Alıntılandığı kaynak: Şişman P. Hiperkalsemi. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;227-235

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Pınar Şişman

Bursa Medicana Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü

Özet

Hiperkalsemi pek çok nedenle gelişebilmekle birlikte en önemli nedeni primer hiperparatiroididir (PHPT). Ayırıcı tanıda hiperkalseminin süresi, semptomların olup olmaması, aile öyküsü ve kullanılan ilaçlar fayda sağlar. Tedavi kararını belirlemede hiperkalsemi semptomlarının varlığı ve altta yatan neden önemlidir. Şiddetli hiperkalsemi acil tedavi gerektirirken PHPT’ye bağlı asemptomatik ılımlı hiperkalsemiler konservatif izlenebilir.

Anahtar kelimeler: Hiperparatiroidi, hiperkalsemi, parathormon, kalsiyum, paratiroid gland

Summary

Although hypercalcemia can develop from many causes, the most important cause is primary hyperparathyroidism (PHPT). In the differential diagnosis, the duration of hypercalcemia, the presence of symptoms, family history and the drugs used are helpful. The presence of symptoms of hypercalcemia and the underlying cause are important in determining the treatment decision. While severe hypercalcemia requires urgent treatment, asymptomatic mild hypercalcemia due to PHPT can be monitored conservatively.

Keywords: Hyperparathyroidism, hypercalcemia, parathyroid hormone, calcium, parathyroid gland

Giriş

Ekstrasellüler kalsiyum birçok fizyolojik fonksiyonun düzenlenmesinde anahtar role sahiptir, koagülasyon, kas kontraksiyonu ve kemik kalsifikasyonunda rol oynar. Kemik yeniden modelleme (remodelling) süreci, intestinal absorbsiyon ve renal tubüler rezorpsiyon serum kalsiyum konsantrasyonunun dar fizyolojik aralıkta tutulmasına katkıda bulunan metabolik yolaklar arasında yer alır. Bu düzenleyici mekanizmalardaki dengesizlik hiper veya hipokalsemiye neden olabilir (47).  Hiperkalsemi prevelansı genel popülasyonda 1/1000 civarıdır. Tüm acil medikal başvuruların yaklaşık % 0,6’sını oluşturur. Kadınlarda erkeklere göre 2-3 kat daha sık görülür. Klasik semptomları nadirdir. Sıklıkla asemptomatik kişilerde biyokimyasal ölçümlerde saptanır. Bununla birlikte hayatı tehdit eden bozukluğa kadar değişen geniş bir klinik spektrum gösterebilir (31). Akut ve şiddetli hiperkalsemi koma ile sonuçlanabilir (34). Serum kalsiyum konsantrasyonunun 12 mg/dl’nin altında olduğu hastalar genellikle ya asemptomatiktir ya da halsizlik, yorgunluk, kabızlık ve depresyon gibi nonspesifik semptomlar tarif eder. Serum kalsiyum düzeylerinin 12-14 mg/ dl aralığında olduğu kronik hiperkalsemiler iyi tolere edilebilir. Akut yükselme ise poliüri, polidipsi, dehidratasyon, anoreksi, bulantı, kas güçsüzlüğü ve bilinç değişikliklerine yol açabilir. 14 mg/dl’nin üzerine çıkan hiperkalsemilerde semptomlarda kötüleşme, letarji, konfüzyon, koma gözlenebilir (48, 49).

Tanı

Tanıda ilk basamak tekrarlayan ölçümlerde (albümin ile düzeltilmiş total kalsiyum ya da iyonize kalsiyum) hiperkalsemi varlığının teyit edilmesidir.

Klinik bulgular, hiperkalseminin süresi, semptomların olup olmaması, aile öyküsü, kullanılan ilaçlar hiperkalseminin nedenini saptamada faydalı olur. Serum PTH, fosfor, vitamin D, 24 saatlik idrarda kalsiyum atılımının değerlendirilmesi ile tanının kesinlik kazanmadığı durumlarda tiroid stimülan hormon, serum protein elektroforezi, idrar protein elektroforezi ve A vitamin seviyeleri ölçülmelidir (20).

Hiperkalsemi pek çok nedenle gelişebilir. Hiperkalsemi nedenleri tablo 1’de verimiştir (34).

Tablo 1: Hiperkalsemi nedenleri

PHPT ve malignitelere bağlı hiperkalsemi tüm vakaların yaklaşık % 90’ını oluşturur. Bu nedenle hiperkalsemi tespit edildiğinde öncelikli hedef bu iki nedenin ayırıcı tanısının yapılmasıdır. Tanıda zorluk genellikle yaşanmaz. Serum kalsiyum düzeylerinde 13 mg/dL’yi geçen düzeyler daha çok malignite ilişkili hiperkalsemiyi düşündürmelidir. Ilımlı kronik hiperkalsemisi olup, hiperkalsemiye bağlı semptomları olmayan, fizik muayene bulguları olağan, sarkoidoz gibi eşlik eden aşikar hiperkalsemiye sebep olabilen hastalıklara sahip olmayan, ailede hiperparatiroidi öyküsü olmayan kişilerde ve postmenapozal kadınlarda PHPT ön planda düşünülmelidir (20). İleri renal yetmezlikte paratiroid bezlerde hiperplazi gelişir ve otonom PTH aşırı üretimi ve dolayısıyla hiperkalsemiye sebep olur. Bu durum tersiyer hiperparatiroidi olarak adlandırılır (50). Tirotoksik hastaların yaklaşık % 15-20’sinde artmış kemik rezorbsiyonuna bağlı hiperkalsemi gözlenir ve hipertiroidinin tedavisini takiben kalsiyum düzeyleri de normale döner (51). Vitamin D intoksikasyonu kalsiyum absorbsiyonu ve kemik rezobsiyonuna yol açarak hiperkalsemiye neden olur. Vitamin D’nin vücutta yağ dokusunda depolanabilmesi ve salınımının zaman içinde gerçekleşmesi nedeniyle tedavide glukokortikoid ve intravenöz bisfosfonatları da gerektiren agresif tedavi gereksinimi yaratabilir (52). Nadir görülen otozomal dominant bir hastalık olan FHH’de; paratiroid gland ve böbreklerde yer alan CaSR’deki mutasyon mevcuttur. Ilımlı hiperkalsemi ve hipokalsiüriye yol açan FHH hastaların çoğunda klinik bulguya sebep oluşturmaz ve tedavi gerektirmez. Lityum tedavisi serum PTH sekresyonunu arttırmak, tiyazid diüretikleri ise üriner kalsiyum atılımını azaltmak suretiyle hiperkalsemiye sebep olur (50).

Tedavi

Tedavi kararını belirlemede hiperkalsemi semptomlarının varlığı ve altta yatan neden önemlidir. Şiddetli hiperkalsemi acil tedavi gerektirirken PHPT’ye bağlı asemptomatik ılımlı hiperkalsemiler konservatif izlenebilir (53). Tedavide kullanılan ilaçlar kemik rezorbsiyonunu inhibe etmek, idrar kalsiyum atılımını arttırmak ve intestinal kalsiyum absorbsiyonunu azaltmak suretiyle etki gösterir. Hiperkalsemi tedavisinde kullanılan ilaçlar tablo 2’de verilmiştir (54).

Tablo 2: Hiperkalsemi tedavisi

Ilımlı, asemptomatik hiperkalsemili hastalarda yeterli hidrasyon teşvik edilmeli ve immobilizasyondan kaçınılmalıdır. Şiddetli hiperkalsemide başlıca tedavi 200 mL/saat idrar çıkışı sağlanacak şekilde intravenöz salin infüzyonu uygulanır. Yeterli intravasküler volüm sağlandıktan sonra gerekirse serum kalsiyum seviyesini daha da düşürmek için düşük dozlarda (örn. furosemid, 10 ila 20 mg) bir loop diüretik kullanılabilir. Salin infüzyonuna dirençli şiddetli hiperkalsemide kalsitonin altı saat arayla verilebilir. Kalsiyum düşürücü etki hızlı başlar, ancak kısa süreli etki gösterir (55). Malignite ile ilişkili hiperkalsemide intravenöz bisfosfonat tedavi sıklıkla serum kalsiyum seviyesini normalleştirir, ancak etki başlangıç süresi infüzyondan 48 ila 72 saat sonra ortaya çıkar. Renal yetmezlikte dikkatli kullanılmalıdır (56). D vitamini ilişkili hiperkalsemide, sarkoidoz gibi kronik granulomatoz hastalıklarda ve multipl myeloma ve lenfoma gibi hematolojik malignitelerde hidrasyon sonrası ilk tedavi seçeneği glukokortikoidlerdir (55).  Prednizolon 20-40 mg/gün tedavisi akciğer ve lenf nodlarındaki aktive mononükleer hücrelerde üretilen kalsitriol üretimini azaltarak 2-5 günde serum kalsiyumunda düşüş sağlar. Bisfosfonat tedavisine yanıt alınamayan, ya da şiddetli renal yetmezlik nedeniyle bisfosfonatların kontraendike olduğu durumlarda denosumab tedavisi verilebilir. Kalsimimetik ajan olan cinacalcet kronik renal yetmezlik sonrası tersiyer hiperparatiroidi gelişen diyaliz hastalarında ya da paratiroid karsinomlu hastalarda şiddetli hiperkalsemi tedavisinde endikedir. Malignite ilişkili şiddetli hiperkalsemilerde ve renal ya da kardiyak yetmezlik nedeniyle hidrasyonun güvenle verilemeyeceği hastalarda diyaliz uygulanabilir (57). PHPT’ye bağlı hiperkalsemik krizde acil paratiroidektomi potansiyel küratif etki sağlar (58).

Sonuç

Hiperkalsemi saptandığında hastanın beslenmesi, almakta olduğu ilaçlar, bitkisel ürünler, kalsiyum ve D vitamin takviyeleri sorgulanmalı, mümkün olduğu takdirde kesilmeli ve kontrol kalsiyum seviyeleri değerlendirilmelidir. Tedavide öncelikli amaç serum kalsiyum seviyelerini düşürmek ve altta yatan nedeni saptayıp tedavi etmektedir (53).

Kaynaklar: 1. Bilezikian PB, Cusano NE, Khan AA, Liu JM, Marcocci C, Bandeira F. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Dis Primers. 2017;

2: 16033. 2. Walker MD, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14(2): 115-25.

