Alıntılandığı kaynak: Güçlü M.Erkekte Hipogonadizm. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;413-437

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Doç. Dr. Metin Güçlü

Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Bursa Tıp Fakültesi,

Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji Bölümü

Özet

Erkeklerde başlıca gonad organları testisler ve burada üretilen başlıca seks hormonu ise testosterondur. Neslin devamını sağlayan sperm hücrelerinin üretim, gelişme, çoğalma ve ejekülasyonla atılıncaya kadar depolandığı organlar da testislerdir. Testosteron ve sperm üretiminin yeterli olabilmesi için testislerin anne karnından başlayarak, erişkin yaşlara kadar devam eden olgunlaşma sürecini eksiksiz tamamlaması zorunludur. Erişkin yaşa gelindiğinde cinsiyete özgü dış görünüm kazanılmış ve fertilite sağlayabilecek seksüel olgunluğa erişilmiş olur. Bu gelişimi ve üreme yeteneğini kazanabilmek için, hipotalamus, hipofiz bezi ve testislerin oluşturduğu sistemin sağlıklı olarak gelişmesi ve yaşam boyunca sağlıklı çalışması zorunludur. Bu üç önemli hormon üretim aksının herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar ise hipogonadizme yol açmaktadır. Erkeklerde testislerde ortaya çıkan bozukluklar primer, hipotalamus ve hipofiz bezinde ortaya çıkan bozukluklar ise sekonder hipogonadizm olarak adlandırılır. Hipogonadizme sebep olan bozukluklar konjenital olabileceği gibi, çocukluk döneminde, puberte öncesinde, erişkin yaşamda ve hatta daha ileri yaşlarda edinsel olarak ortaya çıkabilir. Ortaya çıktığı yaşa ve etkilenen organa göre hipogonadizmin semptomları, bulguları ve tedavisi çok farklı özellikler göstermektedir. Bu nedenle, hipogonadizmli tüm hastaların bu alanda uzman hekimler tarafından detaylı bir şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir.

Anahtar kelimeler: Testis, testosteron, hipogonadizm, spermatogenez, hipotalamo-hipofizer-testiküler aks

Summary

The main gonad organs in men are the testes and the main sex hormone produced here is testosterone. The sperm cells, which ensure the continuation of generations, are also produced, developed, propagated and stored until ejaculation in the testicles. It is imperative that the testicles should complete the maturation process, starting from the mother’s womb, until adulthood for adequate testosterone and sperm production. By adulthood, a gender-specific external appearance is acquired and sexual maturity that can provide fertility is achieved. In order to gain this development and reproductive ability, the system formed by the hypothalamus, pituitary gland and testicles must develop and function properly lifelong. Disorders at any levels of these three important hormone production axes may cause hypogonadism. Hypogonadism that develops as a result of diseases in the testicles in men is called primary, and hypogonadism that develops due to diseases in the pituitary or hypothalamus is called secondary hypogonadism. Disorders that cause hypogonadism may be congenital or acquired in childhood, pre-puberty, adulthood and even later. Symptoms, signs and treatment of hypogonadism may show very different characteristics according to the age of occurrence and the affected organ. For this reason, it is recommended that all patients with hypogonadism should be evaluated in detail by specialist physicians.

Keywords: Testis, testosterone, hypogonadism, spermatogenesis, hypothalamo-pituitary-testicular axis

*Giriş:

Cinsiyete özgü dış görünümü, davranışı ve seksüel fonksiyonları belirleyen hormonlar gonad adı verilen organlar tarafından salgılanır. Kadınlarda başlıca gonad organları ovaryumlar iken, erkeklerde ise bu organlar testislerdir. Başlıca erkek gonad hormonu olan testosteronun % 90-95’i bu testislerde üretilir. Histolojik olarak bakıldığında; testis parankimi seminifer tubulusların oluşturduğu çok sayıda lobülden meydana gelmektedir. Her biri fonksiyonel bir üretim kanalı olan seminifer tubulusların lümeni ise sperm hücrelerinin köken aldığı germ hücreleriyle ve bunların bakımını sağlayan Sertoli hücreleri tarafından döşenmiştir. Testosteron üretimi yapan Leydig hücreleri ise Sertoli hücrelerinin dışındaki intersitisyel alanda yer almaktadır (1,2). Testislerin histolojik yapısı bu yazının alıntılandığı kitabınızda yer alan şekil 1’de şematik olarak gösterilmektedir. (Bkz. Sayfa 415; Şekil 1: Testisi dolduran seminifer tubulusların içyapısı görünmektedir.)

Testisler adrenal bezdekine benzer bir steroid hormon sentez sistemine sahiptir. Testosteron üretimi hipofizden salgılanan luteinizan hormonun (LH) kontrolü altında interstisyel alanda yerleşmiş olan Leydig hücreleri tarafından yapılmaktadır. Salgılanan testosteron plazmada % 2-4 serbest, % 60 seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ile, % 38 ise albumin ile bağlı olmak üzere 3 farklı formda bulunur. Esas hormon etkisinden serbest testosteron sorumludur. Albumine bağlı testosteron daha gevşek olarak bağlı olduğundan ihtiyaç halinde hızla serbest forma geçebilir. Serbest ve albumin ile bağlı testosteronun ikisine birden biyoaktif testosteron denilmektedir.

Dolaşımdaki testosteron hedef organlardaki etkisini 3 farklı yolla gösterir. Önemli bir kısmı direkt olarak androjen reseptörlerine bağlanarak kaslar ve diğer sistemler üzerinde androjenik etki yapar. Bunun dışında, ya 5-α redüktaz enzimi ile çok daha aktif formu olan dihidrotestosterona (DHT) ya da aromataz enzimi ile östrojene dönüştürülür. DHT cilt ve testis üzerinde en güçlü etkiye sahip testosteron formudur. Aromataz enzimiyle dönüştüğü östrojen ise hipotalamus ve hipofizdeki negatif feedback etkiden ve iskelet sistemindeki testosteron etkisinden sorumludur (3,4). Olgun sperm hücrelerinin öncüsü ve neslin devamını sağlayacak olan germ hücreleri ve spermatogonuimlar seminifer tubuluslar içine yerleşik olarak bulunurlar. Bu hücreler burada kan testis bariyeri denilen sıkı bir koruma sistemi ile saklanır, çoğaltılır ve olgun spermatozoaya dönüşen bir süreç sonunda üremeye hazır hale getirilirler.

Germ hücresinden spermatozoaya kadar ilerleyen ve spermatogenez adı verilen bu süreç hipofizden salgılanan folikül stimüle edici hormon (FSH) etkisiyle, Sertoli hücrelerinin gözetiminde meydana gelir. Aslında Sertoli hücreleri doğrudan sperm üretemezler, germ hücresinin gelişim ve çoğalması için uygun ortamı ve tüm yaşamsal desteği sağlarlar. Böylece olgun ve üremeye hazır milyonlarca spermatozoanın çoğalıp gelişmesine yardımcı olurlar.

Hem testosteron üretimi hem de sperm oluşum süreci hipofizden salgılanan FSH ve LH kontrolünde sağlanmaktadır. Hipofiz bezinin FSH ve LH üretimi ise bir üst merkez olan hipotalamustan salgılanan gonadotropin serbestleştirici hormon (Gonadotrophine Releasing Hormone, GnRH) aracılığıyla olmaktadır. Hipotalamik GnRH uyarısıyla artan FSH ve LH, testislerdeki testosteron ve sperm üretimini uyararak sistemin işleyişini sağlar. Yukarıdan aşağıya pozitif feedback etki ile oluşan bu sisteme hipotalamo-hipofizer-testiküler aks denir. Hedef hücrelerden biri testislerdeki Leydig hücreleri, diğeri ise Sertoli hücreleridir. Bu hücreler LH ve FSH uyarısıyla giderek artan miktarda testosteron ve inhibin üretirken bir yandan da sperm yapımı uyarılır. Artan testosteron ve inhibin düzeyleri tersine bir etki yaratıp hipotalamustan GnRH, hipofizden ise FSH ve LH üretimini yavaşlatırlar. Ortaya çıkan bu etkiye ise negatif feedback etki denir (2, 5-8). Hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın şematik görünümü ve işleyişi konumuzun alıntılandığı kitabınızın 416.sayfasındaki şekil 2’de verilmiştir. (Bkz. Sayfa 416;Şekil 2: Hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın işleyişi ve başlıca hormonlar)

*Hipogonadizmin tanımı, primer ve sekonder hipogonadizm:

Erkekte hipogonadizm denildiğinde; doğumsal veya edinsel hastalıklar nedeniyle, Hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar sonucunda, yeterli miktarda testosteron ve/veya yeterli sayı ve fonksiyona sahip sperm üretiminin olmadığı durumlar anlaşılır. Eğer bozukluk testis düzeyinde ise primer, hipofiz düzeyinde ise sekonder, hipotalamus düzeyinde ise tersiyer hipogonadizmden bahsedilir (9,10). Günümüzde tersiyer ve sekonder ayrımı olmaksızın hipotalamo-hipofizer düzeyde ortaya çıkan bozuklukların ikisine birden sekonder hipogonadizm denilmektedir. Primer hipogonadizmde hastalık testis düzeyinde olduğundan yetersiz hormon ve sperm üretimi nedeniyle negatif feedback etki oluşamaz. FSH ve LH giderek artar, testosteron düşük, sperm yapımı ise yetersiz kalır. Ortaya çıkan tabloya hipergonadotropik hipogonadizm denir. Sekonder ve tersiyer hipogonadizmde ise yeterli GnRH, FSH veya LH üretimi olmadığından pozitif feedback etki gelişemez. FSH, LH ve testosteronun hepsi birlikte düşük, sperm yapımı yetersiz veya tamamen kayıptır. Bu tabloya ise hipogonadotropik hipogonadizm denilmektedir. Az sayıda ve yetersiz sperm olmasına oligospermi, hiç olmamasına ise azoospermi denilmektedir. Primer, sekonder ve tersiyer hipogonadizmin temel özellikleri tablo 1’de verilmiştir (5-10).

Tablo 1: Primer ve sekonder hipogonadizmin temel özellikleri

Konjenital ve edinsel hipogonadizm: Konjenital hipogonadizm anne karnında büyüyen ve gelişen fötusun, hipotalamus, hipofiz veya testislerinde ortaya çıkan hastalık ve gelişim bozuklukları nedeniyle hipogonadizm bulgularıyla doğmasını ifade eder. Edinsel hipogonadizm ise normal ve sağlıklı olarak dünyaya gelmiş bir erkekte, yaşamın ileri dönemlerinde hipotalamus, hipofiz veya testislerde gelişen hastalıklar sonucunda ortaya çıkar. Bu durum puberte öncesinde, puberteden sonra veya daha ileri yaşlarda olabilir. Bu konuyu daha iyi anlayabilmek için cinsiyetin belirlenmesi ve seksüel gelişim evrelerini kısaca hatırlamak önemli olabilir (11).

Seksüel Gelişim Evreleri: Cinsiyetin belirlenmesi ve intrauterin evre Canlılığın ilk temeli bir sperm ve bir ovum olmak üzere iki hücrenin birleşmesiyle başlar. Bağımsız bir bireyi oluşturacak olan bu ilk canlının cinsiyeti annede bulunan iki X kromozomundan birinin, babada bulunan biri X biri de Y olan seks kromozomlarından biriyle birleşmesi sonucunda belirlenir. Sonuçta 46-XX dişi veya 46-XY erkek cinsiyete sahip fötus ortaya çıkar. Uterin yaşamın ilk 5-6 haftasında, gelişmekte olan embriyonun cinsiyeti belirsizdir. Embriyonik genital yapılar her iki cinsiyete de dönüşecek şekilde, bipotansiyel olarak büyür. Bir arada gelişen bipotansiyel embriyonik dokulara Wolfian ve Müllerian yapılar denilir. Wolfian yapılar erkek ürüme sistemlerini, müllerian yapılar ise dişi üreme sistemlerini temsil ederler. İlk birleşmeyle bir araya gelen hücrelerde bulunan kromozomun türüne göre, yaklaşık 6. haftada ilk ayrışma başlar. Embriyo 46-XY erkek kromozomuna sahip ise Y kromozomu üzerinde bulunan ve Sex Determining Region Y (SRY), seks belirleyici faktör Y denilen gen etkisiyle iç genital yapılar testis yönünde farklılaşmaya başlar. Eğer bu faktör yoksa iç genital organlar dişi yani ovaryum yönünde gelişmeye yönelir. SRY etkisiyle olgunlaşmaya başlayan testisler 9. haftadan itibaren testosteron üretmeye başlarlar. Üretilen testosteron hızla daha aktif formu olan DHT dönüşür. DHT düzeyi arttıkça erkeğe özgü cinsiyet organlarının öncü dokuları olan Wolfian yapılar gelişirken, salgılanan anti müllerian hormon (AMH) nedeniyle dişilere özgü organ öncülleri olan müllerian yapılar ise geriler. Önce fötal testisler oluşur ve devamında testosteron üretilmeye başlar. Üretilen testosteron etkisiyle erkek iç ve dış genital yapılarıyla birlikte sktrotum ve penis gelişir. Artan DHT ve çok sayıda faktör etkisiyle testisler inişe geçerek skrotum içerisine yerleşir. Bu gelişim doğuma kadar devam eder ve fötüs doğum anında cinsiyeti belirlenmiş bir canlı olarak dünyaya gelir. Yukarıda kısaca belirtildiği gibi, cinsiyetin belirmesi ve cinsiyet gelişiminin tamamlanması ilk temelleri anne karnında atılan oldukça karmaşık ve zor bir süreçtir. Bu sürecin herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar, hormon veya faktör eksiklikleri cinsiyet gelişim bozukluklarına yol açarlar. Bozukluğun ortaya çıktığı evreye göre çeşitli derecelerde seksüel karmaşa görülür. Bazı yeni doğanlar seksüel kimliği ayırt edilemeyecek düzeyde karmaşık, hermafrodit yani biseksüel olarak dünyaya gelebilirler (12-15).

Yeni doğan, çocukluk ve puberte dönemleri: Anne karnında cinsiyeti erkek olarak belirlenen ve intrauterin gelişim evrelerini eksiksiz olarak tamamlayarak dünyaya gelen bir bebekte doğumu takip eden 1. ayın sonunda FSH, LH ve testosteron artışı başlar. Mini puberte denilen ve 6 ay sürebilen bu dönemde artan testosteron etkisiyle skrotum daha da gelişir, kıvrımları artar ve pigmente olur. Testislerin skrotum içine inişi tamamlanır ve penis boyutları artar. Bu dönemin sonunda FSH, LH ve testosteron düzeyleri düşer sessiz bir döneme girilir ve puberteye kadar tüm çocukluk süresince bu halde kalır (16). Seksüel açıdan sessiz olarak geçirilen bu uzun dönem sonunda ortalama 11- 12 yaş arasında puberte dönemi başlar. Adrenal bezlerden salgılanan androjenlerin etkisiyle aksiller ve pubik kıllanma başlar. Bu dönemde, hipotalamus, hipofiz ve testis aktivitesi yeniden başlayarak, FSH, LH ve testosteron düzeyleri giderek artar. Skrotum, penis ve testisler yeniden büyümeye başlar ve testisler büyüdükçe testosteron üretimi daha da artar. Erkek tipi sakal ve bıyık gelişimi yanında kaslı vücut yapısı ile birlikte seste kalınlaşma ortaya çıkar. Ereksiyon sıklığı ve süresi artar. Sperm yapımı uyarılarak, ejekülasyon başlar. Cinsel olgunluğa geçiş için en önemli aşama olan bu dönemde de her şeyin yolunda gitmesi önemlidir. Ortaya çıkabilen bozukluklar puberte gelişiminde bozulmaya, duraklamaya veya pubertal gelişimin oluşamamasına yol açabilir (17-18).

