Alıntılandığı kaynak: Akdeniz A, Akbaş F. HLA Antijenleri. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;93-97

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Aydan Akdeniz

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı

Dr. Fatma Akbaş

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı

Anahtar Kelimeler: İmmün sistem, bağışıklık..

İnsan vücuduna girerek zarar verebilecek canlı organizmalara (bakteri, virüs, protozoa vs.) veya cansız objelere (polenler, yabancı cisimler gibi) karşı geliştirdiği korunma sistemi ‘immün sistem’ veya ‘bağışıklık sistemi’ olarak bilinir (1).

İnsan; yaşamı boyunca çok sayıda bakteri, virüs gibi yabancı patojenlerle karşılaşıp enfekte olduğu halde, dışarıdan herhangi bir tedavi almadan bunların çoğunu yenebilmektedir ve bir kez yendikten sonra hayatı boyunca bu patojenle ikinci kez hastalık geçirmemektedir. Bunun en güzel örneği kızamık hastalığıdır ve çocukluğunda kızamık geçiren bir kişi daha sonra bu virüsle pek çok kez karşılaştığı halde bir daha hasta olmaz. Bağışıklık sistemi dinamik bir yapıya sahiptir, duruma göre şekillenir ve sürekli yenilenir. Ancak çok yaşlı bireylerde, kanser hastaları veya kanser ilaçları alan kişilerde işlevini yerine getiremeyebilir. Nitekim ileri yaşlarda nadir de olsa kızamık geçirebilirler. Yine ileri yaşlarda enfeksiyonların çok daha sık ve bazen öldürücü olduğu bilinmektedir (1,2).

Bağışıklık sistemimizin çok önemli bir diğer özelliği ise hafıza yeteneğidir. Tarihte bunun en güzel örneklerinden biri İstanbul’da İngiliz sefiresi olan Lady Monteque; çiçek hastalığı geçiren kişilerin derideki döküntülerinden elde edilen sıvıların güneşte kurutulduktan sonra sağlıklı bireylerin derilerine çizik oluşturularak damlatılması sonucunda bu kişilerin hastalığı geçirmediklerini öğrenmiş ve 1718 yılında İngiltere’ye döndüğünde bu yöntemi kraliyet ailesini hastalıklardan korunmasında kullanmıştır. Daha sonra ise Eduard Jenner (1749-1823) bu yöntemi geliştirip tarihteki ilk aşılama uygulaması olan çiçek aşısının uygulamasını yaygınlaştırmıştır (1,2). Bağışıklık sistemimizin bir diğer özelliği patojene özgü olmasıdır. Kızamık geçirerek bu hastalığa karşı bağışık olan bir kişi aynı gruptan bir başka virüse karşıbağışık değildir ve hastalık geçirebilir. Bir kez grip veya nezle geçiren bir kişi hayatı boyunca aynı virüsle ikinci kez hastalık geçirmez. Ancak virüslerin çok çeşitli oldukları, sürekli kendilerini farklılaştırdıkları ve özellikle nezle ve grip virüslerinin antijenik yapılarını yıllar içinde değiştirdikleri bilinmektedir. Bağışıklık sistemini oluşturan hücreler olgunlaşma süreçlerinde bu tanıma işlevini kazanarak kendine ait (self) antijenleri tanıyıp reaksiyon vermemeyi öğrenirler. Ayrıca bağışıklık sistemi gastrointestinal sistem, cilt ve diğer birçok organdaki doğal florayı da tanıyarak onların işlevlerini uygun biçimde sürdürmelerine imkan verir (3). Immun regulasyonda bahsi geçen immunojen; sadece immun yanıt meydana getirme kabiliyetindeki herhangi bir maddeyi ifade ederken antijen ise; özgül bir bağışık yanıt oluşturan ve oluşan bağışık yanıt ile reaksiyona giren maddeleri tanımlar. İmmun sistem kabaca iki grupta incelenebilir.

