Alıntılandığı kaynak: Yalçın C.Akut Lenfoblastik Lösemi. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;151-155

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Cumali YALÇIN

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa

Anahtar Kelimeler: Akut lenfoblastik lösemi.

GİRİŞ

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) lenfoid öncül hücrelerin kan, kemik iliği ve ekstramedüller dokuda proliferasyonu sonucu oluşan malign bir hastalıktır. ALL çocukluk çağı lösemilerin %80’ini oluştururken, yetişkin çağı lösemilerin %20’sini oluşturmaktadır. İnsidansı erişkinde yılda 1.28/100.000 civarındadır. Yaş dağılımı bimodaldır. İlk piki 5 yaş civarındayken ikinci piki 50 yaş civarında olmaktadır. Kür oranı çocuklarda %80 civarında iken yetişkinlerde bu oran %35-40 civarlarındadır (1)

SINIFLANDIRMA

ALL sınıflandırması 2016 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından revize edilmiştir. Buna göre ALL iki grup altında toplanmıştır (Tablo 1).

Tablo 1. Akut Lenfoblastik Lösemide DSÖ (2016) Sınıflaması

(ALL: Akut Lenfoblastik Lösemi, DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü)

KLİNİK BELİRTİLER VE TANI

ALL hastaları konstitüsyonel semptomlar, kanama, enfeksiyon ve kemik ağrısı gibi klinik belirtiler ile başvurabilir. Olguların çoğunda anemi ve/veya trombositopeni görülür.

Fizik muayenede solukluk, peteşi, purpura olabilir. Hastaların %10’undan daha azında semptomatik santral sinir sistemi tutulumu olabilir. Olguların %20’sinde lenfadenopati, hepatomegali veya splenomegali olabilir.

Olgun B hücreli ALL (Burkitt Lösemi) hastaları abdominal kitle veya yüksek hastalık yüküne bağlı tümör lizis sendromu ile başvurabilir.

T hücreli ALL olguları mediastinal kitleye bağlı hışıltılı solunum ve stridor ile prezente olabilir. Ayrıca testis ve deri gibi ektramedüller alanların tutulumuna bağlı semptomlar ile başvurabilir (2, 3).

Tanı kemik iliğinde veya periferik kanda %20 veya daha fazla lenfoblastın varlığı ile konulur. Morfolojik tanımlamaya ek olarak flow sitometri, immunofenotipik ve genetik testler ALL’nin sınıflandırılması için gereklidir (4)

*Bkz:Kitabınızın 153.sayfasındaki 1.resimde (Resim: 1), Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı arşivinden alınan kemik iliği aspirasyonunda lenfoblastik karakterdeki blastlar görülmektedir. Aynı sayfadaki 2.resimde de (Resim: 2),yine Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı arşivinden alınan kemik iliği aspirasyonunda miyeloblastik karakterdeki blastlar görülmektedir.

TANI ANINDA YAPILMASI GEREKEN TESTLER

– Hemogram, biyokimya (karaciğer ve renal fonksiyon testleri), LDH, ürik asit,

– Hepatit B, C ve HIV testleri

– Koagülasyon parametreleri

– Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi

– Flow sitometri, sitogenetik ve moleküler çalışmalar

– Transplantasyona uygun hastalar için HLA taraması

– Nörolojik bulgular var ise beyin BT/MRI

– Lomber ponksiyon

– Fizik muayenede testiste ele gelen kitle varlığında skrotal USG

– Antrasiklin temelli tedaviler tercih edilecek ise EKG/EKO

PROGNOSİTİK FAKTÖRLER

ALL’de prognozun doğru değerlendirilmesi tedavinin merkezini oluşturur. Risk sınıflandırması allojeneik kök hücre tranplantasyonun tedavide ne zaman dikkate alınması gerektiğini gösterir. Artan yaş, tanı anı lökosit sayısının yüksek olması ve sitogenetik anomaliler (hipodiploidi, philadelphia kromozomu pozitifliği) kötü prognozu işaret eder (Tablo 2). Beş yıllık genel sağ kalım düşük riskli hastalarda %55 iken, yüksek riskli hastalarda %5 kadardır (5)

Tablo 2. Akut Miyeloid Lösemilerde (prognostik) immunofenotiplendirme                                                 (TY: Tam yanıt, MSS: Merkezi sinir sistemi, MKH: Minimal kalıntı hastalık)

TEDAVİ

Tedavi genellikle indüksiyon, konsolidasyon tedavi basamaklarının ardından en az 2 yıllık idame tedavisinden oluşmaktadır. Santral sinir sistemi profilaksisi tedavinin önemli bir parçasıdır. Kür oranları çocuklarda %90’larda iken erişkinlerde bu oran çocukluk çağı protokollerinin erişkin yaş grubunda uygulanmaya başlamasıyla kür oranları %50-60’lara ulaşmıştır. İndüksiyon tedavisinin temelini tipik olarak vinkristin, siklofosfamid, antrasiklin ve kortikosteroidler oluşturmaktadır. ALL’de en iyi indüksiyon tedavisi merkezlerin en iyi yönetebildiği tedavidir (6, 7). İndüksiyon tedavisinden sonra uygun hastalar allojeneik kök hücre nakline giderken, diğer hastalar konsolidasyon ve idame tedavilerine devam eder. Konsolidasyon tedavisi genellikle indüksiyon tedavilerine benzer rejimlerdir. İdame tedavide 6-merkaptopurin, metotreksat ve vinkristin yer almaktadır. (8)

KAYNAKLAR

1. Terwilliger T, Abdul-Hay M. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review and 2017 update. Blood Cancer J. 2017;7:e577.
2. Lazarus HM, Richards SM, Chopra R et al. Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2006;108:465–72.
3. Jabbour EJ, Faderl S, Kantarjian HM. Adult acute lymphoblastic leukemia. Mayo Clin Proc. 2005;80:1517–1527.
4. Alvarnas JC, Brown PA, Aoun P et al. Acute lymphoid leukemia (version 2.2015). J Natl Compr Canc Netw. 2015;13:1240–1279.
5. Rowe JM, Buck G, Burnett AK et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005;106:3760–3767.
6. Gottlieb A, Weinberg V, Ellison R et al. Efficacy of daunorubicin in the therapy of adult acute lymphocytic leukemia: a prospective randomized trial by cancer and leukemia group B. Blood. 1984;64:267–274.
7. Larson RA, Dodge RK, Burns CP et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood. 1995;85:2025–2037.
8. Narayanan S, Shami PJ. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Crit Rev Oncol Hematol. 2012;81:94–102

Alıntılandığı kaynak: Yalçın C.Akut Promiyelositik Lösemi. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;163-167

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Cumali YALÇIN

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa

Anahtar kelime: akut promiyelositik lösemi, APL

GİRİŞ

Akut promiyelositik lösemi (APL) tüm AML’lerin yaklaşık %10’unu oluşturur.

Morfolojik, klinik ve tedavi özellikleri nedeniyle diğer AML tiplerinden ayrılır. APL eski FAB (Fransız-Amerikan-İngiliz) sınıflandırma sistemine göre AML-M3 olarak adlandırılırken, günümüzde Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasında t(15;17) (q24.1;q21.1);PML-RARA genetik anomalisi ile ilişkili APL olarak sınıflandırılmaktadır.

Hayatı tehdit eden hemorajik komplikasyonlar nedeniyle APL’de erken tanı çok önemlidir. Hatta tanıdan şüphelenildiğinde beklemeden All Trans Retinoik Asit (ATRA) gibi diferansiye edici ajanların başlanması gerekmektedir (1).

Yaşamın ilk on yılında nadir görülürken ikinci on yılında görülme sıklığı artar ve erken erişkin döneminde platoya ulaşır. APL’nin ortalama görülme yaşı 47’dir. İnsidans cinsiyete göre değişmez. APL genellikle de novo olarak gelişir ancak nadir de olsa topoizomeraz inhibitörlerinin kullanıldığı diğer hastalıklardan sonra ikincil olarak ortaya çıkabilir (2).

KLİNİK BELİRTİLER VE TANI

En karekteristik klinik belirtisi kontrolsüz kanamadır. En sık yaygın peteşi ve ekimozlar görülür. Kanama yerine göre farklı semptom ve bulgular görülebilir. Diş eti, burun, ağız içi kanamalar gelişebilir. Retinal kanamalar görme bozukluğuna sebep olabilir. İntrakraniyal kanamalar bilinç bulanıklığı, senkop ve koma ile karşımıza çıkabilir (3).

En ciddi komplikasyonu yaygın damar içi pıhtılaşma sendromudur. Koagülopatinin, anormal promiyelositlerin lizisi sonucu granüllerindeki prokoagülan içeriğin açığa çıkmasına sekonder gelişen yaygın damar içi pıhtılaşmaya bağlı olduğu düşünülmektedir.

Tedavi verilmeden de koagülopati görülebilir ve APL hastalarının %80’inde tanı sırasında koagülopati mevcuttur (4). Tam kan sayımında genelikle her üç seride sitopeni gözlenir. APL hastalarının tedavisi esnasında koagülopatinin tanınması çok önemli olduğundan, trombosit sayısı, protrombin zamanı (PT), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), d-dimer, fibrin yıkım ürünleri ve fibrinojen değerleri bilinmelidir (5).

APL morfolojik olarak tipik hipergranüler form ve mikrogranüler form şeklinde karşımıza gelebilir. Olguların %80’inde, APL hücreleri pek çok auer çubukları içeren hipergranüler hücrelerdir. Çok sayıda auer çubuğu bir hücre içinde kümelenerek demet şeklinde görülebilir, bu hücreler faggot hücreleri olarak adlandırılır (6).

İmmünfenotipleme APL tanısını teyit etmek için faydalıdır. Hipergranüler APL’de promiyelositler MPO güçlü pozitiftir. CD34 ve HLA-DR ifade etmezler. HLA-DR negatifliği APL’ye özgüdür (7). APL hastalarının %95’inde 15. ve 17. kromozomlar arasında dengeli translokasyon meydana gelmektedir. Bu translokasyonun sonucunda moleküler PML-RAR alfa füzyon protein geni oluşur.

Tanı için morfolojiye ek olarak sitogenetik ile t(15;17)’nin veya moleküler olarak PML/RAR alfa’nın gösterilmesi gerekir. Sitogenetik veya moleküler testlerin sonucu APL ile uyumlu olup morfoloji atipik olsa bile APL gibi tedavi edilmelidir (8, 9).

TEDAVİ

Tedavi kararında olgular lökosit sayısına göre düşük-orta riskli ve yüksek riskli olmak üzere ayrımı yapılarak tedavi edilir. Lökosit sayısı < 10.000/mm3 ise düşük- orta riskli, lökosit sayısı ≥10.000/mm3 ise yüksek riskli olarak kabul edilmektedir. Tedavi başlıca üç basamaktan oluşmaktadır:

– Remisyon indüksiyon tedavisi

– Konsolidayon tedavisi

– İdame tedavisi

Remisyon İndüksiyon Tedavisi: ATRA’nın tedaviye girmesi ile birlikte hastalığın yönetimi ve tedavi yanıtları tamamen değişmiştir. ATRA + idarubisin tedavisi ile tam yanıt oranı >%90’ın üzerinde bulunmuştur (10). Antrasiklin kullanılamayacak olgularda arsenik trioksitin (ATO) tek ajan ya da ATRA ile kombinasyonunun tedavide etkili olduğu gösterilmiştir (11).

DESTEK TEDAVİ

Koagülasyon parametreleri, hemogram, fibrinojen ve d-dimer testlerinin yakın takibi yapılmalıdır. Kanama riski nedeniyle trombosit sayısı >30.000/mm3 olacak şekilde trombosit transfüzyonu ve fibrinojen >150mg/dl olacak şekilde taze donmuş plazma veya kriyopresipitat verilmesi önerilmektedir (12).

Tedavi öncesi veya remisyon indüksiyon tedavisi esnasında kateter takılması, lomber ponksiyon gibi invazif işlemlerden kaçınılmalıdır (13).

Ani gelişen nefes darlığı, hipotansiyon ve kilo artışında diferansiyasyon sendromundan (ATRA sendromu) şüphelenilmelidir.

Arsenik trioksit kullananlarda seri EKG takibi yapılmalıdır. QT uzaması açısından dikkatli olunmalıdır.

İndüksiyon tedavisinde granülosit koloni uyarıcı faktör (GCSF) kullanılmamalıdır.

DİFERANSİYASYON SENDROMU

Eskiden ATRA Sendromu olarak adlandırılsa da ATO’nun kullanımı sonrasında görülmesiyle beraber günümüzde diferansiyasyon sendromu olarak kullanılmaktadır. Tedavi başlangıcından sonra 2 ile 21 gün içinde ortaya çıkar. Klinik olarak ateş, periferik ödem, pulmoner infiltrasyonlar, hipoksemi, solunum sıkıntısı, hipotansiyon, renal yetmezlik, plevral ve perikardiyal efüzyon ile karşımıza çıkabilir (14).

Erken teşhisi ve deksametazon günde 2 defa 10 mg en az 3 gün uygulanması çoğu hastada etkili olmuştur. Özellikle yüksek riskli hastalarda tedaviye profilaktik deksametazon eklenmesi mortalite oranlarını düşürdüğü gösterilmiştir (15)

KAYNAKLAR

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127:2391.
2. Vickers M, Jackson G, Taylor P. The incidence of acute promyelocytic leukemia appears constant over most of a human lifespan, implying only one rate limiting mutation. Leukemia. 2000;14:722.
3. Beaumont M, Sanz M, Carli PM et al. Therapy-related acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol. 2003;21:2123-2137.
4. Dombret H, Scrobohaci ML, Daniel MT et al. In vivo thrombin and plasmin activities in patients with acute promyelocytic leukemia (apl): Effect of all-trans retinoic acid (atra) therapy. Leukemia. 1995;9:19-24.
5. Di Bona E, Avvisati G, Castaman G et al. Early haemorrhagic morbidity and mortality during remission induction with or without all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol. 2000;108:689-695.
6. Sainty D, Liso V, Cantu-Rajnoldi A et al. A new morphologic classification system for acute promyelocytic leukemia distinguishes cases with underlying plzf/rara gene rearrangements. Blood. 2000;96:1287-1296.
7. Erber WN, Asbahr H, Rule SA et al. Unique immunophenotype of acute promyelocytic leukaemia as defined by cd9 and cd68 antibodies. Br J Haematol. 1994;88:101-104.
8. Melnick A, Licht JD. Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood. 1999; 93:3167.
9. Tallman MS, Altman JK. How I treat acute promyelocytic leukemia. Blood. 2009;114:5126.
10. Testi AM, Biondi A, Lo Coco F et al. GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood. 2005;106:447-453.
11. Platzbecker U, Avvisati G, Cicconi L, et al. Improved Outcomes With Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Compared With Retinoic Acid and Chemotherapy in Non-High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia: Final Results of the Randomized Italian-German APL0406 Trial. J Clin Oncol. 2017;35:605.
12. Sanz MA, Tallman MS, Lo-Coco F. Tricks of the trade for the appropriate management of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood. 2005;105:3019.
13. Tallman MS, Brenner B, Serna Jde L et al. Meeting report. Acute promyelocytic leukemia-associated coagulopathy, 21 January 2004, London, United Kingdom. Leuk Res. 2005;29:347.
14. Vahdat L, Maslak P, Miller WH Jr, et al. Early mortality and the retinoic acid syndrome in acute promyelocytic leukemia: impact of leukocytosis, low-dose chemotherapy, PMN/RAR-alpha isoform, and CD13 expression in patients treated with all-trans retinoic acid. Blood. 1994;84:3843.
15. Montesinos P, Bergua JM, Vellenga E, et al. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome, and prognostic factors. Blood. 2009;113:775

Alıntılandığı kaynak: Ünal O K. Tiroid Nodülleri.  in Ersoy C (ed) Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı,  Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021: 205-217

Klinik özellikler: Tüm tiroid ca’ların yaklaşık % 1,6’sını oluşturan anaplastik ca, en seyrek görülen tiroid karsinomlarından birisidir. Bununla birlikte, tiroid ca’lar içinde en agresif biyolojik davranışa ve genel olarak tüm kanserler içinde en kötü sağ kalım oranlarından birine sahiptir. Diferansiye tiroid ca’larda olduğu gibi kadın cinsiyet daha fazla etkilenir (oran 2-3:1). Diğer tiroid ca’lardan daha geç, tipik olarak 6.-7. dekatta ortaya çıkar (14). Diferansiye tiroid ca’ların aksine anaplastik ca’lar hızlı büyüyen kitle ile prezente olurlar. Hastalar genel olarak lokal invazyona bağlı semptomlar ile başvururlar. Başvuru sırasında hastaların yaklaşık % 50’sinde trakea ve rekürren laringeal sinir tutulumuna bağlı ses kısıklığı ve nefes darlığı mevcuttur.

Fizik muayenede, tiroid muayenesinde sıklıkla 5 cm’den daha büyük, sert kitle (ler) tespit edilir. Hastaların % 30 kadarında vokal kord paralizisi, % 40 kadarında servikal metastaz tespit edilir. Tanı anında en az % 50’sinde uzak metastaz mevcuttur. Kemik, akciğer ve beyin en sık metastaz alanlarıdır. Patolojik incelemede eş zamanlı izlenen diferansiye tiroid ca odakları, anaplastik ca’nın öncesinde var olan bir diferansiye tiroid ca odağından köken aldığına inanılmasına neden olmaktadır.

Tedavi: Progresyon hızlıdır. Hastaların önemli bir kısmı tüm tedavi seçeneklerine rağmen lokal hava yolu obstrüksiyonu ve pulmoner metastazlara bağlı kaybedilir. Eğer hastanın genel durumu ve hastalığın yaygınlık derecesi izin verirse total/subtotal tiroidektomi ve servikal metastazlar için boyun Dx yapılır. Kötü prognoz oluşturduğundan trakeal ya da larengeal rezeksiyon genellikle yapılmaz. Fakat trakeal invazyona bağlı obstrüksiyon olan vakalarda trakeotomi ihtiyacı oluşur. RT lokal kontrol sağlanmasında etkilidir. Post operatif dönemde adjuvan olarak veya operasyona uygun olmayan vakalarda primer tedavi olarak uygulanır. Kemoterapi daha çok palyasyon amaçlıdır ve sıklıkla RT ile birlikte verilir (15).

Alıntılandığı kaynak: Pınar İE. Anemiler. İn Özkocaman V, Özkalemkaş F (eds). Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;23-34

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. İbrahim Ethem PINAR

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı

Ele alınan konu başlıkları:

1. GİRİŞ
2. TANIM ve GENEL BİLGİLER ile SINIFLAMALAR
3. DEMİR METABOLİZMASI, DEMİR EKSİKLİĞİ ve DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ

3.1. ETYOLOJİ

3.2. EPİDEMİYOLOJİ

3.3. PATOFİZYOLOJİ

3.4. BELİRTİ ve BULGULAR

3.5. DEĞERLENDİRME

3.6. TEDAVİ ve YÖNETİM

4. MEGALOBLASTİK ANEMİLER

4.1. EPİDEMİYOLOJİ

4.2. PATOFİZYOLOJİ

4.3. HİSTOPATOLOJİ

4.4. BELİRTİ ve BULGULAR

4.5. DEĞERLENDİRME

4.6. TEDAVİ ve YÖNETİM

5. SONUÇ
6. KAYNAKLAR

Anahtar Kelimeler: Anemi, Demir eksikliği, Megaloblastik anemi

GİRİŞ

Anemi, hastanın yaş ve cinsiyetine göre ortalamanın iki standart sapmasının altındaki hemoglobin olarak tanımlanır. Anemi bir tanı değil, altta yatan bir durumun sunumudur. Bir hastanın semptomatik hale gelip gelmemesi aneminin etiyolojisine, başlangıç süresine ve diğer komorbiditelerine, özellikle de kardiyovasküler hastalığın varlığına bağlıdır. Demir, hemoglobin molekülünün önemli bir bileşenidir. Dünyada aneminin en yaygın nedeni demir eksikliğidir. Tedavi, altta yatan nedenin tedavisi ve demir takviyesidir. Demir takviyesi çoğunlukla ağızdan yapılır, ancak bazı durumlarda intravenöz demir uygulamak gerekebilir. Demir eksikliği anemisi olan hastaların hastanede daha uzun süre kaldıkları ve daha fazla yan etki yaşadıkları bulunmuştur (1-3). Megaloblastik anemi (MA), kemik iliğinde megaloblast adı verilen eritrosit öncüllerinin varlığı ile karakterize heterojen bir anemi grubunu kapsar (4). Megaloblastik anemi, çoğunlukla hipovitaminozdan, özellikle DNA sentezi için gerekli olan B12 vitamini (kobalamin) ve folattan kaynaklanır (5). Bu makale, anemilerin sınıflandırılmasını, demir metabolizmasını ve demir eksikliği ile megaloblastik aneminin nedenlerini ve ortaya çıkışını gözden geçirmekte, ayrıca bu hastaların yönetiminde branşlar arası ekibin rolünü vurgulamaktadır.

TANIM ve GENEL BİLGİLER ile SINIFLAMALAR

Dünya Sağlık Örgütüne (DSÖ) göre anemi erişkinlerde hemoglobin konsantrasyonunun kadınlarda 12 gr/dL’nin, erkeklerde 13 gr/dL’nin altında olması olarak tanımlanmıştır (6).

Anemi, dünya nüfusunun üçte birini etkileyen son derece yaygın bir hastalıktır. Prevalans yaşla birlikte artar ve üreme çağındaki kadınlarda, hamile kadınlarda ve yaşlılarda daha yaygındır. Seksen beş yaş üstü bireylerde görülme sıklığı %20’den fazladır. Huzurevi popülasyonunda anemi insidansı ise %50- 60’tır (7).

Aneminin patofizyolojisi, primer nedene bağlı olarak değişir. Anemide yer alan ana mekanizmalar ya artan eritrosit kaybına (kan kaybı ve hemolitik anemiler) ya da kusurlu eritropoeze bağlıdır. Ayrıntılı bir öykü ve fizik muayene yapılmalıdır. Aneminin belirtileri arasında halsizlik-yorgunluk, eforda nefes darlığı, göğüs ağrısı ve azaltılmış egzersiz toleransı yer alır. Fizik muayenede konjonktivada solukluk, glossit ve keilit (ağzın köşelerinde şişmiş lekeler), koilonychia (kaşık tırnak), taşikardi, sistolik ejeksiyon üfürümü, splenomegali saptanabilir.

Aneminin etiyolojisi, aneminin hipoproliferatif (düzeltilmiş retikülosit sayısı <% 2) veya hiperproliferatif (düzeltilmiş retikülosit sayısı >% 2) olmasına bağlıdır. Hipoproliferatif anemiler ayrıca ortalama korpüsküler hacme göre mikrositik anemi (MCV 100 fl) olarak bölünür.

1) Hipoproliferatif Mikrositik Anemi (MCV<80 fl)

• Demir eksikliği anemisi (8)
• Kronik hastalık anemisi
• Sideroblastik anemi (9)
• Talasemi
• Kurşun zehirlenmesi

2) Hipoproliferatif Normositik Anemi (MCV 80-100 fl)

• Kronik hastalık anemisi
• Böbrek yetmezliği
• Saf kırmızı hücre aplazisi
• Myelofibrozis veya miyelofitizik süreçler
• Multipl myelom

Makrositik anemiye hipoproliferatif bir bozukluk, hemoliz veya her ikisi neden olabilir. Bu nedenle, makrositik anemili bir hastayı değerlendirirken düzeltilmiş retikülosit sayısının hesaplanması önemlidir. Hipoproliferatif makrositik anemide, düzeltilmiş retikülosit sayısı<%%2’dir ve MCV 100 fl’den büyüktür. Ancak retikülosit sayısı >% 2 ise hemolitik anemi düşünülmelidir.

3) Hipoproliferatif Makrositik Anemi (MCV >100 fl)

• Alkol
• Karaciğer hastalığı
• Hipotiroidizm
• Folat ve Vitamin B12 eksikliği (10)
• Miyelodisplastik sendrom (MDS)
• İlaca bağlı (Diüretikler, kemoterapötik ajanlar, hipoglisemik ajanlar, antiretroviral ajanlar, antimikrobiyaller, antikonvülzanlar)

4) Hemolitik anemi Hemolitik anemi (HA) damar dışı ve damar içi nedenler olarak ikiye ayrılır.

• Ekstravasküler hemoliz: Eritrositler, karaciğer ve dalak tarafından erken dolaşımdan uzaklaştırılır. Bu durum, HA vakalarının çoğunu oluşturur.
• Hemoglobinopatiler (orak hücre, talasemiler)
• Enzimopatiler (G6PD eksikliği, piruvat kinaz eksikliği)
• Membran kusurları (kalıtsal sferositoz, kalıtsal eliptositoz)
• İlaca bağlı
• İntravasküler hemoliz: Eritrositler dolaşım içinde parçalanır ve daha az yaygındır.
• PNH
• Oto-immün hemolitik anemi (OHA)
• Transfüzyon reaksiyonları
• Mikroanjiopatik hemolitik anemi (MAHA)
• Diffüz intravasküler koagülasyon (DIC)
• Enfeksiyonlar
• Yılan ısırıkları/zehir

3. DEMİR METABOLİZMASI, DEMİR EKSİKLİĞİ ve DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ

En zengin kaynak et olmak üzere demir, çeşitli yiyeceklerde bulunur. Gıdalardaki demir büyük ölçüde ferrik (Fe3+) formdadır ve mide asidi tarafından ferröz (Fe2+) forma indirgenir. Jejunumda mukozal hücreler üzerindeki 2 reseptör demiri emer. Biri heme bağlı demire özgüdür ve sindirilen hem demirinin %30-40’ını emer. Diğer reseptör, iki değerlikli metal taşıyıcı (DMT1), inorganik demiri alır, ancak emilimde %1-10 daha az etkilidir. Demir, enterositten ferroportin yoluyla ihraç edilir ve daha sonra demir için ana taşıma molekülü olan plazma transferine verilir. Transferrin, demiri eritrosit üretiminde kullanılmak üzere kemik iliğine veya depo için karaciğere taşır. Ferritin, demirin depo proteinidir. Ferritin proteini, 4500 demir molekülünü depolayabilen 24 ferritin alt biriminden oluşur (11). Yaşlanan eritrositlerdeki hemoglobinde bulunan demir, makrofajdaki ferritine bağlanarak geri dönüştürülür. Daha sonra ya gelişmekte olan eritrositlere transferrinle aktarılır ya da depoya gönderilir. Bu sistem son derece etkilidir ve toplam eritrosit kütlesinde bulunan demirin ancak %5’inden azı kaybedilir. Hepsidin proteini, demir emilimini ve depodaki demirin salınımını kontrol eder (11). Hepsidin, ferroportine bağlanarak bozunmasına yol açar. Hepsidin ferroportini parçaladığında, demir, enterosit veya hepatositlerden salınamaz, bu da hem demir emiliminin hem de gelişen eritrositlere demir salınımının durmasına yol açar. Hepsidin sentezi sadece demir tarafından değil, aynı zamanda inflamasyon ile de artar. Düzeyler hipoksi, artmış eritropoez ve demir eksikliği ile azalır. Önerilen diyet demir alımı yetişkin erkekler için günlük 8 mg ve premenopozal kadınlar için 18 mg olup, hamilelik sırasında günlük 27 mg’a çıkar (12)

3.1 ETYOLOJİ

Demir eksikliği anemisinin nedeni yaşa, cinsiyete ve sosyoekonomik duruma göre değişir. Demir eksikliği, yetersiz demir alımı, azalmış emilim veya kan kaybından kaynaklanabilir. Demir eksikliği anemisi, özellikle yaşlı hastalarda çoğunlukla kan kaybından kaynaklanır. Düşük diyet alımı, hamilelikte olduğu gibi demir için sistemik gereksinimlerin artması ve çölyak hastalığı gibi azalmış demir emilimi ile de görülebilir. Yenidoğanlarda, anne sütündeki demirin inek sütüne kıyasla daha yüksek biyoyararlanımı nedeniyle, emzirme demir eksikliğine karşı koruyucudur. Demir eksikliği anemisi, inek sütü içen küçük çocuklarda en sık görülen anemi türüdür. Gelişmekte olan ülkelerde paraziter enfeksiyonlar da demir eksikliği anemisinin önemli bir nedenidir (13-15).