Erişkin yaşam ve ileri yaş:  Anne karnından başlayarak, yenidoğan ve puberte dönemlerinde seksüel gelişimini tam ve eksiksiz olarak tamamlayan yetişkin erkeklerde, sekonder seks karakterleri tam olarak gelişmiş, testosteron düzeyleri ve sperm miktarı yeterli hale gelmiş olur. Bu dönemde tüm cinsel fonksiyonlar ve üreme yeteneği kazanılmış olur. Kadınlarda da erkeklere benzer şekilde gelişen hormon aktivitesi menopoz döneminde sona erer. Menopoz benzeri tam bir seks hormon eksikliği erkeklerde hiçbir zaman olmaz. Özellikle 45-50 yaşlarından itibaren, yaşamın sonuna kadar testosteron üretimi giderek azalmaya başlar ve artan seks hormon bağlayıcı globülin düzeyleri ile birlikte biyoaktif testosteron düzeyleri düşer. Giderek daha da azalan düzeyde bile olsa testosteron üretimi ve sperm yapımı yaşam boyunca belli bir düzeyde devam eder (19,20).

Hipogonadizmin sınıflandırılması ve sebepleri: Hipogonadizmin sınıflandırılmasında biri tutulan organ tipine, diğeri ise hipogonadizmin geliştiği döneme göre farklı sınıflandırmalar kullanılabilir. Daha önce ayrıntılı olarak değinildiği gibi, tutulan bölgeye göre primer veya sekonder, geliştiği döneme göre ise konjenital veya edinsel hipogonadizmden bahsedilebilir. Hipogonadizme yol açabilecek herhangi bir sebep bulunamayan tabloya ise idyopatik hipogonadizm denilmektedir. Primer hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri tablo 2’de, sekonder hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri ise tablo 3’te genel olarak verilmektedir.

Tablo 2: Primer hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri

Primer hipogonadizmin en sık konjenital nedeni Klinefelter sendromudur. Erkeklerde en sık görülen seks kromozom anomalisidir ve en yaygın olan bozukluk 47-XXY kromozom anomalisidir. Çoğunlukla puberteye kadar tanınmazlar. Pubertal gelişim olmaması, önikoid yapı, küçük fibrotik testisler ve jinekomasti dikkati çekebilir (21).

Edinsel primer hipogonadizmin en sık nedenleri ise çocukluk ve puberte döneminde geçirilen ağır kabakulak enfeksiyonları, kronik karaciğer ve böbrek hastalıklarıyla travmalardır (22, 23).

Sekonder hipogonadizmin en sık görülen konjenital formları anosminin de eşlik ettiği Kallmann sendromu ile koku hissinin normal olduğu izole GnRH eksikliğidir. Kallmann sendromunda Kall1 ve anosmin geninde mutasyonlar saptanırken, normosmik olanlarda ise TAC3R genlerinde mutasyonlar saptanmıştır (24,25).

Sekonder hipogonadizmin en sık edinsel nedenleri arasında başta prolaktinomalar olmak üzere hipofiz adenom ve kistleri yer almaktadır. Yine çocukluk yaşlarında da sık görülen karniofrangioma olguları da bu hastalarda sık olarak karşımıza çıkmaktadır. Hipotalamo-hipofizer bölgeyi tutabilen sarkoidoz, hemokromatoz, histiyositoz gibi hastalıklar, primer organ tümörlerinin hipofize metastazı edinsel sekonder hipogonadizme yol açabilir (26-30).

Tablo 3: Sekonder hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri

Sekonder hipogonadizmin edinsel sebepleri arasında ilaçlar da ön sıralarda yer almaktadır. Seksüel performansı arttırmak, vücut geliştirme ve doping gibi amaçlarla giderek daha fazla sayıda yetişkin erkek, anabolik ajanlar, androjen türevleri, testosteron ve bunları içeren geleneksel ürünler kullanmaktadır. İlk planda bu maddeler ile istenen sonuçlar alınsa bile, hipotalamo-hipofizer sistem üzerindeki negatif feedback etkiyle supresyon geliştiğinden FSH ve LH üretimi düşmekte, endojen hormon yapımı ve sperm üretimi bozulmaktadır. Bu ilaçların kullanım süresi uzadıkça ve doz arttıkça bu etki daha belirgin ve kalıcı hale gelebilmektedir. Yani kısa süreli anabolik etki için endojen testosteron yapımı ve sperm üretimi feda edilmekte, sonuçta hipogonadizm ve infertilite gelişebilmektedir (31-32). Davranış bozukluğu sonucu gelişen ve son yıllarda giderek artan diğer önemli bir durum da yeme bozukluklarıdır. Kilo vermek veya almamak amacıyla başlanan ağır diyet uygulamaları sonrası gelişen anoreksiya nervoza gençler arasında hızla yayılmaktadır. Bu hastalarda ağır kilo kayıpları sonrasında ölüme kadar ilerleyebilen yemeğe tahammülsüzlük gelişmekte, sistemik bir yıkım oluşmaktadır. Bunun bir parçası olarak sekonder fonksiyonel hipogonadizm gelişebilmektedir. Anoreksiye göre daha az sıklıkta da olsa bulimia hastalarında da hipogonadotropik hipogonadizm geliştiği bildirilmektedir (33-34).

Testosteron ölçümü ve değerlendirilmesi: Testosteronun dolaşımda serbest ve proteinlere bağlı olarak bulunduğu daha önce belirtilmişti. Serbest testosteron fonksiyonel aktiviteden doğrudan sorumlu hormon olmasına karşın ölçüm için oldukça gelişmiş laboratuvarlar gerektirmekte ve ölçüm maliyeti oldukça yüksektir. Bu nedenle rutin kullanımda genel olarak total testosteron ölçümü yapılmaktadır. Eğer SHBG düzeylerini etkileyebilecek herhangi bir bozukluk yoksa total testosteron ölçümü yapılması yeterlidir. SHBG düzeylerini arttırabilen ve azaltabilen durumların her ikisi de total testosteron ölçümlerini değiştirebilir.

SHBG düzeyini arttırabilen durumlar; yaşlanma, HIV enfeksiyonu, siroz ve hepatit, hipertiroidizm ve çeşitli ilaçlardır.

SHBG düzeyini azaltabilen durumlar arasında ise obezite, diabetes mellitus, glukokortikoid ilaçlar, nefrotik sendrom ve hipotiroidizm sayılabilir.

Eğer SHBG düzeyini etkileyebilecek bir durum söz konusu ise o zaman doğrudan serbest testosteron istenebilir. Serbest testosteron ölçümü mümkün değilse, total testosteron, SHBG ve albümin düzeyleri kullanılarak biyoaktif testosteron hesaplanabilir. Bu hesaplama için elde edilen veriler www.issam.ch/freetesto.htm web adresinde bulunan otomatik hesaplama aracına girilerek yapılabilir (35-38). Testosteron salınımı diürnal ritm göstermekte ve besin alımından etkilenmektedir. Bu nedenle ölçümler mutlaka sabah 08:00-10:00 saatleri arasında ve aç olarak yapılmalıdır. Akut sistemik hastalıklar ve biyotin başta olmak üzere çeşitli ilaçlar testosteron ölçümünü etkileyebilmektedir. Bu nedenle mutlaka 2-4 hafta arayla tekrarlanarak en az iki testosteron düzeyi üzerinden karar verilmelidir. Ayrıca ölçüm yapılacak laboratuvar ve kullanılan yöntem güvenilir olmalıdır (35-38).

Sağlıklı ve obez olmayan erkeklerde total testosteron düzeyi 264-916 ng/dl arasında değişmektedir. Bu düzey yaşa vücut yağ oranına ve eşlik eden durumlara göre değişebilmektedir. Ancak total testosteron düzeyinin 300 ng/ dl’nin altında olduğu durumlarda testosteron düşüklüğünden bahsedilmektedir. Testosteron düzeyinin tek bir ölçümde düşük bulunması hipogonadizm tanısı için yeterli değildir. Tanı için en az iki ölçümde doğrulanmış düşük testosteron düzeyleri ile birlikte hipogonadizm semptom ve bulgularının birlikte olması gerekmektedir. Eğer SHBG düzeyini etkileyen durumlar nedeniyle serbest testosteron ölçümü kullanılıyor ve düzeyi 8-15 ng/dL’nin altında ise düşük olarak kabul edilebilir (35-38).

Sperm analizi ve değerlendirilmesi: Yukarıda ayrıntılı olarak açıkladığımız gibi sperm sayı ve fonksiyonlarında yetersizlik olması da hipogonadizm anlamına gelmektedir.

Sağlıklı bir spermatogenez için; testislerde yeterli sayıda germ hücresi olmalı, yeterli testosteron üretimi sağlanmalı ve FSH uyarısına cevap vererek spermatogenezi destekleyecek yeterli sayıda Sertoli hücresi bulunmalıdır. Testosteron ve sperm üretiminde yetersizlikler birlikte de olabilir ayrı ayrı da ortaya çıkabilir. Ancak neslin devamlılığı için sadece testosteron üretimi yeterli değildir. Testislerde LH etkisiyle üretilen testosteronun büyük bir kısmı dolaşıma geçerek erkekliğe özgü hormonal etkilerini gösterirken, küçük bir kısmı da komşu seminifer tubuluslar içine geçerek parakrin etki gösterir. Düşük oranda geçmesine rağmen intratestiküler testosteron düzeyi dolaşımdaki düzeyinin yaklaşık 50-100 katı yoğunluktadır. Bu parakrin etki sayesinde sertoli hücrelerinin bakım ve himayesinde spermatogenez süreci sağlıklı bir şekilde sürdürülür. İmmatür spermatogoniadan başlayıp matür spermatozoaya kadar devam eden süreç yaklaşık olarak 74 gün sürmektedir. Bu gelişim süresi sırasında ortaya çıkabilecek her türlü hastalık sperm yapımında bozulmaya ve infertiliteye yol açabilir (2, 39, 40). Sağlıklı bir sperm incelemesi için ortalama 3 günlük cinsel ilişki yasağını takiben alınan örnekler incelenmelidir. Alınan materyal 1,5-5 mL arasında örnek içermelidir. Meni örneğinin pH değeri 7.2’den büyük yani alkali olmalıdır. Her mililitrede 20 milyondan fazla sperm bulunmalı ve toplamda bu sayı 40 milyonun üzerinde bulunmalıdır. Bu hücrelerin en az % 14’ü normal morfolojide, bunların da % 50’den fazlası ileri hareketli izlenmelidir (41).

*Hipogonadizm tanısı: Hipogonadizm; hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar nedeniyle yeterli düzeyde testosteron ve/veya yeterli sayı ve fonksiyonda sperm hücresi üretilememesi olarak tanımlanmaktadır. Bu tanıma göre hipogonadizm tanısı için testosteron düzeyleri ölçülmeli ve gerektiğinde ise spermiyogram incelemesi yapılmalıdır Gerçek bir hipogonadizmden bahsedebilmek için en az iki ölçümle doğrulanmış testosteron düşüklüğü yanında, hipogonadizm semptom ve bulguları da olmalıdır.

Hipogonadizm semptom ve bulguları: Hipogonadizmin bir kısım semptomları bu duruma özgü iken, diğerleri de genel olarak birçok hastalık durumlarında da ortaya çıkabilmektedir (42) Hipogonadizme özgü olan veya olmayan semptom ve bulgular tablo 4’te ayrıntılı olarak verilmiştir.

Tablo 4: Hipogonadizme özgü olan veya olmayan semptom ve bulgular

Hipogonadizmin ayırıcı tanısı ve tedavi kararı: Hipogonadizm bulguları hastalığın başlangıç yaşına, androjen eksikliğinin şiddetine ve altta yatan sebebe göre değişebilir. Yukarıda özet olarak verildiği gibi, yeterli gonadal fonksiyon için yaşamın tüm evrelerinde seksüel gelişim tam olmalıdır. Eğer seksüel gelişim bir noktada duraksamaya uğrarsa, bu aşamadan sonra olması beklenen seksüel fonksiyonlar gelişemeyecek ve eksiklikler ortaya çıkacaktır. İşte hipogonadizm nedeniyle araştırılan bir hastada en önemli ayrıntılardan birisi de bu hastalığın yaşamın hangi döneminde ortaya çıktığının belirlenmesidir.

İntrauterin yaşamda ortaya çıkan bozukluklar cinsiyet gelişim bozukluklarına ve cinsel karmaşa ile doğan bebeklere yol açar. Bu bebeklerde erken dönemde tanı konulup tedavi verilmezse hem seksüel hem de fiziksel gelişimi geri çocuklar ortaya çıkacaktır. Bu çocuklarda normal pubertal gelişim olmayacağından, sekonder seks karakterleri de gelişmeyecektir. Ne yazık ki ülkemizde de bu tipte çocukların tanısında ileri yaşlara kadar gecikmeler yaşanabilmektedir. Bu nedenle her yeni doğanda genital bölge muayenesi yapılarak testislerin yerleşimi kontrol edilmelidir. Skrotum ve penis gibi dış genital yapılarda anormal bir durum olup olmadığı dikkatle incelenmelidir. Daha sonraki çocukluk dönemi boyunca aile hekimleri tarafından yapılan her kontrolde genital yapılar sık sık gözden geçirilmelidir. Konjenital ve puberte öncesinde ortaya çıkan hipogonadizmin tipik özellikleri kas ve iskelet gelişimi geri, penis, skrotum ve testisleri küçük, sesi ince ve tiz, sakal ve bıyık gibi erkeklere özgü yapıları ise yeterince gelişmemiş çocukların olmasıdır. Psikolojik yapıları değişken, mental ve entellektüel gelişimi oldukça geri olan bu çocukların okul ve iş yaşantısında başarısızlıklar, aile hayatında ise ciddi sorunlar olması kaçınılmazdır (11, 12). Gecikmiş puberte, normal pubertal gelişimin beklenen dönemde ortaya çıkmadığı en sık görülen pubertal gelişim anomalisidir. Normalin bir varyantıdır ve gerçek bir hipogonadizm değildir. Çoğunlukla hipogonadotropik hipogonadizm ile karıştırılmaktadır. Bu çocuklarda çok yaygın bir gecikmiş puberte aile öyküsü vardır ve ebeveynler arasında mutlaka bir olgu bulunmaktadır. Yakın klinik ve laboratuvar takipleri sırasında bu çocuklarda pubertal atak başlamakta ve akranlarıyla aradaki farkı kapatmaktadırlar. Bu olguların gerçek hipogonadotropik hipogonadizmli çocuklardan ayrılabilmesi için bu konuda deneyimli hekimlerce değerlendirilmesi gerekebilir. Zaman zaman bu çocuklarda puberte indüksiyonu yapılabilmektedir. Bu amaçla 50 mg/aylık testosteron esterleri intramusküler 3-6 ay süreyle kullanılabilmekte ve hızla pubertal atak başlatılabilmektedir. Yanıtsız olgularda 3-6 ay arayla arttırılan dozlarda 100 ve 200 mg aylık dozlara çıkılması gerekebilmektedir (43, 44). Normal seksüel yapıyla doğmuş, tüm çocukluk ve puberte dönemlerinde normal gelişmiş bireylerde, puberte sonrasında da hipogonadizm gelişebilir. Puberte sonrası ortaya çıkan hastalıklar, cinsel gelişimi tamamlanmış, sekonder seks karakterleri belirgin, erkekliğe özgü ses yapısı, sakal ve bıyıkları olan bireylerin karşımıza çıkmasına sebep olur. Bu bulguların olması hastalığın puberte sonrası ortaya çıktığını gösterir. Obezite ilişkili hipogonadizmi olan erkeklerin beden kitle indeksleri yüksek, bel çevreleri oldukça geniş, abdominal ve pelvik yağlanmaya bağlı olarak penisleri olduğundan daha küçük görülebilir (45,46).

