Akut Böbrek Hasarlı Hastaya Yaklaşım

Alıntılandığı Kaynak: Aktaş N.Akut Böbrek Hasarlı Hastaya Yaklaşım. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:289-300

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Nimet Aktaş

Sağlık Bilimleri Üniversitesi,

Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi,

Nefroloji Kliniği Dalı

Özet

Abstract

Giriş

Tanı

Etiyoloji

Prerenal Azotemi

Akut İntrinsik Böbrek Hasarı

Postrenal Akut Böbrek Hasarı

Epidemiyoloji

Akut Böbrek Hasarı Olan Hastaya Yaklaşım

Tedavi

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Böbrek hasarı, akut, tanı, sınıflandırma, etiyoloji, tedavi.

Keywords. Kidney injury, acute, diagnosis, classification, etiology, treatment.

Özet

Akut böbrek hasarı (AKI), glomerüler filtrasyon hızında gelişen ani bir azalma sonucu nitrojen artık ürünlerinin ve diğer üremik toksinlerin birikiminin neden olduğu bir sendromdur. Genelde altta yatan ve bazen tüm sistemleri  etkileyebilen patolojiler sonucu gelişir. Altta yatan hastalığın kliniğinin yanısıra AKI’nin oluşturduğu sıvı-elektrolit, asit baz dengesinde ve ilaç atılımında değişiklikler ortaya çıkan klinik tabloyu belirler. Hastaneye yatış sırasında hastaların %1’inde, hastanede yatan hastaların %20’sinden fazlasında AKI tespit edilir. Hastanede yatan hastalarda daha sık gözlenir ve mortalite için bağımsız bir risk faktörüdür. Bu nedenle öncelikle AKI’nin gelişimi önlenmeye çalışılmalıdır. Tedavi altta yatan hastalığın ve üremik sendromun tedavisini içerir.

Approach to the Patient with Acute Kidney Injury

Abstract

Acute kidney injury (AKI) is a syndrome caused by the accumulation of nitrogen waste products and other uremic toxins as a result of the deceleration of glomerular filtration functions. AKI usually occurs as a result of an existing illness and sometimes these illnesses affect all organs’ systems. The patient’s clinical findings include such as liquid-electrolyte and acid-base imbalance, changes in drug excretion caused by kidney injury,  additionally to the findings of the existing illness that caused AKI. The research finding shows that %1 of the patients of first hospitalization and more than %20 of patients who are already hospitalized for various reasons have AKI. AKI is more common in hospitalized patients and an independent risk factor for mortality. Therefore, AKI development must be avoided first. The treatment contains the cure of underlying disease and the uremic syndrome.

Giriş

Önceki dönemlerde akut böbrek yetmezliği olarak tanımlanan akut böbrek hasarı (AKI: acute kidney injury), glomerüler filtrasyon hızında (GFR: glomerular filtration rate) saatler, günler içerisinde gelişen ani bir azalmayla birlikte üre, kreatinin gibi nitrojen atık ürünlerinin ve diğer üremik toksinlerin kanda birikiminin neden olduğu böbrek fonksiyonlarındaki ani bir azalmadır. Bu durum geri dönüşümlüdür ve 3 ay içerisinde böbrek fonksiyonlarında düzelme beklenir. 3 aydan uzun süren böbrek hasarı, kronik böbrek hastalığı olarak adlandırılır. AKI, öncesinde renal fonksiyonu normal olan kişilerde gelişebileceği gibi, kronik böbrek hastalığı (CKD: chronic kidney disease) olanlarda da gelişebilir; her iki durumda da tanı ve tedavideki klinik yaklaşım benzerdir.¹

Tanı

Günümüzde, Acute Kidney Injury Network (AKIN), Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage kidney disease (RIFLE) ve Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) tarafından serum kreatinin artışı, serum kreatinin artış hızı ve çıkan idrar miktarına dayanarak oluşturulan kriterler AKI tanısı ve sınıflandırılmasında kullanılmaktadır (Tablo 1 ve 2).^1-3

Tablo 1. RIFLE ve AKIN kriterleri.^1,2

*süre 7 gün içinde, **süre 48 saat içinde.

RIFLE: Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage kidney disease, AKIN: Acute Kidney Injury Network, SCr: serum kreatinin değeri, RRT: renal replasman tedavisi, ESRD: son dönem böbrek hastalığı (end-stage renal disease), AKI: akut böbrek hasarı.

Tablo 2. KDIGO kriterleri.³

SCr: serum kreatinin.

Günlük pratikte böbrek fonksiyonlarını değerlendirmek için kullanılan Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), modifiye MDRD ve Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) eşitlikleri AKI’de renal fonksiyonları değerlendirmek amacı ile kullanılamaz. Bu formüller ancak kreatinin üretimi ve atılımının dengeli olduğu durumlarda (steady state) kullanılabilen eşitliklerdir. Akut böbrek hasarında kreatinin üretimi ve atılımı dengeli değildir. Bu eşitliklerin AKI’de kullanılması böbrek fonksiyonlarını olduğundan daha iyi bir durumda gösterecektir. Örneğin serum kreatinini 1 mg/dL olan 60 kilo ağırlığındaki bir kadında ani böbrek fonksiyon kaybı geliştiğinde serum kreatinin değeri bir gün sonra 1.8 mg/dL’ye yükselir. Bu durumda, CKD-EPI eşitliğine göre hastanın GFR’si 37 mL/dak; Cockcroft-Gault eşitliğine göre 43 mL/dak olmasına rağmen gerçek değer 0 mL/dak’dır.

Ancak 24 saatlik idrar toplanarak kullanılan klirens hesaplamaları AKI’de böbrek fonksiyonlarını değerlendirmekte kullanılabilir. Böbrek hasarında kreatininin tübüler sekresyona uğraması nedeni ile kreatinin klirensi (KrKl) GFR’yi normalden daha yüksek gösterecektir, ancak bu durumda üre tübüler reabsorsiyona uğrar üre klirensi ise normalden daha düşük tespit edilir. Bu nedenle AKI’de, 24 saatlik idrar toplanarak hem üre, hem de KrKl hesaplanması [KrKl: idrar kreatinin (mg/dL) x idrar volümü (mL/24 sa.) / serum kreatinin (mg/dL) x 1440 dak] ve ortalamasının alınması, böbrek fonksiyonlarının gerçek değere en yakın şekilde hesaplanmasına olanak sağlayacaktır.⁴ Günümüzde, AKI tanısı için üre ve kreatininden daha hassas ve duyarlı olan ve hasarlanmış böbrekten salınan bir biyobelirteç arayışı sürmektedir.

Etiyoloji

Çok çeşitli sebepler AKI’ye neden olabilir ve mutlaka sistematik bir şekilde ayırıcı tanı yapılmalıdır. AKI başlıca, renal perfüzyonda azalmaya bağlı gelişen “prerenal azotemi”, böbreğin büyük damarlarının, mikrovasküler ve glomerüler yumağın, tübüler ve interstisyel alanın etkilenmesiyle gelişen “akut intrinsik böbrek hasarı”ve idrar akımında meydana gelen tıkanma durumlarından kaynaklanan “postrenal böbrek hasarı” olarak 3 gruba ayrılır.⁵

Etiyolojik sınıflama dışında AKI günlük idrar miktarına bağlı olarak, oligürik ve nonoligürik AKI olarak sınıflandırılabilir. Günlük 400 cc’nin altında idrar çıkışının olduğu durumlar oligürik AKI olarak adlandırılır.

Prerenal Azotemi

Böbrekte hasar yoktur ya da minimaldir, ancak renal perfüzyondaki azalmaya bağlı olarak GFR’de düşüş mevcuttur. İdrar sediment bulguları fakirdir. Renal perfüzyonun düzeltilmesiyle böbrek fonksiyonlarının 24-72 saat içinde normale dönmesi beklenir. Dehidratasyon durumlarında gelişen intravasküler volüm eksikliği ve total vücut sıvısının artmasına rağmen arteriyel dolum eksikliğinden kaynaklanan efektif volüm eksikliği ve intrarenal hemodinamik değişiklikler prerenal azotemiyle sonuçlanır.

• İntravasküler volüm eksikliği

-Hemorajiler

-Renal sıvı kaybı: aşırı diürez (diüretikler), ozmotik diürez (glikozüri, mannitol tedavisi), primer adrenal yetmezlik, tuz kaybettirici nefritler, diabetes insipidus.

-Gastrointestinal sıvı kaybı: kusma, diyare, nazogastrik tüp drenajı

-Cilt yoluyla gelişen kayıplar: yanıklar, aşırı terleme, hipertermi

-Üçüncü boşluğa sıvı kaybı: peritonit, pankreatit, sistemik inflamatuvar yanıt sendromu (SIRS), ciddi hipoalbüminemi.

• Arteriyel dolum eksikliğinden kaynaklanan efektif volüm eksikliği

-Azalmış kardiyak output: akut dekompanse kalp yetmezliği, kardiyojenik şok, kardiyak tamponad, masif pulmoner emboli

-Periferik vazodilatasyon: sepsis, antihipertansif tedavi, anafilaksi, anestezi, siroz ve diğer karaciğer hastalıkları.

• İntrarenal hemodinamik değişiklikler

-Afferent glomerüler arteriolde vazokonstrüksiyon (preglomerüler etki): nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID), siklooksijenaz-2 (Cox-2) inhibitörleri, siklosporin, takrolimus, radyokontrast kullanımı, hiperkalsemi.

-Efferent glomerüler arteriol vazodilatasyonu (postglomerüler etki): anjiyotensin-converting enzim inhibitörleri (ACEi), anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB).

Akut İntrinsik Böbrek Hasarı

Böbreğin kendisinden kaynaklanan sorunları yansıtan hastalıklardır. Bu hastalıklar böbreğin vasküler, glomerüler, interstisyel ya da tübüler yapılarını etkiler. Primer böbreğin kendi hastalığı ya da sistemik hastalıkların böbrek tutulumu olarak karşımıza çıkabilir.

• Vasküler yapıyı etkileyen hastalıklar

Etkilenen damar çapına göre sınıflandırılır.

-Büyük ve orta çaptaki damar tutulumu: renal arter trombozu yada embolisi, operasyon sırasında renal artere klemp uygulaması, bilateral renal ven trombozu, poliarteritis nodosa.

-Küçük çaptaki damar tutulumu; ateroembolik hastalık, trombotik trombositopenik purpura (TTP), hemolitik üremik sendrom (HUS),skleroderma renal kriz, malign hipertansiyon, HELLP sendromu (hemoliz, artmış karaciğer enzimleri ve düşük trombosit sendromu), postpartum AKI.

• Glomerüler

İdrar bulgularına dayanarak nefrotik ya da nefritik glomerüler hastalıklar olarak sınıflanır.

-Nefrotik glomerüler hastalıklar, nefrotik düzeyde idrarda protein çıkışı (>3 gr/24 sa.) ile karakterizedirler. Nefrotik sendromda nadiren AKI gelişebilir.

-Nefritik glomerüler hastalıklarda ana bulgu hematüridir, proteinüri nefrotik sendromdan daha az düzeydedir. Nefritik sendromda AKI gelişebilir, hatta ilk klinik bulgu olarak ortaya çıkabilir. Hızlı ilerleyici glomerülonefrit (RPGN) glomerüllerde kresent formasyonu ve hızlı başlangıçlı böbrek yetmezliği ile karakterize bir hastalık grubudur.

– Lineer (anti-GBM) immün kompleks birikimi gösteren hastalıklar: Goodpasture sendromu (böbrek ve akciğer komplikasyonları varlığında), böbreğe sınırlı Goodpasture sendromu

– Granüler immün kompleks birikimi gösteren hastalıklar: akut postenfeksiyöz glomerülonefrit, lupus nefriti, enfektif endokardit, immünglobülin A glomerülonefriti, Henoch-Schönlein purpurası, kriyoglobülinemi.

– İmmün depozisyon göstermeyen hastalıklar (pauci-immune): granulümatozis poliangiitis (GPA; Wegener granülomatozis), mikroskopik poliangiitis (MPA), eozinofilik granülomatozis ve polianjiitis (CSS, Churg-Strauss sendromu), idiyopatik kresentik glomerülonefrit.

• İnterstisyum

Genelde akut interstisyel nefrit (AIN) olarak bilinir. Renal biyopsilerde interstisyumda hücresel infiltrasyon ve ödem oluşumu gözlenir. Sıklıkla ilaç toksisitesi nedeni ile gelişir, ancak sistemik hastalıklar ve çeşitli enfeksiyonlarla ilişkili olarak gelişebilir.

-İlaç ilişkili AIN. AIN’e neden olabilecek yüzden fazla ilaç vardır, ancak bazı ilaçlar daha sık AIN yapabilir: antibiyotikler (metisilin, sefalosporinler, ripampisin, sülfonamidler, eritromisin, siprofloksasin), diüretikler (furosemid, tiyazidler, klortalidon), NSAID, antikonvülzan ilaçlar (fenitoin, karbamazepin), allopürinol.

-Enfeksiyon ilişkili AIN: bakteriyel enfeksiyonlar (stafilokok, streptokok enfeksiyonları), viral enfeksiyonlar (CMV, EBV), tüberküloz.

• Tübüler

Akut tübüler nekroz (ATN), çoğu kez iskemik ve nefrotoksik ajanların neden olduğu, proksimal tübüler disfonksiyon sonucu gelişen bir AKI’ye neden olur. Etken ortadan kaldırıldığında renal fonksiyonlar normale döner. İskemik AKI, böbrek kan akımının azalmasının bir sonucu olarak gelişir.

-Renal iskemi: şok, kanamalar, travma, gram (-) sepsis, pankreatit, herhangi bir nedene bağlı gelişen hipotansiyon.

-Nefrotoksik ilaçlar: aminoglikozit antibiyotikler, amfoterisin B, pentamidin, foskarnet, asiklovir, indinavir, antineoplastik ajanlar (ör. sisplatin), radyokontrast ajanlar, organik solventler (ör. karbon tetraklorid), etilen glikol (antifriz), anestetikler (enfluran), barsak temizliğinde kullanılan fosfor içeren ajanlar (akut nefrokalsinozise neden olarak akut fosfat nefropatisi yaparlar).

-Endojen toksinler: miyoglobin (rabdomiyoliz), hemoglobin (uygunsuz kan transfüzyonu ve akut falsiparum sıtması), ürik asit (akut ürik asit nefropatisi).

• Sepsis

Yoğun bakım ünitelerindeki (YBÜ) en sık AKI nedenidir. Etiyolojisi komplekstir, geçmişte iskemik AKI’nin bir komponenti olarak değerlendirilirken günümüzde ayrı bir antite olarak değerlendirilmektedir. Sepsiste intrinsik tübüler hasar ve vasküler faktörlerin kombine etkisine bağlı AKI oluşur.

Postrenal Akut Böbrek Hasarı

İdrar akımında meydana gelen ani bir tıkanma nedeni ile oluşur. Her iki üreterin, mesane ve üretranın obstrüksiyonuna bağlı oluşabilir. Tek böbrekli hastalarda tek üreterde gelişen obstrüksiyonda AKI oluşumuna neden olur.

• Üreter obstrüksiyonu: taş, kan pıhtısı, pyojenik debris veya nekrotik papilla, retrograd piyelografi sırasında gelişen ödem, transizyonel hücreli karsinom.
• Üretra dışı nedenler: pelvik yada abdominal malinite, retroperitoneal fibrozis, pelvik cerrahiler sırasında gelişen travma ve üreter ligasyonu gibi komplikasyonlar.
• Mesane boynu/üretra obstrüksiyonu: prostatik hipertrofi, prostat ve mesane kanseri, otonomik nöropati yada üriner retansiyona neden olan antikolinerjik ajan kullanımı, üreteral yapışıklıklar, mesane taşları, fungal enfeksiyonlar (fungus topu), kan pıhtısı.

Epidemiyoloji

Hastaneye yatış sırasında yaklaşık %1 hastada AKI mevcuttur. Bu vakaların yarısında altta yatan bir kronik böbrek hastalığı vardır. Toplum kaynaklı AKI’nin en önemli nedenleri %70 oranında prerenal ve %17 oranında postrenal nedenlerdir.

Hastanede yatan hastalarda AKI gelişimi daha sıktır ve mortalite için önemli bağımsız bir risk faktörüdür. RIFLE kriterleri kullanıldığında hastanede yatan hastaların %20’sinden fazlasında AKI olduğu görülmüştür. Yatan hastalarda AKI’nin en sık nedenleri iskemi, sepsis, ilaçlar ve radyokontrast ajan kullanımıdır. YBÜ’deki hastalarda AKI multifaktöriyel etkenlere bağlı olarak gelişir ve çoğu zaman çoklu organ disfonsiyonunun bir parçasıdır.

Geçmiş dönemde AKI’nin tamamen geri dönüşümlü olduğu düşünülüyordu, ancak YBÜ’de AKI gelişenlerin %10’unda, diyaliz ihtiyacı olanların ise %30’unda diyaliz ihtiyacının kalıcı olduğunun gözlenmesi nedeniyle günümüzde bu görüş geçerliliğini yitirmiştir.^5,6

Akut Böbrek Hasarı Olan Hastaya Yaklaşım

AKI olan hastaların değerlendirilmesi aşamalı olmalıdır. AKI yapan tüm nedenleri göz önünde tutarak yapılacak olan kapsamlı bir anamnez ve fizik muayene bulguları çoğu zaman tanı koyduracak ve AKI’nin nedeni hakkında bize bilgi verecektir. Altta yatan hastalığın kliniğinin yanı sıra AKI’nin oluşturduğu sıvı-elektrolit, asitbaz dengesinde ve ilaç atılımında değişiklikler ortaya çıkan klinik tabloyu belirler.