Doğal bağışıklık: Patojen vücuda girdikten saatler hatta dakikalar içerisinde ortaya çıkan ve başlıca epitelyal bariyerler (cilt, mukozal bariyer, endotel hücreleri, organların salgıları, mide asit ortamı, pankreas bazik salgısı, ve flora bakterileri), fagositler (nötrofiller, monosit), doğal öldürücü (Natural killer-NK) hücreler, inflamatuar mediatör salan hücrelerin (bazofiller, mast hücreleri ve eozinofiller) ve kompleman sisteminin rol aldığı, konak savunmasının ilk koruyucu mekanizmasıdır. Bağışıklıkta rol alan temel hücreler lenfositlerdir. Ancak lenfositlerin yabancı patojenleri tanıyabilmesi için kendilerine bunların sunulması gerekir. Epitelyal bariyerleri aşan patojenlerde hastalık etkenlerine eşlik eden moleküler yapılar (pathogen associated moleculer patterns-PAMP) vardır. Bunlar patojenik özellikleri yüksek ve genellikle mutasyona uğramayan ve elimine olmayan moleküllerdir. Hücre yüzey lipopolisakkaritleri (LPS), lipoprotein, lipopeptit ve lipoarabinoman, bakteriyel flagelladaki flagellin gibi proteinler bakterilerdeki, çift zincirli RNA ise virüslerdeki PAMP’ lardan bazılarıdır. Bu moleküller konakçıda bulunan ‘patojen kalıplarını tanıyan reseptörler’ (pattern recognition receptor, PRR) tarafından tanınırlar. “Toll-like reseptörler” (TLR); PRR ailesindendir ve doğal bağışıklığın en önemli düzenleyicileridir. Doğal immün sistemin elemanları (nötrofil, dentritik hücreler, makrofaj, mast hücreleri, eozinofiller), barındırdıkları “Toll-like reseptörleri” (TLR) sayesinde ancak dolaşımdaki mikroorganizmaları ile etkileşime girebilirler. Bu etkileşim sonrasında doğal immünite hücreleri olgunlaşarak T hücrelere antijen sunumunu gerçekleştirirler, stokin ve kemokinler uyarılır ve edinsel immunite başlar. Interlökin-1 reseptör (IL-1R)’ü TLR benzeri bir moleküldür. (4) Sitokinler bağışık yanıtta rol almakla birlikte hematopoezde hücre ve doku rejenerasyonunda ve fibroziste de görevlidir. İnterlökinler, interferonlar, hematopoetik kök hücre uyarıcı faktörler, tümör nekroz faktör sitokinlerden bazılarıdır.

IFN-α: Antiviral ve antitümör etkilidir.

IFN-β: Antiviral etkilidir ve NK hücrelerinin aktive eder.

IFN-γ:Mononükleer fagositik hücrelerin ve NK hücrelerin en güçlü aktivatörüdür. Buna karşılık zayıf antiviraldir. Th2’leri inhibe eder.

TNF-α ve β: Yaygın damar içi pıhtılaşma ve şok gelişiminde, lökosit adezyon ve migrasyonunda rolü vardır. IL-1 ile birlikte vücut ısısını artırır.

IL-1:Diğer bir çok stokinin (IL-2, IL-4, IL5, IL-6, INF-γ ve CSF) salınımını artırır. TNF ile birlikte vücut ısısını artırır. Lökosit adezyonunda ve prostoglandin salınımında rol oynar.

IL-2 T, B ve NK hücrelerinin gelişmesinde etkili olmakla birlikte T hücrelerini geliştiren en güçlü faktördür. (5,6)

Adaptif-Özgül (Edinsel) bağışıklık: Bu tip immünite antijene özgü, hafıza yeteneği olan ve başka organizmalara aktarılabilen yanıttır. Hücresel ve humoral immunite olarak 2 tiptir.