3.2 EPİDEMİYOLOJİ

Dünyada insanların yaklaşık %25’inde anemi vardır. Aneminin en yaygın nedeni olan demir eksikliği, tüm anemilerin %50’sinden sorumludur. Amerika Birleşik Devletleri’nde doğurganlık çağındaki kadınlarda bu oran adet kanamasından kaynaklanan kayıplardan dolayı %10 iken, 12-36 aylık çocukların %9’unda demir eksikliği vardır ve bu çocukların üçte birinde anemi gelişir. Düşük gelirli aileler özellikle risk altındadır (1,16).

3.3 PATOFİZYOLOJİ

Hemoglobin üretimi için demir gereklidir. Demir depolarının tükenmesi kan kaybından, alımın azalmasından, emilim bozukluğundan veya artan talepten kaynaklanabilir. Demir eksikliği anemisi, gizli gastrointestinal kanamadan kaynaklanabilir. Demir eksikliği anemisi ve gastrointestinal kanaması olan 50 yaşından büyük yetişkinlerin malignite açısından değerlendirilmesi gerekir

3.4 BELİRTİ ve BULGULAR

Çoğu hasta asemptomatiktir ve solukluk en önemli klinik bulgudur, ancak hemoglobin 7-8 g/dl’ye düşmedikçe genellikle görülmez. Ayrıntılı bir sorgu, yorgunluğu, efor kapasitesinde azalmayı, nefes darlığını veya konjestif kalp yetmezliğinin kötüleştiğini ortaya çıkarabilir. Çocuklarda bilişsel bozukluk ve gelişimsel gecikmeler olabilir. Hastalar diyetleriyle ilgili sorgulanmalı ve menoraji veya gastrointestinal kaynaklardan herhangi bir kanama olup olmadığı sorulmalıdır. Fizik muayenede soluk cilt ve konjonktiva, istirahat taşikardisi, konjestif kalp yetmezliği ve pozitif gaytada gizli kan ortaya çıkabilir.

3.5 DEĞERLENDİRME

Demir eksikliğinde, düşük bir ortalama korpüsküler hemoglobin (MCH) ve ortalama korpüsküler hemoglobin hacmi (MCV) saptanır. Periferik yaymada mikrositoz, hipokromi ve anizositoz görülür, bu da referans aralığından daha yüksek bir eritrosit dağılım genişliği (RDW) demektir. Serum ferritin, demir ve transferrin satürasyonu seviyeleri azalacaktır. Serum ferritin, vücuttaki toplam demir depolarının bir ölçüsüdür. Toplam demir bağlama kapasitesi artmıştır. Gaytada gizli kan, gastrointestinal bir kanama kaynağını ortaya çıkarabilir. MCH/RBC indeksi veya Mentzer indeksi, mikrositik/hipokromik aneminin iki nedeni arasında ayrım yapmaya yardımcı olabilir. Bu nedenler demir eksikliği ve talasemi minördür. On beşten büyük bir indeks demir eksikliğini gösterir, 11’den küçük bir indeks talasemi minör olduğunu gösterir. Talasemi minörü dışlamak için kesin test hemoglobin elektroforezidir. Düşük ferritin, demir eksikliğinin güvenilir bir göstergesidir. Bununla birlikte, referans aralığı içinde veya yüksek olan bir ferritin seviyesi, maligniteler, enfeksiyon ve kollajen hastalığı gibi inflamatuar hastalıklarda çok yararlı değildir. Bunun nedeni, akut faz reaktanı olmasıdır. Demir eksikliğini tespit etmenin standardı, kemik iliği aspirasyonu veya biyopsisi ve ardından inflamasyonda etkilenmediği için Prusya Mavisi gibi boyalarla demir boyamadır. Ancak, bu testin maliyeti ve invazivliği onu daha az uygulanabilir kılar; bu nedenle nadiren yapılır (15). 3.6

TEDAVİ ve YÖNETİM

Demir eksikliği anemisinin tedavisi, gastrointestinal kanama ve oral demir takviyesi gibi altta yatan nedenin tedavi edilmesini içerir. Demir takviyesi, emilimi artırmak için aç karnına alınmalıdır. Düşük mide pH’ı demir emilimini kolaylaştırır. Tedaviye yanıt hızlı olup hemoglobin seviyelerindeki artışla kendini gösterir ve genellikle 14 günde görülür. Dokudaki demir depolarını doldurmak için en az üç ay demir takviyesi gereklidir ve hemoglobin normal seviyelere döndükten sonra bile en az bir ay tedaviye devam edilmelidir. Demir sülfat, genellikle günde 2-3 bölünmüş dozlar halinde verilen ucuz ve etkili bir tedavidir. Oral demirin yan etkileri arasında kabızlık, ishal, mide bulantısı ve iştahsızlık bulunur. Hasta oral demiri tolere edemezse, çölyak hastalığı, gastrektomi sonrası veya aklorhidri gibi emilim bozukluğu varsa ya da kayıplar oral tedavi ile karşılanamıyorsa intravenöz demir gerekebilir. İntravenöz demir, retiküloendotelyal sisteme oral demir tedavisine göre daha güvenilir ve hızlı bir şekilde dağılmasına rağmen, hemoglobin seviyelerinde daha hızlı bir artış sağlamaz. İntravenöz demirin en yaygın yan etkisi mide bulantısıdır. Nadir olsa da, intravenöz demir infüzyonları ile anafilaksi ortaya çıkabilir. Demir solüsyonlarının deri altı dokuya ekstravazasyonu, hasta için kalıcı olabilen kahverengimsi lekelere neden olabilir. Diyet danışmanlığı genellikle yönetim için gereklidir. Aşırı adet kanaması yaşayan genç kızlar demir ve hormon tedavisinden fayda görebilir (3,17,18). Çoğu hasta için kısa vadeli prognoz mükemmeldir. Bununla birlikte, altta yatan neden düzeltilmezse prognoz kötüdür. Kronik demir eksikliği, altta yatan bir akciğer veya kalp rahatsızlığından ölüme yol açabilir. Ameliyat sonrası şiddetli demir eksikliği anemisi olanlar, anemi düzeltilene kadar fiziksel aktiviteyi sınırlamalıdır. Marş hemoglobinüri ayrıca demir eksikliği anemisine yol açabilir ve ayakkabı giyerken veya fiziksel aktivitede bazı değişiklikler gerektirebilir. Demir tedavisi ile proflaksi, yüksek risk altındaki popülasyonlar için düşünülebilir. Bu gruplar yoğun adet döngüsü olan kadınları, sık kan bağışçılarını, ergenlik çağındaki kızları ve katı vejetaryen beslenenleri içerir.

4. MEGALOBLASTİK ANEMİLER

B12 vitamini ve folik asit eksikliği, megaloblastik aneminin önde gelen nedenleridir. Folik asit, yeşil sebzeler, meyveler, et ve karaciğer gibi yiyeceklerde bulunur. Günlük yetişkin ihtiyacı 50-100 µg arasındadır (19). Folik asit jejunumda emilir. Vücut, karaciğerde 3-4 ay yetecek kadar yaklaşık 5 mg folat depolar. Folik asit eksikliği, alkolizm veya yetersiz beslenme (yaşlılar, yoksulluk, özel diyetler) durumunda alımın azalması, özellikle hamilelik, hemoliz ve hemodiyaliz durumlarında artan talep ve malabsorpsiyon (tropikal şupru, çölyak hastalığı, jejunal rezeksiyon, Crohn hastalığı) nedeniyle gelişir. Antikonvülsanlar ve antikanser ajanlar gibi ilaçlar da folat eksikliğine bağlı megaloblastik anemiye neden olabilir. B12 vitamininin temel besin kaynakları et, balık, yumurta ve süt ürünleridir. Vegan diyetler B12 vitamini bakımından fakirdir. Bununla birlikte, tüm veganlar klinik bulgu geliştirmez. B12 vitamini önce duodenum ve jejunum içinde mide parietal hücreleritarafından üretilen intrinsik faktöre bağlanır ve daha sonra terminal ileumda emilir. Vücut, karaciğerde 2-3 mg B12 vitamini depolar (2-4 yıl için yeterlidir). B12 vitamini eksikliğinin en sık nedeni, otoimmün gastrik atrofinin neden olduğu ve intrinksik faktör üretiminde azalmaya yol açan pernisiyöz anemidir (20). Vitamin B12 eksikliği, gastrektomi, ileal rezeksiyon veya ileit sonrasında da gelişebilir. Bozulmuş B12 vitamini emiliminin diğer nedenleri arasında Zollinger-Ellison sendromu, kör loop sendromu, Diphyllobothrium latum (balık tenyası) ve pankreas yetmezliği bulunur. Nadir olarak kalıtsal hastalıklardan kaynaklanır: Tiamine duyarlı megaloblastik anemi sendromu (sağırlık ve diabetes mellitus ile ilişkili megaloblastik anemi ile karakterize otozomal resesif bir hastalık) ve Imerslund-Grasbeck sendromu (bağırsaklardaki intrinsik faktör veya reseptörün kalıtsal eksikliği) (21).

4.1 EPİDEMİYOLOJİ

Megaloblastik anemi yetersiz beslenmenin önemli bir sorun olduğu ülkelerde daha yaygındır. Prevalans yaşlılarda ve hamilelik sırasında artar. Pernisiyöz anemi, dünya çapında kobalamin eksikliğine bağlı aneminin en sık nedenidir ve genellikle 40 yaşın üzerindeki kişilerde ortaya çıkar (22).

4.2 PATOFİZYOLOJİ

Bu anemi grubunun patofizyolojisi, DNA sentez anormalliklerinden kaynaklanan hematopoietik hücre öncüllerinin intramedüller apoptozuna sekonder inefektif eritropoezdir. Hem B12 vitamini hem de folat eksiklikleri, hatalı DNA sentezine neden olur. Sonrasında çekirdek ve sitoplazma aynı anda olgunlaşmaz. Sitoplazma hemoglobin sentezinin değişmemesi nedeniyle normal hızda olgunlaşırken çekirdek DNA bozukluğu nedeniyle tam olarak olgunlaşamaz.

4.3 HİSTOPATOLOJİ

Miyelogramda megaloblastozis ve periferik yaymada hipersegmente nötrofiller saptanır. Poikilositoz ve anizositoz, inefektif eritropoez nedeniyle yaygındır. Kemik iliği değerlendirmesinde eritrosit öncüllerinin anormal olgunlaşması ve proliferasyonu ile birlikte hiperselülarite saptanır. Eritroblastlarda normal olgun bir sitoplazma ile açık renkli veya gevşek kromatinli çekirdek vardır (23).

4.4 BELİRTİ ve BULGULAR

Anemi genellikle yavaş yavaş gelişir ve semptomlar sadece şiddetli anemik hastalarda görülür. Yaygın semptomlar arasında halsizlik, egzersiz sırasında nefes darlığı, çarpıntı ve baş dönmesi yer alır. Fizik muayenede solukluk, taşikardi, kalpte üfürüm, Hunter’s glossiti ve splenomegali bulunabilir. Sarılık, intramedüller hemolizden kaynaklanabilir. Kobalamin eksikliği ile folik asit eksikliğinin neden olduğu klinik belirtiler arasında bazı küçük farklılıklar vardır. B12 vitamini eksikliğinde nörolojik belirtiler gözlemlenebilir. Ana semptomlar parestezi ve denge bozukluklarıdır. B12 vitamini eksikliği olan hastalarda periferik nöropatinin neden olduğu, özellikle alt ekstremiteleri etkileyen ağrılardır. Daha seyrek olarak, optik atrofinin neden olduğu görme bozuklukları gelişebilir. Klinik muayenede pozitif bir Romberg testi ile vibrasyon ve propriyosepsiyon duyu kaybı saptanır. Daha az sıklıkta Babinski refleksi, hiporefleksi ve klonus görülür. Unutkanlık da görülen bulgular arasındadır. Bu nörolojik bozukluklar, replasman tedavisinden sonra geri döndürülemeyebilir. Pernisiyöz aneminin ise sıklıkla otoimmün tiroidit, tip 1 diyabet ve vitiligo gibi diğer otoimmün hastalıklarla ilişkisi vardır.

4.5 DEĞERLENDİRME

Tam kan sayımında en dikkat çekici bulgu anemi ve makrositozdur. Ayrıca, özellikle kronik eksiklik durumunda lökopeni, nötropeni ve trombositopeni saptanabilir. Hipersegmente nötrofiller mevcuttur. Retikülosit sayısı düşüktür. Diğer bulgular arasında Howell-Jolly cisimcikleri, anizositoz ve poikilositoz bulunur. 200 pg/ml’nin altındaki değerler B12 vitamini eksikliğini gösterir (24).

4.6 TEDAVİ ve YÖNETİM

B12 vitamini eksikliğinde tedavi esas olarak intramüsküler hidroksikobalamin enjeksiyonlarına dayanır. Hastalar genellikle tedavilerinin ilk haftasında günlük 1000 µg, sonraki ay haftalık ve ardından aylık enjeksiyonlar ile B12 vitamini alırlar. Özellikle daha önce total gastrektomi veya yaygın ileal rezeksiyonu olan hastalarda, B12 vitamini ile koruyucu tedavi ömür boyu sürer. Retikülositoz genellikle 3-5 gün içinde ortaya çıkar. Onuncu günde hemoglobin artmaya başlar ve 2 aylık tedaviden sonra anemide tam bir iyileşme olur. Nörolojik değişikliklerin tersine çevrilmesi tipik olarak daha uzun zaman alır ve tedavi hemen başlasa bile bazı belirtiler kaybolmayabilir. Folat eksikliği durumunda, tedaviye başlamadan önce eşlik eden B12 vitamini eksikliğinin bulunmadığından emin olmak önemlidir. Çünkü, nöropati, eşlik eden B12 vitamini eksikliği varlığında büyük dozlarda folik asit uygulanırsa daha da kötüleşebilir. Folik asit takviyesi, 1-5 mg/gün dozunda ve genellikle ağızdan verilir. Malabsorbsiyonlu hastalarda parenteral yol önerilmektedir. Megaloblastik olmayan bazı anemilerde de makrositoz görülebilir. Retikülosit sayısı, iki temel durumu ayırt etmeye yardımcı olacaktır. Retikülositoz varlığında, hemolitik anemi ve akut kanama, klinisyenin bakması gereken iki ana durumdur. Retikülositopeni mevcutsa, hipotiroidizm, alkolizm, karaciğer disfonksiyonu ve bazı ilaçların makrositoza neden olduğu düşünülmelidir. Miyelodisplastik sendrom ve sideroblastik anemide de refrakter megaloblastik anemi olabileceğinden tanıda kemik iliği aspirasyonu faydalı olabilir (25).

5. SONUÇ

Birinci basamak sağlık hizmeti sağlayıcısı, neredeyse her zaman hem demir eksikliği anemisinin hem de megaloblastik aneminin varlığını ilk fark eden kişi olduğu için hayati bir rol oynar. Demir eksikliği anemisi saptanan hastalarda yönetiminin anahtarı ise herhangi bir kan kaybı kaynağını belirlemeye ve tedavi etmeye çalışmaktır. Megaloblastik anemide ise ön değerlendirme negatifse veya şiddetli pansitopeni varsa, bir hematoloğa sevk ve kemik iliği değerlendirmesi uygundur. Hastalara, durumunun patofizyolojisi uygun bir düzeyde anlatılmalı ve tedavi başarısına nasıl katkıda bulunabileceğinin anlaşılması sağlanmalıdır

KAYNAKLAR

1. Wawer AA, Jennings A, Fairweather-Tait SJ. Iron status in the elderly: A review of recent evidence. Mech Ageing Dev. 2018 Oct;175:55-73. doi: 10.1016/j. mad.2018.07.003.
2. Long B, Koyfman A. Emergency Medicine Evaluation and Management of Anemia. Emerg Med Clin North Am. 2018 Aug;36(3):609-630. doi: 10.1016/j. emc.2018.04.009.
3. Govindappagari S, Burwick RM. Treatment of Iron Deficiency Anemia in Pregnancy with Intravenous versus Oral Iron: Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Perinatol. 2019 Mar;36(4):366-376. doi: 10.1055/s-0038-1668555.
4. Wickramasinghe SN. Diagnosis of megaloblastic anaemias. Blood Rev. 2006 Nov;20(6):299-318. doi: 10.1016/j.blre.2006.02.002.
5. Sayar EH, Orhaner BB, Sayar E, et al. The frequency of vitamin B12, iron, and folic acid deficiency in the neonatal period and infancy, and the relationship with maternal levels. Turk Pediatri Ars. 2020 Jun 19;55(2):139-148. doi: 10.14744/ TurkPediatriArs.2020.14042.
6. Eisenstaedt R, Penninx BW, Woodman RC. Anemia in the elderly: current understanding and emerging concepts. Blood Rev. 2006 Jul;20(4):213-26. doi: 10.1016/j.blre.2005.12.002.
7. Patel KV. Epidemiology of anemia in older adults. Semin Hematol. 2008 Oct;45(4):210-7. doi: 10.1053/j.seminhematol.2008.06.006.
8. Usuki K. [Anemia: From Basic Knowledge to Up-to-Date Treatment. Topic: IV. Hemolytic anemia: Diagnosis and treatment]. Nihon Naika Gakkai Zasshi. 2015 Jul 10;104(7):1389-96. Japanese. doi: 10.2169/naika.104.1389.
9. Bottomley SS, Fleming MD. Sideroblastic anemia: diagnosis and management. Hematol Oncol Clin North Am. 2014 Aug;28(4):653-70, v. doi: 10.1016/j. hoc.2014.04.008.
10. Engebretsen KV, Blom-Høgestøl IK, Hewitt S, et al. Anemia following Roux-en-Y gastric bypass for morbid obesity; a 5-year follow-up study. Scand J Gastroenterol. 2018 Aug;53(8):917-922. doi: 10.1080/00365521.2018.1489892.
11. Evstatiev R, Gasche C. Iron sensing and signalling. Gut. 2012 Jun;61(6):933-52. doi: 10.1136/gut.2010.214312.
12. Miller EM. The reproductive ecology of iron in women. Am J Phys Anthropol. 2016 Jan;159(Suppl 61):S172-95. doi: 10.1002/ajpa.22907.
13. Khan L. Anemia in Childhood. Pediatr Ann. 2018 Feb 1;47(2):e42-e47. doi: 10.3928/19382359-20180129-01.
14. Brissot P, Bernard DG, Brissot E, Loréal O, Troadec MB. Rare anemias due to genetic iron metabolism defects. Mutat Res. 2018 Jul-Sep;777:52-63. doi: 10.1016/j.mrrev.2018.06.003.
15. Zohora F, Bidad K, Pourpak Z, et al. Biological and Immunological Aspects of Iron Deficiency Anemia in Cancer Development: A Narrative Review. Nutr Cancer. 2018 May-Jun;70(4):546-556. doi: 10.1080/01635581.2018.1460685.
16. Eichner ER. Anemia in Athletes, News on Iron Therapy, and Community Care During Marathons. Curr Sports Med Rep. 2018 Jan;17(1):2-3. doi: 10.1249/ JSR.0000000000000435.
17. Desalegn Wolide A, Mossie A, Gedefaw L. Nutritional iron deficiency anemia: magnitude and its predictors among school age children, southwest Ethiopia: a community based cross-sectional study. PLoS One. 2014 Dec 1;9(12):e114059. doi: 10.1371/journal.pone.0114059.
18. McClung JP. Iron, Zinc, and Physical Performance. Biol Trace Elem Res. 2019 Mar;188(1):135-139. doi: 10.1007/s12011-018-1479-7.
19. Stamm RA, Houghton LA. Nutrient intake values for folate during pregnancy and lactation vary widely around the world. Nutrients. 2013 Sep 30;5(10):3920-47. doi: 10.3390/nu5103920.
20. Toh BH. Diagnosis and classification of autoimmune gastritis. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May;13(4-5):459-62. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.048.
21. Khurshid A, Fatima S, Altaf C, et al. Thiamine Responsive Megaloblastic Anaemia, Diabetes Mellitus and Sensorineural Hearing Loss in a Child. J Coll Physicians Surg Pak. 2018 Sep;28(9):S169-S171. doi: 10.29271/jcpsp.2018.09.S169.
22. Bizzaro N, Antico A. Diagnosis and classification of pernicious anemia. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May;13(4-5):565-8. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.042.
23. Oo TH. Diagnostic difficulties in pernicious anemia. Discov Med. 2019 NovDec;28(155):247-253.
24. Sobczyńska-Malefora A, Harrington DJ. Laboratory assessment of folate (vitamin B9) status. J Clin Pathol. 2018 Nov;71(11):949-956. doi: 10.1136/ jclinpath-2018-205048.

25. Rao S, Colon Hidalgo D, Doria Medina Sanchez JA, et al. Et Tu, B12? Cobalamin Deficiency Masquerading As Pseudo-Thrombotic Microangiopathy. Cureus. 2020 Jul 9;12(7):e9097. doi: 10.7759/cureus.9097.

Alıntılandığı kaynak: Yalçın C. Erişkin Akut Miyeloid Lösemi (Akut Promiyelositik Lösemi Dışı). İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;157-162

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Cumali YALÇIN

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa

Anahtar Kelimeler: Akut miyeloid lösemi, AML

GİRİŞ

Akut miyeloid lösemi (AML) klonal bir hematopoetik kök hücre hastalığı olup, erişkinde görülen akut lösemilerin yaklaşık %80’ini oluşturur.

Tanı anındaki medyan yaş 65 olup, insidansı erişkin popülasyonda 3-5/100.000 arasındadır. Yeni tanı alan AML olgularının %70’i 55 yaş üstüdür.

Hastalık kemik iliği, çevre kanı ve dokularda blast adı verilen öncü hücrelerin anormal ve denetimsiz çoğalmasına bağlı olarak ortaya çıkar. AML morfolojik, immünolojik ve genetik olarak farklı alt gruplarda sınıflandırılmıştır.

Tedavi hastanın yaşı, performansı, risk faktörleri ve komorbid hastalıkları göz önünde bulundurularak planlanır (1,2).

SINIFLANDIRMA

AML eski Fansız-Amerikan-İngiliz (FAB) morfolojik sınıflandırmasına göre M0’dan M7’ye kadar sınıflandırılmaktaydı. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflandırması son olarak 2016 yılında değiştirilmiştir (Tablo 1 ve Tablo 2).

Tablo 1. DSÖ 2016 AML Sınıflandırması

AML: Akut Miyeloid Lösemi, DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü

Tablo 2. DSÖ AML sınıflandırmasında (2016) tekrarlayan genetik anomalilerin görüldüğü AML

AML: Akut Miyeloid Lösemi, DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü

KLİNİK BELİRTİLER VE TANI

Genellikle semptom ve bulgular lösemik blastların kemik iliğini infiltre etmesi ve normal hematopoezin baskılanmasına bağlı olarak ortaya çıkar. Bunun sonucunda çevre kanında sitopenilere (anemi, trombositopeni, nötropeni) yol açar (3). Anemiye bağlı olarak halsizlik, yorgunluk, çarpıntı, deride solukluk, efor dispnesi görülebilir. Trombositopeniye bağlı olarak deri-deri altı (peteşi-ekimoz), mukoza (ağız içi, diş eti, konjuktiva, burun, vb.), diğer doku ve organlarda kanamalar gözlenebilir. Nötropeni nedeni ile hastalarda enfeksiyona yatkınlık gözlenebilir. Ateş başlangıç bulgusu olarak hastaların %15-20’sinde görülür ve aksi kanıtlanana dek enfeksiyona sekonder olarak kabul edilip tedavi edilmelidir (4). Hastaların kemiklerdeki medüller boşluğun lösemi hücreleri ile infiltrasyonu ile genişlemesiyle ağrı veya hassasiyet gelişebilir. Deri tutulumu hastaların yaklaşık %10’unda “Lökemia Kutis” olarak adlandırılan mor renkli ağrısız plaklar veya nodüller şeklinde kendisini gösterebilir. Bu lezyonlara deri dışındaki yumuşak dokularda da rastlanabilir ve miyeloid sarkom, kloroma ya da granülositik sarkom olarak adlandırılır. AML’nin monoblastik tiplerinde diş eti hipertrofisi sık rastlanılan bir bulgudur. Yüksek lökosit sayısına (lökosit >100.000/mm3) bağlı olarak hipoperfüzyon ve tıkanma bulguları ile karakterize lökostaz sendromu ortaya çıkabilir (5).

Tanı için periferik kan yaymasında en az 200, partiküllü bir kemik iliği aspirasyon yaymasında en az 500 hücre sayılmalıdır. AML tanısı koyabilmek için alınan kemik iliği aspiratında %20’den fazla tipik miyeloid blast olmalıdır.

Olguların sitogenetik incelemesinde t(8;21), inv(16), t(16;16) veya t(15;17) anomalileri olması durumunda blast sayısının %20’nin altında olmasına bakılmaksızın akut lösemi düşünülmelidir (6).

TANI ANINDA YAPILMASI GEREKEN TESTLER

İlk değerlendirmede hastalardan ayrıntılı anamnez alınmalı ve dikkatli fizik muayene yapılmalıdır. Komorbid hastalıklar, toksik madde maruziyeti, aile öyküsü ve kanama bozukluğu öyküsü alınmalıdır. Hastanın performans durumu değerlendirilmelidir (5). Ardından aşağıdaki testler yapılmalıdır:

– Tam kan sayımı, periferik kan yayması

– Kemik iliği aspirasyonu

– Aspirasyonun yeterli partikül içermemesi durumunda kemik iliği biyopsisi ve imprinti

– İmmünfenotiplendirme

– Konvansiyonel sitogenetik

– Gen mutasyon analizleri

– Biyokimya ve pıhtılaşma testleri

– Hepatit B,C ve HIV testleri

– Gebelik testi (doğurganlık çağındaki kadınlarda)

– İnsan lökosit antijen (HLA) doku tiplendirmesi

– Lomber ponksiyon (nörolojik bulgu varlığında)

– Ekstramedüller hastalık şüphesi varsa PET/BT

Periferik kandan yayma yapıldığında blastik hücreleri görmek mümkündür. Olguların %15’inde miyeloblastların sitoplazmasında auer çubuğu görülebilir. AML blastını diğer hücrelerden ayırabilmek için spesifik histokimyasal boyalar (Miyeloperoksidaz, Sudan Black B vb.), immünohistokimyasal boyalar (CD13, CD33, CD117 vb.) ve auer çubuğu gözlenmesinden yararlanılır (5). Miyelomonositik ve monositik AML’de diğer AML fenotiplerine göre daha yüksek LDH ve ürik asit düzeyleri gözlenir. Özellikle AML M3’de yaygın damar içi pıhtılaşması gelişebilir (5)

AKUT MİYELOİD LÖSEMİ TANISINDA FLOW SİTOMETRİ

İmmunofenotiplendirme lösemik hücrelerin fenotiplerinin immünolojik yöntemler kullanılarak ortaya konulmasıdır. Kemik iliği ve çevre kanı örnekleriyle yapılabileceği gibi nadiren plevra sıvısı ya da beyin omurilik sıvısı örnekleriyle yapılabilmektedir (7). Flow sitometri ile akut lösemi değerlendirilmesinde monoklonal antikorlar kulanılmaktadır. AML tanısında sık kulanılan monoklonal antikorlar Tablo 3’de gösterilmiştir.

