DİSLİPİDEMİLER VE SINIFLAMALARI

Dr. Cem Heper

Özel Bursa Jimer Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, BURSA

Prof.Dr. Canan Ersoy

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı, BURSA

Alıntılandığı kaynak: Heper C, Ersoy C.Dislipidemiler. ın (eds) Heper C, Kenar Tiryakioğlu S. Kardiyoloji Bursa tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı.1.Cilt, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:407-475

 DİSLİPİDEMİLER VE SINIFLAMALARI

                2.a)Tanım ve Frederickson Levy sınıflaması

2.b)Sık karşılaşılan sekonder dislipidemiler

2.c)Sık görülen primer dislipidemiler

2.a) Tanımı ve Frederickson-Levy Sınıflaması:

Dislipidemi terimi, hem kandaki lipoproteinlerin yapısal bozuklukları, hem de lipid fraksiyonlarının kandaki miktarlarında oluşan anormallikler için kullanılmaktadır.

Dislipidemiler primer ve sekonder olarak etiyolojilerine göre sınıflandırılırlar.

Primer dislipidemilerin sınıflaması için1960’lı yıllardan beri Frederickson-Levy sınıflamasından yararlanılmaktadır.

Tablo:Frederickson-Levy Sınıflaması:

Bu sınıflamada düşük HDL ve lipoprotein (a) yüksekliği yer almamaktadır.

Klinik uygulamada ve pratiğe yönelik mesleki kılavuzların çoğunda ise hiperlipidemiler laboratuar bulgularına göre üç kısımda sınıflanmaktadırlar. Bunlar:

-Hipertrigliseridemi: (Normal< 150mg/dL, Sınırda 150-200 mg/dL, Yüksek 200-499 mg/dL, Çok yüksek≥500mg/dL)

-İzole Hiperkolesterolemi

-Kombine hiperlipidemidir. (1-4)

2.b) Sık Karşılaşılan sekonder dislipidemiler:

Sekonder dislipidemiler çoğunlukla hipotiroidi, insülin direnci, diabetes mellitus, böbrek hastalıkları, beslenme bozuklukları, alkol ve ilaçlara bağlı olarak meydana gelir.

Hipertrigliseridemi ile karşımıza çıkan başlıca sekonder dislipidemi nedenleri; insülin direnci, metabolik sendrom, diabetes mellitus, böbrek hastalığı, şişmanlık, gebelik, kronik alkol tüketimi, tiroit fonksiyon bozuklukları, düşük kalori alımı ve glisemik indeksi yüksek gıdaların tüketilmesi ve kullanılan bazı ilaçlardır (kortikokosteroidler, retinoik asit türevleri, betablokerler, tiyazid grubu diüretikler, doğum kontrol hapları ve diğerleri…) .

Hiperkolesterolemi ile karşımıza çıkan sekonder hiperlipidemilerin başlıca nedenleri ; nefrotik sendrom, hipotiroidi, diabetes mellitus, gebelik, ilaçlar (siklosporin, steroidler, vd…) ve kolestatik hastalıklardır.

Sekonder kombine hiperlipidemilerin etkenleri ise yukarıdaki etkenlerin tamamını kapsar.

(Not: Kolestaz ile birlikte LDL yüksekliği görülen hastalarda lipoprotein X ve Y bakılması, bunlara doğrudan bakılma olanağı yoksa apoB100 bakılarak düşük veya yok olup, olmadığına göre tanıya gidilmesi önemlidir. Böylece altta yatan dislipoproteineminin tanı ve tedavisi ile, dislipidemiye yönelik  ailesel genetik danışmanlık ihmal edilmemiş olur.

Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak hipotiroidi: Hipotiroidide LDL reseptörlerinin sayısı ve fonksiyonlarında azalma meydana gelerek plazma LDL düzeyi artar. Bu nedenle LDL yüksekliği olan hastalarda TSH taraması yapılarak hipotiroidinin ekarte edilmesi gerekir. Hipotiroidili hastalarda görülen sekonder hiperlipidemi, TSH 0,5-2 mU/mL arasında olacak şekilde yapılan tiroit hormon tedavisi ile tamamen düzelir. Yeterli etkinlikte tedavi yapılmasına rağmen dislipideminin devam etmesi hipotiroidi ile birlikte primer bir dislipideminin varlığını gösterir. Bu durumun görüldüğü hastalarda TSH hedef değerlere ulaştıktan sonra primer dislipidemiye yönelik ilaç tedavisi başlatılması akılcı bir yaklaşımdır.

(NOT: Hipotiroidisi olan hastalarda TSH değerleri istenen düzeye getirilmeden statin başlanması yan etki ve komplikasyon olasılığında artışa yol açabilir.)

Tablo: Dislipidemilere Genel Bakış

Diyabetik bozukluklar ve insülin direncinde sekonder hiperlipidemi: İnsülin direncinden başlayarak diyabetik bozuklukların her safhasında diyabetik hiperlipidemi adı verilen düşük HDL, yüksek trigliserid düzeyi ile karakterize bir dislipidemi tablosu sıktır. ApoB ve nonHDL kolesterol ile birlikte aterojenitesi yüksek olan küçük yoğun LDL düzeylerinde artış görülmektedir.

Tip 2 diyabetlilerde glisemik kontrol iyi bile olsa, genellikle lipid profilbozukluğu bulunmaktadır.  Temel değişiklik karaciğerde VLDL sentezi artmasından kaynaklanmaktadır. Ayrıca plazma ve vücut proteinlerinin diyabetiklerde okside ve glukoze olması, fonksiyonel özelliklerinde ve antijenitelerinde  değişime neden olur. Bu koşullarda HDL’nin antioksidan ve antiaterojenik özellikleri de değişir ve azalır.Bu nedenle diyabette glisemik kontrolün sağlanması, aterojenik lipid profilinin kontrol altına alınması açısından çok önemlidir. Dislipidemi açısından HbA1c değerinin %5,7’nin altında olması ideal olarak kabul edilmektedir.

Bütün diyabetik bozukluğu olan hastalarda postprandiyal plazma trigliserid düzeylerindeki artış aterosklerotik hastalık riskindeki artışı gösterdiği için önemlidir.

Tip2 diyabette görülen aterojenik lipid profili, diyabet gelişmeye başlamadan yıllar öncesindeortaya çıkar. İnsülin direncinin temelinde yatan nedenler (kronik anksiyete, uyku apnesi, uygunsuz beslenme ve obezite gibi tip 2 diyabet risk etkenleri) zamanında tedavi edilirlerse bu lipid profili, tıpkı  insülin direnci gibi ortadan kaldırılabilir, diyabet ve aterosklerotik hastalıklardan korunma sağlanabilir.

Tip2 diyabetlilerin LDL düzeylerinde görülen ılımlı artışlar bile,hem proteinlerin oksitlenmesi ve şekerlenmesi, hem de büyük oranda küçük yoğun LDL partiküllerindeki artış nedeniyle çok önemlidir. Bu nedenle diyabetlilerdeki dislipidemilerin HbA1c ve CRP değerleri birlikte değerlendirilmesi, ayrıca tedavi düzenlenirken diyabetik risk etkenlerinin de araştırılması ve bulunanların tedavilerine çalışılması gerekli ve önemlidir.

Günümüzde geçerli olan bütün kılavuzlara göre, diyabetik hastalar aterosklerotik hastalıklar açısından yüksek ve çok yüksek risk grubunda yer alırlar. (1-3, 7-24)

Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak böbrek hastalıkları:  Kronik böbrek yetmezliğinde ve özellikle son dönem böbrek hastalıklarında trigliserid lipolizisinin ve şilomikron artıklarının (remnants) klerensindeki azalmaya bağlı olarak orta derecede hipertrigliseridemi oluşur. Nefrotik sendromlu hastalarda da karaciğerden aşırı VLDL yapımına bağlı olarak trigliserid ve kolesterol düzeylerinde artış görülür. Nefrotik sendromlu hastaların böbrek fonksiyonlarının düzelmesi ile kan lipidlerinde de düzelme olabilir. Kronik nefrotik sendromu olan hastaların artmış kardiyolojik risklerinin azaltılması için gerekli olan tedaviler geciktirilmemelidir. Burada akılda tutulması gereken bir önemli nokta da aterojenik lipoproteinlerin aynı zamanda nefrotoksik olduğu ve lipid düşürücü tedavilerin kronik böbrek yetmezliğine gidişi yavaşlatabileceğidir. BaştaAmerikan Kardiyoloji Derneği,Amerikan Klinik Endokrinoloji Derneği,  Avrupa Kardiyoloji Derneği,Avrupa Hipertansiyon Derneği, Amerikan Diyabet Derneği,  Avrupa Ateroskleroz Derneği,Türk Kardiyoloji Derneği, Türk Endokrinoloji ve Metabolizma Derneklerinin kılavuzları olmak üzere 2017 ve 2020 yılları arasında yayınlanmış olan önemli ve popüler olan bilimsel kılavuzlara göre, hemodiyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliği hastaları, aterosklerotik hastalıklar yönünden çok yüksek riskli olarak değerlendirimektedir. Bu hastalara, kılavuzların önerdiği şekilde ve hiç gecikmeden, ilaçlı ( statin ya da statin+ezetimib, vd)tedavi başlanması önerilmektedir. Aterosklerotik hastalığı olan bir kronik böbrek hastası,hemodiyalize girmeden önce statin kullanıyorsa diyaliz programında datedavisine devam edilmesi uygundur. Renal transplantlı olgularda da risk ve lipidlerinin durumuna göre endike olan statin tedavisi kesinlikle ihmal edilmemelidir.

Sekonder dislipidemi ve alkol kullanımı: Hipertrigliserideminin en önemli etkenlerinden biri de alkol kullanımıdır.  Alkol kullananlarda çoğunlukla orta derecede trigliserid artışı görülür. Nedeni tam anlaşılamayan bir mekanizmayla HDL artışı da görülebilmektedir.

Alkol kullananların karaciğerlerinde serbest yağ oksidasyonu azalır ve VLDL ile trigliserid salınımında artış meydana gelir. Dislipidemisi olan alkol kullanıcılarının alkol tüketimini azaltması ve karaciğer fonksiyonlarının dikkatle değerlendirilmesi önerilir.

Sekonder dislipidemi etkeni olarak ilaç kullanımı:İlaçların birçoğu plazma lipid düzeylerinde değişikliklere neden olurlar. Retinoik asit türevleri, betablokerlerin çoğu, tiyazid grubu diüretikler veya proteaz inhibitörleri gibi ilaçlar trigliserid artışına neden olurken, siklosporin gibi ilaçlar kolesterol artışına neden olmaktadırlar.

2.c) Sık görülen primer dislipidemiler:

Günümüzün şartları içinde çoğunlukla primer dislipidemi tanısı,  sekonder dislipidemi etkenlerinin ekarte edilmesi ile konabilmektedir. Trigliserid düzeylerine göre yapılacak sınıflamalar primer dislipidemilerde dört ana grup belirlenmesini sağlayarak tanıya gidişi kolaylaştırabilir. Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi de bunlara ek olarak ayrıca değerlendirilmelidir.

1-Trigliserid düzeyinin 1000mg/dL’nin üzerinde olduğu primer dislipidemiler

Ailesel şilomikronemi sendromu

Ailesel tip V hiperlipoproteinemi

2-Trigliserid düzeyinin 200-1000mg/dL arasında olduğu primer dislipidemiler

Ailesel kombine hiperlipidemiler

Tip III hiperlipoproteinemiler

Ailesel hipertrigliseridemi

3-Trigliserid düzeyinin 200mg/dL’den az olduğu primer dislipidemiler

Ailesel hiperkolesterolemi

Ailesel apoB 100 defekti

Otozomal resesif hiperkolesterolemi

Otozomal dominant hiperkolesterolemi

Poligenik hiperkolesterolemi

4-HDL düşüklüğü olan primer dislipidemiler

Ailesel apoA1 defekti ve yapısal apoA1 mutasyonları

Ailesel LCAT (Lesitin Kolesterol Açil Transferaz)defekti ve balık gözü (fish-eye)hastalığı

Tangier hastalığı (ABCA 1 mutasyonu)

Primer alfalipoproteinemi

*Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi

A-Ailesel Hiperkolesterolemi:  Yüksek kolesterollü insanların yüzde sekseninden fazlasında ailesel hiperkolesterolemi vardır.

a)Poligenik Hiperkolesterolemi: En sık görülen hiperkolesterolemidir. Endojen ve eksojen etkenler bir aradadır. Kolesterol düzeyleri 200-300mg/dL arasındadır.  Aterosklerotik kalp hastalığı riski 2-3 kat yükselmiştir.

b)Monogenik hiperkolesterolemiler:

-Ailesel Otozomal Dominant Hiperkolesterolemi:LDL reseptörleri ile ilgili gen fonksiyonlarında bozulmaya yola açan mutasyon vardır. Kolesterolün karaciğerde safra asidine dönüştürülerek atılmasının yüzde 70’inden fazlası LDL reseptörleri sayesinde olur. Bu nedenle LDL reseptörlerinin sayısı ve aktivitesi azalırsa plazma LDL düzeyinde artış meydana gelir. Heterozigotlar toplumun yaklaşık 1/500-1000’ünü oluştururken, LDL düzeyleri genel olarak 150-400mg/dL arasında değişir. Homozigotlarda LDL düzeyi 400-1000mg/dL arasında değişir. Homozigotların toplumda görülme sıklıkları 1/500bin-milyon arasında değişir. Homozigot olgularda kardiyovasküler hastalıklar çocukluk ve gençlik çağlarında ortaya çıkar. Heterozigotlarda koroner arter hastalığı sıklığı ve riski normalden en az 10 kat daha yüksek olarak hesaplanmaktadır. Erkeklerde 55 yaş öncesi, kadınlarda da 60 yaş öncesi koroner arter hastalığı oluşumuna neden olmaktadır. Genetik inceleme ve ailesel danışmanlık yapılması önemlidir.

-Ailesel apoB100 defekti: Toplumda 1/700-800 arasında bir oranda apoB100 defekti bulunur. Otozomal dominant geçişlidir.Olguların hemen tamamı heterozigottur. Total kolesterol düzeyi 250-500 arasında bulunur. ApoB100 ile LDL reseptörleri arasındaki ilişki bozulduğu için LDL’nin eliminasyonu yavaşlamış ve plazma düzeyi yükselmiştir.

-Apolipoprotein E varyantları: Toplumda yaklaşık 1/60-100 oranında görülmektedir.  Apo E polimorfizmine bağlı olarak (ApoE 3/4 ve 4/4fenotiplerinde) diyetteki kolesterol emiliminin ve kan düzeyine diyetin etkisinin  fazlalığı bildirilmiştir. Tedavi edilmediğinde koroner kalp hastalığı riskinde hafif bir artış olabilmesine karşın apoE4 taşıyıcılarında Alzheimer riskinde artış olduğu bilinmektedir.

B-Ailesel kombine hiperlipidemi:Toplumda görülme sıklığı 1/100-400 arasındadır. VLDL yapımının fazlalığı veya yıkımının bozukluğu ile ilgili genlerde mutasyonlara bağlı olarak apoB100 artışı söz konusudur.  Plazmadaki toplam kolesterol düzeyi 250-400mg/dL arasında ve trigliserid düzeyi de 250-550mg/dL arasındadır. ApoB>120 mg/dL ve Trigliserid> 133mg/dL (>1,5 mmol/L) olması ve ailesel genç yaşta kardiyovasküler hastalıklar olması öyküsü olası ailesel kombine hiperlipidemi tanısını düşündürmelidir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski LDL düzeyindeki artışa bağlı olarak artış göstermektedir.  Ancak aynı LDL düzeyinde olanlarda,  trigliserid düzeyi daha yüksek olanların kardiyak riski daha fazladır. Statin tedavisinden sağladıkları yarar da daha fazladır.  Ayırıcı tanıda tip III hiperlipoproteinemi (ailesel betadislipoproteinemi) ekarte edilmelidir.

C-Herediter hipergliseridemi (tip IV hiperlipoproteinemi):  Toplumda görülme sıklığı yüzde 1-2 civarındadır. HDL düşüklüğü ile birlikte 200mg/dL’den yüksek, bazen 1000mg/dL’nin üzerine çıkabilen trigliserid yüksekliği ile görülür. Bu olgularda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski, pankreatit riski, yağlı karaciğer hastalığı ve diyabet riski artmıştır. Ateroskleroz riski özellikle HDL düşüklüğü ve küçük yoğun LDL artışı ile bağlantılı olarak artmaktadır.

D-Ailesel Disbetalipoproteinemi (tip III hiperlipoproteinemi): Görülme sıklığı 1/1000-1/5000 arasında değişir.Otozomal resesiftir. Apolipoprotein E genindeki bir mutasyon sonucu özellikle de E2 izoformunda defekt oluştuğu için karaciğerdeki apoE reseptörlerine remnant lipoproteinlerin (şilomikronların, VLDL, IDL kalıntılarının) bağlanması bozulur.  Sonuçta, defektif apoE (apoE2, apoE3, apoE4,vd) nedeniyle lipoproteinlerin taşıdığı trigliseridler ve kolesterol plazmada artar. Kombine hiperlipidemi tablosu oluşur. Belirgin bir trigliserid yükselmesi varken HDL düşmesinin olmaması veya normale yakın olması, fark edilmesi için önemli bir işarettir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski artmaktadır.  Ancak diğer dislipidemilere göre periferik arter hastalığı riskindeki artış daha da belirgindir.  Palmar ksantomlar, dirsek, kalça ve dizlerde tüberoeruptif ksantomlar görülebilir. Ayak tabanı, avuçlar ve bileklerde turuncu-sarı renk değişiklikleri ile dikkati çekebilir.  Tip III hiperlipoproteinemi düşünülen hastaların mutlaka diyabet, hipotiroidi, böbrek hastalığı veya alkol kullanımı ve obezite gibi sekonder hiperlipidemi görülen ek sağlık sorunları yönünden araştırılması gerekir. Özellikle ailede Alzheimer öyküsü varsa apoE4 taşıyıcılığı araştırılması yararlı olabilir.

E-Şilomikronemi sendromları: Frederickson Levy sınıflamasındaki tip I ve tip V bozukluklarda görülürler.  Tip I ailesel dislipidemi grubunda yer alan şilomikronemi sendromları milyonda 1-2 sıklığında görülürler. Hastalarda ApoCII veya Lipoprotein lipaz gen defektleri mevcuttur. Ya lipoprotein lipaz eksikliği (1/milyon) veya lipoproein lipaz’ın kofaktörü olan ApoCII eksikliği (1/milyon) nedeni ile gelişir. Laboratuar bulgularında trigliserid düzeyinin 1000mg/dL üzerinde olması tipiktir. Bazen trigliserid plazma düzeyinin onbin mg/dL’ye çıkabildiği bildirilmiştir.

Tip V dislipidemi grubundaki şilomikronemi sendromları ise çok (ekstrem) nadir görülen dislipidemilerdendir.Muhtemelen bir lipoprotein lipaz inhibitörüne bağlı kalıtımsal bir bozukluktur. Trigliserid plazma düzeyinin 500mg/dL’den fazla olması ve LDL değerlerinin 130mg/dL’den yüksek bulunması tanıda akla gelmesini sağlamalıdır.

Şilomikronemi sendromlarının her iki tipinde de eruptif ksantomlar, lipemi retinalis gibi bulguların yanı sıra, pankreatit riskinde belirgin artış görülmekle beraber, tip V dislipidemililerde ayrıca aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risk artışı da belirgindir.

F-Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi (Lp(a) yüksekliği): Lp (a) antiplazminojen etkili, plazminojene benzer, damar içi trombolizi inhibe eden bir apoprotein içerir. Bu proteine apo (a) denir. Aterojenik ve trombojeniktir. Bu nedenle Lp(a) yüksekliği,  aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve aterosklerotik aortik kapak stenozu için bağımsız, önemli ve genetik bir risk faktörüdür. (11)   Lp(a)  plazma düzeyinin, LDL yüksekliği arttıkça artan, azaldıkça azalan bir özelliğinin olması tedavide göz önüne alınması gereken bir etkendir. Lipoprotein (a) düzeyinin 30mg/dL’den daha yüksek olması tedavi gerektiren bir dislipidemi olarak kabul edilmektedir.

G-Ailesel HDL Düşüklüğü:Nadir görülen ve genellikle apoA I geni, LCAT ve ABCA 1 genleri ile ilgili bozukluklardan kaynaklanır. HDL 40 mg/dL’den düşük bulunur.

ApoA1 eksikliğinde HDL yapılamamaktadır. HDL düzeyi 0 veya oldukça düşüktür. Erken yaşlarda aterosklerotik hastalık riskine yol açan aterojenik bir bozukluk olduğu bildirilmektedir. (11).

ApoA 1 yapısal mutasyonları ise seyrek görülen durumlar olup, mutant apoA 1 taşıyıcılarında HDL düzeyi genellikle 15-30mg/dL arasında değişir.  Çoğu zaman aterojenik bir bozukluk olarak kabul edilir. Ancak en meşhur olan mutant A1’lerden biri antiaterojenik özelliği nedeniyle ApoA 1 Milano’dur. ApoA 1 Milano taşıyıcılarında HDL düşük olmasına rağmen ateroskleroz riskinde artış yoktur. Antiaterojenik etki ve serebral infarkt alanlarının sınırlanmasında görülen etkileri nedeni ile ApoA1-Milano’nun tedavi alanında çeşitli potansiyel endikasyonları araştırılmakta ve çalışmalar sürmektedir.(25)

Amiloid plaklarının primer bileşenlerinin arasında da çeşitli apoA1 mutantlarının yer alabildiği bildirilmiştir. (26)

Ailesel LCAT eksikliği ve balık gözü hastalığında, LCAT (lesitin kolesterol açil tranferaz) eksikliği iki farklı tablo ile karşımıza çıkmaktadır. Her iki tabloda da HDL oldukça düşük düzeyde bulunurken trigliserid düzeyinde değişik derecelerde artış ve kornealarda progresif opaklaşma izlenir. HDL genellikle 10mg/dL’den azdır.  Kısmi LCAT eksikliğinde (balık gözü hastalığında) HDL düşüklüğü ile kornea bulguları dışında ek bir özellik olmaz. Ancak tam LCAT eksikliğinde lipid ve kornea bulgularına ek olarak anemi, progresif proteinüri, ve böbrek yetmezliği gelişimi görülür. Tanı için plazma LCAT aktivitesinin belirlenmesi gerekir.

LCAT eksikliklerinde düşük apoA1 ve HDL düzeylerine rağmen ateroskleroz riskinde artış görülmez.

Tangier hastalığında da ABCA 1 fonksiyonları monogenik mutasyona bağlı olarak bozulur. Heterozigotlarda aterosklerotik hastalık riski artmakla beraber tangier hastalığı bulguları gelişmemektedir. Homozigotlarda hastalık ortaya çıkmaktadır. Fonksiyonel ABCA 1 eksikliği dokulardaki ve özellikle makrofajlar gibi hücrelerin içindeki kolesterolün atılımında aşırı düzeyde azalmaya yol açar. ApoA 1’in lipidizasyonu bozulur. Kandaki HDL ileri düzeyde azalır. Retiküloendotelyal sistem başta olmak üzere çeşitli organ ve dokularda kolesterol birikimi oluşur. Sonuçta, hepatosplenomegali, intestinal mukoza anomalileri, büyümüş portakal rengi bademcikler ve periferik nöropati gibi çeşitli bulgular gelişir. Erken ateroskleroz riski bu hastalarda yüksektir. (27)

Sekonder HDL düşüklüğü ise genellikle şişmanlık, metabolik sendrom, diabetes mellitus, trigliserid yüksekliği, tütün ürünleri bağımlılığı, gebelik, androjenik ve anabolik ajanların kullanımı ve sedanter yaşam stili gibi durumlarla birlikte görülür.

H-HDL yüksekliği:   HDL değerinin yüksek olmasının özellikle kadınlardaki hafif LDL yüksekliğini dengelediği genel olarak kabul görmektedir. Ancak TEKHARF 2017 raporunda da belirtildiği gibi, son yıllarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda,  HDL ve apoA I artışı ile diyabet ve aterosklerotik hastalık gelişme risklerinde anlamlı bir ilişki görülmektedir.  Bunlar arttıkça beklenin tersine aterosklerotik hastalık riski ve diyabetik risk artışı; LDL ile eşit oranda, c-reaktif proteinin ise iki katı düzeyindedir. Aşırı HDL yüksekliğine yol açan SR-B1 gen mutasyonları da aterojeniktir.

*LDL metabolizmasındaki nadir genetik bozukluklar: PCSK9 gen mutasyonları: Karaciğerde PCSK9’un fonksiyon kaybı ile sonuçlanan mutasyonlar LDL reseptörlerinin sayısını arttırarak LDL düzeylerinin düşmesine neden olur.  Bu insanlarda ateroskleroz ve komplikasyonlarının olma olasılığı normalden daha düşüktür.

NOT: Daha detaylı ve kapsamı genişletilmiş bilgi kynağı olarak web sitemizdeki “Dislipidemiler” bölümüne bakmanızı veya alıntı yaptığımız “www.bto.org.tr/yayınlarımız” aderesinde yayınlanmakta olan e-kitaplarımızdan yararlanmanızı öneririz.

Dr. Engin Ertek

Acil Tıp Bölümü, Bursa Şehir Hastanesi

ACİL SERVİSTE GÖĞÜS AĞRISINA YAKLAŞIM

Göğüs ağrısı acil servis başvurularının sık karşılaşılan nedenlerinden birisidir. Acil servislerde farklı eğitim seviyelerine sahip doktorların (asistan, pratisyen, uzman hekimler) çalışması nedeni ile göğüs ağrısı yönetimi standartlaştırılamamıştır.

Avrupada bazı ülkelerde  göğüs ağısı ile başvuran bu hasta grubu için göğüs ağrısı üniteleri (CPU) kurulmuştur. Ancak buna rağmen acil servise göğüs ağrısı ile başvuran hastaların sayısal çokluğu  göz önünde bulundurulduğunda CPU için  oluşturulan yatak sayısı yetersiz kalmıştır¹.

Acil servise göğüs ağrısı ile başvuran hastaların büyük çoğunluğunda etiyolojiyi kalp dışı nedenler oluşturmaktadır. Yüksek hassasiyetli kardiyak troponin (hs-cTn) tahlillerinin, miyokardiyal hasarın derecesinin  saptanmasına ve ölçülmesine olanak sağlayarak kullanıma sunulması, akut koroner sendromların (ACS’ler) daha doğru ve hızlı bir şekilde yönetilmesini ve ACS tanısından uzaklaşılmasını sağlayan yeni karar algoritmalarının geliştirilmesine yol açmıştır². Bu yeni karar algoritmalarının uygulanması, acil serviste göğüs ağrısı hastalarının triyajının hızlanmasına ve kritik olmayan sorunlarla acil servise başvurmuş olan hastaların gereksiz yere hastaneye yatırılmasının önlenmesine yardımcı olmaktadır.

Bilgisayarlı tomografik anjiyografinin (CTA) ilerlemesi, stabil olmayan anjina şüphesi olan hastalarda koroner arterlerin invaziv olmayan şekilde görüntülenerek incelenmesini mümkün kılmıştır. Bu görüntüleme yöntemi, şüpheli akut aort hastalığı veya pulmoner emboli (PE) riski yüksek hastalarda birinci basamak test haline gelmiş, tanı ve tedavilerdeki geçikmeleri önlemeye başlamıştır ².

ACS’lerin teşhisi ve yönetimi ile ilgili yayımlanan güncel ESC (Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti) kılavuzları  ACS’leri hızlı bir şekilde tanıma ve dışlama için oluşturulan karar algoritmalarını güçlü bir şekilde  desteklemektedir³. Bu kılavuzlar, ACS’yi düşündüren göğüs ağrısı semptomları olan hastaların değerlendirilmesi ve triyajı için acil servisde kullanılacak karar algoritmaları ve tanısal yolları ile ilgili bilgilerimizi sürekli olarak  güncellemektedirler³.

TANIM VE EPİDEMİYOLOJİ

Akut göğüs ağrısı, son 24 saat içinde ortaya çıkan, burun tabanı ile göbek arasında ve arkada oksiput ile 12. omur arasında meydana gelen travmatik olmayan ağrı veya diğer torasik rahatsızlıkların algılanması olarak tanımlanır.

Hastalar göğüs ağrısını; batma, yanma, göğüs üzerine basınç hissi, gerginlik veya mide ekşimesi gibi bir dizi şikayet olarak tanımlar. Akut göğüs ağrısının nedenleri arasında; AKS’ler, akut aort hastalıkları ve PE gibi hayatı tehdit eden sendromlardan nispeten daha zararsız durumlara kadar geniş bir yelpazede bozukluklar  sayılabilir⁴. (Önemli Not: Alıntı yapılan Kardiyoloji e-kitabınızdaki ilgili bölümde yer alan Tablo 1’de ve web sitemizdeki “kardiyolojik anamnez” bölümünde göğüs ağrısının kardiyovasküler ve non-kardiyovasküler nedenleri gösterilmiştir).

Akut göğüs ağrısı sendromlarının epidemiyolojisi, patofizyolojisi, klinik görünümü, tedaviye yanıtı ve klinik sonucu açısından önemli cinsiyet farklılıkları olduğu vurgulanmaktadır⁵. Kadınlarda mikrovasküler hastalıktan kaynaklanan ACS’ler daha sıktır. Takotsubo sendromu da kadınlarda erkeklerden neredeyse 10 kat daha sık görülmektedir⁶. Spontan koroner arter diseksiyonu da kadınlarda daha sık ortaya çıkmaktadır ⁷.