1. Hücresel immünite; T hücre aracılı olup daha çok intrasellüler enfeksiyonlar ve differansiasyon bozuklukları gösteren hücreler (kanser hücreleri) ile olan mücadelede etkilidir. Ayrıca B lenfositlerine antikor üretiminde de yardım ederler. Yine hematopoetik kök hücre nakli ya da solid organ transplantasyonlarında graft rejeksiyonlarından da sorumludur. T hücrelerin bağışıklık sisteminde etkin biçimde çalışabilmesi için antijenlerin kendilerine antijen sunan hücrelerASH (Antigen presenting cell-APC)) tarafından sunulması gerekir. ASH ler barındırdıkları MHC molekülleri ile T hücrelere (THR aracılığı ile) bağlanırlar. MHC sınıf II molekül taşıyan ASH’ler; B lenfositler, makrofajlar ve dentritik hücrelerdir. MHC sınıf I moleküller ise tüm çekirdekli hücrelerde bulunur . CD4+Th hücreler yüzeyindeki THR ile MHC sınıf II molekül taşıyan ASHantijen kompleksine bağlanır ve Th1 ve Th2 olarak farklılaşır. Th1; makrofajlar tarafından sunulan antijenleri tanır. Ayrıca Tc’leri aktiflerler. Th2; B lenfositlerce sunulan patojenleri tanır. Ayrıca da B lenfositlerin plazma hücrelerine dönüşmesinde rol oynar. Buradaki antijenler genellikle eksojendir. CD8+ Tc hücreler ise; MHC sınıf I molekül taşıyan ASH-antijen kompleksine bağlanarak bu ASH’yi öldürür. Buradaki antijenler genellikle endojen proteinlerdir.
2. Hümoral immünite: B hücreleri sorumludur. Daha çok ekstrasellüler mikroorganizmalar ve toksinleri yok etmede rol oynar. Antijenleri yüzeylerindeki immunglobulinleri (IgM/IgD) ile tanırlar. Başka bir hücrenin sunmasına gerek olmadan direk antijenler ile uyarılır ve plazma hücrelerine dönüşerek antikor üretimine başlarlar.

Edinsel bağışıklık ayrıca aktif ve pasif olarak da ikiye ayrılmaktadır:

1. Aktif bağışıklıkta; hücresel ve humoral bağışıklık birlikte rol alır, uzun sürede tamamlanır ve ömür boyu kalıcıdır.
2. Doğal aktif bağışıklık; Hastalık etkeni ile doğal yollardan temas sonucu semptomatik veya asemptomatik enfeksiyon geçirilerek elde edilen bağışıklıktır.
3. Yapay aktif bağışıklık: Hastalık etkenlerinin yapay yollarla (immünzasyon, aşılama) verilmesi ile oluşturulur.
4. Pasif bağışıklıkta; antikor hazır verilir. Koruyucu etkisi hızlı ve kısa sürelidir.
5. Doğal pasif bağışıklık: Anneden bebeğe antikorların geçmesi ile oluşur.
6. Yapay pasif bağışıklık bir canlıdan elde edilmiş antikorların başka bir canlıya verilmesi ile oluşur. Daha çok gama globulin eksikliklerinde, botulismus toksin zehirlenmelerinde ve difteri, tetanoz, gazlı gangren, kuduz tedavilerinde kullanılır.(7)

KAYNAKLAR

1- Male D, Brostoff J, Roth DB, immunology, 8. Edition, Mosby-Elsevier Publication, eBook ISBN: 9780702050282, 482, 2012 Aug 27.

2- Temel İmmünoloji:İmmün sistemin işlevleri ve bozuklukları. Güneş Tıp Kitapevi yayını, 2015.

3- Immunology at a glange. Playfair JHL, Chain BM. Blackwell Scientific Publication, 2004.

4- Fitzgerald KA, Kagan JC. Toll-like Receptors and the Control of Immunity. Cell. 2020 Mar 19;180(6):1044-1066. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.041. Epub 2020 Mar 11. PMID: 32164908.