İlk aşamada akut-kronik böbrek hasarı ayrımı yapılmalıdır. Daha önce böbrek fonksiyonları bilinmeyen hastalarda bu ayrımın yapılması bazen güç olabilir. Bazı bulgular AKI-CKD ayırımının yapılmasında bize yol gösterici olabilir (Tablo 3)⁷, ayrıca hastaların takibinde AKIN, RIFLE veya KDIGO (Tablo 1 ve 2)^1-3 tarafından tanımlanan serum kreatinin artışı, serum kreatinin artış hızı ve çıkan idrar miktarına dayanarak oluşturulan kriterler kullanılarak AKI tanısı rahatlıkla konulabilir.

Tablo 3. Akut böbrek hasarı ve kronik böbrek hastalığının ayırımında kronisite bulguları.⁷

Sonraki aşamada AKI yapan neden kısa sürede saptanmaya çalışılmalıdır. Örneğin obstrüktif üropatide, obstrüksiyona kısa sürede müdahale edilmesi renal fonksiyonların düzelmesine neden olacak ve kalıcı hasar gelişimini önleyecektir. Bazı hastalarda AKI birden fazla mekanizmanın katkıda bulunabileceği unutulmamalıdır.

Anamnezde, öncelikle hastaların nefes darlığı, hemoptizi, döküntü, ödem, idrar yapma zorluğu, ishal, karın ağrısı gibi tüm sistemlere ait şikayetler ya da iştahsızlık, bulantı, kusma gibi üremik semptomlardan hangisi ile hastaneye başvurduğu öğrenilmelidir. Ayrıca, hastada sıvı kaybı olup olmadığı, sıvı kaybı mevcutsa bunun hangi yolla kaybedildiği (gastrointestinal sistem, böbrek, cilt), çıkardığı idrar miktarı, idrar yapma zorluğu, susuzluk hissi ve kullandığı ilaçlar sorgulanmalıdır. Hastalarda AKI’ye zemin hazırlayabilecek diyabet, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık ve kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı gibi ek hastalık varlığı, yakın zamanda radyokontrast ajan kullanımı gerektirecek anjiyografi, bilgisayarlı tomografi gibi uygulamaların yapılıp yapılmadığı öğrenilmelidir. Yakın zamanda ya da son birkaç ayda geçirilmiş enfeksiyonlar ve diğer akut hastalıklar açısından da hastalar sorgulanmalıdır. Renal arter ve ven trombozu yönünden yeni geçirilmiş akut koroner sendrom, atriyal fibrilasyon, pulmoner emboli ve nefrotik sendrom varlığı klinik olarak yol gösterici olabilir. Ani ortaya çıkan sırt ve karın ağrısı aort diseksiyonu ihtimalini akla getirmelidir. Hemoptizi, cilt döküntüsü, sinüzit hikayesi, artrit-artralji gibi romatolojik bulgular lupus-vaskülit gibi romatolojik hastalıkların böbrek tutulumu açısından sorgulanmalıdır. Kolik tarzında inguinal ağrı, suprapubik hassasiyet-ağrı ile birlikte idrar çıkışında azalma ve hematüri üriner obstrüksiyona bağlı postrenal nedenleri akla getirmelidir. Hipertansiyon nedeni ile ACEi ya da ARB kullanan hastalarda herhangi bir nedenle meydana gelen dehidratasyon durumunda böbreğin hemodinamisi etkilenerek prerenal AKI gelişebilir.

Fizik muayenede, öncelikle hastanın vital bulguları ve hemodinamik durumu değerlendirilmelidir. Hipotansiyon kanama, sepsis, şok durumlarında ortaya çıkarak böbrek kan akımında azalmaya bağlı iskemik böbrek hasarına neden olur. Hastaların volüm durumu değerlendirilmelidir. Aksillar terleme yokluğu, ani gelişen vücut ağırlığında azalma, ortostatik hipotansiyon, taşikardi, mukoz membranlarda kuruluk, azalmış juguler venöz basınç volüm eksikliğine bağlı gelişen prerenal azotemiyi düşündürmelidir. Asit, ödem, anazarka, pulmoner raller, S3 galo, kardiyak üfürümler, oturur pozisyonda juguler venlerde dolgunluk bulguları kalp yetmezliği ve siroz gibi artmış ekstraselüler sıvı fazlalığı ile olan arteryel dolum eksikliğine bağlı prerenal azotemik durumları düşündürür. Muayene sırasında gözlenen suprapubik hassasiyet, glob, palpe edilebilen hidronefrotik böbrekler üriner obstrüksiyona bağlı gelişen  postrenal AKI’nin bulgularıdır. Foley kateter takıldıktan sonra fazla miktarda idrar çıkışının olması postrenal AKI’yi destekleyen diğer bir bulgudur. Cilt döküntüleri kolesterol embolisi, akut interstisyel nefrit, trombositopeni ile seyreden durumlar (TTP-HUS, sepsis), sepsis, enfektif endokardit, vaskülit gibi hastalıkları akla getirmelidir. Akciğer bazallerinde raller, hemoptizi ise ağır kalp yetmezliği ve pulmoner vaskülitik sendromların göstergesi olabilir. Nörolojik bulgular TTP ve üremik ensefalopati varlığında gelişebilir. Sonuç olarak, AKI yapan etyolojilerin çeşitliliği nedeni ile tüm organ sistemleri ayrıntılı olarak değerlendirilmeli, tüm hastalara iyi bir genel muayene yapılmalıdır.^7,8

AKI olan hastalarda ayrıntılı bir anamnez, fizik muayene ve geçmiş verilerin değerlendirilmesi sonrası ayırıcı tanıya yönelik laboratuar testleri planlanmalıdır. Ancak tam idrar analizi, tam kan sayımı ve kan üre azotu (BUN), kreatinin, elektrolitler, AST, ALT içeren biyokimyasal analizler öncelikle yapılması gereken başlangıç değerlendirme testleri olmalıdır.

AKI’de idrar değerlendirmesi çok önemlidir ve mutlaka yapılmalıdır. İdrarın dipstick, sediment ve biyokimyasal analizinin yapılması AKI yapan etyoloji hakkında yol gösterici bilgiler sağlar. Farklı etiyolojilere bağlı gelişen durumlarda idrar dipstick ve sediment bulguları Tablo 4’de özetlenmiştir.⁸

Tablo 4. Farklı AKI nedenlerinde gözlenen idrar dipstick ve sediment  bulguları.⁸

GN: glomerülonefrit, ATN: akut tübüler nekroz, AIN: akut interstisyel nefrit, Y: yüksek, N: normal, İO: izoozmolar/izostenüri, RBC: eritrosit, RTEH: renal tübüler epitelyal hücre, WBC: lökosit.

Çok yüksek bir idrar dansitesi prerenal AKI’yi gösterirken, idrarın izostenürik (dansite=1010) olması ATN gibi intrinsik renal hastalıktan kaynaklanan AKI’yi düşündürür. İdrar sedimentinin değerlendirilmesinde belirgin bir hücresel elementin ya da silendirlerin görülmemesi yani sedimentin fakir olması öncelikle prerenal durumları düşündürmelidir, ancak çoğu postrenal nedenlerde de idrar sedimenti fakir olabilir. AKI’nin vasküler nedenlerinde idrar dansitesi değişkendir ve sedimentte eritrositler ve granüler silendirler gözlenebilir. Glomerülonefritlerde idrar dansitesi değişkendir, dipstick değerlendirmede protein ve kan pozitif saptanır, sedimentte eritrosit (izomorfik ya da dismorfik) ve eritrosit silendirleri gözlenir. ATN’de yapılan dipstick değerlendirmede değişen derecelerde protein ve hem pozitifliği ile birlikte izostenürik bir idrar saptanır, sedimentte renal tübüler epitel hücreleri, tübüler epitelyal silendirler ve pigmente granüler silendirler gözlenebilir. Belirli durumlarda sedimentte kristallerin görülmesi, AKI’nin altta yatan nedeninin (ürik asit nefropatisi, etilen glikol intoksikasyonu) bir göstergesi olabilir. İdrarın biyokimyasal incelemesi AKI nedeni hakkında bilgi veren noninvaziv bir yöntemdir ve sıklıkla prerenal azotemi ile akut intrinsik böbrek hasarı ayırıcı tanısında kullanılmaktadır (Tablo 5).⁸

Tablo 5. Prerenal-ATN ayırıcı tanısında kullanılan idrar biyokimyası bulguları.⁸

FENa: fraksiyone Na ekskresyonu (idrar Na x plazma kreatinin x 100 / plazma Na x idrar kreatinin), FEÜre: fraksiyone üre ekskresyonu (idrar üre x plazma kreatinin x 100 / plazma üre x idrar kreatinin).

Prerenal azotemide nefronlarda su ve sodyum reabsorbsiyonu artmıştır. Su reabsorbsiyonunun artması, idrar dansite ve ozmolaritesini arttırır. Aynı şekilde intravasküler hacmi doldurmaya yönelik olarak sodyum reabsorbsiyonuda artar, bu prerenal azotemide idrarda sodyum konsantrasyonu ve FENa’nın azalmasına neden olur. Ancak prerenal azotemi dışında diüretik kullanımı, radyokontrast nefropatisi ve rabdomiyolize bağlı oluşan ATN’nin bazı formlarında  idrar sodyum konsantrasyonu ve FENa düşüktür. Diüretik kullanımı durumlarında prerenal azotemi, ATN ayrımı için FEÜre kullanılabilir, çünkü distal tübüller üzerinden etki eden diüretikler, proksimal tübülde reabsorbe olan ürenin ekskresyonunu etkilemez.⁹ Ancak prerenal azotemi ile akut intrinsik böbrek hasarı ayırıcı tanısında kullanılan parametrelerin hiçbiri tek başına prerenal azotemi ve ATN ayrımında yeterli değildir, ancak destekleyici bulgu sağlarlar.

Tam kan sayımında lökositoz varlığı, anemi ve trombositopeni gözlenmesi ayırıcı tanıda yol gösterici olabilir. Enfeksiyon ve septik durumlarda lökositoz gözlenmesi beklenirken anemi ise kanama, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ya da kronik böbrek hasarı, trombositopeni ise TTP-HUS, sepsis ilişkili durumları gösterebilir. Kanın biyokimyasal analizinde normal durumlarda BUN/Kr oranının yaklaşık 20 civarında olması beklenir, AKI’de BUN, kreatinin değerlerinin artışın yanı sıra BUN/Kr oranında değişikliklerde gözlenebilir. Prerenal durumlarda ürenin artmış tübüler reabsorbsiyonuna bağlı olarak bu değer 20’nin üzerindedir. Rabdomiyoliz durumlarında kreatinin yapımında artış olması, karaciğer hastalığı varlığında BUN yapımının azalması nedeni ile bu değer 20’nin altında saptanacaktır. Artmış karaciğer enzim düzeyleri altta yatan karaciğer hastalığına bağlı olabileceği gibi, çoklu organ yetmezliğinin bir komplikasyonu olarakta gelişebilir. AKI’de hipo-hipernatremi, hipo-hiperkalemi ve diğer elektrolit bozukluklarıda sıkça gözlenir. Gerekli durumlarda, AKI’nin nedenini araştırmaya yönelik anti nükleer antikor (ANA), anti çift sarmal DNA antikoru (anti-dsDNA), anti nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA), anti glomerül bazal membran antikoru (anti-GBM), hepatit serolojisi, kriyoglobülin, kan kültürleri, serum laktat dehidrogenaz (LDH), haptoglobülin ve serum-idrar immünelektroforez tetkikleri etiyolojiyi ortaya koymak amacıyla değerlendirilmelidir.

Radyolojik yöntemler akut-kronik böbrek yetmezliği ayrımında, obstrüktif üropati durumlarında ve böbreğin büyük damarlarının değerlendirilmesinde oldukça yol gösterici bilgiler sağlar. Ayakta direkt karın grafisinde radyoopak taşlar, büyük damar ve böbrek parankiminde kalsifikasyonlar gözlenebilir. Ultrasonografide böbrek boyutları, böbrek parankimi, toplayıcı sistem ve böbreğin yapısal anomalileri değerlendirilir. Obstrüktif patolojilerde erken dönemde ultrasonografik bulgu oluşmayabilir, bu nedenle klinik şüphe durumunda 24-36 saat sonra işlem tekrarlanabilir. Doppler ultrasonografi ile de renal akımı ve renal arter stenozu varlığı değerlendirilebilir. Ultrason bulgularının olmadığı ya da şüpheli olduğu durumlarda, bilgisayarlı tomografi (BT) tümör, taş, retroperitoneal fibrozis gibi nedenler hakkında önemli bilgiler sağlar.  BT anjiyografi renal arter-venin değerlendirmesinde ve renal enfarkt durumlarında kullanılan diğer bir yöntemdir, ancak kontrast nefropati riski göz önünde bulundurulmalıdır. Manyetik rezonans imaging (MR) retroperitoneal fibrozis tanısı dışında BT’ye ek bir üstünlüğü yoktur. GFR 30 mL/dak altında olan hastalarda nefrojenik sistemik fibrozis riski nedeni ile MR kontrast (gadolinyum) kullanımından kaçınılmalıdır. Böbrek sintigrafisi böbrek kan akımını, iki böbrek arasındaki kan akım farklılıklarını ve ekskresyon fonksiyonlarını değerlendirmede kullanılan diğer bir görüntüleme tekniğidir.

Yukarıda bahsedilen tüm değerlendirmelere rağmen açıklanamayan renal hasar ve glomerülonefrit, vaskülit, AIN gibi intrinsik AKI şüphesinde tedaviye kanıt sağlamak adına renal biyopsi yapılmalıdır.^5,7-9

Tedavi

Tedavi öncelikle altta yatan AKI’ye neden olan hastalığın tedavisi, diğer yanda AKI’ye bağlı gelişen üremik semptom ve komplikasyonların tedavisini içerir.

Volüm eksikliğine bağlı prerenal azoteminin tedavisinde volüm eksikliği düzeltilmeli, hemodinami dengeli duruma getirilmelidir. Volüm eksikliği kanamaya bağlıysa eritrosit süspansiyonu verilmelidir. İntravenöz sıvı tedavisinde (İVS) verilecek sıvının içeriği, miktarı ve uygulama hızına mevcut klinik durum değerlendirilerek karar verilmelidir. Sıvı tedavisi sırasında hastanın volüm durumu gözlenerek övolemik durum sağlanana kadar sıvı tedavisine devam edilmelidir. Elektrolit eksikliği açısından hasta izlenmeli ve gerektiğinde elektrolit replasmanı yapılmalıdır.

Ekstraselüler sıvı fazlalığı ile olan arteryel dolum eksikliği kalp yetmezliğine bağlı ise diüretikler, beta blokerler, ACEi, ARB, nitratlar ve hidralazin içeren tedavilerle kardiyak output arttırılmaya çalışılmalıdır. Kardiyak output artışı böbrek fonksiyonlarını düzeltebilir. Diüretiklere dirençli kalp yetmezliklerinde sıvı çekilmesi amacı ile diyaliz tedavisi uygulanabilir. Karaciğer hastalığına bağlı gelişen arteriyel dolum eksikliklerinde sodyum kısıtlaması, asit tedavisi, aldosteron antagonisti uygulaması ve gereğinde loop diüretik uygulaması ile volüm durumu kontrol altına alınmaya çalışılmalıdır. Gereğinde albümin ve vazopressin analogları dirençli vakalarda kullanılabilir.

İntrinsik böbrek hasarında neden doğru bir şekilde ortaya konulmalıdır. Vaskülit, glomerülonefrit, diğer sistemik ve vasküler bir hastalığın seyrinde gelişen AKI kötü prognozun bir göstergesidir. Bu grup AKI’de immünsüpresif tedavi, plazmaferez uygulaması yapılır. AIN tespit edildiğinde, buna neden olan sorumlu ajan tedaviden çekilmeli ve buna rağmen renal fonksiyonlarda 1 hafta içinde düzelme sağlanamazsa steroid tedavisi verilmelidir. ATN’ye bağlı gelişen AKI’de spesifik bir tedavi yoktur, ancak yüksek doz diüretik, renal doz dopamin (olası yan etkileri nedeniyle), nefrotoksik ilaç ve kontrast madde kullanımı, hipervolemiden kaçınmak gerekir. Altta yatan hastalığın tedavisi tedavinin ana unsurudur. Bu tabloda ilaç dozlarının ayarlanması ve uygun beslenmenin sağlanması ile destek tedavisi de uygulanmalıdır.

Postrenal böbrek hasarında tedavi kateter uygulaması, drenaj kateteri ya da stent uygulaması gibi obstrüksiyonu gidermeye yönelik uygulamalardır.