Akut göğüs ağrısı ile başvuran hastalarda, çok kısa bir zaman dilimi içinde ayırıcı tanısının yapılması ve kalp veya aort kaynaklı akut göğüs ağrısı ile kalp dışı göğüs ağrılarının vakit kaybetmeden ayırt edilmesi gerekir.  Bu nedenle ESC kılavuzları, ACS’leri hızlı bir şekilde tanıma ve dışlama için oluşturulan karar algoritmaları tanıya ulaşmak açısından çok önemlidir (Bkz. Alıntı yapılan kaynak kitabınızın ilgili bölümünde yer alan Şekil 1).

Epidemiyoloji              

Akut göğüs ağrısı, acil servis başvurularının en yaygın nedenlerinden biri olup, travma dışı başvuruların yaklaşık% 10’unu oluşturmaktadır. Acil servise göğüs ağrısı ile ilgili başvuruların büyük çoğunluğunu erkek cinsiyet oluşturmaktadır⁸. Acil servis başvuruları incelendiğinde bu hastaların ortalama yaşının  56  olduğu ve   kentsel kesimde kırsal hastanelere göre göğüs ağrısı ile başvuruların daha yüksek oranda olduğu tespit edilmiştir. Göğüs ağrısı ile başvuran hastaların yaklaşık yarısı, hastaneye yatmadan acil servisten taburcu edilebilmektedir⁹. Bu hastaların büyük çoğunluğunda (% 83) göğüs ağrısının kalp dışı bir nedene bağlı olduğu tespit edilmiştir (% 48’inde nonspesifik göğüs ağrısı ve % 35’inde diğer kalp dışı nedenler). Hastaneye yatırılan hastaların yaklaşık olarak % 25’inde  ACS’nin kesin tanısı vardır¹⁰. Bu da oldukça büyük bir orandır!

Akut vasküler acil durumlar ve PE kesin tanısını alanlar ise hastaların yalnızca çok küçük bir azınlığını (% 2-3) oluşturmaktadır¹¹.

Akut koroner sendrom açısından anlamlı göğüs ağrısına sahip hastalarının yaklaşık % 2’sinin yanlışlıkla acil servisten taburcu edildiği tespit edilmiş olup, bu durumun bu hasta grubundaki 30 günlük morbidite ve mortalitede iki kat artışla ilişkili olduğu görülmüştür.

Hastalarda tipik göğüs ağrısının ve tanıya özgü semptomların olmaması ACS’yi dışlamaz. Tipik klinik tablo  olmaksızın acil servise başvuran hastaların % 1,6’sında akut miyokard enfarktüsü (MI)  görülmektedir¹⁰. Bu nedenle başlangıç şikayetleri hafif veya müphem olan hastaların değerlendirilmesinin geciktirilmeden yapılması çok önemlidir.

Akut göğüs ağrısının klinik değerlendirmesi

Akut tedavi için hastaneye yatırılması gereken hasta grubunu ve acil servisten güvenli bir şekilde taburcu edilebilecek olan hasta grubunu hızlı ve doğru bir şekilde birbirinden ayırmak acil servis doktorları için gerekli deneyim ve sürekli tıp eğitimini zorunlu kılmaktadır.

Ambulans aracılığı ile acil servise gelen hastanın hastane öncesi durumunun, ilk elektrokardiyografisinden  (EKG) elde edilen bulguların ve uygulanan tedavilerin acil servis klinisyenlerine iletilmesi zaman kaybının önüne geçilmesi açısından hayati önem taşımaktadır.

Acil servise göğüs ağrısı ile başvuran hastaların değerlendirilmesi; hızlı triyaj dikkatle öykü alma, fizik muayene, 12 derivasyonlu EKG’nin 10 dakika içinde kaydedilmesi, yorumlanması ve serum kardiyak belirteçlerinin ölçülmesine dayanır³.

Öncelikli amaç acil olarak anjiyo ünitesine  nakledilmesi gereken hastaları hızlı bir şekilde belirlemektir. Acil perkütan koroner girişim (PCI) (<2 saat) ST segment elevasyonlu miyokard enfarktüsü (STEMI) hastalarında ve en az bir tane çok yüksek risk kriteri olan ST elevasyonsuz ACS (NSTE-ACS) hastalarında önerilir ³(Çok yüksek risk kriterleri: Hemodinamik instabilite veya kardiyojenik şok, tıbbi tedaviye yanıt vermeyen tekrarlayan veya devam eden göğüs ağrısı, yaşamı tehdit eden aritmiler veya kardiyak arrest, MI’nın mekanik komplikasyonları, refrakter anjina veya ST sapması  ile akut kalp yetmezliği, tekrarlayan dinamik ST veya T dalgası değişiklikleri, özellikle aralıklı ST elevasyonu).Yukarıda bahsedilen temel klinik araçlar, klinik özelliklere sahip küçük bir yüksek risk grubunun ve erken invaziv koroner girişim gereken bir NSTE-ACS’yi tanımlanmasını sağlar. (Alıntı yapılan kaynak kitabınızın ilgili bölümünde yer alan Tablo 2’de ACS’yi düşündüren göğüs ağrısı için yüksek risk kriterleri gösterilmiştir.)

Hemodinamik olarak stabil olmayan bir hastada, invaziv prosedürden önce hemodinamik olarak stabilizasyon sağlanması (örn. Kardiyojenik şok yönetimi, ilaçlar, entübasyon, mekanik ventilasyon) gerekli olabilir³. Ancak yine de bir çok düşük riskli hastanın tanımlanmasında yetersiz kalınabilinir. Acil servisten erken taburculuktan kaçınmak için bu hastalara; seri EKG çekimleri ve kalp hasarının biyobelirteci ölçümlerinden oluşan hızlandırılmış bir tanı protokolü uygulanmalı ve en az 1-3 saat  boyunca gözlemlenmeli ve takip edilmelidir.

Çoğu zaman bu gözlem acil serviste bir gözlem ünitesinde veya acil servisin içinde veya yakınında özel bir CPU’da gerçekleştirilir. Hızlandırılmış tanısal değerlendirmenin ACS’yi dışlaması erken taburculuğa izin verirken, ileri tetkik gerekliliğine karar verilen hastalar genellikle monitorize edilebilecekleri bir birime alınır ve erken koroner anjiyografiye ihtiyaç duyar¹².

Klinik risk sınıflandırma araçları hastaların risk sınıflandırmasında klinisyenlerin semptomları  EKG bulgularını ve biyobelirteçleri kullanmalarına yardımcı olabilir. Bu araçlar, düşük riskli göğüs ağrısı hastalarının hızlı triyajını, tanısını ve güvenle erken taburcu edilmesini kolaylaştırmaktadır¹³.

ADAPT (tek biyobelirteç olarak çağdaş Troponinleri kullanarak göğüs ağrısı semptomları olan Hastaları değerlendirmek için 2 saatlik Hızlandırılmış Teşhis protokolü)¹⁴, EDACS (Göğüs Ağrısı Skorunun Acil Serviste Değerlendirmesi)¹⁵ ve HEART¹⁶skorlarına dayanan teşhis protokolleri, klinisyenlerin tanıya ulaşmasını kolaylaştıran güçlü bilimsel kanıta sahip skorlama sistemleridir. Bu skolarlama sistemleri eşit derecede iyi performans göstermekle birlikte, acil servislerde akut göğüs ağrısı tanısında HEART skorunun  kullanılması önerilmektedir¹⁶.(Bkz. Alıntı yapılan kitabınızın ilgili bölümündeki Şekil 2: HEART skorunun ve 6 haftalık major advers kardiyak olaylar (MACE) insidansının hesaplanması)

HEART skoru tüm dünyada acil servislerde kullanılan, Avrupa17, Amerika Birleşik Devletleri18ve Asya Pasifik16-19 gibi birçok bölgede gerçekleştirilen çok sayıda çalışmada test edilmiş ve doğrulanmış bir skorlama sistemidir.  HEART skoru, doktorun klinik şüphesini ve hastadaki çoklu koroner risk faktörlerinin varlığını da içerdiği için diğer risk sınıflandırma araçlarından farklılık göstermektedir. Ayrıca  temel olarak basit klinik parametrelere dayandığından  yatak başında kolay ve pratik bir şekilde hesaplanabilir. HEART skoru acil serviste göğüs ağrısı olan hastalar için özel olarak geliştirilmiş bir skorlama sistemidir. Hastaların ilk başvurudan sonraki 6 hafta içinde önemli bir  kardiyak olay (MACE) geliştirme risklerini hesaplamak için de kullanılır.

Genel olarak 3 veya daha düşük bir HEART skoru, çok yüksek duyarlılığa ve negatif öngörü değerine sahiptir ve düşük riskli hastaları% 35-46 oranında belirlememizi sağlar²⁰.

HEART skoru 7 veya daha yüksek olan hastalar çok yüksek riskli kabul edilir, bu hastalarda 6 hafta içinde MACE gelişme riski % 50’den fazladır¹⁷. Bu nedenle HEART skoru 7 veya daha yüksek olan hastaların zaman kaybetmeden bir koroner yoğun bakım ünitesine kabulü sağlanmalıdır.

HEART skoru kardiyak troponin (cTn) testleri ile birlikte kullanım için de doğrulanmıştır. cTn testlerinin sonuçlarına dayanan HEART skorunun kullanımında cTn sonuçlarının kullanılan kite göre değişebileceği unutulmamalıdır. Bununla birlikte, hs-cTn testlerinin kullanıldığı iki retrospektif kohort çalışmasında, HEART skorunun uygulanması,% 93.7-100 duyarlılık ve 98.3-% 100 negatif prediktif değer ile düşük riskli hastaların% 31.6-37.2’sinin belirlenmesiyle sonuçlanmış ve sonuçların önceki doğrulama çalışmalarında gözlemlenenlere çok benzer olduğu tespit edilmiştir²¹.

Akut MI’nın çok doğru ve hızlı teşhisine olanak tanıyan hs-cTn tahlillerini kullanan tanı yollarının ortaya çıkmasından bu yana klinik risk sınıflandırma araçlarının kullanımı azalmıştır.

Hemşirelerin Rolü

Yapılan çalışmalar akut göğüs ağrısı olan hastaların hemşire liderliğinde erken triyajının zamanında EKG çekilmesini tedavi ilaçlarını zamanında uygulamayı ve koroner bakım ünitesine kabulünü hızlandırdığını göstermiştir²². Göğüs ağrısı olan hastaya yaklaşım konusunda iyi eğitimli hemşirelerin aktif katılımının göğüs ağrısı ile başvuran hastalarının triyajında belirleyiciliğinin yüksek olduğu görülmektedir.

Tanısal Testler

1-Elektrokardiyogram

Akut göğüs ağrısı ile başvuran hastaların yönetiminde acil tıbbi hizmete ulaşmasından sonraki 10 dakika içindeki 12 kanallı EKG (ilk tıbbi temas, 12 kanallı bir EKG alıp yorumlayabilen bir sağlık mesleği mensubu tarafından ilk değerlendirme zamanı olarak tanımlanır) çekiminin yapılması karar verme algoritmasında çok önemlidir. Acil servise akut göğüs ağrısı ile başvuran hastaların çok azında tipik bir STEMI EKG paterni saptanmaktadır. Çoğunda tamamen normal bir EKG (% 40-60) veya atipik iskemik olmayan EKG değişiklikleri tespit edilmektedir. Akut göğüs ağrısı ile başvuran hastaları inceleyen yakın tarihli bir çalışmada  hastaların yaklaşık % 60’ında başvuru EKG’si normal olup, 6 saat sonraki EKG bulguları normal olanlarda bile enfarktüs oranı yaklaşık olarak % 5,0 civarında (% 3,9-6,3) olarak saptanmıştır²³. Sonuçta,ilk EKG’si normal olan hastalarda akut MI insidansı düşük olmasına rağmen sıfır değildir ve bu nedenle başvuru EKG’sinin normal olması ACS’yi dışlamak için tek başına kullanılmamalıdır. EKG normalse veya tanısal değilse, özellikle göğüs ağrısı tekrarlarsa, 10 dakikalık bir aradan sonra hastanın EKG’si tekrarlanmalıdır. Çoğu hastada 12 derivasyonlu EKG yeterlidir. Bununla birlikte tıkalı sirkumfleks koroner, bir ven greftinde akut tıkanıklık veya sol ana koroner hastalığı olan hastalarda  ST-segment yükselmesi olmadan da MI ortaya çıkabilir²⁴.Posterior MI ile ilgili yüksek klinik şüphe varsa, ek posterior göğüs duvarı elektrotlarının (V7-V9) kullanılması düşünülmelidir³.12 derivasyonlu EKG akut inferior MI gösteriyorsa, eşlik eden sağ ventriküler enfarktüsü tanımlamak için ek sağ prekordiyal elektrotların (V3R ve V4R) kaydedilmesi düşünülmelidir³.

2-Kardiyak troponin testi

Sadece EKG ile yapılan bir klinik değerlendirme, ACS’yi teşhis etmek veya dışlamak  için yeterli değildir. Bunun için seri ölçümlerle cTn T veya I değerlerindeki değişimlerin değerlendirilmesi çok önemlidir²⁴.cTn T ve I, kalbe özgü yapısal proteinlerdir. cTn kompleksi, kasılma aparatının ince filamenti üzerinde hareketsiz hale getirilir ve kalpteki uyarma kasılma bağlantısının düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. MI’da, cTn I ve cTn T, hem sağlam proteinler olarak, hem de bozunma ürünleri olarak nekrotik miyokardiyumdan salınır²⁶. hs-cTn testleri kardiyomiyosit hasarını %99 oranında kesin olarak ölçülmesine izin vererek, kan örneğine dayalı olarak MI tanısının doğruluğunu önemli ölçüde artırır. hs-cTn tahlillerinin kardiyomiyosit hasarının miktarını ölçmesine rağmen, ikili (negatif / pozitif) bir şekilde değil, kantitatif değişkenler olarak yorumlanmaları gerekir; cTn seviyesi ne kadar yüksekse, MI varlığı olasılığı o kadar yüksektir²⁷. En son ESC NSTE (ST segment yükselmesiz) ACS kılavuzlarında, hs-cTn’nin klinik uygulama için standart biyobelirteç olarak kullanımı için bir IA grubu öneri ve kardiyak biyobelirteçli hastaların yönetimi için iki ana yeni algoritmanın uygulanması için bir IB öneri olarak görülmektedir³. ST-segment yükselmesiz olduğundan şüphelenilen ACS ile başvuran hastalarda 0/3 saatlik ESC algoritmasının kullanılması önerilir³ (Bkz. Alıntı yapılan kitabınızdaki ilgili bölümde yer alan Şekil 3). Alternatif olarak, doğrulanmış bir algoritmaya sahip hs-cTn testleri (Örneğin: hs-cTn T: Elecsys; hs-cTn I: Architect, Centaur gibi) mevcut olduğunda 0/1 saatlik ESC algoritması önerilir (Bkz. Alıntı yapılan kitabınızda yer alan Şekil 4).

–0/3 Saat ESC algoritması: Başvuru sırasında ve 3 saat sonra alınan kan örneğinde hs-cTn konsantrasyonları normal aralıkta (ilgili 99. persentilin altında) kalırsa ve hasta iki ek gereksinimi (ağrısız olmak ve 140’ın altındaki bir GRACE skoru) taşıyorsa, MI dışlanabilir²⁵. Göğüs ağrısının başlamasından 6 saatten fazla bir süre sonra başvuran ve göğüs ağrısı başlangıcının, çok güvenilir bir şekilde belirlenebildiği hastalarda, başvuru anında tek bir kan örneği yeterli kabul edilebilir. Hastalar, başvuru sırasında açıkça yüksek bir hs-cTn kan konsantrasyonuna sahiplerse veya 3 saatlik numunede ilgili bir değişiklik gösteriyorsa akut koroner olay kararı verilir. (Bkz. Alıntı yapılan kitabınızdaki ilgili bölümde yer alan Şekil 3). MI dışlanmasına ilişkin olarak tüm hs-cTn testlerinın kullanımı güvenli görünmektedir²⁸.

–0/1 Saat ESC algoritması: 0/1 saatlik ESC algoritması kavramı, yalnızca hs-cTn kan konsantrasyonları tarafından sağlanan bilgilere dayanmaktadır. Her test için türetilen ve doğrulanan karar noktaları teste özgüdür (Bkz. Alıntı yapılan kitabınızda yer alan Şekil 4)²⁹.

0/1 saatlik ESC algoritması, klinik skorların resmi kullanımı ihtiyacını ortadan kaldırır ve hafif, spesifik olmayan EKG anormallikleri olan hastalarda bile güvenli MI ekarte edilmesini sağlar.

Tespit edilemeyen hs-cTn seviyesi: İskemik değişiklikler olmaksızın bir EKG ile kombinasyon halinde saptanamayan bir hs-cTn seviyesi (testin tespit seviyesinin altında), göğüs ağrısının başlangıcından 1-3 saat sonra ortaya çıkan hastalarda yeterli duyarlılıkla akut MI olasılığını dışlayabilir³⁰.Bu kriterin kullanılması hastaların üçte birinde akut MI’yı dışlamamıza izin verse de, yanlış negatif sonuç riskinin artması nedeniyle 65 yaş ve altındaki hastalarda dikkatli uygulanmalıdır³¹.

Kan örnekleme zamanı:

Geri dönüş süresi ve karar zamanı: 0/1 saatlik ESC algoritması,  kanın örneklendiği zaman noktalarını ifade eder. Geri dönüş süresi; örneklemeden, sonuçları tedavi eden klinisyene bildirmeye kadar geçen süredir. Bu süre merkezi bir laboratuvarda otomatik sistem kullanan ve iyi yönetilen bir hastanede 1 saatten kısa olmalıdır. Geri dönüş süresinin kan örnekleme zamanına eklenmesi, hs-cTn konsantrasyonlarına bağlı olarak klinik karar verme için en erken zaman noktasını belirler.

Merkezi laboratuvar ile bakım noktası karşılaştırması: Bakım noktası cihazlarıyla ölçüm için 10-20 dakika gerekir ve sonuçları klinisyenlere merkezi laboratuvardan yaklaşık 40 dakika önce geri sağlar. Bununla birlikte, bazı potansiyel dezavantajları vardır:

*Bugüne kadar, hiçbir bakım noktası cihazında hs-cTn testi, rutin klinik kullanımı için uygun şekilde doğrulanmamıştır. Bununla birlikte, birkaç bakım noktası hs-cTn I testi, geliştirme / doğrulama çalışmalarının geç aşamalarındadır³².Otomatik sistemlerde çalıştırılan, iyi doğrulanmış hs-cTn T / I testlerine karşı performanslarını belirlemek için büyük tanısal çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vadır.

* Mevcut bakım noktası tahlilleri, geleneksel veya hassas tahlillerdir. Bu nedenle ikinci örnek testin özelliklerine bağlı olarak 3-6 saatte alınmalıdır.

* Bakım noktası cihazları, merkezi laboratuvar tahlillerine kıyasla daha düşük kesinliğe (daha az standardize edilmiş) ve daha yüksek hata oranına sahiptir.

Yüksek hs-cTn seviyelerinin diğer nedenleri: cTn T ve I organ spesifiktir ancak hastalığa özgü belirteçler değildir ve bu nedenle akut miyokardiyal iskemi dışındaki birçok faktör hs-cTn yükselmesine neden olabilir. Miyokardiyal iskeminin yokluğunda  yüksek cTn seviyeleri genellikle “yanlış pozitif” hs-cTn sonuçları olarak yorumlanır. Vakaların çoğunda bu yanlış pozitiflik, kalp kapak hastalığı, kalp yetmezliği, hipertansif kalp hastalığı ve kronik koroner arter hastalığı dahil daha önce tespit edilmemiş veya önemsenmemiş kalp hastalığını işaret etmektedir³³. Kalp tutulumu olan birçok kardiyak bozukluk ve kardiyak olmayan bozukluk, makrovasküler koroner arter hastalığı olmasa bile önemli miktarda kardiyomiyosit hasarına ve dolayısıyla hs-cTn yükselmesine neden olabilir. Yüksek hs-cTn seviyeleri daha kötü prognozla ilişkilidir. Seri örnekleme sırasında hs-cTn’nin dinamik değişiklikleri, iskemiyi, göğüs ağrısının iskemik olmayan nedenlerinden ve küçük derecelerde troponin yükselmesinin ayırt edilmesine yardımcı olur (Bkz. Alıntının yapıldığı laynak kitabınızın ilgili bölümünde yer alan Tablo 3). hs-cTn testlerini kullanan tanı algoritmaları, acil serviste göğüs ağrısı hastalarının triyajının etkinliğini önemli ölçüde artırır. hs-cTn tahlillerinin artan duyarlılığı, MI başlangıcından hemen sonra troponin kör periyodunu azaltır ve biyobelirtecin önemli bir artışını göstermek için gereken ikinci kan örneğine kadar zaman aralığının belirgin şekilde kısaltılmasına izin verir. 0/1 saatlik ESC algoritması, çok yüksek bir negatif öngörü değeriyle akut MI’yi yönetme ve dışlamada 0/3 saatlik ESC algoritması kadar etkilidir³⁴. Ayrıca, klinik düşük risk skorunun ek hesaplamasını içeren çağdaş cTn testleri (ADAPT-ADP) kullanılarak daha önce yaygın olarak kullanılan hızlandırılmış tanı yollarından daha fazla sayıda erken taburculuk için uygun olan hastaları -1 saat daha erken tespit etmemize olanak tanır. (Bkz. alıntının yapıldığı kaynaktaki Şekil 5)

0/1 saatlik ESC algoritmasına dayalı akut göğüs ağrısı teşhisi için kurumsal standart operasyonel prosedürler bu nedenle sadece hastaların güvenliğini artırmakla kalmaz, aynı zamanda acil serviste kalış süresini de önemli ölçüde kısaltarak önemli maliyet tasarruflarına yol açabilir. Yakın zamanda, ileriye dönük uluslararası çok merkezli bir araştırma, acil servise akut göğüs ağrısı ile başvuran hastaların yönetimi için ESC 0/1 saat algoritmasının rutin klinik kullanımının uygulanabilirliğini, etkililiğini ve güvenliğini doğrulamıştır³⁵.

 Ekokardiyografi

Ekokardiyografi acil serviste veya CPU’da rutin olarak bulunmalı ve eğitimli hekimler tarafından yapılmalıdır. Kardiyak olmayan bir teşhisin açık olduğu veya akut kardiyovasküler neden olasılığının çok düşük olduğu durumlarda gerekli değildir. Transtorasik ekokardiyografi (TTE) akut göğüs ağrısı olan hastalarda ve:

(a) akut koroner sendromun teşhisi veya yüksek klinik şüphesi;

(b) hemodinamik istikrarsızlık;

(c) akut kalp yetmezliği;

(d) akut aortik sendrom, miyokardit veya perikardit şüphesi

(e) aort kapak stenozu, hipertrofik kardiyomiyopati, vb gibi altta yatan kalp hastalığı olasılığı veya acil durum olasılığı olan hastalarda endikedir.

Hastanede kalış süresince bireysel risk sınıflandırması için yapılması makul olsa da, ekokardiyografi hemodinamik olarak stabil, PE şüphesi olan normotansif hastalarda önerilmemektedir. TTE tanısal olmadığında transözofageal ekokardiyografi (TÖE) endike olabilir. Şüpheli aort diseksiyonu durumunda TÖE, TTE’den daha duyarlıdır. Miyokardiyal iskemi veya nekrozu düşündüren ekokardiyografik bulgular :

(a) segmental duvar hareketi anormallikleri

(b) kontrast ekokardiyografi ile saptanan bozulmuş miyokardiyal perfüzyon

(c) gerinim ve gerinim oranı görüntülemeleri kullanarak azaltılmış bölgesel fonksiyonu içerir³⁶

.

Akciğer grafisi:

Göğüs röntgeni genellikle acil servise gelen hastaların değerlendirilmesinde kullanılır. Büyük bir çalışmada, bu tür hastaların dörtte birinde kardiyomegali, pnömoni ve pulmoner ödem gibi önemli bulgular saptanmıştır³⁷. ACS dışındaki perikardiyal efüzyon, akut aort diseksiyonu, pulmoner emboli, pnömotoraks veya pnömoni gibi akut yaşamı tehdit eden durumlara ilişkin yüksek klinik şüphe olduğunda, göğüs röntgeni endikedir ve tercihen 30 dakika içinde çekilmelidir.

Bilgisayarlı tomografi:

Koroner bilgisayarlı tomografi anjiyografi (CCTA), çok yüksek negatif prediktif değeri göz önüne alındığında, obstrüktif koroner arter hastalığını dışlamak için hızlı ve doğru bir tanı tekniği olarak önerilmiştir³⁸.Üç çok merkezli çalışma, acil serviste göğüs ağrısı hastalarının triyajında olağan bakıma kıyasla erken CCTA’nın fizibilitesini, güvenliğini ve tanısal doğruluğunu değerlendirmiştir³⁹.Bir meta-analiz, erken CCTA kullanan bir teşhis stratejisinin acil serviste göğüs ağrısı hastalarının olağan bakımı kadar güvenli olduğunu ve maliyette ve hastanede kalış süresinde önemli bir azalma ile sonuçlandığını göstermiştir ⁴⁰.

Bununla birlikte, erken CCTA’yı hs-cTn testlerinin kullanımına dayanan standart optimal bakım tanı protokolleri ile karşılaştıran yeni bir çok merkezli çalışmada, erken CCTA koroner revaskülarizasyon gerektiren önemli koroner arter hastalığı olan hastaları belirleyememiş, hastanede kalış süresini kısaltmış veya acil servisten erken taburcu olmalarına neden olmuştur⁴¹. Bu nedenle NSTE-ACS tanısının EKG ve hs-cTn tanı algoritmaları tarafından güvenilir bir şekilde dışlanamadığı göğüs ağrısı hastalarının yaklaşık % 20’sini oluşturan selektif bir grupta acil CCTA kullanımı düşünülebilir sonucuna varılmıştır ⁴².

Aortun CTA’sı, akut aort sendromlarının tanısında, risk sınıflandırmasında ve yönetiminde merkezi bir rol oynar. Akut aort diseksiyonundan şüphelenilen hastaların çoğunda, CTA tercih edilen başlangıç görüntüleme yöntemidir⁴.

Pulmoner CTA, PE’nin tespitine ve pulmoner arterlerin en azından segmental seviyeye kadar yeterli görselleştirilmesine izin verir. Pulmoner CTA, yüksek riskli olmayan PE şüphesi ve yüksek D-dimer seviyesi olan hastalarda ikinci basamak testtir, yüksek riskli PE şüphesi olan, yani şok veya hipotansiyon ile başvuran veya klinik PE olasılığı yüksek olan hastalarda birinci basamak testtir⁴³.

PE ve akut aort diseksiyonunun tanısında CTA’nın yüksek doğruluğu ve CCTA’nın koroner arter hastalığını dışlamadaki faydası, akut göğüs ağrısının tek bir taramada üç nedeninin de eş zamanlı olarak değerlendirilmesine olanak tanıyan üçlü bir dışlama tarama protokolünün geliştirilmesine yol açmıştır. Daha geniş bir kapsama alanı ve daha yüksek bir zamansal çözünürlük sunan modern tarayıcılarla bile daha uzun bir tarama süresi ve daha yüksek bir kontrast hacmi gerektirir. Yakın tarihli bir çalışmada, üçlü bir dışlama protokolü, özellikle acil serviste başvuran hastalarda CCTA’dan biraz daha yüksek PE ve akut aort diseksiyonu ile ilişkilendirilmiştir⁴³.

Ultrasonografi (ekokardiyografi dışında)

Acil servislerde yatak başı yapılan ultrasonografi, özellikle kardiyak olmayan olası nedenleri değerlendirirken akut göğüs ağrısının yönetimine yardımcı olabilir. Akciğer ultrasonografisi, plevral efüzyon veya pnömotoraksı saptamak için yararlıdır. Göğüs röntgeni, sıvı veya hava hacmi küçük olduğunda tanıyı kaçırabilirken, ultrasonografinin daha yüksek bir duyarlılık ve özgüllüğü vardır (>% 90). Plevral efüzyondaki tipik bulgular “dörtlü ve sinüzoid belirtiler” iken “sahil deniz manzarası” ve plevral kayma hareketinin varlığı pnömotoraksı dışlarken”stratosfer (barkod) işaretinin” varlığı ve plevral kayma hareketinin kaybolması pnömotoraksı düşündürür⁴⁴.Akciğer ultrasonu, ekstravasküler akciğer suyu miktarını gösteren ve akut iskemik göğüs ağrısıyla ilişkili olabilecek akut kalp yetmezliği ile ilişkili akciğer ödeminin tanısında artmış B-çizgilerini veya “kuyruklu yıldızları” saptamak için de önemlidir. Göğüs ağrısının gastrointestinal nedenlerinden şüphelenildiğinde (örn. kolesistit, biliyer kolik, pankreatit) abdominal ultrasonografi istenmesi uygundur.

 Diğer tanı testleri

Hastalar acil servisten güvenli bir şekilde taburcu edilmeden önce son doğrulama testi olarak düşük riskli hastalarda egzersiz EKG’si veya non-invaziv stres testi önerilmektedir⁴⁵.