3. Taniegra DT. Hyperparathyroidism. Am Fam Physician. 2004; 69: 333-40
4. Rao SD. Hyperparathyroidism following head and neck irradiation Arch Intern Med. 1980; 140: 205–7.
5. Brown EM. Role of the calcium-sensing receptor in extracellular calcium homeostasis Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 27: 333–43.
6. Mahoney EJ, Monchik JM, Donatini G, De Lellis R. Life-threatening hypercalcemia from a hepatocellular carcinoma secreting intact parathyroid hormone: localization by sestamibi singlephoton emission computed tomographic imaging Endocr. Pract. 2006; 12: 302–6. 232 Hiperkalsemi
7. Nussbaum SR, Gaz RD, Arnold A. Hypercalcemia and ectopic secretion of parathyroid hormone by an ovarian carcinoma with rearrangement of the gene for parathyroid hormone N. Engl. J. Med. 1990; 323: 1324–8.
8. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2036.
9. Cope O. The study of hyperparathyroidism at the Massachusetts General Hospital N. Engl. J. Med. 1966; 274: 1174–82.
10. Silverberg SJ, Shane E, de la Cruz L, et al. Skeletal disease in primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1989; 4: 283.
11. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and Renal Calcifications in Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 2377-85.
12. Khan AA, Hanley DA, Rizzoli R, et al. Primary hyperparathyroidism: review and recommendations on evaluation, diagnosis, and management. A Canadian and international consensus. Osteoporosis Int. 2017; 28: 1-19.
13. Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 3580–94.
14. Albright F, Aub J, Bauer W. Hyperparathyroidism: common and polymorphic condition as illustrated by seventeen proven cases in one clinic JAMA. 1934; 102: 1276.
15. Ogino K, Burkhoff D, Bilezikian JP. The hemodynamic basis for the cardiac effects of parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein Endocrinology. 1995; 136: 3024–30.
16. Collip JB, Clark EP. Further studies on the physiological action of a parathyroid hormone J. Biol. Chem. 1925; 64: 4485–507.
17. Walker MD. Carotid vascular abnormalities in primary hyperparathyroidism J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94: 3849–56.
18. Bilezikian JP. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99: 3561–9.
19. Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in Rochester, Minnesota,1993-2001:an update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res. 2006; 21: 171-7.
20. hhttps-www-uptodate-com.contents/primary-hyperparathyroidism-diagnosis-differential-diagnosis-and evaluation?search=primary%20hyperparathyroidism& source=search_result& selectedTitle=1~119&usage_type=default&display_rank=1 Uzm. Dr. Pınar Şişman 233
21. Fuleihan Gel-H. Familial benign hypocalciuric hypercalcemia. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2: N51.
22. Marx SJ, Stock JL, Attie MF, et al. Familial hypocalciuric hypercalcemia: recognition among patients referred after unsuccessful parathyroid exploration. Ann Intern Med 1980; 92: 351.
23. Syed H, Khan A. Primary hyperparathyroidism: diagnosis and management in 2017. Pol Arch Intern Med. 2017; 127(6): 438-41.
24. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1249–55.
25. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, et al. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery. N Engl J Med 1999; 341: 1249-55.
26. Yu N, Leese GP, Smith D, Donnan PT. The natural history of treated and untreated primary hyperparathyroidism: the parathyroid epidemiology and audit research study. QJM 2011; 104: 513-21.
27. Bolland MJ, Grey AB, Gamble GD, Reid IR. Association between primary hyperparathyroidism and increased body weight: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1525-30.
28. Hulter HN, Peterson JC. Acid-base homeostasis during chronic PTH excess in humans. Kidney Int 1985; 28: 187-92.
29. Ahmad S, Kuraganti G, Steenkamp D. Hypercalcemic crisis: a clinical review. Am J Med 2015; 128: 239-45.
30. Turner JJO. Hypercalcemia-presentation and management. Clin med. 2017;3: 270-3.
31. Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT Jr, Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperthyroidism. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 335-9.
32. Norman J, Lopez J, Politz D. Abandoning unilateral parathyroidectomy: why we reversed our position after 15,000 parathyroid operations. J Am Coll Surg 2012; 214: 260-9.
33. Silverberg SJ, Lewiecki EM, Mosekilde L, et al. Presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 351-65.
34. https://0210ewgw8-y-https-www-uptodate-com.contents/primary-hyperparathyroidism-clinical-manifestations?search=primary%20hyperparathyroidism &source=search_resulT &selectedTitle=3~119&usage_type=- default&display_rank=3 234 Hiperkalsemi
35. Ruda JM, Hollenbeak CS, Stack BC Jr. A systematic review of the diagnosis and treatment of primary hyperparathyroidism from 1995 to 2003. Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 132: 359-72.
36. Kebebew E, Hwang J, Reiff E, Duh QY, Clarck OH. Predictors of single-gland vs multigland parathyroid disease in primary hyperparthyroidism: a simple and accurate scoring model. Arch Surg 2006; 141: 777-82.
37. Milas M, Mensah A, Alghoul M,Berber E, Stephen A, Sperstein A, et al. The impact of office neck ultrasonography on reducing unnecessary thyroid surgery in patients undergoing parathyroidectomy. Thyroid 2005; 15: 1055-9.
38. Rubin MR, Bilezikian JP, McMahon DJ, et al. The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15 years. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3462-70.
39. Sisman P, Gül ÖÖ, Cander S, et al. Sensitivity of localization studies performed by various radiologists in the evaluation of parathyroid lesions. Eur Res J. 2018; 4(2): 112-7.
40. Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg 2016; 151: 959-68.
41. Shah VN, Shah CS, Bhadada SK, Rao DS. Effect of 25 (OH) D replacements in patients with primary hyperparathyroidism (PHPT) and coexistent vitamin D deficiency on serum 25(OH) D, calcium and PTH levels: a meta-analysis and review of literature. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80: 797–803.
42. Rolighed L, Rejnmark L, Sikjaer T, et al. Vitamin D treatment in primary hyperparathyroidism: a randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 1072–80.
43. https://0210ewh1e-y-https-www-uptodate-com.contents/primary-hyperparathyroidism-management?search=primary%20hperparathyroidism&source=search_result&selectedTitle=2~119&usage_type=default&- display_rank=2.
44. Palmer M, Adami HO, Bergström R, et al. Survival and renal function in untreated hypercalcaemia. Population-based cohort study with 14 years of follow-up. Lancet 1987; 1: 59-62.
45. Vestergaard P, Mollerup CL, Frokjaer VG, et al. Cohort study of risk of fracture before and after surgery for primary hyperparathyroidism. BMJ. 2000; 321: 598-602.
46. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and renal calcifications in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 2377–85. Uzm. Dr. Pınar Şişman 235
47. Zostova I. Hypercalcemia. Pathophysiological aspects. Physiol Res. 2016; 65(1): 1-10.
48. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2036-40.
49. Siperstein AE, Shen W, Chan AK, et al. Normocalcemic hyperparathyroidism. Biochemical and symptom profiles before and after surgery. Arch Surg 1992; 127: 1157.
50. https://0210ewh1e-y-https-www-uptodate-com.contents/pathogenesis-and-etiology-of-primary-hyperparathyroidism?search=primary%20 hperparathyroidism &source=search_result&selectedTitle=4~119&usage_type=default&display_rank=4.
51. Friedman PA, Gesek FA. Calcium transport in renal epithelial cells. Am J Physiol 1993; 264: F181-98.
52. Griebeler ML, Kearns AE, Ryu E, et al. Secular trends in the incidence of primary hyperparathyroidism over five decades (1965-2010). Bone 2015; 73: 1-7.
53. Walsh J, Gittoes N, Selbi P. Emergency management of acute hypercalcemia in adult patients. Endocr Connect 2016; 5: G9-G11.
54. Shane E, Dinaz I. Hypercalcemia: Pathogenesis, clinical manifestations, differential diagnosis, and management. In: Primer on the Metabolic Bone Disease and Disorders of Mineral Metabolism (Sixth Edition). American Society of Bone and Mineral Research 2006; 179.
55. Carroll MF, Schade DS. A practical approach to hypercalcemia. Am fam Physician. 2003; 67(9): 1959-66.
56. Mundy GR, Guise TA. Hypercalcemia of malignancy. Am J Med 1997; 103: 134-45.
57. https://0210ewh1e-y-https-www-uptodate-com.contents/treatment-of-hypercalcemia? search=hypercalcemia &source=search_result &selectedTitle=2~150&usage_type =default& display_rank=2.
58. Fitzpatrick LA, Bilezikian JP. Acute primary hyperparathyroidism. Am J Med 1987; 82: 275-82

Alıntılandığı kaynak: Şişman P. Hipokalsemi. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;236-250

Uzm. Dr. Pınar Şişman

Bursa Medicana Hastanesi  Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü

Özet

Vücuttaki kalsiyum homeostazı, parathormon (PTH), vitamin D ve kalsitonin gibi hormon ve hormon benzeri maddeler arasındaki karmaşık bir etkileşim ile sağlanır. Hipokalsemi kazanılmış ya da genetik olabilir, asemptomatik formdan hayatı tehdit edici tablolara kadar geniş spektrumda prezente olabilir. Genellikle hastanede yatan hastalarda görülür, çoğunlukla hafif seyirlidir ve sadece destekleyici tedavi gerektirir. Hipokalseminin semptom ve bulguları nöromusküler irritabilite ya da yumuşak dokularda kalsiyum birikimi ile ilişkilidir. Hipokalsemiye bağlı semptomlar, hem serum kalsiyum seviyesi hem de serum kalsiyum konsantrasyonundaki değişim oranı ile ilişkilidir. Akut ile kronik hipokalsemiyi ve asemptomatik olanı şiddetli semptomatik hipokalsemiden ayırmak, uygun tedaviyi belirlemek için önemlidir. Akut hipokalsemi durumunda hızlı tedavi gerekli olabilir. Aksine, kronik hipokalsemi iyi tolere edilebilir, ancak uzun vadeli komplikasyonları önlemek için tedavi gereklidir.

Anahtar kelimeler: Hipoparatiroidi, hipokalsemi, parathormon, kalsiyum, paratiroid gland

Summary

Calcium homeostasis in the body is achieved by a complex interaction between hormone and hormone-like substances such as parathyroid hormone (PTH), vitamin D and calcitonin. Hypocalcemia may be acquired or genetic, presenting in a wide spectrum from asymptomatic forms to life-threatening conditions. It is usually seen in hospitalized patients, often has a mild course and requires only supportive treatment. Symptoms and signs of hypocalcemia are associated with neuromuscular irritability or calcium deposition in soft tissues. Symptoms due to hypocalcemia are associated with both the serum calcium level and the rate of change in serum calcium concentration. It is important to differentiate acute form from chronic hypocalcemia and asymptomatic condition from severe symptomatic hypocalcemia to determine appropriate treatment. In case of acute hypocalcemia, prompt treatment may be required. In contrast, chronic hypocalcemia can be well tolerated, but treatment is required to prevent long-term complications.

Keywords: Hypoparathyroidism, hypocalcemia, parathyroid hormone, calcium, parathyroid gland

Giriş: Normal serum total kalsiyum konsantrasyonu 8.5-10.5 mg/dl (2.12-2.62 mmol/L) ve iyonize kalsiyum konsantrasyonu 4.65-5.25 mg/dl (1.16-1.31 mmol/L) arasındadır. Dolaşımda kalsiyumun yaklaşık %45’i başta albumin olmak üzere plazma proteinlerine bağlı, % 15’i fosfat ve sitrat gibi küçük anyonlara bağlı ve % 40’ı serbest ya da iyonize formda bulunur. Serum total kalsiyum düzeylerinin ölçümü; volüm yükü, kronik hastalık, malnutrisyon ve nefrotik sendrom gibi serum proteinlerinin azalabildiği durumlarda düşük saptanabilir. Serum total kalsiyum konsantrasyonu serum albümin düzeylerindeki her 1 gr/dL düşüşte 0.8 mg/dl düşer. İyonize kalsiyum düzeylerinin normal olduğu bu duruma psödohipokalsemi denir (14). Aynı zamanda, asidozda serum kalsiyumunun albumine bağlanmasında azalma, alkalozda artma olması nedeniyle ciddi hastalık ve cerrahi sonrası durumlarda total kalsiyum yerine iyonize kalsiyum düzeylerinin ölçümü önerilmektedir (39). Hipokalsemi pek çok nedene bağlı gelişebilir. Hipokalsemi nedenleri tablo 1’de verilmiştir (40).

Tablo 1: Hipokalsemi nedenleri

Klinik öykü, hipokalseminin nedenini belirlemede fayda sağlar. Ailede hipokalsemili bireyin olması genetik nedenleri düşündürür. Kronik ailesel hipokalsemi sıklıkla CaSR’de aktive edici mutasyon (otozomal dominant hipokalsemi tip 1), GNA11 sinyal molkülünde downstream (ADH tip 2) ve psödohipoparatiroidide gözlenir. Hastanın tıbbi öyküsünde paratiroidektomi, tiroidektomi ya da boyun cerrahinin olması ya da fizik muayenede boyunda skar gözlenmesi cerrahi sonrası gelişen hipoparatiroidiyi düşündürür. Paratiroid bezlerin lokalizasyonuna yönelik radyasyon öyküsünün bilinmesi etiyolojiyi belirlemede fayda sağlar. Otoimmun hipoparatiroidi izole anormallik ya da poliglandüler sendrom tip 1’in komponenti olarak oluşabilir. Hipoparatiroidiye eşlik eden kronik mukokutanöz kandidiyazis ve adrenal yetmezlik öyküsü poliglandüler sendromu destekler. Böbrek yetmezliği, akut pankreatit, rabdomiyoliz, tümör lizis sendromu gibi hipokalseminin etiyolojisindeki diğer hastalıklar anamnez, fizik muayene ve biyokimyasal analiz ile saptanabilir. Bununla birlikte pek çok ilaç hipokalsemiye sebep olabilir (41).

Tanı: Hipokalseminin semptom ve bulguları nöromusküler irritabilite ya da yumuşak dokularda kalsiyum birikimi ile ilişkilidir. Akut gelişen şiddetli hipokalsemide tetani, papil ödemi ve nöbet gibi semptomlar gözlenirken, bazal gangliyonlarda kalsifikasyon, katarakt, ektodermal ve dental değişiklikler ve Parkinson ve demans gibi ekstrapiramidal hastalıklar kronik hipokalsemide gözlenen bulgulardır (42). Latent hipokalseminin klasik fizik muayene bulguları Trousseau ve Chvostek bulgusudur. Trousseau bulgusunda tansiyon aletinin manşonu hastanın sistolik kan basıncının üzerine çıkacak şekilde şişirilerek 3 dakika beklenir. El bileği ve metakarpofalangial eklemlerde fleksiyon, interfalangial eklemlerde ekstansiyon ve parmaklarda addüksiyon oluşur. Bu görünüm ebe eli olarak adlandırılır. Chvostek bulgusunda ise hastanın kulak önünde masseter kasına parmakla vurularak fasiyal sinirin uyarılması sağlanır ve sonuçta yüz kaslarında, ağız ve burun kenarlarında kasılma gözlenir. Trousseau bulgusu Chvostek bulgusuna göre daha spesifik bir bulgu olmakla birlikte her iki bulgu da negatif olabilir (27). Tanıda öncelikle tekrarlayan ölçümle hipokalseminin varlığı doğrulanmalıdır. Bu amaçla düzeltilmiş kalsiyum ya da iyonize kalsiyum ölçümü önemlidir.  Hastaların çoğunda serum albümin düzeyi normaldir. Bu nedenle total serum kalsiyum konsantrasyonu hem tanı hem de takipte kullanılabilir. Hipokalsemi saptanan hastalarda tanıda en değerli test PTH’dır. Parathormona ek olarak, hastaların öykü, semptom ve bulgularına göre, gereğinde, serum magnezyum, fosfat, kreatinin, vitamin D, alkalen fosfataz, amilaz ve üriner kalsiyum ve magnezyum değerlendirilmelidir (43, 44). Nefrolitiyazis varlığının değerlendirilmesi amaçlı renal ultrasonografi, genetik mutasyon varlığı açısından DNA testleri ve 1. derece aile üyelerinde biyokimyasal tetkikler gerektiği taktirde yapılabilir (6). Altta yatan nedene göre hipokalseminin biyokimyasal bulguları tablo 2’de verilmiştir (41).

Tablo 2: Hipokalseminin biyokimyasal değerlendirmesi

Hipoparatiroidili hastalarda hipokalsemi, düşük veya uygunsuz şekilde normal PTH seviyeleri, hiperfosfatemi, hiperkalsiüri ve düşük 1,25(OH)2 D3 seviyeleri mevcuttur. Kritik hastalarda serum pH’ındaki değişikliğin albümine kalsiyum bağlanmasını etkilediğinden iyonize kalsiyumun ölçülmesi tavsiye edilir (6). Altta yatan nedenin bilinemediği hipokalsemili her hastada serum magnezyum ölçülmelidir. Hipomagnezemiye bağlı hipokalsemide magnezyum replasmanını takiben serum kalsiyum düzeylerinde de yükselme gözlenir. Serum magnezyum seviyesi normal olduğu halde hipomagnezemi riski olan kronik malabsorbsiyonlu ya da alkol kullanımı olan hipokalsemili hastalarda doku magnezyumunda düşüklük olabilir ve magnezyum tedavisinden fayda sağlayabilir. Osteomalazi ve osteoblastik kemik metastazlarının varlığında hipokalsemiye yüksek alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri eşlik eder (41).