Altta yatan hastalığın tedavisinin yanında üremik semptom ve bulguların kontrol altına alınması için renal replasman tedavileri (RRT) uygulanmalıdır. AKI’de RRT uygulaması spesifik değildir ve nefroloji konsültasyonu yapılarak bireyselleştirilmelidir. Kabul edilen RRT endikasyonları; diüretiklere yanıt vermeyen sıvı yükü, hiperkalemi (plazma potasyum konsantrasyonu >6.5 mEq/L) ya da hızlı yükselen potasyum düzeyleri, perikardit, nöropati yada açıklanamayan mental durum bozukluğu gibi üremik bulguların varlığında, metabolik asidoz (pH <7.1) ve bazı alkol ve ilaç intoksikasyonlarıdır. Ancak mutlak endikasyonlardan çok klinik durumun tamamına göre RRT endikasyonunun belirlenmesi daha uygun olacaktır. Diğer spesifik durumların yokluğunda, BUN değerinin 80-100 mg/dL’ye ulaşması ve yükselme eğiliminde olması RRT’ye başlanmasını gerektirir.^4,5,7,8,10

Sonuç

Özet olarak, AKI oldukça kompleks tıbbi durumlardan biridir. AKI’li hastaya yaklaşımda neden olan etiyolojiler iyi bilinmeli ve hastaların değerlendirilmesinde göz önünde tutulmalıdır. AKI’ye neden olan hastalık tedaviyi ve prognozu belirler.

Kaynaklar

1.Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, et al; Acute Kidney Injury Network. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007;11(2):R31.

2. Ricci Z, Cruz DN, Ronco C. Classification and staging of acute kidney injury: beyond the RIFLE and AKIN criteria. Nat Rev Nephrol. 2011;7(4):201-8.
3. Kellum JA, Lameire N. For the KDIGO AKI Guideline Work Group. Diagnosis evaluation and management of acute kidney injury: a KDIGO summary. Crit Care 2013;17(1):204-24.
4. Inker LA, Levey AS. Assesment of glomerular filtration rate. In: Feehally J, Floege J, Tonelli M, Johnson RJ, eds. Comprehensive Clinical Nephrology.6th ed., Philadelphia:Elsevier,2019:29-38.
5. Faubel S, Edelstein CL. The patient with acute kidney injury. In: Schrier RW, ed. Manual of Nephrology. 8th ed.,Philadelphia:Wolters Kluwer Health, 2015:201-40.

6.Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. The changing epidemiology of acute renal failure. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2(7):364-77.

7. Dilek K. Akut böbrek yetmezliği. In: Akbolat T, Utaş C, Süleymanlar G, eds. Nefroloji El Kitabı. 4. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 2007:259-76.
8. Perazella MA, Turner JM. Acute kidney injury. In: Benjamin IJ, Griggs RC, Wing EJ, Fitz G, eds. Andreoli and Carpenter’s Cecil Essentials of Medicine. 9th ed.,Philadelphia:Saunders, 2016:352-62.
9. Pépin MN, Bouchard J, Legault L, Ethier J. Diagnostic performance of fractional excretion of urea and fractional excretion of sodium in the evaluations of patients with acute kidney injury with or without diuretic treatment. Am J Kidney Dis. 2007;50(4):566-73.
10. James MT, Pannu N. Management of acute kidney injury. In: Gilbert SJ, Weiner DE, eds. National Kidney Foundation Primer on Kidney Diseases.7th ed.,Philadelphia:Elsevier, 2018:326-32.

Alıntılandığı Kaynak: Doğan İ. Diyaliz Endikasyonları. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. İbrahim Doğan

Hitit Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Nefroloji Bölümü

Özet

Abstract

Giriş

Diyalize Başlama Zamanı

Diyaliz Endikasyonları

Diyaliz Yöntemlerinin Avantajları

Diyaliz Kontrendikasyonları

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Kronik böbrek hastalığı, son dönem böbrek hastalığı, tedavi, renal replasman tedavisi, diyaliz, endikasyon, kontrendikasyon, hemodiyaliz, periton diyalizi, transplantasyon.

Keywords. Chronic kidney disease, end-stage renal disease, treatment, renal replacement therapy, dialysis, indication, contraindication, hemodialysis, peritoneal dialysis, transplantation.

Özet

Son dönem böbrek hastalığı (ESRD) gelişen hastalar yaşamlarını sürdürebilmek için diyaliz veya böbrek nakli tedavilerine ihtiyaç duyarlar. ESRD’nin ideal tedavisi böbrek nakli olmasına rağmen transplantasyon olanağındaki kısıtlılıklar nedeniyle, hastaların büyük kısmı diyaliz ile yaşamlarını sürdürmek zorundadırlar. ESRD için diyalize ne zaman başlanacağına dair karar karmaşıktır ve birçok faktörden etkilenir. ESRD ile ilişkili semptomlar ve belirtiler, diyalize başlanması için en yaygın endikasyonlardır. Diyalizin başlatılması ve zamanlaması, hekimler, hastalar ve aile üyeleri arasında paylaşılan bir karar olmalı ve hastanın bireysel ihtiyaçlarına göre ayarlanmalıdır. Bu bölümde ESRD hastasının en uygun zamanda diyalize başlaması için gereken şartlar güncel kılavuzlar ışığında gözden geçirilmiştir.

Dialysis Indications

Abstract

Patients with end-stage renal disease (ESRD) require dialysis or kidney transplant treatments to survive. Although the ideal treatment for ESRD is kidney transplantation, most of the patients have to survive with dialysis due to the limitations of transplantation opportunity. The decision about when to start dialysis for ESRD is complex and influenced by many factors. Symptoms and signs associated with ESRD are the most common indications for starting dialysis. The initiation and timing of dialysis should be a shared decision among physicians, patients, and family members, and adjusted to the individual patient’s needs. In this section, the conditions required for the ESRD patient to start dialysis at the most appropriate time are reviewed in the light of current guidelines.

Giriş

Kronik böbrek hastalığında (CKD: chronic kidney disease) diyaliz tedavisine başlama zamanına karar vermek zordur. Çünkü diyaliz, üremik semptomları etkin olarak tedavi etse de bu tedavi ömür boyu sürmekte ve kendi içinde birtakım riskleri barındırmaktadır. Diyalize karar verilirken hasta ve hekimin işbirliği gerekir. Diyalize, üremik belirti ve semptomların hafifletilmesinden elde edilecek yararın,diyaliz prosedürünün barındırdığı risklerden daha ağır bastığı düşünüldüğünde başlanmalıdır. Diyaliz başlatma kararı, hastanın böbrek nakli için değerlendirilmesinden sonra, hasta kendisi için en uygun diyaliz yöntemini seçtikten ve işlevsel bir diyaliz erişim yoluna sahip olduktan sonra verilir.

Diyalize Başlama Zamanı

Diyalize başlama kararı, son dönem böbrek hastalığı (ESRD: end-stage renal disease) ile ilişkili belirti ve semptomların varlığına, tahmini glomerüler filtrasyon hızına (GFR: glomerular filtration rate) ve GFR’nin düşüş hızına dayanmaktadır. Bu faktörler bir bütün olarak değerlendirilmelidir. Diyalize başlama endikasyonları hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) hastaları için aynıdır.GFR<15 mL/dak/1.73m² olan hastalarda, üremik semptom varlığında bile genellikle diyaliz dışı medikal tedaviler seçilmektedir ve diyaliz nadiren yapılmaktadır.

• GFR 5-15 mL/dak/1.73 m²olan semptomatik hastalar

Özellikle GFR>10 mL/dak/1.73 m² olan hastalarda, semptom ve bulguların diğer nedenleri açısından hastalar değerlendirilmeli ve medikal tedavi geciktirilmeden başlanmalıdır. Eğer semptom ve bulgular medikal tedaviye dirençli ise diyaliz başlanır. Bu aralıktaki hastalarda üremik perikardit, plörit veya üremik ensefalopati gibi ciddi durumlar mutlak diyaliz endikasyonlarıdır. Bu tür hastalarda gecikmeden diyalize başlanmalıdır.

• GFR>10 mL/dak/1.73 m²olan hastalar

Çoğunlukla medikal tedaviye dirençlidirler ve bu hastalarda diyaliz başlanmalıdır.

• GFR<5 mL/dak/1.73 m²olan hastalar

Semptomlara bakılmaksızın diyaliz başlanmalıdır. Bu aşamada çoğu hasta medikal tedaviye dirençlidir ve ciddi üremik semptom ve bulguları vardır.

Bu sınıflandırmaya rağmen hastalarda ESRD’ye gidiş ve semptomlar oldukça farklılık göstermektedir. Bazı hastalarda renal fonksiyonlarda öngörülemeyen ani düşüşler yaşanabilmektedir. Bu düşüş için risk faktörleri arasında kardiyovasküler hastalık, diyabet ve kanser varlığı sayılabilir.¹2012 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) kılavuzuna göre GFR 5-10 mL/dak/1.73 m²arasında olduğunda tedaviye dirençli serozit, asitbaz veya elektrolit bozuklukları, kaşıntı, hipervolemi, hipertansiyon, bilinç durumunda ve beslenmede bozulma geliştiğinde diyaliz önerilmektedir.² 2014 Kanada Nefroloji Derneği kılavuzları, GFR 15 mL/dak/1.73 m²’nin altına düştüğünde semptomların izlenmesini ve aktif olarak tedavi edilmesini, asemptomatik hastalarda GFR<6 mL/dak/1.73 m²’nin altına düştüğünde veya semptomlar ortaya çıktığında diyalize başlanmasını önermektedir.³ Avrupa kılavuzları, GFR<15 mL/dak/1.73 m²olan hastalarda, semptomlar varsa diyalizin göz önünde bulundurulması gerektiğini öne sürerken, hastaların çoğunun semptomatik olacağını ve GFR 6-9 mL/dak/1.73 m²aralığında ile diyalize başlamasını önermektedir.⁴ 2015 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) kılavuzları, diyalize başlama kararının üremik belirti ve semptomlara, protein-enerji kaybına ve metabolik anomaliler ve aşırı hacim yükünü tıbbi olarak yönetme yeteneğine dayanması gerektiğini ancak böbrek fonksiyonunun seviyesine dayanmaması gerektiğini önermektedir.⁵

Üremiye bağlı belirti ve semptomlar genellikle GFR 10-15 mL/dak/1.73 m²olduğunda gelişir. Semptomların ciddiyeti hastalar arasında değişkenlik gösterir. Genç ve komorbid hastalığı olmayan hastalar daha düşük GFR düzeylerinde semptomatik olmayabilirler. GFR >10 mL/dak/1.73 m²olan hastalarda sürekli üremik bulgular varlığında GFR’nin nükleer yöntemler veya 24 saatlik idrar toplanıp ölçülmesi daha doğru bir yaklaşım olacaktır. Çünkü diğer yöntemlerle GFR tahmini yanıltıcı olabilir.

DiyalizEndikasyonları

Tablo 1’de hemodiyaliz mutlak ve yaygın endikasyonları verilmiştir.

Tablo 1.Hemodiyaliz endikasyonları.

• Beslenme durumu

Konservatif önlemlerle yeterince tedavi edilmeyen anoreksi, kilo kaybı veya zayıf kalori alımı olan GFR’nin<15 mL/dak/1.73 m²olduğu hastalarda diyalize başlanır. İştahsızlık, bulantı ve kilo kaybı diyalizi başlatmanın en yaygın nedenleridir. Ete karşı iştahsızlık sık görülen bir erken semptomdur.⁶ Yetersiz beslenmenin takibinde hastanın ödemsiz kilosunu takip etmek, özellikle birkaç ay boyunca takip edildiğinde yardımcı olur. Serum albüminindeki düşüş aynı zamanda beslenme durumunun kötüleştiğini gösterir. Beslenme durumunun kötüleşmesi diyabetik hastalardaki gastroparezi ile veya kullanılan ilaçlara (demir preparatları, fosfor düşürücüler, sodyum bikarbonat) bağlı gelişen bulantı nedeniyle olabilir. Bu durumların ayırıcı tanısı yapılmalıdır.

• Dirençli hipervolemi

Böbrek fonksiyonu kötüleştikçe sodyum tutulması artmaktadır. Hacim artışı refrakter hipertansiyona ve konjestif kalp yetmezliği nedeniyle tekrarlayan hastaneye yatışlara neden olmaktadır. Diüretiklerin dikkatli kullanımı, düşük GFR’si olan hastalarda aşırı hacim yükünün tedavisinde genellikle etkilidir. Kan üre azotu (BUN) ve serum kreatinin düzeyindeki artışı önlemek için diüretiklerden uzak durulmamalıdır. Bunun yerine, hasta övolemiye veya en azından klinisyenin kararına göre hasta tarafından iyi tolere edilen bir hacim durumuna getirilmeli ve BUN ve serum kreatinin düzeyi bu hacim durumunda değerlendirilmelidir.

• Hafif bilişsel bozukluk

Bu tür hastalarda ilerleyici demansı dışlamak son derece önemlidir. Bu tür hastalar için, diyalizin zihinsel yetileri iyileştirip iyileştirmediğini görmek için 3-4 haftalık bir diyaliz denemesi yapılabilir.

• Periton diyalizi

Sürekli ayaktan periton diyalizi (CAPD) tıbbi (dolaşım dengesizliği, vasküler girişim yolu sorunu, kan transfüzyonu ile ilgili zorluklar), demografik (0-5 yaş grubu) ve psikososyal (hemodiyaliz merkezinin uzak olması, hastanın serbest ve bağımsız kalma isteği) endikasyonları ile öncelikle değerlendirilmelidir. Ayrıca CAPD tıbbi (diabetes mellitus, kalp-damar hastalıkları, kronik hastalıklar [pıhtılaşma bozuklukları, hepatit, HIV, periferik damar hastalıkları, hemofili ve anemi], böbrek nakli adayları) ve psikososyal (aktif yaşam biçimi, sık seyahat öyküsü, injeksiyon korkusu, diyet serbestliği) bazı endikasyonlar nedeniyle tercih nedenidir.⁷

Diyaliz Yöntemlerinin Avantajları

Hekimler, diyalize başlama kararı alınacak tüm hastalara ve ailelerine hemodiyaliz ve periton diyalizi hakkında bilgi vermelidirler. Bu iki yöntem arasında her zaman geçiş olabileceği belirtilmelidir. Hemodiyaliz tedavisinin başlıca avantajları; hastanın diyaliz tedavisi (haftada 2-3 kez 4-6 saat) dışı zamanlarda serbest kalması, metabolik denge daha az etkilendiği için obezite sıklığının azalması, daha az malnütrisyon görülmesi, hastaneye yatışihtiyacının azalması ve karın içi komplikasyonların görülmemesidir. CAPD’nin başlıca avantajları; periton solüt transferinin dengeli ve devamlı olması, standart hemodiyalize göre orta ve büyük molekül ağırlıklı üremik toksinleri daha iyi temizlemesi, daha iyi anemi kontrolü,daha az diyet ve sıvı kısıtlaması, hipertansiyonun daha etkili kontrolü, hastanın daha bağımsız olması, hepatit C virüsü bulaşının azalması ve rezidüel böbrek işlevlerinin daha iyi korunmasıdır.⁷

Diyaliz Kontrendikasyonları

Hemodiyaliz tedavisinin mutlak bir kontrendikasyonu bulunmamaktadır. Bununla birlikte, böbrek yetmezliğine eşlik eden bazı hastalıklarda rölatif bir kontrendikasyon söz konusudur (Tablo 2). Bu hastalıklar, kronik ve tedavisi olmayan hastalıklardır ve diyaliz tedavisi ile gerek yaşam sürelerinde, gerekse yaşam kalitelerinde belirgin düzelme gözlenmemiştir. Sadece multipl miyelomda hastalık ilerlemiş olsa bile diyaliz tedavisi uygulanması gerekir. Hekim, diyaliz tedavisinin kontrendike olduğuna karar verdiğinde, karşılaşabileceği yasal ve etik sorunları da dikkate almalıdır.Bazı hastalar CAPD için tıbbi (malnütrisyon, karın içi yapışıklık, mental gerilik, hiyatal herni (reflü özafajiti varsa), şiddetli hipertrigliseridemi), demografik (evi olmayan hastalar, 1 ay içinde böbrek nakli yapılacak hastalar) ve psikososyal (hijyenik alışkanlığı olmayan hastalar, uyumsuz hastalar, demans) nedenler ile uygun görülmeyebilir. CAPD kontrendikasyonları Tablo 2’de verilmiştir.⁷

Tablo 2. Diyaliz kontrendikasyonları.⁷

Sonuç

Diyaliz için mutlak ihtiyacı gösteren bir GFR değeri olmamasına rağmen, genellikle GFR 5 mL/dak/1.73 m²’nin altına düştüğünde diyaliz başlatılır. Çoğu hasta bu kadar düşük bir GFR’desemptomatik olacaktır. Bununla birlikte, semptomların yokluğunda bile, ani ve beklenmedik bir sağlık olayı (felç, miyokardiyal infarktüs, gastrointestinal kanama, pnömoni, konjestif kalp yetmezliği vb.) erken dönemde diyaliz gereksinimi doğurabilir. Diyalize erken veya geç başlama arasında mortalite açısından hiçbir fark bulamamıştır.⁸ Fakat bu bulgu hastaların diyalize girmesi gerekenden daha geç girmesi anlamına gelmemelidir.

Çok yaşlı hastalarda diyalize daha erken başlanmasının yararlı olduğuna dair kanıt yoktur.⁸ Bu hastalarda da konservatif tedaviye karşı diyalizle tedavi daha uzun sağ kalıma yol açar, ancak birkaç çalışma yüksek komorbiditeleri olan yaşlı hastalarda sağkalım yararı olmadığını göstermiştir.⁹ Diyabeti veya kardiyovasküler hastalığı olan hastaların daha erken diyalize başlanmasından fayda sağladığına dair bir kanıt yoktur.^8,10Nefroloji uzmanına erken sevk, böbrek hastalığının ilerleme oranını değerlendirme, GFR’deki düşüşün geri döndürülebilir nedenlerini saptama, yakın takip ve uygun zamanda diyaliz planlamasına izin verme fırsatı sağlar. Ayrıca hasta sonuçlarını iyileştirebilir.