Taburculuk öncesi iskemi testinin rutin kullanımı; acil serviste veya gözlem ünitelerinde daha uzun kalış süresine, daha invazif anjiyografi ve revaskülarizasyon prosedürlerine, daha fazla radyasyona maruz kalmaya ve klinik sonuçta herhangi bir iyileşme olmaksızın daha yüksek maliyetlere yol açabilir⁴⁶. HEART skorunun kullanılması, taburculuk öncesi test yapılması gereken hastaların belirlenmesine yardımcı olabilir. HEART skoru uygulama çalışmasında, seri troponin testi ile bir ACS’nin dışlandığı HEART skoru 3 veya daha düşük olan hastaların, başka testler yapılmadan güvenli bir şekilde taburcu edilebileceği gösterilmiştir⁴⁷. Bu çalışmalara dayanarak taburculuk öncesi egzersiz testi ve kardiyak görüntülemenin HEART skoru 3’ten büyük olan hastalarla sınırlandırılması önerilmektedir (Şekil 6).

Sonuç

Acil servise göğüs ağrısı ile başvuran hastaların tanı ve yönetimi, klinik semptom ve bulguların, EKG’nin ve diğer yatak başı muayene tekniklerinin titiz bir şekilde değerlendirilmesi ile birlikte hs-cTn testlerinin kullanımına dayanan yeni tanısal klinik algoritmaların uygulanmasıyla önemli ölçüde iyileştirilebilir. Yeni tanı algoritmaları, hastaneye yatışta ve bir saat sonra hs-cTn ölçümüne dayalı olarak dört hastanın üçünde akut MI teşhis edilebileceğinden veya dışlanabileceğinden göğüs ağrısı hastalarının daha etkili ve hızlı bir şekilde triyajına izin verir. Ayırıcı tanılar hariç tutulursa, hastaların yarısı erken taburculuk için uygundur. Yeni hs-cTn tabanlı tanı algoritmaları klinik risk sınıflandırma puanlarının kullanımını ortadan kaldırsa da erken takip sırasında MACE riskini öngördüğünden  erken taburculuk kararı için ek bir kriter olarak 3 veya daha düşük bir HEART skorunun eklenmesi önerilmektedir. Teşhisi net olmayan hastalarda, daha fazla EKG monitörizasyonu, tekrarlanan hs-cTn ölçümü, yatak başı ekokardiyografi ve ek CCTA veya iskemi testi tanıyı netleştirmemize izin verene kadar acil serviste, CPU’da veya gözlem ünitelerinde kalmalıdır (Bkz. Alıntı yapılan kaynaktaki Şekil 6). Yeni hs-cTn tabanlı tanı algoritmaları, göğüs ağrısı hastalarının daha etkili ve hızlı bir şekilde triyajına izin vererek erken taburculuğa izin verir ve acil servisteki kaosu önler.

Fikir birliği beyanları

Göğüs ağrısı ile başvuran tüm hastalarda, endike olduğunda spesifik tedaviye başlamak ve önlenebilir yatışları ve uygun olmayan taburculukları azaltmak için semptomların dikkatli bir değerlendirmesi ve prognostik bir risk sınıflandırması yapılmalıdır.

• İlk tıbbi temasta, klinisyen unstabilite belirtileri ve yaşamı tehdit eden bulguları araştırmalıdır.
• 12 Kanallı EKG kaydı ve yorumu, ilk tıbbi temastan sonra 10 dakika içinde ve mümkün olan en kısa sürede yapılmalıdır.
• Tekrarlayan semptomlar veya tanısal belirsizlik durumunda ek 12 kanallı EKG çekimleri yapılmalıdır.
• Standart elektrotlar sonuçsuz kaldığında devam eden iskemiden şüpheleniliyorsa ek EKG uçları (V3R, V4R, V7 – V9) önerilir.
• ACS’yi dışlamak için normal bir kabul EKG’si tek bir test olarak kullanılmamalıdır.
• Serum belirteçleri için rutin kan örneklemesinin, acil servise kabul edildikten sonra mümkün olan en kısa sürede yapılması  endikedir.
• Kardiyak troponinlerin tercihen yüksek hassasiyetli testlerle ölçülmesi ve 60 dakika içinde sonuçların elde edilmesi önerilir.

Doğrulanmış bir hs-cTnt testi mevcutsa, 0/1 saat algoritmasına uygun olarak 0 saat ve 1 saatte hızlı eliminasyon ve ekartasyon protokolü önerilir. İlk iki troponin ölçümü kesin değilse ve klinik durum hala ACS’yi düşündürüyorsa 3-6 saat sonra ek testler endikedir.

HEART skoru, acil serviste göğüs ağrısı olan hastaları sınıflandırmak için kullanılmalıdır.

Transtorasik ekokardiyografi (TTE) akut göğüs ağrısı olan hastalarda ve:

(a) akut koroner sendromun teşhisi veya yüksek klinik şüphesi;

(b) hemodinamik unstablite;

(c) akut kalp yetmezliği;

(d) akut aortik sendrom, miyokardit veya perikardit şüphesi

(e) aort kapak stenozu, hipertrofik kardiyomiyopati gibi altta yatan kalp hastalığı olan hastalarda endikedir.

Akut göğüs ağrısı ile başvuran hastalarda, hscTn testleri kullanılarak hızlandırılmış tanısal göğüs ağrısı protokolünden sonra kesin olmayan sonuçları olan hastalarda koroner arter hastalığı varlığını dışlamak için CCTA düşünülmelidir.

Şüpheli akut aort diseksiyonunda, CTA tercih edilen ilk görüntüleme yöntemidir.

CCTA, yüksek riskli olmayan PE şüphesi ve yüksek D-dimer seviyesi olan hastalarda ikinci basamak testtir; şok veya hipotansiyon ile başvuran yüksek riskli PE şüphesi olan hastalarda veya klinik PE olasılığı yüksek olan hastalarda birinci basamak testtir.

Akciğer ultrasonu, plevral efüzyon veya pnömotoraksı saptamak için faydalıdır.Akut kalp yetmezliği ile komplike hale gelen ACS’de akciğer tıkanıklığını gösteren B-çizgilerini de tespit edebilir.

AKS’nin dışlandığı, HEART skoru 3 veya daha düşük olan ve diğer göğüs ağrısı tanılarının dışlandığı hastalar, hastanede daha fazla test yapılmadan güvenli bir şekilde taburcu edilebilir.

KAYNAKLAR:

1.Bayón  Fernández  J,  Alegría  Ezquerra  E,  Bosch  Genover  X,Cabadés O’Callaghan A, Iglesias Gárriz I, Jiménez Nácher JJ, etal.  Unidades  de  dolor  torácico.  Organización  y  protocolo  para  eldiagnóstico   de   los   síndromes   coronarios   agudos.   Rev   EspCardiol. 2002;55:143-54.

2.Achenbach S, Marwan M, Ropers D, et al. Coronary computed tomography angiography with a consistent dose below 1 mSv using prospectively electrocardiogram-triggered high-pitch spiral acquisition. Eur Heart J 2010; 31: 340–346.

3.Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction inpatients presenting with ST-segment elevation: the TaskForce for the Management of Acute Myocardial Infarctionin Patients Presenting with ST-segment Elevation of theEuropean Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2018;39: 119–177.

4.Erbel R, Aboyans V, Boileau C, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases. Document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2014; 35: 2873–2926.

5.Regitz-Zagrosek V, Oertelt-Prigione S, Prescott E, et al. Gender in cardiovascular diseases: impact on clinical manifestations, management, and outcomes. Eur Heart J 2016; 37: 24–34.

6.Templin C, Ghadri JR, Diekmann J, et al. Clinical features and outcomes of Takotsubo (stress) cardiomyopathy. N Engl J Med 2015; 373: 929–938.

7.Adlam D, Alfonso F, Maas A, et al.; European Society of Cardiology, Acute Cardiovascular Care Association, SCAD Study Group. A position paper on spontaneous coronary artery dissection. Eur Heart J 2018; 39: 3353–3368.

8.Bjørnsen LP, Naess-Pleym LE, Dale J, et al. Description of chest pain patients in a Norwegian emergency department. Scand Cardiovasc J 2019; 53: 28–34.

9.Martínez-Sellés M, Bueno H, Sacristán A, et al. Chest pain in the emergency department: incidence, clinical characteristics, and risk stratification. Revista Española de Cardiología (English edn) 2008; 61: 953–959.

10.Möckel M, Searle J, Muller R, et al. Chief complaints in medical emergencies: do they relate to underlying disease and outcome? The Charité Emergency Medicine Study (CHARITEM). Eur J Emerg Med 2013; 20: 103–108.

11.Bjørnsen LP, Naess-Pleym LE, Dale J, et al. Description of chest pain patients in a Norwegian emergency department.Scand Cardiovasc J 2019; 53: 28–34.

12.Claeys MJ, Ahrens I, Sinnaeve P, et al. The organization of chest pain units: position statement of the Acute Cardiovascular Care Association. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2017; 6: 203–211.

13.Chang AM, Fischman DL and Hollander JE. Evaluation of chest pain and acute coronary syndromes. Cardiol Clin 2018; 36: 1–12.

14.Than M, Cullen L, Aldous S, et al. 2-Hour accelerated diagnostic protocol to assess patients with chest pain symptoms using contemporary troponins as the only biomarker: the ADAPT Trial. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 2091–2098.

15.Than MP, Pickering JW, Aldous SJ, et al. Effectiveness of EDACS versus ADAPT accelerated diagnostic pathways for chest pain: a pragmatic randomized controlled trial embedded within practice. Ann Emerg Med 2016; 68: 93–102.e1.

16.Six AJ, Backus BE and Kelder JC. Chest pain in the emergency room: value of the HEART score. Neth Heart J 2008; 16: 191–196.

17. Backus BE, Six AJ, Kelder JC, et al. A prospective validation of the HEART score for chest pain patients at the emergency department. Int J Cardiol 2013; 168: 2153–2158.
18. Mahler SA, Riley RF, Hiestand BC, et al. The HEART Pathway randomized trial: identifying emergency department patients with acute chest pain for early discharge. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2015; 8: 195–203.
19. de Hoog VC, Lim SH, Bank IE, et al. HEART score performance in Asian and Caucasian patients presenting to the emergency department with suspected acute coronary syndrome. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2018, 7: 591–560.
20. Van Den Berg P and Body R. The HEART score for early rule out of acute coronary syndromes in the emergency department: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2018; 7: 111–119.
21. Santi L, Farina G, Gramenzi A, et al. The HEART score with high-sensitive troponin T at presentation: ruling out patients with chest pain in the emergency room. Intern Emerg Med 2017; 12: 357–364.
22. O’Neill L, Smith K, Currie P, et al. Nurse-led Early Triage (NET) study of chest pain patients: a long term evaluation study of a service development aimed at improving the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. Eur J Cardiovasc Nursing 2014; 13: 253–260.

23.Knowlman T, Greenslade JH, Parsonage W, et al. The association of electrocardiographic abnormalities and acute coronary syndrome in emergency patients with chest pain. Acad Emerg Med 2017; 24: 344–352.

24. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J 2019; 40: 237–269.
25. Fox KAA, Dabbous OH, Goldberg RJ, et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ 2006; 333: 1091.

26.Mair J, Lindahl B, Hammarsten O, et al. How is cardiac troponin released from injured myocardium? Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2018; 7: 553–560.

27. Keller T, Zeller T, Peetz D, et al. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009; 361: 868–877.
28. Wildi K, Nelles B, Twerenbold R, et al. Safety and efficacy of the 0 h/3 h protocol for rapid rule out of myocardial infarction. Am Heart J 2016; 181: 16–25.

29.Boeddinghaus J, Twerenbold R, Nestelberger T, et al. Clinicalvalidation of a novel high-sensitivity cardiac troponin I assayfor early diagnosis of acute myocardial infarction. Clin Chem2018; 64: 1347–1360.

30. Mokhtari A, Lindahl B, Smith JG, et al. Diagnostic accuracy of high-sensitivity cardiac troponin T at presentation combined with history and ECG for ruling out major adverse cardiac events. Ann Emerg Med 2016; 68: 649–658.e3.
31. Ljung L, Reichard C, Hagerman P, et al. Sensitivity of undetectable level of high-sensitivity troponin T at presentation in a large non-ST-segment elevation myocardial infarction cohort of early presenters. Int J Cardiol 2019; 284: 6–11.
32. Pickering JW, Young JM, George PM, et al. Validity of a novel point-of-care troponin assay for single-test rule-out of acute myocardial infarction. JAMA Cardiol 2018; 1(3): 1108–1111.
33. Mair J, Lindahl B, Müller C, et al. What to do when you question cardiac troponin values. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2018; 7: 577–586.
34. Badertscher P, Boeddinghaus J, Twerenbold R, et al. Direct comparison of the 0/1h and 0/3h algorithms for early ruleout of acute myocardial infarction. Circulation 2018; 137: 2536–2538.
35. Twerenbold R, Costabel JP, Nestelberger T, et al. Outcome of applying the ESC 0/1-hour algorithm in patients with suspected myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2019; 74: 483–494.
36. Lancellotti P, Price S, Edvardsen T, et al. The use of echocardiography İn acute cardiovascular care: recommendations of the European Association of Cardiovascular Imaging and the Acute Cardiovascular Care Association. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2015; 4: 3–5.
37. Buenger RE. Five thousand acute care/emergency department chest radiographs: comparison of requisitions with radiographic findings. J Emerg Med 1988; 6: 197–202.

38.Meijboom WB, Meijs MFL, Schuijf JD, et al. Diagnostic accuracy of 64-slice computed tomography coronary angiography: a prospective, multicenter, multivendor study. J AmColl Cardiol 2008; 52: 2135–2144.

40. Hulten E, Pickett C, Bittencourt MS, et al. Outcomes after coronary computed tomography angiography in the emergency department: a systematic review and meta-analysis of randomized,

controlled trials. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 880–892.

41. Dedic A, Lubbers MM, Schaap J, et al. Coronary CT angiography for suspected ACS in the era of high-sensitivity troponins. Randomized Multicenter Study. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 16–26.

42. Ferencik M, Hoffmann U, Bamberg F, et al. Highly sensitive troponin and coronary computed tomography angiography in the evaluation of suspected acute coronary syndrome in the

emergency department. Eur Heart J 2016; 37: 2397–2405.

43. Gallagher MJ and Raff GL. Use of multislice CT for the evaluation of emergency room patients with chest pain: the so-called “Triple rule-out”. Catheter Cardiovasc Interv 2008; 71: 92–99.

44. Ricci F, Aquilani R, Radico F, et al. Role and importance of ultrasound lung comets in acute cardiac care. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2015; 4: 103–112.

45. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e139–e228.

46. Howell SJ, Prasad P, Vipparla NS, et al. Usefulness of predischarge cardiac testing in low risk women and men for safe, rapid discharge from a chest pain unit. Am J Cardiol 2019;

123: 1772–1775.

47. Mahler SA, Lenoir KM, Wells BJ, et al. Safely identifying emergency department patients with acute chest pain forearly discharge. Circulation 2018; 138: 2456–2468.

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Adrenal  İnsidentaloma. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;335-345

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Adrenal insidentaloma, belirgin adrenal hastalık şüphesi bulunmaksızın çeşitli sebepler ile yapılan batın görüntüleme yöntemleri ile tesadüfen saptanan adrenal kitleleri ifade etmektedir.

Görüntüleme yöntemlerinin gelişmesi sonucunda son üç dekadda teşhis edilen adrenal insidentaloma olgularında artış gözlenmiştir.

Adrenal kitle saptanması durumunda, kitlenin hormonal olarak aktif olup olmadığı ve malignite yönünden değerlendirilmesi mutlak yapılmalıdır. Hormon sekrete eden lezyonlarda, malignite yününden kuşkulu radyolojik özellikler varlığında ve izlemde boyut artışı durumunda cerrahi tedavi önerilmektedir.

Anahtar kelimeler: Adrenal insidentaloma, görüntüleme, hormon, malignite, boyut

Summary

Adrenal incidentaloma refers to adrenal masses found incidentally by abdominal imaging methods performed for various reasons while there is no suspicion of a significant adrenal disease.  As a result of the development of imaging methods, there has been an increase in adrenal incidentaloma cases diagnosed in the last three decades. If an adrenal mass is detected, it should be evaluated for malignancy and whether it is hormonally active or not. Surgical treatment is recommended in hormone secreting lesions, in the presence of radiological features suspected with malignancy and in case of increased size during follow-up.

Key words: Adrenal incidentaloma, imaging, hormon, malignancy, size

Giriş:

Adrenal bezle ilişkili herhangi gibi yakınması olmayan kişilerde rutin yapılan görüntülemeler sırasında rastlantı ile saptanan ve çapı 1 cm ve üzerinde bulunan lezyonlar, adrenal insidentaloma olarak isimlendirilmektedir (1). Görüntüleme yöntemlerinin teknik olarak gelişimi ile birlikte insidentaloma prevalansında artış izlenmektedir. Yaş ile birlikte de prevalansta artış saptanmaktadır. Otopsi serilerinde 30 yaşın altındaki vakalarda % 1’in altında iken 70 yaş üzerinde % 7’ye yükselmektedir. Cinsiyet farkı genel olarak görülmemektedir. Olguların büyük çoğunluğu benign ve fonksiyon göstermeyen kortikal adenomlardır. Adrenal insidentalomanın ülkemizdeki prevalansını yansıtan bir çalışma tablo 1’de verilmiştir (2).

Tablo 1: Rastlantısal Adrenal Kitle ile Başvuran Hastaların Dağılımı (2)

Adrenal insidentaloma olgularında yanıtlanması gereken iki soru mevcuttur:

1-Kitlenin malignite potansiyeli olup olmadığı

2- Kitlenin fazla hormon üretimi ile karakterize olup olmadığı

1-Kitlenin malignite potansiyelinin değerlendirilmesi: Bilinen kanser tanısı olmayan insidentaloma olgularında malignite beklenen bir bulgu değildir. Adrenal insidentaloma olgularında karsinom sıklığı % 2-5’tir. Adrenal bez dışı metastazların sıklığı ise % 0,7-2,5’tir (3, 4).  Kitlenin büyüklüğü ve görüntülemedeki özellikleri benign veya malign olması ile ilgili ipuçları vermektedir.

Kitle çapı: Lezyon çapı malignite için prediktif bir özelliktir. Yapılan bir çalışmada, adrenal karsinomlarının çapının daha fazla olduğu görülmüştür. Bu çalışmada, olguların % 90’dan fazlasında çap 4 cm ve üstünde saptanmıştır (5). Ayrıca tanı anında daha küçük çapa sahip adrenal karsinomların prognozunun daha iyi olduğu izlenmiştir (6). Ancak tedaviye yön vermede, kitle çapı tek değişken olarak düşünülmemelidir; yapılan çok değişkenli analizlerde tanı anındaki ileri yaş, erkek cinsiyet, kitlenin tesadüfi saptanmaması ve bilgisayarlı tomografide (BT) daha fazla atenüasyon görülmesi özelliği de malignite açısından istatistiksel olarak anlamlı belirleyiciler olarak bulunmuştur (7).

Görüntüleme yöntemleri: Bilgisayarlı tomografi (BT) ve magnetik rezonans görüntüleme (MRG) yağ içeriğine duyarlı görüntüleme yöntemleridir.

Bilgisayarlı tomografi (BT); Adrenal adenomların büyük çoğunluğunda (% 70) yağ içeriği çok yüksektir. Malign adrenal lezyonların ise neredeyse tamamında yağ içeriği gözlenmez.

‘Radiodensity’ / BT atenüasyon: BT’de görüntünün densitesi (Daha koyu renk görünüm daha az dens olarak ifade edilmekte) radyolojik atenüasyon şeklinde ifade edilmektedir. Adenomlarda sitoplazma içerisinde yer alan yağ, daha düşük atenüasyona yol açmaktadır. Non adenomlar ise daha yüksek atenüasyona sahiptir.  Hounsfield Ünitesi (HU); atenüasyonu ölçen semikantitatif bir metottur (8). Kontrastsız görüntülemelerde atenüasyonun ≤ 10 HU olarak saptanması lezyonun benign olma olasılığını arttırmaktadır (Duyarlılık > % 90, özgüllük % 50-100) (9). Adrenal adenomların % 30’unda ve malign lezyonlarda yağ içeriği düşük olduğundan atenüasyon >10 HU’dur. Kontrastlı BT görüntülemelerinde, adenomlar tipik olarak hızlı kontrast kaybı (washout) gösterirken, non adenomlar gecikmiş kontrast kaybı göstermeleri ile karakterizedir. Kontrast uygulandıktan 10 dakika sonra, kontrast materyalinin > % 50 kaybedilmesi feokromasitoma, metastazlar ve karsinomlarla karşılaştırıldığında, adenomlar için % 100’e yakın sensitif ve spesifiktir (10).

Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG); Çoğu olguda BT görüntülemede ilk tercih olsa da MRG, BT kadar etkindir. MRG’de elde edilen ‘chemical shift’ görüntülerde, adenomların ayırt edilebilmesinin duyarlılığı % 84-100, özgüllüğü % 92-100 olarak bildirilmiştir. Genel olarak adenomlar MRG’de T1 ağırlıklı görüntülerde karaciğere göre hipo veya izointens, T2 ağırlıklı görüntülerde hiper veya izointens olarak izlenirler (11). Kontrastlı ve/veya kontrastsız BT inceleme sırasında, yağ içeriği düşük adrenal lezyon ile uyumlu görüntüler mevcut ise MRG ve chemical shift görüntüler ayırıcı tanıda yararlı olacaktır. Adrenal insidentalomaların görüntülemelerdeki tipik özellikleri tablo 2’de verilmiştir (8).

Diğer: 18F- Florodeoksiglukoz (FDG) ile yapılan pozitron emisyon tomografi (PET), daha önce malignite öyküsü olan olgularda, kontrastlı veya kontrassız BT görüntülemelerinde netleştirilemeyen veya malignite şüphesi olan olgularda tercih edilmektedir (12,13). 18 F- FDG ile malignite lezyonlarında artmış glukoz alımı gözlenmektedir. Standart tutulum değerinin (SUV) saptanması ile kalitatif olarak karaciğer ile kıyaslanma yapılmaktadır. Malign lezyonların ayırt edilmesi için duyarlılığı % 93-100 ve özgüllüğü % 80-100 olarak ifade edilmektedir. Malign lezyon potansiyelini yüksek oranda ekarte ettiren SUV oranı (Adrenal / Karaciğer SUV max < 1.45 -1.60) çeşitli çalışmalarda belirtilmiştir (2).

Son yıllarda 18F- FDG dışında kullanılabilecek yeni radyonüklidler geliştirilmektedir; 11C-metomidat ve 123I- iodometomidat gibi (14).

Tablo 2: Radyolojik görüntülemelerde benign adrenal adenomların özellikleri

BT: Bilgisayarlı Tomografi, HU: Hounsfield Ünitesi, MRG: Magnetik Rezonans Görüntüleme

İnce İğne Aspirasyon Biyopsi:  İnce iğne aspirasyon biyopsi (İİAB) ile benign adrenokortikal adenom ve adrenal karsinom ayırt edilemez; ancak adrenal tümör ve metastatik tümör ayrımı yapılabilir (15). Prosedürle ilişkili görülebilecek komplikasyonlar; pnömotoraks, adrenal bez ve karaciğerde hematom oluşumu, karın ağrısı, hematüri, pankreatit, adrenal abse oluşumu ve adrenokortikal karsinom durumunda kanser hücrelerinin ekilme riskidir. Ayrıca feokromasitoma olgularında mortaliteye neden olabilecek katekolamin deşarjı / kanama riskleri biyopsinin tercih edilmesini kısıtlamaktadır (16-18). 2- Hormonal aksın değerlendirilmesi: Çoğu adrenal insidentalomalar, non-fonksiyonel olarak değerlendirilirken, % 10-15’lik bölümü hormon sekrete edilmektedir (19,20). Görüntüleme yöntemleri sırasında kitlenin adrenal lipom, myelolipom veya kist ile uyumlu olduğu saptanırsa ve radyolojik tanı net ise ileri hormonal değerlendirme zorunlu değildir. Adrenal insidentolama tespit edilen hastalar, adrenal hiperfonksiyonu 3 durum açısından mutlaka değerlendirilmelidir:

1-Feokromasitoma

2-Cushing sendromu ve subklinik Cushing sendromu

3- Primer hiperaldosteronizm

1-Feokromasitoma için tarama testleri: Adrenal insidentalomaların yaklaşık % 3’ünde feokromasitoma tespit edilmektedir. Önceleri tüm feokromasitoma olguları semptomatik olarak bilinirken, görüntüleme yöntemlerinin yaygınlaşmasıyla presemptomatik aşamada feokromasitoma olguları tanı almaya başlamıştır (21, 22). Feokromasitoma için tarama testi; 24 saatlik idrar örneğinde fraksiyone metanefrinlerin değerlendirilmesidir; bu testin duyarlılığı % 95-100’dür. Tanı için fraksiyone metanefrin düzeylerinin test aralığının üst limitinden 3-4 kat fazla olması gerekmektedir (2). Böbrek yetmezliği, levodopa, labetolol, trisiklik antidepresanlar, sempatomimetikler gibi ilaçlar, ağır enfeksiyon, akut kardiyovasküler olaylar yanlış sonuçlara yol açabilmektedir. Kalsiyum kanal blokerleri üriner katekolamin düzeyleri ile az etkileştiğinden örnek toplanması sırasında kullanılabilmektedir.

2- Cushing sendromu ve subklinik Cushing için tarama testleri: Cushing sendromu olan olgular, klinik özellikler gösterdiklerinden genelde rastlantısal kitle saptanması bu olgularda sık görülen bir durum değildir. Subklinik Cushing sendromu (Cushing sendromunun klinik bulguları az / silik görülmekte), adrenal insidentalomalarda en sık saptanan laboratuvar anormalliğidir. Subklinik Cushing sendromu olguları, Cushing sendromu olgularının birçok klinik özelliklerini göstermemekle birlikte, adrenokortikotropik hormondan (ACTH) bağımsız olarak ılımlı hiperkortizolemi bulguları görülebilir. Hipertansiyon, dislipidemi, diabetes mellitus, kilo alımı, osteoporoz, ateroskleroz bu olgularda izlenebilmektedir (23-25). Non- fonksiyonel adenomlarla karşılaştırıldığında bu olgularda atriyal fibrilasyonun daha çok görüldüğü saptanmıştır (26). Ülkemizde 70 hastanın değerlendirildiği bir prevalans çalışmasında; prevalans % 5,7; 343 hastanın değerlendirildiği bir başka çalışmada ise prevalans % 12 saptanmıştır (2). Prevalansının düşük olmaması ve ılımlı hiperkortizolemi etkisiyle obezite, tip 2 DM, metabolik sendrom, osteoporozun bu olgularda fazla görülmesi subklinik Cushing sendromunun taranması gerektiğini göstermektedir. Subklinik Cushing taramasında çoğunlukla önerilen yaklaşım; 1 mg deksametazon testinin yapılmasıdır. Test sonrasında bakılan kortizol düzeyi ile ilgili görüş ayrılıkları mevcuttur. Fransız Endokrinoloji Birliği 1 mg deksametazon testinde eşik değer olarak 1.8 µg/dL’yi göstermekte iken, Amerika Klinik Endokrinologlar Birliği ve Amerika Endokrin Cerrahlar Birliği 5 µg/ dl’yi eşik değer olarak ifade etmektedir (2). Yakın zamanda İtalyan Endokrinologlar Birliği’nin önerisi ise, deksametazon testinde ≥ 5 µg/dl kortizol düzeylerinin subklinik Cushing olarak değerlendirilmesi ve ara değerlerin ise hasta bazlı ele alınıp değerlendirilmesidir. Deksametazon süpresyon testinin baskılı olmaması durumunda; idrar serbest kortizolü, bazal ACTH düzeyi, bazal dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) düzeyi ve serum gece kortizol düzeyleri kullanılır. Düşük DHEAS düzeyleri, kronik ACTH süpresyonunu yansıtmaktadır (27). Ancak bazal ACTH ve DHEAS düzeylerinin ölçülmesi ile ilgili teknik sorunlar olması kullanımlarını sınırlamaktadır.

3- Primer Hiperaldosteronizm: Adrenal insidentolamaların % 1’den az kısmını oluşturmaktadır. İnsidentalomalarda hipertansif veya hipokalemik olan olgularda primer hiperaldosteronizm taranmalıdır (1,3). Tarama testi olarak; serum aldosteron düzeyi (ng/dL)/plazma renin aktivitesi (ng/ml/saat) oranına bakılması önerilmektedir. Bu oran >20 tespit edilmesi durumunda doğrulama testleri yapılmalıdır. Sabah aç örnek alınmalı, yataktan kalktıktan sonra en az yarım saat geçmiş olmalı ve örnekleme hasta en az 15 dakika oturduktan sonra yapılmalıdır (2).

* Adrenal İnsidentalomaların İzlemi Nasıl Yapılmalı?