Torsades de pointe için risk faktörü olan QT uzamasını değerlendirmek amaçlı tüm hipokalsemili hastalarda EKG çekilmelidir (45).

Tedavi: Hipokalsemi tedavisi hastanın semptom varlığına göre değişkenlik gösterir. Herhangi bir nöromüsküler irritabilite kanıtı varlığında intravenöz kalsiyum önerilir. Semptomlar parestezi gibi hafifse oral kalsiyum denenebilir. Kalsiyum tedavisinde kalsiyum glukonat tercih edilir ve semptomların ciddiyetine bağlı olarak 10-30 dakika içinde verilebilir. Kalsiyum tuzlarının çökmesini önlemek için bikarbonat ve fosfor içeren alkali solüsyonun aynı damar yoluyla verilmesinden kaçınılmalıdır. Semptomatik hipokalsemili hastalarda düzeltilmiş total serum kalsiyumu 7.5 mg/dl’nin altındaysa, intravenöz kalsiyum yine de tercih edilen yöntem olmalıdır. Ancak düzeltilmiş serum kalsiyumu 7.5 mg/dl’nin üzerinde ve hasta asemptomatik ise oral kalsiyum kullanılabilir. Tedaviye oral vitamin D takviyesi eklenmelidir (8).

Sonuçlar: Hipokalsemili hastalarda yaşamı tehdit eden komplikasyon riskinin en aza indiğinden emin olmak için dikkatli ve zamanında değerlendirme ve müdahale çok önemlidir. Tedavi sonrası stabil kalsiyum konsantrasyonu elde edildiğinde, hipokalseminin altta yatan nedenine göre hastaların tedavi ve periyodik aralıklarla izlemlerine devam edilmelidir (43).

Kaynaklar:

1. Potts JTJr. A short history of parathyroid hormone, its biological role, and pathophysiology of hormone excess. J Clin Densitom. 2013; 16(1): 4-7.
2. Aurbach GD. Isolation of parathyroid hormone after extraction with phenol. J Biol Chem. 1959; 234: 3179-81.
3. Abate EG, Clarke BG. Review of hypoparathyroidism. Front Endocrinol. 2017; 7: 172.
4. Rejnmark L, Underbjeng L, Sikjaer T. Hypoparathyroidism: Replacement therapy with parathyroid hormone. Endocrinol Metab. 2015; 30: 436-42.
5. Sisman P, Sisman M, Ersoy C. Hipoparatiroidizmin tanı ve tedavisi. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. 2014; 40: 111-7.
6. Fong J, Khan A. Hypocalcemia. Updates in diagnosis and management for primary care. Can Fam Physician. 2012; 58(2): 158-62.
7. Murphy E, Williams GR. Hypocalcemia. Medicine. 2009; 37(9): 465-8.
8. Goyal A, Singh S. Hypocalcemia. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan.
9. Netter FH. Clinical manifestations of acute hypocalcemia. In: The Ciba Collection of medical illustrations. Vol:4. Submit, NJ: Ciba Pharmacheutical Company, 1965: 185.
10. Khan AA, Koch CA, Uum SV, et al. Standarts of car efor hypoparathyroidism in adults: a Canadian and International Consensus. 2019; 180: P1-P23.
11. Edafe O, Antakia R, Laskar N, et al. Systematic review and meta-analysis of predictors of post-thyroidectomy hypocalcemia. Br J Surg. 2014; 101: 307-20.
12. Bilezikian JP, Khan A, Potts JT Jr, et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treat-ment, and challenges for future research. J Bone Miner Res. 2011 Oct; 26(10): 2317-37.
13. Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I, Perheentupa J. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiadis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med. 1990; 322: 1829–36.
14. https://0210ewku0-y-https-www-uptodate-com.proxy.uludag.deep-knowledge.net/contents/etiology-of-hypocalcemia-in-adults?search=hypocalcemia &source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_ type=default&display_rank=1.
15. Pidasheva S, D’Souza-Li L, Canaff L, Cole DE, Hendy GN. CASRdb: calcium-sensing receptor locus-specific database for mutations causing familial (benign) hypocalciuric hypercalce-mia, neonatal severe hyperparathyroidism, and autosomal do-minant hypocalcemia. Hum Mut. 2004; 24: 107–11.
16. Ishikawa Y, Bianchi C, Nadal-Ginard B, Homcy CJ. Alternative promoter and 5’ exon generate a novel Gs alpha mRNA. J Biol Chem. 1990; 265: 8458-62.
17. Farfel Z, Brothers VM, Brickman AS, et al. Pseudohypoparathyroidism: inheritance of deficient receptor-cyclase coupling activity. Proc Natl Acad Sci USA. 1981; 78: 3098-102.
18. Rodriguez HJ, Villareal H Jr, Klahr S, Slatopolsky E. Pseudohypoparathyroidism type II: restoration of normal renal responsiveness to parathyroid hormone by calcium administration. J Clin Endocrinol Metab. 1974; 39: 693-701.
19. Drezner M, Neelon FA, Lebovitz HE. Pseudohypoparathyroidism type II: a possible defect in the reception of the cyclic AMP signal. N Eng J Med. 1973; 289: 1056-60.
20. Lingart A, Levine MA, Jüppner H. pseudohypoparathyroidism. Endocrinol metab Clin North Am. 2018; 47(4): 865-88.
21. https://0210ewku0-y-https-www-uptodate-com.proxy.uludag.deep-knowledge.net/contents/hypoparathyroidism?search=hypoparathyroidism&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
22. Tambyah PA, Ong BK, Lee KO. Reversible parkisonism and asymptomatic hypocalcemia with basal ganglia calcification from hypoparathyroidism 26 years after thyroid surgery. Am J Med. 1993; 94: 444-5.
23. Rajendram R, Deane JA, Barnes M, et al. Rapid onset childhood cataracts leading to the diagnosis of autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. Am J Ophtalmol. 2003; 136: 951-2.
24. Laway BA, Goswami R, Singh N, Gupta N, Seith A. Pattern of bone mineral density in patients with sporadic idiopathic hypoparathyroidism. Cin Endocrinol (oxf). 2006; 64: 405-9.
25. Goltzman D, Cole DEC. Hypoparathyroidism. In: Primer on the metabolic on bone diseases and disorders of mineral metabolism, 6th ed, Favus MJ (Ed), American Society of Bone and Mineral Research, Washington, DC 2006; 216.
26. Shoback D. Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008; 359: 391-403.
27. Cooper MS, Gittoes NJ. Diagnosis and management of hypocalcemia. BMJ. 2008; 336(7656): 1298-302.
28. Rao MN, Shoback DM. Hypocalcemia. Hypocalcemia. In: Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–.2018 Jun 2.
29. Thakker RV. Parathyroid disorders and diseases altering calcium metabolism. In: WarrallD, Cox T, FirthJ,Benz E, eds.Oxfordtextbook of medicine. 4th ed. Oxford: Oxford University Press, 2003.
30. Malabanan A, Veronikis IE, Holick MF. Redefining vitamin D insufficiency. Lancet 1998; 351: 805-6.
31. Tohme JF, Bilezikian JP. Diagnosis and treatment of hypocalcemic emergencies. The Endocrinologist 1996; 6: 10.
32. https://0210ewku0-y-https-www-uptodate-com.contents/treatment-of-hypocalcemia?search=hypocalcemia&source=searchresult&- selectedTitle= 2~150&usage_type=default&display_rank=2.
33. Hopper AD, Hadjivassiliou M, Butt S, Sanders DS. Adult coeliac disease. BMJ 2007; 335: 558-62.
34. Bollerslev J, Rejnmark L, Marrocci C, et al. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. European Journal of Endocrinology. 2015; 173(2): 1-20.
35. Furukawa Y, Sohn H, Unakami H, Yumita S. Treatment of pseudohypoparathyroidism with 1 alpha-hydroxyvitamin D3. Contrib Nephrol 1980; 22: 68-73.
36. Bollerslev J, Rejnmark L, Marcocci C, et al. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. European Journal of Endocrinology 2015; 173: G1–G20.
37. Mitchell DM, Regan S, Cooley MR, et al. Long-term follow-up of patients with hypoparathyroidism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012: 97; 4507–14.
38. Boyce AM, Shawker TH, Hill SC, et al. Ultrasound is superior to computed tomography for assessment of medullary nephrocalcinosis in hypoparathyroidism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013; 98: 989–94.
39. Dickerson RN, Alexander KH, Minard G, et al. Accuracy of methods to estimate ionized and ‘corrected’ serum calcium concentrations in critically ill multipl trauma patients receiving specialized nutrition support. J Parenter Enteral Nutr. 2004; 28: 133.
40. Emerson J, Kost G. Spurious hypocalcemia after Omniscan- or OptiMARK-enhanced magnetic resonance imaging: an algoritm for minimizing a false-positive laboratory value. Arch Pathol Lab Med. 2004; 128: 1151-6.
41. https://0210ewl7t-y-https-www-uptodate-com.contents/diagnostic-approach-to-hypocalcemia?search=hypocalcemia&source=search_result&- selectedTitle=3~150&usage_type=default&display_rank=3. 42. https://0210ewl7t-y-https-www-uptodate-com.proxy.uludag.deep-knowledge.net/contents/etiology-of-hypocalcemia-in-adults?search=hypocalcemia &sectionRank=1&usage_type=default&anchor=H13&source=- machineLearning&selectedTitle=1~150&display_rank=1#H13.
42. Cooper M, Gittoes NJL. Diagnosis and management of hypocalcemia. BMJ. 2008; 336(7656): 1298-302.
43. Khan MI, Waguespack SG, Hu MI. Medical management of postsurgical hypoparathyroidism. Endocr Pract 2011; 17 Suppl 1: 18-25.
44. Dickerson RN, Alexander KH, Minard G, Croce MA, Brown RO. Accuracy of methods to estimate ionized and “corrected” serum calcium concentrations in critically ill multiple trauma patients receiving specialized nutrition support. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2004; 28(3): 133-41

Uzm. Dr. Pınar Şişman

Bursa Medicana Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü

Alıntılandığı kaynak: Ünal O K. Tiroid Nodülleri.  in Ersoy C (ed) Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı,  Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021: 218-226

Özet

Primer hiperparatiroidi (PHPT) hiperkalsemiye eşlik eden yüksek ya da uygunsuz normal parathormon düzeyleri ile karakterize sık görülen bir endokrin hastalıktır. Altta yatan neden sıklıkla paratiroid adenomudur. Her yaş grubunda görülebilmekle birlikte kadınlarda ve 50 yaş üzerinde daha sık görülmektedir. En sık klinik prezentasyonu asemptomatik hiperkalsemi olmakla birlikte hastalık, normokalsemik hiperparatiroididen paratiroid krizine varan geniş spektrumda klinik bulgular gösterebilir. Serum kalsiyum ölçümünün yaygınlaşmasını takiben, günümüzde PHPT’ye bağlı kemik ve böbrek bulgularının görülme sıklığı azalmıştır. Semptomatik hastalarda cerrahi tedavi endikedir. Bununla birlikte 50 yaşından genç, serum kalsiyum düzeyleri normal referans aralığın 1 mg/dl’nin üzerinde, glomerüler filtrasyon hızı 60 ml/dk’nın altında olup osteoporozu ya da vertebral kemik fraktürü saptanan hastalarda asemptomatik dönemde de cerrahi önerilmektedir. Cerrahi kriterleri sağlamayan asemptomatik PHPT’li hastalar periyodik aralıklarla izlenmelidir.

Anahtar kelimeler: Hiperparatiroidi, hiperkalsemi, parathormon, kalsiyum, paratiroid gland,

Summary

Primary hyperparathyroidism (PHPT) is a common endocrine disease characterized by high or inappropriately normal parathyroid hormone levels accompanying hypercalcemia. The underlying cause is often parathyroid adenoma. Although it can be seen in all age groups, it is more common in women and over the age of 50. Although the most common clinical presentation is asymptomatic hypercalcemia, the disease can show a wide spectrum of clinical manifestations ranging from normocalcemic hyperparathyroidism to parathyroid crisis. Following the widespread use of serum calcium measurement, the incidence of bone and kidney findings related to PHPT has decreased today. Surgical treatment is indicated in symptomatic patients. However, surgery is also recommended in the asymptomatic period in patients younger than 50 years of age, whose serum calcium levels are above the normal reference range, whose glomerular filtration rate is below 60 ml/min and who have osteoporosis or vertebral bone fracture. Patients with asymptomatic PHPT who do not meet surgical criteria should be monitored periodically. Keywords: Hyperparathyroidism, hypercalcemia, parathyroid hormone, calcium, parathyroid gland

*Giriş

Primer hiperparatiroidi (PHPT) bir ya da birden fazla paratiroid bezinden aşırı parathormon (PTH) salınımı ile karakterize sık görülen bir endokrin hastalıktır. Altta yatan neden % 85 tek bir paratiroid bezde oluşan adenom, % 15 paratiroid hiperplazisi ve % 1’den daha az oranda paratiroid karsinomlarıdır. Bununla birlikte özellikle ailesel vakalarda tipik olarak multiglandüler hastalık görülebilmektedir (1). PHPT insidansı 100.000 olguda 0,4 ila 82 arasında değişkenlik gösterir (2). Hastalık her yaş grubunda görülebilmekle birlikte kadınlarda ve 50 yaş üzeri kişilerde görülme sıklığı daha yüksektir (3). Hastaların yaklaşık yarısı postmenapozal kadınlardır (2). Çoğu vakada sporadik PHPT’nin altta yatan nedeni bilinmemektedir. Özellikle çocukluk döneminde iyonize radyasyona maruz kalmak risk faktörüdür. Kronik lityum kullanımı da PHPT gelişimine neden olur (4). Tanı: PHPT’nin tüm formlarında, serum kalsiyumunun PTH sentez ve salınımı üzerindeki negatif feedback etkisinde azalma ve/veya paratiroid hücreler üzerindeki kalsiyum duyarlılaştırıcı reseptör sayısında azalma mevcuttur (5). PHPT’de hiperkalsemiye PTH yüksekliği eşlik eder. Bununla birlikte hiperkalsemi varlığında serum PTH seviyesinin normal (> 20 pg/ml) olması PHPT’yi akla getirmelidir. Çünkü malignite ve granülomatöz hastalıklar gibi paratiroid dışı hiperkalsemilerde serum PTH düzeyleri normalin altına iner. Paratiroid dışı kanser kaynaklı ektopik PTH salınımı ise genellikle ileri evre kanserlerde gözlenir ve oldukça nadirdir (6, 7). PHPT’nin en yaygın klinik bulgusu asemptomatik PHPT’dir. Bununla birlikte kalsiyum homeostazındaki değişiklikler paratiroid krizi olarak da adlandırılan şiddetli hiperkalsemiden normokalsemik PHPT’ye kadar geniş bir spektrumda gözlenebilir (8).  Ulusal Sağlık Enstitüleri (National Institutes of Health-NIH) Konsensus Paneli PHPT’yi semptomatik ve asemptomatik olmak üzere iki kategoriye ayırmaktadır. Semptomatik PHPT’nin klinik bulguları hiperkalseminin sebep olduğu aşikar kemik hastalığı, böbrek taşı ve nonspesifik gastrointestinal, kardiyovasküler, nöromusküler ve psikiyatrik bozuklukları içerir (3). Mortalite riski artar (9). Günümüzde klasik PHPT prevelansı ABD, Batı Avrupa ve Türkiye’de düşüktür. ABD’inde osteitis fibrosa sistika görülme oranı % 2’lerin altına, aşikar nefrolithiasis görülme sıklığı ise son 70 yılda giderek azalarak % 60’lardan % 20’lerin altına inmiştir (2).

