Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Adrenal  İnsidentaloma. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;335-345

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Adrenal insidentaloma, belirgin adrenal hastalık şüphesi bulunmaksızın çeşitli sebepler ile yapılan batın görüntüleme yöntemleri ile tesadüfen saptanan adrenal kitleleri ifade etmektedir.

Görüntüleme yöntemlerinin gelişmesi sonucunda son üç dekadda teşhis edilen adrenal insidentaloma olgularında artış gözlenmiştir.

Adrenal kitle saptanması durumunda, kitlenin hormonal olarak aktif olup olmadığı ve malignite yönünden değerlendirilmesi mutlak yapılmalıdır. Hormon sekrete eden lezyonlarda, malignite yününden kuşkulu radyolojik özellikler varlığında ve izlemde boyut artışı durumunda cerrahi tedavi önerilmektedir.

Anahtar kelimeler: Adrenal insidentaloma, görüntüleme, hormon, malignite, boyut

Summary

Adrenal incidentaloma refers to adrenal masses found incidentally by abdominal imaging methods performed for various reasons while there is no suspicion of a significant adrenal disease.  As a result of the development of imaging methods, there has been an increase in adrenal incidentaloma cases diagnosed in the last three decades. If an adrenal mass is detected, it should be evaluated for malignancy and whether it is hormonally active or not. Surgical treatment is recommended in hormone secreting lesions, in the presence of radiological features suspected with malignancy and in case of increased size during follow-up.

Key words: Adrenal incidentaloma, imaging, hormon, malignancy, size

Giriş:

Adrenal bezle ilişkili herhangi gibi yakınması olmayan kişilerde rutin yapılan görüntülemeler sırasında rastlantı ile saptanan ve çapı 1 cm ve üzerinde bulunan lezyonlar, adrenal insidentaloma olarak isimlendirilmektedir (1). Görüntüleme yöntemlerinin teknik olarak gelişimi ile birlikte insidentaloma prevalansında artış izlenmektedir. Yaş ile birlikte de prevalansta artış saptanmaktadır. Otopsi serilerinde 30 yaşın altındaki vakalarda % 1’in altında iken 70 yaş üzerinde % 7’ye yükselmektedir. Cinsiyet farkı genel olarak görülmemektedir. Olguların büyük çoğunluğu benign ve fonksiyon göstermeyen kortikal adenomlardır. Adrenal insidentalomanın ülkemizdeki prevalansını yansıtan bir çalışma tablo 1’de verilmiştir (2).

Tablo 1: Rastlantısal Adrenal Kitle ile Başvuran Hastaların Dağılımı (2)

Adrenal insidentaloma olgularında yanıtlanması gereken iki soru mevcuttur:

1-Kitlenin malignite potansiyeli olup olmadığı

2- Kitlenin fazla hormon üretimi ile karakterize olup olmadığı

1-Kitlenin malignite potansiyelinin değerlendirilmesi: Bilinen kanser tanısı olmayan insidentaloma olgularında malignite beklenen bir bulgu değildir. Adrenal insidentaloma olgularında karsinom sıklığı % 2-5’tir. Adrenal bez dışı metastazların sıklığı ise % 0,7-2,5’tir (3, 4).  Kitlenin büyüklüğü ve görüntülemedeki özellikleri benign veya malign olması ile ilgili ipuçları vermektedir.

Kitle çapı: Lezyon çapı malignite için prediktif bir özelliktir. Yapılan bir çalışmada, adrenal karsinomlarının çapının daha fazla olduğu görülmüştür. Bu çalışmada, olguların % 90’dan fazlasında çap 4 cm ve üstünde saptanmıştır (5). Ayrıca tanı anında daha küçük çapa sahip adrenal karsinomların prognozunun daha iyi olduğu izlenmiştir (6). Ancak tedaviye yön vermede, kitle çapı tek değişken olarak düşünülmemelidir; yapılan çok değişkenli analizlerde tanı anındaki ileri yaş, erkek cinsiyet, kitlenin tesadüfi saptanmaması ve bilgisayarlı tomografide (BT) daha fazla atenüasyon görülmesi özelliği de malignite açısından istatistiksel olarak anlamlı belirleyiciler olarak bulunmuştur (7).

Görüntüleme yöntemleri: Bilgisayarlı tomografi (BT) ve magnetik rezonans görüntüleme (MRG) yağ içeriğine duyarlı görüntüleme yöntemleridir.

Bilgisayarlı tomografi (BT); Adrenal adenomların büyük çoğunluğunda (% 70) yağ içeriği çok yüksektir. Malign adrenal lezyonların ise neredeyse tamamında yağ içeriği gözlenmez.

‘Radiodensity’ / BT atenüasyon: BT’de görüntünün densitesi (Daha koyu renk görünüm daha az dens olarak ifade edilmekte) radyolojik atenüasyon şeklinde ifade edilmektedir. Adenomlarda sitoplazma içerisinde yer alan yağ, daha düşük atenüasyona yol açmaktadır. Non adenomlar ise daha yüksek atenüasyona sahiptir.  Hounsfield Ünitesi (HU); atenüasyonu ölçen semikantitatif bir metottur (8). Kontrastsız görüntülemelerde atenüasyonun ≤ 10 HU olarak saptanması lezyonun benign olma olasılığını arttırmaktadır (Duyarlılık > % 90, özgüllük % 50-100) (9). Adrenal adenomların % 30’unda ve malign lezyonlarda yağ içeriği düşük olduğundan atenüasyon >10 HU’dur. Kontrastlı BT görüntülemelerinde, adenomlar tipik olarak hızlı kontrast kaybı (washout) gösterirken, non adenomlar gecikmiş kontrast kaybı göstermeleri ile karakterizedir. Kontrast uygulandıktan 10 dakika sonra, kontrast materyalinin > % 50 kaybedilmesi feokromasitoma, metastazlar ve karsinomlarla karşılaştırıldığında, adenomlar için % 100’e yakın sensitif ve spesifiktir (10).

Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG); Çoğu olguda BT görüntülemede ilk tercih olsa da MRG, BT kadar etkindir. MRG’de elde edilen ‘chemical shift’ görüntülerde, adenomların ayırt edilebilmesinin duyarlılığı % 84-100, özgüllüğü % 92-100 olarak bildirilmiştir. Genel olarak adenomlar MRG’de T1 ağırlıklı görüntülerde karaciğere göre hipo veya izointens, T2 ağırlıklı görüntülerde hiper veya izointens olarak izlenirler (11). Kontrastlı ve/veya kontrastsız BT inceleme sırasında, yağ içeriği düşük adrenal lezyon ile uyumlu görüntüler mevcut ise MRG ve chemical shift görüntüler ayırıcı tanıda yararlı olacaktır. Adrenal insidentalomaların görüntülemelerdeki tipik özellikleri tablo 2’de verilmiştir (8).

Diğer: 18F- Florodeoksiglukoz (FDG) ile yapılan pozitron emisyon tomografi (PET), daha önce malignite öyküsü olan olgularda, kontrastlı veya kontrassız BT görüntülemelerinde netleştirilemeyen veya malignite şüphesi olan olgularda tercih edilmektedir (12,13). 18 F- FDG ile malignite lezyonlarında artmış glukoz alımı gözlenmektedir. Standart tutulum değerinin (SUV) saptanması ile kalitatif olarak karaciğer ile kıyaslanma yapılmaktadır. Malign lezyonların ayırt edilmesi için duyarlılığı % 93-100 ve özgüllüğü % 80-100 olarak ifade edilmektedir. Malign lezyon potansiyelini yüksek oranda ekarte ettiren SUV oranı (Adrenal / Karaciğer SUV max < 1.45 -1.60) çeşitli çalışmalarda belirtilmiştir (2).

Son yıllarda 18F- FDG dışında kullanılabilecek yeni radyonüklidler geliştirilmektedir; 11C-metomidat ve 123I- iodometomidat gibi (14).

Tablo 2: Radyolojik görüntülemelerde benign adrenal adenomların özellikleri

BT: Bilgisayarlı Tomografi, HU: Hounsfield Ünitesi, MRG: Magnetik Rezonans Görüntüleme

İnce İğne Aspirasyon Biyopsi:  İnce iğne aspirasyon biyopsi (İİAB) ile benign adrenokortikal adenom ve adrenal karsinom ayırt edilemez; ancak adrenal tümör ve metastatik tümör ayrımı yapılabilir (15). Prosedürle ilişkili görülebilecek komplikasyonlar; pnömotoraks, adrenal bez ve karaciğerde hematom oluşumu, karın ağrısı, hematüri, pankreatit, adrenal abse oluşumu ve adrenokortikal karsinom durumunda kanser hücrelerinin ekilme riskidir. Ayrıca feokromasitoma olgularında mortaliteye neden olabilecek katekolamin deşarjı / kanama riskleri biyopsinin tercih edilmesini kısıtlamaktadır (16-18). 2- Hormonal aksın değerlendirilmesi: Çoğu adrenal insidentalomalar, non-fonksiyonel olarak değerlendirilirken, % 10-15’lik bölümü hormon sekrete edilmektedir (19,20). Görüntüleme yöntemleri sırasında kitlenin adrenal lipom, myelolipom veya kist ile uyumlu olduğu saptanırsa ve radyolojik tanı net ise ileri hormonal değerlendirme zorunlu değildir. Adrenal insidentolama tespit edilen hastalar, adrenal hiperfonksiyonu 3 durum açısından mutlaka değerlendirilmelidir:

1-Feokromasitoma

2-Cushing sendromu ve subklinik Cushing sendromu

3- Primer hiperaldosteronizm

1-Feokromasitoma için tarama testleri: Adrenal insidentalomaların yaklaşık % 3’ünde feokromasitoma tespit edilmektedir. Önceleri tüm feokromasitoma olguları semptomatik olarak bilinirken, görüntüleme yöntemlerinin yaygınlaşmasıyla presemptomatik aşamada feokromasitoma olguları tanı almaya başlamıştır (21, 22). Feokromasitoma için tarama testi; 24 saatlik idrar örneğinde fraksiyone metanefrinlerin değerlendirilmesidir; bu testin duyarlılığı % 95-100’dür. Tanı için fraksiyone metanefrin düzeylerinin test aralığının üst limitinden 3-4 kat fazla olması gerekmektedir (2). Böbrek yetmezliği, levodopa, labetolol, trisiklik antidepresanlar, sempatomimetikler gibi ilaçlar, ağır enfeksiyon, akut kardiyovasküler olaylar yanlış sonuçlara yol açabilmektedir. Kalsiyum kanal blokerleri üriner katekolamin düzeyleri ile az etkileştiğinden örnek toplanması sırasında kullanılabilmektedir.