Tablo 3. Akut Miyeloid Lösemilerde İmmunofenotiplendirme

TEDAVİ

Yeni tanı konulmuş AML (M3 dışı) olgularında tedavi uygulamaları aşağıdaki gibidir;

– Remisyon indüksiyon tedavisi

– Remisyon sonrası konsolidasyon tedavileri

– Kök hücre transplantasyonu (allojeneik)

– Yeni ajanlar

Remisyon İndüksiyon Tedavisi:  Yeni tanı AML olgularının (M3 dışı) standart remisyon indüksiyon tedavisi 7 gün sitozin arabinozid (SA), 3 gün antrasiklinden (genellikle daunorubisin) oluşan “7+3” tedavisidir (8). Bu tedavi ile genç AML hastalarının (<60 yaş) ortalama %70-80’inde tam yanıt (TY) elde edilir. Buna karşın yaşlı hastalarda (≥60 yaş) TY oranı %40-60 arasındadır (9).

Remisyon Sonrası Konsolidasyon Tedavileri: Erişkin AML’de (M3 dışı) remisyon sonrası konsolidasyon tedavisi olarak çeşitli stratejiler tanımlanmıştır. Yüksek doz veya orta doz konsolidasyon tedavileri verilebilir. Konsolidasyon tedavisi sonrası sitogenetik risk değerlendirmesine göre orta ve kötü risk grubu AML (M3 dışı) hastalarına allojeneik kök hücre transplantasyonu önerilmektedir (Tablo 4).

Tablo 4. Akut miyeloid lösemi sitogenetik risk değerlendirmesi

KAYNAKLAR

1. Sant M, Allemani C, Tereanu C, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010;116:3724.
2. Dores GM, Devesa SS, Curtis RE, et al. Acute leukemia incidence and patient survival among children and adults in the United States, 2001-2007. Blood. 2012;119:34.
3. Löwenberg B, Downing JR, Burnett A. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 1999;341:1051-1062.
4. Faderl S, Kantarjian HM. Clinical manifestations and treatment of acute myeloid leukemia. In: Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, Heslop HE, Weitz JI, Anastasi J (eds). Hematology Basic Principles and Practice. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2013.
5. Liesveld JL, Lichtman MA. Acute Myelogenous Leukemia. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri MA (eds). Williams Hematology 9th (ed). Mc Graw Hill education, 2016.
6. Arber DA, Brunning RD, Le Beau MM et al. Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL (eds). WHO Classification of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th (ed). IARC press, 2008.
7. San Miguel JF, Gonzalez M, Canizo MC et al. Surface marker analysis in acute myeloid leukaemia and correlation with FAB classification. Br J Haematol. 1986;64:547-560.
8. Burnett AK. Treatment of acute myeloid leukemia: are we making progress? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:1-6.
9. Döhner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2015;373:1136-1152

Alıntılandığı kaynak: Güçlü M.Erkekte Hipogonadizm. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;413-437

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Doç. Dr. Metin Güçlü

Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Bursa Tıp Fakültesi,

Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji Bölümü

Özet

Erkeklerde başlıca gonad organları testisler ve burada üretilen başlıca seks hormonu ise testosterondur. Neslin devamını sağlayan sperm hücrelerinin üretim, gelişme, çoğalma ve ejekülasyonla atılıncaya kadar depolandığı organlar da testislerdir. Testosteron ve sperm üretiminin yeterli olabilmesi için testislerin anne karnından başlayarak, erişkin yaşlara kadar devam eden olgunlaşma sürecini eksiksiz tamamlaması zorunludur. Erişkin yaşa gelindiğinde cinsiyete özgü dış görünüm kazanılmış ve fertilite sağlayabilecek seksüel olgunluğa erişilmiş olur. Bu gelişimi ve üreme yeteneğini kazanabilmek için, hipotalamus, hipofiz bezi ve testislerin oluşturduğu sistemin sağlıklı olarak gelişmesi ve yaşam boyunca sağlıklı çalışması zorunludur. Bu üç önemli hormon üretim aksının herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar ise hipogonadizme yol açmaktadır. Erkeklerde testislerde ortaya çıkan bozukluklar primer, hipotalamus ve hipofiz bezinde ortaya çıkan bozukluklar ise sekonder hipogonadizm olarak adlandırılır. Hipogonadizme sebep olan bozukluklar konjenital olabileceği gibi, çocukluk döneminde, puberte öncesinde, erişkin yaşamda ve hatta daha ileri yaşlarda edinsel olarak ortaya çıkabilir. Ortaya çıktığı yaşa ve etkilenen organa göre hipogonadizmin semptomları, bulguları ve tedavisi çok farklı özellikler göstermektedir. Bu nedenle, hipogonadizmli tüm hastaların bu alanda uzman hekimler tarafından detaylı bir şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir.

Anahtar kelimeler: Testis, testosteron, hipogonadizm, spermatogenez, hipotalamo-hipofizer-testiküler aks

Summary

The main gonad organs in men are the testes and the main sex hormone produced here is testosterone. The sperm cells, which ensure the continuation of generations, are also produced, developed, propagated and stored until ejaculation in the testicles. It is imperative that the testicles should complete the maturation process, starting from the mother’s womb, until adulthood for adequate testosterone and sperm production. By adulthood, a gender-specific external appearance is acquired and sexual maturity that can provide fertility is achieved. In order to gain this development and reproductive ability, the system formed by the hypothalamus, pituitary gland and testicles must develop and function properly lifelong. Disorders at any levels of these three important hormone production axes may cause hypogonadism. Hypogonadism that develops as a result of diseases in the testicles in men is called primary, and hypogonadism that develops due to diseases in the pituitary or hypothalamus is called secondary hypogonadism. Disorders that cause hypogonadism may be congenital or acquired in childhood, pre-puberty, adulthood and even later. Symptoms, signs and treatment of hypogonadism may show very different characteristics according to the age of occurrence and the affected organ. For this reason, it is recommended that all patients with hypogonadism should be evaluated in detail by specialist physicians.

Keywords: Testis, testosterone, hypogonadism, spermatogenesis, hypothalamo-pituitary-testicular axis

*Giriş:

Cinsiyete özgü dış görünümü, davranışı ve seksüel fonksiyonları belirleyen hormonlar gonad adı verilen organlar tarafından salgılanır. Kadınlarda başlıca gonad organları ovaryumlar iken, erkeklerde ise bu organlar testislerdir. Başlıca erkek gonad hormonu olan testosteronun % 90-95’i bu testislerde üretilir. Histolojik olarak bakıldığında; testis parankimi seminifer tubulusların oluşturduğu çok sayıda lobülden meydana gelmektedir. Her biri fonksiyonel bir üretim kanalı olan seminifer tubulusların lümeni ise sperm hücrelerinin köken aldığı germ hücreleriyle ve bunların bakımını sağlayan Sertoli hücreleri tarafından döşenmiştir. Testosteron üretimi yapan Leydig hücreleri ise Sertoli hücrelerinin dışındaki intersitisyel alanda yer almaktadır (1,2). Testislerin histolojik yapısı bu yazının alıntılandığı kitabınızda yer alan şekil 1’de şematik olarak gösterilmektedir. (Bkz. Sayfa 415; Şekil 1: Testisi dolduran seminifer tubulusların içyapısı görünmektedir.)

Testisler adrenal bezdekine benzer bir steroid hormon sentez sistemine sahiptir. Testosteron üretimi hipofizden salgılanan luteinizan hormonun (LH) kontrolü altında interstisyel alanda yerleşmiş olan Leydig hücreleri tarafından yapılmaktadır. Salgılanan testosteron plazmada % 2-4 serbest, % 60 seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ile, % 38 ise albumin ile bağlı olmak üzere 3 farklı formda bulunur. Esas hormon etkisinden serbest testosteron sorumludur. Albumine bağlı testosteron daha gevşek olarak bağlı olduğundan ihtiyaç halinde hızla serbest forma geçebilir. Serbest ve albumin ile bağlı testosteronun ikisine birden biyoaktif testosteron denilmektedir.

Dolaşımdaki testosteron hedef organlardaki etkisini 3 farklı yolla gösterir. Önemli bir kısmı direkt olarak androjen reseptörlerine bağlanarak kaslar ve diğer sistemler üzerinde androjenik etki yapar. Bunun dışında, ya 5-α redüktaz enzimi ile çok daha aktif formu olan dihidrotestosterona (DHT) ya da aromataz enzimi ile östrojene dönüştürülür. DHT cilt ve testis üzerinde en güçlü etkiye sahip testosteron formudur. Aromataz enzimiyle dönüştüğü östrojen ise hipotalamus ve hipofizdeki negatif feedback etkiden ve iskelet sistemindeki testosteron etkisinden sorumludur (3,4). Olgun sperm hücrelerinin öncüsü ve neslin devamını sağlayacak olan germ hücreleri ve spermatogonuimlar seminifer tubuluslar içine yerleşik olarak bulunurlar. Bu hücreler burada kan testis bariyeri denilen sıkı bir koruma sistemi ile saklanır, çoğaltılır ve olgun spermatozoaya dönüşen bir süreç sonunda üremeye hazır hale getirilirler.

Germ hücresinden spermatozoaya kadar ilerleyen ve spermatogenez adı verilen bu süreç hipofizden salgılanan folikül stimüle edici hormon (FSH) etkisiyle, Sertoli hücrelerinin gözetiminde meydana gelir. Aslında Sertoli hücreleri doğrudan sperm üretemezler, germ hücresinin gelişim ve çoğalması için uygun ortamı ve tüm yaşamsal desteği sağlarlar. Böylece olgun ve üremeye hazır milyonlarca spermatozoanın çoğalıp gelişmesine yardımcı olurlar.

Hem testosteron üretimi hem de sperm oluşum süreci hipofizden salgılanan FSH ve LH kontrolünde sağlanmaktadır. Hipofiz bezinin FSH ve LH üretimi ise bir üst merkez olan hipotalamustan salgılanan gonadotropin serbestleştirici hormon (Gonadotrophine Releasing Hormone, GnRH) aracılığıyla olmaktadır. Hipotalamik GnRH uyarısıyla artan FSH ve LH, testislerdeki testosteron ve sperm üretimini uyararak sistemin işleyişini sağlar. Yukarıdan aşağıya pozitif feedback etki ile oluşan bu sisteme hipotalamo-hipofizer-testiküler aks denir. Hedef hücrelerden biri testislerdeki Leydig hücreleri, diğeri ise Sertoli hücreleridir. Bu hücreler LH ve FSH uyarısıyla giderek artan miktarda testosteron ve inhibin üretirken bir yandan da sperm yapımı uyarılır. Artan testosteron ve inhibin düzeyleri tersine bir etki yaratıp hipotalamustan GnRH, hipofizden ise FSH ve LH üretimini yavaşlatırlar. Ortaya çıkan bu etkiye ise negatif feedback etki denir (2, 5-8). Hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın şematik görünümü ve işleyişi konumuzun alıntılandığı kitabınızın 416.sayfasındaki şekil 2’de verilmiştir. (Bkz. Sayfa 416;Şekil 2: Hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın işleyişi ve başlıca hormonlar)

*Hipogonadizmin tanımı, primer ve sekonder hipogonadizm:

Erkekte hipogonadizm denildiğinde; doğumsal veya edinsel hastalıklar nedeniyle, Hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar sonucunda, yeterli miktarda testosteron ve/veya yeterli sayı ve fonksiyona sahip sperm üretiminin olmadığı durumlar anlaşılır. Eğer bozukluk testis düzeyinde ise primer, hipofiz düzeyinde ise sekonder, hipotalamus düzeyinde ise tersiyer hipogonadizmden bahsedilir (9,10). Günümüzde tersiyer ve sekonder ayrımı olmaksızın hipotalamo-hipofizer düzeyde ortaya çıkan bozuklukların ikisine birden sekonder hipogonadizm denilmektedir. Primer hipogonadizmde hastalık testis düzeyinde olduğundan yetersiz hormon ve sperm üretimi nedeniyle negatif feedback etki oluşamaz. FSH ve LH giderek artar, testosteron düşük, sperm yapımı ise yetersiz kalır. Ortaya çıkan tabloya hipergonadotropik hipogonadizm denir. Sekonder ve tersiyer hipogonadizmde ise yeterli GnRH, FSH veya LH üretimi olmadığından pozitif feedback etki gelişemez. FSH, LH ve testosteronun hepsi birlikte düşük, sperm yapımı yetersiz veya tamamen kayıptır. Bu tabloya ise hipogonadotropik hipogonadizm denilmektedir. Az sayıda ve yetersiz sperm olmasına oligospermi, hiç olmamasına ise azoospermi denilmektedir. Primer, sekonder ve tersiyer hipogonadizmin temel özellikleri tablo 1’de verilmiştir (5-10).

Tablo 1: Primer ve sekonder hipogonadizmin temel özellikleri

Konjenital ve edinsel hipogonadizm: Konjenital hipogonadizm anne karnında büyüyen ve gelişen fötusun, hipotalamus, hipofiz veya testislerinde ortaya çıkan hastalık ve gelişim bozuklukları nedeniyle hipogonadizm bulgularıyla doğmasını ifade eder. Edinsel hipogonadizm ise normal ve sağlıklı olarak dünyaya gelmiş bir erkekte, yaşamın ileri dönemlerinde hipotalamus, hipofiz veya testislerde gelişen hastalıklar sonucunda ortaya çıkar. Bu durum puberte öncesinde, puberteden sonra veya daha ileri yaşlarda olabilir. Bu konuyu daha iyi anlayabilmek için cinsiyetin belirlenmesi ve seksüel gelişim evrelerini kısaca hatırlamak önemli olabilir (11).

Seksüel Gelişim Evreleri: Cinsiyetin belirlenmesi ve intrauterin evre Canlılığın ilk temeli bir sperm ve bir ovum olmak üzere iki hücrenin birleşmesiyle başlar. Bağımsız bir bireyi oluşturacak olan bu ilk canlının cinsiyeti annede bulunan iki X kromozomundan birinin, babada bulunan biri X biri de Y olan seks kromozomlarından biriyle birleşmesi sonucunda belirlenir. Sonuçta 46-XX dişi veya 46-XY erkek cinsiyete sahip fötus ortaya çıkar. Uterin yaşamın ilk 5-6 haftasında, gelişmekte olan embriyonun cinsiyeti belirsizdir. Embriyonik genital yapılar her iki cinsiyete de dönüşecek şekilde, bipotansiyel olarak büyür. Bir arada gelişen bipotansiyel embriyonik dokulara Wolfian ve Müllerian yapılar denilir. Wolfian yapılar erkek ürüme sistemlerini, müllerian yapılar ise dişi üreme sistemlerini temsil ederler. İlk birleşmeyle bir araya gelen hücrelerde bulunan kromozomun türüne göre, yaklaşık 6. haftada ilk ayrışma başlar. Embriyo 46-XY erkek kromozomuna sahip ise Y kromozomu üzerinde bulunan ve Sex Determining Region Y (SRY), seks belirleyici faktör Y denilen gen etkisiyle iç genital yapılar testis yönünde farklılaşmaya başlar. Eğer bu faktör yoksa iç genital organlar dişi yani ovaryum yönünde gelişmeye yönelir. SRY etkisiyle olgunlaşmaya başlayan testisler 9. haftadan itibaren testosteron üretmeye başlarlar. Üretilen testosteron hızla daha aktif formu olan DHT dönüşür. DHT düzeyi arttıkça erkeğe özgü cinsiyet organlarının öncü dokuları olan Wolfian yapılar gelişirken, salgılanan anti müllerian hormon (AMH) nedeniyle dişilere özgü organ öncülleri olan müllerian yapılar ise geriler. Önce fötal testisler oluşur ve devamında testosteron üretilmeye başlar. Üretilen testosteron etkisiyle erkek iç ve dış genital yapılarıyla birlikte sktrotum ve penis gelişir. Artan DHT ve çok sayıda faktör etkisiyle testisler inişe geçerek skrotum içerisine yerleşir. Bu gelişim doğuma kadar devam eder ve fötüs doğum anında cinsiyeti belirlenmiş bir canlı olarak dünyaya gelir. Yukarıda kısaca belirtildiği gibi, cinsiyetin belirmesi ve cinsiyet gelişiminin tamamlanması ilk temelleri anne karnında atılan oldukça karmaşık ve zor bir süreçtir. Bu sürecin herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar, hormon veya faktör eksiklikleri cinsiyet gelişim bozukluklarına yol açarlar. Bozukluğun ortaya çıktığı evreye göre çeşitli derecelerde seksüel karmaşa görülür. Bazı yeni doğanlar seksüel kimliği ayırt edilemeyecek düzeyde karmaşık, hermafrodit yani biseksüel olarak dünyaya gelebilirler (12-15).

Yeni doğan, çocukluk ve puberte dönemleri: Anne karnında cinsiyeti erkek olarak belirlenen ve intrauterin gelişim evrelerini eksiksiz olarak tamamlayarak dünyaya gelen bir bebekte doğumu takip eden 1. ayın sonunda FSH, LH ve testosteron artışı başlar. Mini puberte denilen ve 6 ay sürebilen bu dönemde artan testosteron etkisiyle skrotum daha da gelişir, kıvrımları artar ve pigmente olur. Testislerin skrotum içine inişi tamamlanır ve penis boyutları artar. Bu dönemin sonunda FSH, LH ve testosteron düzeyleri düşer sessiz bir döneme girilir ve puberteye kadar tüm çocukluk süresince bu halde kalır (16). Seksüel açıdan sessiz olarak geçirilen bu uzun dönem sonunda ortalama 11- 12 yaş arasında puberte dönemi başlar. Adrenal bezlerden salgılanan androjenlerin etkisiyle aksiller ve pubik kıllanma başlar. Bu dönemde, hipotalamus, hipofiz ve testis aktivitesi yeniden başlayarak, FSH, LH ve testosteron düzeyleri giderek artar. Skrotum, penis ve testisler yeniden büyümeye başlar ve testisler büyüdükçe testosteron üretimi daha da artar. Erkek tipi sakal ve bıyık gelişimi yanında kaslı vücut yapısı ile birlikte seste kalınlaşma ortaya çıkar. Ereksiyon sıklığı ve süresi artar. Sperm yapımı uyarılarak, ejekülasyon başlar. Cinsel olgunluğa geçiş için en önemli aşama olan bu dönemde de her şeyin yolunda gitmesi önemlidir. Ortaya çıkabilen bozukluklar puberte gelişiminde bozulmaya, duraklamaya veya pubertal gelişimin oluşamamasına yol açabilir (17-18).

Erişkin yaşam ve ileri yaş:  Anne karnından başlayarak, yenidoğan ve puberte dönemlerinde seksüel gelişimini tam ve eksiksiz olarak tamamlayan yetişkin erkeklerde, sekonder seks karakterleri tam olarak gelişmiş, testosteron düzeyleri ve sperm miktarı yeterli hale gelmiş olur. Bu dönemde tüm cinsel fonksiyonlar ve üreme yeteneği kazanılmış olur. Kadınlarda da erkeklere benzer şekilde gelişen hormon aktivitesi menopoz döneminde sona erer. Menopoz benzeri tam bir seks hormon eksikliği erkeklerde hiçbir zaman olmaz. Özellikle 45-50 yaşlarından itibaren, yaşamın sonuna kadar testosteron üretimi giderek azalmaya başlar ve artan seks hormon bağlayıcı globülin düzeyleri ile birlikte biyoaktif testosteron düzeyleri düşer. Giderek daha da azalan düzeyde bile olsa testosteron üretimi ve sperm yapımı yaşam boyunca belli bir düzeyde devam eder (19,20).

Hipogonadizmin sınıflandırılması ve sebepleri: Hipogonadizmin sınıflandırılmasında biri tutulan organ tipine, diğeri ise hipogonadizmin geliştiği döneme göre farklı sınıflandırmalar kullanılabilir. Daha önce ayrıntılı olarak değinildiği gibi, tutulan bölgeye göre primer veya sekonder, geliştiği döneme göre ise konjenital veya edinsel hipogonadizmden bahsedilebilir. Hipogonadizme yol açabilecek herhangi bir sebep bulunamayan tabloya ise idyopatik hipogonadizm denilmektedir. Primer hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri tablo 2’de, sekonder hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri ise tablo 3’te genel olarak verilmektedir.

Tablo 2: Primer hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri

Primer hipogonadizmin en sık konjenital nedeni Klinefelter sendromudur. Erkeklerde en sık görülen seks kromozom anomalisidir ve en yaygın olan bozukluk 47-XXY kromozom anomalisidir. Çoğunlukla puberteye kadar tanınmazlar. Pubertal gelişim olmaması, önikoid yapı, küçük fibrotik testisler ve jinekomasti dikkati çekebilir (21).

Edinsel primer hipogonadizmin en sık nedenleri ise çocukluk ve puberte döneminde geçirilen ağır kabakulak enfeksiyonları, kronik karaciğer ve böbrek hastalıklarıyla travmalardır (22, 23).

Sekonder hipogonadizmin en sık görülen konjenital formları anosminin de eşlik ettiği Kallmann sendromu ile koku hissinin normal olduğu izole GnRH eksikliğidir. Kallmann sendromunda Kall1 ve anosmin geninde mutasyonlar saptanırken, normosmik olanlarda ise TAC3R genlerinde mutasyonlar saptanmıştır (24,25).

Sekonder hipogonadizmin en sık edinsel nedenleri arasında başta prolaktinomalar olmak üzere hipofiz adenom ve kistleri yer almaktadır. Yine çocukluk yaşlarında da sık görülen karniofrangioma olguları da bu hastalarda sık olarak karşımıza çıkmaktadır. Hipotalamo-hipofizer bölgeyi tutabilen sarkoidoz, hemokromatoz, histiyositoz gibi hastalıklar, primer organ tümörlerinin hipofize metastazı edinsel sekonder hipogonadizme yol açabilir (26-30).

Tablo 3: Sekonder hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri

Sekonder hipogonadizmin edinsel sebepleri arasında ilaçlar da ön sıralarda yer almaktadır. Seksüel performansı arttırmak, vücut geliştirme ve doping gibi amaçlarla giderek daha fazla sayıda yetişkin erkek, anabolik ajanlar, androjen türevleri, testosteron ve bunları içeren geleneksel ürünler kullanmaktadır. İlk planda bu maddeler ile istenen sonuçlar alınsa bile, hipotalamo-hipofizer sistem üzerindeki negatif feedback etkiyle supresyon geliştiğinden FSH ve LH üretimi düşmekte, endojen hormon yapımı ve sperm üretimi bozulmaktadır. Bu ilaçların kullanım süresi uzadıkça ve doz arttıkça bu etki daha belirgin ve kalıcı hale gelebilmektedir. Yani kısa süreli anabolik etki için endojen testosteron yapımı ve sperm üretimi feda edilmekte, sonuçta hipogonadizm ve infertilite gelişebilmektedir (31-32). Davranış bozukluğu sonucu gelişen ve son yıllarda giderek artan diğer önemli bir durum da yeme bozukluklarıdır. Kilo vermek veya almamak amacıyla başlanan ağır diyet uygulamaları sonrası gelişen anoreksiya nervoza gençler arasında hızla yayılmaktadır. Bu hastalarda ağır kilo kayıpları sonrasında ölüme kadar ilerleyebilen yemeğe tahammülsüzlük gelişmekte, sistemik bir yıkım oluşmaktadır. Bunun bir parçası olarak sekonder fonksiyonel hipogonadizm gelişebilmektedir. Anoreksiye göre daha az sıklıkta da olsa bulimia hastalarında da hipogonadotropik hipogonadizm geliştiği bildirilmektedir (33-34).

Testosteron ölçümü ve değerlendirilmesi: Testosteronun dolaşımda serbest ve proteinlere bağlı olarak bulunduğu daha önce belirtilmişti. Serbest testosteron fonksiyonel aktiviteden doğrudan sorumlu hormon olmasına karşın ölçüm için oldukça gelişmiş laboratuvarlar gerektirmekte ve ölçüm maliyeti oldukça yüksektir. Bu nedenle rutin kullanımda genel olarak total testosteron ölçümü yapılmaktadır. Eğer SHBG düzeylerini etkileyebilecek herhangi bir bozukluk yoksa total testosteron ölçümü yapılması yeterlidir. SHBG düzeylerini arttırabilen ve azaltabilen durumların her ikisi de total testosteron ölçümlerini değiştirebilir.

SHBG düzeyini arttırabilen durumlar; yaşlanma, HIV enfeksiyonu, siroz ve hepatit, hipertiroidizm ve çeşitli ilaçlardır.

SHBG düzeyini azaltabilen durumlar arasında ise obezite, diabetes mellitus, glukokortikoid ilaçlar, nefrotik sendrom ve hipotiroidizm sayılabilir.

Eğer SHBG düzeyini etkileyebilecek bir durum söz konusu ise o zaman doğrudan serbest testosteron istenebilir. Serbest testosteron ölçümü mümkün değilse, total testosteron, SHBG ve albümin düzeyleri kullanılarak biyoaktif testosteron hesaplanabilir. Bu hesaplama için elde edilen veriler www.issam.ch/freetesto.htm web adresinde bulunan otomatik hesaplama aracına girilerek yapılabilir (35-38). Testosteron salınımı diürnal ritm göstermekte ve besin alımından etkilenmektedir. Bu nedenle ölçümler mutlaka sabah 08:00-10:00 saatleri arasında ve aç olarak yapılmalıdır. Akut sistemik hastalıklar ve biyotin başta olmak üzere çeşitli ilaçlar testosteron ölçümünü etkileyebilmektedir. Bu nedenle mutlaka 2-4 hafta arayla tekrarlanarak en az iki testosteron düzeyi üzerinden karar verilmelidir. Ayrıca ölçüm yapılacak laboratuvar ve kullanılan yöntem güvenilir olmalıdır (35-38).

Sağlıklı ve obez olmayan erkeklerde total testosteron düzeyi 264-916 ng/dl arasında değişmektedir. Bu düzey yaşa vücut yağ oranına ve eşlik eden durumlara göre değişebilmektedir. Ancak total testosteron düzeyinin 300 ng/ dl’nin altında olduğu durumlarda testosteron düşüklüğünden bahsedilmektedir. Testosteron düzeyinin tek bir ölçümde düşük bulunması hipogonadizm tanısı için yeterli değildir. Tanı için en az iki ölçümde doğrulanmış düşük testosteron düzeyleri ile birlikte hipogonadizm semptom ve bulgularının birlikte olması gerekmektedir. Eğer SHBG düzeyini etkileyen durumlar nedeniyle serbest testosteron ölçümü kullanılıyor ve düzeyi 8-15 ng/dL’nin altında ise düşük olarak kabul edilebilir (35-38).

Sperm analizi ve değerlendirilmesi: Yukarıda ayrıntılı olarak açıkladığımız gibi sperm sayı ve fonksiyonlarında yetersizlik olması da hipogonadizm anlamına gelmektedir.

Sağlıklı bir spermatogenez için; testislerde yeterli sayıda germ hücresi olmalı, yeterli testosteron üretimi sağlanmalı ve FSH uyarısına cevap vererek spermatogenezi destekleyecek yeterli sayıda Sertoli hücresi bulunmalıdır. Testosteron ve sperm üretiminde yetersizlikler birlikte de olabilir ayrı ayrı da ortaya çıkabilir. Ancak neslin devamlılığı için sadece testosteron üretimi yeterli değildir. Testislerde LH etkisiyle üretilen testosteronun büyük bir kısmı dolaşıma geçerek erkekliğe özgü hormonal etkilerini gösterirken, küçük bir kısmı da komşu seminifer tubuluslar içine geçerek parakrin etki gösterir. Düşük oranda geçmesine rağmen intratestiküler testosteron düzeyi dolaşımdaki düzeyinin yaklaşık 50-100 katı yoğunluktadır. Bu parakrin etki sayesinde sertoli hücrelerinin bakım ve himayesinde spermatogenez süreci sağlıklı bir şekilde sürdürülür. İmmatür spermatogoniadan başlayıp matür spermatozoaya kadar devam eden süreç yaklaşık olarak 74 gün sürmektedir. Bu gelişim süresi sırasında ortaya çıkabilecek her türlü hastalık sperm yapımında bozulmaya ve infertiliteye yol açabilir (2, 39, 40). Sağlıklı bir sperm incelemesi için ortalama 3 günlük cinsel ilişki yasağını takiben alınan örnekler incelenmelidir. Alınan materyal 1,5-5 mL arasında örnek içermelidir. Meni örneğinin pH değeri 7.2’den büyük yani alkali olmalıdır. Her mililitrede 20 milyondan fazla sperm bulunmalı ve toplamda bu sayı 40 milyonun üzerinde bulunmalıdır. Bu hücrelerin en az % 14’ü normal morfolojide, bunların da % 50’den fazlası ileri hareketli izlenmelidir (41).