Primer hiperparatiroidinin klasik kemik bulgusu osteitis fibrosa sistikadır. Şiddetli PHPT vakalarında, özellikle paratiroid karsinomlarında görülür. Kemik ağrısına eşlik eden radyolojik subperiostal kemik rezopsiyonu, kafatası kemiklerinde tuz-biber görünümü, kemik kistleri ve uzun kemiklerde brown tümörler ile karakterizedir. Brown tümörler osteoklastik aktivitenin artışına bağlıdır, kahverengi renk oluşumu hemosiderin birikimi nedeniyledir (8). Primer hiperparatiroidinin bir başka kemik bulgusu kemik mineral yoğunluğunda azalmadır. Mineral yoğunluğundaki azalmanın trabeküler kemikten ziyade kortikal kemikte daha fazla olması sebebiyle ön kol ve kalça kemiklerinde bulgular daha sık görülür. Yaş ve cinsiyetle de ilişkili olarak fraktür riski artar (10). Böbrek taşı genel popülasyonda % 1,6 sıklıkta görülmekle birlikte, PHPT’de böbrek taşı prevelansı % 7’ye çıkmaktadır. Genellikle bu taşları kalsiyum fosfat ve kalsiyum oksalat taşları oluşturur ve hiperkalsiüri varlığında taş gelişme riski artar (11, 12). PHPT’li hastalarda böbrek taşları genellikle erkeklerde ve gençlerde görülür (13). Nefrokalsinosis, poliüri, polidipsi ve renal fonksiyon bozukluğu PHPT’nin diğer böbrek bulgularıdır (14). Böbrek taşı olan ve özellikle serum kalsiyum konsantrasyonu normal referans aralığının üst yarısında saptanan bireylerde PHPT akla getirilmelidir. Çünkü PHPT’de serum kalsiyum seviyesi sürekli yüksek seyretmeyebilir ve tekrarlayan ölçümlerde hiperkalsemi saptanabilir. Artmış serum kalsiyum ve PTH seviyelerinin nöropsikolojik fonksiyonları da etkilediği saptanmıştır. Bu etki, kalsiyumun sinapslarda nörotransmiter salınımının düzenlenmesinde anahtar rol oynaması ve dolayısıyla hiperkalsemide bu sürecin değişmesi ile olur. Bununla birlikte PTH’un vasküler etkileri, hiperparatiroidide serebrovasküler fonksiyonların değişmesine, sonuç olarak bilişsel bozukluklara yol açar. Literatürde sınırlı sayıda çalışmada, serum kalsiyum seviyesinin 12 mg/dl’nin altında olduğu ılımlı hiperparatiroidide dahi yorgunluk, anksiyete, depresyon, yaşam kalitesinde düşüş, uyku bozuklukları ve kognitif disfonksiyon saptanmıştır. Birçok gözlemsel çalışmada bu nonspesifik semptomların paratiroidektomi sonrası iyileştiği gözlenmiştir. Bununla birlikte literatürde birbiriyle çelişkili sonuçların bulunması nedeniyle günümüzde pek çok uzman tek başına kognitif ve psikiyatrik semptomların varlığını ameliyat endikasyonu olarak tanımlamamaktadır (15-18). Asemptomatik PHPT ise rutin biyokimya tetkikleri yapılırken serum kalsiyum seviyesinin insidental olarak yüksek saptanmasıyla tanı alır ve tüm PHPT’li vakaların %75-80’ini oluşturur. Hiperkalsemiye özgü semptom bulunmaz ya da semptom olsa bile bu bulgular hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi, valvüler ya da miyokardiyal kalsifikasyon, peptik ülser, pankreatit, gut, normositer normokromik anemi, anksiyete ve depresyon gibi hiperkalsemi ile ilişkili bulgular değildir (3). Geçmiş yıllarda PHPT’nin klinik ve muayene bulguları daha aşikar iken günümüzde laboratuvar ve görüntüleme yöntemlerinin yaygın kullanımıyla hastalık yaklaşık % 85 oranda asemptomatik evrede iken tanı alabilmektedir (19). Primer hiperparatiroidi (PHPT) ayırıcı tanısı kitabınızda bulunan bölümümüzdeki tablo 1’de gösterilmiştir (20) . Bu tabloya göre ayırıcı tanıda belirgin olan özellikler:

-PHPT: *PTH Yüksek-normal, ya da artmış; *Serum kalsiyumu artmış; *İdrar kalsiyumu (mg/24 saat) normal ya da artmış; *Kalsiyum/kreatinin klerensi 0.01-0.05 (>0.02); *25OHvitamin D normal, düşük-normal ya da düşük

-Malignite: *PTH:düşük (<20 pg/mL):*Serum kalsiyumu artmış:*İdrar kalsiyumu genellikle yüksek: *25OHvitaminD düzeyi: maligniteye bağlı

-, FHH: familyal hipokalsiürik hiperkalsemi: *PTH: normal veya ılımlı artmış; Serum kalsiyumu artmış: *İdrar kalsiyumu genellikle düşük (<100): * Kalsiyum/kre klerensi<0,01:*25OH vitaminD normal

-D vitamini eksikliği ile beraber PHPT: *PTH:  artmış; Serum kalsiyumu normal ya da artmış: *İdrar kalsiyumu düşük ya da düşük normal (<200): :*25OH vitaminD düşük (<20)

-Normokalsemik PHPT:*PTH: artmış; *Serum kalsiyumu normal: *İdrar kalsiyumu normal: *25OH vitaminD normal

-D vitamini eksikliğine bağlı sekonder HPT: *PTH:artmış: *Serum kalsiyumu normal, ya da düşük: *İdrar kalsiyumu düşük: *25OH vitaminD düşük (<20)

Maligniteler: Primer hiperparatiroidi ve maligniteler hiperkalsemili vakaların yaklaşık % 90’ını oluşturmaktadır. Malignitelere bağlı hiperkalsemiyi PHPT’den ayırmak genellikle güç değildir. Çünkü maligniteye bağlı hiperkalsemide hem hiperkalsemi saptandığında kanser aşikar hale gelmiştir, hem de PHPT’ye göre serum kalsiyum düzeyleri daha yüksek, hastalar daha semptomatiktir. Biyokimyasal değerlendirmede serum PTH düzeyleri genellikle çok düşüktür. Paratiroid karsinomlarında ise serum PTH bin pg/mL’ye varan düzeylere çıkabilir (20).

• Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi (FHH): Ilımlı hiperkalsemiye normal ya da hafif yüksek PTH ve düşük idrar kalsiyum atılımının eşlik ettiği otozomal dominant bir hastalıktır. Çoğu olguda altta yatan neden paratiroid bezler ve böbreklerde kalsiyum duyarlı reseptörde inaktive edici mutasyondur (21). Genç yaş, hiperkalsemi aile öyküsü ve hiperkalsemiye bağlı semptom ve bulguların yokluğu hastalığın karakteristik bulgularıdır (22). FHH’yi PHPT’den ayırmak önemlidir. Çünkü FHH benign bir genetik hastalıktır, paratiroidektomi gerektirmez, paratiroidektomi ile düzelmez (20).

• İlaçlar: PHPT ayırıcı tanısında özellikle tiyazid diüretik ve lityum kullanımı önem arz eder. Tiyazidler renal kalsiyum reabsorbsiyonunu arttırarak ılımlı kalsiyum ve PTH yüksekliğine sebep olabilir. Hidroklorotiyazid kullanan hastalarda PHPT tanısı konulmadan önce ilaç kesilmeli ve testler tekrarlanmalıdır. Lityum ise paratiroid bezlerin kalsiyuma duyarlılığını azaltır. Bununla birlikte idrar kalsiyum atılımını da azaltabilir. Lityum kullanım süresi birkaç yıldan azsa, kesildiği takdirde normale döner. Ancak süre uzadıkça bu olasılık azalır (20).

• Sekonder hiperparatiroidi: Paratiroid bezlerin düşük kalsiyum seviyelerine yanıtı sonucu oluşan serum PTH artışı, artmış intestinal kalsiyum absorbsiyonu ve artmış kemik rezorpsiyonu sonucu oluşan düşük ya da normal kalsiyum düzeyleri ile karakterizedir. Renal yetmezlik, bozulmuş 1,25 dihidroksi vitamin D [1,25(OH)2D] üretimi, kalsiyumun yetersiz alım ya da malabsorbsiyonu, D vitamin eksikliği ve malabsorbsiyona neden olan gastrointestinal hastalıklar sekonder hiperparatiroidi gelişimine neden olur. PHPT’nin başlıca laboratuvar bulgusu serum albumini ile düzeltilerek hesaplanan total kalsiyum ya da iyonize kalsiyum ölçümü ile hiperkalseminin tespitidir (1). Hiperkalsemiye eşlik eden artmış ya da uygunsuz normal PTH varlığında, PHPT’yi taklit eden diğer durumların ekarte edilmesi ile tanı konur (23).

Asemptomatik PHPT’li hastalarda serum kalsiyumu sıklıkla normal referans değeri üst sınırını 1 mg/dl’den fazla aşmaz. PTH düzeyleri normalin 2 katını geçmez. Serum fosforu sıklıkla normal referans aralığın alt yarısında olmakla birlikte PTH’un fosfatürik etkisinden dolayı düşük saptanabilir (24). Ancak zaman içinde asemptomatik PHPT’li hastaların yaklaşık % 30’u iskelet bulguları, nefrokalsinozis ya da nefrolitiyazis gibi bulguları içeren semptomatik PHPT’ye ilerleyebilir (25, 26). Primer hiperparatiroidili hastalarda sağlıklı bireylere göre 25 hidroksi D [25(OH)D]’nin 1,25(OH)2 D’ye dönüşümü daha fazladır. Dolayısıyla serum 1,25(OH)2 D konsantrasyonu normal aralığın üst sınırında ya da yüksek olabilir (25). Hiperkalseminin renal tubuler magnezyum reabsorbsiyonunu inhibe edici etkisi nadiren ılımlı hipomagnezemiye sebep olabilir (27). Çok yüksek PTH seviyeleri ya da eşlik eden böbrek yetmezliği varlığında proksimal tubulde bikarbonat reabsobsiyonunun inhibe olması sebebiyle ılımlı metabolik asidoz gözlenebilir (28). 24 saatlik idrarda kalsiyum ölçümü; PHPT tanısında şart olmamakla birlikte asemptomatik PHPT’li hastalarda renal komplikasyon riskini dolayısıyla tedavi planını belirlemek amaçlı yapılmaktadır. Bununla birlikte hiperkalsemiye normal ya da ılımlı yüksek PTH düzeylerinin eşlik ettiği hastalarda PHPT’yi FHH’den ayırmada fayda sağlar. Artmış idrar kalsiyum konsantrasyonu (> 200-300 mg/gün) FHH’yi dışlar. İdrar kalsiyum atılımı < 200 mg/ gün ise altta yatan neden FHH, PHPT’ye eşlik eden vitamin D eksikliği ya da çok düşük kalsiyum alımı olabilir (29). Kalsiyumun kreatinine klirens oranı (CaCl/CreCl) da ayırıcı tanıda önemli yer tutar. CaCl/CreCl= (idrar kalsiyum x plazma kreatinin) / (plazma kalsiyum x idrar kreatinin). CaCl/CreCl FHH’de < 0.01, PHPT’de > 0.01 saptanır (30). Aşikar PHPT’nin radyolojik değerlendirmesinde kafatası kemiğinde demineralizasyona bağlı tuz-biber görünümü, subperiostal kemik rezorbsiyonu ve brown tümörler görülebilir (12). Yapılan araştırmalarda paratiroid adenomlarının görüntüleme yöntemleri ile preoperatif saptanma oranları çok farklı oranlarda bildirilmektedir. Bu konuda yapılan derlemeler en hassas yöntemlerin ultrasonografik değerlendirme ve MIBI olduğunu göstermiştir (31). Literatürde ortalama sensitivite ve spesifite oranları ultrasonografi için % 56- 100 ve % 40-99 iken MIBI için % 56-100 ve % 83-99 dur (32).