2- Cushing sendromu ve subklinik Cushing için tarama testleri: Cushing sendromu olan olgular, klinik özellikler gösterdiklerinden genelde rastlantısal kitle saptanması bu olgularda sık görülen bir durum değildir. Subklinik Cushing sendromu (Cushing sendromunun klinik bulguları az / silik görülmekte), adrenal insidentalomalarda en sık saptanan laboratuvar anormalliğidir. Subklinik Cushing sendromu olguları, Cushing sendromu olgularının birçok klinik özelliklerini göstermemekle birlikte, adrenokortikotropik hormondan (ACTH) bağımsız olarak ılımlı hiperkortizolemi bulguları görülebilir. Hipertansiyon, dislipidemi, diabetes mellitus, kilo alımı, osteoporoz, ateroskleroz bu olgularda izlenebilmektedir (23-25). Non- fonksiyonel adenomlarla karşılaştırıldığında bu olgularda atriyal fibrilasyonun daha çok görüldüğü saptanmıştır (26). Ülkemizde 70 hastanın değerlendirildiği bir prevalans çalışmasında; prevalans % 5,7; 343 hastanın değerlendirildiği bir başka çalışmada ise prevalans % 12 saptanmıştır (2). Prevalansının düşük olmaması ve ılımlı hiperkortizolemi etkisiyle obezite, tip 2 DM, metabolik sendrom, osteoporozun bu olgularda fazla görülmesi subklinik Cushing sendromunun taranması gerektiğini göstermektedir. Subklinik Cushing taramasında çoğunlukla önerilen yaklaşım; 1 mg deksametazon testinin yapılmasıdır. Test sonrasında bakılan kortizol düzeyi ile ilgili görüş ayrılıkları mevcuttur. Fransız Endokrinoloji Birliği 1 mg deksametazon testinde eşik değer olarak 1.8 µg/dL’yi göstermekte iken, Amerika Klinik Endokrinologlar Birliği ve Amerika Endokrin Cerrahlar Birliği 5 µg/ dl’yi eşik değer olarak ifade etmektedir (2). Yakın zamanda İtalyan Endokrinologlar Birliği’nin önerisi ise, deksametazon testinde ≥ 5 µg/dl kortizol düzeylerinin subklinik Cushing olarak değerlendirilmesi ve ara değerlerin ise hasta bazlı ele alınıp değerlendirilmesidir. Deksametazon süpresyon testinin baskılı olmaması durumunda; idrar serbest kortizolü, bazal ACTH düzeyi, bazal dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) düzeyi ve serum gece kortizol düzeyleri kullanılır. Düşük DHEAS düzeyleri, kronik ACTH süpresyonunu yansıtmaktadır (27). Ancak bazal ACTH ve DHEAS düzeylerinin ölçülmesi ile ilgili teknik sorunlar olması kullanımlarını sınırlamaktadır.

3- Primer Hiperaldosteronizm: Adrenal insidentolamaların % 1’den az kısmını oluşturmaktadır. İnsidentalomalarda hipertansif veya hipokalemik olan olgularda primer hiperaldosteronizm taranmalıdır (1,3). Tarama testi olarak; serum aldosteron düzeyi (ng/dL)/plazma renin aktivitesi (ng/ml/saat) oranına bakılması önerilmektedir. Bu oran >20 tespit edilmesi durumunda doğrulama testleri yapılmalıdır. Sabah aç örnek alınmalı, yataktan kalktıktan sonra en az yarım saat geçmiş olmalı ve örnekleme hasta en az 15 dakika oturduktan sonra yapılmalıdır (2).

* Adrenal İnsidentalomaların İzlemi Nasıl Yapılmalı?

Adrenal insidentalomaların büyük çoğunluğunun benign ve fonksiyon göstermeyen adenomlar olması, olguların büyük bir bölümünde konservatif izleme olanak tanımaktadır. Benign adrenal lezyonların malign transformasyon gösterme olasılığı son derece düşüktür ve boyut artışı az sayıda olguda görülmektedir. Başlangıçta benign olduğu düşünülen adrenal adenomun izlemde malign transformasyon gösterme olasılığı % 0.1’den düşüktür. Benzer şekilde başlangıçta hormon sekrete etmeyen adrenal adenomda izlemde aşikar hormon sekresyonu da görülmesi nadir izlenen bir durumdur. Ülkemizde 150 hasta ile yapılan bir çalışmada, hormon sekrete etmeyen adenom olgularının izleminde hiçbirinde aşikar hormon sekresyonu izlenmemiş; sadece % 6,6’sında subklinik Cushing tablosu gelişmiştir (2). Dolayısıyla benign adrenal lezyonların radyolojik ve hormonal izlem sıklığı ile ilgili kesin bir öneri bulunmamaktadır. Bununla birlikte tanıdan sonra ilk 3 veya 6. ayda radyolojik değerlendirme yapılması ve bulguların stabil olması durumunda 1 veya 2 yılda bir tekrarlanması önerilmektedir. İlk 5 yıl stabil seyreden adrenal lezyonun sonrasındaki takip sıklığı ise net değildir; rutin yakın takip ihtiyacı bulunmamaktadır. Hormonal izlemlerde ise, ilk 5 yıl, yıllık değerlendirme ve sonrasında rutin takip gerekliliği hasta bazlı değerlendirilmelidir. Takiplerde subklinik Cushing gelişimi nadiren de olsa görülebileceğinden 1 mg deksametazon süpresyon testi yapılması önerilmektedir. Her vizitte hormonal hiperfonksiyon açısından klinik değerlendirme (kan basıncı, vücut kitle indeksi, elektrolit dengesizlikleri, glukoz intoleransı, kemik mineral yoğunluğu, kardiyovasküler risk) yapılmalıdır. Lezyon boyutunun < 20 mm olması ve atenüasyonunun < 10 HU olması ve lezyonun kesin olarak kist, lipom veya myelolipom görünümünde olması, malign transformasyon ve subklinik Cushing sendromu gelişim riskinin çok düşük olduğu durumlar olduğundan uzun dönem takipleri önerilmemektedir (28).

*Adrenal İnsidentaloma Olgularında Cerrahi Tedavi Kimlere Önerilmeli?

Aşikar hormon hipersekresyon durumlarında adrenalektomi önerilmektedir (29). Laparoskopik adrenalektomi daha az ağrılı, daha kısa hastanede yatış süresi, daha az hemoraji riski, daha hızlı hasta kliniğinde toparlanma olması nedeniyle benign lezyonlarda daha çok tercih edilmektedir (30). Kuşkulu veya malign radyolojik görünümü olan hastalara, izlemde lezyon boyutunun 10 mm veya üzerinde arttığı hastalarda, glukokortikoid fazlalığı ile ilişkili komorbitidelerin medikal tedavi ile düzelmediği subklinik Cushing olgularında da cerrahi önerilmektedir (2). Uzman görüşleri 60 mm üzerindeki lezyonlarda, cerrahi tedavinin ön planda tutulması gerektiğini vurgulamaktadır. Lezyon boyutu 40-60 mm aralığında olan olgularda lezyonun radyolojik özellikleri, hastanın klinik durumu da baz alınarak karar verilmelidir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. (Bkz. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1: Rastlantısal adrenal kitleye yaklaşım) (2)

* Sonuç: İnsidentaloma saptanan tüm olgular, malignite ve hormonal fonksiyon açısından değerlendirilmelidir. Malignite şüphesi olanlar, aşikar hormonal aktivasyonu olan ve takiplerde anlamlı boyut artışı kaydedilen olgulara cerrahi uygulanmalıdır. Adrenal insidentaloma olgularının yönetiminde multidisipliner yaklaşım önem taşımaktadır.

Kaynaklar:

1-Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007; 356: 601-10.

2-Adrenal insidental kitleler. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne!i. Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu 2019; 77-86.

3-Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.

4. Herrera MF, Grant CS, van Heerden JA, Sheedy PF, Ilstrup DM. Incidentally discovered adrenal tumors: an institutional perspective. Surgery. 1991; 110: 1014-21.
5. Angeli A, Osella G, Alì A, Terzolo M. Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological data from the National Italian Study Group. Horm Res. 1997; 47: 279-83.
6. Henley DJ, Van Heerden JA, Grant CS, Carney JA, Carpenter PC. Adrenal cortical carcinoma–a continuing challenge. Surgery. 1983; 94: 926- 31.
7. Iñiguez-Ariza NM, Kohlenberg JD, Delivanis DA, et al. Clinical, Biochemical, and Radiological Characteristics of a Single-Center Retrospective Cohort of 705 Large Adrenal Tumors. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018; 2: 30.
8. William F Young, Evaluation and Management of Adrenal Incidentolama. Uptodate 2020. https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-the-adrenal incidentaloma? search=Adrenal %20 Incidentolama&source= search_result&selectedTitle = 1~26&usage_type = default&display_rank=1. 9. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.
9. Hamrahian AH, Ioachimescu AG, Remer EM, et al. Clinical utility of noncontrast computed tomography attenuation value (hounsfield units) to differentiate adrenal adenomas/hyperplasias from nonadenomas: Cleveland Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 871-7.
10. Platzek I, Sieron D, Plodeck V, Borkowetz A, Laniado M, Hoffmann RT. Chemical shift imaging for evaluation of adrenal masses: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2019; 29: 806-17.
11. Groussin L, Bonardel G, Silvéra S, et al. 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the diagnosis of adrenocortical tumors: a prospective study in 77 operated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1713-22.
12. Guerin C, Pattou F, Brunaud L, et al. Performance of 18F-FDG PET/CT in the Characterization of Adrenal Masses in Noncancer Patients: A Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 2465-72.
13. Hennings J, Hellman P, Ahlström H, Sundin A. Computed tomography, magnetic resonance imaging and 11C-metomidate positron emission tomography for evaluation of adrenal incidentalomas. Eur J Radiol. 2009; 69: 314-23.
14. Mazzaglia PJ, Monchik JM. Limited value of adrenal biopsy in the evaluation of adrenal neoplasm: a decade of experience. Arch Surg. 2009; 144: 465-70.
15. Welch TJ, Sheedy PF 2nd, Stephens DH, Johnson CM, Swensen SJ. Percutaneous adrenal biopsy: review of a 10-year experience. Radiology. 1994; 193: 341-4.
16. Arellano RS, Harisinghani MG, Gervais DA, Hahn PF, Mueller PR. Image-guided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications. Curr Probl Diagn Radiol. 2003; 32: 3-10.
17. Vanderveen KA, Thompson SM, Callstrom MR, et al. Biopsy of pheochromocytomas and paragangliomas: potential for disaster. Surgery. 2009; 146: 1158-66.
18. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 637-44.
19. Cawood TJ, Hunt PJ, O’Shea D, Cole D, Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol. 2009; 161: 513-27. Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal 345
20. Motta-Ramirez GA, Remer EM, Herts BR, Gill IS, Hamrahian AH. Comparison of CT findings in symptomatic and incidentally discovered pheochromocytomas. AJR Am J Roentgenol. 2005; 185: 684-8.
21. Kopetschke R, Slisko M, Kilisli A, et al. Frequent incidental discovery of phaeochromocytoma: data from a German cohort of 201 phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol. 2009; 161: 355-61.
22. Chiodini I, Morelli V, Masserini B, et al. Bone mineral density, prevalence of vertebral fractures, and bone quality in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3207-14.
23. Sereg M, Szappanos A, Toke J, et al. Atherosclerotic risk factors and complications in patients with non-functioning adrenal adenomas treated with or without adrenalectomy: a long-term follow-up study. Eur J Endocrinol. 2009; 160: 647-55.
24. Morelli V, Reimondo G, Giordano R, et al. Long-term follow-up in adrenal incidentalomas: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 827-34.
25. Di Dalmazi G, Vicennati V, Pizzi C, et al. Prevalence and Incidence of Atrial Fibrillation in a Large Cohort of Adrenal Incidentalomas: A LongTerm Study. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(8): dgaa270.
26. Dennedy MC, Annamalai AK, Prankerd-Smith O, et al. Low DHEAS: A Sensitive and Specific Test for the Detection of Subclinical Hypercortisolism in Adrenal Incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 786-92.
27. Craig WD, Fanburg-Smith JC, Henry LR, Guerrero R, Barton JH. Fat-containing lesions of the retroperitoneum: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2009; 29: 261-90.
28. Liao CH, Lai MK, Li HY, Chen SC, Chueh SC. Laparoscopic adrenalectomy using needlescopic instruments for adrenal tumors less than 5cm in 112 cases. Eur Urol. 2008; 54: 640-6. 30. Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA, et al. Laparoscopic versus open posterior adrenalectomy: a case-control study of 100 patients. Surgery. 1997; 122: 1

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Adrenal Medulla İlişkili Hastalıklar: Feokromasitoma ve Paragangliomalar. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;359-376

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı

Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Adrenal medullanın kromaffin hücrelerinden köken alan katekolamin salgılayan tümörler feokromasitoma, sempatik ganglianın kromaffin hücrelerinden köken alan tümörler ise paraganglioma olarak isimlendirilmektedir. Bu tümörlerin benzer klinik prezentasyonlara sahip olması ve benzer yaklaşımlarla tedavi edilmeleri nedeniyle klinisyenler tarafından her iki tümör feokromasitoma olarak isimlendirilmektedir. Feokromasitoma ve paraganglioma olgularının çoğu katekolamin sekrete ettiklerinden tedavi edilmedikleri taktirde kardiyovasküler morbitide ve mortalite riskleri yüksektir. Aynı zamanda büyüdüklerinde komşu organ ve dokular üzerinde kitle etkisine yol açabilirler. Bu yüzden tanıda düşünülmesi, tanının doğrulanması, tümörün lokalize edilmesi ve tedavi edilmesi önem taşımaktadır.