Adrenal insidentalomaların büyük çoğunluğunun benign ve fonksiyon göstermeyen adenomlar olması, olguların büyük bir bölümünde konservatif izleme olanak tanımaktadır. Benign adrenal lezyonların malign transformasyon gösterme olasılığı son derece düşüktür ve boyut artışı az sayıda olguda görülmektedir. Başlangıçta benign olduğu düşünülen adrenal adenomun izlemde malign transformasyon gösterme olasılığı % 0.1’den düşüktür. Benzer şekilde başlangıçta hormon sekrete etmeyen adrenal adenomda izlemde aşikar hormon sekresyonu da görülmesi nadir izlenen bir durumdur. Ülkemizde 150 hasta ile yapılan bir çalışmada, hormon sekrete etmeyen adenom olgularının izleminde hiçbirinde aşikar hormon sekresyonu izlenmemiş; sadece % 6,6’sında subklinik Cushing tablosu gelişmiştir (2). Dolayısıyla benign adrenal lezyonların radyolojik ve hormonal izlem sıklığı ile ilgili kesin bir öneri bulunmamaktadır. Bununla birlikte tanıdan sonra ilk 3 veya 6. ayda radyolojik değerlendirme yapılması ve bulguların stabil olması durumunda 1 veya 2 yılda bir tekrarlanması önerilmektedir. İlk 5 yıl stabil seyreden adrenal lezyonun sonrasındaki takip sıklığı ise net değildir; rutin yakın takip ihtiyacı bulunmamaktadır. Hormonal izlemlerde ise, ilk 5 yıl, yıllık değerlendirme ve sonrasında rutin takip gerekliliği hasta bazlı değerlendirilmelidir. Takiplerde subklinik Cushing gelişimi nadiren de olsa görülebileceğinden 1 mg deksametazon süpresyon testi yapılması önerilmektedir. Her vizitte hormonal hiperfonksiyon açısından klinik değerlendirme (kan basıncı, vücut kitle indeksi, elektrolit dengesizlikleri, glukoz intoleransı, kemik mineral yoğunluğu, kardiyovasküler risk) yapılmalıdır. Lezyon boyutunun < 20 mm olması ve atenüasyonunun < 10 HU olması ve lezyonun kesin olarak kist, lipom veya myelolipom görünümünde olması, malign transformasyon ve subklinik Cushing sendromu gelişim riskinin çok düşük olduğu durumlar olduğundan uzun dönem takipleri önerilmemektedir (28).

*Adrenal İnsidentaloma Olgularında Cerrahi Tedavi Kimlere Önerilmeli?

Aşikar hormon hipersekresyon durumlarında adrenalektomi önerilmektedir (29). Laparoskopik adrenalektomi daha az ağrılı, daha kısa hastanede yatış süresi, daha az hemoraji riski, daha hızlı hasta kliniğinde toparlanma olması nedeniyle benign lezyonlarda daha çok tercih edilmektedir (30). Kuşkulu veya malign radyolojik görünümü olan hastalara, izlemde lezyon boyutunun 10 mm veya üzerinde arttığı hastalarda, glukokortikoid fazlalığı ile ilişkili komorbitidelerin medikal tedavi ile düzelmediği subklinik Cushing olgularında da cerrahi önerilmektedir (2). Uzman görüşleri 60 mm üzerindeki lezyonlarda, cerrahi tedavinin ön planda tutulması gerektiğini vurgulamaktadır. Lezyon boyutu 40-60 mm aralığında olan olgularda lezyonun radyolojik özellikleri, hastanın klinik durumu da baz alınarak karar verilmelidir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. (Bkz. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1: Rastlantısal adrenal kitleye yaklaşım) (2)

* Sonuç: İnsidentaloma saptanan tüm olgular, malignite ve hormonal fonksiyon açısından değerlendirilmelidir. Malignite şüphesi olanlar, aşikar hormonal aktivasyonu olan ve takiplerde anlamlı boyut artışı kaydedilen olgulara cerrahi uygulanmalıdır. Adrenal insidentaloma olgularının yönetiminde multidisipliner yaklaşım önem taşımaktadır.

Kaynaklar:

1-Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007; 356: 601-10.

2-Adrenal insidental kitleler. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne!i. Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu 2019; 77-86.

3-Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.

4. Herrera MF, Grant CS, van Heerden JA, Sheedy PF, Ilstrup DM. Incidentally discovered adrenal tumors: an institutional perspective. Surgery. 1991; 110: 1014-21.
5. Angeli A, Osella G, Alì A, Terzolo M. Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological data from the National Italian Study Group. Horm Res. 1997; 47: 279-83.
6. Henley DJ, Van Heerden JA, Grant CS, Carney JA, Carpenter PC. Adrenal cortical carcinoma–a continuing challenge. Surgery. 1983; 94: 926- 31.
7. Iñiguez-Ariza NM, Kohlenberg JD, Delivanis DA, et al. Clinical, Biochemical, and Radiological Characteristics of a Single-Center Retrospective Cohort of 705 Large Adrenal Tumors. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018; 2: 30.
8. William F Young, Evaluation and Management of Adrenal Incidentolama. Uptodate 2020. https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-the-adrenal incidentaloma? search=Adrenal %20 Incidentolama&source= search_result&selectedTitle = 1~26&usage_type = default&display_rank=1. 9. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.
9. Hamrahian AH, Ioachimescu AG, Remer EM, et al. Clinical utility of noncontrast computed tomography attenuation value (hounsfield units) to differentiate adrenal adenomas/hyperplasias from nonadenomas: Cleveland Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 871-7.
10. Platzek I, Sieron D, Plodeck V, Borkowetz A, Laniado M, Hoffmann RT. Chemical shift imaging for evaluation of adrenal masses: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2019; 29: 806-17.
11. Groussin L, Bonardel G, Silvéra S, et al. 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the diagnosis of adrenocortical tumors: a prospective study in 77 operated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1713-22.
12. Guerin C, Pattou F, Brunaud L, et al. Performance of 18F-FDG PET/CT in the Characterization of Adrenal Masses in Noncancer Patients: A Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 2465-72.
13. Hennings J, Hellman P, Ahlström H, Sundin A. Computed tomography, magnetic resonance imaging and 11C-metomidate positron emission tomography for evaluation of adrenal incidentalomas. Eur J Radiol. 2009; 69: 314-23.
14. Mazzaglia PJ, Monchik JM. Limited value of adrenal biopsy in the evaluation of adrenal neoplasm: a decade of experience. Arch Surg. 2009; 144: 465-70.
15. Welch TJ, Sheedy PF 2nd, Stephens DH, Johnson CM, Swensen SJ. Percutaneous adrenal biopsy: review of a 10-year experience. Radiology. 1994; 193: 341-4.
16. Arellano RS, Harisinghani MG, Gervais DA, Hahn PF, Mueller PR. Image-guided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications. Curr Probl Diagn Radiol. 2003; 32: 3-10.
17. Vanderveen KA, Thompson SM, Callstrom MR, et al. Biopsy of pheochromocytomas and paragangliomas: potential for disaster. Surgery. 2009; 146: 1158-66.
18. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 637-44.
19. Cawood TJ, Hunt PJ, O’Shea D, Cole D, Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol. 2009; 161: 513-27. Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal 345
20. Motta-Ramirez GA, Remer EM, Herts BR, Gill IS, Hamrahian AH. Comparison of CT findings in symptomatic and incidentally discovered pheochromocytomas. AJR Am J Roentgenol. 2005; 185: 684-8.
21. Kopetschke R, Slisko M, Kilisli A, et al. Frequent incidental discovery of phaeochromocytoma: data from a German cohort of 201 phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol. 2009; 161: 355-61.
22. Chiodini I, Morelli V, Masserini B, et al. Bone mineral density, prevalence of vertebral fractures, and bone quality in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3207-14.
23. Sereg M, Szappanos A, Toke J, et al. Atherosclerotic risk factors and complications in patients with non-functioning adrenal adenomas treated with or without adrenalectomy: a long-term follow-up study. Eur J Endocrinol. 2009; 160: 647-55.
24. Morelli V, Reimondo G, Giordano R, et al. Long-term follow-up in adrenal incidentalomas: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 827-34.
25. Di Dalmazi G, Vicennati V, Pizzi C, et al. Prevalence and Incidence of Atrial Fibrillation in a Large Cohort of Adrenal Incidentalomas: A LongTerm Study. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(8): dgaa270.
26. Dennedy MC, Annamalai AK, Prankerd-Smith O, et al. Low DHEAS: A Sensitive and Specific Test for the Detection of Subclinical Hypercortisolism in Adrenal Incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 786-92.
27. Craig WD, Fanburg-Smith JC, Henry LR, Guerrero R, Barton JH. Fat-containing lesions of the retroperitoneum: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2009; 29: 261-90.
28. Liao CH, Lai MK, Li HY, Chen SC, Chueh SC. Laparoscopic adrenalectomy using needlescopic instruments for adrenal tumors less than 5cm in 112 cases. Eur Urol. 2008; 54: 640-6. 30. Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA, et al. Laparoscopic versus open posterior adrenalectomy: a case-control study of 100 patients. Surgery. 1997; 122: 1

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Adrenal  İnsidentaloma. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;335-345

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Adrenal insidentaloma, belirgin adrenal hastalık şüphesi bulunmaksızın çeşitli sebepler ile yapılan batın görüntüleme yöntemleri ile tesadüfen saptanan adrenal kitleleri ifade etmektedir.

Görüntüleme yöntemlerinin gelişmesi sonucunda son üç dekadda teşhis edilen adrenal insidentaloma olgularında artış gözlenmiştir.

Adrenal kitle saptanması durumunda, kitlenin hormonal olarak aktif olup olmadığı ve malignite yönünden değerlendirilmesi mutlak yapılmalıdır. Hormon sekrete eden lezyonlarda, malignite yününden kuşkulu radyolojik özellikler varlığında ve izlemde boyut artışı durumunda cerrahi tedavi önerilmektedir.

Anahtar kelimeler: Adrenal insidentaloma, görüntüleme, hormon, malignite, boyut

Summary

Adrenal incidentaloma refers to adrenal masses found incidentally by abdominal imaging methods performed for various reasons while there is no suspicion of a significant adrenal disease.  As a result of the development of imaging methods, there has been an increase in adrenal incidentaloma cases diagnosed in the last three decades. If an adrenal mass is detected, it should be evaluated for malignancy and whether it is hormonally active or not. Surgical treatment is recommended in hormone secreting lesions, in the presence of radiological features suspected with malignancy and in case of increased size during follow-up.

Key words: Adrenal incidentaloma, imaging, hormon, malignancy, size

Giriş:

Adrenal bezle ilişkili herhangi gibi yakınması olmayan kişilerde rutin yapılan görüntülemeler sırasında rastlantı ile saptanan ve çapı 1 cm ve üzerinde bulunan lezyonlar, adrenal insidentaloma olarak isimlendirilmektedir (1). Görüntüleme yöntemlerinin teknik olarak gelişimi ile birlikte insidentaloma prevalansında artış izlenmektedir. Yaş ile birlikte de prevalansta artış saptanmaktadır. Otopsi serilerinde 30 yaşın altındaki vakalarda % 1’in altında iken 70 yaş üzerinde % 7’ye yükselmektedir. Cinsiyet farkı genel olarak görülmemektedir. Olguların büyük çoğunluğu benign ve fonksiyon göstermeyen kortikal adenomlardır. Adrenal insidentalomanın ülkemizdeki prevalansını yansıtan bir çalışma tablo 1’de verilmiştir (2).

Tablo 1: Rastlantısal Adrenal Kitle ile Başvuran Hastaların Dağılımı (2)

Adrenal insidentaloma olgularında yanıtlanması gereken iki soru mevcuttur:

1-Kitlenin malignite potansiyeli olup olmadığı

2- Kitlenin fazla hormon üretimi ile karakterize olup olmadığı

1-Kitlenin malignite potansiyelinin değerlendirilmesi: Bilinen kanser tanısı olmayan insidentaloma olgularında malignite beklenen bir bulgu değildir. Adrenal insidentaloma olgularında karsinom sıklığı % 2-5’tir. Adrenal bez dışı metastazların sıklığı ise % 0,7-2,5’tir (3, 4).  Kitlenin büyüklüğü ve görüntülemedeki özellikleri benign veya malign olması ile ilgili ipuçları vermektedir.

Kitle çapı: Lezyon çapı malignite için prediktif bir özelliktir. Yapılan bir çalışmada, adrenal karsinomlarının çapının daha fazla olduğu görülmüştür. Bu çalışmada, olguların % 90’dan fazlasında çap 4 cm ve üstünde saptanmıştır (5). Ayrıca tanı anında daha küçük çapa sahip adrenal karsinomların prognozunun daha iyi olduğu izlenmiştir (6). Ancak tedaviye yön vermede, kitle çapı tek değişken olarak düşünülmemelidir; yapılan çok değişkenli analizlerde tanı anındaki ileri yaş, erkek cinsiyet, kitlenin tesadüfi saptanmaması ve bilgisayarlı tomografide (BT) daha fazla atenüasyon görülmesi özelliği de malignite açısından istatistiksel olarak anlamlı belirleyiciler olarak bulunmuştur (7).

Görüntüleme yöntemleri: Bilgisayarlı tomografi (BT) ve magnetik rezonans görüntüleme (MRG) yağ içeriğine duyarlı görüntüleme yöntemleridir.

Bilgisayarlı tomografi (BT); Adrenal adenomların büyük çoğunluğunda (% 70) yağ içeriği çok yüksektir. Malign adrenal lezyonların ise neredeyse tamamında yağ içeriği gözlenmez.

‘Radiodensity’ / BT atenüasyon: BT’de görüntünün densitesi (Daha koyu renk görünüm daha az dens olarak ifade edilmekte) radyolojik atenüasyon şeklinde ifade edilmektedir. Adenomlarda sitoplazma içerisinde yer alan yağ, daha düşük atenüasyona yol açmaktadır. Non adenomlar ise daha yüksek atenüasyona sahiptir.  Hounsfield Ünitesi (HU); atenüasyonu ölçen semikantitatif bir metottur (8). Kontrastsız görüntülemelerde atenüasyonun ≤ 10 HU olarak saptanması lezyonun benign olma olasılığını arttırmaktadır (Duyarlılık > % 90, özgüllük % 50-100) (9). Adrenal adenomların % 30’unda ve malign lezyonlarda yağ içeriği düşük olduğundan atenüasyon >10 HU’dur. Kontrastlı BT görüntülemelerinde, adenomlar tipik olarak hızlı kontrast kaybı (washout) gösterirken, non adenomlar gecikmiş kontrast kaybı göstermeleri ile karakterizedir. Kontrast uygulandıktan 10 dakika sonra, kontrast materyalinin > % 50 kaybedilmesi feokromasitoma, metastazlar ve karsinomlarla karşılaştırıldığında, adenomlar için % 100’e yakın sensitif ve spesifiktir (10).

Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG); Çoğu olguda BT görüntülemede ilk tercih olsa da MRG, BT kadar etkindir. MRG’de elde edilen ‘chemical shift’ görüntülerde, adenomların ayırt edilebilmesinin duyarlılığı % 84-100, özgüllüğü % 92-100 olarak bildirilmiştir. Genel olarak adenomlar MRG’de T1 ağırlıklı görüntülerde karaciğere göre hipo veya izointens, T2 ağırlıklı görüntülerde hiper veya izointens olarak izlenirler (11). Kontrastlı ve/veya kontrastsız BT inceleme sırasında, yağ içeriği düşük adrenal lezyon ile uyumlu görüntüler mevcut ise MRG ve chemical shift görüntüler ayırıcı tanıda yararlı olacaktır. Adrenal insidentalomaların görüntülemelerdeki tipik özellikleri tablo 2’de verilmiştir (8).

Diğer: 18F- Florodeoksiglukoz (FDG) ile yapılan pozitron emisyon tomografi (PET), daha önce malignite öyküsü olan olgularda, kontrastlı veya kontrassız BT görüntülemelerinde netleştirilemeyen veya malignite şüphesi olan olgularda tercih edilmektedir (12,13). 18 F- FDG ile malignite lezyonlarında artmış glukoz alımı gözlenmektedir. Standart tutulum değerinin (SUV) saptanması ile kalitatif olarak karaciğer ile kıyaslanma yapılmaktadır. Malign lezyonların ayırt edilmesi için duyarlılığı % 93-100 ve özgüllüğü % 80-100 olarak ifade edilmektedir. Malign lezyon potansiyelini yüksek oranda ekarte ettiren SUV oranı (Adrenal / Karaciğer SUV max < 1.45 -1.60) çeşitli çalışmalarda belirtilmiştir (2).

Son yıllarda 18F- FDG dışında kullanılabilecek yeni radyonüklidler geliştirilmektedir; 11C-metomidat ve 123I- iodometomidat gibi (14).

Tablo 2: Radyolojik görüntülemelerde benign adrenal adenomların özellikleri

BT: Bilgisayarlı Tomografi, HU: Hounsfield Ünitesi, MRG: Magnetik Rezonans Görüntüleme

İnce İğne Aspirasyon Biyopsi:  İnce iğne aspirasyon biyopsi (İİAB) ile benign adrenokortikal adenom ve adrenal karsinom ayırt edilemez; ancak adrenal tümör ve metastatik tümör ayrımı yapılabilir (15). Prosedürle ilişkili görülebilecek komplikasyonlar; pnömotoraks, adrenal bez ve karaciğerde hematom oluşumu, karın ağrısı, hematüri, pankreatit, adrenal abse oluşumu ve adrenokortikal karsinom durumunda kanser hücrelerinin ekilme riskidir. Ayrıca feokromasitoma olgularında mortaliteye neden olabilecek katekolamin deşarjı / kanama riskleri biyopsinin tercih edilmesini kısıtlamaktadır (16-18). 2- Hormonal aksın değerlendirilmesi: Çoğu adrenal insidentalomalar, non-fonksiyonel olarak değerlendirilirken, % 10-15’lik bölümü hormon sekrete edilmektedir (19,20). Görüntüleme yöntemleri sırasında kitlenin adrenal lipom, myelolipom veya kist ile uyumlu olduğu saptanırsa ve radyolojik tanı net ise ileri hormonal değerlendirme zorunlu değildir. Adrenal insidentolama tespit edilen hastalar, adrenal hiperfonksiyonu 3 durum açısından mutlaka değerlendirilmelidir:

1-Feokromasitoma

2-Cushing sendromu ve subklinik Cushing sendromu

3- Primer hiperaldosteronizm

1-Feokromasitoma için tarama testleri: Adrenal insidentalomaların yaklaşık % 3’ünde feokromasitoma tespit edilmektedir. Önceleri tüm feokromasitoma olguları semptomatik olarak bilinirken, görüntüleme yöntemlerinin yaygınlaşmasıyla presemptomatik aşamada feokromasitoma olguları tanı almaya başlamıştır (21, 22). Feokromasitoma için tarama testi; 24 saatlik idrar örneğinde fraksiyone metanefrinlerin değerlendirilmesidir; bu testin duyarlılığı % 95-100’dür. Tanı için fraksiyone metanefrin düzeylerinin test aralığının üst limitinden 3-4 kat fazla olması gerekmektedir (2). Böbrek yetmezliği, levodopa, labetolol, trisiklik antidepresanlar, sempatomimetikler gibi ilaçlar, ağır enfeksiyon, akut kardiyovasküler olaylar yanlış sonuçlara yol açabilmektedir. Kalsiyum kanal blokerleri üriner katekolamin düzeyleri ile az etkileştiğinden örnek toplanması sırasında kullanılabilmektedir.

2- Cushing sendromu ve subklinik Cushing için tarama testleri: Cushing sendromu olan olgular, klinik özellikler gösterdiklerinden genelde rastlantısal kitle saptanması bu olgularda sık görülen bir durum değildir. Subklinik Cushing sendromu (Cushing sendromunun klinik bulguları az / silik görülmekte), adrenal insidentalomalarda en sık saptanan laboratuvar anormalliğidir. Subklinik Cushing sendromu olguları, Cushing sendromu olgularının birçok klinik özelliklerini göstermemekle birlikte, adrenokortikotropik hormondan (ACTH) bağımsız olarak ılımlı hiperkortizolemi bulguları görülebilir. Hipertansiyon, dislipidemi, diabetes mellitus, kilo alımı, osteoporoz, ateroskleroz bu olgularda izlenebilmektedir (23-25). Non- fonksiyonel adenomlarla karşılaştırıldığında bu olgularda atriyal fibrilasyonun daha çok görüldüğü saptanmıştır (26). Ülkemizde 70 hastanın değerlendirildiği bir prevalans çalışmasında; prevalans % 5,7; 343 hastanın değerlendirildiği bir başka çalışmada ise prevalans % 12 saptanmıştır (2). Prevalansının düşük olmaması ve ılımlı hiperkortizolemi etkisiyle obezite, tip 2 DM, metabolik sendrom, osteoporozun bu olgularda fazla görülmesi subklinik Cushing sendromunun taranması gerektiğini göstermektedir. Subklinik Cushing taramasında çoğunlukla önerilen yaklaşım; 1 mg deksametazon testinin yapılmasıdır. Test sonrasında bakılan kortizol düzeyi ile ilgili görüş ayrılıkları mevcuttur. Fransız Endokrinoloji Birliği 1 mg deksametazon testinde eşik değer olarak 1.8 µg/dL’yi göstermekte iken, Amerika Klinik Endokrinologlar Birliği ve Amerika Endokrin Cerrahlar Birliği 5 µg/ dl’yi eşik değer olarak ifade etmektedir (2). Yakın zamanda İtalyan Endokrinologlar Birliği’nin önerisi ise, deksametazon testinde ≥ 5 µg/dl kortizol düzeylerinin subklinik Cushing olarak değerlendirilmesi ve ara değerlerin ise hasta bazlı ele alınıp değerlendirilmesidir. Deksametazon süpresyon testinin baskılı olmaması durumunda; idrar serbest kortizolü, bazal ACTH düzeyi, bazal dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) düzeyi ve serum gece kortizol düzeyleri kullanılır. Düşük DHEAS düzeyleri, kronik ACTH süpresyonunu yansıtmaktadır (27). Ancak bazal ACTH ve DHEAS düzeylerinin ölçülmesi ile ilgili teknik sorunlar olması kullanımlarını sınırlamaktadır.

3- Primer Hiperaldosteronizm: Adrenal insidentolamaların % 1’den az kısmını oluşturmaktadır. İnsidentalomalarda hipertansif veya hipokalemik olan olgularda primer hiperaldosteronizm taranmalıdır (1,3). Tarama testi olarak; serum aldosteron düzeyi (ng/dL)/plazma renin aktivitesi (ng/ml/saat) oranına bakılması önerilmektedir. Bu oran >20 tespit edilmesi durumunda doğrulama testleri yapılmalıdır. Sabah aç örnek alınmalı, yataktan kalktıktan sonra en az yarım saat geçmiş olmalı ve örnekleme hasta en az 15 dakika oturduktan sonra yapılmalıdır (2).

* Adrenal İnsidentalomaların İzlemi Nasıl Yapılmalı?

Adrenal insidentalomaların büyük çoğunluğunun benign ve fonksiyon göstermeyen adenomlar olması, olguların büyük bir bölümünde konservatif izleme olanak tanımaktadır. Benign adrenal lezyonların malign transformasyon gösterme olasılığı son derece düşüktür ve boyut artışı az sayıda olguda görülmektedir. Başlangıçta benign olduğu düşünülen adrenal adenomun izlemde malign transformasyon gösterme olasılığı % 0.1’den düşüktür. Benzer şekilde başlangıçta hormon sekrete etmeyen adrenal adenomda izlemde aşikar hormon sekresyonu da görülmesi nadir izlenen bir durumdur. Ülkemizde 150 hasta ile yapılan bir çalışmada, hormon sekrete etmeyen adenom olgularının izleminde hiçbirinde aşikar hormon sekresyonu izlenmemiş; sadece % 6,6’sında subklinik Cushing tablosu gelişmiştir (2). Dolayısıyla benign adrenal lezyonların radyolojik ve hormonal izlem sıklığı ile ilgili kesin bir öneri bulunmamaktadır. Bununla birlikte tanıdan sonra ilk 3 veya 6. ayda radyolojik değerlendirme yapılması ve bulguların stabil olması durumunda 1 veya 2 yılda bir tekrarlanması önerilmektedir. İlk 5 yıl stabil seyreden adrenal lezyonun sonrasındaki takip sıklığı ise net değildir; rutin yakın takip ihtiyacı bulunmamaktadır. Hormonal izlemlerde ise, ilk 5 yıl, yıllık değerlendirme ve sonrasında rutin takip gerekliliği hasta bazlı değerlendirilmelidir. Takiplerde subklinik Cushing gelişimi nadiren de olsa görülebileceğinden 1 mg deksametazon süpresyon testi yapılması önerilmektedir. Her vizitte hormonal hiperfonksiyon açısından klinik değerlendirme (kan basıncı, vücut kitle indeksi, elektrolit dengesizlikleri, glukoz intoleransı, kemik mineral yoğunluğu, kardiyovasküler risk) yapılmalıdır. Lezyon boyutunun < 20 mm olması ve atenüasyonunun < 10 HU olması ve lezyonun kesin olarak kist, lipom veya myelolipom görünümünde olması, malign transformasyon ve subklinik Cushing sendromu gelişim riskinin çok düşük olduğu durumlar olduğundan uzun dönem takipleri önerilmemektedir (28).

*Adrenal İnsidentaloma Olgularında Cerrahi Tedavi Kimlere Önerilmeli?

Aşikar hormon hipersekresyon durumlarında adrenalektomi önerilmektedir (29). Laparoskopik adrenalektomi daha az ağrılı, daha kısa hastanede yatış süresi, daha az hemoraji riski, daha hızlı hasta kliniğinde toparlanma olması nedeniyle benign lezyonlarda daha çok tercih edilmektedir (30). Kuşkulu veya malign radyolojik görünümü olan hastalara, izlemde lezyon boyutunun 10 mm veya üzerinde arttığı hastalarda, glukokortikoid fazlalığı ile ilişkili komorbitidelerin medikal tedavi ile düzelmediği subklinik Cushing olgularında da cerrahi önerilmektedir (2). Uzman görüşleri 60 mm üzerindeki lezyonlarda, cerrahi tedavinin ön planda tutulması gerektiğini vurgulamaktadır. Lezyon boyutu 40-60 mm aralığında olan olgularda lezyonun radyolojik özellikleri, hastanın klinik durumu da baz alınarak karar verilmelidir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. (Bkz. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1: Rastlantısal adrenal kitleye yaklaşım) (2)

* Sonuç: İnsidentaloma saptanan tüm olgular, malignite ve hormonal fonksiyon açısından değerlendirilmelidir. Malignite şüphesi olanlar, aşikar hormonal aktivasyonu olan ve takiplerde anlamlı boyut artışı kaydedilen olgulara cerrahi uygulanmalıdır. Adrenal insidentaloma olgularının yönetiminde multidisipliner yaklaşım önem taşımaktadır.

Kaynaklar:

1-Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007; 356: 601-10.

2-Adrenal insidental kitleler. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne!i. Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu 2019; 77-86.

3-Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.