Normokalsemik PHPT: Normokalsemik PHPT ilk kez 2009’da uluslararası bir panelde tanımlanmış olup normal kalsiyum düzeylerine artmış PTH’un eşlik etmesi ile karakterizedir (33). Normokalsemik PHPT tanısı konfirme edilmeden sekonder hiperparatiroidiye neden olan durumlar ekarte edilmelidir. Sekonder hiperparatiroidi nedenleri bu yazının alıntılandığı kitabımızdaki tablo 2’de verilmiştir (34). Bu tabloya göre: Sekonder hiperparatiroidi nedenleri:

-Kronik böbrek yetmezliği (Bozulmuş kalsitriol üretimi, Hiperfosfatemi, Hipokalsemi)

-Azalmış kalsiyum alımı

-Kalsiyum malabsorbsiyonu (Vitamin D eksikliği, Bariyatrik cerrahi, Çölyak hastalığı, Pankreatik hastalık (yağ malabsorbsiyonu))

-Renal kalsiyum kaybı (İdiyopatik hiperkalsiüri, Loop diüretikleri)

-Kemik rezorbsiyon inhibisyonu (Bisfosfonatlar, Denosumab, Aç kemik sendromu)

Normokalsemik PHPT, PHPT’nin erken evresi olabilir ve zaman içinde serum kalsiyum konsantrasyonunda yükselme beklenebilir. Ancak tüm hastaların hiperkalsemik periyoda geçip geçmeyeceği ve bu sürenin ne zaman olacağına dair herhangi bir veri bulunmamaktadır (35).

Tedavi: Primer hiperparatirodinin tedavisi paratiroid adenomu saptanmış hastalarda cerrahi olarak adenomun çıkarılması veya paratiroid hiperplazisi olan hastalarda geride minimal doku bırakacak şekilde paratiroid dokularının tamama yakınının çıkarılmasıdır. Bilateral boyun eksplorasyonu tüm paratiroid bezlerin değerlendirilmesine olanak sağlaması ve kür oranlarını % 95 civarına yükseltmesi nedeniyle altın standart cerrahi yöntem olarak kabul edilir (36, 37). Preoperatif görüntüleme yöntemleri ile lokalize edilemeyen paratiroid adenomlarının operasyonlarında ise kür oranı daha düşüktür (38). Çoğu asemptomatik PHPT’li hastada hiperkalsemi, hiperkalsiüri, kemik hastalığı ve nefrolitiyazis gibi semptomları içeren aşikar PHPT’ye ilerleme gözlenmez ve cerrahi tedavi gereksinimi bulunmaz. Bununla birlikte bazı hastalar progresyon gösterir ve cerrahiden fayda görür (39). Öncelikli hedef progresyon riski olan hastaların belirlenmesidir.

Cerrahi endikasyon kararı; hiperkalseminin olası riskleri ve hiperparatiroidinin semptomatik ve uzun dönemde mortalite ve morbidite üzerine etkileri göz önüne alınarak verilir. Cerrahi öncesi adenomun lokalize edilememiş olması cerrahi endikasyonu değiştirmez (40). Aşağıdaki kriterlerden en az birine sahip olan asemptomatik PHPT’li hastalarda paratiroidektomi önerilmektedir (2).

• Serum kalsiyum konsantrasyonunun üst limitin 1 mg/dl’den fazla olması,

• İskelet bulguları, Kalça, lumbar vertebra veya distal radius alanında kemik mineral yoğunluğu (KMY) T skorunun -2,5 SD’dan düşük olması, Direkt radyografi, bilgisayarlı tomografi ya da magnetik rezonans görüntülemede vertebral kırık varlığı,

• Renal bulgular, Hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) < 60mL/dk olması, 24 saatlik kalsiyum atılımının >400 mg/gün olması, Radyografi, bilgisayarlı tomografi veya ultrasonografik görüntülemede nefrolitiyazis veya nefrokalsinozis saptanmış olması,

• 50 yaşından genç olmak. Cerrahi tedavide amaç paratiroid adenom ya da adenomlarının eksizyonu ve dolayısıyla biyokimyasal kürün sağlanmasıdır.

Çoğu vakada standart yaklaşım bilateral boyun eksplorasyonudur. Böylelikle tek adenomların multiglandüler hastalıktan ayrımı sağlanır. Bununla birlikte cerrahi deneyim, operasyon öncesi görüntüleme yöntemlerindeki iyileşmeler ve operasyon esnasında PTH ölçümü minimal invaziv paratiroidektominin uygulanmasına olanak sağlamaktadır (41). PHPT’ye eşlik eden vitamin D eksikliğinde; paratiroid gland ağırlığı, serum PTH, kalsiyum ve alkalen fosfataz (ALP) daha yüksek, serum fosfor düzeyi ve kemik mineral yoğunluğu daha düşük bulunmuştur (42, 43). Aynı zamanda kemik hastalığı daha şiddetli olup paratiroidektomiyi takiben aç kemik sendromu gelişme riski daha yüksektir. Lumbal vertebra, kalça ya da distal ulnada KMY -2.5 ve altında ya da frajilite kırığı olan ve cerrahi tedaviyi kabul etmeyen ya da cerrahinin yüksek risk nedeniyle yapılamadığı hastalarda antirezorbtif tedavi düşünülmelidir. Cinacalcet ekstrasellüler kalsiyuma kalsiyum duyarlılaştırıcı reseptör (CaSR)’ün duyarlılığını arttırarak serum kalsiyum ve PTH seviyelerinde düşüş sağlayan kalsimimetik bir ajandır. Serum kalsiyum seviyeleri % 70-80 oranında normale gelir. PHPT’nin birinci basamak tedavisinde önerilmemekle birlikte cerrahinin kontraendike olduğu vakalarda ya da tamamen rezekte edilemeyen paratiroid kanserlerinde faydalıdır (12).

İzlem ve prognoz: Cerrahi kriterleri sağlamayan asemptomatik PHPT’li hastalar periyodik aralıklarla izlenmelidir. Bu hastalarda böbrek taşı oluşma riskinden kaçınmak amaçlı yeterli sıvı alımı sağlanmalı, kemik rezorpsiyonunu en aza indirmek amaçlı fiziksel aktivite desteklenmeli ve hiperkalsemiyi şiddetlendirecek tiyazid ve lityum tedavisi, uzun süreli yatak istirahati ve yüksek kalsiyum içeren diyetten (> 1000 mg/gün) kaçınılmalıdır. Yılda bir kez serum kalsiyum ve kreatinin seviyeleri ölçülmeli, her 1-2 yılda bir kalça, vertebra ve ön kol KMY değerlendirilmelidir. İzlemde progresyon saptanan hastalarda cerrahi planlanır (12). Sonuçlar: Şiddetli PHPT kardiyovasküler hastalık sebebiyle mortalitede artışa sebep olur. Ilımlı PHPT’de ise kardiyovasküler mortalite artışına dair net kanıt bulunmamaktadır (44). Primer hiperparatiroidinin kardiyovasküler mortalite üzerindeki artışını ve bu artışa sebep olabilecek hastalığın şiddeti, cerrahi müdahalenin zamanlaması gibi faktörleri net olarak değerlendirmek amaçlı ileri çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır (18). Paratiroidektomiyi takiben fraktür riskinde azalma ile birlikte KMY’nda anlamlı iyileşme gözlenir (45). Böbrek taşı riski de paratiroidektomiyi takiben azalır. Bununla birlikte risk hala genel popülasyona göre yüksek kalır (46).

Kaynaklar:
1. Bilezikian PB, Cusano NE, Khan AA, Liu JM, Marcocci C, Bandeira F.
Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Dis Primers. 2017; 2: 16033.
2. Walker MD, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14(2): 115-25.
3. Taniegra DT. Hyperparathyroidism. Am Fam Physician. 2004; 69: 333-40
4. Rao SD. Hyperparathyroidism following head and neck irradiation Arch
Intern Med. 1980; 140: 205–7.
5. Brown EM. Role of the calcium-sensing receptor in extracellular calcium homeostasis Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 27:333–43.
6. Mahoney EJ, Monchik JM, Donatini G, De Lellis R. Life-threatening
hypercalcemia from a hepatocellular carcinoma secreting intact parathyroid hormone: localization by sestamibi singlephoton emission computed tomographic imaging Endocr. Pract. 2006; 12: 302–6.
7. Nussbaum SR, Gaz RD, Arnold A. Hypercalcemia and ectopic secretion of parathyroid hormone by an ovarian carcinoma with rearrangement of the gene for parathyroid hormone N. Engl. J. Med. 1990; 323: 1324–8.
8. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2036.
9. Cope O. The study of hyperparathyroidism at the Massachusetts General Hospital N. Engl. J. Med. 1966; 274: 1174–82.
10. Silverberg SJ, Shane E, de la Cruz L, et al. Skeletal disease in primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1989; 4: 283.
11. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and Renal Calcifications in Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab.2011; 96: 2377-85.
12. Khan AA, Hanley DA, Rizzoli R, et al. Primary hyperparathyroidism: review and recommendations on evaluation, diagnosis, and management. A Canadian and international consensus. Osteoporosis Int. 2017;28: 1-19.
13. Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99:3580–94.
14. Albright F, Aub J, Bauer W. Hyperparathyroidism: common and polymorphic condition as illustrated by seventeen proven cases in one clinic JAMA. 1934; 102: 1276.
15. Ogino K, Burkhoff D, Bilezikian JP. The hemodynamic basis for the cardiac effects of parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein Endocrinology. 1995; 136: 3024–30.
16. Collip JB, Clark EP. Further studies on the physiological action of a parathyroid hormone J. Biol. Chem. 1925; 64: 4485–507.
17. Walker MD. Carotid vascular abnormalities in primary hyperparathyroidism J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94: 3849–56.
18. Bilezikian JP. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99: 3561–9.
19. Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in Rochester, Minnesota,1993-2001:an update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res. 2006; 21: 171-7.
20. hhttps-www-uptodate-com.contents/primary-hyperparathyroidism-diagnosis-differential-diagnosis-and evaluation?search=primary%20hyperparathyroidism& source=search_result& selectedTitle=1~119&usage_type=default&display_rank=1
21. Fuleihan Gel-H. Familial benign hypocalciuric hypercalcemia. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2: N51.
22. Marx SJ, Stock JL, Attie MF, et al. Familial hypocalciuric hypercalcemia: recognition among patients referred after unsuccessful parathyroid exploration. Ann Intern Med 1980; 92: 351.
23. Syed H, Khan A. Primary hyperparathyroidism: diagnosis and management in 2017. Pol Arch Intern Med. 2017; 127(6): 438-41.
24. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1249–55.
25. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, et al. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery. N Engl J Med 1999; 341: 1249-55.
26. Yu N, Leese GP, Smith D, Donnan PT. The natural history of treated and untreated primary hyperparathyroidism: the parathyroid epidemiology and audit research study. QJM 2011; 104: 513-21.
27. Bolland MJ, Grey AB, Gamble GD, Reid IR. Association between primary hyperparathyroidism and increased body weight: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1525-30.
28. Hulter HN, Peterson JC. Acid-base homeostasis during chronic PTH excess in humans. Kidney Int 1985; 28: 187-92.
29. Ahmad S, Kuraganti G, Steenkamp D. Hypercalcemic crisis: a clinical review. Am J Med 2015; 128: 239-45.
30. Turner JJO. Hypercalcemia-presentation and management. Clin med.2017;3: 270-3.
31. Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT Jr, Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperthyroidism. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 335-9.
32. Norman J, Lopez J, Politz D. Abandoning unilateral parathyroidectomy: why we reversed our position after 15,000 parathyroid operations. J Am Coll Surg 2012; 214: 260-9.
33. Silverberg SJ, Lewiecki EM, Mosekilde L, et al. Presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 351-65.
34. https://0210ewgw8-y-https-www-uptodate-com.contents/primary-hyperparathyroidism-clinical-manifestations?search=primary%20hyperparathyroidism &source=search_resulT &selectedTitle=3~119&usage_type=-default&display_rank=3
35. Ruda JM, Hollenbeak CS, Stack BC Jr. A systematic review of the diagnosis and treatment of primary hyperparathyroidism from 1995 to 2003. Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 132: 359-72.
36. Kebebew E, Hwang J, Reiff E, Duh QY, Clarck OH. Predictors of single-gland vs multigland parathyroid disease in primary hyperparthyroidism: a simple and accurate scoring model. Arch Surg 2006; 141: 777-82.
37. Milas M, Mensah A, Alghoul M,Berber E, Stephen A, Sperstein A, et al. The impact of office neck ultrasonography on reducing unnecessary thyroid surgery in patients undergoing parathyroidectomy. Thyroid 2005;15: 1055-9.
38. Rubin MR, Bilezikian JP, McMahon DJ, et al. The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15 years. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3462-70.
39. Sisman P, Gül ÖÖ, Cander S, et al. Sensitivity of localization studies performed by various radiologists in the evaluation of parathyroid lesions. Eur Res J. 2018; 4(2): 112-7.
40. Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg 2016; 151: 959-68.
41. Shah VN, Shah CS, Bhadada SK, Rao DS. Effect of 25 (OH) D replacements in patients with primary hyperparathyroidism (PHPT) and coexistent vitamin D deficiency on serum 25(OH) D, calcium and PTH levels: a meta-analysis and review of literature. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80: 797–803.
42. Rolighed L, Rejnmark L, Sikjaer T, et al. Vitamin D treatment in primary hyperparathyroidism: a randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 1072–80.
43. https://0210ewh1e-y-https-www-uptodate-com.contents/primary-hyperparathyroidism-management?search=primary%20hperparathyroidism&source=search_result&selected Title=2~119&usage_type=default&-display_rank=2.
44. Palmer M, Adami HO, Bergström R, et al. Survival and renal function in untreated hypercalcaemia. Population-based cohort study with 14 years of follow-up. Lancet 1987; 1: 59-62.
45. Vestergaard P, Mollerup CL, Frokjaer VG, et al. Cohort study of risk of fracture before and after surgery for primary hyperparathyroidism. BMJ.2000; 321: 598-602.
46. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and renal calcifications in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: 2377–85.