 Anahtar kelimeler: Adrenal medulla, sempatik ganglia, katekolamin, feokromasitoma, paraganglioma

Summary

Catecholamine-secreting tumors arising from the adrenomedullary chromaffin cells are called pheochromocytoma, while tumors arising from the chromaffin cells of the sympathetic ganglia are called paraganglioma. Because these tumors have similar clinical presentations and are treated with similar approaches, both tumors are called pheochromocytoma by clinicians. Since most of the pheochromocytoma and paraganglioma cases secrete catecholamines, if untreated, the risk of cardiovascular morbidity and mortality is high. They can also cause a mass effect on neighboring organs and tissues as they grow. Therefore, it is important to consider it in the diagnosis, to confirm, localize and treat it.

Keywords: Adrenal medulla, sympathetic ganglia, catecholamine, pheochromocytoma, paraganglioma

*Giriş:

Tanımı ve Sıklığı: Feokromositoma, adrenal medullanın kromaffin dokusundan köken alan ve bir veya daha fazla katekolamin salgılayan (epinefrin, norepinefrin, dopamin) tümörlerdir. Paraganglioma ise adrenal bez dışında toraks, abdomen, pelviste yer alan sempatik paravertebral ganglialardaki kromaffin hücrelerinden köken almaktadır (1). Paragangliomalar, aynı zamanda boyunda ve kafa tabanında glossofarengial sinirler boyunca bulunan parasempatik ganglialardan da köken alırlar. Bu lokalizasyondakiler katekolamin salgılamazlar (2). Bu nedenle feokromasitoma denildiğinde adrenal medulla, paraganglioma denildiğinde adrenal bez dışındaki sempatik paraganglia kaynaklı tümörler akla gelmektedir. Kromaffin hücre kaynaklı tümörlerin %80 – 85’i feokromasitoma, % 15 – 20’si ise paragangliomalardır (3). Feokromasitoma ve paraganglioma, hipertansiyon etiyolojisinin % 0,2 – 0,6’sından sorumludur (4). Olguların yaklaşık % 5’i adrenal insidentolama tespit edilen bireylerde saptanmaktadır (5,6). İnsidansları milyonda 2 – 8 yetişkin kişidir. Erkek ve kadında görülme sıklıkları eşittir ve daha çok 4. ve 5. dekadlarda görülmektedir (7). Feokromasitoma ve paraganglioma vakalarının en az üçte birinde germline mutasyonlar saptanmaktadır. Herediter olgularda tipik olarak hastalık multifokal olarak gözlenir ve sporadik formlara göre daha genç yaşta prezente olurlar (8). Katekolamin salgılayan tümörlerin yaklaşık % 95’i abdomen, % 85 – 90’ı adrenal bez içi yerleşimlidir. % 5–10’u ise çoklu yerleşimlidir. Katekolamin salgılayan tüm tümörlerin yaklaşık % 10’u metastatiktir (9). Malign feokromasitomalar benign olanlar gibi histolojik ve biyokimyasal olarak benzer görüntüye sahiptir. Malignitenin tek bulgusu; çevre doku ve organlara lokal invazyonun varlığı veya uzak metastazın tespit edilmesidir. En sık yayılım yerleri lenf nodları, kemikler, karaciğer ve akciğerdir. Bu yüzden feokromasitoma ve paraganglioma olgularının uzun dönem izlemi önemlidir (10). Süksinat dehidrojenaz subunit B (SDH) mutasyonu tespit edilen olgularda metastatik hastalık gelişme olasılığı yüksektir (11).

Sempatik paragangliomalar, sıklıkla göğüs, abdomen ve pelviste yerleşiktir. Malignite riskleri feokromasitomalara göre daha yüksektir. Başlıca baş ve boyunda yer alan parasempatik paragangliomaların ise malignite riskleri % 10’dan azdır (12).

*Klinik Bulgular: Semptomlar tümör tarafından sekrete edilen katekolaminlerin (norepinefrin, epinefrin, dopamin) etkisiyle ortaya çıkmakta; artmış santral sempatik aktivite kliniğe yol açmaktadır. Feokromasitoma, semptomatik, lipitten fakir adrenal kitle varlığı veya hastalığın aile öyküsü olan bireylerde düşünülmelidir. Olguların yaklaşık % 50’si tanı anında semptomatiktir ve semptomlar paroksismaldir.

Klasik üçleme; hipertansiyon eşliğinde çarpıntı, baş ağrısı, terlemenin varlığıdır (13, 14). Hastaların çoğunda klasik üçleme gözlenmez. Ataklar birkaç dakika ile birkaç saat kadar sürebilir. Genellikle ani başlar. Olguların yaklaşık % 50’sinde paroksismal hipertansiyon izlenir. Sürekli veya paroksismal hipertansiyon feokromasitomanın en sık bulgusudur; ancak olguların % 5 – 15’i normotansiftir. Baş ağrısı hafif veya ciddi ağırlıkta ve değişken sürelerde olmak üzere semptomatik olguların % 90’ında görülebilir (15). Semptomatik olguların % 60 – 70’inde jeneralize terleme izlenir. Çarpıntı, tremor, yüzde solgunluk, dispne, jeneralize güçsüzlük, panik atak benzeri semptomlar tabloya eşlik edebilir (16). Nadiren feokromasitoma krizleri gibi durumlarda hipertansiyon/hipotansiyon, hipertermi, mental durum değişiklikleri ve diğer organ disfonksiyonları izlenebilir (17). Düşük plazma volümü nedeniyle ortostatik hipotansiyon, bulanık görme, papilödem, kilo kaybı, poliüri, polidipsi, konstipasyon, artmış eritrosit sedimentasyon oranı (ESR), insülin direnci, hiperglisemi, lökositoz, psikiyatrik hastalıklar, nadiren eritropoietinin fazla üretimine bağlı sekonder eritrositoz izlenebilir (18). Nadiren katekolamin fazlalığına bağlı stresle indüklenen kardiyomiyopati (Takotsubo) benzeri tablo oluşabilmektedir (19). Pulmoner ödem benzeri tablonun görüldüğü olgular da literatürde belirtilmiştir. Fokal veya global duvar hareket anomalileri de izlenebilmektedir (20). Kolonoskopi gibi çeşitli tanısal işlemler, anestezi indüksiyonu, cerrahi, tiramin içeren çeşitli besin ve içeceklerin tüketimi veya ilaçlarla provake olan paroksismal hipertansiyon olgularında feokromasitoma ayırıcı tanıda düşünülmelidir (Tablo 1), (12).

Tablo 1: Feokromasitomada atakları başlatan faktörler (12)

Katekolamin artışı ile ortaya çıkan insülin direnci, bozulmuş açlık glukozu gibi karbonhidrat metabolizması bozuklukları tabloya eklenebilir (21).

Feokromasitomada sadece epinefrin sekrete eden tümörlerde episodik hipotansiyon, hipertansiyon ve hipotansiyonun hızlı siklik fluktuasyonları nadiren gözlenebilmektedir (22). Multipl endokrin neoplazi (MEN) ile ilişkili feokromasitomada olguların % 50’sinde semptom izlenmekte ve yalnızca 3’te birinde hipertansiyon eşlik etmektedir (23). Benzer şekilde Von Hippel Lindau (VHL) olgularının % 35’inde semptom izlenmemektedir (24).

*Ayırıcı Tanı: Feokromasitoma kliniği, sempatik sinir hiperaktivitesi sonucunda oluştuğundan ayırıcı tanıda benzer klinik tablo oluşturan hastalıkları dışlamak önem taşımaktadır (Bkz.Tablo 2) (12).

Tablo 2: Feokromasitomanın ayırıcı tanısı (12).

* Eşlik Eden Genetik Sendromlar: Katekolamin sekrete eden tümörlerin çoğu sporadiktir. Olguların % 40’ı ise familiyaldir (25). Otozomal dominant geçiş gösteren adrenal feokromasitoma ile ilişkili olarak MEN, VHL, nörofibromatozis tip 1 (NF1) sendromları, adrenal bez dışı yerleşimli SDH mutasyonları sonucu ortaya çıkan familyal paraganglioma sendromları tanımlanmıştır.

Multipl Endokrin Neoplazi Tip 2 (MEN): Multipl Endokrin Neoplazm Tip 2A tanılı hastaların tamamında tiroid medüller karsinom, % 50’sinde feokromasitoma, % 20’sinde primer hiperparatiroidi ve % 5’inde kutanöz liken amiloidozis izlenir (26). Bu sendromda RET protoonkogen aktivasyonu mevcuttur. Olguların % 25’inde feokromasitoma ilk ortaya çıkan bozukluktur. Bu olgularda daha çok adrenal bezde saptanan tümörler sıklıkla bilateral ve asenkronik olarak gelişirler. MEN olgularında ise malignite nadir gözlenmektedir. Tüm MEN vakalarının % 5’i ise MEN 2B’dir. Bu olguların tamamında medüller tiroid karsinom, % 50’sinde feokromasitoma, % 95-100’ünde mukozal – intestinal nörinomlar, iskelet deformiteleri, eklem laksisitesi, korneal sinir ve intestinal ganglionöromları izlenir.

Von Hippel Lindau Hastalığı: Sıklıkla bilateral feokromasitoma, paraganglioma, hemanjiyoblastom, retinal anjiyom, berrak hücreli renal karsinom, pankreatik nöroendokrin tümörler, epididimal kistler izlenir. VHL tümör baskılayıcı gen mutasyonu mevcuttur. Genellikle benign, bilateral, adrenal yerleşimli feokromasitomalar sıklıkla eşlik eder.

Nörofibromatozis Tip 1 (NF1): Otozomal dominant kalıtılan bu sendromda, çok sayıda cafe-au-lait lekeleri, nörofibromlar, aksiller ve inguinal çillenme, iris hamartomu (Lish nodülü), kemik anomalileri, santral sinir sistemi gliomları, feokromasitoma, paraganglioma, makrosefali ve işitme anomalileri izlenir (27). Olguların % 3’ünde katekolamin sekrete eden tümörler gözlenir. Feokromasitomaların % 90’ı benign karakterdedir ve daha çok tek adrenal bezde görülürler. Olgularda NF1 gen mutasyonu mevcuttur.

Ailesel Feokromasitoma/Paraganglioma Sendromu: Otozomal dominant geçiş özelliğine sahiptir. Paragangliomalar daha çok kafa tabanı ve boyunda bulunmakla birlikte mediasten, abdomen, pelvis ve mesanede de izlenebilir (28). Kafa tabanı ve boyunda yer alan paragangliomaların % 5’i abdominal paragangliomaların ise % 50’sinden fazlası katekolamin ve metanefrin sekrete eder. Bu tümörler mitokondri kompleks II’ye ait süksinat dehidrogenaz enzimini kodlayan genlerdeki (SDHB, SDHC, SDHD) mutasyonlar sonucunda meydana gelmektedir (29, 30). Paraganglioma saptanan tüm hastalara mutasyon analizi yapılmalıdır. Baş ve boyun paragangliomalarında SDHD ve SDHC, boyun altındakilerde ise SDHB mutasyonları taranmalıdır.

*Genetik Analiz Kimlere Yapılmalıdır?

Genetik analiz, malign ve benign feokromasitoma ayrımında kullanılabilir. Olası herediter sendroma eşlik eden yüksek malignite potansiyeline sahip tümörlerin erken tanı ve tedavisine olanak sağlar. Ayrıca etkilenen diğer aile bireylerinin erken dönemde tanınıp tedavi edilmesini kolaylaştırır. Genetik analiz hem tarama, hem de tanı ve prognozu belirlemede yol göstericidir.