İlerleyen yaşla birlikte testosteron üretimi yıldan yıla düşer ve geç başlangıçlı hipogonadizm denilen bir klinik durum ortaya çıkar. Bu erkekler de puberte sonrası gelişen hipogonadizme benzer şekilde, aktif bir cinsel yaşamı olmuş, çocuk sahibi olabilmiş ve ilerleyen yaşla birlikte azalan testosteron düzeyi nedeniyle hipogonadizm semptomları tanımlayabilir ve değişen oranda hipogonadizm bulguları gösterebilirler. Bu nedenle bu hastaların değerlendirilmesinde ayrıntılı öykü, öz geçmiş ve soy geçmiş bilgileri alınarak tam bir fizik muayene yapılmalıdır. Kullanılan ilaçlar, madde alışkanlıkları, anabolik ajanların kullanımı ve geçirilmiş olunan hastalıklar detaylı kaydedilmelidir. Memeler, batın ve pelvik bölge, skrotum, testisler ve penis muayenesi dikkatlice yapılmalıdır.

Hipogonadizm ayırıcı tanısında laboratuvar incelemeleri: Hipogonadizm semptom ve bulguları ile başvuran bir hastada en az iki defa ölçülen testosteron düzeyi düşük, sperm sayı ve fonksiyonları yetersiz ise bu durumun ayırıcı tanısı için ileri laboratuvar değerlendirmeleri yapılmalıdır. İlk değerlendirme de FSH ve LH ölçümü yapılarak primer yani hipergonadotropik hipogonadizm veya sekonder hipogonadotropik hipogonadizm ayrımı yapılmalıdır. Eğer FSH veya LH yüksek ise bozukluğun yeterli yanıt vermeyen testislerde olduğu ve primer olduğu düşünülür. FSH veya LH ölçülemeyecek derecede düşük ise bozukluğun yeterli uyarı yapamayan hipotalamus veya hipofizde yani sekonder olduğu anlaşılır. Primer veya sekonder ayrımı yapıldıktan sonra organlara özgü incelemelere geçilebilir. Primer hipogonadizmde en sık görülen sebepler arasında Klinefelter sendromu yer aldığından karyotip incelemesi ile kromozom bozuklukları saptanabilir. Eğer sekonder hipogonadizm varsa bu durumda diğer hipofiz hormonları da ölçülerek hastalığın şiddeti belirlenmeye çalışılır. Bu amaçla prolaktin, TSH, ACTH, kortizol ve büyüme hormonu gibi spesifik hormonların düzeyi ölçülebilir. Bu hastalarda koku alabilme özelliği sorgulanarak Kallman sendromu gibi anosminin eşlik ettiği hastalıklar belirlenir. Bu hastalarda mutasyon analizleri için tıpkı Kleinfelterli hastalarda olduğu gibi ileri genetik araştırma planlanabilir (26, 28, 36).

Radyolojik inceleme: Öykü, fizik muayene ve laboratuvar incelemelerinden elde edilen veriler değerlendirilerek radyolojik inceleme kararı verilebilir. Primer hipogonadizmde esas problem testislerde olduğu için skrotal ve pelvik USG görüntüleme ile testislerin yerleşimi, parankim ve vasküler yapısı ile testis ilişkili dokuların durumu ayrıntılı olarak incelenir. Sekonder hipogonadizm durumlarında ise kranial ve hipofiz MR inceleme yapılarak hipotalamus ve hipofiz bölgeleri değerlendirilir. Sarkoidoz, hemokromatoz ve tüberküloz gibi sistemik hastalıkların bu bölgeleri etkilemiş olabilecekleri düşünülüyorsa bu hastalıkları tanımlayıcı radyolojik incelemeler yapılabilir. Metastaz yapmış bir tümör olasılığı varsa, bu bölgelere en sık metastaz yapan akciğer ve prostat tümörleri gibi odaklarda radyolojik taramalar yapılabilir.

Testis biyopsisi ve sperm ayrıştırma: Primer hipogonadizm veya infertilite nedeniyle tetkik edilen bireylerde testisi tutabilen sistemik hastalıkların ayırıcı tanısı için gerek görüldüğünde testis biyopsisi yapılabilir. Ancak biyopsi çoğunlukla spermiyogramda çok az sayıda veya hiç sperm hücresi görülemeyen bireylerde fertilite şansı olup olmadığını değerlendirmek için yapılır. Bu amaçla TESE veya mikro-TESE denilen yöntemlerle testis dokusundan örnekler alınarak gelişmiş mikroskobik incelemeler ile fertilite sağlamak için uygun sperm hücresi varlığı araştırılır. Elde edilen sperm hücreleri yardımcı üreme yöntemleri ve tüp bebek uygulamaları için hemen kullanılabilir veya ilerde kullanılmak üzere uygun koşullarda dondurularak saklanabilir (47-48).

Hipogonadizmin medikal tedavisi: Tedaviyi belirleyen ana kriter hastalığın tipi, hipogonadizmin tespit edildiği yaş, seksüel gelişimin düzeyi, androjen eksikliğinin süresi ve şiddetidir. Tedavi kararını etkileyen bir diğer önemli konu da fertilite beklentisi olup olmamasıdır. Yani bu kişi tedavi sonrasında çocuk sahibi olmayı hedefliyorsa tedavi yaklaşımı değişebilmektedir. Bu bölümde tedavinin tüm detayları yerine genel prensipleri üzerinde durulacaktır. Tedaviyi belirleyen temel unsurlardan ilki hipogonadizmin primer mi yoksa sekonder mi olduğunu belirleyerek yola çıkmaktır.

Primer hipogonadizmde tedavi: Primer hipogonadizmli bireylerde FSH ve LH yüksek, testosteron düşük, sperm yapımı ise yetersizdir. Yani temel bozukluk ana gonad organındadır. Bazı hastalarda çok nadir olarak izole Sertoli hücre yetersizliği veya germ hücre aplazisi olabilir. Bu hastalarda testosteron yapımı yeterli, LH normal, FSH yüksek, sperm yapımı ise yetersiz bulunabilir. Bu hastalarda sekonder seks karakterleri normal olarak gelişmiş olmasına karşın fertilite sağlanamaz. Konjenital veya edinsel, puberte öncesi veya puberte sonrasında ortaya çıkan tüm primer hipogonadizm olgularında temel tedavi testosteron hormonun yerine konulmasıdır (28,42) . Uygulanacak olan testosteron tedavisi ile eksik olan hormon tamamlanır, kan testosteron düzeyleri normale döner ve LH baskılanır. Hipogonadizmin semptom ve bulgularında gerileme olur. Ancak hipofiz suprese olabileceği için FSH ve LH uyarısı baskılanır. Testislerde atrofi ve küçülme gözlenebilir. Ancak bu tedavi ile sperm üretimini uyarmak veya yeniden başlatmak çoğunlukla imkansızdır. Amaç fertiliteyi de sağlamak ise uygulanacak testosteron tedavisinden önce fertilite sağlayabilecek sperm hücresi olup olmadığını incelemek üzere testis biyopsisi yapılabilir. Günümüzde bu amaçla kullanılan en yaygın inceleme yöntemleri TESE ve mikro-TESE işlemleridir. Bu işlemler sırasında, ameliyathane ortamında testis dokusu açılarak, alınan küçük örneklerden mikroskop altında sperm hücresi veya sperm öncül hücreleri aranır. Eğer varsa, bulunan hücreler invitro fertilizasyon işlemleri için kullanılmak üzere saklanır. Fertilite beklentisi olmayan tüm primer hipogonadizm hastalarında testosteron yerine koyma tedavisi uygulanır. Testosteron tedavisinin en önemli kazanımlarından birinin iskelet sistemi sağlığının korunması olduğu hastayla paylaşılmalıdır (21,47,48). Diğer önemli bir husus ise tedavi öncesinde hastaların tümünde testosteron tedavisi için kontrendikasyonların olup olmadığının gözden geçirilmesidir (49). Testosteron tedavisi için kontrendikasyonlar aşağıda tablo 5’te verilmiştir.

Tablo 5: Testosteron tedavisinin kontrendikasyonları

Eğer hastada bir kontrendikasyon yoksa, hasta için en uygun testosteron preparatı, en uygun dozda seçilerek tedaviye başlanır. Uygulanacak tedavinin tipi ve uygulama şekli hastayla tartışılarak belirlenmelidir. Günümüzde bu amaçla kullanılabilecek çok sayıda testosteron türevi ve uygulama şekli bulunmaktadır. Sık olarak kullanılan testosteron türevleri, bunların uygulama şekli ve takip yöntemi tablo 6’te verilmektedir. Testosteron tedavisi için kontrendikasyon bulunmayan hastanın kendisiyle birlikte seçilen bir yöntemle tedaviye başlanır. Tedavide amaç semptom ve bulgularda gerileme sağlayan, hedef testosteron düzeyini sağlayabildiğimiz en uygun dozla tedavinin sürdürülmesidir. Hedef testosteron düzeyi orta normal düzey olan 350-400 ng/dl olacak şeklide tedavi sürdürülür. Hasta belli aralıklarla kontrole çağrılarak, semptom ve bulgularda gerileme olup olmadığı, yan etki gelişip gelişmediği yönünden sorgulanarak tedavi uyumu açısından değerlendirilir. Yapılacak ölçüm ve değerlendirmeler ile ilaç dozları yeniden düzenlenir (49,50).

Tablo 6: Sık olarak kullanılan testosteron türevleri, uygulama şekli ve sıklığı

Testosteron tedavisi sürdürülen hastalarda en önemli takip parametrelerinden birisi de yan etkiler açısından hastaların değerlendirilmesidir. Her kontrolde hastalar aşağıda verilen yan etkiler açısından dikkatle değerlendirilmelidir (49-51). Testosteron tedavisinin en sık görülen yan etkileri tablo 7’da verilmiştir.

Tablo 7: Testosteron tedavisinin sık görülen yan etkileri

Yan etki gelişmiş hastalarda tedaviye ara verilebilir, başka bir testosteron türevine geçilebilir veya doz titrasyonu yapılabilir. Hastalar değişiklikler sonrası belli aralıklarla yeniden değerlendirilir. Uygun doz bulunarak, yeterli plazma testosteron düzeyi sağlanan hastalarda yan etki ve kontrendikasyon oluşturan bir durumun gelişimi açısından yaşam boyunca yakın takibe devam edilir. Geçmişte yapılan incelemelerde testosteron tedavisinin kardiyovasükler hastalıklar ve bu sebeplerle yaşanan ölümleri arttırdığına dair bilgiler güncel araştırmalar ve metaanalizler sonrası terk edilmiştir. Günümüzde kabul edilen sonuçlara göre hipogonadizmin kendisinin kardiyovasküler hastalıklara, obezite, metabolik sendrom ve ilişkili hastalıklara zemin hazırladığı, bu nedenle tedavi ile eksik olan hormonun yerine konulması şeklindedir (52). Bir diğer değişen görüş ise testosteron tedavisinin prostat kanseri sıklığını arttırdığı şeklindeki düşüncedir. Yine yapılan son araştırmalara göre testosteron tedavisi ile prostat boyutunda ve PSA düzeylerinde artış olmasına karşın bu hastalarda prostat kanseri sıklığının artmadığı belirtilmektedir. Ancak prostat kanseri öyküsü olan hastalarda nüksü arttırabileceği, ileri evre prostat kanseri olgularında ise yayılımı hızlandırabileceği için kullanımı önerilmemektedir (53, 54).

Sekonder hipogonadizmin tedavisi: Bu hastalarda temel problem hipofiz veya hipotalamustadır. Primer hipogonadizmin aksine bu hastalarda tek bir tedavi söz konusu değildir. Problem konjenital veya edinsel olabilir. Eğer durum edinsel bir hastalık düşündürüyor ise öncelikle bu organlarda tedavi edilebilir hastalıkların olup olmadığı belirlenir. Örneğin sekonder edinsel hipogonadizme yol açan bir hipofiz adenomu ve bir prolaktinoma olgusunda temel tedavi dopamin analogları ile medikal tedavidir. Bu hastalardaki hipogonadizm prolaktin düşüşü ile kendiliğinden düzelebilen fonksiyonel bir durumdur. Prolaktinoma dışındaki hipofiz tümörleri, ameliyat, radyoterapi ve ilaç tedavisi ile kontrol altına alınarak ilave tedavi gerektirmeksizin hipogonadizm çözülebilir (55,56). Konjenital veya edinsel ancak puberte öncesi ortaya çıkan bir durum varsa hastalığın saptandığı dönemde sekonder seks karakterlerinin gelişimi ve dış genital organların durumuna göre tedavi yöntemi değişebilir. Prepubertal olgularda; eğer testis volümü düşük, skrotal yapılar ve penis gelişimi yetersiz ise tedaviye gelecekte ortaya çıkabilecek yapısal sorunları önlemek ve fertilite şansını arttırabilmek için gonadotropinler ile başlanması daha uygundur. Doğrudan başlanacak testosteron tedavisi, hormon eksikliğini giderse de testis volümünde azalmaya yol açabilir. Gonadotropin tedavisine önce LH etkisini sağlamak üzere tek başına insan koryonik gonadotropinlerle (hCG) ile başlanır. 6 aylık hCG tedavisi sonrası yeterli testiküler volüm elde edilememiş ise FSH etkisi ile skrotumu ve testis volümünü arttırmak amacıyla tedaviye human menopozal gonadotropinler (HMG) eklenir. 1 yılın sonunda yeterli testiküler volüm sağlanmış ve endojen testosteron üretimi başlanmış ise tedaviye ara verilerek fertilite beklentisi olana kadar testosteron ile devam edilir. Eğer yeterli testis volümüne ulaşılamamış ise kombine tedaviye 1 yıl daha devam edilebilir ve devamında testosteron tedavisi planlanır. Testosteron tedavisinin tüm prensipleri yukarıda primer hipogonadizmli hastalarda anlatılanlarla tamamen aynıdır (28,57,58). Edinsel sekonder hipogonadizmde fertilite şansını arttırabilmek amacıyla selektif östrojen reseptör modülatörü bir ajan olan klomifen sitrat ve testosterondan östrojene dönüşümü engelleyen aromataz inhibitörleri de kullanılabilir. Klomifen sitrat uygulaması kolay ve gonadotropinlere göre maliyeti daha düşüktür. 25 mg günaşırı dozlarla başlanarak, yanıta göre 50 mg/gün dozuna çıkarılabilir (59). Anastrazol ve letrozol gibi aromataz inhibitörü ajanlarda östrojene dönüşümü engelleyerek hipofiz üzerindeki negatif feedback’i bloke ederler. Böylece hipofizer FSH ve LH yapımı uyarılarak aşağıya daha fazla uyarı gitmesi sağlanabilir. Bu yolla hem sperm hem de testosteron üretimi arttırılabilir (60).