5- Justiz Vaillant AA, Qurie A. Interleukin. [Updated 2020 Aug 30]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-.

6- Vinicius L. Ferreira, Helena H.L. Borba, Aline de F. Bonetti, et al. Cytokines and Interferons: Types and Functions, Autoantibodies and Cytokines, Wahid Ali Khan, 2018, IntechOpen, DOI: 10.5772/intechopen.74550.

7- Dobaño C. Moncunill G. Naturally Acquired Immunity (NAI). In: Kremsner P. Krishna S. 2018, Encyclopedia of Malaria. Springer, New York, NY. https://doi. org/10.1007/978-1-4614-8757-9_131-1

Alıntılandığı kaynak: Akdeniz A, Akbaş F. Kompleman Sistemi. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;99-100

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Aydan Akdeniz

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı

Dr. Fatma Akbaş

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı

Anahtar Kelimeler: Kompleman sistemi.

Kompleman sistemi, doğal immün cevabı artıran ve 30 kadar doğal proteinden oluşan bir sistemdir. Kompleman sistemi proteinleri, plazmada inaktif olarak bulunurlar, aktive olduklarında mikrobiyal hücre yüzeylerine ve antikorlara bağlanırlar. C1 q, r, s, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 ve C9 olmak üzere molekül ağırlığı, serum düzeyleri ve kimyasal yapıları bakımından birbirinden farklı 11 çeşit proteinden oluşur. Büyük çoğunluğu hepatositler ve makrofajlar tarafından üretilir.

Kompleman sisteminin 3 yoldan aktive olduğu bilinmektedir. Her 3 yol farklı uyaranlarca tetiklenir ve sonuçta membran atak kompleksi aktiflenir(1):

1. Klasik yol,
2. Alternatif yol c.

Lektin yolu.

1. Klasik kompleman yolu: C1q kompleman proteinin, genellikle bir hücreden oluşan antijenin (bakteri, eritrosit vs) IgG ya da IgM antikoru ile oluşturduğu komplekse bağlanması ile aktive olur. Bu yolun sonunda C5b, C6, C7, C8, C9 proteinlerinden oluşan MAK (Membran Atak Kompleksi) oluşur ve hücre lizisi gerçekleşir.
2. Alternatif kompleman yolu: C3 kompleman proteini ile başlar. Alternatif yoldan kompleman aktivasyonu için antijen-antikor kompleksine gerek yoktur. Bu yüzden genellikle enfeksiyonun akut zamanlarında doğal bağışıklıkta etkilidir. Genellikle bu yol bazı mantar, parazit ve bakteri hücre ürünleri (Gr negatif mikroorganizmaların patojen membranları, bakteri endotoksinleri, kompleks polisakkaritler), virusla infekte hücreler ve tümör hücreleri ile uyarılır.
3. Lektin yolu: Mikroorganizmaların polisakkaritleri ile uyarılan lektinlerle tetiklenir. Lektin yapısal olarak C1’e benzer ve bu nedenle uyarıldıktan sonra kompleman aktivasyon kaskadı klasik yola benzer şekilde devam eder. Uyarılma biçimleri, uyaranlar ve uyarılan proteinler farklı da olsa sonuçta hepsinde membran atak kompleksi oluşmaktadır. Bu kompleks sayesinde hücrenin su ve kalsiyum gibi bazı elementlere karşı geçirgenliği artar, hücre şişer ve sonunda patlar. Böylece patojen molekül/hücre bertaraf edilmiş olur. (2) Kompleman sistem komponentlerinin eksiklikleri bazı otoimmmün hastalıklara zemin hazırlar. Bunlara en iyi örnek C1q eksikliğinde ortaya çıkan sistemik lupus eritematozus ve C1r/C1s eksikliğinde ortaya çıkan glomerulonefritlerdir. (3)