• Asemptomatik bireyde ailede feokromasitoma veya paraganglioma öyküsü varlığında etkilenen aile bireyinde mutasyon tespit edilmişse,
• Bilateral feokromasitoma, paraganglioma ve 45 yaş altında görülen feokromasitoma olgularında,
• Retinal anjiyom, aksiler çillenme, cafe-au-lait lekeleri, serebeller tümör, medüller tiroid karsinom, hiperparatiroidizm gibi genetik hastalığı düşündüren olgularda genetik tarama önerilmektedir.

Biyokimyasal fenotip, öncelikle taranması gereken gen ile ilgili yönlendirici olmaktadır. NF1 tanısında olduğu gibi klinik bulguların varlığı da şüphe açısından önem taşımaktadır. Sendromik bulguların eşlik edip etmemesi, tümörün lokalizasyonu ve sekrete ettikleri katekolamin tipine göre genetik test önerilmektedir (31). Feokromasitoma veya paraganglioma saptanan bir olguda mutasyon saptanması durumunda birinci derece akrabalarına da germline mutasyon taraması yapılması önerilmektedir. *Tanı: Feokromasitoma tanısı, katekolamin hipersekresyonunun biyokimyasal olarak doğrulanması ve tümörün görüntüleme yöntemleri ile lokalize edilmesi ile konur. Adrenal insidentalomaların yaklaşık % 5’ini feokromasitoma oluşturur. Ortalama % 10’u malign bir klinik seyre sahip olduğundan tanı koymak önemlidir. Ölümcül hipertansif krizlere yol açabiliyor olması ve cerrahi rezeksiyonu ile kür sağlanabileceğinden erken tanı önem taşımaktadır.

*Hangi Olgularda Feokromasitoma Düşünülmelidir?

Klinik, aile öyküsü ve eşlik eden hastalıklar feokromasitoma tanısı için yönlendirici olmaktadır (Bkz.Tablo 3).

Tablo 3: Tanıda feokromasitoma düşünülmesi gereken olgular

– Baş ağrısı, terleme ve çarpıntı semptomları (klasik üçleme)

-Hiperadrenerjik atak tarifi(Çarpıntı, terleme, baş ağrısı, terleme, tremor, solukluk)

-Genç yaşta tespit edilen hipertansiyon (<20 yaş), dirençli hipertansiyon, yeni ortaya çıkan diabetes mellitus (DM) veya atipik DM’a (zayıf bireyde tip 2 DM görülmesi gibi) eşlik eden hipertansiyon

-Ailede feokromasitoma, MEN 2, VHL sendromu, NF1 öyküsü

-Adrenal insidentaloma varlığı

– Anestezi, entübasyon, cerrahi, gebelik, anjiyografi sırasında hipertansif atak ve açıklanamayan şok durumları

– İdiyopatik dilate kardiyomiyopati

– Gastrik stromal tümör veya pulmoner kondroma öyküsü (Carney triadı)

*Biyokimyasal tanı: Biyokimyasal ölçüm öncesinde sonuçlarla etkileşebilecek ilaçlar incelenmelidir. Trisiklik antidepresanlar, katekolamin ve metanefrin düzeylerinde en fazla etki gösterecek ilaç gruplarındandır (Tablo 4) (12). Levodopa ise dopamin düzeylerinde en sık anormal sonuçlara neden olan ajandır. Antihipertansifler içinde ölçümlerle en az etkileşen selektif alfa 1 bloker (doksazosin) ve kalsiyum kanal blokerleridir. Test sonuçları ile etkileşebilecek ilaçlar, hormonal değerlendirmeden en az 2 hafta önce kesilmelidir. İlaç kesilmesinin mümkün olmadığı durumlarda görüntüleme ile tanı dışlanabilir. Ayrıca, fiziksel stres ve hastalık durumlarında da katekolamin düzeylerinde artış tespit edilebilir. Dolayısıyla katekolaminlerin hangi koşullarda değerlendirildiği doğru tanı açısından önem taşımaktadır.

Tablo 4: Katekolamin ve metanefrin düzeylerinde artışa yol açabilecek ilaçlar (12)

İlk biyokimyasal değerlendirme klinik şüphe doğrultusunda yapılır. Düşük klinik şüphe durumunda 24 saatlik idrarda fraksiyone katekolamin ve metanefrinler, yüksek kinik şüphe durumunda ise plazma fraksiyone metanefrinlerinin değerlendirilmesi önerilmektedir (32). Fraksiyone katekolamin ve metanefrinlerin yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) veya tandem kütle spektroskopi yöntemleri ile oldukça güvenilir şekilde ölçülmeye başlanması yanlış pozitif veya negatif sonuç riskini azaltmaktadır. Familiyal vakalarda tümör büyüklüğü küçük olduğundan ve salgıladıkları katekolamin miktarları az olduğundan biyokimyasal testlerin sporadik vakalara göre sensitivitelerinin daha düşük, spesifitelerinin daha yüksek olduğu bilinmektedir. Feokromasitomanın açısından klinik şüphenin düşük olması durumunda; (dirençli hipertansiyon, hiperadrenarjik atakların olması durumu) değerlendirilen 24 saatlik idrarda fraksiyone metanefrin ve katekolaminlerin % 98 sensitivite ve spesifiteye sahip olduğu gözlenmiştir (33).

Yeterli idrar biriktirildiğinden emin olmak için eş zamanlı idrarda kreatinin ölçümleri de yapılmalıdır. Hangi metodla ölçülürse ölçülsün değerlerde 2 – 3 kat yükselme tanı için çok anlamlıdır (Bkz. Kitabınızda yer alan konumuzdaki: Şekil 1) (12).

24 saatlik idrarda değerlendirmede pozitif olgu bulunması durumu;

– İdrar katekolaminlerinin üst limitinin 2 katından fazla yüksek olması,

-İdrar metaneflerinde artış (normetanefrin>900 μg, metanefrin >400 μg),

-Dopamin >700 μg/24 saat olarak tespit edilmesidir.

Feokromasitoma açısından yüksek kinik şüphe olması durumunda (feokromasitomanın aile öyküsü olanlarda, feokromasitomaya yatkınlık yaratan sendrom varlığında, önceden feokromasitoma nedeniyle operasyon öyküsü olanlarda ve feokromasitoma ile uyumlu adrenal kitle öyküsü olanlarda); plazma fraksiyone metanefrinlerinin ölçümü önerilir. Plazma fraksiyone metanefrinlerinin negatif prediktif değeri yüksek olduğundan preklinik olgularda ve dopamin salgılayan tümörler haricinde normal olması durumu feokromasitoma tanısından uzaklaştırır (34). Sensitivitesi % 96 – 100 ve spesifitesi % 85 – 89 ‘dur. Altmış yaşından sonra spesifitesi % 77’lere düşer. Hipertansif hastalarda yanlış pozitif sonucu yüksektir. Yanlış pozitif riski yüksek olduğundan gereksiz görüntüleme ve cerrahiden kaçınmak için ilk tarama testi olarak önerilmemektedir.

Plazma katekolamin veya fraksiyone metanefrinler için kan örneği alınırken hasta en az 20 dakika yatar pozisyonda olmalıdır. Kateter önceden yerleştirilmeli ve hasta en az 12 saat öncesinden başlamak üzere alkol ve sigara kullanmamalıdır. Asetaminofen testten en az 5 gün önce kesilmelidir. Kan örneği gece açlığı takiben sabah aç karnına alınmalıdır. Uygun koşullarda değerlendirme yapıldığında metanefrin < 0.3 nmol/L ve normetanefrin < 0.66 nmol/L tespit edilmesi durumunda feokromasitoma dışlanabilir (35). Hasta ayakta iken veya tokluk gibi uygunsuz koşullarda değerlendirilen metanefrin < 0.5 nmol/L ve normetanefrin < 0.9 nmol/L değerleri feokromasitoma tanısını ekarte ettirmektedir (36).

Dopamin sekrete eden nadir görülen tümörlerde ise idrar veya plazma dopamin düzeyleri veya plazma metoksitiramin düzeylerinin ölçümü önerilmektedir. Krizler sırasında veya hemen sonrasında yapılan ölçümlerin daha değerli oldukları bilinmektedir.

İleri evre böbrek yetmezliği olan olgularda üriner katekolamin ve metabolitlerinin ölçümü önerilmemektedir. Bu bireylerde serum kromogranin-A (CgA) düzeyleri düşük spesifitelerine rağmen yol gösterici olmaktadır (37). Hemodiyaliz hastalarında, plazma norepinefrin konsantrasyonları normal üst limitin 3 katı, dopamin konsantrasyonları ise 2 katı arttığından değerlendirme bu kesim noktalarına göre yapılmalıdır (38). İleri evre böbrek yetmezliği olgularında, plazma epinefrin düzeyleri standart değer aralıklarına bakılarak yorumlanabilir (39). Ayrıca katekolamin düzeylerinin orta düzeyde yükseldiği durumlarda CgA düzeyleri tanı için ipucu sağlamaktadır.

*Görüntüleme çalışmaları: Tanının biyokimyasal doğrulaması yapıldıktan sonra tümörün lokalizasyonu belirlenir. Katekolaminlerin alt tipleri de tümör lokalizasyonunun belirlenmesinde yol göstermektedir. Daha çok epinefrin/metanefrin salgılayan tümörler adrenal medulla veya Zuckerkandl organında lokalizedir. Norepinefrin / metanefrin salgılayan tümörler ise hem adrenal medulla hem adrenal dışı yerleşimli olabilir. Dopamin salgılayan tümörler ise genelde adrenal bez dışında lokalizedir. Sporadik feokromasitoma olgularında abdomen ve pelvisin bilgisayarlı tomografi (BT) veya magnetik rezonans görüntülemesi (MRG) tercih edilmektedir. Sporadik tümörlerin çoğu 3 cm’den büyük olduğu için BT veya MRG ile kolaylıkla lokalize edilmektedir. Bu olgularda BT ve MRG, % 98 – 100 sensitivite ve % 70 sensitiviteye sahiptirler. Feokromasitoma/ paragangliomalar, yuvarlak veya oval görünümde, sınırları belirgin, hemorajik ve kistik alanların yaygın olarak gözlendiği heterojen görüntüde lezyonlardır. BT sırasında uygulanan radyokontrast ajan, krizi tetikleyebileceğinden öncesinde alfa blokaj önerilmektedir (40). Düşük osmolar kontrast kullanımının güvenli olabileceği belirtilmektedir.

Kontrastsız BT’de dansite 10 hounsfield (HU) üstündedir. Kontrastlı BT’de ise kontrast verildikten 10 dakika sonra yıkanma % 50’nin altında tespit edilmektedir. Magnetik rezonans görüntülemede tümörler T2 ağırlıklı görüntülerde karaciğere göre belirgin hiperintens gözükmektedir (9). Adrenal dışı feokromasitomların tanısında daha değerlidir. Klinik ve biyokimyasal feokromasitoma varlığında abdominal görüntülemeler negatif ise veya malignite, metastatik hastalık veya çoklu tümör şüphesi varsa fonksiyonel görüntüleme önerilmektedir.

En çok tercih edilen metaiodobenzilguanidin (131I- MIBG ve 123I-MIBG) sintigrafileri ve positron emisyon tomografi (PET) yöntemleridir. MIBG yöntemlerinin spesifiteleri % 95 – 100 olmakla birlikte 123I- MIBG’nin sensitivesi daha yüksektir (% 83 – 100). Eğer MIBG negatifse özellikle 18P- fluorodeoksiglukoz ile PET önerilmektedir. Normal adrenal bez dokusu tarafından da 123I- MIBG tutulduğundan asimetrik tutulum varlığında BT veya MRG ile desteklenmedikçe adrenelektomi yapılmamalıdır (41-43)  (Bkz.Kitabınızdaki konumuzda yer alan şekil 1’de Feokromasitomadaki tanı algoritması şematize edilmiştir.)