Postpubertal dönemde gelişmiş sekonder hipogonadizmli hastalarda, sekonder seks karekterleri, testis ve penis gelişimi çoğunlukla normal olduğundan, tedaviyi belirleyen temel faktör fertilite beklentisi olup olmadığıdır. Eğer hastada fertilite beklentisi yoksa; yukarda anlatılan şekliyle testosteron yerine koyma tedavisiyle devam edilir. Temel istek fertilite ve çocuk sahibi olmak ise prepubertal olgularda olduğu gibi ilk planda testosteron tedavisinden kaçınmak gerekir. Bu hastalarda tek başına hCG tedavisi fertiliteyi sağlamakta yeterli olabilir. Eğer 6 aylık LH tedavisine rağmen fertilite sağlanamaz ise hCG-HMG kombine tedavisine geçilebilir. Belli aralıklarla testosteron ölçümü ve semen analizi yapılarak tedavinin etkinliği gözden geçirilir. Fertilite sağlanırsa gonadotropin tedavisine ara verilerek bir sonraki fertilite beklentisine kadar testosteron ile tedaviye devam edilir (57,58,61). hCG ve HMG tedavisi oldukça pahalı ve sıklıkla ilaç temininde güçlüklerle karşılaşılan bir durumdur. Bu tedaviler, bu konuda deneyimli hekimlerin bulunduğu merkezlerde yapılmalıdır. Bu ilaçlar parenteral tedavilerdir ve çoğunlukla cilt altı uygulanırlar. İdeal olanı bu tedavilerin fizyolojik salınıma benzer şekilde 24 saat süresince pulsatil olarak infüzyon pompaları ile verilebilmesidir. Ancak bu tedavi şekli çok gelişmiş ilaç uygulama sistemleri ve araçları gerektirdiğinden, hemen daima hastaların kendi kendine subkütan enjeksiyon yapabildikleri klasik tedavi yolu tercih edilir. Haftada 2-3 gün 1500-5000 IU dozunda hCG ile subkütan tedaviye başlanır. 6 ayın sonunda hedefe ulaşılamadıysa 75-150 IU HMG ile günaşırı dönüşümlü tedaviye geçilir. Bu tedavilere yanıt elde edilmesi 2 yılı bulabilir ve bu süre geçmeden hastaların tedaviye yanıtsız olduğu değerlendirilmemelidir. Ancak 2 yılın sonunda hala fertilite sağlanamadıysa ve tedavinin eksiksiz yapıldığı düşünülüyorsa gonadotropin tedavisi sonlandırılarak testosteron yerine koyma tedavisine geçilebilir. Bu hastalarda da testosteron yerine koyma tedavisinin prensipleri aynı şekildedir. Sperm yapımı başlamasına rağmen yeterli sayı ve kalitede sperm üretilemiyorsa primer hipogonadizm hastalarında olduğu gibi cerrahi yolla sperm elde edilerek yardımcı üreme teknikleri ile fertilite sağlanabilir (57-61).

Obezite ilişkili testosteron düşüklüğü ve hipogonadizmde tedavi: Bu hastalarda testosteron düşüklüğü ve hipogonadizm artmış adipozite ile ilişkili fonksiyonel bir durum olduğundan temel tedavi kilo kontrolünün sağlanmasıdır. Yaşam tarzı değişiklikleri, diyet ve egzersiz ile kilo verilmesi sağlanmalıdır. Yeterli kilo kontrolü sağlanmadan testosteron tedavisi verilmemelidir. Yaşam tarzı değişiklikleri ile yeterli kontrol sağlanamıyorsa, medikal tedavi veya bariyatrik yöntemlerle kilo kontrolü sağlanabilir. Yapılan çalışmalar obez hastalarda düşük bulunan testosteron düzeylerinin kilo kaybıyla spontan olarak normale döndüğünü göstermektedir. Kilo kontrolüne rağmen iki ölçümde testosteron düzeyleri düşük, hipogonadizm semptom ve bulguları olan hastalara tedavi verilebilir. Ancak hastada temel öncelik fertilite ise, öncelikle klomifen sitrat veya aromataz inhibitörleri ile tedavi planlanır. Fertilite sağlanamaz ise hCG tedavisi planlanabilir (45 ,46). Geç başlangıçlı hipogonadizm tedavisi İlerleyen yaşla birlikte azalmaya başlayan testosteron düzeyleri her hastada tedavi anlamına gelmemelidir. 80 yaş üzerine tedavi verilmesi konusunda çekinceler bulunmaktadır. 65-80 yaş arasında ise hasta özellikleri iyi değerlendirilmelidir. Ancak 2-4 hafta arayla yapılan en az iki ölçüme göre testosteron düzeyi düşük olan bir hastada, hipogonadizm semptom ve bulguları da eşlik ediyorsa tedavi kararı verilmelidir. Tedavi öncesi tüm hastalar yukarıda belirtilen mutlak kontrendikasyonlar açısından taranmalı, etki ve yan etkiler konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Tedaviye hasta uyumu en iyi ajanla başlanmalı, 3 ay aralarla testosteron düzeyi ölçülerek semptom ve bulgularda gerileme olup olmadığı değerlendirilmelidir. Testosteron düzeyi 350-400 ng/dl orta normal aralıkta tutularak takipler sürdürülmelidir. Yan etki gelişen veya 6 ayın sonunda yeterli klinik yanıt alınamayan hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir (19, 62).

Kaynaklar:

1. Pask A. The Reproductive System. Adv Exp Med Biol. 2016; 886: 1-12.
2. Nishimura H, L’Hernault SW. Spermatogenesis. Curr Biol. 2017 Sep 25; 27(18): R988-R994.
3. Zirkin BR, Papadopoulos V. Leydig cells: formation, function, and regulation. Biol Reprod. 2018 Jul 1; 99(1):101-11. doi: 10.1093/biolre/ioy059.
4. O’Donnell L, Stanton P, de Kretser DM. Endocrinology of the Male Reproductive System and Spermatogenesis. 2017 Jan 11. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland HJ, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Singer F, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–. PMID: 25905260.
5. de Kretser DM, Loveland KL, Meinhardt A, Simorangkir D, Wreford N. Spermatogenesis. Hum Reprod. 1998 Apr; 13 Suppl 1: 1-8.
6. Vermeulen A, Kaufman JM. Ageing of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men. Horm Res. 1995; 43(1-3): 25-8. doi: 10.1159/000184233.
7. Plant TM. 60 Years of Neuroendocrinology: The hypothalamo-pituitary-gonadal axis. J Endocrinol. 2015 Aug; 226(2): T41-54. doi: 10.1530/ JOE-15-0113. 434
8. Lasaga M, Debeljuk L. Tachykinins and the hypothalamo-pituitary-gonadal axis: An update. Peptides. 2011 Sep;32(9):1972-8. doi: 10.1016/j. peptides.2011.07.00
9. Biason-Lauber A. The Battle of the Sexes: Human Sex Development and Its Disorders. Results Probl Cell Differ. 2016; 58: 337-82.
10. Basaria S. Male hypogonadism. Lancet. 2014 Apr 5; 383(9924): 1250- 63. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61126-5.
11. Rey RA, Grinspon RP, Gottlieb S, et al. Male hypogonadism: an extended classification based on a developmental, endocrine physiology-based approach. Andrology. 2013 Jan; 1(1): 3-16. doi: 10.1111/j.2047- 2927.2012.00008.x.
12. Salonia A, Rastrelli G, Hackett G, et al. Paediatric and adult-onset male hypogonadism. Nat Rev Dis Primers. 2019 May 30; 5(1): 38. doi: 10.1038/s41572-019-0087-y.
13. Eid W, Biason-Lauber A. Why boys will be boys and girls will be girls: Human sex development and its defects. Birth Defects Res C Embryo Today. 2016 Dec; 108(4): 365-79.
14. She ZY, Yang WX. Molecular mechanisms involved in mammalian primary sex determination. J Mol Endocrinol. 2014 Aug; 53(1): R21-37.
15. Lee PA, Nordenström A, Houk CP, et al. Global DSD Update Consortium. Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care. Horm Res Paediatr. 2016; 85(3): 158-80.
16. Witchel SF. Disorders of sex development. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Apr; 48: 90-102.
17. Kurtoğlu S, Baştuğ O. Mini puberty and its interpretation. Turk Pediatri Ars. 2014 Sep 1; 49(3): 186-91. doi: 10.5152/tpa.2014.2038.
18. Chulani VL, Gordon LP. Adolescent growth and development. Prim Care. 2014 Sep; 41(3): 465-87. doi: 10.1016/j.pop.2014.05.002.
19. Koskenniemi JJ, Virtanen HE, Toppari J. Testicular growth and development in puberty. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017 Jun; 24(3): 215-24. doi: 10.1097/MED.0000000000000339.
20. Nieschlag E. Late-onset hypogonadism: a concept comes of age. Andrology. 2020 Nov; 8(6): 1506-11. doi: 10.1111/andr.12719.
21. Salonia A, Rastrelli G, Hackett G, et al. Paediatric and adult-onset male hypogonadism. Nat Rev Dis Primers. 2019 May 30; 5(1): 38. doi: 10.1038/s41572-019-0087-y.
22. Bonomi M, Rochira V, Pasquali D, Balercia G, Jannini EA, Ferlin A, Klinefelter ItaliaN Group (KING). Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J Endocrinol Invest. 2017 Feb; 40(2): 123-34. doi: 10.1007/s40618-016-0541-6.
23. Ross A, Bhasin S. Hypogonadism: Its Prevalence and Diagnosis. Urol Clin North Am. 2016 May; 43(2): 163-76. doi: 10.1016/j.ucl.2016.01.002.
24. Rey RA, Grinspon RP, Gottlieb S, et al. Male hypogonadism: an extended classification based on a developmental, endocrine physiology-based approach. Andrology. 2013 Jan; 1(1): 3-16. doi: 10.1111/j.2047- 2927.2012.00008.x.
25. Stamou MI, Georgopoulos NA. Kallmann syndrome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism. Metabolism. 2018; 86: 124- 34. doi: 10.1016/j.metabol.2017.10.012.
26. Topaloğlu AK. Update on the Genetics of Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Dec 30; 9(Suppl 2): 113-22. doi: 10.4274/jcrpe.2017.S010.
27. Richard-Eaglin A. Male and Female Hypogonadism. Nurs Clin North Am. 2018 Sep; 53(3): 395-405. doi: 10.1016/j.cnur.2018.04.006.
28. Marcelli M, Mediwala SN. Male hypogonadism: a review. J Investig Med. 2020 Feb; 68(2): 335-56. doi: 10.1136/jim-2019-001233.
29. Howard SR, Dunkel L. Management of hypogonadism from birth to adolescence. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018; 32(4): 355-72. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.011.
30. Pivonello R, Menafra D, Riccio E, et al. Metabolic Disorders and Male Hypogonadotropic Hypogonadism. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 345. doi: 10.3389/fendo.2019.00345.
31. Fraietta R, Zylberstejn DS, Esteves SC. Hypogonadotropic hypogonadism revisited. Clinics (Sao Paulo). 2013; 68 Suppl 1(Suppl 1): 81-8. doi: 10.6061/clinics/2013(sup01)09.
32. Duca Y, Aversa A, Condorelli RA, Calogero AE, La Vignera S. Substance Abuse and Male Hypogonadism. J Clin Med. 2019 May 22; 8(5): 732. doi: 10.3390/jcm8050732.
33. El Osta R, Almont T, Diligent C, Hubert N, Eschwège P, Hubert J. Anabolic steroids abuse and male infertility. Basic Clin Androl. 2016 Feb 6; 26: 2. doi: 10.1186/s12610-016-0029-4.
34. Gibson D, Workman C, Mehler PS. Medical Complications of Anorexia Nervosa and Bulimia Nervosa. Psychiatr Clin North Am. 2019 Jun; 42(2): 263- 74. doi: 10.1016/j.psc.2019.01.009.
35. Westmoreland P, Krantz MJ, Mehler PS. Medical Complications of Anorexia Nervosa and Bulimia. Am J Med. 2016 Jan; 129(1): 30-7. doi: 10.1016/j. amjmed.2015.06.031.
36. Goldman AL, Bhasin S, Wu FCW, Krishna M, Matsumoto AM, Jasuja R. A Reappraisal of Testosterone’s Binding in Circulation: Physiological and Clinical Implications. Endocr Rev. 2017 Aug 1; 38(4): 302-24. doi: 10.1210/ er.2017-00025.
37. Livingston M, Kalansooriya A, Hartland AJ, Ramachandran S, Heald A. Serum testosterone levels in male hypogonadism: Why and when to check-A review. Int J Clin Pract. 2017 Nov; 71(11): e12995. doi: 10.1111/ijcp.12995.
38. Keevil BG, Adaway J. Assessment of free testosterone concentration. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019 Jun; 190: 207-11. doi: 10.1016/j.jsbmb.2019.04.008.
39. http://www.issam.ch/freetesto.htm
40. Neto FT, Bach PV, Najari BB, Li PS, Goldstein M. Spermatogenesis in humans and its affecting factors. Semin Cell Dev Biol. 2016 Nov; 59: 10-26. doi: 10.1016/j.semcdb.2016.04.009.
41. Shiraishi K, Matsuyama H. Gonadotoropin actions on spermatogenesis and hormonal therapies for spermatogenic disorders [Review]. Endocr J. 2017; 64(2): 123-31. doi: 10.1507/endocrj.EJ17-0001.
42. Garrido N, Hervás I. Personalized Medicine in Infertile Men. Urol Clin North Am. 2020 May; 47(2): 245-55. doi: 10.1016/j.ucl.2019.12.011.
43. Yeap BB, Wu FCW. Clinical practice update on testosterone therapy for male hypogonadism: Contrasting perspectives to optimize care. Clin Endocrinol (Oxf). 2019 Jan; 90(1): 56-65. doi: 10.1111/cen.13888.
44. Klein DA, Emerick JE, Sylvester JE, Vogt KS. Disorders of Puberty: An Approach to Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2017; 96(9): 590-9.
45. Koskenniemi JJ, Virtanen HE, Toppari J. Testicular growth and development in puberty. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017 Jun; 24(3): 215-24. doi: 10.1097/MED.0000000000000339.
46. Fernandez CJ, Chacko EC, Pappachan JM. Male Obesity-related Secondary Hypogonadism-Pathophysiology, Clinical Implications and Management. Eur Endocrinol. 2019 Aug; 15(2): 83-90. doi: 10.17925/ EE.2019.15.2.83.
47. Grossmann M. Hypogonadism and male obesity: Focus on unresolved questions. Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Jul; 89(1): 11-21. doi: 10.1111/ cen.13723.
48. Corona G, Pizzocaro A, Lanfranco F, Klinefelter ItaliaN Group (KING). Sperm recovery and ICSI outcomes in Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2017; 23(3): 265-75. doi: 10.1093/humupd/dmx008.
49. Flannigan R, Bach PV, Schlegel PN. Microdissection testicular sperm extraction. Transl Androl Urol. 2017 Aug; 6(4): 745-52. doi: 10.21037/ tau.2017.07.07.
50. Petering RC, Brooks NA. Testosterone Therapy: Review of Clinical Applications. Am Fam Physician. 2017; 96(7): 441-9. Erratum in: Am Fam Physician. 2019 Oct 1;100(7):393.
51. Salter CA, Mulhall JP. Guideline of guidelines: testosterone therapy for testosterone deficiency. BJU Int. 2019 Nov; 124(5): 722-9. doi: 10.1111/ bju.14899.
52. Kwong JCC, Krakowsky Y, Grober E. Testosterone Deficiency: A Review and Comparison of Current Guidelines. J Sex Med. 2019 Jun; 16(6): 812-20. doi: 10.1016/j.jsxm.2019.03.262.
53. Gagliano-Jucá T, Basaria S. Testosterone replacement therapy and cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol. 2019 Sep; 16(9): 555-574. doi: 10.1038/ s41569-019-0211-4.
54. Yassin A, AlRumaihi K, Alzubaidi R, Alkadhi S, Al Ansari A. Testosterone, testosterone therapy and prostate cancer. Aging Male. 2019 Dec; 22(4): 219-27. doi: 10.1080/13685538.2018.1524456.
55. Davidson E, Morgentaler A. Testosterone Therapy and Prostate Cancer. Urol Clin North Am. 2016 May; 43(2): 209-16. doi: 10.1016/j. ucl.2016.01.007. 55. Molitch ME. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA. 2017; 317(5): 516-24. doi: 10.1001/jama.2016.19699.
56. Mehta GU, Lonser RR. Management of hormone-secreting pituitary adenomas. Neuro Oncol. 2017; 19(6): 762-73. doi: 10.1093/neuonc/now130. 57. Yang L, Chen HS, Qu R, Zhang SX. Diagnosis and treatment of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in males. Zhonghua Nan Ke Xue. 2018; 24(8): 744-7.
57. Young J, Xu C, Papadakis GE, et al. Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocr Rev. 2019; 40(2): 669-710. doi: 10.1210/er.2018-00116.
58. Wheeler KM, Sharma D, Kavoussi PK, Smith RP, Costabile R. Clomiphene Citrate for the Treatment of Hypogonadism. Sex Med Rev. 2019 Apr; 7(2): 272-6. doi: 10.1016/j.sxmr.2018.10.001.
59. Awouters M, Vanderschueren D, Antonio L. Aromatase inhibitors and selective estrogen receptor modulators: Unconventional therapies for functional hypogonadism? Andrology. 2020 Nov; 8(6): 1590-7. doi: 10.1111/ andr.12725.
60. Lin J, Mao J, Wang X, Ma W, Hao M, Wu X. Optimal treatment for spermatogenesis in male patients with hypogonadotropic hypogonadism. Medicine (Baltimore). 2019 Aug; 98(31): e16616. doi: 10.1097/ MD.0000000000016616
61. Shalender Bhasin, Juan P Brito, Glenn R Cunningham, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018; 103 (5): 1715–44.