Kaynaklar

1.Kovesdy CP, Naseer A, Sumida K, et al. Abrupt decline in kidney function precipitating ınitiation of chronic renal replacement therapy.Kidney Int Rep. 2017;3(3):602-9.

2. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2013;3(1):1-150.

3.Nesrallah GE, Mustafa RA, Clark WF, et al; Canadian Society of Nephrology. Canadian Society of Nephrology 2014 clinical practice guideline for timing the initiation of chronic dialysis.CMAJ. 2014;186(2):112-7.

4.Tattersall J, Dekker F, Heimbürger O, et al; ERBP Advisory Board. When to start dialysis: updated guidance following publication of the Initiating Dialysis Early and Late (IDEAL) study. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(7):2082-6.

5.National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Hemodialysis Adequacy: 2015 update.Am J Kidney Dis. 2015;66(5):884-930.

6.Ikizler TA, Greene JH, Wingard RL, Parker RA, Hakim RM. Spontaneous dietary protein intake during progression of chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. 1995;6(5):1386-91.

7. Akpolat T. Diyaliz [Internet]. Nefroloji Kitabı. 21 Kasım 2018 [erişim 14 Aralık 2020]. http://tekinakpolat.com/diyaliz/.
8. Cooper BA, Branley P, Bulfone L, et al; IDEAL Study. A randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis. N Engl J Med. 2010;363(7):609-19.
9. Treit K, Lam D, O’Hare AM. Timing of dialysis initiation in the geriatric population: toward a patient-centered approach.Semin Dial. 2013;26(6):682-9.

10.Nacak H, Bolignano D, Van Diepen M, Dekker F, Van Biesen W. Timing of start of dialysis in diabetes mellitus patients: a systematic literature review.Nephrol Dial Transplant. 2016;31(2):306-16.

Alıntılandığı kaynak: Ozan Ü.Kronik Lenfositik Lösemi. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;168-200

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Ülkü OZAN

Medikal Park Bursa Hastanesi, Hematoloji Bölümü

Özet:

Kronik lenfositik lösemi (KLL), klonal olarak çoğalan olgun küçük B lenfositlerin kemik iliği, periferik kan, lenf nodları ve diğer lenfoid organları (KC ve dalak) infiltre etmesiyle karakterizedir.

KLL, Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasında küçük lenfositik lenfoma (SLL) ile birlikte olgun B hücreli neoplaziler arasında kabul edilmektedir.

SLL’de lenf nodu ve lenfoid organ tutulumları ön planda olup, KLL’den farklı olarak periferik kandaki monoklonal B lenfositleri 5×106/l’nin altındadır. SLL dışında, kanda 5×106/l altında klonal B lenfositlerin görüldüğü, ancak diğer lenfoproliferatif hastalık semptom ve bulgularının olmadığı durumlar “Monoklonal B- lenfositoz (MBL)” olarak adlandırılır.

Son yıllarda akım sitometrisi ve moleküler genetik alanındaki gelişmeler, prognostik belirteçlere göre risk gruplarının belirlenmesi ile kişiye özel tedavilerin geliştirilmesi, hücre morfolojisi ve sinyal yolaklarının daha iyi anlaşılmasıyla yeni tedavi moleküllerinin bulunması, KLL’de tedavi başarısının büyük ölçüde artmasına yol açmıştır.

Tedavi sonrası yanıt değerlendirmesi ve hastaların takibinde kalıntı hastalık (minimal rezidüel hastalık-MRD) kavramının, diğer hematolojik malignitelerde olduğu gibi KLL’de de giderek önem kazandığı görülmektedir.

Anahtar kelimeler: Kronik lenfositik lösemi, KLL, prognoz, tedavi, BTK inhibitörleri, BCL2 inhibitörleri, Minimal rezidüel hastalık (MRD)

Epidemiyoloji:

Görülme sıklığı Batı toplumlarında 3/100000, ABD’de 2006-2009 arasında yapılan bir çalışmada 4.1/100000 olarak bildirilmiştir1. Erişkin çağı lösemilerinden en sık görülenidir (%20-30) ve genellikle ileri yaşlarda ortaya çıkar. Avrupa ve ABD’de görüldüğü ortanca yaş 72 olarak bildirilmiştir1. Ülkemizde yapılan bir çalışmada ortanca yaş 63 bulunmuş ve olguların sadece %24’ünün 55 yaş altı olduğu bildirilmiştir 2,3. Erkeklerde kadınlardan iki kat fazla görülmektedir. Bazı ailelerde birden fazla olgu görülme nedeninin araştırıldığı çalışmalar arasında en geniş seriye sahip İsveç çalışmasında (9717 olgu ve 38159 kontrol), olguların birinci derece yakınlarında KLL görülme sıklığının normal popülasyona göre daha fazla olduğu (RR 8.5) saptanmıştır 4 .

Etiopatogenez: KLL’nin oluşmasında diğer hematolojik malignitelerde olduğu gibi, radyasyon, toksik ilaçlar, kimyasal maddeler, enfeksiyonlar vb. çevresel faktörler suçlansa da nedeni ve oluşum mekanizması tam olarak bilinmemektedir 5,6. Bazı çalışmalarda, KLL olgularının görüldüğü ailelerde monoklonal B lenfositoz (MBL) tablosunun diğer ailelere göre daha sık saptandığını (%10’a karşı %4), ve bu nedenle MBL’nin zamanla KLL’ye dönüşebileceği görüşü (6,7 yıllık takipte %15) desteklenmektedir 7,8. Genetik faktörlerin rolünü araştıran çalışmalarda, bazı düşük penetranslı allellerin KLL gelişiminde katkısı olduğu bildirilmiştir 9 . KLL olgusunun birinci derece akrabalarında hastalığın ortaya çıkma riskinin 8,5 kat arttığı bildirilmiştir 10.

Klinik bulgular: KLL, erken dönemde çoğunlukla semptomsuz seyreder ve hastalar rutin muayenede saptanan lenfositoz nedeniyle yapılan araştırma sonucunda tanı alırlar. En sık görülen semptomlar; halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, gece terlemesi, kaşıntı gibi yakınmalar olup bunlar “B semptomları” olarak adlandırılırlar. Bazen servikal, aksiller, inguinal bölgelerdeki lenfadenomegaliler ya da hepatosplenomegaliye bağlı karın şişkinliği ve karın ağrısı ile başvurabilirler. Anemi veya trombositopeni gelişmişse, anemi semptomları ya da ciltte ve mukozalarda kanama bulguları tabloya eşlik edebilir. Hücresel (nötropeni, T-hücre sayısal ve fonksiyonel bozuklukları, monositopeni) ve humoral (hipogammaglobulinemi) immün sistemdeki zayıflama nedeniyle gelişen enfeksiyon bulguları ve ateş, KLL hastalarında en sık görülen klinik şikayetler arasındadır. Bazen hastalığa enfeksiyon bulguları olmaksızın görülen ve herhangi bir enfeksiyöz nedenin saptanamadığı, ısrarlı ve açıklanamayan primer ateş eşlik edebilir. Otoimmün hemolitik anemi gelişen olgularda ikter ve idrar renginde değişiklik gözlenebilir. Lenf nodlarında ve/veya hepatomegali ya da splenomegalide hızlı artış, eşlik eden ateş ve diğer B semptomları görüldüğünde agresif lenfomaya dönüşüm (Richter sendromu) akla gelmelidir. KLL’de Richter sendromuna dönüşüm sıklığı %3-5 olup, 10 yıllık kümülatif sıklığı %10 civarındadır 11.

Laboratuvar: KLL düşünülen olguda, anamnez, fizik muayene, performans durumunun değerlendirilmesi, B semptomlarının sorgulanmasından sonra, tanı/ayırıcı tanı, evrelendirme, prognoz ve sonrasında tedavi planı için laboratuvar ve görüntüleme yöntemlerine ihtiyaç vardır (Tablo 1)

Tablo 1. KLL’de laboratuvar tetkikleri, görüntüleme yöntemleri, patoloji

KLL tanısı için periferik kanda CD5+ monoklonal B lenfositlerin 5000/mm3 ve üstü olması gereklidir. Periferik kan yaymasında olgun küçük lenfosit hakimiyeti, arada prolenfositler görülebilir. Prolenfositlerin %10-55 arasında olması KLL/PL olarak tanımlanır. Ezilmiş görünümde olan lenfositler (basket cell, smudge cell, Gumprecht lekeleri) KLL için tipikdir. KLL’de tanı sırasında olguların %15-20’sinde anemi (Hb<11g/dL) ve/veya trombositopeni (PLT< 100.000/mm3 ) bulunur ve sitopenilerde derinleşme genellikle kemik iliği tutulumunun artmasıyla ilişkilidir. Anemi genellikle normokrom normositer olup, otoimmün hemoliz, kronik hastalık, hipersplenizm, saf eritroid seri aplazisi, tedaviye bağlı miyelosupresyon, kanama veya beslenme bozukluğu gibi nedenlere de bağlı olabilir. Dalağın büyümesine bağlı hipersplenizm veya ilaca bağlı kemik iliği inhibisyonu ile nadiren otoimmün kökenli trombositopeni de görülebilir. Periferik kandaki B-lenfositlerin akım sitometrisi ile immün fenotipik olarak değerlendirilmesi ve klonalitenin gösterilmesi tanı için yeterlidir. Böylece diğer B-hücreli lenfoproliferatif hastalıklarla da ayırıcı tanısı yapılabilir. KLL’de tanı için genellikle kemik iliği biyopsisi gerekli değildir, ancak anemi ve/veya trombositopeninin olduğu durumlarda sitopeninin nedeninin araştırılması ve immün kaynaklı sitopenilerin ekartasyonu için yapılabilir. Bu amaçla kanda LDH, bilirubinler, retikülosit ve tam idrar tetkiki yapılarak hemoliz bulguları değerlendirilir ve direkt antiglobulin testi otoimmün hemolitik anemi durumunda pozitif bulunur. Kemik iliğinde çekirdekli hücrelerin %30’undan fazlası monoklonal B lenfositi olacak şekilde infiltrasyon saptanır. Ancak bu bulgu yeni tanı kriterleri arasında yer almamaktadır. Kemik iliği tutulum şekli (diffüz ya da nodüler) eski prognoz değerini yitirmiştir. Küçük lenfositik lenfomada (SLL), lenfadenomegali ve/ veya splenomegalinin olduğu, ancak periferik kanda klonal B-lenfositlerin < 5000/ mm3 bulunduğu durumda düşünülür ve tanı için lenf nodu biyopsisi gereklidir. Yine KLL’ye benzer durumlardan Monoklonal B-lenfositoz (MBL)’da klinik olarak lenfadenomegali, hepatosplenomegali, anemi, trombositopeni ve B semptomları görülmez, kanda klonal B-lenfosit sayısı 5000/mm3 altındadır.

*Ayırıcı Tanı: Uluslararası KLL çalışma grubu (IWCLL) tarafından 2008 yılında ABD- National Cancer Institute (NCI) rehberinin gözden geçirilmesiyle KLL için tanı ve tedavi rehberi oluşturulmuştur (Tablo 2)12.Tanıda, periferik kanda mutlak lenfosit sayısının 5×10 9/l ve üzerinde olması ve bu hücrelerde akım sitometri yöntemiyle klonalitenin gösterilmesi yeterlidir. Diğer lenfoproliferatif hastalıklardan ayırdedilmesinde akım sitometri ile yapılan immünfenotiplendirmede çoğunlukla CD5, CD10, CD19, CD20, CD23, CD200, sIg hücre yüzey markerları kullanılır (Tablo 3)13. KLL’yi oluşturan olgun B-lenfositlerin yüzeyinde aslında bir T-lenfosit hücre markerı olan CD5’in pozitif ve yüzey immünglobulinin (sIg) düzeyinin soluk, hatta bazen yok denecek kadar az olması tipikdir. Diğer B-lenfositantijenleri olan CD19, CD20 ve CD24’ü de taşırlar, ancak CD20 düzeyi diğer lenfoid tümörlere göre daha düşüktür. Düşük afiniteli bir IgE reseptörü olan CD23 de KLL’de bulunur. KLL’de rastlanan kromozom bozuklukları diğer habis hematolojik hastalıklardan farklı olarak translokasyonlardan ziyade kromozom kaybı veya genetik materyal eklentisi şeklindedir. Trisomi 12, del 13q14.3, del 11q22-q23, del 17p13.3 ve del 6q KLL’de sıkça rastlanan bazı kromozom anomalileridir. 14-16

Tablo 2. KLL, SLL ve MBL tanı kriterleri (NCI-IWCLL, 2008) 12

Tablo 3: KLL ve diğer lenfoproliferatif hastalıklarda immünfenotiplendirme 13

(13 Nolu kaynaktan değiştirilerek alınmıştır.)  (KLL: Kronik lenfositik lösemi; MCL: mantle cell lenfoma; SMZL: splenik marginal zone lenfoma; B-PLL: B-cell prolenfositik lösemi, HCL: hairy cell lösemi, FL: folliküler lenfoma)

Lenfositoz nedeni olan bazı enfeksiyöz nedenler de (enfeksiyöz mononükleoz, hepatit, tüberküloz, boğmaca, bruselloz, toksoplazmoz, sitomegalovirüs ve diğer viral enfeksiyonlar) ayırıcı tanıda akılda bulundurmalıdır. Genellikle enfeksiyon kliniğine eşlik eder ve klinik durum gerilediğinde spontan olarak düşer, klonalite yoktur.

Selim poliklonal B-lenfositoz, genellikle orta yaşlı ve sigara kullanan kadınlarda görülebilen, tedavi gerektirmeyen ve sigaranın bırakılmasıyla lenfositozda gerilemenin olduğu bir durum olup, hücreler KLL immünfenotipi ve klonalite göstermezler.

Ayırıcı tanıda sitogenetik değişiklikler de önemli role sahiptir. CD5+ “B” hücreli neoplazilerden olan mantle hücreli lenfomada t (11:14) ve cyclin-D1 varlığına karşılık bu translokasyonun KLL’de bulunmadığı (veya çok nadir olduğu) bilinir. KLL’de saptanan CD20 antijeni mantle hücreli lenfomanın lösemik şekilleri ile KLL ayrımında faydalı olabilecek bir diğer antijendir. SOX11 de mantle hücreli lenfomada saptandığından ayırıcı tanıda kullanılabilir 17.

Evreleme ve Prognoz: KLL’de evreleme için güncel iki evreleme sistemi kullanılır. (RAI ve Binet 18,19)

Tablo 4. RAI Evrelendirme sistemi 18

Tablo 5. Binet Evrelendirme sistemi 19

RAI ya da BINET sistemine göre evreleme yapıldıktan sonra, hastanın yaşam süresini öngörmek ve prognoza göre hastaya özel tedavi planlamasını yapabilmek için; klinik durumu, B semptomları, komorbid hastalıkları, yaşı, prognostik faktörleri, kandaki lenfositozun artış hızı, varsa sitopenileri, lenf nodlarının büyüklükleri, bası bulguları, splenomegalinin derecesi ve prognostik risk faktörleri belirlenir.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

-IGHV (Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region) gen mutasyonu: Ağır zincir gen mutasyonu (IGHV), hastalık evresinden bağımsız olarak sürviyi etkileyen önemli bir prognostik belirteçdir. IGHV gen mutasyonunun olmaması, kötü prognoz ve yaşam süresinin kısalmasıyla ilişkilidir 20,21. FCR (fludarabin, siklofosfamid ve rituximab) protokolü ile tedavi edilen olgularda, mutasyonlu IgHV olması, yüksek yanıt oranları ve toplam yaşam süresinde uzama konularında belirleyici bir role sahiptir 22-24. FCR ve FC protokollerinin karşılaştırıldığı CLL8 çalışmasında, IGHV mutasyonlu alt grubunda ağır zincir mutasyonu olmayanlara göre, FCR kolunda anlamlı hastalıksız sağ-kalım (PFS; ulaşılamamış, FC kolunda 42 aya karşılık) ve toplam yaşam süresi (OS) (5 yıllık sürvi sırasıyla %86’ya karşılık %80) avantajı gösterilmiştir22 . Aynı çalışmada IGHV mutasyonunun tüm yanıt oranı üzerinde olumlu etkisi gösterilememiştir. Daha önce tedavi almamış 300 olgu ile yapılan bir Faz II çalışmada, IGHV mutasyonlu grupta minimal kalıntı hastalık (MRD) negatifliği: %51 ve 13 yıllık PFS: %81 oranında saptanmıştır23.İlk sıra tedavide, 17p del (-) CLL olgularında FCR rejiminin Bendamustin+Rituximab (BR) ile karşılaştırıldığı CLL-10 çalışmasında, IGHV mutasyonu olan 65 yaş altı fit hasta grubunda anlamlı PFS avantajı bildirilmiştir24. IGHV mutasyonu olan olgularda, BR kolunda ortanca PFS 55 ayken, FCR kolunda halen ulaşılamamıştır (p=0.089). Ek olarak VH3-21 geni, IGHV mutasyon durumu ne olursa olsun, çok kötü prognozla ilişkili bir faktördür 25

-Sitogenetik Anomaliler: Tedavi almamış KLL hasta grubunda FISH yöntemiyle olguların %80’inden fazlasında sitogenetik anomalilere rastlanmaktadır. Bunlar arasında del (13q) %55, del (11q) %18, trizomi 12 (%16), del (17p) %7 ve del (6q) %7 oranında saptanmakta olup, tanı anında en sık görülenlerdir 26. Bu çalışmada del (13q) en uzun ortanca survi (133 ay) ile en iyi prognostik belirteç olurken, del (11q) sıklıkla agresif seyir ve 79 aylık ortanca survi ile kötü prognoz habercisidir. TP53 geninde kayıp ve kalan allelde mutasyonları yansıtan 17p delesyonu, kemoterapiye kötü yanıt, kısa yaşam süresi (32 ay) ve kısa PFS ile kötü prognostik belirteçdir 26. TP53 mutasyonları del (17)p olmadan da saptanabilirler ve KLL olgularında fludarabin ve bendamustin bazlı rejimlere direnç, dolayısıyla kötü prognoz işaretidir 27.