*Hipogonadizm tanısı: Hipogonadizm; hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar nedeniyle yeterli düzeyde testosteron ve/veya yeterli sayı ve fonksiyonda sperm hücresi üretilememesi olarak tanımlanmaktadır. Bu tanıma göre hipogonadizm tanısı için testosteron düzeyleri ölçülmeli ve gerektiğinde ise spermiyogram incelemesi yapılmalıdır Gerçek bir hipogonadizmden bahsedebilmek için en az iki ölçümle doğrulanmış testosteron düşüklüğü yanında, hipogonadizm semptom ve bulguları da olmalıdır.

Hipogonadizm semptom ve bulguları: Hipogonadizmin bir kısım semptomları bu duruma özgü iken, diğerleri de genel olarak birçok hastalık durumlarında da ortaya çıkabilmektedir (42) Hipogonadizme özgü olan veya olmayan semptom ve bulgular tablo 4’te ayrıntılı olarak verilmiştir.

Tablo 4: Hipogonadizme özgü olan veya olmayan semptom ve bulgular

Hipogonadizmin ayırıcı tanısı ve tedavi kararı: Hipogonadizm bulguları hastalığın başlangıç yaşına, androjen eksikliğinin şiddetine ve altta yatan sebebe göre değişebilir. Yukarıda özet olarak verildiği gibi, yeterli gonadal fonksiyon için yaşamın tüm evrelerinde seksüel gelişim tam olmalıdır. Eğer seksüel gelişim bir noktada duraksamaya uğrarsa, bu aşamadan sonra olması beklenen seksüel fonksiyonlar gelişemeyecek ve eksiklikler ortaya çıkacaktır. İşte hipogonadizm nedeniyle araştırılan bir hastada en önemli ayrıntılardan birisi de bu hastalığın yaşamın hangi döneminde ortaya çıktığının belirlenmesidir.

İntrauterin yaşamda ortaya çıkan bozukluklar cinsiyet gelişim bozukluklarına ve cinsel karmaşa ile doğan bebeklere yol açar. Bu bebeklerde erken dönemde tanı konulup tedavi verilmezse hem seksüel hem de fiziksel gelişimi geri çocuklar ortaya çıkacaktır. Bu çocuklarda normal pubertal gelişim olmayacağından, sekonder seks karakterleri de gelişmeyecektir. Ne yazık ki ülkemizde de bu tipte çocukların tanısında ileri yaşlara kadar gecikmeler yaşanabilmektedir. Bu nedenle her yeni doğanda genital bölge muayenesi yapılarak testislerin yerleşimi kontrol edilmelidir. Skrotum ve penis gibi dış genital yapılarda anormal bir durum olup olmadığı dikkatle incelenmelidir. Daha sonraki çocukluk dönemi boyunca aile hekimleri tarafından yapılan her kontrolde genital yapılar sık sık gözden geçirilmelidir. Konjenital ve puberte öncesinde ortaya çıkan hipogonadizmin tipik özellikleri kas ve iskelet gelişimi geri, penis, skrotum ve testisleri küçük, sesi ince ve tiz, sakal ve bıyık gibi erkeklere özgü yapıları ise yeterince gelişmemiş çocukların olmasıdır. Psikolojik yapıları değişken, mental ve entellektüel gelişimi oldukça geri olan bu çocukların okul ve iş yaşantısında başarısızlıklar, aile hayatında ise ciddi sorunlar olması kaçınılmazdır (11, 12). Gecikmiş puberte, normal pubertal gelişimin beklenen dönemde ortaya çıkmadığı en sık görülen pubertal gelişim anomalisidir. Normalin bir varyantıdır ve gerçek bir hipogonadizm değildir. Çoğunlukla hipogonadotropik hipogonadizm ile karıştırılmaktadır. Bu çocuklarda çok yaygın bir gecikmiş puberte aile öyküsü vardır ve ebeveynler arasında mutlaka bir olgu bulunmaktadır. Yakın klinik ve laboratuvar takipleri sırasında bu çocuklarda pubertal atak başlamakta ve akranlarıyla aradaki farkı kapatmaktadırlar. Bu olguların gerçek hipogonadotropik hipogonadizmli çocuklardan ayrılabilmesi için bu konuda deneyimli hekimlerce değerlendirilmesi gerekebilir. Zaman zaman bu çocuklarda puberte indüksiyonu yapılabilmektedir. Bu amaçla 50 mg/aylık testosteron esterleri intramusküler 3-6 ay süreyle kullanılabilmekte ve hızla pubertal atak başlatılabilmektedir. Yanıtsız olgularda 3-6 ay arayla arttırılan dozlarda 100 ve 200 mg aylık dozlara çıkılması gerekebilmektedir (43, 44). Normal seksüel yapıyla doğmuş, tüm çocukluk ve puberte dönemlerinde normal gelişmiş bireylerde, puberte sonrasında da hipogonadizm gelişebilir. Puberte sonrası ortaya çıkan hastalıklar, cinsel gelişimi tamamlanmış, sekonder seks karakterleri belirgin, erkekliğe özgü ses yapısı, sakal ve bıyıkları olan bireylerin karşımıza çıkmasına sebep olur. Bu bulguların olması hastalığın puberte sonrası ortaya çıktığını gösterir. Obezite ilişkili hipogonadizmi olan erkeklerin beden kitle indeksleri yüksek, bel çevreleri oldukça geniş, abdominal ve pelvik yağlanmaya bağlı olarak penisleri olduğundan daha küçük görülebilir (45,46).

İlerleyen yaşla birlikte testosteron üretimi yıldan yıla düşer ve geç başlangıçlı hipogonadizm denilen bir klinik durum ortaya çıkar. Bu erkekler de puberte sonrası gelişen hipogonadizme benzer şekilde, aktif bir cinsel yaşamı olmuş, çocuk sahibi olabilmiş ve ilerleyen yaşla birlikte azalan testosteron düzeyi nedeniyle hipogonadizm semptomları tanımlayabilir ve değişen oranda hipogonadizm bulguları gösterebilirler. Bu nedenle bu hastaların değerlendirilmesinde ayrıntılı öykü, öz geçmiş ve soy geçmiş bilgileri alınarak tam bir fizik muayene yapılmalıdır. Kullanılan ilaçlar, madde alışkanlıkları, anabolik ajanların kullanımı ve geçirilmiş olunan hastalıklar detaylı kaydedilmelidir. Memeler, batın ve pelvik bölge, skrotum, testisler ve penis muayenesi dikkatlice yapılmalıdır.

Hipogonadizm ayırıcı tanısında laboratuvar incelemeleri: Hipogonadizm semptom ve bulguları ile başvuran bir hastada en az iki defa ölçülen testosteron düzeyi düşük, sperm sayı ve fonksiyonları yetersiz ise bu durumun ayırıcı tanısı için ileri laboratuvar değerlendirmeleri yapılmalıdır. İlk değerlendirme de FSH ve LH ölçümü yapılarak primer yani hipergonadotropik hipogonadizm veya sekonder hipogonadotropik hipogonadizm ayrımı yapılmalıdır. Eğer FSH veya LH yüksek ise bozukluğun yeterli yanıt vermeyen testislerde olduğu ve primer olduğu düşünülür. FSH veya LH ölçülemeyecek derecede düşük ise bozukluğun yeterli uyarı yapamayan hipotalamus veya hipofizde yani sekonder olduğu anlaşılır. Primer veya sekonder ayrımı yapıldıktan sonra organlara özgü incelemelere geçilebilir. Primer hipogonadizmde en sık görülen sebepler arasında Klinefelter sendromu yer aldığından karyotip incelemesi ile kromozom bozuklukları saptanabilir. Eğer sekonder hipogonadizm varsa bu durumda diğer hipofiz hormonları da ölçülerek hastalığın şiddeti belirlenmeye çalışılır. Bu amaçla prolaktin, TSH, ACTH, kortizol ve büyüme hormonu gibi spesifik hormonların düzeyi ölçülebilir. Bu hastalarda koku alabilme özelliği sorgulanarak Kallman sendromu gibi anosminin eşlik ettiği hastalıklar belirlenir. Bu hastalarda mutasyon analizleri için tıpkı Kleinfelterli hastalarda olduğu gibi ileri genetik araştırma planlanabilir (26, 28, 36).

Radyolojik inceleme: Öykü, fizik muayene ve laboratuvar incelemelerinden elde edilen veriler değerlendirilerek radyolojik inceleme kararı verilebilir. Primer hipogonadizmde esas problem testislerde olduğu için skrotal ve pelvik USG görüntüleme ile testislerin yerleşimi, parankim ve vasküler yapısı ile testis ilişkili dokuların durumu ayrıntılı olarak incelenir. Sekonder hipogonadizm durumlarında ise kranial ve hipofiz MR inceleme yapılarak hipotalamus ve hipofiz bölgeleri değerlendirilir. Sarkoidoz, hemokromatoz ve tüberküloz gibi sistemik hastalıkların bu bölgeleri etkilemiş olabilecekleri düşünülüyorsa bu hastalıkları tanımlayıcı radyolojik incelemeler yapılabilir. Metastaz yapmış bir tümör olasılığı varsa, bu bölgelere en sık metastaz yapan akciğer ve prostat tümörleri gibi odaklarda radyolojik taramalar yapılabilir.

Testis biyopsisi ve sperm ayrıştırma: Primer hipogonadizm veya infertilite nedeniyle tetkik edilen bireylerde testisi tutabilen sistemik hastalıkların ayırıcı tanısı için gerek görüldüğünde testis biyopsisi yapılabilir. Ancak biyopsi çoğunlukla spermiyogramda çok az sayıda veya hiç sperm hücresi görülemeyen bireylerde fertilite şansı olup olmadığını değerlendirmek için yapılır. Bu amaçla TESE veya mikro-TESE denilen yöntemlerle testis dokusundan örnekler alınarak gelişmiş mikroskobik incelemeler ile fertilite sağlamak için uygun sperm hücresi varlığı araştırılır. Elde edilen sperm hücreleri yardımcı üreme yöntemleri ve tüp bebek uygulamaları için hemen kullanılabilir veya ilerde kullanılmak üzere uygun koşullarda dondurularak saklanabilir (47-48).

Hipogonadizmin medikal tedavisi: Tedaviyi belirleyen ana kriter hastalığın tipi, hipogonadizmin tespit edildiği yaş, seksüel gelişimin düzeyi, androjen eksikliğinin süresi ve şiddetidir. Tedavi kararını etkileyen bir diğer önemli konu da fertilite beklentisi olup olmamasıdır. Yani bu kişi tedavi sonrasında çocuk sahibi olmayı hedefliyorsa tedavi yaklaşımı değişebilmektedir. Bu bölümde tedavinin tüm detayları yerine genel prensipleri üzerinde durulacaktır. Tedaviyi belirleyen temel unsurlardan ilki hipogonadizmin primer mi yoksa sekonder mi olduğunu belirleyerek yola çıkmaktır.

Primer hipogonadizmde tedavi: Primer hipogonadizmli bireylerde FSH ve LH yüksek, testosteron düşük, sperm yapımı ise yetersizdir. Yani temel bozukluk ana gonad organındadır. Bazı hastalarda çok nadir olarak izole Sertoli hücre yetersizliği veya germ hücre aplazisi olabilir. Bu hastalarda testosteron yapımı yeterli, LH normal, FSH yüksek, sperm yapımı ise yetersiz bulunabilir. Bu hastalarda sekonder seks karakterleri normal olarak gelişmiş olmasına karşın fertilite sağlanamaz. Konjenital veya edinsel, puberte öncesi veya puberte sonrasında ortaya çıkan tüm primer hipogonadizm olgularında temel tedavi testosteron hormonun yerine konulmasıdır (28,42) . Uygulanacak olan testosteron tedavisi ile eksik olan hormon tamamlanır, kan testosteron düzeyleri normale döner ve LH baskılanır. Hipogonadizmin semptom ve bulgularında gerileme olur. Ancak hipofiz suprese olabileceği için FSH ve LH uyarısı baskılanır. Testislerde atrofi ve küçülme gözlenebilir. Ancak bu tedavi ile sperm üretimini uyarmak veya yeniden başlatmak çoğunlukla imkansızdır. Amaç fertiliteyi de sağlamak ise uygulanacak testosteron tedavisinden önce fertilite sağlayabilecek sperm hücresi olup olmadığını incelemek üzere testis biyopsisi yapılabilir. Günümüzde bu amaçla kullanılan en yaygın inceleme yöntemleri TESE ve mikro-TESE işlemleridir. Bu işlemler sırasında, ameliyathane ortamında testis dokusu açılarak, alınan küçük örneklerden mikroskop altında sperm hücresi veya sperm öncül hücreleri aranır. Eğer varsa, bulunan hücreler invitro fertilizasyon işlemleri için kullanılmak üzere saklanır. Fertilite beklentisi olmayan tüm primer hipogonadizm hastalarında testosteron yerine koyma tedavisi uygulanır. Testosteron tedavisinin en önemli kazanımlarından birinin iskelet sistemi sağlığının korunması olduğu hastayla paylaşılmalıdır (21,47,48). Diğer önemli bir husus ise tedavi öncesinde hastaların tümünde testosteron tedavisi için kontrendikasyonların olup olmadığının gözden geçirilmesidir (49). Testosteron tedavisi için kontrendikasyonlar aşağıda tablo 5’te verilmiştir.

Tablo 5: Testosteron tedavisinin kontrendikasyonları

Eğer hastada bir kontrendikasyon yoksa, hasta için en uygun testosteron preparatı, en uygun dozda seçilerek tedaviye başlanır. Uygulanacak tedavinin tipi ve uygulama şekli hastayla tartışılarak belirlenmelidir. Günümüzde bu amaçla kullanılabilecek çok sayıda testosteron türevi ve uygulama şekli bulunmaktadır. Sık olarak kullanılan testosteron türevleri, bunların uygulama şekli ve takip yöntemi tablo 6’te verilmektedir. Testosteron tedavisi için kontrendikasyon bulunmayan hastanın kendisiyle birlikte seçilen bir yöntemle tedaviye başlanır. Tedavide amaç semptom ve bulgularda gerileme sağlayan, hedef testosteron düzeyini sağlayabildiğimiz en uygun dozla tedavinin sürdürülmesidir. Hedef testosteron düzeyi orta normal düzey olan 350-400 ng/dl olacak şeklide tedavi sürdürülür. Hasta belli aralıklarla kontrole çağrılarak, semptom ve bulgularda gerileme olup olmadığı, yan etki gelişip gelişmediği yönünden sorgulanarak tedavi uyumu açısından değerlendirilir. Yapılacak ölçüm ve değerlendirmeler ile ilaç dozları yeniden düzenlenir (49,50).

Tablo 6: Sık olarak kullanılan testosteron türevleri, uygulama şekli ve sıklığı

Testosteron tedavisi sürdürülen hastalarda en önemli takip parametrelerinden birisi de yan etkiler açısından hastaların değerlendirilmesidir. Her kontrolde hastalar aşağıda verilen yan etkiler açısından dikkatle değerlendirilmelidir (49-51). Testosteron tedavisinin en sık görülen yan etkileri tablo 7’da verilmiştir.

Tablo 7: Testosteron tedavisinin sık görülen yan etkileri

Yan etki gelişmiş hastalarda tedaviye ara verilebilir, başka bir testosteron türevine geçilebilir veya doz titrasyonu yapılabilir. Hastalar değişiklikler sonrası belli aralıklarla yeniden değerlendirilir. Uygun doz bulunarak, yeterli plazma testosteron düzeyi sağlanan hastalarda yan etki ve kontrendikasyon oluşturan bir durumun gelişimi açısından yaşam boyunca yakın takibe devam edilir. Geçmişte yapılan incelemelerde testosteron tedavisinin kardiyovasükler hastalıklar ve bu sebeplerle yaşanan ölümleri arttırdığına dair bilgiler güncel araştırmalar ve metaanalizler sonrası terk edilmiştir. Günümüzde kabul edilen sonuçlara göre hipogonadizmin kendisinin kardiyovasküler hastalıklara, obezite, metabolik sendrom ve ilişkili hastalıklara zemin hazırladığı, bu nedenle tedavi ile eksik olan hormonun yerine konulması şeklindedir (52). Bir diğer değişen görüş ise testosteron tedavisinin prostat kanseri sıklığını arttırdığı şeklindeki düşüncedir. Yine yapılan son araştırmalara göre testosteron tedavisi ile prostat boyutunda ve PSA düzeylerinde artış olmasına karşın bu hastalarda prostat kanseri sıklığının artmadığı belirtilmektedir. Ancak prostat kanseri öyküsü olan hastalarda nüksü arttırabileceği, ileri evre prostat kanseri olgularında ise yayılımı hızlandırabileceği için kullanımı önerilmemektedir (53, 54).

Sekonder hipogonadizmin tedavisi: Bu hastalarda temel problem hipofiz veya hipotalamustadır. Primer hipogonadizmin aksine bu hastalarda tek bir tedavi söz konusu değildir. Problem konjenital veya edinsel olabilir. Eğer durum edinsel bir hastalık düşündürüyor ise öncelikle bu organlarda tedavi edilebilir hastalıkların olup olmadığı belirlenir. Örneğin sekonder edinsel hipogonadizme yol açan bir hipofiz adenomu ve bir prolaktinoma olgusunda temel tedavi dopamin analogları ile medikal tedavidir. Bu hastalardaki hipogonadizm prolaktin düşüşü ile kendiliğinden düzelebilen fonksiyonel bir durumdur. Prolaktinoma dışındaki hipofiz tümörleri, ameliyat, radyoterapi ve ilaç tedavisi ile kontrol altına alınarak ilave tedavi gerektirmeksizin hipogonadizm çözülebilir (55,56). Konjenital veya edinsel ancak puberte öncesi ortaya çıkan bir durum varsa hastalığın saptandığı dönemde sekonder seks karakterlerinin gelişimi ve dış genital organların durumuna göre tedavi yöntemi değişebilir. Prepubertal olgularda; eğer testis volümü düşük, skrotal yapılar ve penis gelişimi yetersiz ise tedaviye gelecekte ortaya çıkabilecek yapısal sorunları önlemek ve fertilite şansını arttırabilmek için gonadotropinler ile başlanması daha uygundur. Doğrudan başlanacak testosteron tedavisi, hormon eksikliğini giderse de testis volümünde azalmaya yol açabilir. Gonadotropin tedavisine önce LH etkisini sağlamak üzere tek başına insan koryonik gonadotropinlerle (hCG) ile başlanır. 6 aylık hCG tedavisi sonrası yeterli testiküler volüm elde edilememiş ise FSH etkisi ile skrotumu ve testis volümünü arttırmak amacıyla tedaviye human menopozal gonadotropinler (HMG) eklenir. 1 yılın sonunda yeterli testiküler volüm sağlanmış ve endojen testosteron üretimi başlanmış ise tedaviye ara verilerek fertilite beklentisi olana kadar testosteron ile devam edilir. Eğer yeterli testis volümüne ulaşılamamış ise kombine tedaviye 1 yıl daha devam edilebilir ve devamında testosteron tedavisi planlanır. Testosteron tedavisinin tüm prensipleri yukarıda primer hipogonadizmli hastalarda anlatılanlarla tamamen aynıdır (28,57,58). Edinsel sekonder hipogonadizmde fertilite şansını arttırabilmek amacıyla selektif östrojen reseptör modülatörü bir ajan olan klomifen sitrat ve testosterondan östrojene dönüşümü engelleyen aromataz inhibitörleri de kullanılabilir. Klomifen sitrat uygulaması kolay ve gonadotropinlere göre maliyeti daha düşüktür. 25 mg günaşırı dozlarla başlanarak, yanıta göre 50 mg/gün dozuna çıkarılabilir (59). Anastrazol ve letrozol gibi aromataz inhibitörü ajanlarda östrojene dönüşümü engelleyerek hipofiz üzerindeki negatif feedback’i bloke ederler. Böylece hipofizer FSH ve LH yapımı uyarılarak aşağıya daha fazla uyarı gitmesi sağlanabilir. Bu yolla hem sperm hem de testosteron üretimi arttırılabilir (60).

Postpubertal dönemde gelişmiş sekonder hipogonadizmli hastalarda, sekonder seks karekterleri, testis ve penis gelişimi çoğunlukla normal olduğundan, tedaviyi belirleyen temel faktör fertilite beklentisi olup olmadığıdır. Eğer hastada fertilite beklentisi yoksa; yukarda anlatılan şekliyle testosteron yerine koyma tedavisiyle devam edilir. Temel istek fertilite ve çocuk sahibi olmak ise prepubertal olgularda olduğu gibi ilk planda testosteron tedavisinden kaçınmak gerekir. Bu hastalarda tek başına hCG tedavisi fertiliteyi sağlamakta yeterli olabilir. Eğer 6 aylık LH tedavisine rağmen fertilite sağlanamaz ise hCG-HMG kombine tedavisine geçilebilir. Belli aralıklarla testosteron ölçümü ve semen analizi yapılarak tedavinin etkinliği gözden geçirilir. Fertilite sağlanırsa gonadotropin tedavisine ara verilerek bir sonraki fertilite beklentisine kadar testosteron ile tedaviye devam edilir (57,58,61). hCG ve HMG tedavisi oldukça pahalı ve sıklıkla ilaç temininde güçlüklerle karşılaşılan bir durumdur. Bu tedaviler, bu konuda deneyimli hekimlerin bulunduğu merkezlerde yapılmalıdır. Bu ilaçlar parenteral tedavilerdir ve çoğunlukla cilt altı uygulanırlar. İdeal olanı bu tedavilerin fizyolojik salınıma benzer şekilde 24 saat süresince pulsatil olarak infüzyon pompaları ile verilebilmesidir. Ancak bu tedavi şekli çok gelişmiş ilaç uygulama sistemleri ve araçları gerektirdiğinden, hemen daima hastaların kendi kendine subkütan enjeksiyon yapabildikleri klasik tedavi yolu tercih edilir. Haftada 2-3 gün 1500-5000 IU dozunda hCG ile subkütan tedaviye başlanır. 6 ayın sonunda hedefe ulaşılamadıysa 75-150 IU HMG ile günaşırı dönüşümlü tedaviye geçilir. Bu tedavilere yanıt elde edilmesi 2 yılı bulabilir ve bu süre geçmeden hastaların tedaviye yanıtsız olduğu değerlendirilmemelidir. Ancak 2 yılın sonunda hala fertilite sağlanamadıysa ve tedavinin eksiksiz yapıldığı düşünülüyorsa gonadotropin tedavisi sonlandırılarak testosteron yerine koyma tedavisine geçilebilir. Bu hastalarda da testosteron yerine koyma tedavisinin prensipleri aynı şekildedir. Sperm yapımı başlamasına rağmen yeterli sayı ve kalitede sperm üretilemiyorsa primer hipogonadizm hastalarında olduğu gibi cerrahi yolla sperm elde edilerek yardımcı üreme teknikleri ile fertilite sağlanabilir (57-61).

Obezite ilişkili testosteron düşüklüğü ve hipogonadizmde tedavi: Bu hastalarda testosteron düşüklüğü ve hipogonadizm artmış adipozite ile ilişkili fonksiyonel bir durum olduğundan temel tedavi kilo kontrolünün sağlanmasıdır. Yaşam tarzı değişiklikleri, diyet ve egzersiz ile kilo verilmesi sağlanmalıdır. Yeterli kilo kontrolü sağlanmadan testosteron tedavisi verilmemelidir. Yaşam tarzı değişiklikleri ile yeterli kontrol sağlanamıyorsa, medikal tedavi veya bariyatrik yöntemlerle kilo kontrolü sağlanabilir. Yapılan çalışmalar obez hastalarda düşük bulunan testosteron düzeylerinin kilo kaybıyla spontan olarak normale döndüğünü göstermektedir. Kilo kontrolüne rağmen iki ölçümde testosteron düzeyleri düşük, hipogonadizm semptom ve bulguları olan hastalara tedavi verilebilir. Ancak hastada temel öncelik fertilite ise, öncelikle klomifen sitrat veya aromataz inhibitörleri ile tedavi planlanır. Fertilite sağlanamaz ise hCG tedavisi planlanabilir (45 ,46). Geç başlangıçlı hipogonadizm tedavisi İlerleyen yaşla birlikte azalmaya başlayan testosteron düzeyleri her hastada tedavi anlamına gelmemelidir. 80 yaş üzerine tedavi verilmesi konusunda çekinceler bulunmaktadır. 65-80 yaş arasında ise hasta özellikleri iyi değerlendirilmelidir. Ancak 2-4 hafta arayla yapılan en az iki ölçüme göre testosteron düzeyi düşük olan bir hastada, hipogonadizm semptom ve bulguları da eşlik ediyorsa tedavi kararı verilmelidir. Tedavi öncesi tüm hastalar yukarıda belirtilen mutlak kontrendikasyonlar açısından taranmalı, etki ve yan etkiler konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Tedaviye hasta uyumu en iyi ajanla başlanmalı, 3 ay aralarla testosteron düzeyi ölçülerek semptom ve bulgularda gerileme olup olmadığı değerlendirilmelidir. Testosteron düzeyi 350-400 ng/dl orta normal aralıkta tutularak takipler sürdürülmelidir. Yan etki gelişen veya 6 ayın sonunda yeterli klinik yanıt alınamayan hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir (19, 62).