Alıntılandığı kaynak: Güçlü M.Jinekomasti. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;438-453

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Doç. Dr. Metin Güçlü

Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Bursa Tıp Fakültesi,

Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji Bölümü

Özet

Jinekomasti, erkek meme glandüler dokusunun büyümesidir ve erkeklerde en sık görülen meme hastalığıdır. Jinekomasti tek taraflı olabileceği gibi çoğunlukla bilateraldir ve olguların % 25’inde fizyolojiktir. Temel olarak testosteron ve östrojen hormonları arasındaki dengenin östrojen lehine bozulmasına bağlıdır. Jinekomasti yenidoğan, adölesan ve ileri yaş erkeklerde fizyolojik olarak karşımıza çıkar. Bu dönemler dışında ise sistemik hastalıklara ve bazı durumlara bağlı patolojik olarak görülebilir. Çok sayıda ilaç, kimyasal madde, besin ve çevresel faktörler patolojik jinekomastiye yol açabilir. Erkeklerde çok nadir olarak görülen malign meme hastalıkları jinekomasti ile karışabilir. Obez bireylerde, meme bölgesi aşırı yağlanarak irileşir ve jinekomasti benzeri bir görünüm alır. Lipomasti veya psödo jinekomasti denilen ve doğrudan obeziteyle ilgili olan bu duruma günümüzde çok sık rastlanmaktadır. Bu hastalarda tedavi kararı verilirken, en önemli değerlendirme patolojik ve fizyolojik durumları birbirinden ayırmak, lipomasti ve diğer durumların belirlenmesidir. Yenidoğan ve adölesan dönemde fizyolojik olarak ortaya çıkan jinekomasti spontan olarak düzelirken, ileri yaşta gelişen jinekomasti kalıcı olarak devam edebilir. Obezite nedeniyle gelişen psödo jinekomasti tablosu ise ancak yeterli kilo kontrolü sağlandığında normale dönebilir. Patolojik jinekomasti ise altta yatan hastalığın tedavisi, jinekomastiye yol açan ilaçların kesilmesi veya çevresel faktörün ortadan kalkmasıyla çözülebilir. Bu önlemlere rağmen tedavi ihtiyacı devam ediyorsa, medikal veya cerrahi yollarla jinekomastinin düzeltilmesi sağlanmalıdır.

Anahtar kelimeler: Meme, jinekomasti, testosteron, hipogonadizm, puberte

Summary

Gynecomastia is the benign enlargement of male breast glandular tissue and is the most common breast condition in males. Gynecomastia is mostly bilateral, but can be unilateral and is physiological in 25 % of cases. It is mainly due to the deterioration of the balance between testosterone and estrogen hormones in favor of estrogen. Physiological gynecomastia is common in newborns, adolescents and elderly men. Apart from these periods, it can be seen pathologically depending on systemic diseases and conditions. In addition, many drugs, chemicals, foods and environmental factors can cause pathological gynecomastia. Malignant breast diseases, which are very rare in men, can be confused with gynecomastia. Lipomastia, in which the breast area becomes large due to excessive fat in obese individuals and gives a gynecomastia-like appearance, is a very common condition. This situation, which is directly related to obesity, and well-known physiological gynecomastia periods are very important when making a treatment decision. The most important assessment is to distinguish between pathological and physiological conditions. While gynecomastia, which occurs physiologically in the neonatal and adolescent period, improves spontaneously, gynecomastia that develops at an advanced age may persist permanently. Lipomastia that develops due to obesity can only return to normal with adequate weight control. Pathological gynecomastia can only be resolved by treatment of the underlying disease, discontinuation of drugs that cause gynecomastia or elimination of environmental factors. However, when treatment is needed, gynecomastia may need to be treated medically or surgically.

 Keywords: Breast, gynecomastia, testosterone, hypogonadism, puberty

*Giriş:

Erkek ve kadınları fenotipik olarak birbirinden ayıran temel yapılardan biri de memelerdir. Genelde erkekte kadınlara benzer şekilde, meme dokusunun konsantrik olarak büyümesi ve normalden farklı olarak bulunmasına jinekomasti denilmektedir. Hemen meme başının altında ortaya çıkar ve 0.5-2 cm’ye kadar olan büyümeler normal olarak kabul edilebilir. Erkeklerde görülen en yaygın meme bozukluğudur. Jinekomasti genellikle iki taraflıdır, ancak tek taraflı olarak da ortaya çıkabilir (1-3). Histolojik olarak gerçek jinekomasti duktal epitelyal hiperplazi ve periduktal stroma ve diğer dokuların östrojen etkisi ile büyümesi sonucunda ortaya çıkar ve üç faz halinde tanımlanabilir. Bunlar florid faz, geçiş fazı ve fibröz fazlardır.

Florid faz döneminde kanal epitelinin hızlı proliferasyonu ve hiperplazisi gözlenir. Bu dönemde memelerde hassasiyet bulunabilir. Ancak kadınlara özgü tipik lobüler gelişim ve süt üretimi olmaz. Yaklaşık 6-12 aylık bu dönemi, geçiş dönemi izler. Son olarak fibröz faza girilir ve süreç tamamlanır. Konumuzu alıntıladığımız kitabınızın 440. Sayfasındaki şekil 1’de, erkeklerde normal ve jinekomastik meme görünümü şematize edilmektedir. Erkeklerde temel seks hormonu olan testosteron ile başlıca kadın seks hormonu olan östrojen arasındaki dengenin östrojen lehine bozulması bu duruma yol açar. Testosteron östrojen dengesi hem fizyolojik hem de patolojik olarak bozulabilir. % 25 olguda fizyolojik sebepler görülürken, olguların % 25’inde ise idyopatik yani sebebi bilinememektedir (4-6). Şekil 1: Erkeklerde normal ve jinekomastik memenin şematik görünümü Fizyolojik jinekomasti dönemleri sırasıyla; yeni doğan dönemi, ergenliğe geçiş dönemi ve testosteron üretiminin yavaşladığı 50-69 yıl arası ileri yaş dönemleridir. Bu dönemler dışında görülen jinekomasti hemen daima patolojik bir durumu yansıtır ve önemli bir sağlık sorunu olabileceği için, altta yatan sebebin bulunarak tedavi edilmesi gerekir. Jinekomasti çok sayıda duruma, hastalığa ve ilaçlara bağlı olarak ortaya çıkabilir. Jinekomastiye yol açabilen fizyolojik durumlar ve sık görülen hastalıklar tablo 1’de, ilaçlar ise tablo 2’de genel olarak verilmiştir (8-13). Tablolardan da anlaşılabileceği üzere, bu durum meme dokusunun kendi hastalığı, sistemik bir hastalığın parçası veya kullanılan bir ilacın istenmeyen etkileri sonucunda ortaya çıkabilir. Sanılanın aksine, jinekomasti her zaman bir endokrin sistem hastalığı olmayıp, çoğunlukla endokrinolojik olmayan sebeplerle ortaya çıkar. Bunlara örnek olarak; östrojen yıkımının yavaşladığı kronik karaciğer ve böbrek hastalıkları sayılabilir. Bu hastalıklar jinekomastiye yol açabilen endokrin sistem hastalıklarından çok daha yaygın olarak ortaya çıkmaktadır.

Tablo1: Jinekomastiye yol açabilen durumlar

Tablo 2: Jinekomastiye yol açabilen ilaçlar genel olarak verilmektedir

Yeni doğanlarda doğumu takip eden dönemde, anneden geçen östrojenlerin etkisiyle fizyolojik jinekomasti sık görülen bir tablodur. 1-6 ay arasında mini puberte denen, testosteron düzeylerinin belirgin olarak arttığı, testislerin skrotum için inişinin tamamlandığı ve penil büyümenin izlendiği bir döneme girilir. Bu dönemdeki testosteron artışı ile ilk fizyolojik jinekomasti dönemi sonra erer. İkinci fizyolojik jinekomasti ergenlik döneminde ortaya çıkar. Bu dönemde artan hipotalamo-hipofizer aktivite ile androjen ve diğer seks hormonlarının üretiminde artış gözlenir. Artan aromataz aktivitesi sonucunda testosteronun östrojenlere dönüşü hızlanarak jinekomasti gelişir. Bu durum 6 ay ile 2 yıl arasında sürebilir ve çoğunlukla geri dönüşlüdür. Ancak seksüel kimliğin geliştiği ve erişkinliğe geçişin olduğu bu dönemde, jinekomasti gelişen bireylerde ciddi endişeler ortaya çıkabilir. Uzamış jinekomasti kozmetik sorunlara yol açabilir, medikal veya cerrahi yolla tedavi zorunlu olabilir. Jinekomastinin patolojik olmadığı üçüncü dönem ise ileri yaşlardır. Yaşlanmayla birlikte tüm androjenlerin üretimi azalır ve testosteron düzeyi her yıl daha da düşer. Günümüzde geç başlangıçlı veya ileri yaş ilişkili hipogonadizm de denilen bu tablo giderek daha sık ortaya çıkmaktadır. Erkeklerde testosteron üretiminde tam bir kesilme ve gerçek bir andropoz olmasa da, azalan testosteron düzeyleri yanında artan aromataz aktivitesi nedeniyle östrojene dönüşüm hızlanır. Bunun yanı sıra seks hormon bağlayıcı globülin (SHBG) artışı nedeniyle östrojen lehine bir denge kayması olur. Bu dönemde ortaya çıkan jinekomasti çoğunlukla yaşamın sonuna kadar sebat eder ve genellikle tedavi gerektirmez. Yukarıda tanımlanan dönemler dışında ortaya çıkan jinekomasti ise çoğunlukla patolojiktir (14, 15). Burada önemle vurgulanması gereken durumlardan biri de obezitedir. Bilindiği gibi tüm dünyada giderek artan bir obezite sıklığı söz konusudur. Obez bireylerde vücut yağ oranındaki genel artışa paralel olarak, meme bölgesinde de ciddi bir yağlanma ve buna bağlı irileşme ve kadınlara özgü görünüm ortaya çıkabilmektedir. Bu duruma psödo jinekomasti veya lipomasti de denilmektedir. Jinekomasti ile sıklıkla karıştırılabilen bu durumdur. Aslında sistemik obezitenin bir parçası olarak gelişir. Alınan fazla kilo verilemeden geriye dönmesi beklenmemelidir. Kilo kontrolü için yeterli çaba gösterilmeden, ilk planda ilaç veya cerrahi yolla tedavisi düşünülmemelidir (16,17). Bir diğer önemli husus ise genç ve sağlıklı erkeklerde, giderek yaygınlaşan vücut geliştirme sporlarıdır. Kaslı bir vücut yapısı ve güçlü bir fiziki görünüme sahip olma hevesi ile yapılan bu faaliyetler tüm dünyada hızla yayılmaktadır. Bu fiziki yapıya daha hızlı ulaşabilmek için, her gün daha fazla sayıda sağlıklı genç erkek dışarıdan anabolik hormonlar ve benzeri vücut geliştirme ürünleri kullanmaktadır. Bu ürünlerin çoğu androjen analoğu, testosteron türevleri ve büyüme hormonu içermektedir. Ayrıca çok sayıda profesyonel sporcu tarafından bu ürünler doping amacıyla da kullanılmaktadır. Dışarıdan verilen androjen türevi ilaçlar endojen yolla üretilen hormon sentezini baskılamakta ve hızla östrojene aromatize olmaktadır. Bunun sonucunda meme dokusunda erkeksi görünüm yerine jinekomasti ortaya çıkmaktadır (18-21). Yine androjen analoğu veya doğrudan testosteron içeren ürünler cinsel performansı attırmak amacıyla dışarıdan yüksek dozlarda alınabilmektedir. Bu ilaçlar kısa dönemde seksüel performansı arttırsada, hipotalamo-hipofizer aksı baskıladıkları için sperm yapımında duraklamaya, testislerde atrofiye ve jinekomastiye yol açabilir. Bu nedenle; jinekomasti yakınması ile başvuran tüm genç yaştaki erkekler bu maddeleri veya ilaçları kullanıp kullanmadıkları açısından ayrıntılı olarak sorgulanmalıdır. İnkâr edilebileceği düşünülerek, az bilinen bu yan etkileri anlatılıp yeniden sorgulama yapılmalıdır (18-22).