*Tedavi

Feokromasitomada temel tedavi tümörün cerrahi rezeksiyonudur. Cerrahi tedavi öncesinde hazırlıkta aşırı katekolamin salımına neden olabilecek biyopsi, endoskopi ve radyofrekans ablasyonu gibi prosedürler öncesinde akut hipertansif atak tedavisinde ve metastatik hastalık varlığında medikal tedaviden yararlanılır. Cerrahi öncesinde medikal tedavi ile hipertansiyon (cerrahi sırasında hipertansif krizlerin önlenmesi), taşikardi kontrolü ve volüm ekspansiyonu amaçlanır.

Tanımlanmamış feokromasitoma olgularının çeşitli nedenlerden dolayı opere edilmesi durumunda hipertansif krizler, malign aritmiler, multiorgan yetmezliği nedeniyle cerrahi mortalite oranları yüksektir (44).

Kombine alfa ve beta adrenoreseptör antagonistleri, kalsiyum kanal blokerleri, alfa metil tirozin sık kullanılan ajanlar arasındadır.

Alfa ve beta adrenerjik blokerler; operasyondan en az 7 gün önce kan basıncını normalize etmek ve intravasküler hacmi genişletmek için verilir (31).

Fenoksibenzamin, geri dönüşümsüz, uzun etkili, nonspesifik alfa adrenerjik antagonisttir. Günde 10 mg veya 20 mg dozlarında başlanır ve ortalama 20 – 100 mg/gün dozlarında kullanılır (12). Tedaviye cerrahiden 7-10 gün önce başlanır. Ortostatik hipotansiyon, refleks taşikardi, miyozis, nazal konjesyon, ejakulason inhibisyonu, diyare ve yorgunluk gibi yan etkileri mevcuttur. Yan etkilerinin daha tolere edilebilir olması ve düşük maliyetleri nedeniyle selektif alfa 1 adrenerjik antagonistler (prazosin, doksazosin, terazosin) birçok merkezde daha çok tercih edilmektedir.

Hedef kan basıncı hedefleri yaş ve komorbid durumlar da göz önünde bulundurularak oturur pozisyonda 120/80 mmHg’dan az ve ayakta sistolik kan basıncı 90 mmHg’dan fazla olmalıdır. Alfa bloker tedavisinden 2-3 gün sonra volüm ekspansiyonunu sağlamak ve alfa blokerlere bağlı gelişebilecek ortostazisi önlemek amacıyla yüksek sodyum diyeti başlanır (>5000 mg/gün) (12).

Taşikardi ve aritmilerin eşlik ettiği durumlarda alfa blokajını takiben 2 – 3. günde beta bloker tedavisi başlanır. Beta bloker tedavisinin alfa bloker tedavisinden önce başlanması durumunda, vazodilatör özellikteki periferik beta adrenerjik reseptörlerin blokajı kan basıncında daha fazla yükselmeye neden olur (31). Astım ve kalp yetmezliği olan bireylerde dikkatle kullanılmalıdır. Katekolaminlerin uzun dönem yükseklikleri kardiyomiyopatiye yol açtığından beta bloker tedavi ile pulmoner ödem tetiklenebilir. Bu nedenle tedaviye düşük dozda başlanır ve kalp hızına göre propranolol 120 mg/gün veya metoprolol 200 mg/gün dozlarına çıkılabilir. Kalsiyum kanal blokerleri; yeterli kontrol sağlanamadığında tek başlarına veya selektif alfa 1 antagonistleriyle birlikte kullanılırlar. Koroner vazospazmda etkilidirler. Bu amaçla en sık kullanılan ajanlar nikardipin ve amlodipindir. Amlodipin 10-20 mg/gün şeklinde kullanılabilir. Nikardipinin başlangıç dozu günde 2 kez 30 mg şeklindedir

Katekolamin sentez inhibitörü- alfa metiltirozin; diğer ajanların etkin olmadığı durumlarda tercih edilmektedir. Alfa ve beta blokerlere intolerans gelişmişse veya yan etki oluşmuşsa, intraoperatif tümörün fazla manipulasyonu gerekiyorsa ve destrüktif tedavi planlanıyorsa kullanılmaktadır. Preoperatif 4×250 mg/gün dozda başlanır ve 2. gün 4×500, 3. gün 4×750, 4. gün 4×1000 ve 5. gün (operasyon günü) 1000 mg/gün dozunda verilir. Kısa süreli tedavilerde uyuklama hali, uzun vadede ise sedasyon, somnolans, ekstrapiramidal belirtiler, kabus görme, anksiyete ve depresyona yol açabilmektedir (12). Preoperatif normotansif bireylerde de alfa adrenerjik blokaj uygulanabilir. Parasempatik kökenli baş ve boyun paragangliomalarında ve sadece dopamin sekrete eden tümörlerde alfa blokaj tedavisine gerek yoktur. Yüksek katekolamin etkisi altında olan bireylere hipovolemik olmaları nedeniyle cerrahi tedavi öncesinde 1-3 gün süreyle 1-2 litre/gün serum fizyolojik verilerek intravasküler volüm arttırılmalıdır. Katekolamin fazlalığının neden olduğu hiperglisemi açısından da dikkatli olunmalı ve kan şekeri takibi yapılmalıdır (12). Hipertansif Kriz Tedavisi Preoperatif medikal hazırlığa rağmen intraoperatif dönemde endotrakeyal entübasyon veya tümörün manipülasyonu sonucunda hipertansif kriz tetiklenebilir. Hipertansif krizde tedavi seçenekleri; sodyum nitroprussid, fentolamin ve nikardipindir. Sodyum nitroprussid; hızlı ve kısa süreli etkisi nedeniyle tercih edilen vazodilatör ajandır. Ortalama 0.5-5 μ/kg/dk dozlarında ve tiyosiyanat toksisite riski nedeniyle 3-5 μ/kg/dk’ı geçmeyecek dozlarda kullanılır. Fentolamin (non selektif alfa adrenerjik bloker); kısa etkilidir. Test dozu 1mg yapıldıktan sonra 2.5-5 mg intravenöz bolus yapılır. Doz 5 dakikada bir tekrarlanabilir. Nikardipin; 5 mg/saat intravenöz infüzyon şeklinde başlanır ve maksimal dozu 15 mg/saattir. Kardiyak aritmiler ise lidokain veya esmolol ile tedavi edilebilir (12). Anestezi Feokromasitoma cerrahisi yüksek riskli bir cerrahi işlem olduğundan, tecrübeli cerrah ve tecrübeli anestezi ekibi ile birlikte yapılmalıdır. Operasyon sabahında son alfa ve beta bloker dozları alınmalıdır. Katekolamin salınımını uyaracağından fentanil, ketamin ve morfinden ve taşikardi riski nedeniyle atropinden kaçınılmalıdır. Anestezi indüksiyonu sentetik opioidlerle kombine olarak intravenöz propofol, etomidat ve barbitüratlarla yapılmalı, halotan ve desfluran kullanılmamalıdır. Yakın kardiyovasküler ve hemodinamik izlem yapılmalıdır (12).

Cerrahi tedavi:  Küçük, soliter, adrenal bez içinde yer alan ve malign özellikleri olmayan feokromasitoma olgularında laparoskopik adrenalektomi önerilmektedir. Laparoskopik teknikte de endokrin cerrahının tecrübesi önem taşımaktadır; tümör kapsülünün rüptürü ve retroperitona ekim durumunun olması kür şansını azaltmaktadır (45). Tümörün adrenal bez içinde yer aldığı olgularda adrenal bezin tamamının çıkarılması gerekmektedir. Bilateral adrenal feokromasitoma olgularında adrenal korteksin korunduğu cerrahi yaklaşım uygundur. Bu olgularda operasyon sonrasında adrenal yetmezlik açısından dikkatli olunmalıdır.

Postoperatif takiplerde nelere dikkat edilmelidir?

Olgular postoperatif dönemde hipotansiyon açısından yakın takip edilmelidir. Yeterli sıvı replasmanı önem taşımaktadır. Gerekirse pressör tedavi verilebilir. Geçici hipoglisemi açısından yakın gözlem yapılmalı ve hipoglisemi saptanması durumunda %5 dextroz içeren sıvılarla desteklenmelidir (46). Başarılı operasyon sonrasında kan basıncının normale dönmesi beklenirken, bazı hastalarda 4-8 hafta hipertansiyonun devam edebileceği unutulmamalıdır. Bilateral adrenalektomi uygulanan bireyler, ömür boyu glukokortikoidler ve mineralokortikoidlerle tedavi edilmelidir. Postoperatif 2. ve 6. haftalar arasında 24 saatlik idrar fraksiyone metanefrinler ve katekolaminler ölçülür. Preoperatif izole CgA yüksekliği olan vakalarda ise postoperatif de CgA değerlendirmesi yapılır. Postoperatif biyokimyasal değerlendirmeler normal ise tümörün total eksize edildiği anlaşılır. Aksi halde rezidü veya metastaz akla gelmelidir. Postoperatif 3. ayda BT, MRG ile değerlendirme yapılmalıdır. 123I MIBG sintigrafisi ile uzak metastaz açısından değerlendirme yapılabilir. Başarılı cerrahi sonrasında kür düşünülen bireylerde bile 5 yıllık takipte lokal veya metastatik rekürens veya yeni tümör gelişme riski yaklaşık %5 olduğundan; tüm hastalar en az 10 yıl boyunca yıllık olarak, malign feokromasitomalar başta olmak üzere bilateral, adrenal dışında olma gibi tekrarlama /nüks riski yüksek olan bireyler ise ömür boyu takip edilmelidir (47). Gebelikte Feokromositoma Hem anne hem de fetüs için ölümcül olabilecek bu tablo preeklamsi ile karışabilmektedir. Görüntülemede MRG tercih edilmektedir. Hipertansiyon tedavisinde fenoksibenzamin fetüs için güvenilir olması nedeniyle önerilmektedir. Tümör 1. veya 2. trimesterde tespit edilmişse cerrahi uygulanmalıdır. 3. trimesterde ise sezeryanla birlikte kitle eksizyonu önerilmektedir (48).