Alıntılandığı kaynak: Şişman P. Vitamin D eksikliği, Osteomalazi, Vitamin D Eksikliği. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;287-305

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Pınar Şişman

Bursa Medicana Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü

D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ

 Özet

Vitamin D iskelet ve iskelet dışı sağlık için önemlidir. Dünya çapında, D vitamini ağırlıklı olarak güneş ışığı kaynaklı UVB radyasyonun yoluyla elde edilir. Enlem, kültürel kıyafet alışkanlıkları, mevsim, güneşten kaçınma ve güneşten korunma D vitamini üretimini sınırlayabilir. Genellikle D vitamini eksikliği riski taşıyan kişiler yetersiz güneşe maruz kalan, oral vitamin D alımı sınırlı veya bozulmuş bağırsak emilimi olan kişilerdir. Serum 25(OH) D ölçümü, kutanöz sentezin (güneş ışığı, cilt) ve toplam oral alımın (yiyecek, takviyeler) en iyi göstergesidir. D vitamini eksikliğinin klinik belirtileri, eksikliğin ciddiyetine ve süresine bağlıdır. Orta ila hafif D vitamini eksikliği olan hastaların çoğu asemptomatiktir. Uzun süreli, şiddetli D vitamini eksikliğinde, kalsiyum ve fosforun bağırsaktan emilimi azalır ve hipokalsemi meydana gelir, bu da fosfatüriye, kemik demineralizasyonuna ve uzadığında erişkinlerde osteomalaziye yol açan sekonder hiperparatiroidizme neden olur. Şiddetli vakalarda kemik ağrısı ve hassasiyeti, kas güçsüzlüğü, kırık ve yürüme zorluğu gözlenebilir. Yeterli vitamin D dengesini sağlayabilmek için yeterli miktarda güneşe çıkılması, D vitamininden zengin gıda tüketilmesi ve vitamin D takviyesi alınması önemlidir.

 Anahtar kelimeler: Parathormon, kalsiyum, paratiroid gland, osteoporoz, kemik

Summary

Vitamin D is important for skeletal and extra-skeletal health. Worldwide, vitamin D is mainly obtained through sunlight-induced UVB radiation. Latitude, cultural dressing habits, season, sun avoidance, and sun protection can limit vitamin D production. Often people at risk of vitamin D deficiency are those with inadequate sun exposure, limited oral vitamin D intake, or impaired intestinal absorption. Serum 25(OH)D measurement is the best indicator of cutaneous synthesis (sunlight, skin) and total oral intake (food, supplements). The clinical signs of vitamin D deficiency depend on the severity and duration of the deficiency. Most patients with moderate to mild vitamin D deficiency are asymptomatic. In prolonged, severe vitamin D deficiency, the absorption of calcium and phosphorus from the gut is reduced and hypocalcemia occurs, resulting in phosphaturia, bone demineralization, and secondary hyperparathyroidism, which, when prolonged, leads to osteomalacia in adults. In severe cases, bone pain and tenderness, muscle weakness, fracture and walking difficulty may be observed. In order to maintain adequate vitamin D balance, it is important to sufficient amount of exposure to the sun, to consume foods rich in vitamin D and to take supplements.

 Keywords: Parathyroid hormone, calcium, parathyroid gland, osteoporosis, bone

Giriş:

Vitamin D eksikliği majör olarak yetersiz güneş ışığına maruziyetin neden olduğu global bir sağlık problemidir (1). Prevelansı özellikle yaşlı grupta fazla olmak üzere tüm yaş gruplarında yüksektir. Dünya çapında vitamin D eksikliğinin bir milyarın üzerinde sıklığa sahip olduğu bildirilmiştir (2). 2005-2006 yıllarında yapılan Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi’nde (NHANES) yetişkin katılımcıların % 41,6’sında 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] seviyeleri 20 ng/mL’nin altında olup D vitamini yetersizliği/eksikliği ile uyumlu saptanmıştır (3). D vitamininin bitkilerden elde edilen D2 (ergokalsiferol) ve yağlı balık, D vitamini ile zenginleştirilmiş süt ve margarin gibi diyetle alınan ürünlerde bulunan D3 (kolekalsiferol) olmak üzere iki formu bulunmaktadır. Ancak vitamin D3’ün asıl kaynağı (% 80-90) ultraviole ışınlarının etkisiyle vitamin D’ye dönüşüm sağlayan 7-Dehidrokolesteroldür (1). D vitamini, kalsiyum homeostazı, kemik sağlığı ve düşme ve kırılmaların önlenmesi için gerekli yağda çözünen temel bir vitamindir (4). Yeterli vitamin D alımı hem iskelet hem de iskelet dışı olumlu etkilere yol açar; uygun iskelet büyümesi ve kemik mineralizasyonu için gereklidir. Yapılan çalışmalar düşük vitamin D düzeylerinin bazı kanser tipleri, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, hipertansiyon, bazı metabolik hastalıklar, enfeksiyöz hastalıklar ve nöropsikiyatrik hastalıklar açısından risk faktörü oluşturduğunu saptamıştır (5).

Vitamin D eksikliği ile ilişkili durumlar tablo 1’de gösterilmiştir (1).

Tablo 1: Vitamin D eksikliği ile ilişkili durumlar

Kardiyovasküler

Kardiyovasküler hastalık

Aortik dilatasyon

Ortostatik hipotansiyon

Respiratuvar

Bronşiyoektazi

Astım

Kistik fibrozis

Obstrüktif uyku apnesi

Gastrointestinal

İnflamatuvar barsak hastalığı

Kronik hepatit

Siroz

Pankreatit

Nörolojik

Multipl skleroz

Myastenia graves

Depresyon

Kas iskelet sistemi

Kas güçsüzlüğü

Osteoartrit

Romatoid artrit

Metabolik

Metabolik sendrom

Diabetes mellitus

Erkekte infertilite

Kronik böbrek yetmezliği

 Kanser

Meme, kolorektal, over, akciğer, prostat

Deri

Psöriasis

Sistemik lupus eritematozis

Egzema

Aynı zamanda D vitamini eksikliği mortalite riskinde artış ve fertilitede azalma ile ilişkili bulunmuştur (6,7). Ancak düşük D vitamini düzeyleri ile neredeyse tüm bu hastalıklar (kanser, enfeksiyonlar, otoimmün hastalıklar ve kardiyovasküler ve metabolik hastalıklar) arasında nedensel bir ilişki kurulamamıştır. Bununla birlikte bazı randomize çalışmalarda, D vitamini eksikliği olan yaşlı hastalarda D3 vitamini takviyesinin mortalite riskini orta derecede azalttığı gösterilmiştir (8). NHANES’e göre yetişkinlerin ~% 75’i serum 25(OH)D seviyeleri < 30 ng/ mL olarak tanımlanan D vitamini eksikliğine sahiptir (9). Vitamin D bağlayıcı protein (VDBP), serumdaki D vitamini metabolitlerini taşır. D vitamininin yaklaşık % 90’ı kadarı VDBP’ye bağlanırken, ~% 10’u albümine bağlanır ve < % 1’i serbest formda dolaşır. Serbest ve albümine bağlı D vitamini biyolojik olarak aktif, kullanılabilir formdur (10). Karaciğer ve diğer vücut dokuları, ciltte sentezlenen D3 ve ağızdan alınan D2 ve D3 vitaminini 25-hidroksilaz vasıtasıyla dolaşımdaki ana form olan 25(OH)D’ye metabolize eder. Bu ilk hidroksilasyon CYP27A1 enzimi tarafından hidrolize edilir (11). 25(OH)D, daha sonra, CYP27B1 enzimi ile böbreklerde 1,25-dihidroksivitamin D’ye [1,25(OH)2D ] metabolize edilir (11). Böbreklerde sıkı bir şekilde kontrol edilen 1,25(OH)2 D üretimi, parathormon (PTH) tarafından stimüle edilirken, kalsiyum, fosfat ve fibroblast büyüme faktörü tarafından inhibe edilir (12). 1,25(OH) 2D, ince bağırsak, böbrekler ve diğer dokularda bulunan D vitamini nükleer reseptörü ile etkileşime girer ve intestinal kalsiyum emilimini arttırır (13). D vitamini olmadan, diyetteki kalsiyumun sadece % 10 ila 15’i ve fosforun yaklaşık % 60’ı emilirken, D vitamini yeterliliği, kalsiyum ve fosfor emilimini sırasıyla % 30-40 ve % 80 artırır (14).

Tanı: Günümüzde, 25(OH)D’nin ‘normal seviyeleri’ konusunda bir anlaşma yoktur. Yıllar boyunca, sınır değer kademeli olarak 12’den 20’ye ve son olarak 30 ng/mL’ye yükseltilmiştir (11). Serum 25(OH)D, kutanöz sentezin (güneş ışığı, cilt) ve toplam alımın (yiyecek, takviyeler) mevcut en iyi göstergesidir. 25(OH)D seviyeleri düştükçe, kalsiyumun bağırsaktan emilimi düşer ve bu da serum kalsiyumunda bir azalmaya yol açar. Sonuç olarak, serum PTH konsantrasyonları yükselir ve 25(OH)D’nin 1,25(OH)2 D’ye dönüşümünün uyarılmasına ve dolayısıyla kalsiyum emiliminin sürdürülmesine neden olur (15).

Genel olarak, D vitamini eksikliğinin yüksek yaygınlığı; güneş ışığına az maruz kalma, güneş koruyucu ürünlerin yaygın kullanımı ve ciltte melanin içeriği yüksek olan koyu tenli kişilerde daha az D vitamin sentezi gibi nedenlerle ilişkili olabilir (10). Yaşla birlikte de kutanöz D vitamini üretimi ve D vitamini depoları azalır (16). 30 kg/m2 üzerinde vücut kitle indeksi ile serum vitamin D düzeyleri arasında ters ilişki mevcuttur. Bununla birlikte yağ emilim bozukluğu sendromlarında ve bariatrik cerrahi operasyonu sonrasında genellikle yağda çözünen D vitamini emilemez. Nefrotik sendromda ise idrarda vitamin D bağlayıcı proteine bağlı 25(OH)D kaybı olur (17). Antikonvülsanlar ve human immunodeficiency virus (HIV) tedavisinde kullanılan ilaçlar dahil olmak üzere bazı ilaçlar 25(OH)D ve 1,25(OH)2 D’nin katabolizmasını artırarak vitamin D eksikliğine sebep olur (18). Kronik granülomatoz hastalıklar, bazı lenfomalar ve primer hiperparatiroidide de 25(OH)D’nin 1,25 (OH)2 D’ye artmış metabolizması sebebiyle D vitamini eksikliği açısından risk yaratır (19). Vitamin D eksikliği nedenleri tablo 2’de gösterilmiştir (20).

Tablo 2: Vitamin D eksikliği ya da direnci nedenleri

Vitamin D alım ya da emilim eksikliği

Diyet

Malabsorbsiyon

Gastrik bypass

İnce barsak hastalığı

Pankreatik yetmezlik

Deride azalmış sentez

Yetersiz güneş ışığına maruziyet

Yoğun güneş kremi kullanımı

Koyu renk cilt

25 hidroksilasyon defekti

Siroz

Vitamin D katabolizmasında artış

Antikonvülzanlar

Vitamin D bağlayıcı proteinde kayıp

Nefrotik sendrom

1 alfa 25 hidroksilasyon defekti

Hipoparatiroidi

Renal yetmezlik

1 alfa hidroksilaz eksikliği (vitamin D bağımlı tip 1 rikets)

Hedef organın kalsitriol yanıtında defekt

Herediter vitamin D rezistansı (vitamin D bağımlı tip 2 rikets)

Serum 1,25(OH)2D seviyelerinin vücut D vitamini depolarıyla çok az ilişkisi vardır veya hiç yoktur. Tersine D vitamini eksikliğinde serum 1,25(OH)2D seviyeleri yükselir. Dolayısıyla D vitamin depolarını değerlendirmede 1,25(OH)2D ölçümü yanlış değerlendirmeye sebep olur. Serum 1,25(OH)2D ölçümü sarkoidoz ve tüberküloz gibi granulomatöz hastalıklar ve lenfomalar, bazı böbrek yetmezlikleri ve kalıtsal ya da edinilmiş D vitamini ve fosfat metabolizması bozuklukları gibi birkaç klinik durumda faydalı olabilir (21-23). İnsidental olarak serum 25(OH)D düzeyleri çok düşük saptandığında serum kalsiyum, fosfat, alkalen fosfataz (ALP), PTH, magnezyum ve kreatinin seviyeleri değerlendirilmelidir (24). D vitamini eksikliği osteomalaziye ve düşük kemik kütlesine neden olabilir ve kırık riskini artırabilir. Tek risk faktörü düşük serum D vitamini olan hastalarda kemik mineral yoğunluğunun rutin olarak değerlendirilmesi önerilmemektedir. Bununla birlikte, birçok hasta, bilinen osteoporoz değerlendirmenin parçası olarak değerlendirilen serum D vitamini çok düşük seviyelerde saptanabilir. Ciddi derecede düşük D vitamini seviyeleri olan bu tür hastalarda (ve özellikle serum PTH yüksekse), osteoporoz tedavisi ihtiyacı, D vitamini takviyesinden sonra yeniden değerlendirilmelidir. Ciddi derecede D vitamini eksikliği olan hastalarda, osteomalazinin kalsiyum ve D vitamini takviyesi ile tedavisinden sonra kemik mineral yoğunluğunda belirgin artışlar olabilir ve osteoporoz açısından tedavi gereksinimi kalmayabilir (25). Kırık riski yüksek olan kişilerde vertebra ve kalçada kemik mineral yoğunluğun değerlendirilmesi uygundur. Altmış beş yaş üzeri kadınlar ve 70 yaş üzeri erkeklerde risk faktörlerinin varlığından bağımsız olarak kemik mineral yoğunluğu ölçülmelidir. Bununla birlikte, 65 yaş altı postmenopozal kadınlarda ve 70 yaş altı erkeklerde, düşük vücut ağırlığı, kırık öyküsü, osteoporoz ile ilişkili hastalık öyküsü veya kemik kaybına yol açabilecek ilaç kullanımı varlığında da kemik mineral yoğunluğu değerlendirilmelidir (26). Günümüzde, yetişkinlerde 20 ng/L’den düşük 25(OH)D seviyelerinin aşağıdakilerle ilişkili olduğu konusunda fikir birliği vardır (11):