-Hücre yüzey markerları: Akım sitometrisi ya da immünhistokimyasal olarak saptanan yüzey markerları CD38, CD49d ve ZAP-70 olup, CD49d (≥%30) toplam yaşam süresi ve tedavisiz yaşam süresi için en güçlü belirleyicidir 28. CD38 ((≥%30) ve ZAP-70 (≥%20) kısa PFS ve OS ile ilişkili bulunmuştur 29. ZAP-70 ekspresyonu, IGHV mutasyon durumu ve CD38’den daha güçlü bir prognostik belirteç olmakla birlikte kliniklerde henüz rutin olarak bakılamamaktadır 30.

-Beta 2 mikroglobulin: Standart laboratuvar testleri arasında olup, ilk sıra kemoimmünoterapi gören olgularda yüksek Beta 2 mikroglobulin düzeyi, tedaviye yanıt, tedavisiz yaşam süresi ve toplam sağ kalımı olumsuz etkileyen güçlü ve bağımsız bir prognostik faktördür 31. KLL dışında renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda da yükselebileceği unutulmamalıdır.

Kompleks karyotip: Kompleks karyotip (≥ 3 kromozomal anomali), ibrutinib bazlı tedavi alan KLL olgularında, del17p ve TP53 mutasyonundan daha güçlü bir kötü prognoz belirtecidir 40. 5000 olguluk bir seride yüksek kompleks karyotip (≥ 5) olmasının, diğerlerinden (IGHV mutasyonu, TP53 ve/veya del(17p) ve hastalık evresi) bağımsız olarak olaysız sağ kalımı kötü yönde etkilediği gösterilmiştir40.

KLL’de klinik ve genetik prognostik faktörler Tablo 4 ve Tablo 5’ de özetlenmiştir.

Tablo 6. KLL’de prognostik kriterler 11

Tablo 7. KLL’de prognostik kriterler 11

PROGNOSTİK SKORLAMA:

Prognostik indeksi belirlemek için GIMEMA grubu tarafından geliştirilen modelde; yaş, Beta 2 mikroglobulin, mutlak lenfosit sayısı, cinsiyet, RAİ evresi ve tutulmuş lenf nodu bölgelerinin sayısı değişkenleri kullanılarak model oluşturulmuştur. Hastalar düşük, orta ve yüksek risk grubu olarak ayrılırlar, 10 yıllık yaşam süreleri sırasıyla %80, %52 ve %26 olarak bulunmuş olup, erken evre ve tedavi almamış olgularda da survinin öngörülmesi ve tedaviye başlama zamanını belirlemede yardımcıdır32. Sonraki skorlama sistemlerine (ICSS, CLL-IPI, IPS-E) genetik mutasyonlar da dahil edilmiştir 33-36.

4933 hasta verisine dayanılarak erken evre hastalarda Uluslararası prognostik skorlama (IPS-E), ilk tedavi zamanına kadar olan süreyi öngörme temelli oluşturulmuştur. Bu çalışmada 1 yıl ve 5 yıl içinde tedaviye başlama oranı, yüksek risk grubunda %14 ve %61 iken, düşük risk grubunda sırasıyla <%0,1 ve %8 bulunmuştur. Tekrarlayan mutasyonlar grubunda NOTCH1, SF3B1 ve BIRC3, prognostik belirteçler arasında olup, fludarabin refrakter KLL grubunda insidansı daha yüksek (%15-25) bulunmuştur 37. Yakın zamanda, hedef tedavilerle tedavi edilmiş KLL olgularında sonuçları öngörmek için iki prognostik model geliştirildi. İlk modelde ibrutinib alan hastalar, 3 farklı risk grubuna ayrıldı. 3-4 puan yüksek risk, 2 puan orta risk ve 0 puan düşük riskli olarak belirlenen çalışmada, TP53 mutasyonu, önceki tedavi, Beta 2 mikroglobulin (≥ 5 mg/l) ve LDH>250 Ü/l dikkate alındı 38. 3 yıllık PFS oranları yüksek riskli grupta %47, orta riskte %74 ve düşük risk grubunda %87 olarak bulundu (p<0,0001). Bu çalışma, tedavi almamış ve relaps/refrakter (R/R) KLL olgularında stratifikasyonda anlamlı bulunmuştur. Diğer modelde de değişken olarak, LDH, Beta 2 mikroglobulin, Hb düzeyi ve son tedaviden itibaren geçen zaman üzerinden puanlama yapılmıştır 39. Bu prognostik model, R/R KLL olgularını düşük (0-1), orta (2-3) ve yüksek (4 puan) risk gruplarına ayırarak, yüksek risk grubundaki olguların hedef tedavilerden fayda görmeyeceğini öngörür.

MİNİMAL REZİDÜEL HASTALIK (MİNİMAL KALINTI HASTALIK, MRD)

Kemoimmünoterapi sonrası (41-42) ya da küçük moleküllerle tedavi (venetoclax bazlı tedaviler gibi) sonrası (43-44) ölçülen minimal kalıntı hastalık saptanamayan düzeyde ise (kemik iliği veya kanda undetectable MRD (uMRD); < 10-4 düzeyinde bulunan lösemik hücre), tedaviye yanıtı ve hastalık seyrini gösteren önemli bir belirteçdir. Allel spesifik oligonükleotid PCR (ASO-PCR), 4-6 renkli akım sitometri (10 -4/10 -5) ya da NGS (next-generation DNA sequencing) ile (10-6) yöntemleriyle ölçülebilir. Alman KLL çalışma grubunun iki randomize Faz 3 çalışmasında (CLL 8 ve CLL 10), kemoterapi sonrası MRD (-) durumunun, daha iyi survi ile körele olduğu gösterilmiştir 45. 289 olguluk bir prospektif çalışmada, FCR tedavisi bitiminde MRD negatif saptanan grupta PFS avantajı bildirilmiştir 46.

TEDAVİ:

Erken evredeki asemptomatik olgularda uygulanan kemoterapilerin, sağ kalım üzerinde olumlu etki yaptığı henüz gösterilememiştir, bu hasta grubunda yakın takip ile “Bekle ve gör” yolu izlenebilir. Ferrajoli ve ark’nın erken evre, fakat yüksek riskli grupta yaptıkları çalışmada Rituximab tedavisi sonrası median sağkalım (OS) 110 ay ve progresyonsuz sağ kalım (PFS) 23 ay olarak bulunmuştur 47. Erken evre hastalarda 10 yılı bulan yaşam sürelerinin olduğu dikkate alındığında, bu çalışmanın henüz yeterli bir kanıt oluşturmadığı görülmektedir. Halen pratik uygulamada erken evre, yavaş seyirli ve asemptomatik olgular tedavisiz izlenmektedir. Bazı erken evre hastalar indolan bir seyir gösterirken, bazı olgular hızla progresyon göstererek ivedilikle tedavi gerektirmektedir. Semptomatik hale gelen ya da progresif hastalık bulgusu gözlenen düşük riskli (Rai evre 0/ Binet A) veya orta riskli (Rai evre I-II/ Binet B) hastalarda tedavi yararlı olabilir 48. Erken evre, ancak yüksek riskli KLL olgularında yapılan bir randomize faz III çalışmada, FCR tedavisi ile “bekle ve gör” karşılaştırıldığında, FCR kolunda yüksek yanıt oranları (%93) ve anlamlı hastalıksız sağ kalım avantajı (FCR kolunda ulaşılamadı, tedavisiz izlenen kolda 19 ay, p65 yaş olgularda yapılan çalışmalarda yandaş hastalıklar bağımsız bir risk faktörü olarak değerlendirilmiş ve değişik skorlama sistemleri (Cumulative Illness Rating Scale-CIRS, Charlson Comorbidity Index, NCI Comorbidity Index) kullanılarak hesaplanmıştır 50. CLL14 çalışmasında, CIRS>6 ya da kreatinin klirensi (CrCl) <70 ml/min olması, hastalar için anlamlı komorbidite olarak değerlendirilmiştir 51. Olgular; anlamlı komorbid hastalığa sahip kırılgan grup, ≥65 yaş ya da komorbid (CrCl< 70 ml/min) genç grup ve komorbiditesi olmayan 65 yaş hasta grubu olarak üç kategoriye ayrılmıştır.

İleri evrede (RAI Evre III ve IV) veya ilerleyici, semptomatik olgular ise genellikle  tedavi edilirler 11. Sitogenetik ve moleküler risk faktörlerine tanıda bakılması tedavi kararını etkilemeyeceğinden, tedavi kararı verildiğinde bakılması önerilmektedir11. Tablo 8’deki hastalık semptomlarından en az birisinin varlığı durumunda; evre, yaş, performans durumu, komorbid hastalıkları gözönüne alınarak tedavi kararı verilir.

Tablo 8: KLL tedavi endikasyonları.11

KLL hastalığında, periferik kandaki olgun lenfositler nedeniyle lökostaz riski çok düşük olduğundan, tek başına lenfosit sayısı tedavi gerekçesi olarak alınmamalı, genel klinik tablo içinde değerlendirilmelidir. Yukarıdaki kriterler mevcut değilse, hastalığa sekonder gelişen hipogamaglobulinemi veya monoklonal protein oluşumu tedavi için yeterli gerekçe değildir.

Kortikosteroidler: Otoimmün hemolitik anemi ve immün trombositopeni tedavisinde kullanılırlar. Düşük doz steroidin, klorambusil gibi alkilleyicilerle uzun süreli kullanımı enfeksiyon riskini arttırır. Yüksek doz steroidin tek başına52 veya rituximab ile kombine kullanıldığı çalışmalarda53,54 fludarabine dirençli, del (17p) olgularında başarılı sonuçlar bildirilmiştir.

Kemoterapi: KLL tedavisinde uzun yıllardır kullanılan steroidler ve klorambusil ile düşük tam yanıt oranları elde edilirken, pürin analogları (fludarabin, cladribin), bunların alkilleyiciler (siklofosfamid) ve ardından monoklonal antikorlarla (rituximab, alemtuzumab, ofatumumab, obinutuzumab) kombinasyonları ile tam yanıt oranları belirgin artmış ve %90’ın üzerinde toplam yanıt, yarısından fazlasında tam yanıt şansı doğmuştur. Son 10 yılda hücre biyolojisinin aydınlatılmasıyla geliştirilen B hücre yolağı inhibitörleri ve bunların monoklonal antikorlarla kombinasyonları minimal kalıntı hastalığı en aza indirerek, toplam sağ kalımda da ciddi artışlara yol açmıştır. Yeni moleküllerin onay almasında ve tedavi algoritmalarının değişmesinde etkili olan çalışmalar Tablo-9’da özetlenmiştir.

Rai ve ark’nın 2000 yılında yayınlanan çalışmasında Klorambusil ve Fludarabin karşılaştırılmış, tam yanıt (%4’e karşı %20) ve toplam yanıt oranlarında (%37’ye karşı %63) fludarabin lehine belirgin artış olduğu gözlenmiştir 55. Aynı çalışmada fludarabin kolunda ortanca PFS (14 aya karşı 25 ay) ve toplam sağ kalım (56 aya karşı 66 ay) avantajı da sağlanmıştır 55. Alman çalışma grubunun yaşlı hasta grubunda (>65 yaş) yaptığı randomize bir çalışmada fludarabin toplam yanıt oranlarında klorambusile karşı başarılı bulunurken (%72’ye karşılık %51), bu oranların PFS ve OS’ye yansımadığı bildirilmiştir. Sonuç olarak tek başına fludarabin’in yanıt oranlarında Klorambusil’den üstün olduğu, ancak >65 yaş hastalarda bunun sağ kalım verilerinde bir avantaj oluşturmadığı kabul edilmiştir 56. 2000-2009 yılları arasında tek başına fludarabin ile FC (Fludarabin+siklofosfamid) kombinasyonunun randomize olarak karşılaştırıldığı çok sayıda çalışmada, FC kolunda %94’e varan toplam yanıt oranlarına ulaşılmış ve anlamlı progresyonsuz sağkalım avantajı elde edilmiştir57-59 (Eichhorst ve ark’nın çalışmasında 20 aya karşılık 48 ay 57). 2007 yıllarında rituximab’ın, KLL tedavisinde tek başına veya kemoterapilere ilavesiyle (kemo-immünoterapi), hastalarda anlamlı PFS ve OS avantajları elde edilmiş ve bugünkü kombine kemoimmünoterapi rejimlerinin geliştirilmesinde dönüm noktası olmuştur 22. 2009 yıllarından itibaren, alkilleyici ve pürin analoğu benzeri etkiye sahip olduğu bilinen Bendamustin, KLL tedavisinde randomize çalışmalarda yerini almış, Knauf ve ark’nın Faz III çalışmasında, toplam yanıt (%68’e karşılık %39), tam yanıt (%29’a karşılık< %1) ) ve PFS’da (21.6 aya karşılık 8,3 ay) Klorambusil’ den üstün bulunmuştur 60.

Monoklonal antikorlar ve Kemo-immünoterapiler:

Alemtuzumab (Anti CD52), başlangıçta nüks ve dirençli hastalarda kullanılmaya başlandı. 2007’de Hillmen ve ark’nın faz III randomize çalışmasında ilk sıra tedavide tam yanıt (%24’e karşılık %2) ve toplam yanıt (%83’e karşılık %55) oranlarında klorambusile üstünlüğü gösterildikten sonra birinci basamak tedavide FDA onayı aldı61. Aynı çalışmada del (17p) hastalarında da toplam yanıt oranı %64 olarak bildirildi. Fludarabine dirençli del(17p) olgularında etkinliği gösterilse de, CMV enfeksiyon riskini ciddi oranda arttırdığı, lenf nodu boyutları >5 cm olan olgularda etkisinin kısıtlı olduğu ve kombinasyon tedavilerinde toksisiteyi yükselttiği bilinmektedir62. Fransa ve Belçika’da FCR (Fludarabin, Siklofosfamid, Rituximab) ile FCA (Fludarabin, Siklofosfamid ve Alemtuzumab)’ın karşılaştırıldığı randomize faz III çalışma, FCA kolunda mortalitenin yüksek bulunması nedeniyle erken sonlandırılmıştır63. Günümüzde de kılavuzlarda yer almasına rağmen pratik kullanımı toksisitelerinden dolayı sınırlıdır. Rituximab (Tip I CD 20 monoklonal antikor), başlangıçta tek başına kullanımda KLL olgularında lenfomada gözlenen başarıyı gösterememiş, ancak klorambusil ya da fludarabin ile birlikte kullanıldığı kemoimmünoterapi rejimlerinde anlamlı ve oldukça yüksek yanıt oranları ve sağ kalım avantajı sağlanmıştır. MD Anderson kliniğinde yapılan randomize çalışmada FCR ile %95 toplam yanıt, %72 tam yanıt oranlarına ulaşıldı. Aynı çalışmada 6 yıllık PFS %51, OS %77 olarak bildirilmiştir 64. Alman çalışma grubunun CLL 8 çalışmasında FCR kolunda FC koluna göre progresyonsuz sağ kalım anlamlı olarak uzun bulunmuştur (sırasıyla 56 aya karşılık 32 ay) 65. Aynı çalışmada özellikle erken evre olgularda FCR kolunda FC ‘ye göre OS avantajının daha fazla olduğu gözlenmiş, ancak del 17 p bulunan olgularda sağ kalım avantajı gösterilememiştir. Bu veriler ışığında ilk sıra tedavide FCR protokolü özellikle genç hastalarda kemoimmünoterapi olarak bugünkü yerini almıştır. Rituximab bazlı kemoimmünoterapiler, unmutated IGVH, 17 p delesyonu, TP 53 mutasyonu, 11 q delesyonu gibi olumsuz risk faktörü olan hastaların tedavisinde daha az etkili bulunmuştur. Ayrıca çalışmaların alt analizlerinde NOTCH 1 mutasyonu barındıran olgularda FCR’ın FC’ye üstün olduğu bildirilmiştir. Günümüzde yaygın olarak kullanılan bir diğer kemoimmünoterapi rejimi BR (Bendamustin+Rituximab) kombinasyonudur. Alman Çalışma Grubu’nun yaptığı çok merkezli bir Faz II çalışmada, 117 tedavi görmemiş KLL olgusunda BR kombinasyonu ile toplam yanıt %88, tam yanıt %23 bulunmuş, 27 aylık izlemde OS: %90 ve olaysız sağ kalımın 33,9 ay olduğu bildirilmiştir66. Eichhorst ve ark.’nın 2016’da yayınlanan faz III çalışmasında (CLL 10), FCR’ın BR kombinasyonuna göre toplam yanıt (%40’a karşılık %31) ve median PFS (53 aya karşılık 38 ay) yönünden üstün olduğu gösterilmiş, ancak 65 yaş üstünde nötropeni ve enfeksiyon riskinin daha az olması nedeniyle BR’ın tercih edilmesi gerektiği vurgulanmıştır24,67. Ofatumumab, CD20 antijeninin farklı bir epitopuna yönlenmiş bir diğer Tip I anti-CD20 monoklonal antikordur. Rituximab’a göre daha güçlü komplemana bağlı sitotoksik (CDC) etkiye sahiptir. Fludarabine uygun olmayan yaşlı ya da komorbid hastalarda, fludarabin ve alemtuzumaba dirençli ve kütlesel (>5 cm) hastalığı olan olgularda, bendamustin ya da klorambusil ile kombine tedavilerde onay almıştır68. Yapılan çalışmalarda, fludarabine dirençli olgularda tek ajan olarak %47 tam yanıt ve daha önce tedavi almamış KLL olgularında ilk sıra tedavi olarak %58 tam yanıt oranları bildirilmiştir 69,70. Hillmen ve ark’nın randomize, çok merkezli Faz III çalışmasında (COMPLEMENT 1), yaşlı ya da komorbid hastalarda ilk sıra tedavi olarak Ofatumumab-Klorambusil (O-Cl) kolunda Cl koluna göre progresyonsuz sağ kalım avantajı (sırasıyla 22 aya karşılık 13 ay) bulunmuştur 69. Robak ve ark’nın 2017’de yayınlanan COMPLEMENT 2 çalışmasında da relaps KLL olgularında FC’e Ofatumumab ilavesinin progresyonsuz sağ kalım avantajı sağladığı (28 aya karşılık 18 ay) gösterilmiştir 70. Çok sıra tedavi almış relaps/refrakter olgularda Ofatumumab’ın avantajı daha sınırlı iken, daha önce tedavi almamış ve fludarabin bazlı tedavilere uygun olmayan hastalarda tek başına klorambusile üstünlüğü gösterilmiştir 71. Obinutuzumab (GA 101), Tip II anti-CD20 monoklonal antikor olup Fc’ye bağlanarak direk hücre ölümünü indükler. Kasım 2013’ de FDA tarafından, intensif tedavilere uygun olmayan KLL hastalarında klorambusil ile kombine kullanımı onay almıştır. Bu onayın temelini CLL 11 çalışması oluşturmaktadır 72. Bu çalışmada Obinutuzumab+klorambusil (G-Cl) kombinasyonunda, hem R-Cl, hem de tek başına Cl’e karşı yanıt oranında artış ve PFS avantajı (sırasıyla 26.7 aya karşılık 16.3 ve 11 ay) gösterilmiştir. Buna karşın Grade 3 ve üzeri infüzyonla ilişkili reaksiyonlar rituximab koluna karşı obinutuzumab kolunda yaklaşık 4 kat fazla (%4’e karşılık %20) gözlenmiştir. Sitopeniler de G-Cl kolunda daha sık görülmüş, ancak enfeksiyon oranlarında anlamlı farklılık saptanmamıştır. 17 p delesyonu/TP 53 mutasyonu, unmutated IGVH gibi prognostik faktörler, G-Cl kombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda da olumsuz rol oynamıştır. Tedavi görmemiş yaşlı KLL olgularında ilk sıra tedavi olarak Obinutuzumab+Bendamustin’in verildiği GREEN çalışmasında, yönetilebilir yan etki, yüksek yanıt (ORR: %81) ve MRD negatifliği (%59) ile 2 yıllık izlemde %81 PFS elde edilmiş ve etkinliği kanıtlanmıştır73. Bu çalışmada yaşlı, unfit ve yüksek riskli hastalarda tümör lizis sendromu için olguların monitörizasyonu ve proflaksiye dikkat çekilmiştir. Yeni otoantikorlar da araştırılma aşamasında olup, bunlar arasında Ublituximab (Anti CD 20), BI 836826 (Anti CD 37), Otlertuzumab (Anti CD 37) ön plana çıkmaktadır.

B Hücre Reseptör yolağını Hedef Alan yeni ajanlar:

Bruton Tirozin Kinaz (BTK) inhibitörleri:

-İbrutinib: Bruton tirozin kinaz (BTK) inhibitörü olan ve oral yolla alınan İbrutinib, KLL hücresinin yaşamasını, migrasyonunu ve bu hücrelerden kemokin salınımını bloke eder. Relaps/Refrakter (R/R) KLL hastalarında Şubat 2014’ de FDA onayı almıştır. Toplam 85 R/R KLL hastasında yapılan bir Faz II çalışmada (PCYC-1102), tek ajan İbrutinib (günde tek doz 420-840 mg) kullanımıyla tam yanıt %71 ve kısmi yanıt %20 oranında bulunmuştur 74. Bu ilaca yanıtın, klinik ve sitogenetik risk faktörlerinden bağımsız, aynı zamanda daha önce aldığı tedaviler, hastalık evresi ve 17 p delesyonuyla ilişkisiz olduğu, tedavi süresi uzadıkça toplam yanıt ve tam yanıt oranlarının da zamanla arttığı gösterilmiştir. Median 5 yıllık takiplerde, daha önce tedavi almamış hastalarda toplam yanıt %87, R/R KLL olgularında %89, tam yanıt oranlarıysa sırasıyla %29’a karşılık %10 bulunmuştur74. Aynı çalışmada daha önce tedavi almamış hastalarda median PFS’e henüz ulaşılamazken, R/R olgularda 51 ay olarak belirlenmiştir (5 yıllık PFS: %92’ye karşılık %40). R/R KLL hastalarında tek başına ibrutinibin ofatumumab ile karşılaştırıldığı bir faz III çalışmada (RESONATE 1) median PFS ofatumumab kolunda 8,1 ay iken, ibrutinib kolunda henüz ulaşılamamış olup 18 aylık toplam sağkalım %86 bulunmuştur75. Daha önce tedavi görmemiş yaşlı olgularda (>65), İbrutinib ve klorambusil karşılaştırılmış (RESONATE 2), toplam yanıt (%86’ya karşılık %35), median progresyonsuz sağ kalım (Cl kolunda 18 ay, ibrutinib’de ulaşılamadı), 24 aylık toplam sağ kalım (%98’e karşılık %85) ibrutinib kolunda yüksek bulunmuştur76. Yine ülkemizde bir merkezin de katıldığı HELIOS çalışmasında, BR kombinasyonuna İbrutinib ilavesiyle 18 aylık hastalıksız sağ kalımda anlamlı avantaj sağlandığı gösterilmiştir (%79’a karşılık %24) 77. RESONATE 17 çalışmasında, 17 p delesyonu saptanan R/R KLL hastalarında ibrutinib tedavisiyle 27 aylık toplam yanıt %83, 24 aylık hastalıksız yaşam %63 ve 24 aylık toplam sağ kalım %75 bulunarak, ibrutinibin del 17p olgularında da oldukça etkili olduğu kanıtlanmıştır78. Ayrıca birçok Faz III çalışmada ilk sıra tedavide İbrutinib bazlı rejimlerin kemoimmünoterapilere üstünlüğü gösterilmiş (E 1912, A041202/ALLIANCE, ILLUMINATE) 79-81, 17 p delesyonu olan, yaşlı ya da komorbid hastalıkları nedeniyle kemoimmünoterapiye uygun olmayan KLL hastalarında birinci basamakta mutlaka düşünülmesi gerektiği sonucuna varılmıştır. Bununla birlikte, en önemli desavantajları MRD (-) tam yanıt oranlarında düşüklük, relapsı önlemek için sürekli kullanılmasının maddi boyutu ve uzun vadede görülen yan etkileridir. İbrutinib’in yan etkileri arasında diyare, enfeksiyonlar, hipertansiyon, nötropeni, trombositopeni, atrial fibrilasyon ve az görülmekle birlikte bazen ciddi olabilen kanamalardır. Bu nedenle kardiak aritmi, koroner arter hastalığı olan ve antikoagulan ya da antiagregan kullanan hastalarda mümkünse kullanılmasından kaçınılması önerilir. Halen yürütülmekte olan çalışmalar, ibrutinibin doz ayarlaması ve daha derin yanıt oranları elde edilerek kesilmesine yöneliktir82,83. CLL 12 çalışmasında, erken evre ve yüksek riskli asemptomatik hastalarda tek başına kullanımı ile plasebo kolu karşılaştırılmakta, ibrutinibin olaysız sağ kalımı uzatabileceği varsayımı araştırılmaktadır84.

-Acalabrutinib: Yeni BTK inhibitörlerinden Acalabrutinib (ACP-196), ikinci jenerasyon irreversibl BTK inhibitörü olup MCL’da yeni FDA onayı almıştır. R/R KLL olgularında devam eden klinik çalışmalarda tek başına ve kombinasyon olarak etkinliği araştırılmaktadır. ELEVATE-TN faz III çalışmasında, ilk sıra tedavi olarak 535 hastada acalabrutinib+obinutuzumab kombinasyonunun etkinliği ve tekli acalabrutinib koluna göre PFS avantajı gösterilmiş, aynı zamanda del (17p) ve TP53 mutasyonu olan olgular dahil, tüm hasta gruplarında yanıt oranları yüksek bulunmuştur85. Acalabrutinib aynı zamanda R/R KLL olgularında yapılan bir faz II çalışmada, ikinci sıra ve sonraki tedavilerde hem del(17p) pozitif (ORR: %93) hem de kompleks karyotip saptanan hastalarda (ORR:%90) oldukça başarılı bulunmuştur86. Acalabrutinib monoterapisinin idelalisib+rituximab ve bendamustin+rituximab rejimleriyle karşılaştırıldığı faz 3 çalışmada (ASCEND) 87, tek başına acalabrutinibin del(17p) dahil tüm hasta gruplarında PFS avantajı gösterilmiş, bu çalışma sonrası NCCN 2021 kılavuzunda acalabrutinib kategori 2A’dan kategori 1’e yükseltilmiştir 88. Yine NCCN 2021 kılavuzunda, del(17p)/TP53 mutasyonlu yüksek riskli KLL olgularında, BTK inhibitörleri (ibrutinib ve acalabrutinib) ve venetoclax+obinutuzumab kombinasyonunun etkinliği vurgulanmakta, kontrendike değilse en iyi seçimler olduğu belirtilmektedir.

-Zanubrutinib: Diğer yeni BTK inhibitörleriyle de (Zanubrutinib, Tirabrutinib, Vecabrutinib, Fenebrutinib) yürütülen çalışmalar vardır. Bu ajanlardan Zanubrutinib’in tedavi almamış del (17p) KLL olgularında etkinliği ve güvenirliği kanıtlanmış olup, kanama, atrial fibrilasyon ve hipertansiyon gibi yan etkilere daha düşük oranlarda rastlanmıştır 89. İlk sıra tedavide zanubrutinib ile BR’ın karşılaştırıldığı bir faz III çalışmada (SEQUOIA), zanubrutinib kolunda ORR: %95 bulunmuş ve PFS, OS avantajıyla kemoimmünoterapiye üstünlüğü gösterilmiştir89. Diğer BTKi’e göre düşük yan etki profili ve yüksek etkinlik verileri nedeniyle, del (17p) KLL olgularında Zanubrutinib, diğer BTK inhibitörlerinin uygun olmadığı durumlarda kategori 2A olarak önerilmektedir88.

PI3K (Fosfatidil inositol 3 kinaz) inhibitörleri: İdelalisib, PI3K (Fosfatidil inositol 3 kinaz) inhibitörü olup, relaps ya da del (17 p)/TP53 mutasyonu olan yüksek riskli hastalarda, rituximab ile kombine olarak Temmuz 2014’ de FDA onayı almıştır 90,91. 17 p delesyonu olan yaşlı KLL hastalarında ilk sıra tedavide kullanımında toplam yanıt %97, 36 aylık takipte PFS: %83 ve OS: %90 bulunmuştur 92. Bir diğer faz III çalışmada ofatumumab’a idelalisib ilavesinin toplam yanıt (%75’e karşılık %18) ve progesyonsuz sağ kalım (16 aya karşılık 8 ay) avantajı sağladığı bildirilmiştir, ayrıca del 17 p olan hastalarda da median sağ kalım süresinin uzadığı (25 aya karşılık 19 ay) görülmüştür 93. Bununla birlikte yan etkilerinin de yüksek olması nedeniyle (%42 kolit, diyare, %28 nötropeni, %23 ASTALT yüksekliği, %19 enfeksiyonlar-pnömoni, %13 döküntü, %6 üriner enf) del 17p olan hastalarda da ilk sıra tedavide kullanımı sınırlıdır 94-96. Duvelisib, 2018’de DUO çalışması sonrası FDA onayı alan ikinci PI3K inhibitörüdür. Bu çalışmada R/R 319 KLL hastası duvelisib ve ofatumumab kollarına randomize edilmiş, PFS (13,3 aya 9,9 ay) ve ORR (%74 vs %45) duvelisib kolunda üstün bulunmuş, ancak grade 3 ve üzeri yan etkilere (hepatotoksisite, diyare, kolit, pnömoni, vb) ofatumumab koluna göre anlamlı oranda yüksek rastlanmıştır97. Yeni PI3K inhibitörleri arasında Umbralisib, Acalisib, Copanlisib ve Bimirilasib ön plana çıkmaktadır. SYK inhibitörleri ve MCL-1 inhibitörleriyle de henüz devam etmekte olan çalışmalar vardır.

Bcl-2 inhibitörleri: Bcl-2 inhibitörleri, KLL hücre yüzeyindeki bcl-2’ye (antiapoptotik protein B cell lenfoma 2) bağlanarak apoptozisi indüklerler. Bu sınıfta prototip olarak ABT737, ABT-263 (Navitoclax) ve Venetoclax (ABT 199) bulunur98. Venetoclax, faz II, iki çalışma (M13-982 ve M14- 032) esas alınarak Aralık 2016’da FDA onayı aldı. Bunlardan ilkinde 17 p del olan hastalarda 27, 8 aylık takipte, toplam yanıt %77, PFS %54, OS %73 bulunmuştur99. İkinci çalışmada, daha önce İbrutinib ve idelalisib almış hastalarda toplam yanıt %65, median PFS: 24 ay ve 12 aylık PFS: %75 olarak bildirilmiştir 100. Bcr yolağı inhibitörlerinden farkı, derin remisyon ve kanda yüksek oranlarda MRD negatifliği elde edilebilmesidir (İlk çalışmada %30, 2. Çalışmada %40- 42). Yan etkileri arasında sayılan tümör lizis sendromunun (TLS), KLL hücrelerinde 12 saatte dramatik azalma nedeniyle olabileceği öngörülmektedir ve bu nedenle tümör yükü fazla hastalarda (lenf nodu>5 cm ve mutlak lenfosit sayısı>25000/mm3) düşük doz başlanıp, kademeli olarak arttırılması önerilmektedir 101. Temmuz 2018’de FDA Venetoclax endikasyonlarını genişletti ve del 17p durumuna bakılmaksızın ikinci sıra tedavide onayladı, ayrıca EMA, Ekim 2018’de Rituximab’la kombine kullanımına (VR) onay verdi ve bu kararlar faz III MURANO çalışmasına dayandırıldı 102,103. R/R KLL olgularında 6 kür BR tedavisi ile Venetoclax+Rituximab’ın (VR) karşılaştırıldığı bu çalışmada, derin yanıtın BR kolunda 17 ay sürmesine karşılık VR kolunda halen devam ettiği, 2 yıllık PFS’in VR kolunda anlamlı yüksek olduğu (%84’e karşılık %36), 9. ayda MRD (-)’liğinin VR kolunda %62, BR kolunda %13 hastada saptandığı bildirilmiştir. Çalışma sonlandırıldıktan 10 ay sonrasında da %70 hastada halen MRD negatifliğinin devam ettiği gösterilmiştir. Sonuç olarak Venetoclax, yüksek MRD negatifliği elde edilmesi ve buna bağlı kalıcı ve uzun süreli yanıt oranları sağlaması, bcr yolağı inhibitörlerine göre kısıtlı bir tedavi süresinin olması ve bunun ilaca karşı direnç gelişme riskini azaltması gibi avantajlarla, KLL tedavisinde yeni altın standart ajan olma yolunda yüksek bir potansiyele sahiptir. Bcr yolağı inhibitörlerinin progresyona kadar kullanılması ve uzun vadede maliyetlerinin yüksek olması da, venetoclaxa üstünlük kazandırmaktadır.

Halen yürütülmekte olan çok sayıda kombinasyon çalışmasında (I+FCR, I+FCG, I+R, I+V, I+O, I+G, G+I+V, R+V, V+G gibi), daha yüksek MRD negatifliği ve kalıcı remisyon hedeflenmektedir. Daha önce tedavi görmemiş yaşlı KLL hastalarında G+Cl kolu G+V kolu ile karşılaştırılmakta (CLL 14) ve Venetoclax ile Obinutuzumab kombinasyonunun KLL’de en etkili tedavilerden biri olabileceği bildirilmektedir 104.