Sonuç: Feokromasitoma hipertansiyonun nadir görülen nedenleri arasında yer almaktadır. Çoğunlukla adrenal bez kaynaklı tümörler nedeniyle görülmektedir. Tedavisi tümörün tecrübeli cerrah ve anestezi ekibi eşliğinde cerrahi ile çıkarılmasıdır. Postoperatif biyokimyasal kür izlenen olgularda bile malignite riski olduğundan operasyon sonrasında yakın takip gerekmektedir

Kaynaklar:

1. Lenders et al. Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. June 2014, 99 (6): 1915-1942.
2. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs (IARC WHO Classification of Tumours). Lyon, France: World Health Organization; 2004.
3. Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, Pacak K. Phaeochromocytoma. Lancet. 2005; 366: 665-675.
4. Sinclair AM, Isles CG, Brown I, Cameron H, Murray GD, Robertson JW. Secondary hypertension in a blood pressure clinic. Arch Intern Med. 1987; 147: 1289-1293.
5. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 637-644.
6. Mansmann G, Lau J, Balk E, Rothberg M, Miyachi Y, Bornstein SR. The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev. 2004; 25: 309-340.
7. Guerrero MA, Schreinemakers JM, Vriens MR, et al. Clinical spectrum of pheochromocytoma. J Am Coll Surg. 2009; 209: 727-32.
8. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med. 2002; 346: 1459-1466.
9. Bravo EL. Evolving concepts in the pathophysiology, diagnosis, and treatment of pheochromocytoma. Endocr Rev. 1994; 15: 356-68.
10. Goldstein RE, O’Neill JA Jr, Holcomb GW 3rd, et al. Clinical experience over 48 years with pheochromocytoma. Ann Surg. 1999; 229: 755-64.
11. Neumann HP, Pawlu C, Peczkowska M, et al. Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations. JAMA. 2004; 292: 943-51.
12. Feokromasitoma ve paraganglioma. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 5: 47-63.
13. Stein PP, Black HR. A simplified diagnostic approach to pheochromocytoma. A review of the literature and report of one institution’s experience. Medicine (Baltimore). 1991; 70: 46-66
14. Bravo EL. Pheochromocytoma: new concepts and future trends. Kidney Int. 1991; 40: 544-56.
15. Manger WM, Gifford RW. Pheochromocytoma. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002; 4: 62-72.
16. Bravo EL, Gifford RW Jr. Pheochromocytoma. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993; 22: 329-41.
17. Kakoki K, Miyata Y, Shida Y, et al. Pheochromocytoma multisystem crisis treated with emergency surgery: a case report and literature review. BMC Res Notes. 2015; 8: 758.
18. Drénou B, Le Tulzo Y, Caulet-Maugendre S, et al. Pheochromocytoma and secondary erythrocytosis: role of tumour erythropoietin secretion. Nouv Rev Fr Hematol. 1995; 37: 197-9.
19. Kassim TA, Clarke DD, Mai VQ, et al. Catecholamine-induced cardiomyopathy. Endocr Pract. 2008; 14: 1137-49.
20. Sibal L, Jovanovic A, Agarwal SC, et al. Pheochromocytomas presenting as acute crises after beta blockade therapy. Clin Endocrinol (Oxf). 2006; 65: 186-90.
21. La Batide-Alanore A, Chatellier G, Plouin PF. Diabetes as a marker of pheochromocytoma in hypertensive patients. J Hypertens. 2003; 21: 1703-7.
22. Baxter MA, Hunter P, Thompson GR, London DR. Phaeochromocytomas as a cause of hypotension. Clin Endocrinol (Oxf). 1992; 37: 304-6.
23. Pomares FJ, Cañas R, Rodriguez JM, et al. Differences between sporadic and multiple endocrine neoplasia type 2A phaeochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf). 1998; 48: 195-200.
24. Walther MM, Reiter R, Keiser HR, et al. Clinical and genetic characterization of pheochromocytoma in von Hippel-Lindau families: comparison with sporadic pheochromocytoma gives insight into natural history of pheochromocytoma. J Urol. 1999; 162: 659-64.
25. Neumann HP, Young WF Jr, Krauss T, et al. 65 YEARS OF THE DOUBLE HELIX: Genetics informs precision practice in the diagnosis and management of pheochromocytoma. Endocr Relat Cancer. 2018; 25: T201-T219.
26. Neumann HP, Berger DP, Sigmund G, et al. Pheochromocytomas, multiple endocrine neoplasia type 2, and von Hippel-Lindau disease. N Engl J Med. 1993; 329: 1531-8.
27. Gruber LM, Erickson D, Babovic-Vuksanovic D, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma in patients with neurofibromatosis type 1. Clin Endocrinol (Oxf). 2017; 86: 141-9.
28. Kirmani S, Young WF. Hereditary Paraganglioma-Pheochromocytoma Syndromes. [Internet] GeneReviews 2008 [5 kasım 2020]. https: // www. ncbi. nlm. nih. Gov /books/NBK1548/
29. Niemann S, Müller U. Mutations in SDHC cause autosomal dominant paraganglioma, type 3. Nat Genet. 2000; 26: 268-70.
30. Astuti D, Latif F, Dallol A, et al. Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma. Am J Hum Genet. 2001; 69: 49-54.
31. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 1915-42.
32. Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G, et al. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med. 2001; 134: 315-29.
33. Taylor RL, Singh RJ. Validation of liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for analysis of urinary conjugated metanephrine and normetanephrine for screening of pheochromocytoma. Clin Chem. 2002; 48: 533-9.
34. Kudva YC, Sawka AM, Young WF Jr. Clinical review 164: The laboratory diagnosis of adrenal pheochromocytoma: the Mayo Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4533-9.
35. Lenders JW, Keiser HR, Goldstein DS, et al. Plasma metanephrines in the diagnosis of pheochromocytoma. Ann Intern Med. 1995; 123: 101-9.
36. Pattarino F, Bouloux PM. The diagnosis of malignancy in phaeochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf). 1996; 44: 239-41.
37. Bech PR, Ramachandran R, Dhillo WS, et al. Quantifying the effects of renal impairment on plasma concentrations of the neuroendocrine neoplasia biomarkers chromogranin A, chromogranin B, and cocaine- and amphetamine-regulated transcript. Clin Chem. 2012; 58: 941-3.
38. Stumvoll M, Radjaipour M, Seif F. Diagnostic considerations in pheochromocytoma and chronic hemodialysis: case report and review of the literature. Am J Nephrol. 1995; 15: 147-51.
39. Morioka M, Yuihama S, Nakajima T, et al. Incidentally discovered pheochromocytoma in long-term hemodialysis patients. Int J Urol. 2002; 9: 700-3.
40. Baid SK, Lai EW, Wesley RA, et al. Brief communication: radiographic contrast infusion and catecholamine release in patients with pheochromocytoma. Ann Intern Med. 2009; 150: 27-32.
41. Timmers HJ, Kozupa A, Chen CC, et al. Superiority of fluorodeoxyglucose positron emission tomography to other functional imaging techniques in the evaluation of metastatic SDHB-associated pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Oncol. 2007; 25: 2262-9
42. Timmers HJ, Chen CC, Carrasquillo JA, et al. Staging and functional characterization of pheochromocytoma and paraganglioma by 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) positron emission tomography. J Natl Cancer Inst. 2012; 104: 700-8.
43. Ilias I, Yu J, Carrasquillo JA, et al. Superiority of 6-[18F]-fluorodopamine positron emission tomography versus [131I]-metaiodobenzylguanidine scintigraphy in the localization of metastatic pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4083-7.
44. Lo CY, Lam KY, Wat MS, Lam KS. Adrenal pheochromocytoma remains a frequently overlooked diagnosis. Am J Surg. 2000; 179: 212-5.
45. Rafat C, Zinzindohoue F, Hernigou A, et al. Peritoneal implantation of pheochromocytoma following tumor capsule rupture during surgery. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: E2681-5.
46. Chen Y, Hodin RA, Pandolfi C, et al. Hypoglycemia after resection of pheochromocytoma. Surgery. 2014; 156: 1404-8.
47. Amar L, Servais A, Gimenez-Roqueplo AP, et al. Year of diagnosis, features at presentation, and risk of recurrence in patients with pheochromocytoma or secreting paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2110-16.
48. Lenders JW. Pheochromocytoma and pregnancy: a deceptive connection. Eur J Endocrinol. 2012 Feb;166(2):143-50.

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Aldesteron Fazlalığı (Conn Sendromu). İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;321-334

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bez kaynaklı fazla aldosteron sekresyonu ve eşlik eden renin süpresyonu şeklinde tanımlanmaktadır. Sekonder hipertansiyonun önemli endokrin nedenleri arasında yer alan PHA, hipertansif hastaların yaklaşık % 10’unda altta yatan neden olarak tespit edilmektedir. Aldosteron üreten adenom varlığında (Conn sendromu) uygulanan medikal tedavi veya cerrahi sonrasında hipertansiyon ve eşlik eden komplikasyonları kontrol altına almak mümkün olduğundan, sekonder hipertansiyonun ayırıcı tanısında akla gelmesi önem taşımaktadır.

Anahtar kelimeler: Primer hiperaldosteronizm, adrenal bez, renin, hipertansiyon, Conn sendromu

Summary

Primary hyperaldosteronism (PHA) is defined as the excess production of aldosterone from the adrenal gland and accompanying renin suppression. PHA, which is among the important endocrine causes of secondary hypertension, is diagnosed as the underlying cause in approximately 10 % of hypertensive patients. In the presence of aldosterone-producing adenoma (Conn’s syndrome), it is possible to control hypertension and accompanying complications after medical treatment or surgery, so that it is important to consider it in the differential diagnosis of secondary hypertension.

Keywords: Primary hyperaldosteronism, adrenal gland, renin, hypertension, Conn syndrome

*Tanımı ve Sıklığı: Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bezden otonom aldosteron salınımı ve renin sekresyonunun süpresyonu ile karakterizedir (1). Genel popülasyonun % 1,1-2,2’sinde, hipertansiyon tanısı konulan hastaların yaklaşık % 5-13’ünde tespit edilmektedir (2,3). Kadınlarda erkeklere oranla 2 kat daha fazla görülmekte ve 30-50 yaşları arasında görülme sıklığında artış ortaya çıkmaktadır (4). Etiyolojisi: Jerome Conn, 1950 yılında otonom aldosteron salgılayan adenomlu ilk olguyu tanımladıktan sonra PHA’nın nedenleri ifade edilmiştir (5). Bilateral idiyopatik hiperplazi (% 60-70) ve aldosteron üreten adenom (% 30-40) PHA’nın en sık nedenleri arasındadır.

Daha az görülen PHA formları;

Unilateral hiperplazi veya primer adrenal hiperplazi; tek adrenal bezin zona glomerüloza tabakasının mikronodüler veya makronodüler hiperplazisi sonucunda oluşur ve aldosteron üreten adenomla benzer klinik sonuçlara yol açmaktadır (6, 7).

Familiyal hiperaldosteronizm;

Tip 1 (Glukokortikoid ile düzeltilebilir hiperaldosteronizm); 11 beta hidroksilaz geninin aldosteron sentetaz geni ile füzyonu sonrası, aldosteron sentezinin ACTH ile uyarılabilmesi nedeniyle ortaya çıkar.

Tip 2; Aldosteron salgılayan adenom, bilateral hiperplazi veya her ikisinin ailesel olarak birlikte görüldüğü olgulardır. CLCN2 germline mutasyonları sonucunda görülmektedir.

Tip 3; KCNJ5 potasyum kanalının germline mutasyonu sonucunda görülmektedir.

Tip 4; CACNA1H germline mutasyonlarının saptandığı olgulardır.

Aldosteron üreten adrenokortikal karsinomlar,

Ektopik aldosteron üreten tümörler (over ve böbrek)

*Patofizyolojisi: Aldosteron, adrenal bez korteksinin zona glomeruloza tabakasından salınan ana mineralokortikoid hormondur. Primer olarak renin- anjiyotensin sisteminin kontrolü altındadır. Aldosteron, kortikal toplayıcı tübüllerde sodyum kanallarının sayısını ve sonuç olarak sodyumun tübüllerden geri emilimi arttırır. Lümenden sodyum kaybı lümen içerisinde elektronegatifliğe yol açar. Oluşan bu elektronegatif gradiyent, lüminal zarda yer alan potasyum kanallarından lümen içerisine potasyum sekresyonunu indükler (8). Sonuç olarak PHA olgularında volüm ekspansiyonu,  hipertansiyon, renin süpresyonu ve artmış potasyum sekresyonuna bağlı hipokalemi tablosu ortaya çıkar.

*Klinik bulgular: Primer hiperaldosteronizmin klasik bulguları, yüksek aldosteron düzeyleri varlığında eşlik eden hipertansiyon ve hipokalemidir.

Hipertansiyon; majör klinik bulgudur. Volüm ekspansiyonuna bağlı ortaya çıkan hipertansiyon, diyette sodyum kısıtlaması ile kontrol altına alınabilir. Persistan hipervolemi, sistemik vasküler dirençte artışa yol açmakta ve sonuç olarak hipertansiyonun belirgin hale gelmesine neden olmaktadır (9). Ayrıca hipervolemi, renin salınımını baskılamakta ve çok düşük plazma renin aktivitesi ve plazma renin konsantrasyonlarına neden olmaktadır (10). PHA olgularının, renovasküler hipertansiyon, aort koarktasyonu, renin salgılayan tümörler ve diüretik tedavi gibi renin düzeylerinin yüksek olduğu sekonder hiperaldosteronizm olgularından ayırt edilmesinde renin düzeylerinin düşük olması önem taşımaktadır.