4. Herrera MF, Grant CS, van Heerden JA, Sheedy PF, Ilstrup DM. Incidentally discovered adrenal tumors: an institutional perspective. Surgery. 1991; 110: 1014-21.
5. Angeli A, Osella G, Alì A, Terzolo M. Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological data from the National Italian Study Group. Horm Res. 1997; 47: 279-83.
6. Henley DJ, Van Heerden JA, Grant CS, Carney JA, Carpenter PC. Adrenal cortical carcinoma–a continuing challenge. Surgery. 1983; 94: 926- 31.
7. Iñiguez-Ariza NM, Kohlenberg JD, Delivanis DA, et al. Clinical, Biochemical, and Radiological Characteristics of a Single-Center Retrospective Cohort of 705 Large Adrenal Tumors. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018; 2: 30.
8. William F Young, Evaluation and Management of Adrenal Incidentolama. Uptodate 2020. https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-the-adrenal incidentaloma? search=Adrenal %20 Incidentolama&source= search_result&selectedTitle = 1~26&usage_type = default&display_rank=1. 9. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.
9. Hamrahian AH, Ioachimescu AG, Remer EM, et al. Clinical utility of noncontrast computed tomography attenuation value (hounsfield units) to differentiate adrenal adenomas/hyperplasias from nonadenomas: Cleveland Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 871-7.
10. Platzek I, Sieron D, Plodeck V, Borkowetz A, Laniado M, Hoffmann RT. Chemical shift imaging for evaluation of adrenal masses: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2019; 29: 806-17.
11. Groussin L, Bonardel G, Silvéra S, et al. 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the diagnosis of adrenocortical tumors: a prospective study in 77 operated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1713-22.
12. Guerin C, Pattou F, Brunaud L, et al. Performance of 18F-FDG PET/CT in the Characterization of Adrenal Masses in Noncancer Patients: A Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 2465-72.
13. Hennings J, Hellman P, Ahlström H, Sundin A. Computed tomography, magnetic resonance imaging and 11C-metomidate positron emission tomography for evaluation of adrenal incidentalomas. Eur J Radiol. 2009; 69: 314-23.
14. Mazzaglia PJ, Monchik JM. Limited value of adrenal biopsy in the evaluation of adrenal neoplasm: a decade of experience. Arch Surg. 2009; 144: 465-70.
15. Welch TJ, Sheedy PF 2nd, Stephens DH, Johnson CM, Swensen SJ. Percutaneous adrenal biopsy: review of a 10-year experience. Radiology. 1994; 193: 341-4.
16. Arellano RS, Harisinghani MG, Gervais DA, Hahn PF, Mueller PR. Image-guided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications. Curr Probl Diagn Radiol. 2003; 32: 3-10.
17. Vanderveen KA, Thompson SM, Callstrom MR, et al. Biopsy of pheochromocytomas and paragangliomas: potential for disaster. Surgery. 2009; 146: 1158-66.
18. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 637-44.
19. Cawood TJ, Hunt PJ, O’Shea D, Cole D, Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol. 2009; 161: 513-27. Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal 345
20. Motta-Ramirez GA, Remer EM, Herts BR, Gill IS, Hamrahian AH. Comparison of CT findings in symptomatic and incidentally discovered pheochromocytomas. AJR Am J Roentgenol. 2005; 185: 684-8.
21. Kopetschke R, Slisko M, Kilisli A, et al. Frequent incidental discovery of phaeochromocytoma: data from a German cohort of 201 phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol. 2009; 161: 355-61.
22. Chiodini I, Morelli V, Masserini B, et al. Bone mineral density, prevalence of vertebral fractures, and bone quality in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3207-14.
23. Sereg M, Szappanos A, Toke J, et al. Atherosclerotic risk factors and complications in patients with non-functioning adrenal adenomas treated with or without adrenalectomy: a long-term follow-up study. Eur J Endocrinol. 2009; 160: 647-55.
24. Morelli V, Reimondo G, Giordano R, et al. Long-term follow-up in adrenal incidentalomas: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 827-34.
25. Di Dalmazi G, Vicennati V, Pizzi C, et al. Prevalence and Incidence of Atrial Fibrillation in a Large Cohort of Adrenal Incidentalomas: A LongTerm Study. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(8): dgaa270.
26. Dennedy MC, Annamalai AK, Prankerd-Smith O, et al. Low DHEAS: A Sensitive and Specific Test for the Detection of Subclinical Hypercortisolism in Adrenal Incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 786-92.
27. Craig WD, Fanburg-Smith JC, Henry LR, Guerrero R, Barton JH. Fat-containing lesions of the retroperitoneum: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2009; 29: 261-90.
28. Liao CH, Lai MK, Li HY, Chen SC, Chueh SC. Laparoscopic adrenalectomy using needlescopic instruments for adrenal tumors less than 5cm in 112 cases. Eur Urol. 2008; 54: 640-6. 30. Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA, et al. Laparoscopic versus open posterior adrenalectomy: a case-control study of 100 patients. Surgery. 1997; 122: 1

Adrenal insidentaloma Kist veya myelolipom şüphesinde ileri de!erlendirme gerekmemekte Benign/Malign Ayrımı için; 1BT 1MRG 1PET/BT Hormonal sekresyonun de$erlendirilmesi; 1-Üriner fraksiyone katekolamin atılımı 2-1 mg DST 3-Aldosteron / PRA Cerrahi endikasyon 1- Malignite ku”kusu 2-A”ikar hormon sekresyonu 3->10 mm boyut artı”ı 4-Komorbitelerin etkin tedavi edilemedi!i subkinik Cushing sendromu 5-Boyut>6 cm, 40- 60 mm ilave kanıt varlı!ında Stabil hastada izlem Radyolojik izlem Hormonal izlem Şekil 1: Rastlantısal adrenal kitleye yaklaşım (2) Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal 343 Sonuç: İnsidentaloma saptanan tüm olgular, malignite ve hormonal fonksiyon açısından değerlendirilmelidir. Malignite şüphesi olanlar, aşikar hormonal aktivasyonu olan ve takiplerde anlamlı boyut artışı kaydedilen olgulara cerrahi uygulanmalıdır. Adrenal insidentaloma olgularının yönetiminde multidisipliner yaklaşım önem taşımaktadır. Kaynaklar: 1. Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007; 356: 601-10. 2. Adrenal insidental kitleler. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği. Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu 2019; 77-86. 3. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Adrenokortikal Yetmezlikler. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;345-358

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Adrenokortikal yetmezlik, nadir bir hastalıktır. En sık görülen tipi olan primer adrenokortikal yetmezlik olgularının % 70-90’ında otoimmünite tespit edilmektedir. Hastalar en sık yorgunluk, iştahsızlık ve kilo kaybı gibi nonspesifik semptomlarla karşımıza çıktığı için tanı genellikle gecikmektedir. Tanı yöntemlerinin esası; adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve kortizol seviyesinin ölçümüne dayanır. Ancak stimülasyon testleri ile tanı doğrulanmalıdır. Asıl tedavi glukokortikoid ve mineralokortikoid replasman tedavisi olup dehidroepiandrosteron replasmanı da yaşam kalitesini artırmak üzere uygulanan tedavidir. Akut adrenal yetmezlik hayatı tehdit eden ve şüphenilmesi halinde tedavi edilmesi gereken bir durum olduğundan nasıl tanı konup, tedavi edilmesi gerektiği iyi bilinmelidir.

 Anahtar kelimeler: Adrenokortikal yetmezlik, otoimmünite, adrenokortikotropik hormon, kortizol, glukokortikoid, mineralokortikoid

Summary

Adrenocortical insufficiency is a rare disease. Autoimmunity is detected in 70-90 % of primary adrenocortical insufficiency cases, which is the most common type. Diagnosis is usually delayed as the patients apply to clinics with the non-specific symptoms such as lack of appetite, fatigue and weight loss. The basis of diagnostic methods depends on the measurement of serum ACTH and cortisol levels. However, the diagnosis should be confirmed through stimulation tests. Though the main treatment is glucocorticoid and mineralocorticoid replacement, dehydroepiandrosterone replacement is the treatment to improve the quality of life. Since acute adrenal insufficiency is a life-threatening condition and should be treated if suspected, it should be well known how to diagnose and treat.

Key words: Adrenocortical insufficiency, otoimmunity, adrenocorticotropic hormone, cortisole, glucocorticoid, mineralocorticoid

*Giriş:

Adrenokortikal yetmezlik, adrenal korteksten salınan glukokortikoidlerin, mineralokortikoidlerin ve androjenlerin salınımında yetersizlik olduğunda ortaya çıkan klinik durumdur. Batı ülkelerindeki prevalansı milyonda 35-60 olarak bildirilirken, bazı çalışmalarda prevalans milyonda 144 olarak ifade edilmektedir (1-3). Thomas Addison tarafından ilk kez 1855 yılında tariflendiğinde en sık neden tüberküloz iken, günümüzde en sık neden otoimmünitedir (4, 5). Primer adrenokortikal yetmezlik nedenleri tablo 1’de verilmiştir (6). Otoimmün adrenal yetmezlik, uzun süre idiyopatik olarak değerlendirilmiş, sonraları otoimmün süreçlerin adrenal kortekste yıkıma yol açtığı fark edilmiştir. Hem hümoral hem de hücre aracılı immün mekanizmalar, adrenal kortekste harabiyete yol açabilmektedir. Sıklıkla beraberinde diğer endokrin bezlerde de otoimmün harabiyet izlenmektedir (poliglandüler otoimmün sendromlar). Poliglandüler sendromun bir parçası olarak otoimmün adrenal yetmezlik daha çok kadın cinsiyette görülür (% 70). İzole otoimmün adrenal yetmezlik ise yaşamın ilk 2 dekadında daha çok erkeklerde saptanırken (% 71), 3. dekadta kadın ve erkek cinsiyette benzer oranlarda izlenir. İlerleyen yaşlarda ise kadınlarda daha sık görülmektedir (% 81) (7). Steroid sentezinde rol oynayan enzimlere karşı gelişen antikorlar (en sık 21 hidroksilaz) genellikle adrenal bezin 3 histolojik katmanını da etkiler. Bu antikorlar, hastaların % 86’sında saptanabilir. Çok sayıda infeksiyöz ajan, adrenal bezi enfekte ederek adrenal yetmezliğe yol açabilmektedir. Tüberküloz hala gelişmekte olan ve az gelişmiş ülkelerde önemini korumaktadır. Vücutta herhangi bir aktif enfeksiyon odağından hematojen yolla yayılan bakteri, adrenal bezde hasar oluşturabilmektedir (8). İnflamatuvar hücrelerin korteksi infiltre etmesi ve granülom oluşumu nedeniyle bilgisayarlı tomografide (BT) veya magnetik rezonans görüntülemede (MRG) adrenal bezler büyümüş olarak izlenebilir. Olguların yaklaşık % 50’sinde radyolojik değerlendirmelerde kalsifikasyonlar saptanmaktadır (9,10). Anti tüberküloz tedavisi sonrasında adrenal bez fonksiyonları normale dönebilmektedir. Fungal enfeksiyonlar da adrenal bezde yetmezliğe yol açabilmektedir. Histoplazmozis ve Parakoksidioidomikoz endemik bölgelerde en sık adrenal bez harabiyetine yol açan ajanlardır (11). Fungal enfeksiyon nedeniyle enfekte olan adrenal bezler, büyümüş ve kalsifiye görünümdedir. Anti fungal tedavi ile normal adrenal bez fonksiyonları sağlanabilmektedir. Akut adrenal yetmezlik, kanama veya adrenal ven trombozu nedeniyle, bilateral adrenal infarktüs sonucunda gelişebilmektedir. Dissemine enfeksiyonlar, pıhtılaşma bozuklukları, fiziksel travma, postoperatif durum, sepsis, ciddi stres durumları bilateral adrenal kanama ve sonrasında adrenal yetmezlik tablosuna yol açabilmektedir (12-14). Zengin sinüzoidal kan desteği nedeniyle birçok metastatik kanser olgularında adrenal bez infiltrasyonu da eşlik etmektedir. Metastatik akciğer ve meme kanserlerinin % 60’ında, melanomlu olguların % 30’unda ve mide ve kolon kanseri olgularının % 14-20’sinde adrenal bez tutulumu da tespit edilmektedir (15,16). Kortizol biyosentezini inhibe eden ilaçlar ve kortizol biyosentezini hızlandıran ilaçlar, adrenal yetmezliğe yol açabilmektedir (17-21).

Tablo 1: Primer adrenokortikal yetmezlik etiyolojisi (6)

*Klinik Özellikleri: Adrenal yetmezlik belirti ve bulguları, adrenal fonksiyon kaybının süresi ve mineralokortikoid fonksiyonların korunup korunmaması ve stres derecesine göre farklılıklar göstermektedir. Glukokortikoid, mineralokortikoid ve kadınlarda androjen hormonlarının eksikliğine bağlı belirti ve bulgular gözükmektedir (Tablo 2), (6). Bazen adrenal yetmezlik bulguları, hormon yetmezliği belirgin hale gelinceye kadar farkedilmeyebilir. Kronik yorgunluk, halsizlik, isteksizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı, kas ve eklem ağrıları gibi özgün olmayan semptomlar nedeniyle tanı koymak güçleşebilmektedir (6, 22-25). Primer adrenal yetmezlikli çoğu olgu, yorgunluk tariflemektedir. İştahsızlık ve dehidratasyonun katkısı ile kilo kaybı da çoğu vakada izlenmektedir (26). Gastrointestinal semptomlar, özellikle bulantı, zaman zaman kusma, karın ağrısı ve ishal sıklıkla izlenmektedir. Hiperpigmentasyon, postural hipotansiyon ve tuz açlığı adrenal yetmezlik tanısı için daha spesifik bulgu ve belirtilerdir. Primer adrenal yetmezlikli olguların çoğunda hiperpigmentasyon karakteristik bir fizik muayene bulgusu olarak izlenmektedir. Kortizol eksikliği nedeniyle bir prohormon olan pro-opiyomelanokortin hormon sentezinde artış olmakta ve bu hormonun ACTH ve Melanin Uyarıcı Hormon (MSH) gibi aktif hormonlara dönüşmesi sonucunda cilt epitelyumundan melanin sentezi uyarılmaktadır (27). Hiperpigmentasyon tüm vücutta yaygın olarak görülmekle birlikte, en sık güneşe maruz kalan bölgelerde (yüz, boyun, ellerin dorsal yüzeyleri) ve sürtünmeye maruz kalan alanlarda (dirsekler, dizler, bel ve omuzlar) saptanır. Dudakların iç yüzeylerinde ve bukkal mukozada da hiperpigmente alanlar izlenebilir. Areola, perineum, aksilla ve umbilikus bölgeleri de hiperpigmentasyonun belirgin olduğu alanlardır (28). Otoimmün nedenli adrenal yetmezlik olgularının % 10-20’sinde yama tarzında, sıklıkla bilateral ve simetrik görünümde vitiligo eşlik etmektedir (28). Çoğu hastada kan basıncı ölçümleri düşüktür; ancak bazı hastalarda sadece postuıral hipotansiyon izlenmektedir. Hipotansiyon, aldosteron eksikliğine bağlı izlenen dehidratasyona bağlı görülmektedir. Uzun süre devam eden primer adrenokortikal yetmezlik olgularında özellikle erkek hastalarda, kortizol eksikliği nedeniyle auriküler kartilaj kalsifikasyonları izlenebilmektedir (29). Özellikle kadınlarda androjen eksikliğine bağlı olarak koltuk altı ve pubik kıllarda dökülme ve libido kaybı görülmektedir. Erkeklerde andojen üretimi esas olarak testislerde gerçekleştiğinden bu belirtiler belirgin değildir. Kadın olguların yaklaşık % 25’inde amenore görülmektedir. Kronik hastalık, kilo kaybı veya otoimmünite ile ilişkili primer ovaryan yetmezlik gelişimi bu duruma katkıda bulunmaktadır (28).

Tablo 2: Primer adrenokortikal yetmezlikte görülen belirti, bulgu ve laboratuvar anormallikleri ve görülme sıklıkları (6)

Yaygın miyalji ve artalji sık rastlanan bulgular arasındadır. Ciddi ve uzun süre tedavi edilmemiş adrenal yetmezlik olgularında; hafıza bozuklukları, depresyon, psikoz, hafif–orta düzeyde organik beyin hasarı, anksiyete gibi çeşitli psikiyatrik bozukluklar görülmektedir (30). Hiponatremi olguların % 70-80’inde izlenmektedir. Mineralokortikoid eksikliği nedeniyle sodyum, sıvı kaybı ve glukokortikoid eksikliğine bağlı olarak artmış vasopressin salgılanmasına bağlıdır. Olguların %40’ında ise mineralokortikoid eksikliği nedeniyle hafif bir hiperkloremik asidozla birlikte hiperkalemi saptanabilir. Akut renal yetmezlik olgularında ise nadiren hiperkalsemi eşlik edebilmektedir (31). Hipoglisemi genelde uzun açlık dönemlerinden sonra görülmektedir. Erişkinlerde enfeksiyon, ateş veya alkol alımı gibi kolaylaştırıcı bir etken olmaksızın hipoglisemi nadir görülmektedir (28).

Tanı: Adrenal yetmezlikte klinik prezentasyon değişiklikler göstermektedir. Akut başlangıçlı olması, adrenal krize yol açması, kronik olması ve yıllar içinde yavaş ilerleyip adrenal yetmezlik tablosunun gelişmesi gibi heterojen klinik prezentasyonları olabilmektedir. Sonuç olarak, adrenal yetmezlik tanısında klinisyenin şüphesi önem taşımaktadır. Kronik adrenal yetmezliğin tanısı, erken ve özgün olmayan halsizlik, yorgunluk, bulantı, kusma gibi semptom ve bulgular nedeniyle akut adrenal yetmezliğe göre daha güçtür. Primer adrenal yetmezliğin en sık nedeni olan otoimmün yetmezlik olgularında, tablo yıllar içinde yavaş ilerlemektedir. Adrenal antikorları pozitif ancak adrenal yetmezlik bulgusu olmayan hastalar 3-5 yıl süreyle izlendiğinde adrenal yetmezliğe gidişte 4 dönem olduğu gözlenmiştir.

Dönem 1: Yüksek renin aktivitesi ve normal veya düşük aldosteron

Dönem 2: ACTH uyarısına bozulmuş kortizol yanıtı

Dönem 3: Normal serum kortizol düzeyi ile birlikte artmış sabah ACTH düzeyi

Dönem 4: Düşük sabah kortizolü ve aşikar adrenal yetmezlik Düşük sabah kortizol seviyeleri tespit edildiğinde, adrenal hasar neredeyse tamamlanmıştır (6).

Adrenal yetmezlik şüphesi durumunda önerilen yaklaşım, kitabınızdaki konumuzda yer alan  şekil 1’deki algoritma ile özetlenmiştir.

Tanıda kullanılabilecek testler:

Serum kortizol düzeyi; Çoğu test total serum kortizol ölçümüne dayanmaktadır. Dolayısıyla kortizol bağlayıcı globülin ve albümin düzeylerinde bozukluğa yol açabilecek siroz, nefrotik sendrom durumlarında ve oral kontraseptif kullanımlarında sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Sağlıklı kişilerde sabah serum kortizol düzeyi genellikle 10-20 µg/dL düzeyindedir. Sabah kortizol düzeyinin 3 µg/dL’nin altında bulunması adrenal yetmezliği kuvvetle düşündürür; ancak tanı koydurucu değildir. Sabah kortizol düzeylerinin 18-20 µg/ dL üzerinde olması ise tanıdan uzaklaştırmaktadır (32).

ACTH uyarı testi; Adrenal yetmezlik şüphesi olan her olguda bazal kortizol düzeyi yeterli saptanmadığı sürece istenmesi gereken testtir. Standart yüksek doz (250 µg) sentetik ACTH (1, 24) (cosyntropin) intravenöz veya intramusküler uygulandıktan sonra 30. ve 60. dakikada kan kortizol düzeyi ölçülür; zirve kortizol düzeyi 18 µg/dL üzerinde ise adrenal yetmezlik dışlanır (33). Erken dönemde ACTH eksikliği düşünülen hastalarda, düşük doz (1 µg) ACTH ile test yapılmasını öneren çalışmalar bulunmaktadır. Bu dozda ticari formun olmayışı, klinik uygulamaya girişini zorlaştırmaktadır. Plazma ACTH düzeylerinin değerlendirilmesi ise genellikle primer – sekonder adrenal yetmezlik ayırıcı tanısından kullanılmaktadır.

İnsülin tolerans testi; Hipofizer adrenal aks değerlendirilmesinde altın standart test olarak kabul edilmektedir. Yaşlı hastalarda, koroner kalp hastalığı veya serebrovasküler olay hikayesi olan kişilerde yan etkiler görülebilmektedir. Test, 8-10 saat açlık sonrasında 0,1-0,15 U/kg intavenöz insülin uygulamasından sonra oluşan hipoglisemi (< 35 mg/dL) sırasında serum kortizol düzeylerinin 0., 30. ve 45. dakikada değerlendirilmesine dayalıdır. Serum kortizol düzeylerinin 18-20 µg/dL üzerinde değerlendirilmesi, kortizol yetmezliğinin dışlanmasını sağlar (6).

Metirapon testi; özellikle hipofiz cerrahisi sonrasında ve parsiyel sekonder yetmezlik şüphesi olan olgularda tercih edilen testtir. Metirapon ile oluşturulan düşük kortizol düzeylerine ACTH’nın yanıtının değerlendirildiği bir testtir.

Ayırıcı tanı: Sekonder ve tersiyer adrenal yetmezlik olgularında hiperpigmentasyon görülmez. Hipotansiyon daha az belirgindir, dehidratasyon görülmez. Bazal ACTH düzeylerinin değerlendirilmesi ayırıcı tanının yapılmasında önem taşımaktadır. Primer adrenal yetmezlikte serum kortizol düzeyleri düşük iken ACTH yüksek, sekonder ve tersiyer adrenal yetmezlikte ise ACTH düzeyleri normal veya düşüktür. Metirapon testi, CRH uyarı testi gibi testler primer – sekonder – tersiyer adrenal yetmezlik ayırıcı tanısı için kullanılabilmektedir

*Tedavi:

Tedavide yaklaşım; glukokortikoid, mineralokortikoid ve gerekirse androjenleri yerine koymaktır. İdeal glukokortikoid tedavisi; endojen kortizol ritmini taklit edebilen, metabolizması esnasında bireyler arasında değişkenliğin az olduğu, kolay doz ayarlamasının yapılabildiği ve yan etkilerinin ise mümkün oldukça az olduğu rejimlerdir. Glukokortikoid tedavi rejimlerinin başa baş karşılaştırmalı çalışmaları bulunmamaktadır.

Kısa etkili glukokortikoidler; Kısa etkili glukokortikoid olan hidrokortizon genelde günde 2 – 3 doza bölünmüş şekilde kullanılmaktadır (34). Kısa etkili rejimlerle normal diürnal ritm taklit edilebilmektedir. Hidrokortizon biyoyararlanımı % 100’e yakındır. Kullanıldıktan sonra 30 dakika içerisinde serum kortizol konsantrasyonları hızlıca yükselmektedir. Normal bir kişide ortalama kortizol salınımı 2.7-14 mg/m2 /gündür (35). Hidrokortizon için önerilen doz 10-12 mg/m2 /gündür. Kısa yarı ömrü nedeniyle günlük doz 2 veya 3 parçaya bölünür. Günlük doz ikiye bölünüyorsa toplam dozun 2/3’ü sabah, 1/3’ü öğleden sonra uygulanır. Hidrokortizonun bir miktar mineralokortikoid aktivitesi olduğundan, sıklıkla beraberinde kullanılan fludrokortizon dozunda azaltma ihtiyacı ortaya çıkmaktadır. Hidrokortizon kullanımının avantajı kısa etki süresi nedeniyle iyi doz ayarlamasının yapılabilmesidir.

Uzun etkili glukokortikoidler; prednizolon, prednizon ve deksametazon bu grupta yer alır. Genelde deksametazon dozu 0.5 mg/gün, prednizolon dozu 5 mg/gün şeklinde tercih edilmektedir. Güncel kılavuzlarda, cushingoid yan etkileri ve doz titrasyon güçlüğü nedeniyle deksametazon gibi uzun etkili steroidlerin replasman tedavisinde kullanılması önerilmemektedir. Tedavide kullanılması gereken ideal glukokortikoid dozu, yetmezlik semptomlarının görülmediği ve glukokokortikoid fazlalığı semptom ve bulgularının izlenmediği mümkün olan en düşük dozdur. Tedavi dozununun yeterlilik kararında klinik bulgular yol göstericidir. Yetmezlik bulgularının düzelmesi dozun yeterli olduğunu gösterirken, cushingoid bulguların oluşması dozun fazla geldiğine işaret eder. Aşırı glukokortikoid tedavisi osteoporoza yol açmaktadır (36,37).

Doz ayarlamasının ACTH veya serbest idrar kortizolüne bakılarak yapılması önerilmez; ancak düşük – normal ACTH düzeyleri aşırı replasmana işaret edebilir.

Hastalık stresi veya cerrahi durumlarında normalde kortizol ihtiyacı arttığından, primer adrenokortikal yetmezliği olan bireylerde doz arttırılmalıdır. Araya giren üst solunum yolu enfeksiyonu, gastroenterit gibi hafif hastalıklarda glukokortikoid dozu 2 – 3 katına çıkarılabilir. Ciddi enfeksiyon ve operasyon durumunda ise doz 10 kat arttırılır ve parenteral tedaviye geçilir (6). Bu nedenlerden dolayı hasta eğitimi, adrenokortikal yetmezlik tedavisinin önemli parçalarındandır. Mineralokortikoid replasmanında genelde sentetik bir mineralokortikoid olan fludrokortizon tedavisi kullanılır. Genelde 0.1 mg/gün dozunda kullanılır; ancak hidrokortizonun mineralokortikoid etkisi de olduğundan bu olgularda 0.05 mg/gün dozu yeterli olabilmektedir (38). Aşırı terleme nedeniyle su ve tuz kaybının olduğu yaz aylarında mineralokortikoid dozunu arttırmak gerekebilir. Tedavi etkinliği, postural hipotansiyon bulgularının olmaması, ayakta ve yatarak ölçülen kan basınçlarının normal seviyede olması, serum potasyum düzeylerinin normal olması ile değerlendirilir. Hipertansiyon, ödem ve hipokalemi fazla mineralokortikoid tedavisinin bulgularıdır.

Adrenal yetmezlik tanısı ile takipli pek çok kadında yeterli glukokortikoid ve mineralokortikoid tedaviye rağmen, yaşam kalitesinde azalma izlenmektedir. Bu olgularda, dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) tedavisinin yaşam kalitesi üzerine bir miktar olumlu etki yaptığına dair yayınlar bulunmaktadır (39). Bu nedenle yeterli replasman tedavisine rağmen düşkünlük hali devam eden kadınlarda 25-50 mg DHEAS tedavisi 3-6 ay önerilmektedir. Hastanın genel durumu ve yaşam kalitesinde objektif bir düzelme tespit ediliyorsa tedavinin devamı önerilmektedir.

Adrenal Kriz: Adrenal kriz, akut adrenal yetmezlik gelişimidir. Krize yol açan ana neden mineralokortikoid eksikliği olduğundan daha çok primer adrenokortikal yetmezlikli olgularda izlenir ve yaşamı tehdit eden bir tablodur. Sıvı açığı ve hipotansiyon mevcuttur (Bkz.Tablo 3) (38). Acil tedavi gerektirir. Tanıdan şüphenildiğinde doğrulama testlerinin sonuçları beklenmeden tedaviye başlanmalıdır. Sıvı tedavisi, glukokortikoid tedavi ve krizi tetikleyen durumların tedavisine aynı anda başlanılmalıdır.

Tablo 3: Adrenal krizi düşündüren klinik ve laboratuvar bulguları (38)

Tedavi algoritması tablo 4’te özetlenmiştir.

Tablo 4: Adrenal kriz tedavi algoritması (38)

Sonuç: Adrenal yetmezlik nadir görülen ve spesifik olmayan semptomları nedeniyle tanının güçleştiği klinik bir tablodur. Yaşamı tehdit eden akut adrenal yetmezlik olgularında şüphelenir şüphelenilmez tedaviye başlanması mortalite ve morbitide açısından önem taşımaktadır.

Kaynaklar:

1. Willis AC, Vince FP. The prevalence of Addison’s disease in Coventry, UK. Postgrad Med J. 1997; 73: 286-8.
2. Laureti S, Vecchi L, Santeusanio F, Falorni A. Is the prevalence of Addison’s disease underestimated? J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 1762.
3. Erichsen MM, Lovas K, Skinningsrud B, et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4882-90.
4. Addison T. On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules, Highley, London. 1855.
5. Irvine WJ, Barnes EW. Adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol Metab. 1972; 1: 549.
6. Primer adrenal yetmezlik (Addison hastalığı). Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 97-102.
7. Spinner MW, Blizzard RM, Childs B. Clinical and genetic heterogeneity in idiopathic Addison’s disease and hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1968; 28: 795-804.
8. Guttman PH. Addison’s disease. A statistical analysis of five hundred and sixty-six cases and a study of the pathology. Arch Pathol. 1930; 10: 742.
9. Vita JA, Silverberg SJ, Goland RS, Austin JH, Knowlton AI. Clinical clues to the cause of Addison’s disease. Am J Med. 1985; 78: 461-6.
10. Sun ZH, Nomura K, Toraya S, et al. Clinical significance of adrenal computed tomography in Addison’s disease. Endocrinol Jpn. 1992; 39: 563-9. ,
11. Sarosi GA, Voth DW, Dahl BA, Doto IL, Tosh FE. Disseminated histoplasmosis: results of long-term follow-up. A center for disease control cooperative mycoses study. Ann Intern Med. 1971; 75: 511-6.
12. Xarli VP, Steele AA, Davis PJ, Buescher ES, Rios CN, Garcia-Bunuel R. Adrenal hemorrhage in the adult. Medicine (Baltimore). 1978; 57: 211-21.
13. Rao RH, Vagnucci AH, Amico JA. Bilateral massive adrenal hemorrhage: early recognition and treatment. Ann Intern Med. 1989; 110: 227-35.
14. Streeten DHP. Adrenal hemorrhage. Endocrinologist. 1996; 6: 277. 15. Redman BG, Pazdur R, Zingas AP, Loredo R. Prospective evaluation of adrenal insufficiency in patients with adrenal metastasis. Cancer. 1987; 60: 103-7.
15. Seidenwurm DJ, Elmer EB, Kaplan LM, Williams EK, Morris DG, Hoffman AR. Metastases to the adrenal glands and the development of Addison’s disease. Cancer. 1984; 54: 552-7.
16. Jabre P, Combes X, Lapostolle F, et al. Etomidate versus ketamine for rapid sequence intubation in acutely ill patients: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2009; 374: 293-300.
17. Sonino N. The use of ketoconazole as an inhibitor of steroid production. N Engl J Med. 1987; 317: 812-8.
18. Riedl M, Maier C, Zettinig G, Nowotny P, Schima W, Luger A. Long term control of hypercortisolism with fluconazole: case report and in vitro studies. Eur J Endocrinol. 2006; 154: 519-24.
19. Liddle GW, Island D, Lance EM, Harrıs AP. Alterations of adrenal steroid patterns in man resulting from treatment with a chemical inhibitor of 11 beta-hydroxylation. J Clin Endocrinol Metab. 1958; 18: 906-12.
20. Ashby H, DiMattina M, Linehan WM, Robertson CN, Queenan JT, Albertson BD. The inhibition of human adrenal steroidogenic enzyme activities by suramin. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 505-8.
21. Bancos I, Hahner S, Tomlinson J, Arlt W. Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 216-26.
22. Erichsen MM, Lovas K, Skinningsrud B, et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4882-90.
23. Mitchell AL, Pearce SH. Autoimmune Addison disease: pathophysiology and genetic complexity. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8: 306-16.
24. Dunlop D. Eighty-Six Cases of Addison’s Disease. Br Med J. 1963; 2: 887-91.
25. Bleicken B, Hahner S, Ventz M, Quinkler M. Delayed diagnosis of adrenal insufficiency is common: a cross-sectional study in 216 patients. Am J Med Sci. 2010; 339: 525-31.
26. Barnett AH, Espiner EA, Donald RA. Patients presenting with Addison’s disease need not be pigmented. Postgrad Med J. 1982; 58: 690-2.
27. Irvine WJ, Barnes EW. Adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol Metab. 1972; 1: 549.
28. Barkan A, Glantz I. Calcification of auricular cartilages in patients with hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 55: 354-7.
29. Leigh H, Kramer SI. The psychiatric manifestations of endocrine disease. Adv Intern Med. 1984; 29: 413-45.
30. Ahn SW, Kim TY, Lee S, et al. Adrenal insufficiency presenting as hypercalcemia and acute kidney injury. Int Med Case Rep J. 2016; 9: 223-6.
31. Hagg E, Asplund K, Lithner F. Value of basal plasma cortisol assays in the assessment of pituitary-adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 1987; 26: 221-6.
32. Oelkers W, Diederich S, Bähr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison’s disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 259-64.
33. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364-89.
34. Purnell JQ, Brandon DD, Isabelle LM, Loriaux DL, Samuels MH. Association of 24-hour cortisol production rates, cortisol-binding globulin, and plasma-free cortisol levels with body composition, leptin levels, and aging in adult men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 281-7.
35. Peacey SR, Guo CY, Robinson AM, et al. Glucocorticoid replacement therapy: are patients over treated and does it matter? Clin Endocrinol (Oxf). 1997; 46: 255-61.
36. Lovas K, Gjesdal CG, Christensen M, et al. Glucocorticoid replacement therapy and pharmacogenetics in Addison’s disease: effects on bone. Eur J Endocrinol. 2009; 160: 993-1002.
37. Lynnette K Nieman. Treatment of adrenal insufficiency in adults. [İnternet]. Uptodate 2020. https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-adrenal-insufficiency-in-adults? Search = Treatment %20 of % 20Adrenal % 20Insuffiency %20In%20 adults & source = search_result& selectedTitle=1~150 & usage_type=default & display_rank=1. 39. Alkataib, AA, Cosma, M, Elamin, MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3676-81

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Aldesteron Fazlalığı (Conn Sendromu). İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;321-334

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bez kaynaklı fazla aldosteron sekresyonu ve eşlik eden renin süpresyonu şeklinde tanımlanmaktadır. Sekonder hipertansiyonun önemli endokrin nedenleri arasında yer alan PHA, hipertansif hastaların yaklaşık % 10’unda altta yatan neden olarak tespit edilmektedir. Aldosteron üreten adenom varlığında (Conn sendromu) uygulanan medikal tedavi veya cerrahi sonrasında hipertansiyon ve eşlik eden komplikasyonları kontrol altına almak mümkün olduğundan, sekonder hipertansiyonun ayırıcı tanısında akla gelmesi önem taşımaktadır.