Kaynaklar:

1. Pask A. The Reproductive System. Adv Exp Med Biol. 2016; 886: 1-12.
2. Nishimura H, L’Hernault SW. Spermatogenesis. Curr Biol. 2017 Sep 25; 27(18): R988-R994.
3. Zirkin BR, Papadopoulos V. Leydig cells: formation, function, and regulation. Biol Reprod. 2018 Jul 1; 99(1):101-11. doi: 10.1093/biolre/ioy059.
4. O’Donnell L, Stanton P, de Kretser DM. Endocrinology of the Male Reproductive System and Spermatogenesis. 2017 Jan 11. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland HJ, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Singer F, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–. PMID: 25905260.
5. de Kretser DM, Loveland KL, Meinhardt A, Simorangkir D, Wreford N. Spermatogenesis. Hum Reprod. 1998 Apr; 13 Suppl 1: 1-8.
6. Vermeulen A, Kaufman JM. Ageing of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men. Horm Res. 1995; 43(1-3): 25-8. doi: 10.1159/000184233.
7. Plant TM. 60 Years of Neuroendocrinology: The hypothalamo-pituitary-gonadal axis. J Endocrinol. 2015 Aug; 226(2): T41-54. doi: 10.1530/ JOE-15-0113. 434
8. Lasaga M, Debeljuk L. Tachykinins and the hypothalamo-pituitary-gonadal axis: An update. Peptides. 2011 Sep;32(9):1972-8. doi: 10.1016/j. peptides.2011.07.00
9. Biason-Lauber A. The Battle of the Sexes: Human Sex Development and Its Disorders. Results Probl Cell Differ. 2016; 58: 337-82.
10. Basaria S. Male hypogonadism. Lancet. 2014 Apr 5; 383(9924): 1250- 63. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61126-5.
11. Rey RA, Grinspon RP, Gottlieb S, et al. Male hypogonadism: an extended classification based on a developmental, endocrine physiology-based approach. Andrology. 2013 Jan; 1(1): 3-16. doi: 10.1111/j.2047- 2927.2012.00008.x.
12. Salonia A, Rastrelli G, Hackett G, et al. Paediatric and adult-onset male hypogonadism. Nat Rev Dis Primers. 2019 May 30; 5(1): 38. doi: 10.1038/s41572-019-0087-y.
13. Eid W, Biason-Lauber A. Why boys will be boys and girls will be girls: Human sex development and its defects. Birth Defects Res C Embryo Today. 2016 Dec; 108(4): 365-79.
14. She ZY, Yang WX. Molecular mechanisms involved in mammalian primary sex determination. J Mol Endocrinol. 2014 Aug; 53(1): R21-37.
15. Lee PA, Nordenström A, Houk CP, et al. Global DSD Update Consortium. Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care. Horm Res Paediatr. 2016; 85(3): 158-80.
16. Witchel SF. Disorders of sex development. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Apr; 48: 90-102.
17. Kurtoğlu S, Baştuğ O. Mini puberty and its interpretation. Turk Pediatri Ars. 2014 Sep 1; 49(3): 186-91. doi: 10.5152/tpa.2014.2038.
18. Chulani VL, Gordon LP. Adolescent growth and development. Prim Care. 2014 Sep; 41(3): 465-87. doi: 10.1016/j.pop.2014.05.002.
19. Koskenniemi JJ, Virtanen HE, Toppari J. Testicular growth and development in puberty. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017 Jun; 24(3): 215-24. doi: 10.1097/MED.0000000000000339.
20. Nieschlag E. Late-onset hypogonadism: a concept comes of age. Andrology. 2020 Nov; 8(6): 1506-11. doi: 10.1111/andr.12719.
21. Salonia A, Rastrelli G, Hackett G, et al. Paediatric and adult-onset male hypogonadism. Nat Rev Dis Primers. 2019 May 30; 5(1): 38. doi: 10.1038/s41572-019-0087-y.
22. Bonomi M, Rochira V, Pasquali D, Balercia G, Jannini EA, Ferlin A, Klinefelter ItaliaN Group (KING). Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J Endocrinol Invest. 2017 Feb; 40(2): 123-34. doi: 10.1007/s40618-016-0541-6.
23. Ross A, Bhasin S. Hypogonadism: Its Prevalence and Diagnosis. Urol Clin North Am. 2016 May; 43(2): 163-76. doi: 10.1016/j.ucl.2016.01.002.
24. Rey RA, Grinspon RP, Gottlieb S, et al. Male hypogonadism: an extended classification based on a developmental, endocrine physiology-based approach. Andrology. 2013 Jan; 1(1): 3-16. doi: 10.1111/j.2047- 2927.2012.00008.x.
25. Stamou MI, Georgopoulos NA. Kallmann syndrome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism. Metabolism. 2018; 86: 124- 34. doi: 10.1016/j.metabol.2017.10.012.
26. Topaloğlu AK. Update on the Genetics of Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Dec 30; 9(Suppl 2): 113-22. doi: 10.4274/jcrpe.2017.S010.
27. Richard-Eaglin A. Male and Female Hypogonadism. Nurs Clin North Am. 2018 Sep; 53(3): 395-405. doi: 10.1016/j.cnur.2018.04.006.
28. Marcelli M, Mediwala SN. Male hypogonadism: a review. J Investig Med. 2020 Feb; 68(2): 335-56. doi: 10.1136/jim-2019-001233.
29. Howard SR, Dunkel L. Management of hypogonadism from birth to adolescence. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018; 32(4): 355-72. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.011.
30. Pivonello R, Menafra D, Riccio E, et al. Metabolic Disorders and Male Hypogonadotropic Hypogonadism. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 345. doi: 10.3389/fendo.2019.00345.
31. Fraietta R, Zylberstejn DS, Esteves SC. Hypogonadotropic hypogonadism revisited. Clinics (Sao Paulo). 2013; 68 Suppl 1(Suppl 1): 81-8. doi: 10.6061/clinics/2013(sup01)09.
32. Duca Y, Aversa A, Condorelli RA, Calogero AE, La Vignera S. Substance Abuse and Male Hypogonadism. J Clin Med. 2019 May 22; 8(5): 732. doi: 10.3390/jcm8050732.
33. El Osta R, Almont T, Diligent C, Hubert N, Eschwège P, Hubert J. Anabolic steroids abuse and male infertility. Basic Clin Androl. 2016 Feb 6; 26: 2. doi: 10.1186/s12610-016-0029-4.
34. Gibson D, Workman C, Mehler PS. Medical Complications of Anorexia Nervosa and Bulimia Nervosa. Psychiatr Clin North Am. 2019 Jun; 42(2): 263- 74. doi: 10.1016/j.psc.2019.01.009.
35. Westmoreland P, Krantz MJ, Mehler PS. Medical Complications of Anorexia Nervosa and Bulimia. Am J Med. 2016 Jan; 129(1): 30-7. doi: 10.1016/j. amjmed.2015.06.031.
36. Goldman AL, Bhasin S, Wu FCW, Krishna M, Matsumoto AM, Jasuja R. A Reappraisal of Testosterone’s Binding in Circulation: Physiological and Clinical Implications. Endocr Rev. 2017 Aug 1; 38(4): 302-24. doi: 10.1210/ er.2017-00025.
37. Livingston M, Kalansooriya A, Hartland AJ, Ramachandran S, Heald A. Serum testosterone levels in male hypogonadism: Why and when to check-A review. Int J Clin Pract. 2017 Nov; 71(11): e12995. doi: 10.1111/ijcp.12995.
38. Keevil BG, Adaway J. Assessment of free testosterone concentration. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019 Jun; 190: 207-11. doi: 10.1016/j.jsbmb.2019.04.008.
39. http://www.issam.ch/freetesto.htm
40. Neto FT, Bach PV, Najari BB, Li PS, Goldstein M. Spermatogenesis in humans and its affecting factors. Semin Cell Dev Biol. 2016 Nov; 59: 10-26. doi: 10.1016/j.semcdb.2016.04.009.
41. Shiraishi K, Matsuyama H. Gonadotoropin actions on spermatogenesis and hormonal therapies for spermatogenic disorders [Review]. Endocr J. 2017; 64(2): 123-31. doi: 10.1507/endocrj.EJ17-0001.
42. Garrido N, Hervás I. Personalized Medicine in Infertile Men. Urol Clin North Am. 2020 May; 47(2): 245-55. doi: 10.1016/j.ucl.2019.12.011.
43. Yeap BB, Wu FCW. Clinical practice update on testosterone therapy for male hypogonadism: Contrasting perspectives to optimize care. Clin Endocrinol (Oxf). 2019 Jan; 90(1): 56-65. doi: 10.1111/cen.13888.
44. Klein DA, Emerick JE, Sylvester JE, Vogt KS. Disorders of Puberty: An Approach to Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2017; 96(9): 590-9.
45. Koskenniemi JJ, Virtanen HE, Toppari J. Testicular growth and development in puberty. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017 Jun; 24(3): 215-24. doi: 10.1097/MED.0000000000000339.
46. Fernandez CJ, Chacko EC, Pappachan JM. Male Obesity-related Secondary Hypogonadism-Pathophysiology, Clinical Implications and Management. Eur Endocrinol. 2019 Aug; 15(2): 83-90. doi: 10.17925/ EE.2019.15.2.83.
47. Grossmann M. Hypogonadism and male obesity: Focus on unresolved questions. Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Jul; 89(1): 11-21. doi: 10.1111/ cen.13723.
48. Corona G, Pizzocaro A, Lanfranco F, Klinefelter ItaliaN Group (KING). Sperm recovery and ICSI outcomes in Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2017; 23(3): 265-75. doi: 10.1093/humupd/dmx008.
49. Flannigan R, Bach PV, Schlegel PN. Microdissection testicular sperm extraction. Transl Androl Urol. 2017 Aug; 6(4): 745-52. doi: 10.21037/ tau.2017.07.07.
50. Petering RC, Brooks NA. Testosterone Therapy: Review of Clinical Applications. Am Fam Physician. 2017; 96(7): 441-9. Erratum in: Am Fam Physician. 2019 Oct 1;100(7):393.
51. Salter CA, Mulhall JP. Guideline of guidelines: testosterone therapy for testosterone deficiency. BJU Int. 2019 Nov; 124(5): 722-9. doi: 10.1111/ bju.14899.
52. Kwong JCC, Krakowsky Y, Grober E. Testosterone Deficiency: A Review and Comparison of Current Guidelines. J Sex Med. 2019 Jun; 16(6): 812-20. doi: 10.1016/j.jsxm.2019.03.262.
53. Gagliano-Jucá T, Basaria S. Testosterone replacement therapy and cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol. 2019 Sep; 16(9): 555-574. doi: 10.1038/ s41569-019-0211-4.
54. Yassin A, AlRumaihi K, Alzubaidi R, Alkadhi S, Al Ansari A. Testosterone, testosterone therapy and prostate cancer. Aging Male. 2019 Dec; 22(4): 219-27. doi: 10.1080/13685538.2018.1524456.
55. Davidson E, Morgentaler A. Testosterone Therapy and Prostate Cancer. Urol Clin North Am. 2016 May; 43(2): 209-16. doi: 10.1016/j. ucl.2016.01.007. 55. Molitch ME. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA. 2017; 317(5): 516-24. doi: 10.1001/jama.2016.19699.
56. Mehta GU, Lonser RR. Management of hormone-secreting pituitary adenomas. Neuro Oncol. 2017; 19(6): 762-73. doi: 10.1093/neuonc/now130. 57. Yang L, Chen HS, Qu R, Zhang SX. Diagnosis and treatment of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in males. Zhonghua Nan Ke Xue. 2018; 24(8): 744-7.
57. Young J, Xu C, Papadakis GE, et al. Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocr Rev. 2019; 40(2): 669-710. doi: 10.1210/er.2018-00116.
58. Wheeler KM, Sharma D, Kavoussi PK, Smith RP, Costabile R. Clomiphene Citrate for the Treatment of Hypogonadism. Sex Med Rev. 2019 Apr; 7(2): 272-6. doi: 10.1016/j.sxmr.2018.10.001.
59. Awouters M, Vanderschueren D, Antonio L. Aromatase inhibitors and selective estrogen receptor modulators: Unconventional therapies for functional hypogonadism? Andrology. 2020 Nov; 8(6): 1590-7. doi: 10.1111/ andr.12725.
60. Lin J, Mao J, Wang X, Ma W, Hao M, Wu X. Optimal treatment for spermatogenesis in male patients with hypogonadotropic hypogonadism. Medicine (Baltimore). 2019 Aug; 98(31): e16616. doi: 10.1097/ MD.0000000000016616
61. Shalender Bhasin, Juan P Brito, Glenn R Cunningham, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018; 103 (5): 1715–44.

Alıntılandığı kaynak: Alkış N. Granülopoezis-Miyelopoezis. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;103-118

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Nihan Alkış

Bursa Şehir Hastanesi Hematoloji Bölümü

GRANÜLOPOEZİS-MYELOPOEZİS

1. NORMAL GRANÜLOPOEZİS- MYELOPOEZİS
2. EKSTRAMEDÜLLER HEMATOPOEZİS
3. BEYAZ KÜRE REAKTİF DEĞİŞİKLİKLER VE AYIRICI TANISI
4. NÖTROPENİ
5. AGRANÜLOSİTOZ
6. NÖTROFİL FONKSİYON BOZUKLUKLARI

Anahtar kelimeler: Granülopez, myelopoez, normal granülopoezis-miyelopoezis, ekstrameduller hematopoezis, nötropeni, agranülositozis, nötrofil fonksiyon bozuklukları, nötrofil disfonksiyonları, agranülositoz

GRANÜLOPOEZİS-MYELOPOEZİS

1. NORMAL GRANÜLOPOEZİS- MYELOPOEZİS

Dolaşımdaki kan hücreleri, hematopoezis denilen bir süreçle kemik iliğinde oluşmaktadır. Hematopoezis: Pluripotent/ Totipotent hematopoetik kök hücreden eritrositler, trombositler, nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, monositler, T ve B lenfositler, doğal öldürücü hücreler ve dendritik hücrelerin kemik iliğinde gelişimidir (1).

Myelopoezis: Koloni oluşturan birim (CFU)- granülosit/ eritrosit/ makrofaj/ megakaryosit (CFU-GEMM) ortak öncül hücreden monositlerin ve polimorfonükleer lökosit, bazofil ve eozinofillerin gelişme sürecidir (2, 3).

Granülopoezis: Çoğu zaman myelopoezis yerine kullanılmakla birlikte, kök hücreden polimorfonükleer lökositler, eozinofil ve bazofil gelişim sürecini tanımlamaktadır.

Normal bir immunolojik yanıt için normal bir myelopoezis süreci şarttır. Bu süreç düzenli şekilde myeloid hücre üretimini sağlar. Hücrelerin işlevsellik kazanması ve çoğalması çeşitli büyüme ve farklılaşma faktörleri ile kontrol altında tutulmaktadır (4, 5)

(Lütfen kitabınızın 104’üncü sayfasında yer alan “Şekil -1: Granülositik progenitörlerin sitokinlerle düzenlenmesi” şekline bakınız. Bu şekil içinde kullanılan kısaltmalar:

CFU-Baso: Koloni oluşturan birim- bazofil

CFU-E/ Meg: Koloni oluşturan birim- eritrosit/ megakaryosit

CFU-Eo: Koloni oluşturan birim- eozinofil

CFU-G: Koloni oluşturan birim- granülosit

CFU-GEMM: Koloni oluşturan birim- granülosit/ eritrosit/ makrofaj/ megakaryosit

CFU-GM: Koloni oluşturan birim- granülosit/ makrofaj

CFU-M: Koloni oluşturan birim-makrofaj

G-CSF: granülosit koloni uyarıcı faktör

GM-CSF: granülosit–makrofaj koloni uyarıcı faktör

IL: interlökin

M-CSF: monosit koloni uyarıcı faktör

PHSC: pluripotent hematopoetik kök hücre

SCF: kök hücre faktörü.)

CFU-GEMM’ yi CFU-GM’ ye olgunlaştırmak için gerekli ana büyüme faktörleri, kök hücre faktörü (SCF), interlökin (IL) -3, IL-6 ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktördür(GM-CSF). GM-CSF reseptör ekspresyonu, olgunlaşmamış öncül hücrelerde başlar ve olgun granülositlere ve monositlere farklılaşma sırasında giderek artar. CFU-GM, daha olgun granülosit ve makrofaj koloni oluşturan birimleri, sırasıyla CFU-G ve CFU-M’ ye yol açar. SF, IL-3, GM-CSF, G-CSF ve /veya M-CSF’ nin etkisi altındaki CFU-GM’ den granülositler ve monositler gelişmektedir (6, 7)

Kitabınızın 105.sayfasında yer alan 2A, 2B, 2C ve 2D şekillerinde; Nötrofil, Eozinofil, Bazofil, Monosit görünümleri,  X100 büyütme, My- Grünwald Giemsa boyama ile görülmektedir.(Şekil 2A (8), Şekil 2B (9), Şekil 2C (10), Şekil 2D (11))

Nötrofiller: Boyanmış periferik kan yaymasında 12-16 µm çapında, neredeyse yuvarlak şekilli, ince bağlantılarla birbirine bağlı yoğun çekirdek materyalinden oluşan 2-3 segmentli çekirdekli hücrelerdir. Sitoplazmalarında çok sayıda granül içerir. (Şekil-2 A)

Eozinofiller: Boyanmış periferik kan yaymasında boyutları nötrofille aynı, tipik olarak 2 segmentli çekirdeği olan, sitoplazmadaki portakal turuncusu- kırmızı granüllerle kolaylıkla tanınabilen hücrelerdir. (Şekil-2 B)

Bazofiller: Boyanmış periferik kan yaymasında çekirdeği örten, yoğun koyu morsiyahımsı granülleri ile kolayca tanınabilen hücrelerdir. (Şekil-2 C)

Monositler: Nötrofilerden biraz daha büyükçe, at nalı görünümünde çekirdeği olan, sitoplazması gri-mavi renkte ve az sayıda granül içeren hücrelerdir. (Şekil-2 D)

2.EKSTRAMEDÜLLER HEMATOPOEZ

Ekstramedüller hematopoez, hematopoetik dokunun kemik iliği ve periferik kan dışındaki neoplastik olmayan proliferasyonudur. Bu tipik olarak, kemik iliğinde ciddi şekilde bozulmuş kan hücresi üretiminin olduğu bozukluklarda ortaya çıkar. Hemen hemen her organda ekstramedüller hematopoez odakları oluşabilir. Organ tutulumu splenomegali, hepatomegali, lenfadenopati şeklinde kendini gösterebilir; plevral, perikardiyal veya abdominal efüzyonlar; veya gastrointestinal veya genitoüriner sistemlerin veya akciğerin tutulumu, dizüri ve solunum sıkıntısı gibi semptomlara yol açar. Primer myelofibrozis, sekonder myelofibrozis, transfüzyon bağımlı talasemi hastalarının takibi sırasında görülebilmektedir.

3.BEYAZ KÜRE REAKTİF DEĞİŞİKLİKLERİ VE AYIRICI TANISI

LÖKOSİTOZ

Normal lökosit sayısı erişkinlerde 4400-11000/µL arasındadır. Lökosit sayısı yaş, gebelik ve ırk ile değişkenlik gösterebilir.

Lökositoz; yüksek lökosit sayısını ifade eder. Nötrofili en yaygın lökositoz türüdür, ancak lökositoz ayrıca artan monositler, eozinofiller, bazofiller ve / veya lenfositlere bağlı olabilir.

A). Nötrofili: Mutlak nötrofil sayısının 7700/ µL’ nin üzerinde olmasıdır.

Nötrofilik lökositoz primer veya sekonder sebeplere bağlı görülebilir. Reaktif nötrofili genellikle 11000-30000/ µL aralığındadır. Metabolik her türlü stres (örn; cerrahi, egzersiz, travma, yanıklar, emosyonel stres) katekolaminler sayesinde kemik iliği depo havuzundan beyaz küre salınımına yol açarak nötrofilik lökositoza sebep olur. Sigara içimi sık rastlanan hafif nötrofili sebeplerindendir. Bazı ilaçlar (steroidler, lityum, beta agonistler, epinefrin, ATRA, G-CSF) nötrofiliye sebep olabilir. Akut enfeksiyonlar özellikle bakteriyel sebepler nötrofilinin en sık nedenleridir.

Enfeksiyonun akut döneminde olgun ve çomak nötrofillerinde artış, metamyelositlere kadar genç formların periferik kanda görülmesi sola kayma olarak tanımlanır. Nötrofillerde görülen toksik granülasyon ve Döhle cisimciği enfeksiyonlarda ayırıcı tanıda yardımcı olur. Kronik inflamasyonlar da granülosit yapımını indükleyerek nötrofiliye sebep olur. Romatoid artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, bronşiektazi, tüberküloz gibi kronik hastalıklar da nötrofili sebebi olabilir. Splenektomi sonrası da nötrofilik lökositoz görülmektedir (12).

Primer nötrofili; nötrofil yapım bozukluğu yada malign nedenlere bağlı gelişebilmektedir. Herediter nötrofili CD18/CD11b ekspresyonunun eşlik ettiği splenomegali, yüksek LAP skoru ve normal nötrofil fonksiyonları ile karakterize bir sendromdur.

Kronik idiyopatik nötrofilide ise nötrofili dışında başka semptom görülmemektedir. Bu sendromlar belirli aralıklarla takip dışında başka bir tedavi gerektirmezler. Nötrofilinin malign nedenleri arasında Kronik Myeloid lösemi (KML), Polisitemia Vera, Kronik nötrofilik lösemi, primer myelofibrozis gibi myeloproliferatif hastalıklar sayılabilir (12).

Lökomoid reaksiyon; nötrofil hakimiyetinde lökositozun 30-50.000/ µL üzerinde olmasıdır. Myeloid seriye ait genç hücreler periferik kan yaymasında sınırlı oranda görülebilmektedir. Kronik myelod lösemiden ayırıcı tanısının ivedilikle yapılması gerekmektedir. Lökositoza sebep olan etiyolojik bir faktör varlığında, uygun tedavi ile lökositozun gerilediği durumlarda,<50. 000/ µL olduğunda, splenomegalinin genellikle olmadığı, LAP skorunun artmış izlendiği, eozinofil ve bazofil sayısının normal olduğu durumlarda ve Philadelphia kromozomunun negatif olması halinde lökomoid reaksiyon düşünülmelidir. Aksi durumlarda KML açısından tetkik edilmelidir (13).

B). Eozinofili: Lökosit formülünde mutlak eozinofil sayısının 450/ µL den yüksek olmasıdır. Öncelikle periferik kan yayması ile verifiye edilmelidir. Eozinofili varlığında öncelikle reaktif nedenler araştırılmalıdır. Parazitik enfeksiyonlar, allerjik hastalıklar, konnektif bağ doku hastalıkları, akciğer hastalıkları, dermatolojik hastalıklar, Hodgkin lenfoma ve karsinomlara sekonder gelişebilmektedir. Sekonder nedenler dışlandıktan sonra primer eozinofili için kemik iliği aspirasyon ve biyopsi yapılarak genetik inceleme(PDGFR α, PDGFRβ ve FGFR1) planlanmalıdır.

Hipereozinofilik sendrom ve kronik eozinofilik lösemide eozinofil sayısı genellikle 1500/ µL üzerindedir. Klonalite, artmış blast oranı, mevcut mutasyonlar varlığında öncelikle kronik eozinofilik lösemi düşünülmelidir. Sekonder eozinofili nedenlerinin dışlandığı, son 6 aydır devam eden eozinofiliye blast ve klonalitenin eşlik etmediği durumlarda, organ tutulumu/disfonksiyonu bulunan eozinofili olgularında hipereozinofilik sendrom düşünülmelidir (12).

C). Bazofili: Mutlak bazofil sayısının 200/ µL üzerinde olmasıdır. Ürtiker, astım ve anaflaksi gelişimi ile birlikte olabilir. Bazofili saptanıp periferik kan yayması ile verifiye edilmesi halinde myeloproliferatif hastalık ekartasyonu için kemik iliği biyopsisi gibi ileri incelemeler yapılmalıdır (12).

D). Monositoz: Mutlak monosit sayısının 800/ µL üzerinde olmasıdır.

Reaktif monositoz; maligniteler (solid organ tümörleri, lenfomalar, plazma hücre hastalıkları), kronik enfeksiyonlar (bronşiektazi, tüberküloz), otoimmun hastalıklar ve splenektomi sonrası görülebilmektedir.

Kemik iliği nakli yada kemoterapi sonrası kemik iliğinin yeniden toparlanma döneminde de monositoz görülebilmektedir.

Monositoz saptandığında akut monoblastik/monositik lösemi, kronik myelomonositik lösemi ve BCR-ABL negatif atipik KML tanıları açısından da dikkatli incelenmelidir (12).

E). Lenfositoz: Mutlak lenfosit sayısının 4000/ µL üzerinde olmasıdır. Periferik kan yayması ile doğrulandıktan sonra reaktif nedenler açısından değerlendirilmelidir. Reaktif nedenler arasında Mononükleoz sendromları (EBV, CMV, HSV, Adenovirus, HIV), Influenza gibi viral enfeksiyonlar, Tuberküloz, Sifiliz, Brusella gibi bakteriyel enfeksiyonlar yer alır. Enfektif nedenler dışında diğer reaktif nedenler arasında otoimmun hastalıklar, aşılama, sigara tüketimi, stres, hipo/hipertiroidi, Addison hastalığı sayılabilir. Reaktif nedenler ekarte edildikten sonra yada klinik şüphe halinde malign nedenler değerlendirilmelidir.

Lenfositozla birlikte seyreden malign hastalıklar; kronik lenfositik lösemi, splenik marginal zon lenfoma, Burkitt lenfoma, saçlı hücreli lösemi, mantle zon lenfoma, foliküler lenfoma olarak sayılabilir (12).

4. NÖTROPENİ

Nötropeni genellikle bir yetişkinde mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 1500 hücre / µL olarak tanımlanır. Bazı kurumlar farklı değerler kullanır (örneğin, Dünya Sağlık Örgütü ≤1800 hücre / µL kullanır)

Nötropeni şu şekilde kategorize edilebilir:

• Hafif- MNS ≥1000 ve <1500 hücre / µL
• Orta – MNS ≥500 ve < 1000 hücre / µL
• Şiddetli – MNS < 500 hücre / µL

Kronik nötropeni – 3 aydan fazla süredir nötropeni

Granülositopeni – Azalan nötrofil, eozinofil ve bazofil sayısı

İzole nötropeni – İlişkili anemi ve / veya trombositopeni olmaksızın nötropeni

Lökopeni- Azalmış toplam lökosit sayısı (çoğu klinik laboratuarda< 4400 hücre / µL)

NÖTROPENİ MEKANİZMALARI

Nötrofiller kemik iliğinde üretilir ve dolaşıma, vasküler endotelyuma, dalağa ve enfeksiyon / inflamasyon bölgelerine göç eder (13).

Nötropeni, üç temel mekanizmadan kaynaklanabilir:

• Kemik iliğinde azalmış nötrofil üretimi / farklılaşması (örneğin, ilaç ilişkili, enfeksiyon, beslenme yetersizliği)
• Dolaşımdaki nötrofillerin vasküler endotelyuma veya dalağa yeniden dağıtılması (“marjinasyon” olarak adlandırılır)
• İmmun sistem aracılı yıkım (örneğin, ilaç reaksiyonu, otoimmün)

NÖTROPENİ SEBEPLERİ

Yetişkinlerdeki nötropeni, kalıtsal veya edinsel nedenlerden kaynaklanabilir. Nötropeninin nedenleri hasta popülasyonu ve hastalığın durumuna göre değişir (12, 14, 15)

Kalıtsal Nedenler:

• Benign etnik nötropeni (BEN): Afrika kökenli bireylerde ve diğer bazı etnik gruplarda (örn., Sefarad Yahudileri, Batı Hintliler, Yemenliler, Yunanlılar ve Araplar) artmış enfeksiyonlarla ilişkili olmayan kalıtsal hafif / orta nötropeninin bir nedenidir. BEN’deki MNS tipik olarak> 1200 hücre / µL’dir, ancak bazen < 1000 hücre / µL olabilir. BEN’li bireylerde enfeksiyon insidansı veya şiddeti artmaz.
• Ailesel nötropeni: Tipik olarak BEN ile ilişkili olmayan etnik gruplardan ailelerde açıklanamayan hafif nötropeni anlamına gelir. • Konjenital nötropeni: Genellikle çocukluk döneminde ilişkili enfeksiyonlar ve somatik bulgular sebebiyle tespit edilir. Bu sebeple yetişkin çağlarda tanı konması nadirdir. Şiddetli konjenital nötropeni, Schwachman- Diamond sendromu (nötropeni, metafizer displazi ve pankreas yetmezliği), WHIM sendromu (siğiller, hipogamaglobulinemi, enfeksiyonlar, myelokatheksi), GATA2 eksikliği / MonoMAC sendromu (hafif nötropeni, derin monositopeni), Chediak-Higashi sendromu (okülokütanöz albinizm, progresif periferik nöropati, nötropeni ve yaşamı tehdit eden hemofagositik lenfohistiyositoz gelişim ihtmali ile karakterize, nadir görülen kalıtsal bir hastalık), Glikojen depo hastalığı tip 1b – Von Gierke hastalığı (nötropeni, enfeksiyöz komplikasyonlar), konjenital kobalamin eksiklikleri, Hiperimmunglobulin M sendromu, X’e bağlı agamaglobulinemi, şiddetli kombine immun yetmezlik sendromlarında nötropeni değişken derecelerde görülebilmektedir.

Edinsel Nedenler:

• Enfeksiyonlar

✓ Viral enfeksiyonlar: HIV, Epstein- Barr virus, Sitomegalovirus, hepatit virüsleri, HHV-6, kızamık, kızamıkçık, su çiçeği enfeksiyonlarının seyri sırasında nötropeni görülebilmektedir.

✓ Bakteriyel enfeksiyonlar: Salmonella, Shigella, Brusella, Tularemi, Tüberküloz enfeksiyonlarında görülebilmektedir.

✓ Riketsiyal enfeksiyonlar: Riketsiyal pox, İnsan granülositik anaplazmozu, Rocky Mountain benekli ateşi

✓ Parazitik enfestasyonlar: Sıtma ve Kala- azar enfestasyonları seyrinde nötropeni görülebilmektedir.