*KLL’de idame tedavisi: İmmünmodulatör ilaçlar arasında Lenalidomid, KLL’de en yaygın çalışılanıdır. Lenalidomid’in KLL’de idame tedavisini gündeme getiren iki adet faz III çalışma mevcuttur (CLLM1 ve CONTINUUM). CLLM1 çalışmasında, ilk sıra tedaviden sonra en az parsiyel yanıt alınan yüksek riskli KLL hastalarında, median PFS plasebo grubunda 13 ay iken lenalidomid idamesi alan kolda 17 ayın sonunda henüz ulaşılamamıştır105. CONTINUUM çalışmasında, ikinci sıra tedaviden sonra en az kısmi yanıt alınan KLL olgularında lenalidomid idamesinin median PFS’i plasebo koluna göre anlamlı oranda uzattığı gözlenmiştir106 (33.9 aya karşılık 9,2 ay). Çalışmalar lenalidomidin yan etkilerinden dolayı (myelosupresyon, venöz tromboembolizm, TLS gibi), sadece yüksek riskli hastalarda kemoimmünoterapi sonrası kısmi yanıt alınıp, bcr yolağı inhibitörleri ve venetoclax’a uygun olmayan ya da bu tedavilere de dirençli oldukları durumlarda sınırlı bir kullanım alanı bulabileceği yönündedir. CAR-T cell tedavileri: Bir diğer ümit verici tedavi seçeneği, KLL hücre yüzeyindeki hedef spesifik antijen olan CD 19’a karşı genetik olarak modifiye edilmiş, kimerik antijen reseptör T- hücreleri (CAR T-cell) ile hücresel bazlı immünoterapilerdir107. Bir faz I pilot çalışmada, CTL019 hücreleri 14 R/R KLL hastasına verildi ve 4’ü tam yanıt olmak üzere, 8 hastada yanıt gözlendi (toplam yanıt: %57)108. Tam yanıt alınan hastaların hiçbirinde 40 aylık izlemde relaps saptanmadı108. Aynı zamanda KLL hücrelerinden eksprese edilen diğer proteinlere (CD20, CD22, CD38, CD70, CD123, kappa hafif zincir ve ROR-1) karşı da CARs geliştirilmektedir109.

Sonuç olarak, performansı, komorbid hastalıkları ve yaşı uygun olan KLL hastalarında ilk seçenek tedavi halen kemoimmünoterapiler ve en sık olarak da FCR veya BR kombinasyonlarıdır. Kişiselleştirilmiş tedavi kararında, kemoterapi öncesi sitogenetik faktörlerin, özellikle del 17p ve IgHV mutasyon durumunun belirlenmesi günümüzde önem kazanmıştır. 17p delesyonunun her tedavi protokolü öncesi bakılması önerilirken, IgHV mutasyonunun bir kez bakılması yeterlidir. Fludarabine yanıtsız veya 12 aydan önce nükseden, ya da fludarabin bazlı kemoimmünoterapi sonrası 24 aydan önce relaps görülen olgular ile del17p gibi kötü prognostik faktöre sahip genç ve dirençli olgularda, uygun vericisi olan iyi seçilmiş sınırlı bir hasta grubunda allojeneik kök hücre nakli halen tek küratif tedavi olarak akılda bulundurulmalıdır.

Son yıllarda KLL hücre biyolojisinin daha iyi anlaşılmasıyla, hedefe yönelik geliştirilen yeni ajanlar ve kombinasyonları, tedavilerde kür elde etme yolunda yeni umutlar ortaya koymuştur. Hedef tedavilerle yapılan çalışmalar ışığında, kılavuzlardaki tedavi algoritmalarında da önemli değişiklikler olmuştur 88.

Tablo 9. Tedavi algoritmalarına ve kılavuzlara kanıt gösterilen çalışmalar( 88)

G, Obinutuzumab; Cl, Klorambusil; Acb, Acalabrutinib; İbr, İbrutinib; NR, not reached (hedefe ulaşılmamıştır

KAYNAKLAR

1. Horner, MJ.; Ries, LAG.; Krapcho, M., et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975- 2006. National Cancer Institute; Bethesda, MD: 2009.
2. Pamuk ON, Pamuk GE, Soysal T, et al. Chronic lymphocytic leukemia in Turkey: experience of a single center in Istanbul.South Med J 2004;97:240-245.
3. Pamuk GE, Pamuk ON, Soysal T, et al. An overview of young CLL patients: a single-centre experience from Turkey.Haematologia (Budap) 2002;31:303-311.
4. Goldin LR, Björkholm M, Kristinsson SY, et al.Elevated risk of chronic lymphocytic leukemia and other indolent non-Hodgkin’s lymphomas among relatives of patients with chronic lymphocytic leukemia.Haematologica 2009;94:647-653.
5. Schubauer-Berigan MK, Daniels RD, Fleming DA, et al. Chronic lymphocytic leukaemia and radiation: findings among workers at five US nuclear facilities and a review of the recent literature. Br J Haematol 2007; 139:799-808. 8.
6. Linet MS, Mary K. Schubauer-Berigan, Weisenburger DD,et al.Chronic lymphocytic leukaemia: an overview of aetiology in light of recent developments in classification and pathogenesis. Br J Haematol 2007; 139:672-86.
7. Rawstron AC, Hillmen P. Clinical and diagnostic implications of monoclonal B-cell lymphocytosis. Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23:61-69. 10.
8. Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJ, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-583.
9. Di Bernardo MC, Crowther-Swanepoel D, Broderick P,et al. A genome-wide association study identifies six susceptibility loci for chronic lymphocytic leukemia. Nat Genet 2008; 40:1204-1210.
10. Cerhan JR, Slager SL. Familial predisposition and genetic risk factors for lymphoma. Blood. 2015; 126:2265–2273. [PubMed: 26405224]
11. Soysal T. Türk Hematoloji Derneği. Hematolog 2013:3-2.
12. Hallek M, Cheson B D, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the InternationalWorkshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute– Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-5456.
13. L. Scarfò et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology 104 (2016) 169–182
14. Damle RN, Calissano C, Chiorazzi N, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: a disease of activated monoclonal B cells. Best Practice & Research Clinical Haematology 2010; 23:33-45.
15. Crowther-Swanepoel D, Broderick P, Di Bernardo MC, et al. Common variants at 2q37.3, 8q24.21, 15q21.3 and 16q24.1 influence chronic lymphocytic leukemia risk. Nat Genet 2010; 42:132-136.
16. Kröber A, Seiler T, Benner A, et al. VH Mutation status , CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100:1410-1416.
17. Wiernik PH, Goldman JM, Dutcher JP, et al. Neoplastic Diseases of the Blood.5. Baskı,Springer, 2013
18. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46:219-234.
19. Binet JL, Auguier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981:198-206.
20. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94:1840-1847.
21. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94:1848-1854.
22. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL, updated results of the CLL8 trial.Blood 2016;127: 208-215.
23. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamid and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 2016;127: 303-309.
24. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al.First line chemoimmunotherapy with Bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamid and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL10): an international, open-label , randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2016;17: 928-942.
25. Tobin G, Thunberg U, Johnson A, et al. Somatically mutated IGVH3-21 genes characterize a new subset of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 99:2262- 2264.
26. Ibrahim S, Keating M, Do KA, et al. CD38 expression as an important prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;98: 181-186.
27. Rassenti LZ, Jain S, Keating M, et al. Relative value of ZAP-70, CD38 and immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112: 1923-1930.
28. Claus R, Lucas DM, Ruppert AS et al. Validation of ZAP-70 methylation and its relative significance in predicting outcome in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2014; 124:42-48.
29. Thompson PA, O’Brien SM, Xiao L, et al. Beta 2 microglobulin normalization within 6 months of ibrutinib-based treatment is associated with superior progression-free survival in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2016; 122: 565-573.
30. Molica S, Maura FR, Callea V, et al. The utility of a prognostic index for predicting time to first treatment in early chronic lymphocytic leukemia: the GIMEMA experience. Haematologica 2010; 95:464-469.
31. Visentin A, Facco M, Frezzato F, et al. Integrated CLL Scoring system, a new and simple index to predict time to treatment and overall survival in patients with chronic lymphocytic leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015;15: 612- 620.
32. International CLLIPwg. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2016:17: 779-790.
33. Gentile M, Shanafelt TD, Mauro FR et al. Predictive value of the CLL-IPI in CLL patients receiving chemo-immunotherapy as first-line treatment. Eur J Haematol 2018.
34. Condoluci A, Terzi di Bergamo L, Langerbeins P, et al. International prognostic score for asymptomatic early-stage chronic lymphocytic leukemia. Blood 2020; 135:1859-1869.
35. Tausch E, Beck P, Schlenk RF, et al. Prognostic and predictive role of gene mutations in chronic lymphocytic leukemia: results from the pivotal phase III study COMPLEMENT 1. Haematologica 2020.
36. Ahn IE, Tian X, Ipe D, et al. Prediction of outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib: Development and validation of four-factor prognostic modal. J Clin Oncol 2021; 39:576-585.
37. Soumerai JD, Ni A, Darif M, et al. Prognostic risk score for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia treated with targeted therapies or chemoimmunotherapy. Lancet Haematol 2019; 6: e366-e374.
38. Baliakas P, Jeromin S, Iskas M, et al. Cytogenetic complexity in chronic lymphocytic leukemia; definitions, associations, and clinical impact. Blood 2019;133: 1205-1216.
39. Molica S, Giannarelli D, Montserrat D, et al. Minimal residual disease and survival outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia: A systematic review and mata-analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019; 19: 423-430.
40. Langerak AW, Ritgen M, Goede V, et al.Prognostic value of MRD in CLL patients with comorbidities receiving chlorambucil plus obinituzumab or rituximab. Blood 2019; 133: 494-497.
41. Alsawaf O, Zhang C, Robrecht S, et al. Clonal Dynamics after Venetoclaxobinutuzumab therapy. Novel insights of the randomized phase 3, CLL 14 trial. Blood 2020; 136:22-23.
42. Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, et al. Fix duration of Venetoclax-Rituximab in Relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates MRD and prolongs survival: Post-treatment follow-up of the Murano Faz III study. J Clin Oncol 2019; 37:269-277.
43. Kovacs G, Robrecht S, Fink AM, et al. Minimal residual disease assestment improves prediction of outcome in patients with CLL, comprehensive analysis of two Phase III studies of the German CLL study Group. J Clin Oncol 2016;34: 3758-3765.
44. Thompson PA, Peterson CB, Strati P, et al. Serial minimal residual disease monitoring during first line treatment for CLL may direct individualized therapeutic strategies. Leukemia 2018; 32:2388-2398.
45. Ferrajoli A, Keating MJ, O’Brien S, et al. Experience with rituximab immunotherapy as an early intervention in patients with Rai stage 0 to II chronic lymphocytic leukemia.Cancer 2011;117:3182-3186.
46. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment and supportive management of CLL. Blood 2018: 131;2745-2760.
47. Herling CD, Cymbalista F, Gross-Ophoff-Muller C, et al. Early treatment with FCR versus watch and wait in patients with stage Binet A high-risk chronic lymphocytic leukemia (CLL): a randomized phase 3 trial. Leukemia 2020.
48. Goede V, Cramer P, Busch R, et al. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group trials. Haematologica 2014; 99:1095-1100.
49. Al-Sawaf O, Zhang C, Tandon M, et al. Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL 14):follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21:1188-1200.
50. Thornton PD, Matutes E, Bosanquet AG, et al. High döşe methylprednisolon can induce remissionsin CLL patients with p53 abnormalities. Ann Hematol 2003; 82:759-765.
51. Pıleckyte R,1, Jurgutıs M, Valceckıene V, et al. Dose-dense high-dose methylprednisolone and rituximab in the treatment of relapsed or refractory highrisk chronic lymphocytic Leukemia. Leukemia & Lymphoma 2011; 52:1055
52. Smolej L, Doubek M, Panovska A, et al. Rituximab in combination with high-dose dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Leukemia Research 2012; 36:1278-1282.
53. Rai KR, Peterson BL, Applebaum, FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for CLL. N Engl J Med 2000;343: 1750-1757.
54. Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114:3382-3391.
55. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:885-891. 33.
56. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997.J Clin Oncol 2007;25:793-798. 34.
57. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:230-239.
58. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27:4378-4384
59. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as fi rst-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25:5616- 5623.
60. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath1H) in patients who have failed fludarabine. Results of a large international study. Blood 2002,99:3554-3561.
61. Lepretre S, Aurran T, Mahé B, Cazin B, et al. Excess mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial. Blood. 2012 May 31; 119:5104-5110.
62. Tam CS, O’Brien S, Wierda W,et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008; 112:975-980.
63. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164-1174.
64. Kirsten Fischer, Paula Cramer, Raymonde Busch,et al. Bendamustine in Combination With Rituximab for Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012; 30:3209-3216.
65. Kutsch N, Bahlo J, Robrecht S, et al. Long term follow-up data and Health-Related Quality of Life in Frontline therapy of fit patients treated with FCR versus BR (CLL 10 trial of the GCLLSG) Hemasphere 2020; 4: e336.
66. Flinn IW, Panayiotidis P, Afanasyev B, et al. A phase 2, multicenter study investigating ofatumumab and bendamustine combination in patients with untreated or relapsed CLL. Am J Hematol 2016; 91:900-906.
67. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28:1749-1755.
68. Miklos U, Strugov V, Lewerin C, et al. Five-year survival follow-up of a phase III randomised trial comparing ofatumumab versus physicians choice for bulky fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: a short report. Br J Haematol 2020.
69. Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Acta Oncol 2016; 55:1115-1120.
70. Robak T, Warzocha K, Govind Babu K, et al. Ofatumumab plus fludarabine and cyclophosphamide in relapsed chronic lymphocytic leukemia:results from the Complement 2 trial. Leuk Lymphoma 2017;58 (5):1084-1093.
71. Offner F, Robak T, Janssens A, et al. A five-year follow-up of untreated patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ofatumumab and chlorambucil: final analysis of the Complement 1 phase III trial. Br J Hematol 2020; 190:736- 740.
72. Goede V, Fischer K, Engelke A, et al. Obinutuzumab as frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia: updated results of the CLL 11 study. Leukemia 2015; 29:1602-1604.
73. Stilgenbauer S, Leblond V, Foa R, et al. Obinutuzumab plus Bendamustine in previously untreated patients with CLL: a subgroup analysis of the GREEN study. Leukemia 2018; 32:1778-1786.
74. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Ibrutinib Treatment for First-Line and Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Final Analysis of the Pivotal Phase Ib/II PCYC-1102 Study. Clin Cancer Res. 2020; 26(15): 3918–3927.
75. Barrientos JC, O’Brien S, Brown JR, et al. Improvement in Parameters of Hematologic and Immunologic Function and Patient Well-being in the Phase III RESONATE Study of Ibrutinib Versus Ofatumumab in Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018; 18(12): 803–813.
76. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al; RESONATE-2 Investigators. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-24.
77. Fraser G, Cramer P, Demirkan F, et al. Updated results from the phase 3 HELIOS study of ibrutinib, bendamustine, and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Leukemia. 2019; 33(4): 969–980.
78. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE 17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10): 1409-1418.
79. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukaemia. N Engl J Med 2019; 381:432-443.
80. Del Poeta G, Maurillo L, Venditti A, et al. Clinical significance of CD 38 expression in chronic lymphocytic leukaemia. Blood 2001; 98: 2633-2639.
81. Moreno C, Greil G, Demirkan F, et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (ILLUMİNATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20:43-56.
82. Hardy-Abeloos C, Pinotti R, Gabrilove J, et al. Ibrutinib dose modifications in the management of CLL. J Hematol Oncol. 2020; 13: 66.
83. O’Brien SM, Byrd JC, Hillmen P, et al. Outcomes with ibrutinib by line of therapy and post‐ibrutinib discontinuation in patients with chronic lymphocytic leukemia: Phase 3 analysis. Am J Hematol. 2019 May; 94(5): 554–562.
84. Byrd RRF, Coutre S, Flinn IW, et al. The Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Promotes High Response Rate, Durable Remissions, and Is Tolerable in Treatment Naïve (TN) and Relapsed or Refractory (RR) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) Patients Including Patients with High-Risk (HR) Disease: New and Updated Results of 116 Patients in a Phase Ib/II Study. Blood 2012; 120:189.
85. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukemia (ELEVATE-TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020; 395:1278-1291.
86. Byrd JC, Wierda WG, Schuh A, et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: updated phase 2 results. Blood 2020; 135:1204-1213.
87. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: Phase III randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustin plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2020; 38:2849-2861.
88. NCCN Guidelines Version 3.2021. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphocytic Lymphoma.
89. Tam CS, Robak T, Ghia P, et al. Zanubrutinib monotherapy for patients with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia and 17p deletion. Haematologica 2020; online ahead of print.
90. Brown JR, Byrd JC, Coutre SE, et al. Idelalisib, an inhibitör of phosphatydilinositol 3-kinase p-110 delta, for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2014; 123:3390-3397.
91. Sharman JP, Coutre SE, Furman RR, et al. Final results of a randomised, phase III study of Rituximab with or without Idelalisib followed by open-label idelalisib in patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2019; 37:1391-1402.
92. Susan M. O’Brien, Nicole Lamanna, Thomas J. Kipps et al. A phase 2 study of idelalisib plus rituximab in treatment-naive older patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015 Dec 17; 126(25): 2686–2694.
93. Jones JA, Robak T, Brown JR, et al. Efficacy and safety of idelalisib in combination with ofatumumab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Haematol 2017; 4:114–126.
94. Lampson BL, Kasar SN, Matos TR, et al. Idelalisib given Front-Line for Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia Causes Frequent Immune-Mediated Hepatotoxicity. Blood 2016; 128: 195–203.
95. Weidner AS, Panarelli N, Geyer J, et al. Idelalisib-Associated Colitis: Histologic Findings in 14 Patients. Am. J. Surg. Pathol. 2015; 39: K 1661–1667.
96. Hanlon A, Brander DM, et al. Managing toxicities of phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) inhibitors. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020; 2020(1): 346–356.
97. Flinn IW, Hillmen P, Montillo M, et al. The Phase 3 DUO Trial: Duvelisib vs. Ofatumumab in Relapsed and Refractory CLL/SLL. Blood 2018, 132, 2446–2455.
98. Park CM, Bruncko M, Adickes J, et al. Discovery of an Orally Bioavailable Small Molecule Inhibitor of Prosurvival B-Cell Lymphoma 2 Proteins. J. Med. Chem. 2008, 51, 6902–6915.
99. Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al. Venetoclax for chronic Lymphocytic Leukemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018;19: 65-75.