Anahtar kelimeler: Primer hiperaldosteronizm, adrenal bez, renin, hipertansiyon, Conn sendromu

Summary

Primary hyperaldosteronism (PHA) is defined as the excess production of aldosterone from the adrenal gland and accompanying renin suppression. PHA, which is among the important endocrine causes of secondary hypertension, is diagnosed as the underlying cause in approximately 10 % of hypertensive patients. In the presence of aldosterone-producing adenoma (Conn’s syndrome), it is possible to control hypertension and accompanying complications after medical treatment or surgery, so that it is important to consider it in the differential diagnosis of secondary hypertension.

Keywords: Primary hyperaldosteronism, adrenal gland, renin, hypertension, Conn syndrome

*Tanımı ve Sıklığı: Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bezden otonom aldosteron salınımı ve renin sekresyonunun süpresyonu ile karakterizedir (1). Genel popülasyonun % 1,1-2,2’sinde, hipertansiyon tanısı konulan hastaların yaklaşık % 5-13’ünde tespit edilmektedir (2,3). Kadınlarda erkeklere oranla 2 kat daha fazla görülmekte ve 30-50 yaşları arasında görülme sıklığında artış ortaya çıkmaktadır (4). Etiyolojisi: Jerome Conn, 1950 yılında otonom aldosteron salgılayan adenomlu ilk olguyu tanımladıktan sonra PHA’nın nedenleri ifade edilmiştir (5). Bilateral idiyopatik hiperplazi (% 60-70) ve aldosteron üreten adenom (% 30-40) PHA’nın en sık nedenleri arasındadır.

Daha az görülen PHA formları;

Unilateral hiperplazi veya primer adrenal hiperplazi; tek adrenal bezin zona glomerüloza tabakasının mikronodüler veya makronodüler hiperplazisi sonucunda oluşur ve aldosteron üreten adenomla benzer klinik sonuçlara yol açmaktadır (6, 7).

Familiyal hiperaldosteronizm;

Tip 1 (Glukokortikoid ile düzeltilebilir hiperaldosteronizm); 11 beta hidroksilaz geninin aldosteron sentetaz geni ile füzyonu sonrası, aldosteron sentezinin ACTH ile uyarılabilmesi nedeniyle ortaya çıkar.

Tip 2; Aldosteron salgılayan adenom, bilateral hiperplazi veya her ikisinin ailesel olarak birlikte görüldüğü olgulardır. CLCN2 germline mutasyonları sonucunda görülmektedir.

Tip 3; KCNJ5 potasyum kanalının germline mutasyonu sonucunda görülmektedir.

Tip 4; CACNA1H germline mutasyonlarının saptandığı olgulardır.

Aldosteron üreten adrenokortikal karsinomlar,

Ektopik aldosteron üreten tümörler (over ve böbrek)

*Patofizyolojisi: Aldosteron, adrenal bez korteksinin zona glomeruloza tabakasından salınan ana mineralokortikoid hormondur. Primer olarak renin- anjiyotensin sisteminin kontrolü altındadır. Aldosteron, kortikal toplayıcı tübüllerde sodyum kanallarının sayısını ve sonuç olarak sodyumun tübüllerden geri emilimi arttırır. Lümenden sodyum kaybı lümen içerisinde elektronegatifliğe yol açar. Oluşan bu elektronegatif gradiyent, lüminal zarda yer alan potasyum kanallarından lümen içerisine potasyum sekresyonunu indükler (8). Sonuç olarak PHA olgularında volüm ekspansiyonu,  hipertansiyon, renin süpresyonu ve artmış potasyum sekresyonuna bağlı hipokalemi tablosu ortaya çıkar.

*Klinik bulgular: Primer hiperaldosteronizmin klasik bulguları, yüksek aldosteron düzeyleri varlığında eşlik eden hipertansiyon ve hipokalemidir.

Hipertansiyon; majör klinik bulgudur. Volüm ekspansiyonuna bağlı ortaya çıkan hipertansiyon, diyette sodyum kısıtlaması ile kontrol altına alınabilir. Persistan hipervolemi, sistemik vasküler dirençte artışa yol açmakta ve sonuç olarak hipertansiyonun belirgin hale gelmesine neden olmaktadır (9). Ayrıca hipervolemi, renin salınımını baskılamakta ve çok düşük plazma renin aktivitesi ve plazma renin konsantrasyonlarına neden olmaktadır (10). PHA olgularının, renovasküler hipertansiyon, aort koarktasyonu, renin salgılayan tümörler ve diüretik tedavi gibi renin düzeylerinin yüksek olduğu sekonder hiperaldosteronizm olgularından ayırt edilmesinde renin düzeylerinin düşük olması önem taşımaktadır.

Ayırıcı tanıda PHA tanısının düşünüldüğü olgular daha çok hipertansif olgular olmasına rağmen elde edilen veriler, normal kan basıncı olan bireylerde de PHA’nın ayırıcı tanıda düşünülmesi gerektiğini göstermektedir (11). Subklinik veya nonklasik PHA olarak adlandırılan olgularda, zaman zaman yüksek tespit edilen tansiyon ölçümleri saptanmaktadır (12). Normotansif olgularda PHA prevalansının % 6-14 olduğu, hatta tanıya yönelik uygulanan testlere ve popülasyon demografik özelliklerine göre % 25 oranında da tespit edildiği çalışmalar bulunmaktadır (13, 14). Normotansif PHA’lı bireylerin % 85’inde 5 yıl içerisinde hipertansiyon gelişmesi, aldosteron üreten hücre topluluklarında meydana gelen patojenik somatik mutasyonlar neticesinde, artmış aldosteron sentaz aktivitesinin ortaya çıkması ile açıklanabilir (15, 16).

Hipokalemi; önceleri PHA’nın majör klinik bulgular arasında tanımlanan hipokalemi, güncel değerlendirmelerde PHA vakalarının % 9-37’sinde saptanmaktadır (1, 17). Bu durum hipertansiyonu olan vakalarda ayırıcı tanıda PHA’nın daha erken akla gelmesi ve plazma aldosteron düzeylerinin plazma renin aktivitesine oranının daha erken değerlendirilip vakaların daha erken tanı alması ile açıklanabilir. PHA olgularında hipokalemi, daha sıklıkla diyetle yeterli sodyum alımı durumlarında gözlenir. Aldosteronun hipersekresyonu ile kortikal toplayıcı tübül lümenine daha fazla potasyum sekresyonu ve distal sekretuvar kanala daha fazla sodyum ve volüm ulaşması sonucunda idrarla potasyum sekresyonu artar. Aldosteron üretiminin fazla artmaması ve diüretik kullanımının olmadığı vakalarda hipokalemi tespit edilmeyebilir.

Metabolik alkaloz; PHA olgularında hipokalemiye eşlik eder. Metabolik alkaloz, hipokalemi etkisiyle artmış üriner hidrojen sekresyonu ve aldosteronun distal tübüldeki asidifikasyonu direk olarak uyarıcı etkisi ile açıklanmaktadır. Artmış kardiyovasküler risk; Eşlik eden hipertansiyon nedeniyle PHA olgularında artmış kardiyovasküler hastalık riski tespit edilmiştir (18). Hiperaldosteronizmde izlenen artmış kardiyovasküler risk, serum potasyum düzeyleri ile ilişkili bulunmamıştır. Olgularda artmış sol ventrikül kütlesi ve azalmış sol ventrikül fonksiyonu saptanmıştır. Ayrıca olgularda strok, miyokard infarktüsü, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon riskinde artış gözlenmektedir (19-23). Metabolik sendrom; PHA tanılı bireylerde tip 2 diabetes mellitus ve metabolik sendrom sıklığının daha fazla olduğu gözlemlenmiştir (24). Bu durum PHA olgularında artmış kardiyovasküler mortalite ve morbitideye de neden olmaktadır.

Renal etkiler; Aldosteron, sistemik hipertansiyondan bağımsız olarak glomerüler filtrasyon oranı ve renal perfüzyon basıncını arttırabilmektedir. Aynı zamanda artmış üriner albumin atılımı da sıklıkla izlenmektedir (25, 26).

Hafif hipernatremi; Volüm ekspansiyonu, antidiüretik hormonu (ADH) sekresyonunu ve susamayı düzenleyen osmostat sistemindeki değişikliklere yol açmaktadır. Bu nedenle PHA’lı olgularda genelde serum sodyum düzeyleri 143-147 mEq/L aralığında tespit edilmektedir (27).

Hipomagnezemi; Hiperaldosteronizm nedeniyle üriner magnezyum atılımı artmakta ve olgularda hafif hipomagnezemi gözlenmektedir.

Kas güçsüzlüğü; Özellikle serum potasyum düzeyleri 2.5 mEq/L’nin altında olduğu olgularda kas güçsüzlüğü görülmektedir (28).

* Hangi olgularda primer hiperaldosteronizm düşünülmelidir?

Klinik ve öykü değerlendirildiğinde PHA düşündüren olgular, laboratuvar tetkikleri ile değerlendirilmelidir (Tablo 1) (29, 30).

Tablo 1: Primer hiperaldosteronizm  (PHA) düşünülmesi gereken olgular (29, 30)

Primer hiperaldosteronizm prevalansının yüksek olduğu evre 2 hipertansiyon olgularında da PHA tanısı için tarama önerilmektedir. Yaşlı, antihipertansif tedavi ile kan basıncı kontrol altında olan normokalemik hastalarda ve tedavi seçeneği değişmeyecek hastalarda PHA’ya yönelik araştırma yapılmaması önerilmektedir.

*Tanı: PHA tanısı, şüpheli olgularda tarama, tanının doğrulanması ve sonrasında etiyolojiye yönelik subtiplemenin yapılması ile mümkün olmaktadır. Rastgele, aynı anda plazma aldosteron (PA) / plazma renin aktivitesi (PRA) oranına bakılarak ilk değerlendirme başlar (birinci basamak test). PHA düşünülmemesi için PA (ng/dl) / PRA (ng/ml/saat) oranı 20/1’nin altında olmalıdır. Birinci basamak testin yorumlanması tablo 2’de verilmiştir.

İlk basamak değerlendirmede, kullanılan antihipertansif tedavinin önemi yoktur. PRA < 0.6 ng/ml/saat veya daha geniş aralıkla yapılan tanımlama ile < 1 ng/ml/saat ise aldosteron düzeyi yorumlanmalıdır.

PHA tanısı olasılığı yüksek olan ve mineralokortikoid reseptör antagonistleri kullanan olgularda, reninin baskılı tespit edilmemesi durumunda, mineralokortikoid reseptör antagonistleri kesildikten 4 hafta sonra tekrar değerlendirme yapılması gerekmektedir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim ve anjiyotensin reseptör bloke edici ajanlar, renin düzeylerinde belirgin artışa yol açmamakla birlikte zaman zaman aldosteron düzeylerinde azalmaya yol açabilirler. Ancak nadiren ilaç modifikasyonu sonrasında tekrar değerlendirme ihtiyacı ortaya çıkar (1).

Tablo 2: Birinci basamak tarama testinin yorumlanması (31)

PRA’nin baskılı ve PA konsantrasyonunun 15 ng/dL ölçülmesi durumunda tarama testi pozitif olarak yorumlanır. Test öncesinde PHA şüphesi yüksekse (eşlik eden hipertansiyon ve/veya hipokalemi varlığı), ileri doğrulma testine gerek yoktur, ancak yanlış pozitif test riskini en aza indirmek için serum aldosteron ve renin düzeylerinin tekrar değerlendirilmesi önerilmektedir. PRA’nın baskılı olması ve PA konsantrasyonunun < 5 ng/dL ölçülmesi durumu ise PHA olasılığının ekarte edilmesi için yeterlidir. Yine PHA ekartasyonu için de tekrarlı PRA ve PA ölçümleri yanlış negatif sonuçları en aza indirmek için önerilmektedir.

PRA’nın baskılı olduğu ve PA konsantrasyonunun 5-15 ng/dL aralığında ölçüldüğü vakaların PHA tanısının 2. basamak testlerle netleştirilmesi için endokrinoloji uzmanlarına yönlendirilmesi önerilmektedir (BKZ. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1). İleri basamak sağlık kuruluşlarına hastaların yönlendirilmesinin mümkün olmadığı olgularda minimum dozda mineralokortikoid reseptör antagonistlerinin kullanılması önerilmektedir.

İkinci basamak testlerle tanının doğrulanması: Hipokalemi, aldosteron sekresyonunu inhibe ettiğinden test öncesinde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi önemlidir. Alfa blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri, test sonuçlarını etkilemez. Aldosteron ve renin sekresyonunu değiştiren anjiyotensin dönüştürücü enzim blokörleri, anjiyotensin reseptör antagonistleri, beta blokörler, diüretikler ve özellikle spironolakton ve eplerenon testten 2-4 hafta önce kesilmelidir (32,33). Birinci basamak testler sırasında ilaç modifikasyonu önerilmezken, doğrulama testleri sırasında ilaç değişikliklerinin yapılması ise tartışma konusudur.

Oral tuz yükleme testi; 3 gün oral 200 mmol sodyum verilerek veya 3×1 gram (100 mmol) tuz verilerek uygulanır. Yüksek sodyumlu diyetin 3. gününde serum elektrolitleri ölçülür ve 24 saatlik idrar örneğinde aldosteron, kreatinin ve sodyum düzeyine bakılır. Sodyum yüklemesini takiben idrarda potasyum atılımı arttığından test sırasında hipokalemi açısından dikkatli olmak gerekmektedir. Testin 3. gününde değerlendirilen 24 saatlik idrarda sodyum atılımının 200 mEq’den fazla olması yeterli sodyum yüklemesinin yapıldığını gösterir. İdrarda aldosteron atılımının 12 mcg/24 saat’den yüksek tespit edilmesi ise PHA tanısını doğrular (34).

Salin infüzyon testi; serum izotonik 500 cc/saat hızla 4 saatte intravenöz olarak uygulanır. Test öncesinde hastaların kardiyak fonksiyonları sorgulanmalıdır. Normal kişilerde PA 139 pmol/L (5 ng/dl) altında, PHA varlığında ise PA 277 pmol/L (10 ng/dl) üzerindedir (35,36). Ara değerler ise PHA için yüksek oranda şüphe oluşturur.

Etiyolojinin Belirlenmesi: Primer hiperaldosteronizm tanısı netleştirildikten sonra etiyolojinin belirlenmesi önemlidir. Tedavi yaklaşımları farklı olması nedeniyle aldosteron üreten adenom, nadiren karsinom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi gerekmektedir. Aldosteron üreten adenomda cerrahi sonrasında % 30-69 oranında hipertansiyonda düzelme gözlenirken, hipokalemide de düzelme saptanır. Bu nedenle bu olgularda cerrahi tercih edilir. Bilateral adrenal hiperplazi olgularında ise cerrahi sonrası hipertansiyonda kür oranı % 19 oranında olduğundan medikal tedavi tercih edilir (31). Daha yüksek aldosteron sekresyon düzeylerine (plazma aldosteron düzeyleri > 25 ng/dL) sekonder daha dirençli hipertansiyonu olan, daha düşük potasyum düzeyleri (< 3 mmol/L) tespit edilen ve 50 yaş altındaki vakalar daha çok aldosteron üreten adenomu düşündürmektedir. Ayrıca idrar aldosteron yüksekliği (> 30 mikrogram/24) ve 18 hidroksikortikosteronun düzeyinin 100 ng/dl üzerinde olması (% 82 sensitivite) daha çok aldosteron üreten adenom varlığı ile ilişkilendirilmiştir (37). Adrenal bezi görüntülemeye yönelik bilgisayarlı tomografi (BT), adenom, hiperplazi ayrımının yapılması ve adrenal karsinom ekartasyonu için tercih edilmektedir. Kontrastsız BT ile değerlendirme yapıldığında kitle tespit edilmesi durumunda kontrast uygulanarak kitle ile ilgili daha ayrıntılı bilgi elde edilebilir.

Bilgisayarlı tomografi ile değerlendirme sırasında unilateral ve > 4 cm boyutunda kitle tespit edilmesi durumunda adrenal karsinom ayırıcı tanıda düşünülmelidir (38). Adrenal hiperplazi varlığında bilateral adrenal bezlerde kalınlaşma veya mikronodüler değişiklikler gözlenirken, BT’de bulgu izlenmeyen hiperplazi olguları da izlenebilmektedir (39).

Primer hiperaldosteronizm olgularında hipokalemi, yüksek serum aldosteron düzeyleri, PA / PRA oranı > 50 ve BT’de tek taraflı adenom görülmesi durumlarında cerrahi tedavi önerilebilir (40). Ancak PHA’nın biyokimyasal olarak doğrulandığı bazı vakalarda BT bulguları tanıyı desteklemeyebilmekte ve unilateral adrenal adenom ve bilateral adrenal hiperplazi ayırıcı tanısı BT ile yapılamayabilmektedir. Ayrıca aldosteron salgılayan adenomların boyutları küçük olduğunda ve < 1 cm çapa sahip olduklarında BT’de tespit edilemeyebilirler. Unilateral adrenal adenomu olan olgularda diğer bezde nonfonksiyone adrenal adenom olması durumunda bu durum bilateral adrenal hiperplazi olarak yorumlanabilmektedir (41, 42).

Adrenal venöz örnekleme, unilateral adenom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi için kullanılan testtir (43). PHA nedeniyle unilateral adrenalektomi planlanan bireylerde, BT normalse, bilateral anomaliler gösteriyorsa veya > 35 yaşta unilateral anomali gözleniyorsa adrenal venöz örnekleme önerilmektedir (44).

35 yaş altında unilateral adrenal makroadenomu (> 1 cm ve < 2 cm boyutlarında) olan hastalarda aldosteron salgılayan adenomla karışabilecek non fonksiyonel adenom görülme olasılığı düşük olduğundan adrenal venöz örnekleme yapılması önerilmemektedir. Adrenal venöz örneklemede, sağ ve sol adrenal ven örnekleri, inferior vena kava örnekleri ile kıyaslanır. Adrenal venlere doğru kanülasyonun yapılıp yapılmadığı, vena kavaya göre 10 kat daha yüksek kortizol oranı varlığı ile doğrulanır. Örnekleme sırasında sürekli adrenokortikotropik hormon (ACTH) infüzyonunun tanıda daha etkili olabileceği ifade edilmektedir. Sağ ve sol adrenal venden alınan aldosteron oranlarının 4’den fazla olması aldosteron salgılayan adenomu düşündürürken, 3’den düşük olması bilateral adrenal hiperplaziyi düşündürmektedir (45). Bkz. Kitabınızdaki konumuzda  yer alan Şekil 1: Primer hiperaldosteronizm tanı algoritması)

*Tedavi: Primer hiperaldosteronizmde tedavinin amacı, kardiyovasküler etkileri azaltmak, hipokalemi tespit edilen bireylerde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi ve hipertansiyonu olan bireylerde normotansiyon sağlanabilmesidir.

Altta yatan etiyolojiye yönelik tedavi planlanmalıdır. Unilateral hastalık varlığında (adenom veya hiperplazi), laparoskopik adrenalektomi önerilmektedir. Cerrahi sadece unilateral hastalık varlığında küratiftir. Cerrahi endikasyonu olan ancak cerrahi uygulanamayacak olgularda, uygun dozlarda mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir.

Bilateral idiyopatik hiperplazi varlığında mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir (46). Spironolakton ve eplerenon ile tedaviyi tolere edemeyen vakalarda, potasyum tutturucu diüretik olan amilorid kullanımı önerilmektedir (47, 48). Daha çok önerilen spironolakton ile tedaviye başlanması ve endokrin yan etkiler gelişmesi durumunda eplerenon tedavisine geçilmesidir.

Spironolakton tedavisinin başlangıç dozu 12.5 – 25 mg/gündür. Hedef potasyum düzeyi olan olan 4.5 mEq/L’ye ulaşıncaya kadar iki haftada bir doz arttırılabilir. Maksimum önerilen doz 100 – 400 mg/gün aralığındadır. Eplerenonun başlangıç dozu günde 2 kez 25 mg şeklindedir. Hipertansiyon tedavisinde önerilen dozu ise 100 mg/gün şeklindedir; ancak PHA’nın etkin tedavisi için daha yüksek dozlar da kullanılabilinir (49).

Medikal tedavi başlanılan olgularda ilk 4-6 haftada özellikle böbrek yetmezliği ve diabetes mellitus tanısı olan bireylerde serum potasyum, kreatinin düzeylerinin ve kan basınçlarının yakın takibi önerilmektedir.

*Sonuç: PHA sekonder hipertansiyonun önemli nedenleri arasında yer almaktadır. Bu nedenle, ayırıcı tanıda düşünülmesi ve tanıya yönelik gerekli tetkiklerin yapılması PHA’lı olgularda ortaya çıkabilecek hipertansiyon ve hipertansiyona sekonder olası komplikasyonların önlenmesi açısından önem taşımaktadır. Tanı konulduktan sonra uygun medikal veya cerrahi tedavi ile hem aldosteron hem de hipertansiyonun normale getirilmesi amaçlanmalıdır.

Kaynaklar:

1. Vaidya A, Carey RB. Evolution of the Primary Aldosteronism Syndrome: Updating the Approach. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020; 105 (12): dgaa606.
2. Romero DG, Yanes Cardozo LL. Clinical Practice Guideline for Management of Primary Aldosteronism: What is New in the 2016 Update? Int J Endocrinol Metab Disord. 2016; 2 (3).
3. Käyser SC, Dekkers T, Groenewoud HJ, et al. Study Heterogeneity and Estimation of Prevalence of Primary Aldosteronism: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 2826-35.
4. Uwaifo GI, Sarlis NC. Hyperaldosteronism. Primary The MedStar Research Institute and the Washington Hospital Center. Live Update March 17, 2004.
5. Conn JW. Aldosterone in clinical medicine; past, present, and future. AMA Arch Intern Med 1956; 97: 135-44.
6. Weisbrod AB, Webb RC, Mathur A, et al. Adrenal histologic findings show no difference in clinical presentation and outcome in primary hyperaldosteronism. Ann Surg Oncol. 2013; 20: 753-8.
7. Shariq OA, Mehta K, Thompson GB, et al. Primary Aldosteronism: Does Underlying Pathology Impact Clinical Presentation and Outcomes Following Unilateral Adrenalectomy?. World J Surg. 2019; (43): 2469-76.
8. Masilamani S, Kim GH, Mitchell C, Wade JB, Knepper MA. Aldosterone-mediated regulation of ENaC alpha, beta, and gamma subunit proteins in rat kidney. J Clin Invest. 1999; 104(7): R19-23.
9. Clore J, Schoolwerth A, Watlington CO. When is cortisol a mineralocorticoid? Kidney Int. 1992; 42: 1297-308.
10. Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP, et al. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med. 1983; 74: 641.
11. Adlin EV. Subclinical primary aldosteronism. Ann Intern Med. 2017; 167 (9): 673-74.
12. Conn JW, Cohen EL, Rovner DR, Nesbit RM. Normokalemic primary aldosteronism. A detectable cause of curable “essential” hypertension. JAMA. 1965; 193: 200- 6.
13. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med. 2004; 351 (1): 33 – 41.
14. Baudrand R, Guarda FJ, Fardella C, et al. Continuum of renin independent aldosteronism in normotension. Hypertension. 2017; 69 (5): 950 – 6.
15. Omata K, Tomlins SA, Rainey WE. Aldosterone-producing cell clusters in normal and pathological states. Horm Metab Res. 2017; 49 (12): 951 – 6.
16. Fernandes-Rosa FL, Boulkroun S, Zennaro MC. Genetic and genomic mechanisms of primary aldosteronism. Trends Mol Med. 2020;26 (9): 819 – 32.
17. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1045-50.
18. Shigematsu Y, Hamada M, Okayama H, et al. Left ventricular hypertrophy precedes other target-organ damage in primary aldosteronism. Hypertension. 1997; 29: 723-7.
19. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension. 1996; 27: 1039-45.
20. Yoshihara F, Nishikimi T, Yoshitomi Y, et al. Left ventricular structural and functional characteristics in patients with renovascular hypertension, primary aldosteronism and essential hypertension. Am J Hypertens. 1996; 9: 523-8.
21. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1243-8.
22. Stowasser M, Sharman J, Leano R, et al. Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5070-6.
23. Monticone S, D’Ascenzo F, Moretti C, et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 41-50.
24. Hanslik G, Wallaschofski H, Dietz A, et al. Increased prevalence of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with primary aldosteronism of the German Conn’s Registry. Eur J Endocrinol. 2015; 173: 665-75.
25. Reincke M, Rump LC, Quinkler M, et al. Risk factors associated with a low glomerular filtration rate in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 869-75.
26. Sukor N, Kogovsek C, Gordon RD, Robson D, Stowasser M. Improved quality of life, blood pressure, and biochemical status following laparoscopic adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 1360-4.
27. Gregoire JR. Adjustment of the osmostat in primary aldosteronism. Mayo Clin Proc. 1994; 69: 1108-10.
28. Quamme GA. Control of magnesium transport in the thick ascending limb. Am J Physiol. 1989; 256: F197-210.
29. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. PAPY Study Investigators. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006; 48 (11): 2293-300.
30. Umakoshi H, Sakamoto R, Matsuda Y, et al. Role of Aldosterone and Potassium Levels in Sparing Confirmatory Tests in Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(4):dgz148.
31. Primer hiperaldosteronizm. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 5: 41-5.
32. Hirohara D, Nomura K, Okamoto T, Ujihara M, Takano K. Performance of the basal aldosterone to renin ratio and of the renin stimulation test by furosemide and upright posture in screening for aldosterone-producing adenoma in low renin hypertensives. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4292-8.
33. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC. Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis. 2001; 37: 699-705.
34. Holland OB, Brown H, Kuhnert L, Fairchild C, Risk M, Gomez-Sanchez CE. Further evaluation of saline infusion for the diagnosis of primary aldosteronism. Hypertension. 1984; 6: 717-23.
35. Stowasser M, Ahmed AH, Cowley D, et al. Comparison of Seated With Recumbent Saline Suppression Testing for the Diagnosis of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103: 4113-24.
36. Ahmed AH, Cowley D, Wolley M, et al. Seated saline suppression testing for the diagnosis of primary aldosteronism: a preliminary study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2745-53.
37. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 66: 607-18.
38. Sheaves R, Goldin J, Reznek RH, et al. Relative value of computed tomography scanning and venous sampling in establishing the cause of primary hyperaldosteronism. Eur J Endocrinol. 1996; 134: 308-13.
39. Gleason PE, Weinberger MH, Pratt JH, et al. Evaluation of diagnostic tests in the differential diagnosis of primary aldosteronism: unilateral adenoma versus bilateral micronodular hyperplasia. J Urol. 1993; 150: 1365-8.
40. Blumenfeld JD, Sealey JE, Schlussel Y, et al. Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Intern Med. 1994; 121: 877-85.
41. Doppman JL, Gill JR Jr, Miller DL, et al. Distinction between hyperaldosteronism due to bilateral hyperplasia and unilateral aldosteronoma: reliability of CT. Radiology. 1992; 184: 677-82.
42. Harper R, Ferrett CG, McKnight JA, et al. Accuracy of CT scanning and adrenal vein sampling in the pre-operative localization of aldosterone-secreting adrenal adenomas. QJM. 1999; 92: 643-50.
43. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, et al. An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension. 2014; 63: 151-60.
44. Lim V, Guo Q, Grant CS, et al. Accuracy of adrenal imaging and adrenal venous sampling in predicting surgical cure of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2712-9.
45. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, Grant CS, Farley DR, Heerden JA. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery. 2004; 136: 1227-35.
46. Lim PO, Jung RT, MacDonald TM. Raised aldosterone to renin ratio predicts antihypertensive efficacy of spironolactone: a prospective cohort follow-up study. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 756-60.
47. Brown JJ, Davies DL, Ferriss JB, et al. Comparison of surgery and prolonged spironolactone therapy in patients with hypertension, aldosterone excess, and low plasma renin. Br Med J. 1972; 2: 729-34.
48. Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 51-9.
49. Parthasarathy HK, Ménard J, White WB, et al. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens. 2011; 29: 980-90

Alıntılandığı kaynak: Tekinalp A. Amiloidoz. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;241-245

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Atakan TEKİNALP

Necmettin Erbakan Üniversitesi, Meram Tıp Fakültesi

Anahtar kelimeler: Amiloid, amiloidoz, amiloidozis

Amiloidoz, normalde alfa-heliks yapısına sahip olan proteinlerin, anormal betakıvrımlı katlanmalar oluşturmaları ile karakterize bir hastalık grubudur. Anormal katlanmalar sonucu dokularda amiloid adı verilen fibriler protein birikimleri görülür. Bu fibriler yapıların Kongo kırmızısı ile boyandığında, polarize ışık altında yeşil yansıma yaptığı, ilk kez 1900’lü yılların başında bir Alzheimer hastasının beyin dokusundan alınan örneğinde gösterilmiştir (1). Bu bulgu ilerleyen yıllarda da tanıda önemli yer tutar hale gelmiştir. Amiloidozda klinik bulgular, proteinlerin birikim özelliklerine ve yerlerine göre oldukça geniş bir yelpazededir. Sistemik ya da lokalize birikim gösterebilen 30’dan fazla protein mevcuttur ve buna göre sınıflama ve isimlendirme yapılır (2). En sık görülen amiloidoz tipleri ve biriken proteinler tablo’da listelenmiştir. Genetik faktörler hemen hepsi amiloidoz etyolojisinde önemli rol oynar. Sistemik AL amilodiozu, primer amilodozdur ve immunglobulinlerin monoklonal hafif zincir parçasının birikimini ifade eder. AA amiloidozda ise sekonder nedenlere bağlı bir birikim söz konusudur. Romatoid artrit, osteomyelit ve Ailevi Akdeniz ateşi gibi kronik inflamatuar nedenlere bağlı olarak Serum Amiloid A (SAA) proteni birikir (3). Tanısal gelişmeler nedeniyle AA amiloidozun son yıllarda insidansı artıyor olsa da 9/1.000.000 yıllık insidans ile en sık görülen tip, halen AL amiloidozudur (4). Bu bölümde bu nedenle primer amiloidozdan bahsedilecektir.