Kompleman Sistemi Görevleri:

1. Fagositer hücrelerin kemotaksisi: Fagosite edecek hücreleri hedef antijen molekülüne yaklaştırır.
2. Bakteri opsonizasyonu: Fagositozu destekler
3. Anaflaksi: IgM/IgD ile kompleks yapan mast hücreleri kompleman sistem elemanları ile reaksiyona girerek anaflaksiden sorumlu medyatörlerin salınımına neden olurlar

KAYNAKLAR

1- Vignesh P, Rawat A, Sharma M, et al. Complement in autoimmune diseases. Clin Chim Acta. 2017 Feb;465:123-130. doi: 10.1016/j.cca.2016.12.017. Epub 2016 Dec 28. PMID: 28040558.

2- Ling M, Murali M. Analysis of the Complement System in the Clinical Immunology Laboratory. Clin Lab Med. 2019 Dec;39(4):579-590. doi: 10.1016/j. cll.2019.07.006. Epub 2019 Oct 3. PMID: 31668271.

3- Vignesh p, Rawat A, Sharma M, et al. Complement in autoimmune diseases, Clinica Chimica Acta, Volume 465, 2017, Pages 123-130, ISSN 0009-8981

Alıntılandığı kaynak: Akdeniz A, Akbaş F. Retiküloendotelyal Sistem (Mononükleer Fagositik Sistem). İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;101-102

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Aydan Akdeniz

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı

Dr. Fatma Akbaş

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı

Anahtar Kelimeler: Retikülo-endotelyal sistem, Mononükleer Fagositik Sistem

Bazı endotelyal hücrelerin makrofaj olmadığı anlaşıldığından beri retiküloendotelyal sistem yerine mononükler fagositik sistem (MFS) tanımlaması daha çok kullanılmaya başlamıştır.

MFS, sağlıklı bir bireyde dolaşan immun kompleksleri temizlemekle görevli hücreler topluluğudur.

Kanda monositler, dokularda makrofajlardan oluşur.

Karaciğerdeki Kupffer hücreleri ile doku histiositleri diğer MFS üyeleridir. Barındırdıkları Fc, IgG ve C3 reseptörleri ile immün kompleksleri temizlerler. Bu reseptör miktarına göre bu komplekslerin dokulardaki klerens hızı da değişmektedir ve bu nedenle dokularda birikime neden olabilirler.

Büyük immün kompleksler küçüklerden daha kolay temizlenir.

Bazı otoimmün hastalıklarda Fc reseptör anomalilerine bağlı olarak anormal immün kompleks birikimleri gösterilmiştir. (1,2)

Tablo 1. MFS hücreleri ve bulundukları dokular

MFS hücrelerinin mikroorganizmaları yok etmelerinin yanı sıra; yaşlanmış eritrositlerin, lökositlerin ve megakaryositlerin fagositozunda, yeni eritosit ve lökosit üretiminde, plazma proteinleri ve safra pigmenti oluşumunda, demir birikimi ve heparin klerensinde de rol oynarlar.(3,4)

KAYNAKLAR

1- Reticuloendothelial system. In: Moreland L.W. Rheumatology and Immunology Therapy. Springer, Berlin, Heidelberg.2004

2- Inderbir Singh. 2016, Textbook of human histology. Jaypee Brothers Publishers. pp. 90– ISBN 978-81-8061-809-3. Retrieved 12 November 2010.

3- Hume, David A, The mononuclear phagocyte system. Current Opinion in Immunology. Innate immunity / Antigen processing and recognition. 18 (1): 49–53. doi:10.1016/j.coi.2005.11.008. PMID 16338128.

4- Gordon S, Plüddemann A. The Mononuclear Phagocytic System. Generation of Diversity. Front Immunol. 2019 Aug 9;10:1893. doi: 10.3389/fimmu.2019.01893. PMID: 31447860; PMCID: PMC6696592