100.Coutre S, Choi M, Furman RR, et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood 2018; 131: 1704-1711.

101.John G. Gribben. Practical management of tumour lysis syndrome in venetoclax‐ treated patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2020 Mar; 188(6): 844–851.

102.Kater AP, Seymour, JF, Hillmen P, et al. Fixed Duration of Venetoclax-Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Eradicates Minimal Residual Disease and Prolongs Survival: Post-Treatment Follow-up of the Murano Phase III Study. J. Clin. Oncol. 2019; 37:269-277.

103.Kater AP, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Five-Year Analysis of Murano Study Demonstrates Enduring Undetectable Minimal Residual Disease (UMRD) in a Subset of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (R/R CLL) Patients (Pts) Following Fixed-Duration Venetoclax-Rituximab (VenR) Therapy. Blood 2020; 136:19-21.

104.Al-Sawaf O, Zhang C, Tandon M, et al. Fixed-Duration VenetoclaxObinutuzumab for Previously Untreated Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: Follow-up of Efficacy and Safety Results from the Multicenter, OpenLabel, Randomized, Phase III CLL14 Trial. Lancet Oncol 2020; 21:1188-1200.

105.Fink AM, Bahlo J, Robrecht S, et al. Lenalidomide maintenance after first-line therapy for high risk Chronic Lymphocytic Leukemia (CLLM1); final results from randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Haematol 2017;4: 475- 486.

106.Chanan-Khan AA, Zaritskey A, Egyed AC, et al. Lenalidomide maintenance therapy in previously treated chronic Lymphocytic Leukemia (CONTINUUM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Haemtol 2017; 4:534-543.

107.Jackson HJ, Rafiq S, Brentjens RJ, et al. Driving CAR T-cells forward. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2016; 13:370–38

108.Porter DL, et al. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci. Transl Med. 2015; 7:303ra139.

109.Candida Vitale, Paolo Strati, et al. CAR T-Cell Therapy for B-Cell non-Hodgkin Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical Trials and Real-World Experiences. Front Oncol. 2020; 10: 849.

Alıntılandığı kaynak: Pınar İ E.Lenfoplazmasitik Lenfoma (Waldesrom Makroglobunemi). İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;137-142

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. İbrahim Ethem PINAR

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı

Alt Başlıklar:

1. GİRİŞ
2. ETİYOLOJİ
3. EPİDEMİYOLOJİ
4. PATOFİZYOLOJİ
5. BELİRTİ ve BULGULAR
6. DEĞERLENDİRME
7. TEDAVİ ve YÖNETİM
8. SONUÇ
9. KAYNAKLAR

Anahtar Kelimeler: Waldenstrom Makroglobulinemi, Lenfoplazmasitik lenfoma, Prognoz, Tedavi

GİRİŞ

Lenfoplazmasitik lenfoma veya Waldenstrom makroglobulinemi (WM), küçük lenfositler ve monoklonal IgM monoklonal gamopati ile karakterize, düşük dereceli B hücreli lenfoproliferatif bir neoplazmdır. Bozukluk, kemik iliği infiltrasyonu ve IgM monoklonal gamopati ile ilgili semptomlarla kendini gösterir. Lenfoplazmasitik lenfoma bir dışlama tanısıdır. Tanı diğer tüm küçük B hücreli lenfomaların dışlanmasından sonra konulmalıdır (1-3). Bu makale Waldenstrom makroglobulinemisinin patofizyolojisini, değerlendirmesini ve yönetimini açıklamayı amaçlamaktadır.

ETİYOLOJİ

Hastalığın hepatit C virüsü ve otoimmün bozukluklarla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Vakalarının % 20’si ailesel yatkınlık gösterir. Bu hastalar genellikle daha erken yaşta başvurur ve daha yüksek derecede kemik iliği tutulumu saptanır (1,3,4). EPİDEMİYOLOJİ İnsidansı yıllık milyonda 3-4 vaka ile son derece nadir bir neoplazmdır. Tüm hematolojik malignitelerin yaklaşık %2’sini oluşturur. Lenfoplazmasitik lenfoma, hafifçe erkek ağırlıklı, tanı anında 70-80 yaşlarında bireylerin hastalığıdır. Hastalık sessizdir ve çoğu hasta tanıdan sonra 7-8 yıl hayatta kalır. Nadiren, lenfoplazmasitik lenfoma agresif bir immünoblastik varyanta veya diğer yüksek dereceli lenfomalara dönüşebilir (3-5).

PATOFİZYOLOJİ

Lenfoplazmasitik lenfomadaki malign hücrelerin, B hücresi farklılaşmasının geç aşamasındaki döneminde kaynaklandığına inanılmaktadır. Lenfoplazmasitik lenfomadaki patolojik bulgular, kemik iliğinin küçük lenfositlerle infiltrasyonu ve IgM monoklonal gamopatiye bağlıdır. Görsel ve nörolojik semptomlar, hiperviskozite ile ilgilidir. WM’de karşılaşılan kanama, IgM’nin pıhtılaşma faktörlerine bağlanmasından kaynaklanmaktadır. WM hastalarında kriyoglobulinemi, Raynaud fenomenine ve soğuk ürtikere yol açar (2,4).

BELİRTİ ve BULGULAR

Semptomlar iki kategoriye ayrılabilir: neoplazmın organ tutulumuna ve IgM paraproteinemisine ait semptomlar. Hastalar ateş, gece terlemesi, kilo kaybı gibi B semptomları ile gelebilir. Kemik iliğinin sık tutulumu nedeniyle, çoğu lenfoplazmasitik 139 lenfoma hastası, anemiye bağlı halsizlik-yorgunluk ile başvurur. Bazı hastalar, dalak, karaciğer, deri, mide ve bağırsak dahil olmak üzere diğer ekstranodal bölgelerin tutulumu ile başvurabilir. Açıklanamayan güçsüzlük, kanama, nörolojik defisitler, nöropatiler ve görme bozukluğu olan yaşlı bireylerde lenfoplazmasitik lenfoma tanısı düşünülmelidir (1,5-8). 2017 ylında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflandırması, WM için dört tanı kriteri oluşturmuştur (3): 1. IgM monoklonal gammopatinin varlığı 2. Kemik iliğinin plazmasitoid veya plazma hücre farklılaşması gösteren küçük lenfositler tarafından infiltrasyonu 3. İntertrabeküler bir patern gösteren kemik iliği infiltrasyonu 4. Yüzey IgM +, CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD25 +, CD27 +, FMC7 +, CD5 değişken, CD10-, CD23-, CD103- ve CD108- dahil WM’yi destekleyen immünofenotip WM hastalarının çoğu monoklonal IgM’ye sahiptir. WM hastaları hiperviskozite semptomları (%30), otoimmün hemoliz (%20), koagülopati ve diyare ile başvurabilir. Hiperviskozite ile ilgili semptomlar arasında görme bozukluğu, nörolojik semptomlar (nöropati), kanama, yeni başlayan baş ağrıları, bulanık görme ve Raynaud fenomeni ve soğuk ürtikere yol açan kriyoglobulinemi bulunur. Nöropati bilateral-simetrik ve duyusaldır, ayakları ellerden daha fazla etkiler. Otoimmün hemoliz, soğuk aglütininlere (37 derecenin altında bağlanan IgM antikorlarına) bağlıdır (6-8).

DEĞERLENDİRME

Lenfoplazmasitik lenfoma, kemik iliğinde genellikle plazma hücreleri veya plazmasitoid lenfositlerin tanımlanmasıyla teşhis edilir. Dutcher cisimcikleri (periyodik asit Schiff pozitif intranükleer yalancı inklüzyonlar), artmış mast hücreleri ve hemosiderin birikimi gibi diğer özellikler tanı koymada yardımcı olabilir. Bazı vakalar amiloid veya diğer immünoglobin birikimi gösterebilir. Ayırıcı tanılar arasında marjinal zon lenfoma, foliküler lenfoma, küçük lenfositik lenfoma/kronik lenfositik lösemi ve mantle hücreli lenfoma bulunur (3,9,10). Tam kan sayımı genellikle değişken derecelerde sitopeniler saptanır, anemi ve trombositopeni yaygındır. Periferik kan yaymasının incelenmesinde, normokromik anemi ve rulo oluşumu gösterilebilir. Akım sitometrisinde, lenfoplazmasitik lenfoma hücreleri yüzey IgM +, CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD25 +, CD27 +, FMC7 +, CD5 değişken, CD10-, CD23-, CD103- ve CD108- dir. Plazma hücreleri tipik olarak CD138 negatiftir. Serumdaki paraproteini değerlendirmek için genellikle protein elektroforezi ve immünofiksasyon gereklidir (3,11). Lenfoplazmasitik lenfoma genellikle immünoglobulin geninin yeniden düzenlenmesini ve somatik hipermutasyonu gösterir. spesifik bir kromozomal anormallik bildirilmemesine rağmen, MYD88 L265P mutasyonunun varlığı tanıyı destekleyebilir. Ancak bu mutasyon spesifik değildir ve hastalığın tanımlanması için gerekli değildir. Bildirilen diğer genetik mutasyonlar arasında ARID1A, TP53, CD79B, KMT2D ve MYBBP1A bulunur (11-14).

TEDAVİ ve YÖNETİM

Lenfoplazmasitik lenfoma yönetimi, diğer indolen B hücreli lenfomalara benzer. Asemptomatik hastalar genellikle yakın gözlemle takip edilir ve semptomatik hastalarda tek ajan olarak rituksimab kullanılabilir. WM’nin tedavisi, uç organ tutulumunun derecesine ve semptomlara bağlıdır. Asemptomatik hastalar, IgM ölçümleri ve serum viskozitesinin değerlendirilmek üzere her 1-2 ayda bir yakın takip ile yönetilir. Semptomatik hastalar kemoterapi, immünoterapi veya otolog kemik iliği kök hücre nakli ile yönetilir. WM’nin yönetilmesinde etkili olan kemoterapötik ajanlar arasında deksametazon, fludarabin, bortezomib ve siklofosfamid bulunur. WM’ye yönelik tedavi algoritmaları, rituksimab ve bendamustini birinci basamak tedavi olarak önermektedir. Refrakter hastalık ya da 36 aydan önce saptanan nüks durumlarında, bortezomib ve siklofosfamid veya ibrutinib düşünülmelidir. WM’nin üçüncü basamak tedavisi fludarabin, everolimus veya lenalidomid olabilir. Plazmaferez, hiperviskoziteyi yönetmede yararlıdır (4,15-18). Lenfoplazmasitik lenfoma hastalarının ortalama sağkalımı yaklaşık 5 yıldır. Hastaların yaklaşık %40’ı 10 yıl veya daha uzun süre hayatta kalır. WM için Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi beş parametre içerir (yaş 2 puan, diğerleri 1 puan).

Parametreler şunlardır: İleri yaş (yaş >65), hemoglobin ≤11,5 g/dL, trombosit sayısı ≤100.000/mm3, Serum β2 mikroglobulin >3 mg/L ve serum monoklonal protein >70 g/L. Skor ≤ 1 ise düşük riskli, skor 2 ise orta riskli ve skor ≥3 ise yüksek riskli olarak sınıflandırır. Bu risk gruplarının sırasıyla 5 yıllık sağkalım oranları yüzde 87, 68 ve 36’dır. Artmış immünoblastlar / dönüştürülmüş hücreler, delesyon 6q, bağımsız advers faktörler olarak kabul edilir. MYD88 L265P mutasyonunun yokluğu, olumsuz bir sonuçla ilişkilidir. Hastalığın agresif B hücreli lenfomaya dönüşümü de kötü sağkalım ile ilişkilidir (4,7,16,19,20).

SONUÇ

WM’li hastaların ihtiyaçlarına uyan birçok farklı seçenek mevcuttur. En büyük zorluk, potansiyel olarak sabit bir tedavi süresi ile yüksek bir tam yanıt olasılığı sağlayacak aktif, düşük toksisiteli kombinasyonların geliştirilmesidir. Yeni tedaviler ortaya çıkmakta, ancak mevcut tedaviler daha da optimize edilebileceği düşünülmektedir.

KAYNAKLAR

1. Gertz MA. Waldenström macroglobulinemia: 2015 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2015 Apr;90(4):346-54. doi: 10.1002/ajh.23922.
2. Naderi N, Yang DT. Lymphoplasmacytic lymphoma and Waldenström macroglobulinemia. Arch Pathol Lab Med. 2013 Apr;137(4):580-5. doi: 10.5858/ arpa.2012-0034-RS.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016 May 19;127(20):2375-90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
4. Castillo JJ, Ghobrial IM, Treon SP. Biology, prognosis, and therapy of Waldenström Macroglobulinemia. Cancer Treat Res. 2015;165:177-95. doi: 10.1007/978-3- 319-13150-4_7.
5. Yun S, Johnson AC, Okolo ON, et al. Waldenström Macroglobulinemia: Review of Pathogenesis and Management. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017 May;17(5):252-262. doi: 10.1016/j.clml.2017.02.028.
6. Castillo JJ, D’Sa S, Lunn MP, et al. Central nervous system involvement by Waldenström macroglobulinaemia (Bing-Neel syndrome): a multi-institutional retrospective study. Br J Haematol. 2016 Mar;172(5):709-15. doi: 10.1111/ bjh.13883.
7. Cao X, Medeiros LJ, Xia Y, et al. Clinicopathologic features and outcomes of lymphoplasmacytic lymphoma patients with monoclonal IgG or IgA paraprotein expression. Leuk Lymphoma. 2016 May;57(5):1104-13. doi: 10.3109/10428194.2015.1096357.
8. Castillo JJ, Treon SP. Initial Evaluation of the Patient with Waldenström Macroglobulinemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2018 Oct;32(5):811-820. doi: 10.1016/j.hoc.2018.05.008.
9. Bassarova A, Trøen G, Spetalen S, et al. Lymphoplasmacytic lymphoma and marginal zone lymphoma in the bone marrow: paratrabecular involvement as an important distinguishing feature. Am J Clin Pathol. 2015 Jun;143(6):797-806. doi: 10.1309/AJCP6ZODWV1CIDME.
10. Castillo JJ, Olszewski AJ, Hunter ZR, et al. Incidence of secondary malignancies among patients with Waldenström macroglobulinemia: An analysis of the SEER database. Cancer. 2015 Jul 1;121(13):2230-6. doi: 10.1002/cncr.29334.
11. Shi M, Spurgeon S, Press R, et al. MYD88 mutation analysis of a rare composite chronic lymphocyte leukemia and lymphoplasmacytic lymphoma by flow cytometry cell sorting. Ann Hematol. 2015 Nov;94(11):1941-4. doi: 10.1007/ s00277-015-2460-6.
12. Xu X, Yang W, Zhang X. [Lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinemia with P53 deletion and TCR-delta rearrangement in a case]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2015 Oct;32(5):674-8. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2015.05.014.
13. Schmidt J, Federmann B, Schindler N, et al. MYD88 L265P and CXCR4 mutations in lymphoplasmacytic lymphoma identify cases with high disease activity. Br J Haematol. 2015 Jun;169(6):795-803. doi: 10.1111/bjh.13361.
14. Martinez-Lopez A, Curiel-Olmo S, Mollejo M, et al. MYD88 (L265P) somatic mutation in marginal zone B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 2015 May;39(5):644-51. doi: 10.1097/PAS.0000000000000411.
15. Castillo JJ, Kanan S, Meid K, et al. Rituximab intolerance in patients with Waldenström macroglobulinaemia. Br J Haematol. 2016 Aug;174(4):645-8. doi: 10.1111/bjh.13794.
16. Oza A, Rajkumar SV. Waldenstrom macroglobulinemia: prognosis and management. Blood Cancer J. 2015 Mar 27;5(3):e394. doi: 10.1038/bcj.2015.28.
17. Wiestner A. BCR pathway inhibition as therapy for chronic lymphocytic leukemia and lymphoplasmacytic lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014 Dec 5;2014(1):125-34. doi: 10.1182/asheducation-2014.1.125.
18. Gertz MA. Waldenström macroglobulinemia treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018 May 1;8(4):40. doi: 10.1038/s41408-018-0076-5.
19. Kapoor P, Ansell SM, Braggio E. Waldenstrom Macroglobulinemia: Genomic Aberrations and Treatment. Cancer Treat Res. 2016;169:321-361. doi: 10.1007/978-3-319-40320-5_16.
20. Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia. Blood. 2009 Apr 30;113(18):4163-70. doi: 10.1182/blood-2008-08-174961.