• İlaçlar: İlaçla ilişkili nötropeninin en yaygın nedeni sitotoksik veya immünosupresif ajanların öngörülebilir, doza bağımlı etkileridir. Bu tür nötropeniye genellikle trombositopeni ve / veya anemi eşlik eder ve bu etkiler, şüpheli ajan azaltılır veya durdurulursa genellikle geri dönüşlüdür. Birçok ilaç, şiddetli idiosenkratik izole nötropeni ile ilişkilendirilmiştir. Tipik olarak yeni bir ilaca başladıktan sonraki üç ay içinde ortaya çıkar (16-18). (Bkz.:Tablo -1)

• Beslenme: Genellikle diğer sitopenilerle birlikte görülmektedir. Nötropeni B12 vitamini eksikliği, folat eksikliği ve bakır eksikliği ile görülebilir.
• Hematolojik maligniteler: Large granüler lenfositik (LGL) lösemi, tüylü hücreli lösemi, diğer lenfoproliferatif bozukluklar, miyelodisplastik sendromlar veya diğer hematolojik maligniteler bazen izole nötropeni ile ortaya çıkar, ancak bunlar daha tipik pansitopeni yada bisitopeni şeklinde görülmektedir.
• Romatolojik hastalıklar: Romatoid artrit, Sistemik lupus eritematozis ve diğer romatolojik hastalıkların seyrinde nötropeni görülebilmektedir.
• Otoimmun nötropeni: Antikor aracılı yada sitotoksik T hücresi aracılı nötropeni mevcuttur. Kemik iliği rezervi normaldir.
• Kronik idiyopatik nötropeni: Kronik idiyopatik nötropeni, belirgin bir neden olmaksızın uzun süredir devam eden nötropeni ile karakterizedir. Yetişkinlikte klinik görünümü, asemptomatik, tesadüfi bir bulgudan aftöz ülserler, diş eti iltihabı ve sık enfeksiyonlara kadar değişkendir.
• Enfeksiyona sekonder Hemofagositik Sendrom: Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), çok sayıda viral, bakteriyel, parazitik ve fungal enfeksiyonlar tarafından tetiklenebilen, aşırı immün aktivasyonun geliştiği, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir sendromdur. Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs, parvovirüs ve herpes simpleks virüsü, Covid- 19 enfeksiyonu en sık hemofagositik sendrom nedenleri arasında sayılabilir. Hemofagositik sendrom seyrinde nötropeni görülebilmektedir.

5. AGRANÜLOSİTOZ

Agranülositoz şiddetli nötropeni anlamına gelmektedir, yani mutlak nötrofil sayısının  <100,<200 veya, hatta <500 / µL olması durumudur. Nötrofil sayısı 500/ µL ‘ nin altına indiğinde enfeksiyon riski önemli derecede artar. En sık ağız (diş ve periodontal doku), farinks, akciğer, deri enfeksiyonları görülmektedir. Nötrofil sayısı 100/µL altına düştüğünde bakteriyel sepsis ve sistemik mantar enfeksiyonu riski artmaktadır

Agranülositozlu hastalarda olumsuz prognostik faktörler şunlardır:

• Yaş> 65
• Tanı anında mutlak nötrofil sayısı < 100 / µL
• Şiddetli enfeksiyon gelişimi (örn. Septisemi, septik şok)
• Önceden var olan komorbiditeler (örn. Böbrek, kalp, solunum, sistemik inflamatuar hastalıklar)

Agranülositoz sıklıkla ilaç ilişkili gelişmektedir (Tablo-1). Ilaçlar dışında diğer nedenler nötropeniye sebep olan nedenlerle benzerdir.

6.NÖTROFİL FONKSİYON BOZUKLUKLARI Nötrofil fonksiyon bozuklukları, vasküler duvara yapışma, dokulara kemotaksi, patojenlerin fagositozu ve bakteri öldürme dahil olmak üzere normal nötrofil fonksiyonlarındaki bir veya daha fazla aşamadaki kusurlar olarak tanımlanır; bu adımlar şekilde gösterilmektedir. Konjenital nedenli hastalıklar nadir görülen, genetik geçişli hastalıklardır.

(Bkz. Kitabınızın 113.sayfasında yer alan 3. Şekilde (Şekil-3) nötrofil fonksiyon bozuklukları (19) gösterilmektedir. Bu şekilde(kullanılan açıklama ve kısaltmalar:* Dolaşımdaki (pembe arka plan) ve dokulardaki (gri arka plan) nötrofiller patojenlere adezyon, kemotaksis, fagositoz ve öldürme fonksiyonları ile patojenleri yok ederler. *Adezyon defekti; Lökosit adezyon defekti I (LAD I;β integrin eksikliği), LAD II (Fukosilat (Sailyl Lewis) karbohidrat eksikliği) *Kemotaksis defekti; LAD I, Chediak-Higashi sendromu, Hiper IgE/Job sendromu *Öldürme defekti; Kronik granülomatözhastalık, Chediak-Higashi sendromu.)

Nötrofil fonksiyon bozuklukları konjenital ve edinsel sebepler olarak 2 grupta incelenebilir.

1. A) Konjenital sebepler

Kronik granülomatöz hastalık (CGD): Nötrofil NADPH oksidazdaki kusur sebebiyle süperoksit yapamamasına neden olan genetik bir hastalıktır. Süperoksit üretimi, bakterilerin hücre içi öldürülmesinin ana mekanizmasıdır. CGD’ li hastaların nötrofillerinde bakteri öldürme yeteneği önemli ölçüde bozulmuştur. Nötrofiller enfeksiyon bölgesine göç edebilme ve mikroorganizmaları içlerine alabilme yeteneğine sahiptir, fakat onları imha edemezler. X’ e bağlı resesif genetik geçiş sebebiyle hastaların çoğu erkektir. % 30 oranında otozomal resesif geçiş görülmektedir (20, 21, 22). En yaygın enfeksiyon bölgeleri akciğer, deri, lenf düğümleri ve karaciğerdir. Bebeklik ve çocukluk çağında ağır, sık tekrarlayan apseler, enfeksiyöz dermatit, pnömoniler görülür (23, 24). Doku biyopsilerinde çok sayıda mikroskopik granülom yapısı izlenmektedir.Genel olarak, CGD’li hastaları enfekte eden organizmalar katalaz üretir.

Bu hastalarda görülen şiddetli enfeksiyonlar; Aspergillus türleri, S. Aureus, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia kompleksi, Serratia marcescens ve Nocardia türleridir. Salmonella ve Streptococcus türleri, Neisseria meningitidis, Acinetobacter junii, Candida türleri, Klebsiella pneumoniae ve Klebsiella oxytoca, Mycobacterium tuberculosis, tüberküloz dışı mikobakteriler, Proteus türleri, Actinomyces ve Leishmania türleri de enfeksiyona sebep olan diğer etkenlerdir (21, 22). Nitroblue tetrazolyum testi, dihidrorodamin 123 testi ile tanı konabilir. Pozitif saptanması durumunda genetik analiz ile tanı doğrulanmalıdır (25, 26).

Lökosit adezyon bozuklukları (LAD): Nötrofillerin damardan dışarı göç etmesi ve endotel altı dokuya bağlanması için gerekli adezyon molekülünün (CD11/ CD18 integrin) eksikliği sonucu gelişmektedir. Üç tipi tanımlanmıştır. LAD-1 de nötrofiller normal şekilde yuvarlanma gösterir, tutunma ve dolaşımdan göç etme defekti mevcuttur. LAD-2 de hem yuvarlanma hem de tutunma problemi vardır. Bu hastalıklarda granülositler enfeksiyon bölgesine göç edemediğinden, doku düzeyinde inflamatuar yanıt oluşamaz, püy oluşumu gerçekleşmez. Granülositler kanda birikerek belirgin lökositoz gelişir. Sık tekrarlayan enfeksiyonlar görülür (13).

Chediak- Higashi Sendromu: Nötrofil kemotaksisinde ve Natural Killer (NK) hücre aktivitesinde azalma, intrasellüler öldürme fonksiyonunda gecikme söz konusudur. Periferik kanda lökositlerde ve kemik iliğindeki lökosit öncül hücrelerde dev sitoplazmik granüler inklüzyonların görülmesi tanı koydurucudur.

Bu anormal granüller, bakteriyel veya viral enfeksiyonlar ortamında içeriklerini boşaltamadıklarından bakterisidal ve sitotoksik fonksiyonun bozulmasına yol açar. Nötrofiller ayrıca bozulmuş kemotaksiye sahiptir. Piyojenik enfeksiyonlar, çeşitli derecelerde okülokutanöz albinizm, ilerleyici nörolojik anormallikler, hafif pıhtılaşma kusurları ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlarla karakterize, nadir görülen, otozomal resesif bir hastalıktır (27, 28).

 Hiperimmunglobulin E Sendromu (Job Sendromu): İmmün sistem, dişler, bağ ve iskelet dokunun tutulduğu multisistemik bir immun yetmezlik tablosudur. Serum immünglobulin E seviyesinde yükseklik, atopik dermatit benzeri kronik egzema, tekrarlayan piyojenik infeksiyonlar, pnömatosel, nötrofil kemotaksis bozukluğu ve değişken T hücre fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir (29).

1. B) Edinsel sebepler (13)

İlaçlara bağlı: Steroidlerin nötrofil göçünü azaltması gibi (adezyon ve kemotaksisin azalması)

Alkolizm: Nötrofil hareketliliğinin, adezyon ve fagositozunun azalması

Metabolik bozukluklar: Diyabet, üremi, renal yetmezlik, beslenme bozuklukları, otoimmun hastalıklar, glomerulonefritlerde nötrofil hareketliliğinde azalma, adezyon ve fagositoz işlevlerinde azalma görülmektedir.

HIV Enfeksiyonu: Nötrofil hareketliliğinde, adezyon, fagositoz ve bakteriyel öldürme fonksiyonlarında azalma görülmektedir.

Myeloproliferatif Hastalıklar: Nötrofillerde fagositoz ve bakteriyel öldürme yeteneğinde azalma izlenmektedir.

KAYNAKLAR

1- Robert S. Hillman, Kenneth A. Ault, Michel Leporrier et al. Bölüm 16: Normal miyelopoez. In: Klinik Uygulamada Hematoloji, Beşinci Baskı. Çeviri editörleri: Muhit Özcan, Hale Ören, Mutlu Arat et al. Ankara: Güneş Tıp Kitabevi, 2012; 195-204

2- Moore MA. Humoral regulation of granulopoiesis. Clin Haematol 1979; 8:287.

3- Haskill JS, Moore MA. Two dimensional cell separation: comparison of embryonic and adult haemopoietic stem cells. Nature 1970; 226:853.

4- Metcalf D. Detection and analysis of human granulocyte–monocyte precursors using semi-solid cultures. Clin Haematol 1979; 8:263.

5- Akashi K, Traver D, Miyamoto T, Weissman IL. A clonogenic common myeloid progenitor that gives rise to all myeloid lineages. Nature 2000; 404:193.

6- Day RB, Link DC. Regulation of neutrophil trafficking from the bone marrow. Cell Mol Life Sci 2012; 69:1415.

7- Arati Khanna-Gupta Nancy Berliner. Chapter 27-Granulocytopoiesis and Monocytopoiesis. In: Ronald Hoffman, Edward J. Benz Jr., Leslie E. Silberstein, eds. Hematology: Basic Principles and Practice, Seventy edition. Philadelphia: Elsevier, 2018: 321-333

8- https://webpath.med.utah.edu/HEMEHTML/HEME001.html

9- https://en.wikipedia.org/wiki/White_blood_cell_differential#/media/ File:Hem1Eosinophile.jpg

10- https://webpath.med.utah.edu/HEMEHTML/HEME005.html

11- https://webpath.med.utah.edu/HEMEHTML/HEME003.html

12- Mutlu YG, Güvenç B. Lökositozu olan hastalara yaklaşım. Ertop Ş, editör. Tanısal Hematoloji. 1. Baskı. Ankara: Türkiye Klinikleri; 2020:70-3

13- Robert S. Hillman, Kenneth A. Ault, Michel Leporrier et al. Bölüm 17: Nicel ve Nitel Nötrofil Bozuklukları. In: Klinik Uygulamada Hematoloji, Beşinci Baskı. Çeviri editörleri: Muhit Özcan, Hale Ören, Mutlu Arat et al. Ankara: Güneş Tıp Kitabevi, 2012; 205-14. 117

14- Valent P. Low blood counts: immune mediated, idiopathic, or myelodysplasia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012:485.

15- Boxer LA. How to approach neutropenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012:174.

16- Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern Med 2007; 146:657.

17- Andrès E, Maloisel F, Zimmer J. The role of haematopoietic growth factors granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colonystimulating factor in the management of drug-induced agranulocytosis. Br J Haematol 2010; 150:3.

18- Johnston A, Uetrecht J. Current understanding of the mechanisms of idiosyncratic drug-induced agranulocytosis. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015; 11:243.

19-https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F100385& topicKey=HEME%2F8388&search=neutrophil%20dysfunction&rank=1~44&- source=see_link

20- Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, et al. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000; 79:155.

21- Marciano BE, Spalding C, Fitzgerald A, et al. Common severe infections in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2015; 60:1176.

22- Jones LB, McGrogan P, Flood TJ, et al. Special article: chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry. Clin Exp Immunol 2008; 152:211.

23- Martire B, Rondelli R, Soresina A, et al. Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease: an Italian multicenter study. Clin Immunol 2008; 126:155.

24- Soler-Palacín P, Margareto C, Llobet P, et al. Chronic granulomatous disease in pediatric patients: 25 years of experience. Allergol Immunopathol (Madr) 2007; 35:83.

25- Vowells SJ, Sekhsaria S, Malech HL, et al. Flow cytometric analysis of the granulocyte respiratory burst: a comparison study of fluorescent probes. J Immunol Methods 1995; 178:89.

26- Vowells SJ, Fleisher TA, Sekhsaria S, et al. Genotype-dependent variability in flow cytometric evaluation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase function in patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr 1996; 128:104.

27- Karim MA, Suzuki K, Fukai K, et al. Apparent genotype-phenotype correlation in childhood, adolescent, and adult Chediak-Higashi syndrome. Am J Med Genet 2002; 108:16.

28- Bellinati-Pires R, Salgado MM, Joazeiro PP, CarneiroSampaio MM. Delayed phagocytosis and bacterial killing in Chediak-Higashi syndrome neutrophils detected by a fluorochrome assay. Ultrastructural aspects. Mem Inst Oswaldo Cruz 1992;87:575-81

29- Grimbacher B, Schäffer AA, Holland SM, et al. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet 1999; 65:735-744

Hematürili Hastaya Yaklaşım

Alıntılandığı Kaynak: Aydın MF. Hematürili Hastaya Yaklaşım İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:109-125

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Mehmet Fethullah Aydın

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Nefroloji Bilim Dalı

Özet

Abstract

Giriş

Makroskobik Hematüri

Mikroskobik Hematüri

Etiyoloji

İlk Değerlendirme

Glomerüler ve Glomerüler Olmayan Kanama Ayrımı

Böbrek Biyopsisinin Değerlendirmedeki Rolü

Geçici veya Persistan Hematüri

Malignite için Risk Faktörleri

Görüntüleme

Açıklanamayan Hematüri

Negatif Değerlendirme Sonrası Takip

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Böbrek, hematüri, mikroskobik hematüri, makroskobik hematüri, glomerüler hematüri, nonglomerüler hematüri, malignite.

Keywords. Kidney, hematuria, microscopic hematuria, gross hematuria, glomerular hematuria, nonglomerular hematuria, malignancy.

Yazar Adresi: Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı, Görükle Kampüsü, Nilüfer-Bursa

e-mail: mfaydin@uludag.edu.tr

Özet

Hematüri renal ve ürolojik hastalıklarda yaygın görülen bir başvuru nedenidir. Hematüri geçici benign durumların bir bulgusu olabilirken aynı zamanda ilerleyici bir böbrek hastalığı veya malignite bulgusu olabilir. Bu nedenle hematüri saptandığında detaylı nefrolojik ve ürolojik değerlendirme yapılması gerekmektedir.

Approach to the Patient with Hematuria

Abstract

Hematuria is a common cause of presentation in renal and urological diseases. While hematuria may be a sign of transient benign conditions, it may also be a sign of progressive kidney disease or malignancy. Therefore, when hematuria is detected, detailed nephrological and urological evaluations are required.

Giriş

Hematüri renal ve ürolojik hastalıklarda sık görülen bir başvuru nedenidir. Genç hastalarda yaygın olarak görülebilen hematüri sıklıkla benigndir ve genellikle bir neden saptanamaz. Hematürisi olan yaşlı hastalarda ise hematüri geçici dahi olsa kayda değer bir malignite riski mevcuttur.^1-3 Yaşlı hastalar arasında bile hematüri için ürolojik bir neden genellikle tespit edilememektedir.² Hematüri direkt bakı ile görülebilir veya sadece idrarın mikroskobik incelenmesiyle tespit edilebilir. Direkt bakı ile görülen hematüriye makroskobik hematüri, idrar mikroskobisinde tespit edilen hematüriye mikroskobik hematüri adı verilir.

Makroskobik Hematüri

İdrar renginin kırmızı – kahverengi olması durumunda makroskobik hematüriden şüphelenilir. İdrardaki renk değişimi kan kaybının ciddiyetini yansıtmayabilir çünkü idrarda gözle görülür bir renk değişikliği olması için litre başına 1 mL kan yeterlidir. İdrardaki bu renk değişikliğinin sebebi hematüri dışında çeşitli klinik durumlar da olabilir.Kırmızı-kahverengi idrarı olan hastaların değerlendirilmesindeki ilk adım, kırmızı-kahverengi rengin idrar sedimentinde mi yoksa süpertnatantta mı olduğunu görmek için idrar örneğinin santrifüj edilmesidir (Algoritma 1). İdrar sedimenti kırmızı ve süpernatant berrak ise hematüri varlığından bahsedilebilir. Kırmızı renk süpernatantta ise idrar dipstik heme testi ile test edilmelidir. Dipstik heme testi pozitif ise idrardaki renk değişikliği miyoglobinüri veya hemoglobinüriye bağlıdır. Dipstik heme testi negatif ise idrardaki renk değişikliği bazı ilaçlar, gıdalar ve metabolitlere bağlı olabilir (Tablo 1).⁴Hematüri işemenin başında ise patoloji üretra veya eksternal meatusta, işemenin sonunda ise patoloji mesane boynu veya prostatik üretrada, tüm işeme süresince görülüyorsa patoloji böbrekler, üreter veya mesanede olabilir. Pıhtılı makroskobik hematüri genellikle alt idrar yolları kaynaklıdır.

(Bkz. Alıntının yapıldığı kitabınızın ilgili bölümünde yer alan Algoritma 1: Kırmızı – kahverengi renkli idrarı olan hastaya yaklaşım.)

Tablo 1. Kırmızı – kahverengi renkli idrar nedenleri.

Mikroskobik Hematüri

İdrar sedimentinin mikroskobik incelenmesi ile saptanabilen kanamayı ifade eder. Mikroskobik hematüri, başka nedenlerle yapılan idrar analizinde veya dipstik testi ile tesadüfen saptanabilir. Mikroskobik hematüri, her büyük büyütme alanında (high-power field [HPF], 400x büyütme alanı) 3 veya daha fazla eritrosit varlığı olarak tanımlanmaktadır. Ancak altta yatan önemli bir hastalığı dışlayabilecek güvenli bir alt sınır yoktur.⁵

İdrar sedimenti, mikroskobik hematürinin saptanması için altın standart testtir. Dipstikler 400x büyütme alanında 1-2 eritrosit varlığını saptayabilir. Yanlış pozitifliklerin tespit edilebilmesi için pozitif dipstik testi mutlaka idrar sedimentinin mikroskobik incelenmesi ile doğrulanmalıdır. Yalancı pozitifliğe neden olabilecek nedenler arasında miyoglobinüri, hemoglobinüri, konsantre idrar ve alkali idrar sayılabilir (Algoritma 2). Yalancı negatifliğe sebep olabilecek nedenler arasında ise aşırı vitamin C veya askorbik asit alımı, asidik idrar, beklemiş idrar ve havayla teması uzamış eski dipstik testleri sayılabilir. Dipstik testinin negatif olması ise hematüriyi büyük oranda dışlar.⁶

 (Bkz. Alıntının yapıldığı kitabınızın ilgili bölümündeki Algoritma 2: İdrar dipstik heme testi pozitif hastaya yaklaşım.)

Etiyoloji

Hematüri, hayatı tehdit eden ve tedavi edilebilir bir hastalığın belirtisi olabilir. Hematürinin en yaygın sebepleri idrar yolu enfeksiyonu (UTI), üriner sistem taşları ve prostatittir. Yaşa göre hematüri nedenleri değişkenlik gösterir. Yaşlı hastalarda ise en yaygın sebepler benign prostat hiperplazisi (BPH) ve üriner sistem (böbrek, mesane, prostat, idrar yolu) maligniteleridir.^5,7–10 Üriner sistem bölgelerine göre hematüri nedenler Şekil 1’de verilmiştir.⁴ (Bkz. Alıntının yapıldığı kitabınızın ilgili bölümünde yer alan Şekil 1: Hematüri nedenleri ve açıklamaları.⁴ RCC: renal hücreli karsinom, TCC: transisyonel hücreli karsinom, IgAN: IgA nefropatisi, PKD: polikistik böbrek hastalığı, SCC: skuamöz hücreli karsinom, TUR: transüretral rezeksiyon.)

Hematüri nadiren yapay olabilir. İdrar örneğine sonradan kan eklenebilir. Faktitiyöz hematüri olarak isimlendirilen bu durum gözlem altında alınan idrar örneğinde hematüri olmaması ile dışlanabilir.Menstrüasyon, bazı ilaçlar (rifampisin, nitrofurantoin, fenitoin, fenazopiridin), pigmentüri, akut intermittan porfiria ve bazı gıdalar hematüriyi taklit edebilir.

İlk Değerlendirme

Dipstik testi ile hematüri saptanan hastada ilk adım idrar mikroskobisi ile hematürinin doğrulanmasıdır. İdrar sedimentinin incelemesinde 400x büyütmede her alanda 3 veya daha fazla eritrosit görülmesi ile hematüri doğrulanır.

Şiddetli egzersiz, akut travmadan kısa bir süre sonra veya kadınlarda menstrüasyon veya postpartum dönemde tespit edilen mikroskobik hematürinin tekrar tetkik edilerek doğrulanması gerekir. Adet gören kadınlarda idrar tetkiki, menstrüasyon sona erdikten sonra tekrarlanmalıdır. Ancak bu mümkün değilse vajinal tampon kullanılabilir ve idrar analizi perine temizliğinden sonra yapılabilir. Şiddetli egzersiz yapılan dönemde hematüri saptanan hastalarda idrar tetkiki dört ila altı hafta sonra egzersiz yapmadığı bir dönemde tekrarlanmalıdır. Akut travma sonrası mikroskobik hematüri saptanan hastalarda ise idrar tetkiki altı hafta sonra tekrarlanmalıdır.

Hematüri ve tek taraflı yan ağrısı ile başvuran ön tanıda taş hastalığı düşünülen hastaların değerlendirilmesindeki ilk test görüntüleme olmalıdır. Kontrastsız bilgisayarlı tomografi (BT) veya üriner sistem ultrasonografisi (USG) yapılmalıdır. UTI’yi düşündüren bulguları (ateş, dizüri, idrar analizinde nitrit ve/veya lökosit esteraz pozitifliği, piyüri) olan hastalardan idrar kültürü görülmelidir. UTI olan hastalarda enfeksiyon tedavi edilmeli ve hematürinin persistan olup olmadığını değerlendirmek için antibiyoterapinin tamamlanmasından altı hafta sonra idrar analizi tekrarlanmalıdır.UTI’yi düşündüren bulguları olmayan hastalarda değerlendirme hematürinin mikroskobik ya da makroskobik olmasına bağlıdır.İdrarda gözle görülür kan pıhtıları olan makroskobik hematüri varsa BT ürografi (kontrastsız ve kontrastlı abdominopelvik BT) çekimi yapılmalıdır. Hasta sistoskopik inceleme ve ileri değerlendirme için acil ürolojiye sevk edilmelidir.

-İdrarda pıhtısız makroskobik hematüri varsa, ve/veya

– Akut böbrek hasarı ve/veya glomerüler hematüriyi düşündüren bulguları olan hastalar nefrolojiye sevk edilmelidir.

– Akut böbrek hasarı ve/veya glomerüler hematüriyi düşündüren bulguları olmayan ve gebe olmayan hastalar BT ürografi ve sistoskopik inceleme için ürolojiye sevk edilmelidir.

– Gebe hastalarda üretral obstrüksiyonu veya ürolitiyazisi dışlamak için BT yerine üriner sistem USG yapılmalıdır. USG’de hidronefroz saptanırsa obstrüksiyonu lokalize etmek için kontrastsız manyetik rezonans (MR) ürografi kullanılabilir. Mümkünse doğum sonrasına kadar ileri değerlendirmeden kaçınılmalıdır.

-Mikroskobik hematüri varsa, ve/veya

– Akut böbrek hasarı ve/veya glomerüler hematüriyi düşündüren bulguları olan hastalar nefrolojiye sevk edilmelidir.

– Gebe hastalarda üriner sistem USG yapılmalıdır. Mümkünse doğum sonrasına kadar ileri değerlendirmeden kaçınılmalıdır.

– Böbrek veya mesane malignitesi için risk faktörlerine sahip veya ürolojik hastalık öyküsü (örneğin BPH, ürolitiyazis) olan gebe olmayan hastalar BT ürografi ve sistoskopik inceleme için ürolojiye sevk edilmelidir.

– Glomerüler hematüri düşündüren bulgusu, malignite için risk faktörleri, ürolojik hastalık öyküsü olmayan ve gebe olmayan hastalarda görüntüleme ve sistoskopi gerekmez. Ancak birkaç yıldır persistan ve açıklanamayan mikroskobik hematürisi olan hastalarda nefroloji değerlendirmesi ve görüntüleme uygun olabilir. (Bkz. Alıntının yapıldığı kitabınızın ilgili bölümünde yer alan Algoritma 3: Asemptomatik hematüriye yaklaşım.)

• Öyküdeki ipuçları:

– Eş zamanlı hematüri ve piyüri, genellikle UTI’de görülmekle birlikte mesane malignitesinin de bulguları olabilir.

– Yakın zamanda geçirilen bir üst solunum yolu enfeksiyonu varlığı, postenfeksiyöz glomerülonefrit, immünglobülin A (IgA) nefropatisi, vaskülit, anti-glomerüler bazal membran (anti-GBM) hastalığı veya herediter nefritleri düşündürebilir.

– Herediter nefrit ve polikistik böbrek hastalığı gibi ailede böbrek hastalığı öyküsü varlığı sorgulanmalıdır.

– Tek taraflı yan ağrısı genellikle ürolitiyazisi düşündürmekle birlikte kan pıhtısı nedeniyle gelişen üreteral obstrüksiyon veya malignite ilişkili de olabilir.

– Yaşlı erkeklerde idrar yaparken duraksama ve damlama gibi prostatik obstrüksiyon bulguları görülebilir. Özellikle yaşlı erkeklerde prostat veya mesane kanseri riski daha yüksek olduğu için BPH varlığı bilinse dahi hematürinin ileri tetkiki yapılmalıdır.

– Başka bir olası neden yokluğunda şiddetli egzersiz ve travma öyküsü sorgulanmalıdır.

-Kanama diyatezi ve antikoagülan tedavi sorgulanmalıdır, ancak antikoagülan tedavi almakta olan hastalarda hematürinin başka bir nedene de bağlı olabileceği unutulmamalıdır. Bu hastalar da hematüri açısından diğer hastalar gibi incelenmelidir.

– Menstrüasyon sırasında ve/veya sonrasında olan siklik hematüri, idrar yolunda endometriyozis varlığını düşündürür. İdrarın adet kanı ile kontaminasyon olasılığı da unutulmamalıdır.