*Jinekomastinin Değerlendirilmesi:

Öykü: Her hastada öncelikle fizyolojik durumlar düşünülerek, jinekomastinin ne zaman ortaya çıktığı ve ne kadar süredir devam ettiği sorgulanmalıdır. Her hastanın doğumdan itibaren seksüel gelişim öyküsü, çocuklukta geçirilen kabakulak gibi viral enfeksiyonları, puberte yaşı ve puberte sonrası geçirdiği hastalıklar ayrıntılı olarak araştırılır. Kullanılan ilaçlar, alkol ve sigara kullanım alışkanlıkları, dışarıdan çeşitli sebeplerle, bitkisel ürün, hormon veya diğer anabolik ajanların kullanımı dikkatle sorgulanır. Kronik karaciğer ve böbrek hastalığı, tiroid hastalıkları gibi sistemik hastalıklar olup olmadığı gözden geçirilir. Vücut ağırlığındaki beklenmeyen artışlar ve aile öyküsü ayrıntılı olarak incelenir

Fizik muayene: Fizik muayenenin ilk adımı, hastadaki genel vücut yapısının incelenerek erkeklere özgü fiziksel görünümün olup olmadığına bakılmasıdır. Hipogonadizme özgü; uzun üst ekstremiteler ve orantısız vücut yapısıyla karakterize önikoid görünümün bulunup bulunmadığı, sakal, bıyık, aksiller ve pubik kıllanma gibi sekonder seks karakterlerinin gelişip gelişmediği kaydedilmelidir. Pubertal dönemde ise Tanner evrelemesi yapılarak seksüel gelişim aşamaları değerlendirilmelidir. Memelerin inspeksiyonuyla; jinekomastinin boyutu, memelerde simetri, asimetri ve diğer şekil bozuklukları gözlenmelidir. Kronik karaciğer ve böbrek hastalıkları ile ilişkili genel sistemik bulgular gözden geçirilebilir. Memelerin dikkatli bir palpasyonuyla meme dokusunun gelişimi, yağlanma düzeyi, memede kitle varlığı, hassasiyet, ağrı ve akıntı gibi anormal durumlar gözden geçirilmelidir. Meme kanseri erkeklerde de görülebilen bir hastalık olduğundan muayenede dikkatli olunmalıdır.

Klinefelter sendromu erkeklerde en sık görülen seks kromozom anomalisidir ve primer hipogonadizm nedeniyle jinekomastinin görüldüğü yaygın bir hastalıktır. Bu hastalarda aynı zamanda meme kanseri insidansı diğer erkeklere göre oldukça yüksektir. Hastaların rutin jinekomasti takibi sırasında sessizce gelişebilecek malign durumlar gözden kaçabilir. Bu nedenle Klinefelter sendromu tanısıyla takip edilen hastaların meme muayenesi daha dikkatli yapılmalı ve lüzum halinde periyodik olarak meme görüntülemesi düşünülmelidir (23-25).

Obezite ilişkili psödojinekomasti veya lipomasti ile gerçek jinekomasti birbirinden ayırt edilmelidir. Lipomastide meme palpasyonunda herhangi bir meme dokusu ele gelmezken, gerçek jinekomastide hiperplaziye uğramış glandüler yapılar nedeniyle meme başı çevresinde dairesel olarak dokular palpe edilebilir. Kitabınızda sayfa 445 ve 446’da yer alan resim 1 ve resim 2’de jinekomasti ile obezite ilişkili lipomasti hastalarına ait görüntüler verilmiştir. (Bkz. Resim 1: Jinekomastik bir meme görünümü, Bkz. Resim 2: Obez bir erkekte psödojinekomasti görünümü)

Hastalığın şiddetini belirlemek ve tedavi kararı verebilmek için evreleme yapılabilir. Yapılan değerlendirmelere göre Evre 1-4 arasında bir kategori belirlenerek hasta takibe alınabilir.

Evre 1’de areola bölgesinde çok hafif bir meme büyümesi vardır. Evre 2’de memeler biraz daha büyümüş ancak ciltte belirgin kabarıklık izlenmez. Evre 3’te daha da büyümüş memeler, areola bölgesinde > 2 cm glandüler doku palpe edilir ve ciltte kabarıklık vardır. Evre 4’te ise ciddi büyüme ile birlikte ciltten belirgin olarak kabarmış ve sarkmış, kadınlara özgü meme görünümü bulunur (9,10,26). Bu evreleme şematik olarak kitabınızın 446.sayfasındaki şekil 2’de görülmektedir. Jinekomastiye yol açabilecek diğer hastalıklar açısından fizik muayenede batın ve pelvis muayeneleri de dikkatle yapılmalıdır. Diğer organlara yerleşik kitleler ve organomegali yönünden adrenal ve pelvik yapılar ayrıntılı incelenmelidir. Pelvis, inguinal bölge ve dış genital organlar gözden geçirilmelidir. Palpasyonla; testislerin varlığı, skrotum içine tam olarak inip inmediği, tümör varlığı, ağrı ve şekil bozuklukları açısından incelenmelidir. Ek olarak penis yapısı, boyutu ve üretral açıklığı değerlendirilmelidir.

Laboratuvar incelemeleri: Jinekomastinin fizyolojik olarak görülebildiği dönemlerde ileri laboratuvar incelemesine gerek yoktur. Ayrıca jinekomastiye yol açabilen ilaç, hormon ve egzojen madde kullanımı saptanan bireylerde de laboratuvar inceleme önerilmemektedir. Ancak bu kişilerde jinekomastiye yol açtığı bilinen ilaç ve maddeler bırakıldığı halde, gerileme göstermeyen veya giderek ilerleyen bir klinik tablo varsa hormonal inceleme planlanabilir. Başlangıç laboratuvar testleri olarak, FSH, LH, total testosteron, prolaktin, östradiol ve b-hCG ölçümleri istenmelidir. Öykü ve fizik muayene bulguları ile hastalık kuşkusu varsa, karaciğer, böbrek ve tiroid fonksiyon testleri istenebilir. Elde edilen sonuçlara göre, Klinefelter gibi bir hastalıktan şüphe duyuluyorsa daha ileri genetik testler planlanabilir (27, 28).

Görüntüleme: Laboratuvar incelemelerinde olduğu gibi, fizyolojik ve belirlenebilen bir sebeple ortaya çıkan jinekomasti durumlarında radyolojik incelemeye gerek yoktur. Tek taraflı, asimetrik bir meme büyümesi varsa ve malign hastalık kuşkusu olduğunda veya uzamış ileri evre jinekomasti durumlarında radyolojik inceleme planlanabilir. Bu amaçla kullanılabilecek en önemli yöntemler; her iki memenin ultrasonografik ve mamografik incelemesidir. Jinekomastiye yol açtığından şüphelenilen sekonder hastalık kuşkusu olduğunda ise ilgili organa spesifik yöntemlerle inceleme yapılabilir. Örneğin kronik karaciğer ve böbrek hastalıkları kuşkusu olduğunda batın USG, tiroid hastalığı kuşkusunda ise tiroid USG ve sintigrafisi istenebilir. Hipogonadizm gibi endokrin hastalıklar araştırılıyorsa hipofiz, adrenal, testis ve diğer skrotal yapıların görüntülenmesi gerekebilir (29-35).

Tedavi ve izlem: Hastaların büyük çoğunluğunda ortaya çıkan jinekomasti fizyolojik ve geçicidir. Bu hastalar nadiren tedavi gerektirirler. Ancak özellikle adölesan dönemdeki erkeklerde ortaya çıkan jinekomasti ciddi psikolojik ve emosyonel stres yaratabilir. Bu gençlerin arkadaşlarından ve çevreden utanma dürtüleri nedeniyle, yüzme başta olmak üzere tüm spor aktivitelerinden, arkadaş ortamlarından kaçtığı gözlemlenir. Okul ve aile ortamlarında agresif tutum sergileyip, jinekomastiyi gizleme çabasına girebilirler. Tedavi kararı vermeden önce bu durumun fizyolojik ve geçici olduğu, 6 ay ile 2 yıl arasında tamamen gerileyebileceği konusunda bu kişi ve aileleri ikna edilmeye çalışılmalı ve sadece izlemle yetinilmelidir. Ancak bu dönemin sonunda da fibröz fazda ileri evre bir jinekomasti varsa tedavi düşünülmelidir (36-41). Özellikle obez bireylerde jinekomasti ile karıştırılabilen lipomasti durumlarının gerçek bir jinekomasti olmadığı iyi bilinmeli, hastalar kilo kaybı sağlayacak diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı değişiklikleri konusunda yönlendirilmelidir. Obez bireylerde artan aromataz aktivitesi nedeniyle ortaya çıkabilen jinekomastinin yağ dokusu ve genel kilo kaybı sonrasında gerileyebileceği ve ek tedaviye gerek olamadan düzelebileceği hastalara anlatılmalıdır (42). Kronik renal yetmezlik, hepatik yetmezlik, tiroid hastalığı ve diğer hastalıklara sekonder olarak gelişen jinekomasti durumlarında ise öncelikle altta yatan hastalığın tedavisi yoluna gidilmelidir. İlaçlar, hormon takviyeleri, madde bağımlılığı ve destek ürünleri nedeniyle ortaya çıkan jinekomastinin ise ancak bu maddelerin kullanımına son verilmesi sonrasında düzelebileceği konusunda hastalar bilgilendirilmelidir (43). Primer ve sekonder hipogonadizm nedeniyle ortaya çıkan testosteron eksikliği de jinekomastiye yol açmaktadır. Ancak hormon replasman tedavisine rağmen dışarıdan verilen testosteronun da östrojene aromatize olacağı düşünüldüğünde, tedavi süresince jinekomasti belirgin olarak düzelmeyebilir. Hastalar her şeyin tamamen düzeleceği beklentisine sokulmamalı, bu amaçla daha fazla ve yüksek dozda testosteron kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır (22).

İleri evre ve uzamış jinekomasti durumlarında medikal tedavi ajanı olarak tamoksifen ve raloksifen gibi östrojen reseptör modülatörleri kullanılabilir. Bu ilaçlar jinekomastiyi geriletebilir, hassasiyet ve ağrı gibi yakınmaları azaltabilir. Buna ilave olarak aromataz enzimini inhibe ederek, testosteronun östrojene dönüşümü engelleyebilen, anastrazol ve letrozol gibi ilaçlar da jinekomasti tedavisinde kullanılabilmektedir. Ancak bu ilaçlar deneyimli merkezlerde, bu konuda bilgi ve yeterli tecrübeye sahip hekimler tarafından kullanılmalıdır. Son yıllarda artan sayıdaki anabolik ajan kullanan bireylerin, bu ilaçların jinekomasti yan etkilerini engellemek üzere, yukarıda bahsedilen ilaçları birlikte kullandıkları görülmektedir. Yani hastalar bir yandan anabolik ajan diğer yandan jinekomastiyi önlemek üzere tamoksifen gibi ilaçları almaktadır. Bu kontrolsüz ve bilgisiz kullanım son derece tehlikeli ve komplikasyonlara açık bir durum yaratmaktadır (44-47).

Rutin izlem, kilo kaybı ve medikal tedavi girişimlerine rağmen yeterli başarı elde edilemeyen fibröz fazda ileri evre jinekomastili hastalarda cerrahi tedavi düşünülebilir. Ancak burada en önemli kriter spontan düzelme için yeterli sürenin beklenmesidir. Cerrahi tedavi kararı verilen olgularda, yeni kozmetik sorunlara yol açmayacak biçimde, küçük bir cerrahi girişimle istenmeyen meme dokusu çıkarılmalı ve hastalar rahatlatılmaya çalışılmalıdır. Kilo kaybına rağmen, lipomasti düzelmeyen veya meme cildinde rahatsız edici sarkmalar gelişen hastalarda rekonstriktif girişimler düşünülebilir. Girişimler sonrasında nüksü önlemek amacıyla, bir süreliğine göğüs bandajı kullanılması önerilmelidir. Burada vurgulanması gereken en önemli hususlardan birisi de tüm cerrahi girişim ve tedaviler bu konuda deneyimli merkezler ve hekimler tarafından yapılmasıdır (48-52).

Kaynaklar:

1. Kanakis GA, Nordkap L, Bang AK, et al. EAA clinical practice guidelines–gynecomastia evaluation and management. Andrology. 2019; 7 (6): 778-93. doi:10.1111/andr 12636.
2. Sansone A, Romanelli F, Sansone M, et al. Gynecomastia and hormones. Endocrine 2017; 55: 37–44. https://doi.org/10.1007/s12020-016- 0975-9.
3. Leung AKC, Leung AAC. Gynecomastia in Infants, Children, and Adolescents. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2017; 10(2): 127-37. doi: 10.2174/1872214811666170301124033.
4. Andersen JA, Gram JB. Gynecomasty: histological aspects in a surgical material. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand A. 1982; 90: 185.
5. Bannayan GA, Hajdu SI. Gynecomastia: clinicopathologic study of 351 cases. Am J Clin Pathol 1972; 57: 431.
6. Dickson G. Gynecomastia. Am Fam Physician. 201; 85(7): 716-22.

7.Cuhaci N, Polat SB, Evranos B, Ersoy R, Cakir B. Gynecomastia: clinical evaluation and management. Indian J Endocrinol Metab 2014; 18(2): 150–8. doi:10.4103/2230-8210.129104.