• Sekonder hiperparatiroidizm, osteomalazi veya osteoporoz
• Proksimal kas güçsüzlüğü, ataksi ve düşme riskinde artış
• Artmış kırık riski D vitamini eksikliğinin klinik belirtileri, eksikliğin ciddiyetine ve süresine bağlıdır. Orta ila hafif D vitamini eksikliği olan hastaların çoğu (serum 25(OH)D: 15 ila 20 ng/mL) asemptomatiktir. Serum kalsiyum, fosfor ve alkalen fosfataz tipik olarak normaldir. Serum D vitamini 10 ng/mL’den düşük olan hastaların yaklaşık yarısında serum PTH düzeylerinin yükseldiği bildirilmiştir (27). Düşük D vitamini ve sekonder hiperparatiroidisi olan hastalar hızlı kemik kaybı riski altındadır (28). Uzun süreli, şiddetli D vitamini eksikliğinde, kalsiyum ve fosforun bağırsaktan emilimi azalır ve hipokalsemi meydana gelir, bu da fosfatüriye, kemik demineralizasyonuna ve uzadığında erişkinlerde osteomalaziye yol açan sekonder hiperparatiroidizme neden olur. Şiddetli vakalarda kemik ağrısı ve hassasiyeti, kas güçsüzlüğü, kırık ve yürüme zorluğu gözlenebilir (25). Kemik ağrısı, miyalji ve yaygın güçsüzlük gibi vitamin D eksikliğinde görülen semptomlar genellikle fibromiyalji, kronik yorgunluk, yaşa bağlı güçsüzlük ve hatta depresyon olarak yanlış teşhis edilebilir. Bu nedenle kas-iskelet sistemi hastalıklarında klinisyenlerin rutin olarak vitamin D ölçümü yapması önerilmektedir (29). D vitamini açısından taranması gereken hasta grupları tablo 3’te verilmiştir (11).

Tablo 3: Vitamin D eksikliği açısından taranması gereken hasta grupları

Osteomalazi

Osteoporoz

Düşme öyküsü olan  ileri yaş

Non-travmatik kırık öyküsü olan ileri yaş

Gebe ve emziren kadın

Obez çocuk ve erişkinler

Yeterli güneş ışığı almayan kişiler

Malabsorbsiyon sendromları ve bariyatrik cerrahi

Kronik böbrek yetmezliği

Karaciğer yetmezliği

Kistik fibrozis

Hiperparatiroidi

Vitamin D metabolimasını etkileyen ilaçlar (steroidler, antifungal ilaçlar, AIDS ilaçları vb.)

Granulomatöz hastalıklar ve bazı lenfomalar

Literatür verileri, serum 25(OH)D seviyeleri < 20 ng/mL olan tüm bireylerde D vitamini tedavisinde hemfikirdir. Ancak 20-30 ng/mL arasındaki değerler için tartışmalıdır (11). Uzmanlar, mevcut veriler tutarlı olmasa bile, en az 30 ng/mL’lik bir serum 25(OH)D seviyesinin, yaşlı yetişkinlerde kırık riskinin ve kas fonksiyonunun bozulmasının önlenmesi amaçlı hedef olması gerektiğini kabul etmiştir (30).

Tedavi: Serum 25(OH)D seviyeleri < 20 ng/mL olduğunda kanser ve bulaşıcı, otoimmün ve kardiyovasküler hastalık risklerinin daha yüksek olduğunu gösteren çok sayıda epidemiyolojik veri bulunmaktadır. Bununla birlikte, D vitamini takviyelerinin kanser riskini azaltabileceğine veya prognozu iyileştirebileceğine, enfeksiyonların veya otoimmün hastalıkların riskini veya şiddetini azaltabileceğine veya kardiyovasküler riskleri veya metabolik hastalıkları azaltabileceğine dair randomize çalışma verileri bulunmamaktadır (31-34). Yeterli vitamin D dengesini sağlayabilmek için haftada 2-3 kez kol ve bacaklar ya da yüz, el ve kollar açık olacak şekilde 5-10 dakika güneşe çıkılması, D vitamininden zengin gıda tüketilmesi ve vitamin D takviyesi alınması D vitamin eksikliği ve ona bağlı sağlık sorunlarının oluşmasını önlemede önemlidir (35). Diyetle alınan D vitamini tüketiminin ve güneş ışığından kaynaklanan D vitamini sentezi yetersiz kalırsa, ideal D Vitamini seviyesi elde etmek için takviye almak zorunlu hale gelir. D vitamininin dolaşımdaki metabolitinin uzun bir serum yarı ömre sahip olması (4-6 hafta) ve dokularda depolanabilmesi nedeniyle, D vitamini tedavisi günlük kullanım dışında (örneğin, iki günde bir, haftada iki veya haftada bir kez) da yapılabilir. 300.000 IU ve üzeri yükleme dozlar, şiddetli eksiklik varlığında dahi önerilmemektedir (36). Takviye tedavi süresi eksikliğin şiddetine göre genellikle 1-3 ay arası değişir. 25(OH) D konsantrasyonu 30-50 ng/ml düzeyler sağlandıktan sonra idame dozlara geçilebilir. Özellikle standart dozun üst aralığını kapsayan terapötik dozlara ihtiyaç duyulan obezite gibi eşlik eden şiddetlendirici faktörlerin varlığında, serum 25(OH)D konsantrasyonunu 3-4 ay sonra yeniden değerlendirmek ve daha sonra altı ayda bir izlemek uygundur. Şiddetli eksikliğin olduğu vakalarda serum kalsiyum, fosfat ve ALP konsantrasyonlarının ve spot idrarda kalsiyum/kreatinin oranının izlenmesi önerilebilir (5). Genel popülasyon için vitamin D replasman önerileri aşağıda verilmiştir (5). – 18 yaş üzeri erişkin grupta; eylül-nisan ayları arasında vücut ağırlığına göre 800–2.000 IU/gün (20.0–50.0 µg /gün) D vitamin takviyesi tavsiye edilir. Yaz aylarında yeterli güneş ışığı alınamıyorsa tüm yıl boyunca takviye devam edilir. Altmış-beş yaş üzeri popülasyonda ise ciltte D vitamin sentez etkinliğinin azalması sebebiyle takviye tüm yıl sürdürülmelidir. – Vücut kitle indeksi 30 kg/m2 ve üzerinde olan obez erişkin grupta; 1.600– 4.000 IU/gün takviyesi (40–100 µg/gün), obezitenin ciddiyetine bağlı olarak tüm yıl boyunca tavsiye edilir. Ek oral D vitamini alınırken güneş ışığına makul ölçüde maruz kalmak güvenlidir. – Gebe ve emziren kadınlarda; hamileliğin planlandığı anda yetişkinler için önerildiği şekilde D vitamini takviyesine başlanmalı, gebelikten önce yeterli D vitamini alımı sağlanmalıdır. Mümkünse, optimum dozu belirlemek ve takviyenin etkinliğini doğrulamak için serum 25(OH)D’nin periyodik izlemi yapılmalıdır. Amaç 30-50 ng/mL’lik vitamin D konsantrasyonunu elde etmek ve sürdürmektir. – Koyu renk tenli ve gece çalışan erişkinlerde; tüm yıl boyunca, vücut ağırlığına bağlı olarak 1.000–2.000 IU / gün (25–50 µg/gün) takviye alınması önerilmektedir.

Sonuçlar: D Vitamini kemik dokusunun yanı sıra kalsiyum ve fosfor minerallerinin homeostazı için gereklidir. Reseptörleri, insan vücudunun hemen tamamında bulunmaktadır. Vücuttaki vitamin D esas olarak endojen sentezin bir sonucu olduğundan, günümüzde, vitaminden çok hormon olarak kabul edilmektedir (37). Düşük vitamin D seviyeleri kötü sağlık durumunda kötüleşme ile ilişkilidir. Son zamanlarda, eksikliği metabolik sendrom, kanserler ve otoimmün, psikiyatrik ve nörodejeneratif hastalıklar gibi çok sayıda bozuklukla ilişkilendirilmiştir. Ancak bu hastalıkların çoğunda vitamin D eksikliğinin nedensel rolü belirsizliğini korumaktadır (38). Günümüzde, birçok insanın sağlık için şu anda önerilenden daha düşük D vitamini düzeylerine sahip olduğu bilinmektedir. Gastrointestinal, hepatik ve renal hastalıklar, düşük D vitamini seviyeleri ile ilişkili olabilmekle birlikte vitamin D eksikliği en yaygın olarak yetersiz alımdan kaynaklanır. Yetersiz güneş ışığı kaynaklı vitamin D eksikliği, takviye alınmadıkça, tek başına diyet alımıyla kolaylıkla düzeltilemez (37). Yeterli güneş ışığına maruziyet, D vitamininden zengin gıda ve gerektiği ölçüde takviye alınması D vitamini eksikliği ve ona bağlı sağlık sorunlarının oluşmasını önlemede önemlidir.

OSTEOMALAZİ

 Uzm. Dr. Pınar Şişman

Bursa Medicana Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü

Özet

Kemik matriksin normal mineralizasyonu için gerekli kalsiyumun azalması sonucu mineralize kemiğin patolojik kaybı osteomalazi olarak adlandırılır. Asemptomatik olup sadece radyolojik olarak osteopeni ile seyredebilmekle birlikte yaygın kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü, deformasyon ve kemik kırıkları gözlenebilir. Tanıda tek başına osteomalaziye özgü bir laboratuvar bulgusu yoktur. Tanı ve altta yatan nedenin belirlenmesinde başlangıç laboratuvar tetkikleri olarak; serum kalsiyum, fosfor, PTH, alkalen fosfataz (ALP), 25(OH)D, böbrek fonksiyon testleri ve elektrolit düzeylerinin ölçümü gerekir. Tedavi etiyolojiye yöneliktir.

Anahtar kelimeler: Kalsiyum, vitamin D, alkalen fosfataz, osteoporoz, kemik

Abstract

Pathological loss of mineralized bone as a result of decreased calcium required for normal mineralization of the bone matrix is defined osteomalacia. Although it is asymptomatic and may occur with osteopenia radiologically, bone pain, muscle weakness, deformation and bone fractures can be observed. There is no specific laboratory finding for osteomalacia alone in the diagnosis. As initial laboratory tests in diagnosis and determination of the underlying cause; serum calcium, phosphorus, PTH, alkaline phosphatase (ALP), 25(OH)D, kidney function tests and measurement of electrolyte levels are required. Treatment is based on etiology.

Keywords: Calcium, vitamin D, alkaline phosphatase, osteoporosis, bone

Giriş:

Osteomalazi erişkinlerde bozulmuş kemik matriks mineralizasyonu sonucu gelişen, azalmış kemik dansitesi ile karakterize metabolik kemik hastalığıdır (39). Birçok hastalık, hipokalsemi, hipofosfatemiye yol açarak ya da mineralizasyon sürecini doğrudan baskılayarak osteomalaziye neden olur. Osteomalazinin en sık nedeni vitamin D eksikliğidir. Şiddetli ve uzun süreli eksikliği (25(OH)<10ng/mL) hipokalsemi, sekonder hipoparatiroidemi, sekonder hipofosfatemi ve osteomalazi ile sonuçlanabilir. Özellikle güneşe maruziyetin azaldığı kişilerde, bariyatrik cerrahi operasyonu sonrası ve malabsorbsiyona sebep olan inflamatuvar barsak hastalığı, çölyak hastalığı ve gibi hastalıkların varlığında risk artar (40-42). Vitamin D eksikliği ya da direncinin kalıtsal formları da nadir osteomalazi nedenleri arasında yer alır (43). Vitamin D eksikliği ya da direnci; vitamin D alımındaki azalma, karaciğerde 25-hidroksilasyonda bozulma, böbreklerde 1,25-hidroksilasyonda bozulma ya da hedef organın vitamin D metabolitlerine duyarsızlığı sonucu gelişebilir. İdrar fosfat atılımının artmasına bağlı oluşan hipofosfatemi, D vitamini metabolizması bozuklukları ile görülen osteomalazinin başlıca nedenidir.  Primer fosfat kaybı sendromları kazanılmış ya da kalıtsal olabilir veya mezenkimal tümörlerle ilişkili olabilir (44). Kronik böbrek yetmezliğinde kalsitriol oluşumunun azalması, metabolik asidoz ve alüminyum birikimi gibi nedenlere bağlı kemik hastalığı oluşabilir (43).

Tanı: Osteomalazi asemptomatik olabilir ve sadece radyolojik olarak osteopeni şeklinde bulgu verebilir. Bununla birlikte yaygın kemik ve eklem ağrısı, kas güçsüzlüğü ve yürüme güçlüğü gibi altta yatan nedenden bağımsız olarak karakteristik semptomlar da gösterebilir. Kemik ağrısı genellikle alt omurga, pelvis ve alt ekstremitelerde belirgindir, aktivite ve yük taşımayla şiddetlenir. Kemik kırıkları, tipik olarak kaburgalar, omurlar ve uzun kemiklerde gözlenir, travma olmadan dahi oluşabilir (45, 46). Kemik korteksinde incelme ve azalmış kemik mineral yoğunluğu en yaygın, ancak nonspesifik bir bulgudur. Daha spesifik olan, omur gövdelerindeki ve daha gevşek bölgelerdeki değişikliklerdir. Osteomalazide görülen radyolojik anormallikler, çocuklarda görülen raşitizme göre daha az dikkat çekicidir. Korteksin incelmesiyle birlikte azalmış kemik mineral yoğunluğu (KMY) en yaygın bulgudur, ancak spesifik değildir. Daha spesifik olan, omur gövdelerindeki ve Looser zonundaki değişikliklerdir. Looser psödofraktürleri, fissürler veya dar radyolusent çizgiler, 2 ila 5 mm genişliğinde sklerotik sınırlar osteomalazinin karakteristik radyolojik bulgularıdır (47). Genellikle iki taraflı ve simetriktirler. Kemiklerin kortikal kenarlarına dik olarak uzanırlar. En sık femurda, pelviste, skapula, klavikula ve metatarsal kemiklerde bulunurlar. “Milkman sendromu” ise, osteomalazili bir hastada çok sayıda bilateral ve simetrik psödofraktür varlığı olarak tanımlanır (48).