– Nefrit sebebi olabilecek ilaç kullanımı sorgulanmalıdır.

– Siyah ırkta, papiller nekroza ve hematüriye yol açabilen orak hücreli anemi taranmalıdır.

– Schistosoma haematobium veya tüberküloz için endemik bölgelerde yaşama veya seyahat öyküsü sorgulanmalıdır.

– Steril piyüri ile birlikte olan hematüri varlığında renal tüberküloz, analjezik nefropatisi, toksik nefropati ve diğer interstisyel hastalıklar düşünülmelidir.

Glomerüler ve Glomerüler Olmayan Kanama Ayrımı

Bu ayrımın yapılması hematüri değerlendirmesinde yapılacak tetkiklerin seçimi açısından önemlidir. Belirgin glomerüler hematüri kanıtı olan ve başka bir olası sebep düşündürecek bulgusu olmayan hastalarda ayrıntılı bir ürolojik değerlendirme yapmak gerekmeyebilir.¹¹

Makroskobik hematüri varlığında idrar rengi hematüri kaynağı için ek bilgi verebilir. Nonglomerüler hematüride idrar kırmızı – pembe renktedir. Kırmızı idrar, glomerüler hematüri ile de görülebilir ancak nefrondaki uzun geçiş süresi ve asit idrar pH’sı kahverengi – kola rengine sahip methemoglobin oluşumuna neden olabilir.İdrarda kan pıhtısı varlığı hematürinin nonglomerüler olduğunu düşündürür.Eritrosit morfolojisinin değerlendirilmesi hematüri nedenini belirlemede yardımcı olabilir. Nonglomerüler hematürilerde eritrositler normal görünümde iken glomerüler hematürilerde dismorfik görünüme sahip olabilir.^12–14 Dismorfik eritrositler glomerüler bazal membrandan geçerken mekanik travma ve nefronda osmotik travma nedeniyle gelişebilir.¹⁵ Dismorfik eritrosit çeşitlerinden akantositler glomerüler hastalığı ön görmede oldukça anlamlı bir bulgudur.¹⁶Dismorfik eritrositler ve eritrosit silendirleri ile birlikte olan persistan mikroskobik hematürinin yanısıra proteinüri birlikteliği glomerüler bir hastalık varlığını düşündürür.³ Eritrosit silendirlerinin varlığı glomerülonefrit veya vaskülit için anlamlıdır ancak eritrosit silendirlerinin yokluğu glomerüler hematüriyi dışlamaz.Glomerüler hematüri, glomerüler kapiller duvardaki immün aracılı enflamatuar bir hasar veya ince bazal membran nefropatisi gibi noninflamatuvar bir glomerülopati kaynaklı olabilir.¹⁷

Hematüri ve proteinürinin başlangıç zamanları değerlendirme için yol gösterici olabilir. Proteinüri ile eş zamanlı başlayan hematüri glomerüler kaynaklı olabilir ve nefrolojik değerlendirme gerektirir. Var olan proteinüriye yeni başlayan hematüri eklenmesi durumunda ise hematüri başka bir sebeple ilişkili olabilir ve ürolojik değerlendirme gerektirebilir.

Mikroskobik hematüri tek başına proteinüride önemli bir artışa neden olmaz. Makroskobik hematüri bile olsa kan miktarı çok fazla olmadıkça nonglomerüler hematüride dipstik testi ile 1+’ten fazla proteinüri beklenmez. Büyük miktarda kanama anormal proteinüriye neden olabilir.Glomerüler ve nonglomerüler hematüri karşılaştırması aşağıdaki Tablo 2’de⁴, glomerüler hematüri nedeni olabilen glomerüler hastalıklar da Tablo 3’te verilmiştir.

Tablo 2. Glomerüler ve nonglomerüler hematüri karşılaştırması.

Tablo 3. Hematüriye neden olabilen glomerüler hastalıklar.

GN: glomerülonefrit, IgA: immünglobülin A, FSGS: fokal segmental glomerüloskleroz, TMA: trombostik mikroanjiyopati.

Böbrek Biyopsisinin Değerlendirmedeki Rolü

Glomerüler hematürisi olan hastalarda böbrek biyopsisinin ana endikasyonları proteinüri ve/veya serum kreatinin düzeyinde artış gibi ilerleyici böbrek hastalığı bulgularıdır.^18-20 Diyabetik nefropati düşünülen hastalar dışında hematüri ve 30 mg/gün üzerinde proteinürisi olan hastalarda biyopsi yapılması önerilmektedir. Yeni başlayan hipertansiyon veya var olan hipertansiyonun kötüleşmesi de ilerleyici bir böbrek hastalığı ile ilişkili olabilir. Böbrek biyopsisi yapılan hastalarda saptanan en yaygın patolojiler IgA nefropatisi, ince bazal membran hastalığı (benign ailesel hematüri), herediter nefrit (Alport sendromu) ve hafif nonspesifik glomerüler anormalliklerdir.²⁰ Glomerüler hastalıklar arasında IgA nefropatisi dünyada ve Türkiye’de en yaygın nedendir.^21,22

Eşlik eden başka bir bulgunun olmadığı persistan izole nonglomerüler hematüri varlığında böbrek biyopsisi endikasyonu yoktur. Bu hastalarda görüntüleme ve/veya sistoskopi ile kapsamlı bir değerlendirme yapılmalıdır. Böbrek biyopsisi yapılmayan izole hematürili hastalar ilerleyici böbrek hastalığı açısından serum kreatinin, idrar analizi ve proteinüri ile en az beş yıl boyunca yıllık olarak izlenmelidir.

Geçici veya Persistan Hematüri

Hematürinin geçici mi yoksa persistan mı olduğunu belirlemek için anormal idrar analizinin birkaç gün içinde tekrarlanması uygundur. Geçici mikroskobik hematüri yetişkinlerde yaygın bir durumdur.^1,7,23,24 Geçici hematüri hastalarının çoğunda belirgin etiyolojik bir faktör saptanamaz. Ateş, enfeksiyon, travma ve egzersiz, geçici hematürinin olası nedenleri arasında sayılabilir. Geçici hematüri, UTI ile birlikte görülebilir. Bu durumda genellikle hematüriye piyüri ve bakteriyüri eşlik eder ve hastalar sıklıkla dizüriden yakınırlar. Geçici hematüri tipik olarak bening bir patoloji olsa da 40 yaş üstü hastalarda geçici hematüri artmış malignite riski ile ilişkili olabilir. Persistan hematüri, 3 aydan uzun sürede 3 ardışık idrar analizinde hematüri saptanması olarak tanımlanır.

• İdrar kültürü

UTI’yi düşündüren bulguları (ateş, dizüri, piyüri, bakteriyüri, nitrit / lökosit esteraz pozitif dipstik testi) olan tüm hastalarda hematüri değerlendirmesinden önce UTI dışlanması için idrar kültürü alınmalıdır. İdrar kültürü pozitif olan hastalarda UTI tedavi edildikten altı hafta sonra kontrol idrar analizi ile hematürinin düzelip düzelmediği kontrol edilmelidir. Kontrol idrar analizinde hematüri saptanmayan hastalarda daha fazla değerlendirme yapılmasına gerek yoktur.

• İdrar sitolojisi

Karsinoma in situ şüphesi olan hastalarda malignite açısından idrar sitolojisi kullanılabilir.

Malignite için Risk Faktörleri

Malignite için risk faktörleri aşağıda verilmiştir:²⁵

-Erkek cinsiyet

– Yaş (>35)

-Beyaz ırk

-Sigara kullanım öyküsü

-Benzen veya aromatik aminlere mesleki maruziyet (boya, kauçuk, tekstil, petrokimya sektörü çalışanları vb.)

-Makroskobik hematüri öyküsü

-Tahriş edici alt idrar yolu semptomları

-Pelvik radyasyon öyküsü

-Siklofosfamid, ifosfamid, sisplatin gibi kemoterapi öyküsü

-Aile öyküsü ve genetik hastalıklar (ürotelyal kanser, Lynch sendromu, Cowden hastalığı)

-Kronik, tekrarlayan UTI

-Kronik taş hastalığı

-Kronik kalıcı bir yabancı cisim (foley sonda vb.) öyküsü

-Pioglitazonun 1 yıldan uzun kullanımı

-Aristoloşik asit maruziyeti

-Arsenik maruziyeti

-Şistozomiyazis

-Analjezik kötüye kullanım öyküsü (Böbrek karsinomu insidansının artışı ile ilişkili)

Görüntüleme

Hematürili bir hastada glomerüler hematüri dışlandıktan sonra tanısal değerlendirme için böbrekler, üreterler, mesane, üretra ve prostatın incelenmesi gerekir. Böbrek, üreterler ve mesanenin görüntülenmesi, mesane ve üretral lezyonların tespiti için daha duyarlı olan sistoskopi ile birleştirilmelidir.Başka bir nedenle açıklanamayan hematürisi olan hastalarda BT ürografi (kontrastsız ve kontrastlı abdominopelvik BT) çekimi önerilmektedir. Kontrastsız BT, nefrolitiyazis ve hidronefroz için; kontrastlı BT ise renal ve ürotelyal anormalliklerin değerlendirilmesi için çekilir. Diğer görüntüleme yöntemleri arasında intravenöz piyelografi (IVP), retrograd piyelografi, üriner sistem USG ve MR ürografi sayılabilir.²⁶USG ile böbrek tümörleri tespit edilebiliyorken mesane ve prostat kanserlerini güvenilir bir şekilde teşhis etmek için sistoskopi gerekmektedir.

BT ürografi hemen hemen tüm hastalarda tercihen ilk görüntüleme yöntemidir. Bazı istisnalar mevcuttur:

-İdrar yolu malignitesi için risk faktörleri olmayan <35 yaş hastalarda BT ürografinin kontrastsız görüntülerinden nefrolitiyazis saptanması halinde kontrastlı çekim yapılmasına gerek yoktur.

-Gebe kadınlarda iyonize edici radyasyon içermediği için görüntülemede ilk tercih üriner sistem USG’dir.

-Böbrek fonksiyonu belirgin şekilde azalmış hastalarda (tahmini glomerüler filtrasyon hızı<30 mL/dak) kontrastlı BT ürografi çekimi yapılmamalı veya ertelenmelidir. Bunun yerine sadece kontrastsız BT ürografi çekimi yapılmalıdır. BT ürografi nefrolitiyazis için negatif sonuçlanırsa böbrek ve ürotelyal tümörlerin saptanmasında kontrastsız BT’den daha duyarlı olduğu için kontrastsız MR ürografi çekimi yapılabilir.

-İyotlu kontrast maddeye hafif akut reaksiyon öyküsü olan hastalarda gerekli tedbirler alınarak BT ürografi çekimi yapılabilir. Orta veya şiddetli akut reaksiyon öyküsü olan hastalarda iyotlu kontrast madde kullanılmasından kaçınılmalıdır. Kontrastsız BT çekimi sadece nefrolitiyazisi değerlendirmek için yapılabilir. Malignite tetkiki için yeterli olmayacaktır. MR ürografi ile böbrek veya ürotelyal tümörün değerlendirmesi yapılabilir ancak tıkayıcı olmayan taşların tespiti için yeterli olmayacaktır.

BT ürografi, böbrek kitlelerinin, nefrolitiyazis ve pelvikalisiyel ve üreterik transisyonel hücreli karsinomların teşhisinde IVP ve USG’den daha yüksek doğruluğa sahiptir.^26-30

MR ürografide taşlar ve kalsifikasyonlar neredeyse görülemez ancak kontrastsız MR, küçük renal kitlelerin ve hidronefroza neden olan tümörlerin saptanmasında kontrastsız BT’den daha duyarlıdır.³¹ Bu nedenle MR ürografi, iyotlu kontrast maddenin kullanılamadığı hastalarda ve nefrolitiyazis düşünülmeyen hastalarda faydalıdır. MR ürografi iyonize edici radyasyon içermediği için USG’de hidronefroz tanısı alan gebe kadınlarda anatomik obstrüksiyon bölgesinin lokalizasyonunun belirlenmesinde de kullanılabilir.

Retrograd piyelografi, sistoskopi sırasında üreterlerin kanüle edilerek iyotlu kontrast maddenin üreterlere retrograd olarak enjekte edildiği floroskopik bir görüntüleme yöntemidir. Böbrek fonksiyon bozukluğuna bağlı intravenöz kontrast kontrendikasyonu olan hastalarda sistoskopiye ek olarak retrograd piyelografi üretelyumu değerlendirmek için makul bir seçenektir.

• Sistoskopi

Sistoskopinin faydaları; mesanenin tamamı malignite ve/veya diğer anormallikler açısından direkt bakı ile değerlendirilebilir.Makroskobik hematürili hastalarda kanamanın kaynağı belirlenebilir. Tek taraflı üreteryal kanama, arteriyovenöz malformasyon, fistül, venöz varisler, tek taraflı böbrek tümörleri, üst idrar yolu tümörleri veya nefrolitiyazise bağlı olabilir.Prostat ve üretranın görüntülenmesine izin veren tek yöntemdir.

Makroskobik hematürisi olan, glomerüler hastalık ve enfeksiyon kanıtı olmayan tüm hastalara sistoskopi yapılmalıdır.^32,33 Kan pıhtıları ile birlikte görülen makroskobik hematüri varlığında glomerüler lezyon kanıtı olsa dahi sistoskopi yapılmalıdır.Glomerüler hastalık, enfeksiyon veya egzersiz gibi bilinen bir hematüri nedeni olmayan ve malignite riski yüksek olan tüm mikroskobik hematüri hastalarına sistoskopi yapılmalıdır.^6,8,32,34-36

Açıklanamayan hematüri

Öykü, idrar analizi, görüntüleme veya sistoskopiden belirgin bir tanıya ulaşılamamış hastalarda persistan izole hematürinin en olası nedenleri hafif glomerülopati ve özellikle genç ve orta yaşlı hastalarda taş hastalığına yatkınlıktır.

• Glomerüler hastalıklar

Herhangi bir glomerüler hastalık hematüri ile ilişkili olabilse de çoğu hastada eşlik eden proteinüri, eritrosit silendirleri veya böbrek fonksiyon bozukluğu vardır. Persistan glomerüler hematüri, glomerüler hastalığın tek belirtisi olduğunda büyük olasılıkla aşağıdaki hastalıklardan biri olabilir:^19,20,37-40

-IgA nefropatisi

-İnce bazal membran hastalığı (benign ailesel hematüri)

-Mezengioproliferatif glomerülonefrit

-Alport sendromu (herediter nefrit)

Post enfeksiyöz glomerülonefrit ve egzersiz, izole glomerüler hematürinin diğer nedenleridir ancak bu nedenlerde hematüri geçicidir.

• Hiperkalsiyüri ve hiperürikozüri

İdiyopatik hematürili çocukların %30-35’inde hiperkalsiyüri, tekrarlayan hematürili çocukların %5-20’sinde hiperürikozüri vardır.^41-43 Genellikle taş hastalığı için pozitif aile öyküsü mevcuttur. Hiperkalsiyüri ve hiperürikozürisi olan hastalar böbrek taşı gelişimi açısından yüksek risk altındadır. Hiperkalsiyürisi olan hastalarda idrarla kalsiyum atılımının azaltılması için tiyazid diüretik kullanılması, hiperürikozürisi olan hastalarda pürin kısıtlı diyet uygulanması ve/veya allopurinol gibi ürikozürik ilaç kullanılması hematürininin düzelmesini sağlamaktadır.

• Nadir durumlar

Nadir görülen hematüri nedenleri arasında kalıtsal hemorajik telenjiektazi, rasyasyon sistiti, şistozomiyazis, arteriyovenöz malformasyonlar (AVM) veya fistüller, nutcracker sendromu ve bel ağrısı – hematüri sendromu sayılabilir.İdrar yollarındaki bir AVM veya fistül konjenital veya edinilmiş olabilir. Edinilmiş AVM veya fistül daha yaygındır ve genellikle travma veya girişime sekonder görülür.Nutcracker sendromu, hem mikroskobik hem de makroskobik hematüriye sebep olabilen sol renal venin aort ile proksimal superior mezenterik arter arasında sıkışması durumudur.^44-46 Hematüri genellikle asemptomatiktir ancak sol yan ağrısı ile ilişkili olabilir. Ortostatik proteinüri de görülebilir. Tanı renal doppler USG, MR anjiografi veya sol renal venografi ile koyulur.Bel ağrısı – hematüri sendromu, genellikle şiddetli olan bel veya yan ağrısı ile birlikte dismorfik eritrositlerin görüldüğü bir hematüri ile karakterizedir. Genellikle böbrek fonksiyonları normaldir.

Negatif Değerlendirme Sonrası Takip

Hematüri açısından bir sebep saptanamayan hastalar genellikle idrar analizi, kan basıncı takibi ve bazı durumlarda tekrar görüntüleme ve sistoskopi ile takip edilir. Tekrar görüntüleme ve sistoskopi gerekliliği hastanın malignite riskine ve hematürinin geçici mi yoksa persistan mı olduğuna bağlıdır.

• Geçici hematürili hastaların takibi

Bir hematüri atağı olan ve malignite riski yüksek hastalar yakın takip gerektirir. Bu hastalar yıllık yapılan idrar analizleri ile izlenmelidir. Arka arkaya iki negatif idrar analizi sonrası takip sonlandırılabilir. İlk değerlendirilmeden sonra makroskobik hematüri gelişirse tam değerlendirme tekrarlanmalıdır. Hematüri için değerlendirilen bir hastada hipertansiyon, proteinüri, serum kreatinin düzeyinde artış veya glomerüler hematüri kanıtı gelişirse hastanın böbrek hastalığı açısından tekrar değerlendirilmesi gerekir.

• Persistan hematürili hastaların takibi

Açıklanamayan persistan hematüri hastasında en ciddi patoloji teşhis edilememiş idrar yolu karsinomu varlığıdır. Negatif BT ürografi, negatif sistoskopi ve negatif sitoloji varlığında idrar yolu malignitelerini dışlamak için genellikle yeterlidir.⁸ Ancak dikkatli bir takip sırasında hematüri nedeni sonradan ortaya çıkabilir.

Sonuç

Asemptomatik mikroskobik hematüri hastaları için yıllık idrar analizleri ile izleme önerilir. 3 ila 5 yıl devam etmesi durumunda ise ürolojik değerlendirmenin tekrarlanması uygun olabilir.³² Yüksek riskli hastaların yılda bir üriner sistem USG ve sistoskopi ile takibi yapılabilir.^6,11İdrar yolu hastalığı semptomları olmayan ve ürotelyal maligniteler veya kalıtsal glomerüler hastalık için bilinen risk faktörleri olmayan hastalarda hematüri için tarama önerilmemektedir.⁴

Kaynaklar

1.Messing EM, Young TB, Hunt VB, Emoto SE, Wehbie JM. The significance of asymptomatic microhematuria in men 50 or more years old: findings of a home screening study using urinary dipsticks. J Urol. 1987;137(5):919-22.

2. Khadra MH, Pickard RS, Charlton M, Powell PH, Neal DE. A prospective analysis of 1,930 patients with hematuria to evaluate current diagnostic practice. J Urol. 2000;163(2):524-7.
3. Topham PS, Harper SJ, Furness PN, Harris KP, Walls J, Feehally J. Glomerular disease as a cause of isolated microscopic haematuria. Quart. J. Med. 1994;87(6):329-35.
4. Perazella MA. Etiology and evaluation of hematuria in adults [Internet]. UpToDate 2020 [erişim 08 Aralık 2020]. https://www.uptodate.com/contents/etiology-and-evaluation-of-hematuria-in-adults.
5. Mariani AJ, Mariani MC, Macchioni C, Stams UK, Hariharan A, Moriera A. The significance of adult hematuria: 1,000 hematuria evaluations including a risk-benefit and cost-effectiveness analysis. J Urol. 1989;141(2):350-5.
6. Schröder FH. Microscopic haematuria. BMJ (Clinical research ed) 1994;309(6947):70-2.
7. Mohr DN, Offord KP, Owen RA, Melton LJ. Asymptomatic microhematuria and urologic disease. A population-based study. JAMA 1986;256(2):224-9.
8. Murakami S, Igarashi T, Hara S, Shimazaki J. Strategies for asymptomatic microscopic hematuria: a prospective study of 1,034 patients. J Urol. 1990;144(1):99-101.
9. Hiatt RA, Ordoñez JD. Dipstick urinalysis screening, asymptomatic microhematuria, and subsequent urological cancers in a population-based sample. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 3(5):439-43.
10. Mohr DN, Offord KP, Melton LJ. Isolated asymptomatic microhematuria: a cross-sectional analysis of test-positive and test-negative patients. J Gen Intern Med. 2(5):318-24.
11. Schramek P, Schuster FX, Georgopoulos M, Porpaczy P, Maier M. Value of urinary erythrocyte morphology in assessment of symptomless microhaematuria. Lancet. 1989;2(8675):1316-9.
12. Fairley KF, Birch DF. Hematuria: a simple method for identifying glomerular bleeding. Kidney Int. 1982;21(1):105-8.
13. Pollock C, Liu PL, Györy AZ, et al. Dysmorphism of urinary red blood cells–value in diagnosis. Kidney Int. 1989;36(6):1045-9.
14. Birch DF, Fairley KF, Whitworth JA, et al. Urinary erythrocyte morphology in the diagnosis of glomerular hematuria. Clin Nephrol. 1983;20(2):78-84.
15. Schramek P, Moritsch A, Haschkowitz H, Binder BR, Maier M. In vitro generation of dysmorphic erythrocytes. Kidney Int. 1989;36(1):72-7.
16. Köhler H, Wandel E, Brunck B. Acanthocyturia–a characteristic marker for glomerular bleeding. Kidney Int. 1991;40(1):115-20.
17. Collar JE, Ladva S, Cairns TD, Cattell V. Red cell traverse through thin glomerular basement membranes. Kidney Int. 2001;59(6):2069-72.
18. Szeto CC, Lai FM, To KF, et al. The natural history of immunoglobulin a nephropathy among patients with hematuria and minimal proteinuria. Am J Med. 2001;110(6):434-7.
19. Hall CL, Bradley R, Kerr A, Attoti R, Peat D. Clinical value of renal biopsy in patients with asymptomatic microscopic hematuria with and without low-grade proteinuria. Clin Nephrol. 2004;62(4):267-72.
20. McGregor DO, Lynn KL, Bailey RR, Robson RA, Gardner J. Clinical audit of the use of renal biopsy in the management of isolated microscopic hematuria. Clin Nephrol. 1998;49(6):345-8.
21. Yamagata K, Yamagata Y, Kobayashi M, Koyama A. A long-term follow-up study of asymptomatic hematuria and/or proteinuria in adults. Clin Nephrol. 1996;45(5):281-8.
22. Sumnu A, Turkmen K, Cebeci E, et al. Characteristics of primary glomerular diseases patients with hematuria in Turkey: the data from TSN-GOLD Working Group. Int Urol Nephrol. 2020.
23. Froom P, Ribak J, Benbassat J. Significance of microhaematuria in young adults. Br Med J. 1984;288(6410):20-2.
24. Loo RK, Lieberman SF, Slezak JM, et al. Stratifying risk of urinary tract malignant tumors in patients with asymptomatic microscopic hematuria. Mayo Clin Proc. 2013;88(2):129-38.
25. Barocas DA, Boorjian SA, Alvarez RD, et al. Microhematuria: AUA/SUFU Guideline. J Urol. 2020;204(4):778-86.
26. O’Connor OJ, McSweeney SE, Maher MM. Imaging of hematuria. Radiol Clin North Am. 2008;46(1):113-32, vii.
27. Leyendecker JR, Gianini JW. Magnetic resonance urography. Abdom imaging. 2009;34(4):527-40.
28. Fowler KAB, Locken JA, Duchesne JH, Williamson MR. US for detecting renal calculi with nonenhanced CT as a reference standard. Radiology. 2002;222(1):109-13.
29. Warshauer DM, McCarthy SM, Street L, et al. Detection of renal masses: sensitivities and specificities of excretory urography/linear tomography, US, and CT. Radiology. 1988;169(2):363-5.
30. Silverman SG, Leyendecker JR, Amis ES. What is the current role of CT urography and MR urography in the evaluation of the urinary tract? Radiology. 2009;250(2):309-23.

31.Shokeir AA, El-Diasty T, Eassa W, et al. Diagnosis of noncalcareous hydronephrosis: role of magnetic resonance urography and noncontrast computed tomography. Urology. 2004;63(2):225-9.

32. Grossfeld GD, Wolf JS, Litwan MS, et al. Asymptomatic microscopic hematuria in adults: summary of the AUA best practice policy recommendations. Am Fam Physician. 2001;63(6):1145-54.
33. Rodgers M, Nixon J, Hempel S, et al. Diagnostic tests and algorithms used in the investigation of haematuria: systematic reviews and economic evaluation. Health Technol Assess. 2006;10(18):iii-iv, xi-259.
34. Britton JP, Dowell AC, Whelan P. Dipstick haematuria and bladder cancer in men over 60: results of a community study. BMJ. 1989;299(6706):1010-2.
35. Sutton JM. Evaluation of hematuria in adults. JAMA. 1990;263(18):2475-80.
36. Messing EM, Young TB, Hunt VB, et al. Home screening for hematuria: results of a multiclinic study. J Urol. 1992;148(2 Pt 1):289-92.
37. van Paassen P, van Breda Vriesman PJC, van Rie H, Tervaert JWC. Signs and symptoms of thin basement membrane nephropathy: a prospective regional study on primary glomerular disease-The Limburg Renal Registry. Kidney Int. 2004;66(3):909-13.
38. Tiebosch AT, Frederik PM, van Breda Vriesman PJ, et al. Thin-basement-membrane nephropathy in adults with persistent hematuria. N Engl J Med. 1989;320(1):14-8.
39. Iseki K, Miyasato F, Uehara H, et al. Outcome study of renal biopsy patients in Okinawa, Japan. Kidney Int. 2004;66(3):914-9.
40. Nieuwhof C, Doorenbos C, Grave W, et al. A prospective study of the natural history of idiopathic non-proteinuric hematuria. Kidney Int. 1996;49(1):222-5.
41. Stapleton FB, Roy S, Noe HN, Jerkins G. Hypercalciuria in children with hematuria. N Engl J Med. 1984;310(21):1345-8.
42. Cattini Perrone H, Bruder Stapleton F, Toporovski J, Schor N. Hematuria due to hyperuricosuria in children: 36-month follow-up. Clin Nephrol. 1997;48(5):288-91.
43. Stapleton FB. Idiopathic hypercalciuria: association with isolated hematuria and risk for urolithiasis in children. The Southwest Pediatric Nephrology Study Group. Kidney Int. 1990;37(2):807-11.
44. Russo D, Minutolo R, Iaccarino V, Andreucci M, Capuano A, Savino FA. Gross hematuria of uncommon origin: the nutcracker syndrome. Am J Kidney Dis. 1998;32(3):E3.
45. Hanna HE, Santella RN, Zawada ET, Masterson TE. Nutcracker syndrome: an underdiagnosed cause for hematuria? S D J Med. 1997;50(12):429-36.
46. Zhang H, Li M, Jin W, San P, Xu P, Pan S. The left renal entrapment syndrome: diagnosis and treatment. Ann Vasc Surg. 2007;21(2):198-203.

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Aldesteron Fazlalığı (Conn Sendromu). İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;321-334

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bez kaynaklı fazla aldosteron sekresyonu ve eşlik eden renin süpresyonu şeklinde tanımlanmaktadır. Sekonder hipertansiyonun önemli endokrin nedenleri arasında yer alan PHA, hipertansif hastaların yaklaşık % 10’unda altta yatan neden olarak tespit edilmektedir. Aldosteron üreten adenom varlığında (Conn sendromu) uygulanan medikal tedavi veya cerrahi sonrasında hipertansiyon ve eşlik eden komplikasyonları kontrol altına almak mümkün olduğundan, sekonder hipertansiyonun ayırıcı tanısında akla gelmesi önem taşımaktadır.