8. Johnson RE, Murad MH. Gynecomastia: pathophysiology, evaluation, and management. Mayo Clin. Proc. 2009; 84(11): 1010–5. doi:10.1016/ S0025-6196(11)60671-X.
9. Johnson RE, Kermott CA, Murad MH. Gynecomastia—evaluation and current treatment options. Ther Clin. Risk Manag. 2011; 7: 145–8. doi: 10.2147/TCRM.S10181.
10. Mathur R, Braunstein GD. Gynecomastia: pathomechanisms and treatment strategies. Horm Res. 1997; 48(3): 95–102.
11. Krause W. Drug-inducing gynaecomastia—a critical review. Andrologia 2012; 44(Suppl 1): 621–6. doi:10.1111/j.1439-0272.2011.01240.x.
12. Ladizinski B, Lee KC, Nutan FN, Higgins HW, Federman DG. Gynecomastia: etiologies, clinical presentations, diagnosis, and management. South Med J. 2014; 107(1): 44–9. doi:10.1097/SMJ.0000000000000033.
13. Sloand E. Pediatric and adolescent breast health. Lippincotts Prim. Care Pract. 1998; 2(2): 170–5.
14. Braunstein GD. Clinical practice. Gynecomastia. N Engl J Med 2007; 357: 1229-37.
15. Costanzo PR, Pacenza NA, Aszpis SM, et al. Clinical and Etiological Aspects of Gynecomastia in Adult Males: A Multicenter Study. Biomed Res Int. 2018; 29: 2018: 8364824. doi: 10.1155/2018/8364824.
16. Kulshreshtha B, Arpita A, Rajesh PT, et al. Adolescent gynecomastia is associated with a high incidence of obesity, dysglycemia, and family background of diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab. 2017; 21(1): 160-4. doi: 10.4103/2230-8210.196022.
17. Luigi LD, Romanelli F, Lenzi A. Androgenic–anabolic steroids abuse in males. J. Endocrinol. Investig. 2005; 28(3 Suppl): 81–4.
18. Luigi LD, Romanelli F, Sgro P, Lenzi A. Andrological aspects of physical exercise and sport medicine. Endocrine 2012; 42(2): 278–84. doi:10.1007/s12020-012-9655-6.
19. Nieschlag E, Vorona E. Mechanisms in endocrinology: medical consequences of doping with anabolic androgenic steroids: effects on reproductive functions. Eur. J. Endocrinol. 2015; 173(2): R47–R58. doi:10.1530/ EJE-15-0080.
20. Deepinder F, Braunstein GD. Drug-induced gynecomastia: an evidence-based review. Expert Opin. Drug Saf. 2012; 11(5): 779–95. doi:10.15 17/14740338.2012.712109. 450 Jinekomasti
21. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 1715-44.
22. Brinton LA. Breast cancer risk among patients with Klinefelter syndrome. Acta Paediatr. 2011; 100(6): 814–8. doi:10.1111/j.1651- 2227.2010.02131.x.
23. Kanakis GA, Nieschlag E. Klinefelter syndrome: more than hypogonadism. Metabolism. 2018 Sep; 86: 135-44. doi: 10.1016/j.metabol.2017.09.017.
24. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter’s syndrome. Lancet 2004; 364(9430): 273–83. doi:10.1016/S0140- 6736(04)16678-6.
25. Soliman AT, De Sanctis V, Yassin M. Management of Adolescent Gynecomastia: An Update. Acta Biomed. 2017 Aug 23; 88(2): 204-13. doi: 10.23750/abm.v88i2.6665.
26. Fagerlund A, Lewin R, Rufolo G, Elander A, Santanelli di Pompeo F, Selvaggi G. Gynecomastia: A systematic review. J Plast Surg Hand Surg. 2015; 49(6): 311-8. doi: 10.3109/2000656X.2015.1053398.
27. Swerdloff RS, Ng CM. Gynecomastia: Etiology, Diagnosis, and Treatment. 2019 Jul 7. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland HJ, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Singer F, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000.
28. Maggi M, Buvat J, Corona G, Guay A, Torres LO. Hormonal causes of male sexual dysfunctions and their management (hyperprolactinemia, thyroid disorders, GH disorders, and DHEA). J. Sex Med. 2013; 10(3): 661–77. doi:10.1111/j.1743-6109.2012.02735.x.
29. Meikle AW. The interrelationships between thyroid dysfunction and hypogonadism in men and boys. Thyroid 2004; 14(Suppl 1): S17–25. doi:1 0.1089/105072504323024552.
30. Sinclair M, Grossmann M, Gow PJ, Angus PW. Testosterone in men with advanced liver disease: abnormalities and implications. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 30(2): 244–51. doi:10.1111/jgh.12695.
31. Iglesias P, Carrero JJ, Diez JJ. Gonadal dysfunction in men with chronic kidney disease: clinical features, prognostic implications and therapeutic options. J. Nephrol. 2012; 25(1): 31–42. doi:10.5301/JN.2011.8481.
32. F. Chentli, I. Bekkaye, S. Azzoug, Feminizing adrenocortical tumors: literature review. Indian J. Endocrinol. Metab. 2015; 19(3): 332–9. doi:10.4103/2230-8210.152764.
33. Muñoz Carrasco R, Alvarez Benito M, Muñoz Gomariz E, et al. Mammography and ultrasound in the evaluation of male breast disease. Eur Radiol 2010; 20: 2797-805.
34. Expert Panel on Breast Imaging, Niell BL, Lourenco AP, Moy L, Baron P, Didwania AD, diFlorio-Alexander RM, Heller SL, Holbrook AI, Le-Petross HT, Lewin AA, Mehta TS, Slanetz PJ, Stuckey AR, Tuscano DS, Ulaner GA, Vincoff NS, Weinstein SP, Newell MS. ACR Appropriateness Criteria® Evaluation of the Symptomatic Male Breast. J Am Coll Radiol. 2018; 15(11S): S313-S320. doi: 10.1016/j.jacr.2018.09.017.
35. Kipling M, Ralph JE, Callanan K. Psychological impact of male breast disorders: literature review and survey results. Breast Care (Basel) 2014; 9(1): 29–33. doi:10.1159/000358751.
36. Rew L, Young C, Harrison T, Caridi R. A systematic review of literature on psychosocial aspects of gynecomastia in adolescents and young men. J. Adolesc. 2015; 43: 206–12. doi:10.1016/j.adolescence.2015.06.007.
37. Bembo SA, Carlson HE. Gynecomastia: its features, and when and how to treat it. Clevel. Clin. J. Med. 2004; 71(6): 511–7.
38. Morcos RN, Kizy T. Gynecomastia: when is treatment indicated? J Fam Pract. 2012; 61(12): 719–25.
39. Soliman AT, De Sanctis V, Yassin M. Management of Adolescent Gynecomastia: An Update. Acta Biomed. 2017; 88(2): 204-13. doi: 10.23750/ abm.v88i2.6665.
40. Narula HS, Carlson HE. Gynaecomastia–pathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2014; 10(11): 684–98. doi:10.1038/nrendo.2014.139.
41. Baumann K. Conservative and Surgical Management. Breast Care (Basel). 2018 Dec;13(6): 419-24. doi: 10.1159/000494276.
42. Braunstein GD. Clinical practice. Gynecomastia. N. Engl. J. Med. 2007; 357(12): 1229–37. doi:10.1056/NEJMcp070677.
43. Braunstein GD. Aromatase and gynecomastia. Endocr. Relat. Cancer 1999; 6(2): 315–24.
44. Tan RBW, Guay AT, Hellstrom WJ. Clinical Use of Aromatase Inhibitors in Adult Males. Sex Med Rev. 2014 Apr; 2(2): 79-90. doi: 10.1002/ smrj.23.
45. Mannu GS, Sudul M, Bettencourt-Silva JH, Tsoti SM, Cunnick G, Ahmed SF. Role of tamoxifen in idiopathic gynecomastia: A 10-year prospective cohort study. Breast J. 2018 Nov; 24(6): 1043-5. doi: 10.1111/tbj.13080.
46. Wibowo E, Pollock PA, Hollis N, Wassersug RJ. Tamoxifen in men: a review of adverse events. Andrology. 2016 Sep; 4(5): 776-88. doi: 10.1111/ andr.12197. 452 Jinekomasti
47. Waltho D, Hatchell A, Thoma A. Gynecomastia Classification for Surgical Management: A Systematic Review and Novel Classification System. Plast Reconstr Surg. 2017 Mar; 139(3): 638e-648e. doi: 10.1097/ PRS.0000000000003059.
48. Williams MJ. Gynecomastia. Its incidence, recognition and host characterization in 447 autopsy cases. Am J Med 1963; 34: 103.
49. Choi BS, Lee SR, Byun GY, Hwang SB, Koo BH. The Characteristics and Short-Term Surgical Outcomes of Adolescent Gynecomastia. Aesthetic Plast Surg. 2017 Oct; 41(5): 1011-21. doi: 10.1007/s00266-017-0886-z.
50. Shirol SS. Glandular Liposculpture in the Treatment of Gynecomastia. Aesthetic Plast Surg. 2018 Oct; 42(5): 1436. doi: 10.1007/s00266-018- 1135-9.
51. Rasko YM, Rosen C, Ngaage LM, et al. Surgical Management of Gynecomastia: A Review of the Current Insurance Coverage Criteria. Plast Reconstr Surg. 2019; 143(5): 1361-8. doi: 10.1097/PRS.0000000000005526.
52. Holzmer SW, Lewis PG, Landau MJ, Hill ME. Surgical Management of Gynecomastia: A Comprehensive Review of the Literature. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020; 8(10): e3161. doi: 10.1097/ GOX.0000000000003161.

Alıntılandığı kaynak: Ateş C. Kadın Hipogonadizmi. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;377-389

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Coşkun Ateş

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Kadın hipogonadizmi, östrojen eksikliği ve adet döngüsü bozukluklarına neden olan hipotalamik-hipofiz-over aksının yetersiz veya anormal fonksiyonunu ifade eder. Puberte sonrası kadınlarda, hipogonadizm tipik olarak işlevsiz uterin kanama veya amenore ile kendini gösterir. Primer amenore, normal sekonder seksüel gelişim olanlarda 16 yaşına kadar ya da olmayanlarda 14 yaşına kadar adet görememe durumudur. Folikül stimülan hormon, luteinizan hormon, prolaktin ve fizik muayene amenorenin en sık nedenlerini belirlemeye yardımcı olur. Meme gelişimi olması daha önce östrojen mevcudiyetinin göstergesidir. Aşırı testosteron çoğunlukla hirsutizm ya da nadiren virilizme neden olur. Müllerian agenezi, vajinanın doğuştan yokluğu ile tanımlanır. Gonadal disgenezis vakalarının yaklaşık üçte ikisi Turner sendromundan kaynaklanmaktadır. Fonksiyonel hipotalamik amenore nedenleri olan yeme bozuklukları, egzersiz, yetersiz beslenme ve stres, pulsatil gonadotropin salgılatıcı hormon salınımını engeller. Polikistik over sendromu birçok genetik ve çevresel etmenin etkili olduğu kronik anovulasyon ve hiperandrojenizm ile sonuçlanan bir bozukluktur.

 Anahtar kelimeler: Amenore, hipogonadizm, gonadal disgenezi, hiperandrojenizm, prematür ovaryan yetmezlik

Summary

Female hypogonadism refers to insufficient or abnormal function of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis, causing estrogen deficiency and menstrual cycle disorders. In postpubertal females, hypogonadism typically presents  with dysfunctional uterine bleeding or amenorrhea. Primary amenorrhea is the condition of not having menstruation until the age of 16 in females with normal secondary sexual development, or until the age of 14 in females without normal secondary sexual development. Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactin and physical examination help to determine the most common causes of amenorrhea. Breast development is an indication of the presence of estrogen previously. Excessive testosterone causes often hirsutism, or rarely virilization. Müllerian agenesis is defined by the congenital absence of the vagina. Approximately two-thirds of the cases with gonadal dysgenesis are caused by Turner syndrome. Eating disorders, exercise, malnutrition and stress, which are the causes of functional hypothalamic amenorrhea, inhibit the secretion of pulsatile gonadotropin releasing hormone. Polycystic ovary syndrome is a disorder that results in chronic anovulation and hyperandrogenism, in which many genetic and environmental factors are effective.

Key Words: Amenorrhea, hypogonadism, gonadal dysgenesis, hyperandrogenism, premature ovarian failure

*Giriş:

Kadın hipogonadizmi, östrojen eksikliği ve adet döngüsü bozukluklarına neden olan hipotalamik-hipofiz-over aksının yetersiz veya anormal fonksiyonunu ifade eder. Primer hipogonadizm, pubertede gecikme ile olarak ortaya çıkar. Memede ve sekonder seks karakterlerinde yetersiz gelişme ve büyümede gecikme görülür. Puberte sonrası kadınlarda, hipogonadizm tipik olarak işlevsiz uterin kanama veya amenore ile kendini gösterir. Dikkatli bir anamnez, fizik muayene ve laboratuvar testleri, hipotalamus, hipofiz ve ovaryan kusuru belirleyebilir (1).

Overle ilgili patolojilerde adetler ya düzensizdir ya da hasta amenoreiktir. Hormonal değerlendirmede, düşük östradiol seviyeleri ile yüksek hipofiz gonadotropinleri (folikül uyarıcı hormon (FSH) ve lüteinizan hormon (LH)) görülür.

Hipotalamik veya hipofizer patolojilerde gonadotropin relasing hormon (GnRH) veya gonadotropin sekresyonunun değişmesinden kaynaklanan düşük östradiol seviyeleri ile birlikte uygunsuz bir şekilde normal veya düşük LH ve FSH vardır. Her durumda, hastalar oligomenore veya amenore ile birlikte östrojen eksikliğinin semptom ve bulguları (sıcak basması, disparoni veya uyku bozuklukları gibi) ile gelebilirler (2).

Klinik olarak pubertal başlangıç, kızlarda Tanner 2 meme gelişimi ile tamamlanır. Ergenliğin zamanlaması, kadınlarda 8-13 yaştır. Normalde ergenlik 2.5-3 yıl içinde tamamlanır. Kızlarda gecikmiş ergenlik 13 yaşına kadar pubertal başlangıç olmaması ile tanımlanır (3). Primer amenore, normal sekonder seksüel gelişim olanlarda 16 yaşına kadar ya da olmayanlarda 14 yaşına kadar adet görememe durumudur. Primer amenoreli olgularla sekonder seks karakteri yoksa 14 yaş civarında %0,1-2,5, sekonder seks karakterlerinin varlığında ise 16 yaş civarında % 1-5 oranında karşılaşılır. Bir genç kızın adet görebilmesi için, uterus ve uterus içinde fonksiyonel endometriyum, over, hipofiz ve hipotalamusunun olması ve bu organların bir düzen içinde fonksiyon göstermesi gerekmektedir. Primer amenoreden % 40 endokrin anormallikler, % 60 ise gelişim anomalileri sorumludur (Tablo 1), (4). Sekonder amenore menstruasyon başladıktan sonraki herhangi bir dönemde 6 ay veya daha fazla süreyle mens olunmaması şeklinde tanımlanabilir (Tablo 2, 3) (5).

Tablo 1: Primer amenore nedenleri (6)

Tablo 2: Sekonder amenore nedenleri (6)

Tablo 3: Primer ve sekonder hipogonadizm nedenleri (7)

*Tanı: Amenorenin olası nedenlerini kategorik olarak değerlendirmek faydalıdır. Bunlar, çıkış yolundaki anatomik kusurlar, overin birincil işlev bozukluğu, hipotalamik veya hipofiz fonksiyon bozuklukları, hipotalamik-hipofiz-gonadal ekseni etkileyen sistemik hastalıklar ve diğer endokrin bezlerinin patolojisi gibi sınıflandırılabilir (8). Tablo 4 ve tablo 5’te amenorenin değerlendirilmesinde anamnez, fizik muayene ve değerlendirilmesi gereken faktörler görülmektedir. FSH, LH, tiroid stimülan hormon (TSH), prolaktin (PRL) bakılması ve fizik muayene amenorenin tanısını büyük oranda koydurur (Şekil 1,2). Meme gelişimi olması daha önce östrojen mevcudiyetinin göstergesidir. Aşırı testosteron çoğunlukla hirsutizm ya da nadiren virilizme neden olur. Primer amenoresi olan kadınların % 15’inde genital muayene normaldir. Meme gelişimi olan kör veya gelişmemiş bir vajina müllerian agenezisi, vajinal septumu veya androjen duyarsızlığını gösterebilir. Genital muayene mümkün değilse abdominal ultrasonografi kullanılabilir.

Fizik muayene normal olduğunda (vakaların çoğu böyle) ilk olarak hamilelik dışlanmalı ve FSH, PRL çalışılmalıdır. TSH ile hipotiroidi dışlanmalıdır. Gonadal yetmezlik varsa ve hasta 30 yaşından küçükse Turner sendromu ve Swyer sendromu için karyotip bakılmalıdır. Serum prolaktin yüksek ve ilaç kullanımı yoksa hipofiz adenomu için hipofiz görüntülemesi istenilmelidir. FSH değerleri düşükse neden çoğunlukla polikistik over sendromu (PKOS) ya da hipotalamiktir (9-11).

Tablo 4: Amenorenin değerlendirilmesinde anamnez (12)

Tablo 5: Amenorenin değerlendirilmesinde fizik muayene (12)

(Bkz. Tanıya gidiş algolaritmaları ile ilgili pratiğe dönük şekiller kitabınızın sayfa:383; Şekil 1, Primer amonere tanısına gidiş algoritması ve sayfa:  384;Şekil 2, sekonder amenore tanısına gidiş algoritması ile gösterilmiş olup, bölümünüzün alıntılandığı konu başında yer alan kaynak bağlantısından ulaşılabilmektedir.)