Osteomalazi tanısında anamnezde cerrahi operasyon varlığı (örn. bypass) ve aile öyküsü  sorgulanmalıdır. Semptomlar nonspesifik olmakla birlikte proksimal kas güçsüzlüğü ve kaybı, miyalji ve artraljiler, kas spazmları, dengesiz yürüme, spinal ya da pelvik deformiteler, kemik ağrısı, düşme ve tetani gözlemlenebilir (39). Osteomalazi tanısında tek başına spesifik bir laboratuvar bulgusu bulunmamaktadır. Bulgular büyük ölçüde osteomalazinin nedenine bağlı değişir. Osteomalazi ve osteoporozun farklı nedenlerindeki laboratuvar bulguları tablo 4’te verilmiştir (49).

Hastaların çoğunda neden nutrisyonel osteomalazidir ve biyokimyasal değerlendirmede çok düşük serum 25(OH)D (<10ng/mL), düşük veya normal serum kalsiyum ve fosfat, ve yüksek PTH ve ALP saptanır. ALP aktivitesindeki artış bozulmuş osteoid mineralizasyonunun karakteristik belirtisidir. Hastalık ilerledikçe kemik mineral yoğunluğu azalır, kemik sintigrafisine looser zonlarında fokal tutulum gözlenmeye başlar (39).

Ayırıcı tanıda; osteoporoz, renal osteodistrofi, primer hiperparatiroidi, iskelet displazisi, polymyalgia rheumatica, Paget hastalığı, ankilozan spondilit, multipl metastazlar ekarte edilmelidir. Osteoblastik kemik metastazları hipokalsemi, hipofosfatemi ve yüksek serum ALP, kemik ağrısı ve kemik sintigrafide multipl tutulumlara neden olabilir. Osteomalazi tanısını kesinleştirmeden önce bu olasılık göz önünde bulundurulmalıdır. Öte yandan kemik mineralizasyonunu baskılayan ilaçların serum kalsiyum ve fosfor seviyelerinde değişikliğe yol açmadan osteomalaziye neden olabileceği akılda tutulmalıdır (50).

Tedavi: Osteomalazinin tedavisi altta yatan hastalığa yöneliktir. Vitamin D eksikliği olan kişilerde D vitamini takviyesi, haftalar içinde kas gücünde ve kemik hassasiyetinde dramatik bir iyileşmeye yol açar (51). Eş zamanlı yeterli kalsiyum alımında tedaviye yanıt daha fazla alınır (52). Bu nedenle tüm hastalar en az 1000 mg/gün kalsiyum almalı, malabsorbsiyon varlığında doz arttırılmalıdır (53). Tedavi başlangıcından bir ve üç ay sonra ve takiben her 6 ila 12 ayda bir idrar kalsiyum atılımı normale gelene kadar serum kalsiyum konsantrasyonu ve idrarla kalsiyum atılımı izlenir. Serum 25(OH)D tedaviye başladıktan yaklaşık üç ila dört ay sonra ölçülmeli ve doz, hiperkalsiüri veya hiperkalsemiyi önleme amaçlı ayarlanmalıdır (52).

Tablo 4: Osteomalazi ve osteoporozun farklı nedenlerindeki laboratuvar bulguları

Sonuçlar: Osteomalazi tüm dünyada vitamin D eksikliği insidansında artış nedeniyle önemi giderek artan bir metabolik kemik hastalığıdır (54). Şiddetli kas güçsüzlüğü ve kemik ağrıları nedeniyle hastaların yaşam kalitesini ciddi oranda kötüleştirir (39). Bununla birlikte altta yatan nedenin doğru tanı ve tedavisi ile iyileşme mümkündür. Tedavi başlandıktan sonra haftalar içinde semptomlarda düzelme ve laboratuvar değerlerinde normalleşme görülebilir. Ancak tam iyileşme altta yatan nedene göre aylarca sürebilir. Hastalar periyodik aralıklarla takip edilmelidir (50).

Kaynaklar:

1. Sahota O. Understanding vitamin D deficiency. Age and aging. 2014; 43: 589-91.
2. Khayyatzadeh SS, Baghernia M, Adbollahi Z, Ferns GA, Mobarhan MG. What is the best solution to manage vitamin D deficiency? IUBMB Life. 2019; 71(9): 1190-1.
3. Forrest KY, Stuhldreher WL. Prevalence and correlates of vitamin D deficiency in US adults. Nutr Res 2011; 31: 48-54.
4. Palacios C, Gonzales L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol. 2014; 144PA: 138-45.
5. Pludowsky P, Karczmarewicz E, Bayer M, et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe- recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol. 2013; 64(4): 319-27.
6. Gaksch M, Jorde R, Grimnes G, et al. Vitamin D and mortality: Individual participant data meta-analysis of standardized 25 hydroxyvitamin D in 26916 inividuals from a European consortium. PLoS One. 2017; 12: e0170791.
7. Fung JL, Hartman TJ, Schleicher RL, Goldman MB. Association of vitamin D intake and serum levels with fertility: Results from the lifesyle and fertility study. Fertil Steril. 2017; 108: 302-11.
8. https://0210ewjaz-y-https-www-uptodate-com.contents/vitamin-d-and-extraskeletal-health?search=vitamin%20d%20defficiency&source=search_result&selectedTitle=7~150&usage_type=default&display_rank=7.
9. Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick F, et al. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int. 2005;16: 703-716.
10. Hansen KE, Johnson MG. An update on vitamin D for clinicians. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2016; 23(6): 440-4.
11. Cesareo R, Attanasio R, Caputo M, et al. Italian Associatin of Clinical Endocrinologists (AME) and ItalianChapter of the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Position Statemant: Clinical management of vitamin D deficiency in adults. Nutrients. 2018; 10: 546.
12. Bikle D. Vitamin D: Production, metabolism and mechanisms of action. In Endotext; Update 11 August 2017, Consulted 31 Octoer 2017; MDTextcom, Inc: South Dartmount, MA, USA, 2000. 302 Osteomalazi
13. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment and prevention of vitamin D: an Endocrine Society Clinical Practise Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(7): 1911-30.
14. Wacker M, Holick MF. Sunlight and vitamin D: a global perspective for health. Dermo-endocrinology. 2013; 5(1): 51-108. 15. Durazo-Arvizu RA, Dawson-Hughes B, Sempos CT, et al. Three-phase model harmonizes estimates of the maximal suppression of parathyroid hormone by 25-hydroxyvitamin D in persons 65 years of age and older. J Nutr 2010; 140: 595-9.
15. Tsai KS, Wahner HW, Offord KP, Melton LJ, Kumar R, Riggsl BL. Effect of aging on vitamin D stores and bone density in women. Calcif Tissue Int 1987; 40: 241-3.
16. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl JMed. 2007; 357: 266-81.
17. Zhou C, Assem M, Tay JC, et al. Steroid and xenobiotic receptor and vitamin D receptor crosstalk mediates CYP24 expression and drug-induced osteomalacia. J Clin Invest. 2006; 116: 1703-12.
18. Adams JS, Hewison M. Hypercalcemia caused by granulomaforming disorders. In: Favus MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 6th ed. Washington, DC: American Society for Bone and Mineral Research. 2006; 200-2.
19. https://0210ewjaz-y-https-www-uptodate-com.contents/causes-of-vitamin-d-deficiency-and-resistance?search=vitamin%20d%20defficiency& source= search_result&selectedTitle=9~150&usage_type=- default&display_rank=8.
20. Lensmeyer GL, Binkley N, Drezner MK. New horizons for assessment of vitamin D status in man. In Dynamics of Bone and Cartilage Metabolism, 2nd ed.; Seibel MJ, Robins SP, Bilezikian JP Eds;Academic Press: San Diego, CA, USA, 2006.
21. Endocrine Society (Ed.) Five Things Physicians and Patients Should Question. Available online: http://www.choosingwisely.org/societies/ endocrine-society/ (accessed on 26 April 2018).
22. Fraser WD. Bone and mineral metabolism. In Tiezt Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 6th ed.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2017.
23. Kieboom BC, Kiefte-de Jong, JC, Eijgelsheim M, et al. Proton pump inhibitors and hypomagnesemia in the general population: A population based cohort study. Am. J. Kidney Dis. 2015; 66: 775-82.
24. https://0210ewjaz-y-https-www-uptodate-com.contents/vitamin-d-deficiency-in-adults-definition-clinical-manifestati- Uzm. Dr. Pınar Şişman 303 ons-and treatment?search=vitamin%20d%20 defficiency&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_ type=default &display_rank=1.
25. Shepherd JA, Schousboe JT, Broy SB, Engelke K, Leslie WD. Executive summary of the 2015 ISCD position development conference on advanced measures from DXA and QCT: Fracture prediction beyond. BMD. J. Clin. Densitom. 2015; 18: 274–86.
26. Valcour A, Blocki F, Hawkins DM, Rao SD. Effects of age and serum 25-OH-vitamin D on serum parathyroid hormone levels. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3989-95.
27. Garg MK, Tandon N, Marwaha RK, Menon AS, Mahalle N. The relationship between serum 25-hydroxy vitamin D, parathormone and bone mineral density in Indian population. Clin Endocrinol (Oxf). 2014; 80: 41-6.
28. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL. Vitamin D deficiency in adults: When to test and how to treat. Mayo Clin Proc. 2010; 85(8): 752-8.
29. Bischoff-Ferrari HA. Optimal serum 25-hydroxyvitamin D levels for multipl health outcomes. Adv Exp Med Biol. 2008; 624: 55-71.
30. Bouillon R, Van Schoor NM, Gielen E, et al. Optimal vitamin D status: a critical analysis on the basis of evidence-based medicine. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: E1283-304.
31. Rosen CJ, Adams JS, Bikle DD, et al. The nonskeletal effects of vitamin D: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev 2012; 33: 456-92.
32. Kupferschmidt K. Uncertain verdict as vitamin D goes on trial. Science 2012; 337: 1476-8.
33. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, et al. Skeletal and Extraskeletal Actions of Vitamin D: Current Evidence and Outstanding Questions. Endocr Rev 2019; 40: 1109-51.
34. Ginde AA, Liu MC, Camargo CA Jr. Demographic differences and trends of vitamin D insufficiency in the US population, 1988-2004. Arc Intern Med. 2009; 169: 626-32.
35. Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ, et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 12(303): 1815-22.
36. Vranic L, Mikolasevic I, Milic S. Vitamin D deficiency: Consequense or cause of obesity? Medicina (Kaunas). 2019; 55(9): 541.
37. Autier P, Boniol M, Pizot C, Mullie P. Vitamin D status and ill health: A systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 76–89. 304 Osteomalazi
38. Zimmerman L, McKeon B. Osteomalacia. StatPearls Publishing; 2020.
39. Ashwell M, Stone EM, Stolte H, et al. UK Food Standards Agency Workshop Report: an investigation of the relative contributions of diet and sunlight to vitamin D status. Br J Nutr 2010; 104: 603-11.
40. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL. Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin Proc 2010; 85: 752-7.
41. Al-Shoha A, Qiu S, Palnitkar S, Rao DS. Osteomalacia with bone marrow fibrosis due to severe vitamin D deficiency after a gastrointestinal bypass operation for severe obesity. Endocr Pract 2009; 15: 528-33.
42. https://0210ewk73-y-https-www-uptodate-com.contents/epidemiology-and-etiology-of-osteomalacia?search=osteomalasia&source=- search_result& selectedTitle=2~143& usage_type=default&display_ rank=2.
43. Sommer S, Berndt T, Craig T, Kumar R. The phosphatonins and the regulation of phosphate transport and vitamin D metabolism. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103: 497-503.
44. Lips P, van Schoor NM, Bravenboer N. Vitamin D-related disorders. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 8th ed, Rosen CJ (Ed), John Wiley & Sons, Inc, Ames 2013.
45. Gifre L, Peris P, Monegal A, Martinez de Osaba MJ, Alvarez L, Guañabens N. Osteomalacia revisited: a report on 28 cases. Clin Rheumatol 2011; 30: 639-45.
46. Frame B, Parfitt AM. Osteomalacia: current concepts. Ann Intern Med 1978; 89: 966-82.
47. Milkman LA. Multiple spontaneous idiopathic symmetrical fractures. Am J Roentgenol 1934; 32: 622.
48. https://0210ewk73-y-https-www-uptodate-com.proxy.uludag.deep-knowledge.net/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-treatment-of-osteomalacia?search=osteomalasia&source=search_result&selectedTitle=1~143&usage_type=default&display_rank=1.
49. Fukumoto S, Ozono K, Michigami T, et al. Pathogenesis and diagnostic criteria for rickets and osteomalacia- Proposal by an expert panel supported by Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan, The Japanese Society for Bone and Mineral Research and The japan Endocrine Society. Endocrine Journal. 2015; 62(8): 665-71.
50. Bhambri R, Naik V, Malhotra N, et al. Changes in bone mineral density following treatment of osteomalacia. J Clin Densitom 2006; 9: 120-7.
51. Allen SC, Raut S. Biochemical recovery time scales in elderly patients with osteomalacia. J R Soc Med 2004; 97: 527-30.
52. Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM, et al. A comparison of calcium, vitamin D, or both for nutritional rickets in Nigerian children. N Engl J Med 1999; 341: 563-8.
53. Uday S, Högler W. Nutritional rickets and osteomalacia in the twenty-first century: Revised concepts, public health, and prevention strategies. Curr Osteoporos Rep. 2017; 15: 293-302