Ayırıcı tanıda PHA tanısının düşünüldüğü olgular daha çok hipertansif olgular olmasına rağmen elde edilen veriler, normal kan basıncı olan bireylerde de PHA’nın ayırıcı tanıda düşünülmesi gerektiğini göstermektedir (11). Subklinik veya nonklasik PHA olarak adlandırılan olgularda, zaman zaman yüksek tespit edilen tansiyon ölçümleri saptanmaktadır (12). Normotansif olgularda PHA prevalansının % 6-14 olduğu, hatta tanıya yönelik uygulanan testlere ve popülasyon demografik özelliklerine göre % 25 oranında da tespit edildiği çalışmalar bulunmaktadır (13, 14). Normotansif PHA’lı bireylerin % 85’inde 5 yıl içerisinde hipertansiyon gelişmesi, aldosteron üreten hücre topluluklarında meydana gelen patojenik somatik mutasyonlar neticesinde, artmış aldosteron sentaz aktivitesinin ortaya çıkması ile açıklanabilir (15, 16).

Hipokalemi; önceleri PHA’nın majör klinik bulgular arasında tanımlanan hipokalemi, güncel değerlendirmelerde PHA vakalarının % 9-37’sinde saptanmaktadır (1, 17). Bu durum hipertansiyonu olan vakalarda ayırıcı tanıda PHA’nın daha erken akla gelmesi ve plazma aldosteron düzeylerinin plazma renin aktivitesine oranının daha erken değerlendirilip vakaların daha erken tanı alması ile açıklanabilir. PHA olgularında hipokalemi, daha sıklıkla diyetle yeterli sodyum alımı durumlarında gözlenir. Aldosteronun hipersekresyonu ile kortikal toplayıcı tübül lümenine daha fazla potasyum sekresyonu ve distal sekretuvar kanala daha fazla sodyum ve volüm ulaşması sonucunda idrarla potasyum sekresyonu artar. Aldosteron üretiminin fazla artmaması ve diüretik kullanımının olmadığı vakalarda hipokalemi tespit edilmeyebilir.

Metabolik alkaloz; PHA olgularında hipokalemiye eşlik eder. Metabolik alkaloz, hipokalemi etkisiyle artmış üriner hidrojen sekresyonu ve aldosteronun distal tübüldeki asidifikasyonu direk olarak uyarıcı etkisi ile açıklanmaktadır. Artmış kardiyovasküler risk; Eşlik eden hipertansiyon nedeniyle PHA olgularında artmış kardiyovasküler hastalık riski tespit edilmiştir (18). Hiperaldosteronizmde izlenen artmış kardiyovasküler risk, serum potasyum düzeyleri ile ilişkili bulunmamıştır. Olgularda artmış sol ventrikül kütlesi ve azalmış sol ventrikül fonksiyonu saptanmıştır. Ayrıca olgularda strok, miyokard infarktüsü, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon riskinde artış gözlenmektedir (19-23). Metabolik sendrom; PHA tanılı bireylerde tip 2 diabetes mellitus ve metabolik sendrom sıklığının daha fazla olduğu gözlemlenmiştir (24). Bu durum PHA olgularında artmış kardiyovasküler mortalite ve morbitideye de neden olmaktadır.

Renal etkiler; Aldosteron, sistemik hipertansiyondan bağımsız olarak glomerüler filtrasyon oranı ve renal perfüzyon basıncını arttırabilmektedir. Aynı zamanda artmış üriner albumin atılımı da sıklıkla izlenmektedir (25, 26).

Hafif hipernatremi; Volüm ekspansiyonu, antidiüretik hormonu (ADH) sekresyonunu ve susamayı düzenleyen osmostat sistemindeki değişikliklere yol açmaktadır. Bu nedenle PHA’lı olgularda genelde serum sodyum düzeyleri 143-147 mEq/L aralığında tespit edilmektedir (27).

Hipomagnezemi; Hiperaldosteronizm nedeniyle üriner magnezyum atılımı artmakta ve olgularda hafif hipomagnezemi gözlenmektedir.

Kas güçsüzlüğü; Özellikle serum potasyum düzeyleri 2.5 mEq/L’nin altında olduğu olgularda kas güçsüzlüğü görülmektedir (28).

* Hangi olgularda primer hiperaldosteronizm düşünülmelidir?

Klinik ve öykü değerlendirildiğinde PHA düşündüren olgular, laboratuvar tetkikleri ile değerlendirilmelidir (Tablo 1) (29, 30).

Tablo 1: Primer hiperaldosteronizm  (PHA) düşünülmesi gereken olgular (29, 30)

Primer hiperaldosteronizm prevalansının yüksek olduğu evre 2 hipertansiyon olgularında da PHA tanısı için tarama önerilmektedir. Yaşlı, antihipertansif tedavi ile kan basıncı kontrol altında olan normokalemik hastalarda ve tedavi seçeneği değişmeyecek hastalarda PHA’ya yönelik araştırma yapılmaması önerilmektedir.

*Tanı: PHA tanısı, şüpheli olgularda tarama, tanının doğrulanması ve sonrasında etiyolojiye yönelik subtiplemenin yapılması ile mümkün olmaktadır. Rastgele, aynı anda plazma aldosteron (PA) / plazma renin aktivitesi (PRA) oranına bakılarak ilk değerlendirme başlar (birinci basamak test). PHA düşünülmemesi için PA (ng/dl) / PRA (ng/ml/saat) oranı 20/1’nin altında olmalıdır. Birinci basamak testin yorumlanması tablo 2’de verilmiştir.

İlk basamak değerlendirmede, kullanılan antihipertansif tedavinin önemi yoktur. PRA < 0.6 ng/ml/saat veya daha geniş aralıkla yapılan tanımlama ile < 1 ng/ml/saat ise aldosteron düzeyi yorumlanmalıdır.

PHA tanısı olasılığı yüksek olan ve mineralokortikoid reseptör antagonistleri kullanan olgularda, reninin baskılı tespit edilmemesi durumunda, mineralokortikoid reseptör antagonistleri kesildikten 4 hafta sonra tekrar değerlendirme yapılması gerekmektedir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim ve anjiyotensin reseptör bloke edici ajanlar, renin düzeylerinde belirgin artışa yol açmamakla birlikte zaman zaman aldosteron düzeylerinde azalmaya yol açabilirler. Ancak nadiren ilaç modifikasyonu sonrasında tekrar değerlendirme ihtiyacı ortaya çıkar (1).

Tablo 2: Birinci basamak tarama testinin yorumlanması (31)

PRA’nin baskılı ve PA konsantrasyonunun 15 ng/dL ölçülmesi durumunda tarama testi pozitif olarak yorumlanır. Test öncesinde PHA şüphesi yüksekse (eşlik eden hipertansiyon ve/veya hipokalemi varlığı), ileri doğrulma testine gerek yoktur, ancak yanlış pozitif test riskini en aza indirmek için serum aldosteron ve renin düzeylerinin tekrar değerlendirilmesi önerilmektedir. PRA’nın baskılı olması ve PA konsantrasyonunun < 5 ng/dL ölçülmesi durumu ise PHA olasılığının ekarte edilmesi için yeterlidir. Yine PHA ekartasyonu için de tekrarlı PRA ve PA ölçümleri yanlış negatif sonuçları en aza indirmek için önerilmektedir.

PRA’nın baskılı olduğu ve PA konsantrasyonunun 5-15 ng/dL aralığında ölçüldüğü vakaların PHA tanısının 2. basamak testlerle netleştirilmesi için endokrinoloji uzmanlarına yönlendirilmesi önerilmektedir (BKZ. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1). İleri basamak sağlık kuruluşlarına hastaların yönlendirilmesinin mümkün olmadığı olgularda minimum dozda mineralokortikoid reseptör antagonistlerinin kullanılması önerilmektedir.

İkinci basamak testlerle tanının doğrulanması: Hipokalemi, aldosteron sekresyonunu inhibe ettiğinden test öncesinde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi önemlidir. Alfa blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri, test sonuçlarını etkilemez. Aldosteron ve renin sekresyonunu değiştiren anjiyotensin dönüştürücü enzim blokörleri, anjiyotensin reseptör antagonistleri, beta blokörler, diüretikler ve özellikle spironolakton ve eplerenon testten 2-4 hafta önce kesilmelidir (32,33). Birinci basamak testler sırasında ilaç modifikasyonu önerilmezken, doğrulama testleri sırasında ilaç değişikliklerinin yapılması ise tartışma konusudur.

Oral tuz yükleme testi; 3 gün oral 200 mmol sodyum verilerek veya 3×1 gram (100 mmol) tuz verilerek uygulanır. Yüksek sodyumlu diyetin 3. gününde serum elektrolitleri ölçülür ve 24 saatlik idrar örneğinde aldosteron, kreatinin ve sodyum düzeyine bakılır. Sodyum yüklemesini takiben idrarda potasyum atılımı arttığından test sırasında hipokalemi açısından dikkatli olmak gerekmektedir. Testin 3. gününde değerlendirilen 24 saatlik idrarda sodyum atılımının 200 mEq’den fazla olması yeterli sodyum yüklemesinin yapıldığını gösterir. İdrarda aldosteron atılımının 12 mcg/24 saat’den yüksek tespit edilmesi ise PHA tanısını doğrular (34).

Salin infüzyon testi; serum izotonik 500 cc/saat hızla 4 saatte intravenöz olarak uygulanır. Test öncesinde hastaların kardiyak fonksiyonları sorgulanmalıdır. Normal kişilerde PA 139 pmol/L (5 ng/dl) altında, PHA varlığında ise PA 277 pmol/L (10 ng/dl) üzerindedir (35,36). Ara değerler ise PHA için yüksek oranda şüphe oluşturur.

Etiyolojinin Belirlenmesi: Primer hiperaldosteronizm tanısı netleştirildikten sonra etiyolojinin belirlenmesi önemlidir. Tedavi yaklaşımları farklı olması nedeniyle aldosteron üreten adenom, nadiren karsinom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi gerekmektedir. Aldosteron üreten adenomda cerrahi sonrasında % 30-69 oranında hipertansiyonda düzelme gözlenirken, hipokalemide de düzelme saptanır. Bu nedenle bu olgularda cerrahi tercih edilir. Bilateral adrenal hiperplazi olgularında ise cerrahi sonrası hipertansiyonda kür oranı % 19 oranında olduğundan medikal tedavi tercih edilir (31). Daha yüksek aldosteron sekresyon düzeylerine (plazma aldosteron düzeyleri > 25 ng/dL) sekonder daha dirençli hipertansiyonu olan, daha düşük potasyum düzeyleri (< 3 mmol/L) tespit edilen ve 50 yaş altındaki vakalar daha çok aldosteron üreten adenomu düşündürmektedir. Ayrıca idrar aldosteron yüksekliği (> 30 mikrogram/24) ve 18 hidroksikortikosteronun düzeyinin 100 ng/dl üzerinde olması (% 82 sensitivite) daha çok aldosteron üreten adenom varlığı ile ilişkilendirilmiştir (37). Adrenal bezi görüntülemeye yönelik bilgisayarlı tomografi (BT), adenom, hiperplazi ayrımının yapılması ve adrenal karsinom ekartasyonu için tercih edilmektedir. Kontrastsız BT ile değerlendirme yapıldığında kitle tespit edilmesi durumunda kontrast uygulanarak kitle ile ilgili daha ayrıntılı bilgi elde edilebilir.

Bilgisayarlı tomografi ile değerlendirme sırasında unilateral ve > 4 cm boyutunda kitle tespit edilmesi durumunda adrenal karsinom ayırıcı tanıda düşünülmelidir (38). Adrenal hiperplazi varlığında bilateral adrenal bezlerde kalınlaşma veya mikronodüler değişiklikler gözlenirken, BT’de bulgu izlenmeyen hiperplazi olguları da izlenebilmektedir (39).