Tablo1. Amiloidoz Sınıflaması ve Tipleri (2)

AL Amiloidoz

Klinik Özellikler: Primer amiloidoz Multipl Miyelom, Smoldering (Sessiz) Multipl Miyelom, Waldenström Makroglobulinemisi, Önemi Bilinmeyen Monoklonal Gammopati (MGUS), Plazma Hücreli Lösemi, Ağır ve Hafif Zincir Depo Hastalıkları gibi monoklonal protein ya da protein parçası (M protein) üretimi ile karakterize bir monoklonal gammopatidir (5).

Monoklonal üretilen hafif zincirlerin dokularda birikmesi klinik bulguları oluşturur. Bu nedenle bulgular nonspesifiktir. Olguların %70’ten fazlasında böbrekte birikim, buna bağlı nefrotik düzeye ulaşan proteinüri ve böbrek yetmezliği görülür. Kardiyolojik bulgular olguların %60’ındadır. EKG’de voltaj kaybı, perikardiyal efüzyon veya restiriktif kardiyomiyopati ortaya çıkabilir (6). Kolestatik enzimlerde artış ve periferik/otonom nöropati, karaciğer ve nöronlarda birikimin bulgusu olabilir. Splenomegali olmadan da hepatomegali gelişebilir (7). Solid organ ve sistem tutulumlarının yanı sıra yumuşak doku birikimleri de dikkat çekicidir ve tanı koymada yardımcıdır. Makroglossi hastaların %10’unda vardır ve patognomonik kabul edilir. Deride kalınlaşma, periorbital purpura (Rakun gözleri), cilt altı nodül ve plak oluşumu, kapiller yapılarda amiloid birikimi nadir olmakla birlikte karşılaşılan diğer klinik özelliklerdir. Vasküler amiloid fibrillere faktör X’un bağlanması, koagülopatiye neden olabilir (8).

Tanı: Primer amiloidozun tanısı, klinik olarak şüphelenilen olgularda doku biyopsisinde amiloid birikimlerin gösterilmesiyle konur. Amiloid birikimlerin elektron mikroskopta karakteristik fibriler görünümü, polarize ışık altında Kongo kırmızısı ile yeşil yansıma vermesi %80 özgüllüktedir (9). Bu amiloid birikimlerin tiplendirmesi, immünhistokimyasal boyamalar, doku spektrometrisi ve genetik incelemeler sonrası yapılır. Örneğin AL amiloidozu tanısı için kappa ya da lambda hafif zincir birikimleri immunhistokimyasal olarak gösterilir (10). Örnekleme için plazma hücre diskrazisi olması nedeniyle kemik iliği biyopsisi, duyarlılığı düşük olmakla birlikte tercih edilir (5). Ayrıca serum ve idrar immunelektroforezi ile monoklonal hafif zincir bandı da gösterilmelidir. AL dışı amiloidozlarda biyopsi, her zaman birikim şüphesi olan dokulardan alınamaz. Sıklıkla tercih edilen subkutan abdominal yağ doku örneklemesi, rektal mukoza biyopsisi ya da tükrük bezi biyopsileridir. Duyarlılıkları %80-100 arasındadır ve tanı koydurucudur (3).

Tedavi ve Prognoz: AL amiloidozda prognozu belirleyen kardiyak tutulum varlığı ve plazma hücre yüküdür. Bunlar ışığında serum troponin T düzeyi, Pro-BNP düzeyi ve serum hafif zincir farkına bakılan evreleme sistemi geliştirilmiştir. Buna göre sağ kalım erken evrede 90 ay civarında iken ileri evrelerde 6 ayla sınırlıdır (11).

Tedavide yeni amiloid sentezinin önlenmesi ve birikimlerin uzaklaştırılmaya çalışmasına yönelik çalışmalar devam etmektedir. Günümüzde tedavi seçimi tutulan organlar, hastanın komorbiditesi ve tedavi tolerabilitesine göre yapılır. Erken dönemde başlanılan tedavinin oluşacak organ disfonksiyonlarını ve agresif tedavi ihtiyacını azalttığı ve de sağ kalımı arttırdığı bilinmektedir (12). Bu nedenle hastalar öncelikle multipl miyelom hastalarında olduğu gibi öncelikle otolog kök hücre nakline (OKHN) uygunluk yönünden değerlendirilmelidir. OHKN sonrası yanıt %40’larda olup, transplantasyon sonrası proteazom inhibitörü bortezomib bazlı tedavi eklenmesi yanıt oranlarını %60’lara yükseltmektedir (13). Primer AL hastalarının büyük kısmı yaş ve komorbidite nedeniyle OKHN için uygun değildir. Bu hastalarda da bortezomibin, siklofosfamid ve deksametazon kombinasyonu (VCD) ile yanıt oranları %65 dolayındadır. AntiCD38 monoklonal antikoru daratumumabın eklenmesi ile de hem renal hem de kardiyak fonksiyonlarda daha yüksek iyileşme oranları elde edilmektedir (14). Relaps hastalarda lenalidomid ve ilk basamakta kullanılmadı ise daratumumab içeren rejimler tercih edilebilir (14). SAA amilodozunda ise spesifik bir yönetim yoktur. Tedavinin temeli etyolojiye yöneliktir. Maligniteye bağlı gelişen SAA’da malignitenin tedavisi, enfeksiyonda uygun antibiyoterapi, oto-immün hastalıklarda ise primer hastalığa yönelik tedavi yapılmalıdır (3).

KAYNAKLAR

1. De Larrea CF, Verga L, Morbini P, Klersy C, Lavatelli F, Foli A, et al. A practical approach to the diagnosis of systemic amyloidoses. Blood [Internet]. 2015 Apr 2;125(14):2239–44. Available from: https://ashpublications.org/blood/ article/125/14/2239/33845/A-practical-approach-to-the-diagnosis-of-systemic
2. Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, Ikeda SI, Merlini G, Saraiva MJM, et al. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis. Amyloid [Internet]. 2014 Dec;21(4):221–4. Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25263598
3. Real de Asua D, Galvan JM, Filigghedu MT, Trujillo D, Costa R, Cadinanos J. Systemic AA amyloidosis: epidemiology, diagnosis, and management. Clin Epidemiol [Internet]. 2014;6:369. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/25378951
4. Kyle RA, Linos A, Beard CM, Linke RP, Gertz MA, O’Fallon WM, et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood [Internet]. 1992 Apr 1;79(7):1817–22. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1558973
5. Kyle RA, Child JA, Anderson K, Barlogie B, Bataille R, Bensinger W, et al. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: A report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol [Internet]. 2003 Jun;121(5):749–57. Available from: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/12780789
6. Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: Pathogenesis and new therapeutic options. J Clin Oncol [Internet]. 2011 May 10;29(14):1924–33. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21483018
7. Ye L, Shi H, Wu HM, Wang FY. Primarily isolated hepatic involvement of amyloidosis. Med (United States) [Internet]. 2016 Dec;95(52):e5645. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28033255
8. Thompson CA, Kyle R, Gertz M, Heit J, Pruthi R, Pardanani A. Systemic AL amyloidosis with acquired factor X deficiency: A study of perioperative bleeding risk and treatment outcomes in 60 patients. Am J Hematol [Internet]. 2010 Mar;85(3):171–3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/20052750
9. Cooper JH. A n evaluation of current methods for the diagnostic histochemistry of amyloid. J Clin Pathol [Internet]. 1969 Jul;22(4):410–3. Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5798627
10. Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ, Theis JD, Bergen HR, Dogan A. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood [Internet]. 2009 Dec 3;114(24):4957–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19797517
11. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, Colby C, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol [Internet]. 2012 Mar 20;30(9):989–95. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/22331953
12. Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA, Kumar S, Wechalekar A, Hawkins PN, et al. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers: Impact on survival outcomes. J Clin Oncol [Internet]. 2012 Dec 20;30(36):4541– 9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23091105
13. Landau H, Lahoud O, Devlin S, Lendvai N, Chung DJ, Dogan A, et al. Pilot Study of Bortezomib and Dexamethasone Pre- and Post-Risk-Adapted Autologous Stem Cell Transplantation in AL Amyloidosis: Pre/Post-Transplantation Bortezomib in AL Amyloidosis. Biol Blood Marrow Transplant [Internet]. 2020;26(1):204–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31446197
14. Palladini G, Milani P, Merlini G. Management of AL amyloidosis in 2020. Blood [Internet]. 2020 Dec 3;136(23):2620–7. Available from: https://ashpublications. org/blood/article/136/23/2620/474251/Management-of-AL-amyloidosisin-2020

*Giriş: Çok su içme ve sık idrara çıkma bulguları nedeniyle diabetes mellitusa benzetilerek yalancı diyabet de denilen diabetes insipitus, ADH eksikliği veya ADH’a karşı böbrek düzeyinde yetersiz yanıt olması nedeniyle ortaya çıkan bir tablodur. Sık aralıklarla, dilüe, yüksek volümlü idrar yapımı ve sıvı kaybıyla seyreden kronik bir hastalıktır. İdrar yoluyla aşırı sıvı kaybı, plazma volümünün düşmesine, osmolalitesinin artmasına ve hipernatremiye yol açar. Bunun sonucunda susama refleksi uyarılarak polidipsi gelişir. Bu yolla plazma volümünün daha fazla düşmesi, osmolalitesinin ise daha fazla artması kompanse edilir. Ancak yeterli susama ve su alımı sağlanamazsa bu durum sürdürülemez. Bu duruma yanıt olarak ADH sentez ve salınımı uyarılmalıdır. ADH üretiminde ve salınımında eksiklik olmasına santral Dİ denilir ve yapılan ölçümlerde ADH ve copeptin düzeyi düşük olarak bulunur. Eğer temel sorun böbrek toplayıcı tübüllerinde ADH’a karşı yetersiz bir yanıt olması ise bu duruma nefrojenik Dİ denilmektedir. Bu hastalarda plazma ADH ve copeptin düzeyleri normal veya artmış olarak bulunabilir. Her iki tablonun da ortak yanı çok su içme, sık idrara çıkma ve idrarı konsantre etme kapasitesinde yetersizlik nedeniyle ortaya çıkan su kaybıdır. Günümüzde bu iki temel Dİ tablosu dışında benzer klinik özellikleri olan dört ayrı tablo birlikte tanımlanmaktadır (23,24):

1. Yetersiz hipofizer ADH yapımı nedeniyle ortaya çıkan santral Dİ

2. ADH hormona yetersiz böbrek yanıtı nedeniyle gelişen nefrojenik Dİ

3. Gebelik süresince artan plasental ADH yıkımı nedeniyle gelişen gestasyonel Dİ

4. Aşırı miktarda ve sık aralıklarla su içilmesi nedeniyle, ADH yapımının baskılanması ve bunun sonucunda gelişen poliüriyle seyreden psikojenik polidipsi veya primer polidipsi

*Klinik Bulgular ve Tanı: Poliüri, polidipsi ve pollaküri semptomlarının bir arada bulunduğu duruma kısaca 3P denilmektedir. 3P ile seyreden hastalıkların başında ise diabetes mellitus gelmektedir. Bu hastaları ayıran temel özellik yüksek kan şekeri ile birlikte çoğunlukla var olan glukozüridir. Yine hipopotasemi ve hiperkalsemi gibi elektrolit metabolizması bozukluklarında da 3P bulgusu görülebilir. Yapılacak basit bir elektrolit incelemesi bu hastalıkları da kolayca ayırmamıza yardımcı olur. Ayrıcı tanıya gitmeden önce ilk yapılması gerek tanıyı doğrulamaktır. 2 yaşın altında veya üstünde farklı tanımlayıcı özellikler bulunmaktadır. Bu özellikler aşağıda genel olarak verilmiştir (25):

• 2 yaşın üstünde bireylerde

• Semptomalar genellikle çok su içme, sık idrara çıkma, inkontinans, noktüri

• 24 saatlik idrar miktarının >40 ml/kg bulunması,

• 24 saatlik sıvı tüketiminin > 70 ml/kg olması

• Normal plazma glukoz düzeyi olması veya glukozüri olmaması

• İdrar osmolalitesinin <300 mOsm/L

• 2 yaşın altında ise

• Semptomalar genellikle çok su içme, irritabilite, sık idrara çıkma, ağır ve sürekli ıslak çocuk alt bezi olması,

• 24 saatlik idrar miktarının >60 ml/kg bulunması, 112 Arka Hipofiz Hastalıkları

• 24 saatlik sıvı tüketiminin >100 ml/kg olması

• Normal plazma glukoz düzeyi olması veya glukozüri olmaması

• İdrar osmolalitesinin <300 mOsm/L

Yukarıdaki kriterlere göre Dİ tanısı konulan bireylerde bir sonraki aşama ayırıcı tanı yapılarak hastalığın tipinin belirlenmesidir. Hastalığın santral, nefrojenik, gestasyonel veya psikojenik olup olmadığı belirlenir. Normalde posterior hipofiz MR incelemede T1 sekansta hipofizin arkasında parlak bir nokta olarak görülür. Buna bulguya spot bright adı verilir. Santral Dİ olgularında bu çoğunlukla izlenmez. Nefrojenik Dİ olgularında ise daha belirgin olarak görülürken, gestasyonel Dİ ve primer polidipsili hastalarda ise normal olarak izlenirler. Bu dört farklı tablonun genel özellikleri Bursa tabip Odası yayınlarında yer alan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızdaki konumuzda yer alan tablo 3’te toplu olarak özetlenmiştir.

Dİ tablolarının genel özellikleri:

-Santral Dİ: temel problem yetersiz ADH üretimi olup, konjenital veya edinsel nedenlerle oluşur. ADH düzeyi 1pg/mL’den düşüktür. MR’da posterior hipofizin tipik spot bright görünümü izlenmez ve tedavide desmopressin kullanılır.

-Nefrojenik Dİ: Temel problem ADH’ya yetersiz böbrek yanıtıdır. Konjenital veya edinsel olabilir. ADH düzeyi 2,5 pg/mL’den daha yüksektir. MR’da posterior hipofiz spot bright görünümü mevcuttur. Tiyazid, amilorid ve indometazin tedavide kullanılan ajanlardır.

-Primer polidipsi: Temel problem aşırı su içilmesi nedeniyle ADH salınımının baskılanmasıdır. Dipsinojenik (aşırı susama) ve Psikojenik (anormal kognisyon) nedenler rol oynar. ADH düzeyi düşük normal bulunur. MR’da tipik spot bright vardır. Eğitim ve pskoterapi ile tedavi edilir.

-Gestasyonel Dİ: Temel problem plasental enzimlerle aşırı ADH yıkımı olmasıdır. Plasental vazopressinaz aktivitesine bağlıdır. ADH düzeyi normaldir. Tipik spot bright mevcuttur. Tedavide desmopressin kullanılır.

En sık görülen Dİ tipi hipofizer hastalıklar nedeniyle ortaya çıkan santral formdur. Bu hastalarda kısmi veya total AVP eksikliği nedeniyle idrarı konsantre etmekte güçlük ve sıvı kaybı vardır. Giderek düşen volüme ve artan osmolaliteye bağlı olarak susama hissi artarak su alımı arttırılır. Ancak bu durum kaybı karşılamaya yetmez. Bu hastalarda su kısıtlamasına normalde olması beklenen idrar volümünde azalma ve idrar dansitesinde artma yanıtı oluşturulamaz. Su kısıtlaması devam ettirilirse hayatı tehdit edici hipovolemi, hipotansiyon, şok ve hipernatremi gelişir. Bu durumda bile idrar osmolalitesi <300 mOsm/L olarak ölçülür. Eğer eksiklik parsiyel ise bu durumun kısmen kompanse edilebildiği görülebilir. Bu nedenle hastalarda tanıda en önemli test su kısıtlama testidir. Klinik gözlem altına alınan hastada sabah açlıkta bazal serum ve idrar osmolaritesi için örnekler alınarak, kan basıncı ve vücut ağırlığı kaydedilir. Daha sonra hastanın sıvı almaksızın takipleri başlatılır. Her saat başı nabız dakika sayısı, kan basıncı ve vücut ağırlığı yeniden ölçülür. Çıkarılan her idrar miktarı not edilerek yeniden idrar osmolalitesi ölçülür. Takipler sırasında hastanın genel durumunda bozulma olması, hipotansiyon gelişmesi, yüksek volümlü hipotonik idrar çıkışının devam etmesi ve osmolalitesinin 300 mOsm/L’nin üzerine çıkarılamaması sonucunda, serum osmolalitesi giderek artarak hipernatremi gelişir. Yeniden tartılan hasta başlangıç ağırlığının %3’ünden daha fazlasını kaybetmişse kan ve idrar örnekleri alınarak test sonlandırılır. Genel durumu iyi ise oral yolla, değilse parenteral yolla sıvı verilir. Bu sırada 1 µg desmopressin intravenöz olarak yapılarak 2 saat süreyle hastanın idrar miktarında azalma, osmolalitesinde artma ve klinik durumunda düzelme olup olmadığına bakılır. Eğer düzelme varsa hastada ADH eksikliği olduğu ve tablonun santral kaynaklı olduğu düşünülür. Beklenen düzelme yoksa ve test sonlandırılırken alınan örneklerde ADH veya copeptin düzeyi yüksek ise ADH’a karşı böbrek yanıtının olmadığı yani nefrojenik Dİ düşünülür. Bu hastalarda parsiyel veya inkomplet eksiklikler olduğunda tabloyu ayırabilmek bu kadar kolay olmayabilir (23-25). Su kısıtlama testi yapılarak santral veya nefrojenik Dİ tanısı konulan hastalarda bir sonraki aşamada hastalığın sebebi belirlenmeye çalışılır. Hastalık konjenital veya edinsel olarak her yaşta görülebilir, kalıcı veya geçici olabilir. Hastalığın tipini ve sebebini belirlemek tedavinin temelini oluşturur. Santral ve nefrojenik diabetes insipitusa yol açabilen hastalıklar Bursa tabip Odası yayınlarında yer alan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızda yer alan konumuzun içindeki tablo 4’te toplu olarak verilmiştir.Bu tabloya göre santral ve nefrojenik diyabetes insipitusa yol açabilen durumlar:

Santral-Hipofizer DI nedenleri

a)Kazanılmış-Edinsel nedenler:

Travma

Hipofiz Cerrahisi

Primer Neoplazi (Primer kraniofrangioma, Pituiter adenom (suprasellar), Disgerminom, Meningiom

Metastatik tümörler (Akciğer, Meme, Hematolojik (Lenfoma ve Lösemiler) vd…)

Granülom

Nörosarkoid histiositoz

Xanthoma disseminatum

İnfeksiyonlar (Menenjit, Viral ensefalit, Toksoplazmozis

İnflamasyon (Lenfositik nörohipofizit, Polyangiitis granulomatosis, Lupus eritematozis)

Vasküler (Sheehan sendromu, İnternal karotid anevrizması)

Aortokoroner bypass

Hipoksik ensefalopati

Toksinler (Tetrodotoksin, Yılan venomu)

Kongenital malformasyonlar

Septo-optik displazi

Holoprosensefali

İdiopatik

b)Genetik

Otozomal dominant (AVP geni)

Otozomal resesif

X-e bağlı resesif (bilinmeyen gen, Xq28)

Nefrojenik DI nedenleri:

Kazanılmış

Farmakolojik (Lityum, Demoklosiklin, Metoksifluran, Amfoterisin B, Aminoglikozidler, Sisplatin, Rifampisin, Foskarnet)

Metabolik (Hipokalemi, Hiperkalsemi, Hiperkalsiüri)

Obstrüktif (Üreter veya üretra)

Vasküler

Orak hücreli anemi

Akut tubüler nekroz

Granülom

Sarkom

Infiltratif

Amiloidoz

İdyopatik

Genetik (X’e bağlı resesif (AVP reseptör geni), Otozomal resesif (Aquaporin 2 geni), Otozomal dominant (Aquaporin 2 geni)

DI tablosu ile en çok karıştırılabilen durumlardan birisi de psikolojik sebeplerle çok susama ve su içmenin olduğu primer polidipsilerdir. Bu hastaların çok uzun süreyle aşırı miktarda sıvı alımları ADH sentezini ve salınımını baskılar. Bunu takip eden dönemde poliüri gelişir. Tablo uzadıkça idrar osmolalitesi azalarak Dİ benzeri bir durum ortaya çıkar. Gerçek Dİ ile psikojenik polidisiyi ayırmak için de su kısıtlama testi uygulanır. Yakın klinik gözlem altına alınan hastaya yukarda detaylı olarak anlatıldığı şekilde test uygulanır. Gerçek santral Dİ hastalarının aksine bu hastalarda su kısıtlanmasına bağlı olarak idrar çıkışı giderek azalarak dansitesi artar. Test süresince vücut ağırlığında belirgin azalma olmaz ve hipotansiyon gelişmez. Serum osmolalitesi değişmeden, idrar osmolalitesi giderek artar. Alınan örneklerde ADH’nun arttığı gözlenir. Bu hastaların çoğu psikolojik faktörlerden etkilendiğinden test süresince gizlice su içmelerini önlemek için yakın gözlem altında tutulmalıdırlar. Bu hastaların gerçek Dİ hastalarından ayrılması takip ve tedavide önemli bir faktördür (26).

Gebelik sırasında artan plasental enzimler nedeniyle ADH yıkımının arttığı geçici bir gestasyonel Dİ tablosu tanımlanmıştır. Bu hastalarda da santral Dİ hastalarında olduğu gibi, poliüri, polidipsi, idrar volümünde artma ve osmolalitesinde azalma izlenir. Tipik olarak gebeliğin 3-4. ayında başlar ve doğumdan sonra 6-7 hafta devam edebilir. Gebelik öncesi herhangi bir hastalık öyküsü olmayan hastalarda ortaya çıkması tipiktir. Ancak gözden kaçan bir hastalığın gebelik sırasında aşikar hale gelmesinden dolayı santral Dİ ile karışabilir. Klinik durumu belirgin hastalarda santral Dİ gibi desmopressin tedavisi gerekebilir (27,28).

*Diabetes İnsipitus Tedavisi: Tedavide en önemli adımlar, sıvı kaybının karşılanması, santral Dİ’ta eksik olan hormonun yerine konulması ve altta yatan sebebin düzeltilmesidir. Akut hayatı tehdit eden sıvı elektrolit bozukluğu öncelikle tedavi edilir. Daha sonra yukarıda geniş olarak verilen etiyolojik faktörler açısından hastalar dikkatle incelenerek öncelikle hastalığın sebebi bulunmaya çalışılmalıdır. Eğer bulunan etiyolojik sebep tedavi edilebilir bir durum veya kesilmesi mümkün olan bir ilaç ise bu seçenek hızla değerlendirilmelidir. Tedavi seçenekleri santral Dİ için eksik olan ADH’u yerine koyma iken, nefrojenik olanda etiyolojik sebebin tedavisi dışında seçenekler kısıtlıdır. Santral Dİ tedavisi: ADH plazma yarı ömrü 5-10 dk gibi oldukça kısa olduğundan tedavi amacıyla onun sentetik analoğu olan desaminoarginin vasopressin (dDAVP) desmopressin kullanılmaktadır. V2 reseptörleri için spesifik etkileri olan bir maddedir ve oral, nazal ve parenteral formları bulunmaktadır. Parenteral formun etkisi oral formun yaklaşık olarak 100 katıdır. İv veya subkutan 1-4 µg kullanılırken, oral 100-400 μg olarak verilebilir. Eşdeğer doz olarak nazal yolla verilecekse intravenöz dozun 10 katı, yeni kullanıma giren sublingual eriyen melt formları kullanılacaksa intravenöz dozun 60 katı gibi bir oranla tedavi verilebilir. Nazal formun da etkisi hızlı ve kısa sürelidir. Ancak sık kullanımı nazal irritasyona yol açtığından çoğu hasta oral formları tercih etmektedir (29). Akut başlangıçlı santral Dİ çoğunlukla nöröşirurjik girişimler ve travmalar sonrası ortaya çıkar. Çoğunlukla geçici bir durumdur. Ayrıca geçici Dİ atağını UADHS tablosu izleyebilir. Bu nedenle bu tipte hastalar yakın klinik gözlem altında tutulmalı, sık aldığı çıkardığı takibiyle serum ve idrar osmolalitesi ve elektrolit dengesi açısından izlenmelidir. Özellikle şuur değişiklikleri olan, susama refleksi bozulmuş veya oral alamayan hastalarda gözden kaçabilir. Girişim veya travmayı takip eden 2-3 gün içinde gelişir ve ciddi, hayatı tehdit eden hipernatremi gelişebilir. Sıvı açığı hesaplanarak düzeltilmeli ve desmopressin kullanılarak üriner sıvı kaybı kesilmelidir. Çoğunlukla tek bir uygulamaya yanıt verebilirler. Ancak ihtiyaç halinde tekrarlayan dozlar uygulanabilir. Bu durum geçici olabilir, UADHS gelişerek tersine dönebilir ve sonrasında yeniden kalıcı Dİ gelişebilir. Bu trifazik tablo çoğunlukla posterior hipofizi de içine alan cerrahi girişimler veya hipotalamo-hipofizer bağlantının hasarlanması sonrasında gelişir. Yakın takip edilen hastalarda gelişen duruma göre tedavi anlık olarak modifiye edilmelidir. Sadece kalıcı Dİ geliştiğinde tedavi uzun süreli planlanmalıdır. Desmopressin tedavisi ile taburcu edilen hastalar günlük olarak sıvı alımı ve idrar takibi konusunda bilgilendirilmelidir. Kalıcı santral Dİ gelişen hastaların uzun dönem tedavisinde gece yatmadan günlük bir defa alınacak olan 100-200 μg desmopressin yeterli olmaktadır. hastanın takiplerine göre titrasyon yapılarak günde 2-3 bölünmüş dozlarla tedaviye devam edilebilir. Günlük 2-3 defa 200 μg gibi yüksek dozlarda ihtiyaç duyulan dirençli olgular olabilir. Ancak hızla su tutulumu ve hiponatremi gelişebileceği iyi bilinmelidir. Bu hastaların takip ve tedavisi bu konuda uzman spesifik merkezlerde ve deneyimli hekimlerce yapılmalıdır (29,30).

*Primer polidipsi tedavisi: Primer polidipsili hastalarda altta yatan organik bir bozukluk olmadığı kanıtlanırsa temel tedavi eğitim ve psikoterapidir. Bu hastalar sürekli sıvı tüketiminin zararlı olabileceği konusunda bilgilendirilmeli, bu duruma yol açan bir hastalıkları olmadığına inandırılmalıdır. Planlı ve kademeli bir tedavi planı ile hastalar rahatlatılmalı, gereğinde uzman psikolog ve psikiyatristlerden yardım alınmalıdır. Bu hastalarda bir ADH eksikliği olmadığı için desmopressin kullanımı çoğunlukla gerekmemektedir (26).