Anahtar kelimeler: Primer hiperaldosteronizm, adrenal bez, renin, hipertansiyon, Conn sendromu

Summary

Primary hyperaldosteronism (PHA) is defined as the excess production of aldosterone from the adrenal gland and accompanying renin suppression. PHA, which is among the important endocrine causes of secondary hypertension, is diagnosed as the underlying cause in approximately 10 % of hypertensive patients. In the presence of aldosterone-producing adenoma (Conn’s syndrome), it is possible to control hypertension and accompanying complications after medical treatment or surgery, so that it is important to consider it in the differential diagnosis of secondary hypertension.

Keywords: Primary hyperaldosteronism, adrenal gland, renin, hypertension, Conn syndrome

*Tanımı ve Sıklığı: Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bezden otonom aldosteron salınımı ve renin sekresyonunun süpresyonu ile karakterizedir (1). Genel popülasyonun % 1,1-2,2’sinde, hipertansiyon tanısı konulan hastaların yaklaşık % 5-13’ünde tespit edilmektedir (2,3). Kadınlarda erkeklere oranla 2 kat daha fazla görülmekte ve 30-50 yaşları arasında görülme sıklığında artış ortaya çıkmaktadır (4). Etiyolojisi: Jerome Conn, 1950 yılında otonom aldosteron salgılayan adenomlu ilk olguyu tanımladıktan sonra PHA’nın nedenleri ifade edilmiştir (5). Bilateral idiyopatik hiperplazi (% 60-70) ve aldosteron üreten adenom (% 30-40) PHA’nın en sık nedenleri arasındadır.

Daha az görülen PHA formları;

Unilateral hiperplazi veya primer adrenal hiperplazi; tek adrenal bezin zona glomerüloza tabakasının mikronodüler veya makronodüler hiperplazisi sonucunda oluşur ve aldosteron üreten adenomla benzer klinik sonuçlara yol açmaktadır (6, 7).

Familiyal hiperaldosteronizm;

Tip 1 (Glukokortikoid ile düzeltilebilir hiperaldosteronizm); 11 beta hidroksilaz geninin aldosteron sentetaz geni ile füzyonu sonrası, aldosteron sentezinin ACTH ile uyarılabilmesi nedeniyle ortaya çıkar.

Tip 2; Aldosteron salgılayan adenom, bilateral hiperplazi veya her ikisinin ailesel olarak birlikte görüldüğü olgulardır. CLCN2 germline mutasyonları sonucunda görülmektedir.

Tip 3; KCNJ5 potasyum kanalının germline mutasyonu sonucunda görülmektedir.

Tip 4; CACNA1H germline mutasyonlarının saptandığı olgulardır.

Aldosteron üreten adrenokortikal karsinomlar,

Ektopik aldosteron üreten tümörler (over ve böbrek)

*Patofizyolojisi: Aldosteron, adrenal bez korteksinin zona glomeruloza tabakasından salınan ana mineralokortikoid hormondur. Primer olarak renin- anjiyotensin sisteminin kontrolü altındadır. Aldosteron, kortikal toplayıcı tübüllerde sodyum kanallarının sayısını ve sonuç olarak sodyumun tübüllerden geri emilimi arttırır. Lümenden sodyum kaybı lümen içerisinde elektronegatifliğe yol açar. Oluşan bu elektronegatif gradiyent, lüminal zarda yer alan potasyum kanallarından lümen içerisine potasyum sekresyonunu indükler (8). Sonuç olarak PHA olgularında volüm ekspansiyonu,  hipertansiyon, renin süpresyonu ve artmış potasyum sekresyonuna bağlı hipokalemi tablosu ortaya çıkar.

*Klinik bulgular: Primer hiperaldosteronizmin klasik bulguları, yüksek aldosteron düzeyleri varlığında eşlik eden hipertansiyon ve hipokalemidir.

Hipertansiyon; majör klinik bulgudur. Volüm ekspansiyonuna bağlı ortaya çıkan hipertansiyon, diyette sodyum kısıtlaması ile kontrol altına alınabilir. Persistan hipervolemi, sistemik vasküler dirençte artışa yol açmakta ve sonuç olarak hipertansiyonun belirgin hale gelmesine neden olmaktadır (9). Ayrıca hipervolemi, renin salınımını baskılamakta ve çok düşük plazma renin aktivitesi ve plazma renin konsantrasyonlarına neden olmaktadır (10). PHA olgularının, renovasküler hipertansiyon, aort koarktasyonu, renin salgılayan tümörler ve diüretik tedavi gibi renin düzeylerinin yüksek olduğu sekonder hiperaldosteronizm olgularından ayırt edilmesinde renin düzeylerinin düşük olması önem taşımaktadır.

Ayırıcı tanıda PHA tanısının düşünüldüğü olgular daha çok hipertansif olgular olmasına rağmen elde edilen veriler, normal kan basıncı olan bireylerde de PHA’nın ayırıcı tanıda düşünülmesi gerektiğini göstermektedir (11). Subklinik veya nonklasik PHA olarak adlandırılan olgularda, zaman zaman yüksek tespit edilen tansiyon ölçümleri saptanmaktadır (12). Normotansif olgularda PHA prevalansının % 6-14 olduğu, hatta tanıya yönelik uygulanan testlere ve popülasyon demografik özelliklerine göre % 25 oranında da tespit edildiği çalışmalar bulunmaktadır (13, 14). Normotansif PHA’lı bireylerin % 85’inde 5 yıl içerisinde hipertansiyon gelişmesi, aldosteron üreten hücre topluluklarında meydana gelen patojenik somatik mutasyonlar neticesinde, artmış aldosteron sentaz aktivitesinin ortaya çıkması ile açıklanabilir (15, 16).

Hipokalemi; önceleri PHA’nın majör klinik bulgular arasında tanımlanan hipokalemi, güncel değerlendirmelerde PHA vakalarının % 9-37’sinde saptanmaktadır (1, 17). Bu durum hipertansiyonu olan vakalarda ayırıcı tanıda PHA’nın daha erken akla gelmesi ve plazma aldosteron düzeylerinin plazma renin aktivitesine oranının daha erken değerlendirilip vakaların daha erken tanı alması ile açıklanabilir. PHA olgularında hipokalemi, daha sıklıkla diyetle yeterli sodyum alımı durumlarında gözlenir. Aldosteronun hipersekresyonu ile kortikal toplayıcı tübül lümenine daha fazla potasyum sekresyonu ve distal sekretuvar kanala daha fazla sodyum ve volüm ulaşması sonucunda idrarla potasyum sekresyonu artar. Aldosteron üretiminin fazla artmaması ve diüretik kullanımının olmadığı vakalarda hipokalemi tespit edilmeyebilir.

Metabolik alkaloz; PHA olgularında hipokalemiye eşlik eder. Metabolik alkaloz, hipokalemi etkisiyle artmış üriner hidrojen sekresyonu ve aldosteronun distal tübüldeki asidifikasyonu direk olarak uyarıcı etkisi ile açıklanmaktadır. Artmış kardiyovasküler risk; Eşlik eden hipertansiyon nedeniyle PHA olgularında artmış kardiyovasküler hastalık riski tespit edilmiştir (18). Hiperaldosteronizmde izlenen artmış kardiyovasküler risk, serum potasyum düzeyleri ile ilişkili bulunmamıştır. Olgularda artmış sol ventrikül kütlesi ve azalmış sol ventrikül fonksiyonu saptanmıştır. Ayrıca olgularda strok, miyokard infarktüsü, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon riskinde artış gözlenmektedir (19-23). Metabolik sendrom; PHA tanılı bireylerde tip 2 diabetes mellitus ve metabolik sendrom sıklığının daha fazla olduğu gözlemlenmiştir (24). Bu durum PHA olgularında artmış kardiyovasküler mortalite ve morbitideye de neden olmaktadır.

Renal etkiler; Aldosteron, sistemik hipertansiyondan bağımsız olarak glomerüler filtrasyon oranı ve renal perfüzyon basıncını arttırabilmektedir. Aynı zamanda artmış üriner albumin atılımı da sıklıkla izlenmektedir (25, 26).

Hafif hipernatremi; Volüm ekspansiyonu, antidiüretik hormonu (ADH) sekresyonunu ve susamayı düzenleyen osmostat sistemindeki değişikliklere yol açmaktadır. Bu nedenle PHA’lı olgularda genelde serum sodyum düzeyleri 143-147 mEq/L aralığında tespit edilmektedir (27).

Hipomagnezemi; Hiperaldosteronizm nedeniyle üriner magnezyum atılımı artmakta ve olgularda hafif hipomagnezemi gözlenmektedir.

Kas güçsüzlüğü; Özellikle serum potasyum düzeyleri 2.5 mEq/L’nin altında olduğu olgularda kas güçsüzlüğü görülmektedir (28).

* Hangi olgularda primer hiperaldosteronizm düşünülmelidir?

Klinik ve öykü değerlendirildiğinde PHA düşündüren olgular, laboratuvar tetkikleri ile değerlendirilmelidir (Tablo 1) (29, 30).

Tablo 1: Primer hiperaldosteronizm  (PHA) düşünülmesi gereken olgular (29, 30)

Primer hiperaldosteronizm prevalansının yüksek olduğu evre 2 hipertansiyon olgularında da PHA tanısı için tarama önerilmektedir. Yaşlı, antihipertansif tedavi ile kan basıncı kontrol altında olan normokalemik hastalarda ve tedavi seçeneği değişmeyecek hastalarda PHA’ya yönelik araştırma yapılmaması önerilmektedir.

*Tanı: PHA tanısı, şüpheli olgularda tarama, tanının doğrulanması ve sonrasında etiyolojiye yönelik subtiplemenin yapılması ile mümkün olmaktadır. Rastgele, aynı anda plazma aldosteron (PA) / plazma renin aktivitesi (PRA) oranına bakılarak ilk değerlendirme başlar (birinci basamak test). PHA düşünülmemesi için PA (ng/dl) / PRA (ng/ml/saat) oranı 20/1’nin altında olmalıdır. Birinci basamak testin yorumlanması tablo 2’de verilmiştir.

İlk basamak değerlendirmede, kullanılan antihipertansif tedavinin önemi yoktur. PRA < 0.6 ng/ml/saat veya daha geniş aralıkla yapılan tanımlama ile < 1 ng/ml/saat ise aldosteron düzeyi yorumlanmalıdır.

PHA tanısı olasılığı yüksek olan ve mineralokortikoid reseptör antagonistleri kullanan olgularda, reninin baskılı tespit edilmemesi durumunda, mineralokortikoid reseptör antagonistleri kesildikten 4 hafta sonra tekrar değerlendirme yapılması gerekmektedir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim ve anjiyotensin reseptör bloke edici ajanlar, renin düzeylerinde belirgin artışa yol açmamakla birlikte zaman zaman aldosteron düzeylerinde azalmaya yol açabilirler. Ancak nadiren ilaç modifikasyonu sonrasında tekrar değerlendirme ihtiyacı ortaya çıkar (1).

Tablo 2: Birinci basamak tarama testinin yorumlanması (31)

PRA’nin baskılı ve PA konsantrasyonunun 15 ng/dL ölçülmesi durumunda tarama testi pozitif olarak yorumlanır. Test öncesinde PHA şüphesi yüksekse (eşlik eden hipertansiyon ve/veya hipokalemi varlığı), ileri doğrulma testine gerek yoktur, ancak yanlış pozitif test riskini en aza indirmek için serum aldosteron ve renin düzeylerinin tekrar değerlendirilmesi önerilmektedir. PRA’nın baskılı olması ve PA konsantrasyonunun < 5 ng/dL ölçülmesi durumu ise PHA olasılığının ekarte edilmesi için yeterlidir. Yine PHA ekartasyonu için de tekrarlı PRA ve PA ölçümleri yanlış negatif sonuçları en aza indirmek için önerilmektedir.

PRA’nın baskılı olduğu ve PA konsantrasyonunun 5-15 ng/dL aralığında ölçüldüğü vakaların PHA tanısının 2. basamak testlerle netleştirilmesi için endokrinoloji uzmanlarına yönlendirilmesi önerilmektedir (BKZ. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1). İleri basamak sağlık kuruluşlarına hastaların yönlendirilmesinin mümkün olmadığı olgularda minimum dozda mineralokortikoid reseptör antagonistlerinin kullanılması önerilmektedir.

İkinci basamak testlerle tanının doğrulanması: Hipokalemi, aldosteron sekresyonunu inhibe ettiğinden test öncesinde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi önemlidir. Alfa blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri, test sonuçlarını etkilemez. Aldosteron ve renin sekresyonunu değiştiren anjiyotensin dönüştürücü enzim blokörleri, anjiyotensin reseptör antagonistleri, beta blokörler, diüretikler ve özellikle spironolakton ve eplerenon testten 2-4 hafta önce kesilmelidir (32,33). Birinci basamak testler sırasında ilaç modifikasyonu önerilmezken, doğrulama testleri sırasında ilaç değişikliklerinin yapılması ise tartışma konusudur.

Oral tuz yükleme testi; 3 gün oral 200 mmol sodyum verilerek veya 3×1 gram (100 mmol) tuz verilerek uygulanır. Yüksek sodyumlu diyetin 3. gününde serum elektrolitleri ölçülür ve 24 saatlik idrar örneğinde aldosteron, kreatinin ve sodyum düzeyine bakılır. Sodyum yüklemesini takiben idrarda potasyum atılımı arttığından test sırasında hipokalemi açısından dikkatli olmak gerekmektedir. Testin 3. gününde değerlendirilen 24 saatlik idrarda sodyum atılımının 200 mEq’den fazla olması yeterli sodyum yüklemesinin yapıldığını gösterir. İdrarda aldosteron atılımının 12 mcg/24 saat’den yüksek tespit edilmesi ise PHA tanısını doğrular (34).

Salin infüzyon testi; serum izotonik 500 cc/saat hızla 4 saatte intravenöz olarak uygulanır. Test öncesinde hastaların kardiyak fonksiyonları sorgulanmalıdır. Normal kişilerde PA 139 pmol/L (5 ng/dl) altında, PHA varlığında ise PA 277 pmol/L (10 ng/dl) üzerindedir (35,36). Ara değerler ise PHA için yüksek oranda şüphe oluşturur.

Etiyolojinin Belirlenmesi: Primer hiperaldosteronizm tanısı netleştirildikten sonra etiyolojinin belirlenmesi önemlidir. Tedavi yaklaşımları farklı olması nedeniyle aldosteron üreten adenom, nadiren karsinom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi gerekmektedir. Aldosteron üreten adenomda cerrahi sonrasında % 30-69 oranında hipertansiyonda düzelme gözlenirken, hipokalemide de düzelme saptanır. Bu nedenle bu olgularda cerrahi tercih edilir. Bilateral adrenal hiperplazi olgularında ise cerrahi sonrası hipertansiyonda kür oranı % 19 oranında olduğundan medikal tedavi tercih edilir (31). Daha yüksek aldosteron sekresyon düzeylerine (plazma aldosteron düzeyleri > 25 ng/dL) sekonder daha dirençli hipertansiyonu olan, daha düşük potasyum düzeyleri (< 3 mmol/L) tespit edilen ve 50 yaş altındaki vakalar daha çok aldosteron üreten adenomu düşündürmektedir. Ayrıca idrar aldosteron yüksekliği (> 30 mikrogram/24) ve 18 hidroksikortikosteronun düzeyinin 100 ng/dl üzerinde olması (% 82 sensitivite) daha çok aldosteron üreten adenom varlığı ile ilişkilendirilmiştir (37). Adrenal bezi görüntülemeye yönelik bilgisayarlı tomografi (BT), adenom, hiperplazi ayrımının yapılması ve adrenal karsinom ekartasyonu için tercih edilmektedir. Kontrastsız BT ile değerlendirme yapıldığında kitle tespit edilmesi durumunda kontrast uygulanarak kitle ile ilgili daha ayrıntılı bilgi elde edilebilir.

Bilgisayarlı tomografi ile değerlendirme sırasında unilateral ve > 4 cm boyutunda kitle tespit edilmesi durumunda adrenal karsinom ayırıcı tanıda düşünülmelidir (38). Adrenal hiperplazi varlığında bilateral adrenal bezlerde kalınlaşma veya mikronodüler değişiklikler gözlenirken, BT’de bulgu izlenmeyen hiperplazi olguları da izlenebilmektedir (39).

Primer hiperaldosteronizm olgularında hipokalemi, yüksek serum aldosteron düzeyleri, PA / PRA oranı > 50 ve BT’de tek taraflı adenom görülmesi durumlarında cerrahi tedavi önerilebilir (40). Ancak PHA’nın biyokimyasal olarak doğrulandığı bazı vakalarda BT bulguları tanıyı desteklemeyebilmekte ve unilateral adrenal adenom ve bilateral adrenal hiperplazi ayırıcı tanısı BT ile yapılamayabilmektedir. Ayrıca aldosteron salgılayan adenomların boyutları küçük olduğunda ve < 1 cm çapa sahip olduklarında BT’de tespit edilemeyebilirler. Unilateral adrenal adenomu olan olgularda diğer bezde nonfonksiyone adrenal adenom olması durumunda bu durum bilateral adrenal hiperplazi olarak yorumlanabilmektedir (41, 42).

Adrenal venöz örnekleme, unilateral adenom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi için kullanılan testtir (43). PHA nedeniyle unilateral adrenalektomi planlanan bireylerde, BT normalse, bilateral anomaliler gösteriyorsa veya > 35 yaşta unilateral anomali gözleniyorsa adrenal venöz örnekleme önerilmektedir (44).

35 yaş altında unilateral adrenal makroadenomu (> 1 cm ve < 2 cm boyutlarında) olan hastalarda aldosteron salgılayan adenomla karışabilecek non fonksiyonel adenom görülme olasılığı düşük olduğundan adrenal venöz örnekleme yapılması önerilmemektedir. Adrenal venöz örneklemede, sağ ve sol adrenal ven örnekleri, inferior vena kava örnekleri ile kıyaslanır. Adrenal venlere doğru kanülasyonun yapılıp yapılmadığı, vena kavaya göre 10 kat daha yüksek kortizol oranı varlığı ile doğrulanır. Örnekleme sırasında sürekli adrenokortikotropik hormon (ACTH) infüzyonunun tanıda daha etkili olabileceği ifade edilmektedir. Sağ ve sol adrenal venden alınan aldosteron oranlarının 4’den fazla olması aldosteron salgılayan adenomu düşündürürken, 3’den düşük olması bilateral adrenal hiperplaziyi düşündürmektedir (45). Bkz. Kitabınızdaki konumuzda  yer alan Şekil 1: Primer hiperaldosteronizm tanı algoritması)

*Tedavi: Primer hiperaldosteronizmde tedavinin amacı, kardiyovasküler etkileri azaltmak, hipokalemi tespit edilen bireylerde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi ve hipertansiyonu olan bireylerde normotansiyon sağlanabilmesidir.

Altta yatan etiyolojiye yönelik tedavi planlanmalıdır. Unilateral hastalık varlığında (adenom veya hiperplazi), laparoskopik adrenalektomi önerilmektedir. Cerrahi sadece unilateral hastalık varlığında küratiftir. Cerrahi endikasyonu olan ancak cerrahi uygulanamayacak olgularda, uygun dozlarda mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir.

Bilateral idiyopatik hiperplazi varlığında mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir (46). Spironolakton ve eplerenon ile tedaviyi tolere edemeyen vakalarda, potasyum tutturucu diüretik olan amilorid kullanımı önerilmektedir (47, 48). Daha çok önerilen spironolakton ile tedaviye başlanması ve endokrin yan etkiler gelişmesi durumunda eplerenon tedavisine geçilmesidir.

Spironolakton tedavisinin başlangıç dozu 12.5 – 25 mg/gündür. Hedef potasyum düzeyi olan olan 4.5 mEq/L’ye ulaşıncaya kadar iki haftada bir doz arttırılabilir. Maksimum önerilen doz 100 – 400 mg/gün aralığındadır. Eplerenonun başlangıç dozu günde 2 kez 25 mg şeklindedir. Hipertansiyon tedavisinde önerilen dozu ise 100 mg/gün şeklindedir; ancak PHA’nın etkin tedavisi için daha yüksek dozlar da kullanılabilinir (49).

Medikal tedavi başlanılan olgularda ilk 4-6 haftada özellikle böbrek yetmezliği ve diabetes mellitus tanısı olan bireylerde serum potasyum, kreatinin düzeylerinin ve kan basınçlarının yakın takibi önerilmektedir.

*Sonuç: PHA sekonder hipertansiyonun önemli nedenleri arasında yer almaktadır. Bu nedenle, ayırıcı tanıda düşünülmesi ve tanıya yönelik gerekli tetkiklerin yapılması PHA’lı olgularda ortaya çıkabilecek hipertansiyon ve hipertansiyona sekonder olası komplikasyonların önlenmesi açısından önem taşımaktadır. Tanı konulduktan sonra uygun medikal veya cerrahi tedavi ile hem aldosteron hem de hipertansiyonun normale getirilmesi amaçlanmalıdır.

Kaynaklar:

1. Vaidya A, Carey RB. Evolution of the Primary Aldosteronism Syndrome: Updating the Approach. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020; 105 (12): dgaa606.
2. Romero DG, Yanes Cardozo LL. Clinical Practice Guideline for Management of Primary Aldosteronism: What is New in the 2016 Update? Int J Endocrinol Metab Disord. 2016; 2 (3).
3. Käyser SC, Dekkers T, Groenewoud HJ, et al. Study Heterogeneity and Estimation of Prevalence of Primary Aldosteronism: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 2826-35.
4. Uwaifo GI, Sarlis NC. Hyperaldosteronism. Primary The MedStar Research Institute and the Washington Hospital Center. Live Update March 17, 2004.
5. Conn JW. Aldosterone in clinical medicine; past, present, and future. AMA Arch Intern Med 1956; 97: 135-44.
6. Weisbrod AB, Webb RC, Mathur A, et al. Adrenal histologic findings show no difference in clinical presentation and outcome in primary hyperaldosteronism. Ann Surg Oncol. 2013; 20: 753-8.
7. Shariq OA, Mehta K, Thompson GB, et al. Primary Aldosteronism: Does Underlying Pathology Impact Clinical Presentation and Outcomes Following Unilateral Adrenalectomy?. World J Surg. 2019; (43): 2469-76.
8. Masilamani S, Kim GH, Mitchell C, Wade JB, Knepper MA. Aldosterone-mediated regulation of ENaC alpha, beta, and gamma subunit proteins in rat kidney. J Clin Invest. 1999; 104(7): R19-23.
9. Clore J, Schoolwerth A, Watlington CO. When is cortisol a mineralocorticoid? Kidney Int. 1992; 42: 1297-308.
10. Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP, et al. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med. 1983; 74: 641.
11. Adlin EV. Subclinical primary aldosteronism. Ann Intern Med. 2017; 167 (9): 673-74.
12. Conn JW, Cohen EL, Rovner DR, Nesbit RM. Normokalemic primary aldosteronism. A detectable cause of curable “essential” hypertension. JAMA. 1965; 193: 200- 6.
13. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med. 2004; 351 (1): 33 – 41.
14. Baudrand R, Guarda FJ, Fardella C, et al. Continuum of renin independent aldosteronism in normotension. Hypertension. 2017; 69 (5): 950 – 6.
15. Omata K, Tomlins SA, Rainey WE. Aldosterone-producing cell clusters in normal and pathological states. Horm Metab Res. 2017; 49 (12): 951 – 6.
16. Fernandes-Rosa FL, Boulkroun S, Zennaro MC. Genetic and genomic mechanisms of primary aldosteronism. Trends Mol Med. 2020;26 (9): 819 – 32.
17. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1045-50.
18. Shigematsu Y, Hamada M, Okayama H, et al. Left ventricular hypertrophy precedes other target-organ damage in primary aldosteronism. Hypertension. 1997; 29: 723-7.
19. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension. 1996; 27: 1039-45.
20. Yoshihara F, Nishikimi T, Yoshitomi Y, et al. Left ventricular structural and functional characteristics in patients with renovascular hypertension, primary aldosteronism and essential hypertension. Am J Hypertens. 1996; 9: 523-8.
21. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1243-8.
22. Stowasser M, Sharman J, Leano R, et al. Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5070-6.
23. Monticone S, D’Ascenzo F, Moretti C, et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 41-50.
24. Hanslik G, Wallaschofski H, Dietz A, et al. Increased prevalence of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with primary aldosteronism of the German Conn’s Registry. Eur J Endocrinol. 2015; 173: 665-75.
25. Reincke M, Rump LC, Quinkler M, et al. Risk factors associated with a low glomerular filtration rate in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 869-75.
26. Sukor N, Kogovsek C, Gordon RD, Robson D, Stowasser M. Improved quality of life, blood pressure, and biochemical status following laparoscopic adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 1360-4.
27. Gregoire JR. Adjustment of the osmostat in primary aldosteronism. Mayo Clin Proc. 1994; 69: 1108-10.
28. Quamme GA. Control of magnesium transport in the thick ascending limb. Am J Physiol. 1989; 256: F197-210.
29. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. PAPY Study Investigators. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006; 48 (11): 2293-300.
30. Umakoshi H, Sakamoto R, Matsuda Y, et al. Role of Aldosterone and Potassium Levels in Sparing Confirmatory Tests in Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(4):dgz148.
31. Primer hiperaldosteronizm. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 5: 41-5.
32. Hirohara D, Nomura K, Okamoto T, Ujihara M, Takano K. Performance of the basal aldosterone to renin ratio and of the renin stimulation test by furosemide and upright posture in screening for aldosterone-producing adenoma in low renin hypertensives. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4292-8.
33. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC. Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis. 2001; 37: 699-705.
34. Holland OB, Brown H, Kuhnert L, Fairchild C, Risk M, Gomez-Sanchez CE. Further evaluation of saline infusion for the diagnosis of primary aldosteronism. Hypertension. 1984; 6: 717-23.
35. Stowasser M, Ahmed AH, Cowley D, et al. Comparison of Seated With Recumbent Saline Suppression Testing for the Diagnosis of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103: 4113-24.
36. Ahmed AH, Cowley D, Wolley M, et al. Seated saline suppression testing for the diagnosis of primary aldosteronism: a preliminary study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2745-53.
37. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 66: 607-18.
38. Sheaves R, Goldin J, Reznek RH, et al. Relative value of computed tomography scanning and venous sampling in establishing the cause of primary hyperaldosteronism. Eur J Endocrinol. 1996; 134: 308-13.
39. Gleason PE, Weinberger MH, Pratt JH, et al. Evaluation of diagnostic tests in the differential diagnosis of primary aldosteronism: unilateral adenoma versus bilateral micronodular hyperplasia. J Urol. 1993; 150: 1365-8.
40. Blumenfeld JD, Sealey JE, Schlussel Y, et al. Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Intern Med. 1994; 121: 877-85.
41. Doppman JL, Gill JR Jr, Miller DL, et al. Distinction between hyperaldosteronism due to bilateral hyperplasia and unilateral aldosteronoma: reliability of CT. Radiology. 1992; 184: 677-82.
42. Harper R, Ferrett CG, McKnight JA, et al. Accuracy of CT scanning and adrenal vein sampling in the pre-operative localization of aldosterone-secreting adrenal adenomas. QJM. 1999; 92: 643-50.
43. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, et al. An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension. 2014; 63: 151-60.
44. Lim V, Guo Q, Grant CS, et al. Accuracy of adrenal imaging and adrenal venous sampling in predicting surgical cure of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2712-9.
45. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, Grant CS, Farley DR, Heerden JA. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery. 2004; 136: 1227-35.
46. Lim PO, Jung RT, MacDonald TM. Raised aldosterone to renin ratio predicts antihypertensive efficacy of spironolactone: a prospective cohort follow-up study. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 756-60.
47. Brown JJ, Davies DL, Ferriss JB, et al. Comparison of surgery and prolonged spironolactone therapy in patients with hypertension, aldosterone excess, and low plasma renin. Br Med J. 1972; 2: 729-34.
48. Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 51-9.
49. Parthasarathy HK, Ménard J, White WB, et al. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens. 2011; 29: 980-90