Primer hiperaldosteronizm olgularında hipokalemi, yüksek serum aldosteron düzeyleri, PA / PRA oranı > 50 ve BT’de tek taraflı adenom görülmesi durumlarında cerrahi tedavi önerilebilir (40). Ancak PHA’nın biyokimyasal olarak doğrulandığı bazı vakalarda BT bulguları tanıyı desteklemeyebilmekte ve unilateral adrenal adenom ve bilateral adrenal hiperplazi ayırıcı tanısı BT ile yapılamayabilmektedir. Ayrıca aldosteron salgılayan adenomların boyutları küçük olduğunda ve < 1 cm çapa sahip olduklarında BT’de tespit edilemeyebilirler. Unilateral adrenal adenomu olan olgularda diğer bezde nonfonksiyone adrenal adenom olması durumunda bu durum bilateral adrenal hiperplazi olarak yorumlanabilmektedir (41, 42).

Adrenal venöz örnekleme, unilateral adenom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi için kullanılan testtir (43). PHA nedeniyle unilateral adrenalektomi planlanan bireylerde, BT normalse, bilateral anomaliler gösteriyorsa veya > 35 yaşta unilateral anomali gözleniyorsa adrenal venöz örnekleme önerilmektedir (44).

35 yaş altında unilateral adrenal makroadenomu (> 1 cm ve < 2 cm boyutlarında) olan hastalarda aldosteron salgılayan adenomla karışabilecek non fonksiyonel adenom görülme olasılığı düşük olduğundan adrenal venöz örnekleme yapılması önerilmemektedir. Adrenal venöz örneklemede, sağ ve sol adrenal ven örnekleri, inferior vena kava örnekleri ile kıyaslanır. Adrenal venlere doğru kanülasyonun yapılıp yapılmadığı, vena kavaya göre 10 kat daha yüksek kortizol oranı varlığı ile doğrulanır. Örnekleme sırasında sürekli adrenokortikotropik hormon (ACTH) infüzyonunun tanıda daha etkili olabileceği ifade edilmektedir. Sağ ve sol adrenal venden alınan aldosteron oranlarının 4’den fazla olması aldosteron salgılayan adenomu düşündürürken, 3’den düşük olması bilateral adrenal hiperplaziyi düşündürmektedir (45). Bkz. Kitabınızdaki konumuzda  yer alan Şekil 1: Primer hiperaldosteronizm tanı algoritması)

*Tedavi: Primer hiperaldosteronizmde tedavinin amacı, kardiyovasküler etkileri azaltmak, hipokalemi tespit edilen bireylerde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi ve hipertansiyonu olan bireylerde normotansiyon sağlanabilmesidir.

Altta yatan etiyolojiye yönelik tedavi planlanmalıdır. Unilateral hastalık varlığında (adenom veya hiperplazi), laparoskopik adrenalektomi önerilmektedir. Cerrahi sadece unilateral hastalık varlığında küratiftir. Cerrahi endikasyonu olan ancak cerrahi uygulanamayacak olgularda, uygun dozlarda mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir.

Bilateral idiyopatik hiperplazi varlığında mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir (46). Spironolakton ve eplerenon ile tedaviyi tolere edemeyen vakalarda, potasyum tutturucu diüretik olan amilorid kullanımı önerilmektedir (47, 48). Daha çok önerilen spironolakton ile tedaviye başlanması ve endokrin yan etkiler gelişmesi durumunda eplerenon tedavisine geçilmesidir.

Spironolakton tedavisinin başlangıç dozu 12.5 – 25 mg/gündür. Hedef potasyum düzeyi olan olan 4.5 mEq/L’ye ulaşıncaya kadar iki haftada bir doz arttırılabilir. Maksimum önerilen doz 100 – 400 mg/gün aralığındadır. Eplerenonun başlangıç dozu günde 2 kez 25 mg şeklindedir. Hipertansiyon tedavisinde önerilen dozu ise 100 mg/gün şeklindedir; ancak PHA’nın etkin tedavisi için daha yüksek dozlar da kullanılabilinir (49).

Medikal tedavi başlanılan olgularda ilk 4-6 haftada özellikle böbrek yetmezliği ve diabetes mellitus tanısı olan bireylerde serum potasyum, kreatinin düzeylerinin ve kan basınçlarının yakın takibi önerilmektedir.

*Sonuç: PHA sekonder hipertansiyonun önemli nedenleri arasında yer almaktadır. Bu nedenle, ayırıcı tanıda düşünülmesi ve tanıya yönelik gerekli tetkiklerin yapılması PHA’lı olgularda ortaya çıkabilecek hipertansiyon ve hipertansiyona sekonder olası komplikasyonların önlenmesi açısından önem taşımaktadır. Tanı konulduktan sonra uygun medikal veya cerrahi tedavi ile hem aldosteron hem de hipertansiyonun normale getirilmesi amaçlanmalıdır.

Kaynaklar:

1. Vaidya A, Carey RB. Evolution of the Primary Aldosteronism Syndrome: Updating the Approach. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020; 105 (12): dgaa606.
2. Romero DG, Yanes Cardozo LL. Clinical Practice Guideline for Management of Primary Aldosteronism: What is New in the 2016 Update? Int J Endocrinol Metab Disord. 2016; 2 (3).
3. Käyser SC, Dekkers T, Groenewoud HJ, et al. Study Heterogeneity and Estimation of Prevalence of Primary Aldosteronism: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 2826-35.
4. Uwaifo GI, Sarlis NC. Hyperaldosteronism. Primary The MedStar Research Institute and the Washington Hospital Center. Live Update March 17, 2004.
5. Conn JW. Aldosterone in clinical medicine; past, present, and future. AMA Arch Intern Med 1956; 97: 135-44.
6. Weisbrod AB, Webb RC, Mathur A, et al. Adrenal histologic findings show no difference in clinical presentation and outcome in primary hyperaldosteronism. Ann Surg Oncol. 2013; 20: 753-8.
7. Shariq OA, Mehta K, Thompson GB, et al. Primary Aldosteronism: Does Underlying Pathology Impact Clinical Presentation and Outcomes Following Unilateral Adrenalectomy?. World J Surg. 2019; (43): 2469-76.
8. Masilamani S, Kim GH, Mitchell C, Wade JB, Knepper MA. Aldosterone-mediated regulation of ENaC alpha, beta, and gamma subunit proteins in rat kidney. J Clin Invest. 1999; 104(7): R19-23.
9. Clore J, Schoolwerth A, Watlington CO. When is cortisol a mineralocorticoid? Kidney Int. 1992; 42: 1297-308.
10. Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP, et al. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med. 1983; 74: 641.
11. Adlin EV. Subclinical primary aldosteronism. Ann Intern Med. 2017; 167 (9): 673-74.
12. Conn JW, Cohen EL, Rovner DR, Nesbit RM. Normokalemic primary aldosteronism. A detectable cause of curable “essential” hypertension. JAMA. 1965; 193: 200- 6.
13. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med. 2004; 351 (1): 33 – 41.
14. Baudrand R, Guarda FJ, Fardella C, et al. Continuum of renin independent aldosteronism in normotension. Hypertension. 2017; 69 (5): 950 – 6.
15. Omata K, Tomlins SA, Rainey WE. Aldosterone-producing cell clusters in normal and pathological states. Horm Metab Res. 2017; 49 (12): 951 – 6.
16. Fernandes-Rosa FL, Boulkroun S, Zennaro MC. Genetic and genomic mechanisms of primary aldosteronism. Trends Mol Med. 2020;26 (9): 819 – 32.
17. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1045-50.
18. Shigematsu Y, Hamada M, Okayama H, et al. Left ventricular hypertrophy precedes other target-organ damage in primary aldosteronism. Hypertension. 1997; 29: 723-7.
19. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension. 1996; 27: 1039-45.
20. Yoshihara F, Nishikimi T, Yoshitomi Y, et al. Left ventricular structural and functional characteristics in patients with renovascular hypertension, primary aldosteronism and essential hypertension. Am J Hypertens. 1996; 9: 523-8.
21. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1243-8.
22. Stowasser M, Sharman J, Leano R, et al. Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5070-6.
23. Monticone S, D’Ascenzo F, Moretti C, et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 41-50.
24. Hanslik G, Wallaschofski H, Dietz A, et al. Increased prevalence of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with primary aldosteronism of the German Conn’s Registry. Eur J Endocrinol. 2015; 173: 665-75.
25. Reincke M, Rump LC, Quinkler M, et al. Risk factors associated with a low glomerular filtration rate in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 869-75.
26. Sukor N, Kogovsek C, Gordon RD, Robson D, Stowasser M. Improved quality of life, blood pressure, and biochemical status following laparoscopic adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 1360-4.
27. Gregoire JR. Adjustment of the osmostat in primary aldosteronism. Mayo Clin Proc. 1994; 69: 1108-10.
28. Quamme GA. Control of magnesium transport in the thick ascending limb. Am J Physiol. 1989; 256: F197-210.
29. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. PAPY Study Investigators. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006; 48 (11): 2293-300.
30. Umakoshi H, Sakamoto R, Matsuda Y, et al. Role of Aldosterone and Potassium Levels in Sparing Confirmatory Tests in Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(4):dgz148.
31. Primer hiperaldosteronizm. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 5: 41-5.
32. Hirohara D, Nomura K, Okamoto T, Ujihara M, Takano K. Performance of the basal aldosterone to renin ratio and of the renin stimulation test by furosemide and upright posture in screening for aldosterone-producing adenoma in low renin hypertensives. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4292-8.
33. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC. Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis. 2001; 37: 699-705.
34. Holland OB, Brown H, Kuhnert L, Fairchild C, Risk M, Gomez-Sanchez CE. Further evaluation of saline infusion for the diagnosis of primary aldosteronism. Hypertension. 1984; 6: 717-23.
35. Stowasser M, Ahmed AH, Cowley D, et al. Comparison of Seated With Recumbent Saline Suppression Testing for the Diagnosis of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103: 4113-24.
36. Ahmed AH, Cowley D, Wolley M, et al. Seated saline suppression testing for the diagnosis of primary aldosteronism: a preliminary study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2745-53.
37. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 66: 607-18.
38. Sheaves R, Goldin J, Reznek RH, et al. Relative value of computed tomography scanning and venous sampling in establishing the cause of primary hyperaldosteronism. Eur J Endocrinol. 1996; 134: 308-13.
39. Gleason PE, Weinberger MH, Pratt JH, et al. Evaluation of diagnostic tests in the differential diagnosis of primary aldosteronism: unilateral adenoma versus bilateral micronodular hyperplasia. J Urol. 1993; 150: 1365-8.
40. Blumenfeld JD, Sealey JE, Schlussel Y, et al. Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Intern Med. 1994; 121: 877-85.
41. Doppman JL, Gill JR Jr, Miller DL, et al. Distinction between hyperaldosteronism due to bilateral hyperplasia and unilateral aldosteronoma: reliability of CT. Radiology. 1992; 184: 677-82.
42. Harper R, Ferrett CG, McKnight JA, et al. Accuracy of CT scanning and adrenal vein sampling in the pre-operative localization of aldosterone-secreting adrenal adenomas. QJM. 1999; 92: 643-50.
43. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, et al. An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension. 2014; 63: 151-60.
44. Lim V, Guo Q, Grant CS, et al. Accuracy of adrenal imaging and adrenal venous sampling in predicting surgical cure of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2712-9.
45. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, Grant CS, Farley DR, Heerden JA. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery. 2004; 136: 1227-35.
46. Lim PO, Jung RT, MacDonald TM. Raised aldosterone to renin ratio predicts antihypertensive efficacy of spironolactone: a prospective cohort follow-up study. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 756-60.
47. Brown JJ, Davies DL, Ferriss JB, et al. Comparison of surgery and prolonged spironolactone therapy in patients with hypertension, aldosterone excess, and low plasma renin. Br Med J. 1972; 2: 729-34.
48. Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 51-9.
49. Parthasarathy HK, Ménard J, White WB, et al. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens. 2011; 29: 980-90