Hipogonadizm Nedenleri:

-Müllerian agenezi: Vajinal agenezi veya Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser sendromu olarak da bilinen Müllerian agenezi, vajinanın doğuştan yokluğu ile tanımlanır. En sık uterin agenezisi ile ilişkilidir, ancak hastaların % 7-10’unda uterus vardır (14). Hastaların tipik olarak amenore dışında bir şikayeti yoktur. Hasta döngüsel ağrıdan şikayet ediyorsa manyetik rezonans ile uterus kalıntısında endometriumu tespit edilebilir. Kalan aktif endometriyal doku, cerrahi olarak çıkarılmayı gerektirebilir. Hastaların normal kadın dış cinsel organları ve overi vardır. Hastalarda ayrıca böbrek ve iskelet anomalileri de olabilir (15).

-Gonadal disgenezi: Gonadal disgenezi, primer amenorenin en yaygın nedeni olan (% 30- 40) gonadların eksik veya kusurlu oluşumunu ifade eder (16). Bu kadınlarda östradiol seviyesi düşük ve FSH seviyesi yüksektir. Birçok gonadal disgenezi nedeni vardır. Bunlar arasında 45 XO (Turner sendromu), 46, XX veya 46, XY (Swyer sendromu) sayılabilir.

-Turner sendromu: Gonadal disgenez vakalarının yaklaşık üçte ikisi Turner sendromundan kaynaklanmaktadır (17). Turner sendromunda, over germ hücreleri normal göç ve mitoz geçirirken normal mayoz oluşmaz ve bu durum hızlı oosit kaybına yol açar. Yaklaşık % 70-80’inde spontan pubertal gelişim yoktur. Hastaların % 90’ında primer amenore görülür (18). Östrojen ve siklik progesteron replasmanı, yaklaşık 11 yaşından itibaren pubertal gelişimin indüksiyonu için gereklidir. Progesteron şekilsiz tübüler göğüslere neden olacağından, ilk önce düşük doz östrojen başlatılmalıdır (19). Kısa boy, lenfödem, yele boyun, düşük saç çizgisi, cubitus valgus gibi bulgular görülür (20).

-46 XX Gonadal Disgenezi: 46 XX Gonadal disgenezi, otozomal genlerdeki kusurlardan kaynaklanır. 46, XX gonadal disgenezi olan hastalar, amenoreik ve sekonder seks karakterleri yoktur. Ancak bunun dışında normal bir fenotipe sahiptirler (16). Hastaların 46, XX karyotipi normaldir ve gonad çizgileri vardır (21). Östrojen ve siklik progesteron ile hormon replasman tedavisi (HRT) gereklidir.

-46, XY Gonadal Disgenezi (Swyer sendromu): 46, XY gonadal disgenezine Swyer sendromu da denir. Bu vakaların yaklaşık % 10-20’si SRY gen mutasyonundan kaynaklanmaktadır (16). Hastalarda çizgi gonadları veya işlevsel olmayan testis dokusu vardır. Gonadlar ne antimüllerian hormon ne de androjen üretmez. Sonuç olarak, bu olgular normal kadın iç ve dış cinsel organlarına sahiptirler. Fenotipik olarak kadındırlar ve primer amenore ve gecikmiş sekonder seks karakterleriyle ortaya çıkarlar. Malign transformasyon riskinin yüksek olması nedeniyle gonadektomi gereklidir. Hastalar ayrıca ergenlik indüksiyonu için hormon replasman tedavisi (HRT) alırlar. Uygun HRT ve yardımcı üreme teknolojisi ile gebelik mümkündür (22).

-Fonksiyonel Hipotalamik Amenore: Fonksiyonel hipotalamik amenore, yeme bozuklukları, egzersiz, yetersiz beslenme ve stres gibi pulsatil GnRH salınımını engelleyen bozukluklardan kaynaklanır. Genellikle sekonder amenore nedenidir ancak primer amenoreye de neden olabilir (16).

-Kallmann Sendromu: Kallmann sendromu, gecikmiş ergenlik ve anosmi ile karakterize edilen X’e bağlı bir hastalıktır (21). Tedavi, östrojen ve progesteron ile replasman tedavisini içerir. Gonadotropin veya pulsatil GnRH tedavisi de fertiliteyi indüklemek için kullanılabilir (23).

-Non klasik konjenital adrenal hiperplazi (KAH): Hastada, prematür pubarş, kutanöz semptomlar, hirsutizm, amenore, kronik anovülasyon ve infertilite görülebilir (24). Adrenal ve over androjen fazlalığına rağmen kadınların çoğu spontan olarak gebe kalır (25). Üreme çağındaki kadınların % 10-30’u infertiliteden şikayetçidir (26). Dolaşımdaki aşırı progesteron ve adrenal kaynaklı 17 hidroksi progesteron (17 OH PG) seviyelerine bağlı olarak kalıcı ve yüksek progesteron konsantrasyonları da, elverişsiz bir servikal mukus ve atrofik endometriyuma neden olur (27).

-Prolaktinoma: Prolaktinomalar en sık görülen fonksiyonel hipofiz adenomlarıdır. 20-40 yaş arasındaki üreme çağındaki kadınlarda daha sık ortaya çıkmaktadırlar. Prolaktinomada klinik tablo prolaktin düzeylerinin yüksekliği ile ilişkili olup galaktore ve gonadal fonksiyonlar üzerindeki sekonder etkiler sonucu ortaya çıkmaktadır. Premenapozal kadınlarda hipogonadizm, menstruel siklus bozuklukları (oligomenore ya da amenore) ve infertilite (luteal faz defekti ya da anovulasyon) ile prezente olabilir. Hiperprolaktinemi, gebelik olmaksızın gelişen amenore nedenlerinin yaklaşık % 10-20 kadarını oluşturmaktadır. Yüksek serum prolaktin düzeyleri, GnRH düzeylerini baskılayarak FSH, LH salgısını azaltarak menstruel siklus düzensizlikleri ve hipogonadizme neden olur. Tedavi edilmeyen prolaktinomalı kadınlarda genellikle fertilitede azalma söz konusudur. Bu nedenle prolaktinoma hastalarına tanı, gebelik öncesi fertilite tetkikleri sırasında da konulabilir (28).

-Polikistik Over Sendromu: PKOS, birçok genetik ve çevresel etmenin etkili olduğu kronik anovulasyon ve hiperandrojenizm ile sonuçlanan bir bozukluktur. Kronik anovulasyon, klinikte kendini menstürel düzensizlikler, oligomenore, disfonksiyonel kanamalar ve infertilite ile gösterir. PKOS bütün yaş gruplarında anovulasyon, hirsutizm ve infertilitenin en başta gelen nedenidir Erişkin kadınlarda prevalansı % 5 olarak bildirilmektedir (29). PKOS’lu hastalarda, östrojen düzeylerinde artışla ilişkili olarak endometriyal kanser riskinin arttığı bildirilmektedir. PKOS ile ilişkili insülin direnci, hastanın diabetes mellitus riskini 2-5 kat arttırır. PKOS’u olan hastalarında kilo kontrolü metabolik anormalliklerin kontrolü için çok önemlidir. Ayrıca kilo kaybı ile androjen seviyelerinde azalma, hirsutizmde iyileşme, mensturasyonda normalleşme sağlanabildiği de bilinmektedir. Oral kontraseptif kullanımı normal bir endometriyumun devamını sağlar. Metformin gibi insülin duyarlılaştırıcı ajanlar, insülin direncini azaltabilir ve ovulatuar fonksiyonu iyileştirebilir (30).

-Prematür Over Yetmezliği: Kırk yaşın altındaki kadınlarda primer veya sekonder amenore, hipergonadotropizm ve hipoöstrojenemiden oluşan sendromdur. Tanı, 6 hafta arayla alınan iki serum örneğinde FSH ≥ 40mIU/mL seviyesi ile konur. 20 yaşına kadar her 10000 kadından birini, 30 yaşına kadar 1000 kadından birini ve 40 yaşına kadar 100 kadından birini etkilemektedir. Over yetmezliği % 82,5 vakada 30-39 yaş arasında kendini gösterir. Sekonder amenore vakalarının % 5-10’unun ve primer amenorenin % 10-28’inin nedenidir. Vakaların % 20- 30’unda otoimmün hastalıklar eşlik edebilir. En yaygın olanı, vakaların % 30-40’ında görülen tiroid bozukluklarıdır (31).

-Tedavi Prensipleri: Her türlü gonadal yetmezlik ve hipergonadotropik hipogonadizm ile ilişkili primer amenore teşhisi konan kadınlar, sekonder seks özelliklerin başlatılması, olgunlaşması ve sürdürülmesi için döngüsel östrojen ve progestojen tedavisi almalıdır. Tedavi, günlük konjuge östrojen veya günlük estradiol ile başlatılabilir. Endometrial hiperplaziyi önlemek için östrojen, progestojen ile kombinasyon halinde verilmelidir. Gonadal çizgileri ve mozaisizmi olan hastalarda, östrojen tedavisinin başlamasından sonra veya kendiliğinden ovulasyon olabilir. Hidroksilaz enzimi eksikliği tanısı konulursa, hidrokortizon veya deksametazon ile ekzojen kortikosteroid replasman tedavisi başlanabilir. Terapötik önlemler, altta yatan nedeni veya birincil amenoreyi hedeflemelidir. Kraniofarengiomlar, kraniyotomi sırasında veya transsfenoidal yaklaşımla rezeke edilebilir. Germinomlar radyasyona çok duyarlıdır; bu nedenle ameliyat nadiren gerekir. Hiperprolaktinemi ve prolaktinomalar, dopamin agonistlerine yanıt verebilir. Spesifik tedaviler, anoreksiya nervoza veya yetersiz beslenme gibi altta yatan nedenleri hedefleyebilir. Kallman sendromu veya hipotalamik amenoresi olanlar hormon replasman tedavisi ile tedavi edilebilir. Gonadal disgenezde olduğu gibi, hastanın karyotipi Y kromozomunu içeriyorsa, tümörleri önlemek için gonadektomi yapılmalıdır. İmperfore hymen varsa cerrahi kesi uygulanır. Enine septum varsa, cerrahi olarak çıkarılması gerekir. Vajina yok veya kısaysa, progresif dilatasyon genellikle başarılıdır (32, 33).

Kaynaklar:

1. Welt CK, Hall JE. Gonadotropin deficiency: differential diagnosis and treatment. In: Wierman ME (ed) Diseases of the pituitary. Humana Press, Totowa, NJ, 1997: 221–46.
2. Rothman MS, Wierman ME. Female hypogonadism: evaluation of the hypothalamic–pituitary–ovarian axis. Pituitary. 2008; 11: 163–9.
3. Juul A, Teilmann G, Scheike T, et al. Pubertal development in Danish children: comparison of recent European and US data. International Journal of Andrology. 2006; 29: 247–55; discussion 286–90.
4. Oral E, Aydoğan B. Primer amenore. Türk Ped Arş. 2011; 46 Özel Sayı: 92-6.
5. Slap GB. Menstrual disorders in adolescence. Best Pract Res 100. Clin Obstet Gynaecol 2003; 17(1):75-92.
6. Mcıver B, Romanski SA. Nıppoldt TB. Evaluation and Management of Amenorrhea. Mayo Clin Proc. 1997; 72: 1161-9.
7. Crowley WF, Pitteloud N. Approach to the patient with delayed puberty (internet) uptodate (2020) https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-patient-with-delayed-puberty.
8. Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:401-64.
9. Reindollar RM, Byrd JR, McDonough PG. Delayed sexual development: a study of 252 patients. Am J Obstet Gynecol. 1981; 140: 371-80.
10. Reindollar RH, Novak M, Tho SP, McDonough PG. Adult-onset amenorrhea: a study of 262 patients. Am J Obstet Gynecol. 1986; 155: 531-43.
11. Mashchak CA, Kletzky OA, Davajan V, Mishell DR. Clinical and laboratory evaluation of patients with primary amenorrhea. Obstet Gynecol. 1981; 57: 715-21.
12. Klein DA, Paradise SL, Reeder RM. Amenorrhea: A Systematic Approach to Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2019 Jul 1; 100(1): 39-48.
13. Klein DA, Poth MA. Amenorrhea: An Approach to Diagnosis and Management Am Fam Physician. 2013 Jun 1; 87(11): 781-8.
14. Marsh CA, Grimstad FW. Primary amenorrhea: diagnosis and management. Obstet Gynecol Surv. 2014; 69: 603–12
15. Kwon SK, Chae HD, Lee KH, Kim SH, Kim CH, Kang BM. Causes of amenorrhea in Korea: experience of a single large center. Clin Exp Reprod Med. 2014; 41: 29–32.
16. Marc A, Fritz MD, Leon S. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 2013.
17. Hoffman BL, Schorge JO, Bradshaw KD, Halvorson LM, Schaffer JI, Corton MM. Williams gynecology. New York: McGraw-Hill Medical; 2012.
18. Oktay K, Bedoschi G, Berkowitz K, et al. Fertility preservation in women with Turner syndrome: a comprehensive review and practical guidelines. J Pediatr Adolescan Gynecol. 2016; 29: 409–16.
19. Bryman I, Sylvén L, Berntorp K, et al. Pregnancy rate and outcome in Swedish women with Turner syndrome. Fertil Steril. 2011; 95: 2507–10.
20. Akcan AB. Turner sendromu. Konuralp Tıp Dergisi 2013; 5(2): 53-61. 390 Kadın Gonadal Sistem Hastalıkları Kadın Hipogonadizmi
21. Emans SJ, Goldstein DP, Laufer MR. Pediatric and adolescent gynecology. 5th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
22. Michala L, Goswami D, Creighton SM, Conway GS. Swyer syndrome: presentation and outcomes. BJOG. 2008; 115: 737–41.
23. Balasubramanian R, Crowley WF. Jr Isolated gonadotropinreleasing hormone (GnRH) deficiency. In: Margaret PA, Holly HA Jr, editors. GeneReviews. Seattle: University of Washington; 1993.
24. Carmina E, Dewailly D, Escobar-Morreale HF, et al. Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency revisited: an update with a special focus on adolescent and adult women. Hum Reprod Update. 2017; 23: 580–99.
25. Moran C, Azziz R, Weintrob N, et al. Reproductive outcome of women with 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep; 91(9): 3451-6.
26. Bidet M, Bellanné-Chantelot C, Galand-Portier MB, et al. Fertility in women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Mar; 95(3): 1182-90.
27. Reichman DE, White PC, New MI, Rosenwaks Z. Fertility in patients with congenital adrenal hyperplasia. Fertil Steril. 2014; 101: 301–9.
28. Yalın GY, Doğanşen SÇ, Yarman S. Review of Clinical Recommendations on Prolactinoma and Pregnancy. Turk J Endocrinol Metab 2018; 22: 54-6.
29. Evliyaoğlu O. Polikistik over sendromu ve hirsutizm. Türk Ped Arş. 2011; 46 Özel Sayı: 97-102.
30. Master-Hunter T, Heıman DL. Amenorrhea: Evaluation and Treatment Am Fam Physician 2006; 73: 1374-82.
31. Vandana A, Goswami D. Premature Ovarian Failure: An Association with Autoimmune Diseases. Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2016 Oct, Vol-10(10): QC10-QC12 doi: 10.7860/JCDR/2016/22027.8671.
32. Deligeoroglou E, Athanasopoulos N, Tsimaris P, Dimopoulos KD, Vrachnis N, Creatsas G. Evaluation and management of adolescent amenorrhea. Ann N Y Acad Sci. 2010; 1205: 23-32.
33. Tavera G, Lazebnik R. Müllerian Agenesis Masquerading as Secondary Amenorrhea. Case Rep Pediatr. 2018; 2018: 6912351