*Nefrojenik Dİ tedavisi: Nefrojenik Dİ’ta tedavinin temeli altta yatan sebebin bulunarak tedavi edilmesi ve bu duruma yol açabilen ilaçların mümkünse kesilmesidir. Tedavisi mümkün olmayan durumlar veya genetik olarak ADH reseptöründe ve aquaporin kanallarında kalıcı eksiklik bulunan hastalarda tiazid ve amilorid gibi diüretikler, indometazin gibi bir anti inflammatuar ajanla birlikte kullanılabilir. Bu hastaların da takip ve tedavisi bu konuda uzmanlaşmış merkezlerde ve deneyimli hekimlerce yapılmalıdır (31).

*Gestasyonel Dİ tedavisi: Gebelikte ortaya çıkan bir durum olarak santral ve nefrojenik Dİ’tan ayrılması gereken önemli bir durumdur. Hastanın öyküsü, idrar ve serum osmolalitesi, desmopressine yanıt ve plazma copeptin ölçümleri bu konuda yol göstericidir. Bu kırılgan dönemde ortaya çıkabilecek hipernatremi ve dehidratasyon hem anne hem de fetüs için ciddi sorunlara yol açabilir. Endojen vasopressinin aksine, sentetik desmopressin plasental dipeptidazlar tarafından yıkıma dirençlidir. Bu hastalarda tanı kesin olarak konulabilmiş ve tedavi kararı verilmişse desmopressin oral, subkütan, intravenöz veya nazal yolla verilebilir (27,28,30,32).

*Travmatik beyin hasarı sonrası posterior hipofiz disfonksiyonu: Travmatik beyin hasarı sonrası posterior hipofiz disfonksiyonu her 4 hastadan birinde gelişen yaygın bir durumdur. Her tür kafa travması veya operasyon sonrasında ilk birkaç günde ortaya çıkabilir. En yaygın görülen anormallik olguların %15-20’sinde ortaya çıkan UADHS sonucu gelişen hiponatremilerdir. Hiponatremi sonucunda uzamış hastane yatışları, epileptik ataklar, bilinç düzeyinde değişiklikler ortaya çıkabilir. Yakın takip ve dikkatli bir tedavi ile bu durum kısa sürede düzelebilir. Ancak kontrolsüz sıvı alımı ve parenteral sıvı tedavisi nedeniyle ağır, hayatı tehdit edebilen hiponatremiler gelişebilir. Yukarıda ayrıntılı olarak anlatıldığı gibi bu hastaların temel tedavisi sıvı kısıtlaması ve yakın takipten oluşmaktadır (33,34). Travmati̇k beyi̇n hasarı sonucunda hastaların yaklaşık olarak %10’unda geli̇şen di̇ğer bi̇r durum ACTH eksikliğidir. Bu hastalarda kortizol eksikliği nedeniyle adrenal yetmezlik gelişebilir. Eksikliğin şiddetine göre hafiften ağıra kadar değişen derecelerde adrenal yetmezlik bulguları ortaya çıkabilir. Bu hastalarda ortaya çıkan hiponatremi UADHS ile karışabilir. Glukokortikoidler ile yerine koyma tedavisi en önemli yaklaşımdır (35). Travmati̇k beyi̇n hasarı gelişen hastaların %15’inde ilk 48 saat içinde tipik Dİ tablosu gelişir. Dİ gelişme riski kafa travmasının şiddeti ile ilişkilidir. Yukarıda ayrıntılı olarak anlatıldığı gibi bu hastalarda hipotonik poliüri sonucunda ciddi hipernatremi ve dehidratasyon gelişebilir. Bu nedenle hastaların agresif olarak tedavi edilmeleri ve yakın takipleri zorunludur. Bu hastalarda gelişen Dİ çoğu zaman geçicidir. Bu nedenle kalıcı tedavi planı yapılmadan günlük takiplere dayalı tedavi hedefleri belirlenmelidir ( 33-35). Serebral tuz kaybı sendromu (Cerebral salt wasting syndrome) bu hastalarda görülebilen bir diğer sıvı elektrolit bozukluğudur. Bu hastalarda Dİ hastaları gibi poliüri, ancak UADHS hastalarına benzer şekilde hiponatremi vardır. UADHS’nın aksine bu hastalarda hipovolemik hiponatremi vardır. İdrar sodyum atılımı yüksektir. Plazma osmolalitesi düşük, idrar osmolalitesi ise yüksek bulunur. Nedeni tam olarak bilinmemekte ve hastaların %5’inden azında görüldüğü bildirilmektedir. Hastalar yakın takip altında isotonik sıvılar ile plazma volümünün arttırılması ve sodyum kaybının karşılanmasıyla kısa sürede düzelebilmektedir (33-36).

AORT ANEVRİZMALARI

Alıntılandığı Kaynak: Eriş C, As AK. Aort Anevrizmaları. In (eds) Heper C, Kenar Tiryakioğlu S. Kardiyoloji Bursa tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı 2.Cilt, 2021,Bursa: 356-387

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Cüneyt ERİŞ¹

Sağlık Bilimleri Üniversitesi Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kalp ve Damar Cerrahisi Departmanı, Bursa

Ahmet Kağan AS²

Sağlık Bilimleri Üniversitesi Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kalp ve Damar Cerrahisi Departmanı, Bursa

Giriş

Aort, asıl vasfı taşıma fonksiyonu olan ve insan ömrü boyunca ortalama 200 milyon litre kanı kalpten nihai hedeflere iletmek ile görevlibir organdır. Gerek anatomik pozisyonu gerekse histolojik dizaynı bu taşıma fonksiyonu yerine getirmek amacındadır. Aortanın vücuttaki seyri esnasında, herhangi bir segmentinde ortaya çıkan, transvers çapının %50 ve üzerinde genişlemesi ile oluşan pataolojik duruma aort anevrizması denir. Kişinin yaşı,ağırlığı, vücut yüzey alanı gibi parametreler göz önüne alındıktan sonra aort çapı için ortaya konan sınırların aşılması ve büyümenin irreversible olması anevrizma tanısında ana belirteçlerdir.

Bu başlık altında, aort anevrizmasının oluşumundan sorumlu patolojik süreçlerden, klinik yansımalarından ve tedavi protokollerinden kısaca bahsedilecektir.

Aort Anatomisi

Aort topografik olarak, vücuttaki seyrine göre 3 ana kısımda incelenir. Bu kısımlar: Asendan aort,arkus aort ve desendan aorttur. Desendan aort ayrıca T12 vertebra hizasında, diyaframı delip geçtiği yer sınır olmak üzere; ‘Torakal aort’ ve ‘Abdominal aort’ olarak iki parçada incelenir. ^(Figür-1)

Asendan aorta, aortanın kalpten çıktığı yer itibariyle ilk 6-7 cm’lik kısmına verilen addır. Devamında arkus aort olarak devam eder. Tamamına yakını intraperikardiyal seyreder.

Arkus aort, oblik bir seyirde kavis oluşturarak desendan aort olarak devam eder. İçerdiği kavisten truncus brachiocephalicus, a. carotis communis sinistra ve a. subclavia sinistra adında 3 ana dal çıkar. Arkus aortanın tamamı ekstraperikardiyal seyirlidir.

Torakal aorta, ortalama 17-18 cm’lik bir uzunluğa sahip aortanın en uzun parçasıdır. Arcus aorta distali itibariyle başlayan bu segment, diyaframı deldiği T12 vertebra seviyesine dek devam eder.

Abdominal aorta, aortanın ikinci en uzun ve intraabdominal yerleşen parçasıdır. Retroperitoneal yerleşimlidir.Abdominal aortun parietal ve visseral dalları vardır. Parietal dalları; Çöliyaktrunkus, superiormezenterik arter, renal arterler, inferiormezenterik arter ve spermatik (ovarian) arterlerdir. Visseral dalları ise; 1 çift inferiorfrenik arter, interkostal arterler ve 4 çift olarak lumbal arterlerdir. Parietal dallardan interkostal arterler ve lumbar arteler seyirleri esnasında anterior ve posterior dallara ayrılırlar. Posterior dallar spinal arterleri oluşturur.Spinal arterler ilerleyen segmentler de anterior ve posterior radiküler arterler olarak devam ederler. Spinal kordun beslenmesinde özellikle önem arz eden bir oluşum bu seviyelerde ortaya çıkar. Arteria radikülaris magna yada Adam kiewicz arteri de denen, spinal kordun beslenmesinde torakal ve üst abdomen seviyesinde, anterior spinal artere ana kaynak teşkil eden büyük radiküler arter bu seviyelerde oluşur. T7-L5 arasında herhangi bir seviyeden çıkabilse de, en sık T8-T12 aralığında bulunur ve en yoğun görülen çıkış yeri T10 aralığıdır. (**1) Ateroskleroza sekonder gelişen aortik patolojilerin en sık görüldüğü aort segmenti abdominal seviyedir. Abdominal aorta distalde iliak bifurkasyonu yaparak son bulur.

Aort yapısal olarak içten dışa doğru; Tunikaİntima, Tunika Media ve TunikaAdventisyaolmak üzere 3 katmandan oluşur. (Bkz. Alıntı yapılan kitabınızın ilgili bölümündeki Figür-2)

Figür 1 – Aortun kısımları artere ana kaynak teşkil eden büyük radiküler arter bu seviyelerde oluşur. T7-L5 arasında herhangi bir seviyeden çıkabilse de, en sık T8-T12 aralığında bulunur ve en yoğun görülen çıkış yeri T10 aralığıdır. ⁽¹⁾Aterosklerozasekonder gelişen aortik patolojilerin en sık görüldüğü aort segmentiabdominal seviyedir. Abdomianl aort distaldeiliakbifurkasyonu yaparak son bulur.Aort yapısal olarak içten dışa doğru; Tunikaİntima, Tunika Media ve TunikaAdventisyaolmak üzere 3 katmandan oluşur.^(Figür-2)

(Bkz.Figür 2 – Aortun katmanları) 

Aort anevrizmalarında etiyoloji

Aortta anevrizma gelişimi, aterosklerozdan sonra görülen en sık aort patolojisidir. Bu sebeple etiyolojisi iyi bilinmelidir. Aortta anevrizma gelişiminde etkili olan etiyolojik faktörleri şu şekilde sıralayabiliriz: ⁽²⁾

• Kistikmedial dejenerasyon.Aortanınmedia tabakası içeriğinde düz kas hücreleri, elastin ve kollajen barındırır. Öncelikle yaşlanmaya bağlı olarak aort duvarı yapısında bu bileşenlerde azalmalar meydana gelir. Bu durum aortik duvarının özellikle media tabakasının dayanıklılığını ve elastikliğini bozarak, duvarın zayıfladığı lokasyonlardadilatasyona neden olur. Bu dilatasyon nihayetinde anevrizma formasyonu gelişiminin esas nedenidir. Etiyolojik olarak medial dejenerasyon başlangıç noktasıdır ancak hipertansiyon (HT) varlığı anevrizmatik genişlemenin akselerasyonuna büyük katkısağlar.⁽³⁾ Media tabakasında meydana gelen bu doku kaybının nedenleri ise şu şekilde sıralanırlar:

1. Primer (idiopatik) kistikmedial nekroz
2. Marfan Sendromu: Aortik duvarın ana yapıtaşlarındanelastin ile ilişkili bir gen olan fibrillin 1- geninde oluşan mutasyon sonucu meydana gelir. Genç yaşta görülen aortikdilatasyon nedenlerinden biridir.
3. Ehler-Danlos Sendromu (EDS): Kollajen yapımında meydana gelen genetik bozukluk neticesinde ortaya çıkar. Tip 4 olarakta bilinen vaskülerEDS’de aort anevrizması sıklıkla görülür.
4. Loeys-Dietz Sendromu
5. Ailesel torasik aort anevrizması sendromu
6. Turner Sendromu
7. Noonan Sendromu
8. Alagille Sendromu
9. Psödoksantomaelastikum
10. Menkes Sendromu

• Aortun en sık görülen patolojisi olmakla birlikte esas olarak intima tabakasını etkiler. İntimada meydana gelen şiddetli aterosklerozda, media tabakasında yer alan elastik yapılar ve düz kas hücreleri zarar görür. Anevrizma etiyolojisindeki rolü, medial dejenerasyon gelişiminde konkomittant rol oynamasıdır.
• Biküspit aort kapak darlığı
• Kronik aort diseksiyonu
• Enfeksiyöz nedenler (aortitler)
  1. Sifiliz
  2. Tüberküloz
  3. Mikotik (bakteriyel)
• Vaskülitler
  1. Takayasu arteriti
  2. Behçet hastalığı
  3. Dev hücreli arterit
  4. Romatoidartrit
  5. Reiter sendromu
  6. Ankilozanspondilit
• Travmatik
• Psödonanevrizmalar. Sıklıkla postoperatif dönemde sütür bölgelerinden kaynaklanır. Daha nadir olara ise travmatik yada post-enfeksiyozolabilir. Gerçek anevrizmadan farkı ise aortun tüm katlarını içermemesidir.

 Aort Anevrizmalarında Sınıflama

Şekline göre (Fuziform, Sakküler) ^(Figür-3a)

Morfolojisine göre (Gerçek, Yalancı,Disekan)^(Figür-3b)

Yerleşim yerine göre (Torakal, Torakoabdominal, Abdominal,)^(Figür-3c)

(Yukarda bahsi geçen figürler için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur. Bkz.Figür 3:A-B-C,  Aort anevrizmalarının sınıflandırılması)

 Torakal Aort Anevrizmaları

Genel Bilgiler

Torakal aort anevrizmaları yerleşim yeri ve görülme sıklığına göre; aort kökü ve çıkan aort (%55-60), desendan aort (%30-35), arcus aort (<%10) ve torakoabdominal aort (<%3) olarak sıralanır. Sıklıkla fuziform tipte anevrizmalardır. Asendan aortayı ilgilendirir anevrizmalarda etiyolojik neden kistikmedial dejenerasyon iken, arcus ve desendan aort anevrizmalarında ateroskleroz daha belirgin bir biçimde ön plana çıkmaktadır. ⁽⁴⁾

Klinik belirti ve bulgular

Torakal aort anevrizmalarının büyük çoğunluğu asemptomatik seyreder. Sıklıkla başka amaçlarla yapılan tetkik ve muayeneler esnasında tesadüfen tespit edilirler. Semptomatik olduğunda ise, anevrizmanın bulunduğu lokasyonabağlı olarak bası bulguları verirler. Tanı koydurucu nitelikte muayene bulguları olmamakla birlikte semptomatik olduklarında görülen bulgular şunlardır:

Ağrı.Göğüste, sırtta, omuzda görülen ağrı yakınması nadiren boyna ve kola yayılır şekilde olur. Anevrizmanın büyüyerek etraf dokulara baskı uygulaması sonucunda ağrı ortaya çıkar. Ayrıca intramuralhematom gelişimi ve sınırlı alanda oluşan diseksiyon da ağrıya sebep olur.Desendan aortu etkileyen anevrizmalarda yan ağrısı veya karın ağrısı görülebilir.

Solunumsal bulgular.Bronşlara ve trakeaya bası sonucu dispne gelişir. Hırıltılı solunum, stridor, kuru öksürük gibi semptomlar oluşabilir. Trakea, bronşlar yada pulmonerparenkimde anevrizmanın kronik bası ile dokuları erode etmesi nedeniyle hemoptizi görülebilir. Bası sebebiyle bronşial sistemde birikensekresyonvs nedeniyle tekrarlayan pnömonilergörülebilir.

Vena cava superior sendromu.Vena kava süperiora anevrizmanın basısı sonucu oluşur.

(Bahsi geçen tablo ve figürler için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur. Lütfen bkz: Tablo 1- Aort anevrizması tanısında kullanılan tanı araçlarının kıyaslanması) 

Disfaji ve ses kısıklığı.Özefagus basısı ile yutma güçlüğü, rekürren sinir basısı ile ses kısıklığıgelişebilir.

Konjestif kalp yetmezliği. Özellikle aortun hızlı dilatasyonunasekonder olarak gelişen aort kapak yetmezliği, beraberinde kalp yetmezliğine sebep olur.Dilatasyonaseconder ortaya çıkan bir diğer konjestif kalp yetmezliği nedeni ise aorto-kaval fistül oluşumudur.

Nörolojik bulgular.Embolik inme, geçici iskemik atak, konvülsyon vespinalkord basısına bağlıpleji görülebilir.

Emboli. Anevrizma kesesi içinde biriken trombüs veya plaklara bağlı olarak organ ve ekstremiteembolilerişeklinde ortaya çıkabilir.

Tanı

Anevrizmaya yaklaşımda tanı için çeşitli invazif ve noninvazif enstrümanlar bulunmaktadır. Bu tanı araçlarının avantaj ve dezavantajlarının karşılaştırılması yukarda bahsi geçen Tablo-1’de gösterilmiştir. Tanı araçları:

Elektrokardiyografi (EKG). EKG anevrizma hastalarında tanıya yönelik spesifik bilgiler sunmaz. Tamamen normal bir EKG olabileceği gibi; QRS dalgalarında voltaj yükselmesi, ST dalga çökmeleri ve T dalgası negatiflikleri gibi sol ventrikül yüklenme bulguları ile de karşılaşılabilinir. Aterosklerozun yaygın olduğu hastalarda iskemik EKG değişiklikleri ön planda olabilir.

Toraks Grafisi (Telegrafi).Toraksgrafisi aort anevrizması teşhisinde tek başına tanı koymak için yeterli değildir. Telegrafi’de, varolan anevrizmanın boyutundan bağımsız bir şekilde hiçbir bulgu olmayabilir. Sıklıkla görülen bulgular ise; mediastinal alanda genişleme, aort topuzunda belirginleşme ve trakealdeviasyondur. ^(Figür-4)Ana yaklaşım ise, Telegrafide şüpheli bir bulgu var ise toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) gibi ileri bir tetkik ile incelemeye devam etmektir.

  (Yukarda ve aşağıda bahsi geçen figürler için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur. Lütfen bkz. Figür: 4 – Mediastinal genişleme görülen toraksgrafisi ve Figür 5 – TTE’de asedan aort anevrizması görünümü)

 Transtorasik Ekokardiyografi (TTE-EKO). Özellikle asendan aort anevrizmasına tanısal yaklaşımda en sık kullanılan non-invazif tetkiktir.Aort kökü ve çıkan aort için detaylı analiz yapabilir. ^(Figür-5)Aort kapak anatomisini, kardiyak fonksiyonları değerlendirebilir. Ancak arkus ve distal aort için görüntüleme gücü zayıftır. Ucuz ve ulaşılabilir olması önemli avantajlarıdır.

Transözefagial Ekokardiyografi (TEE). Transtorasik ekodan farklı olarak tüm torasik aortanın görüntülenmesine olanak tanır. Yarı-invazif bir tetkik olup tanı koyma gücünde transtorasik ekodan daha üstündür.

Ultrasonografi (USG). Asendan ve arcus aort anevrizmalarında görüntüleme gücü zayıftır ancak torakal ve torakoabdominal aort anevrizmalarında oldukça faydalı bilgiler verir.

Kotrastlı BT. Aortik patolojilerde, tüm aortun görüntülenip birlikte değerlendirilmesi önem arz eder. Aortun tüm segmentlerine aynı anda bakıp, tanısal yaklaşımı bir bütün olarak ele almak, tedavi stratejisini belirlemek için de ideal yaklaşımdır. BT ile tüm aort ana dalları ile birlikte tek seansta değerlendirilebilir. ^(Figür-6)Gerek tanı gerekse tedavi protokollerinde esas görüntüleme yöntemi olarak kullanılabilir. Aortun gerçek çapı, çevre dokular ile olan ilişkisi ve hatta üç boyutlu (3D) veri sunabilmesi önemli avantajlarıdır.

Magnetik rezonans görüntüleme (MRG).Aort hastalıklarının tanısında yüksek duyarlılık ve özgüllükle kullanılabilen bir diğer tanı aracıda MRG’dir. ^(Figür-7)BT’ye kıyasla ulaşılabilirliği daha zor oluşu, çekim süresinin uzunluğu, kalp pili yada metalik klips vs varlığında kullanım kısıtlılığı ve teknik olarak hasta açısından tercih edilmeyebiliyor oluşu dezavantajlarıdır.

Aortografi.Günümüzde halen kullanılırlığı yüksek, invazif bir tanı testidir. Aort ile beraber aorttan çıkan visseral dallar ve koroner arterlerin değerlendirilmesine olanak sağlar.^(Figür-8) Aort kapak anatomisi, kalp fonksiyonlarını değerlendirebilir. Kontrast madde kullanımı nedeniyle nefrotoksisite ve alerjik reaksiyonlara neden olabilir. (Yukarda bahsi geçen figürler için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur. Lütfen bkz. Figür 6 – BT’de aortta anevrizma görünümü; Figür 7 – MRG’de asendan aort dilatasyonu; Figür 8 – Aortagrafi)

Torasik aort anevrizmalarının doğal gidişi

Aortun anevrizmatik dilatasyonlarında esas tehlike rüptür veya diseksiyon gelişimi ile bunlara bağlı ölüm ortaya çıkmasıdır. Bu nedenle teşhis edilen aortik anevrizmalar dikkatli takip edilmeli, yıllık yada altı aylık ekspansiyon oranlarına bakılmalı ve gereğinde müdahale etme açısından tereddüt edilmemelidir.

Aort anevrizması teşhisi konduktan sonra, müdahale edilmeyen hastalarda anevrizmanın etiyolojisinden bağımsız olarak, 5 yıl içinde ölüm oranı %50 civarındadır. ^(5,6)Anevrizmanın yerleşim yerine bakmaksızın,torasik aort anevrizmalarında yıllık büyüme oranı ortalama 0,1 cm/yıl olarak bulunmuştur. Analiz detaylandırıldığında ise, desendan aort anevrizmalarının dilatasyon hızının asendan aort anevrizmalarından daha fazla olduğu, marfan sendromu gibi genetik bozukluk varlığında çap artış hızının oldukça arttığı, teşhis anı itibariyle ilk tespit edilen çapın, büyüme hızı üzerinde belirleyici olduğu ve her şeye rağmen bireysel büyüme oranlarının belirleyici olduğu ortaya çıkmıştır. ^(7,8) Aort anevrizma çapı ile rüptür veya diseksiyon gelişimi arasındaki ilişkinin incelendiği bir çalışmada; 5 cm’den daha küçük çaplı anevrizmaların rüptür riskinin %2, 5.0-5.9 cm arası çaplı anevrizmaların rüptür riskinin %3 ve 6cm üzeri çapa sahip anevrizmaların rüptür riskinin ise %7 olduğu görülmüştür. ⁽⁸⁾ Özellikle 6 cm ve üzeri değerlerde rüptür riski belirgin artmaktadır. Buna ek olarak sigara içiciliği, HT varlığı ve KOAH varlığı tek başlarına anevrizma gelişimine neden olmamakla birlikte, anevrizmanın çap artış hızı üzerine etki eden bağımsız faktörlerdir.

Marfan gibi konnektif doku hastalığı bulunan bireylerde durum biraz daha farklıdır. Marfan hastalarında anevrizma rüptürü normal çaplarda bile gelişebilir. Bu hasta grubunda ailede rüptür öyküsü, tanı anında aort çapı ve semptomlar daha yakından irdelenmeli; standart yaklaşımdan farklı olarak öngörülen aortik çapa ulaşması beklenmeden gerektiğinde opere edilmelidir. ⁽⁹⁾

Müdahale endikasyonları

(Kılavuzlardan derlenen ortak görüşler) ^(10-12)

Torakal aort anevrizmalarında optimal müdahale zamanlaması net olarak belirlenemez. Burada hasta özelinde bireysel faktörler devreye girer. Normal şartlar altında assendan aort anevrizmalarında cerrahi müdahale sınırı 5,5 cm’dir. Ancak geriyatrik yaş grubu, operatif morbiditesi yüksek yada komorbiditeleri olan hastalarda bu sınırı 6 cm olarak belirleyebiliriz. Benzer şekilde marfan sendromu, biküspit aort kapak varlığı yada kardiyak cerrahi müdahale gereken hallerde ise bu sınırı 5 cm ve hatta daha altına çekebiliriz. Hasta uyumu, tıbbi özgeçmişi ve soy geçmişi, ek hastalık varlığı ve yaşam beklentisi gibi birçok faktör müdahale endikasyonu koyarken göz önüne alınmalıdır.

Torakal aort anevrizmalarında müdahale endikasyonları

• Semptomatik hastalar
• Asendan aort >5,5 cm, arcus aort >5,5 cm,desendan aort> 6 cm, torakoabdominal aort > 5 cm olan hastalar
• Marfan sendromu, biküspit aort kapak varlığı yada diğer familyal/genetik bozukluk varlığında aort çapının > 5 cm olması
• Aort kapak cerrahisi yapılacak hastalarda aort kök çapının >4,5 cm olması
• Sakküler anevrizma varlığı
• Anevrizmanın büyüme hızının >0,5 cm/yıl olması
• Aort diseksiyonu, psödoanevrizma varlığı veya intramuralhematom varlığı

Torakal aort anevrizmalarında Tedavi Seçenekleri

Torakal aort anevrizmalarında tedavi yaklaşımını 3 ana başlıkta toplamak mümkündür. Bunlar; medikal tedavi, cerrahi tedavi ve endovasküler tedavidir.

Medikal Tedavi

Aort anevrizmasının medikal olarak tedavisi mümkün değildir. Sadece etiyolojik nedenlere yönelik olarak uygulanabilecek önlemler ve farmakolojik tedaviler ile cerrahi müdahaleye kadar geçecek olan süre bir nebze yavaşlatılabilir. Bu amaçla ise, deneysel modeller ve Marfan sendromlu hastalarda etkinliği ispatlanmış ilaç tedavisi olarak Beta-bloker ajanlar tercih edilebilirler. ⁽¹³⁾ Bu ilaçlar nabız sayısı ve ortalama arteryel basınçlarda düşme meydana getirerek anevrizmanın dilatasyonunun yavaşlatılmasında etkin rol oynarlar. Ayrıca damar duvarında kollajen sentezinin düzenlenmesinde de etkileri vardır.^(13-15)Aterosklerozun hakim olduğu etiyolojiler göz önünde tutulduğunda ise, damar duvarındaki aterosklerotik formasyonun yavaşlatılması, oksidatif stresin azaltılması, damar duvarı geriminin düşürülmesi amacıyla Statinler ve Anjiotensin dönüştürücü enzim-II inhibitörleri (ACEi)‘nin deneysel tedavilerde etkin oldukları gösterilmiştir.^(15-17)

Anevrizma tespit edilen hastalarda tansiyon düzenlenmesi, sigaranın bıraktırılması, kilo verilmesi gibi komorbid durumların kontrolünün sağlanması ve yıllık/altı aylık periyotlarda anevrizmanın takibinin yapılması esastır.

Cerrahi Tedavi

Asendan aort anevrizmasında cerrahi tedavi seçenekleri:Asendan aort anevrizmasının cerrahi tedavisinde, operasyon tipine karar verirken; hastanın demografik bilgileri ve komorbiditeleri ile birlikte aort kök genişliği, aortik kapağın durumu ve arcus aort sınırında dilatasyonun devam edip etmiyor oluşu belirleyici rol oynar. Temel amaç olası bir rüptür yada diseksiyon gelişimi olmadan uygun tedaviyi yapmak olsa da; asendan aort dışında etkilenen segmentleri de düşünerek cerrahi müdahalenin kapsamına karar vermek gerekir. İzole asendan aort replasmanı cerrahisinde mortalite oranları %2,4-3,0 iken, ek olarak aort kök replasmanı da gerektiren prosedürlerde mortalite oranı %1,6-4,8 arasında değişmektedir. ^(18-19)Asendan aort anevrizma cerrahisinde tercih edilen cerrahi teknikler şunlardır:

• Asendan aorta tubuler greft interpozisyonu. Dilatasyonu asendan aort ile sınırlı olan, aort kapak cerrahisi gerekmeyen hastalarda tercih edilir. Operasyonda eksize edilen aortik segmentin yerine, uygun boyutlu tüp greft implante edilir. ^{(Figür – 9) (Yukarda bahsi geçen figürler için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur.)}
• Aort kapak cerrahisi ile birlikte asendan aortaya separe tüp greft interpoziyonu: Asendan aortada sınırlı olan, distale devamlılığı olmayan anevrizma varlığında, ek olarak aort kapak cerrahisi gerekli hastalarda tercih edilir. Aort kökü normal çaptadır. Anülerdilatasyon varlığı bu prosedürde modifikasyon yapmayı gerektirir. Anülerdilatasyon varlığında proksimalanastomozuniçin yapılan aort rezeksiyon tekniğinde yapılan bir modifikasyon ile “Wheat prosedürü” uygulanır.

• Aort kökü ve asendan aort anevrizmalarında kompozitgreft ile replasman.Hem aort kapak cerrahisi gereken hem de aort kök dilatasyonu olan, asendan aort anevrizması hastalarında tercih edilen operasyonlardır. Bu amaçla; Klasik-Bentall DeBono Tekniği, Button Bentall Tekniği, Cabrol Tekniği, Etekli Bentall Tekniği gibi teknikler uygulanarak kompozit greft (kapak ile aortik greftin bir arada olduğu) ile replasman yapılır.

 Aort kapağı koruyucu teknikler: Aort kök dilatasyonu ile birlikte asendan aortun anevrizmatik olduğu hastalarda, şayet aort kapak cerrahisi gereksinimi yoksa, aort kapak üç küspisli ve fonksiyone ise kapak koruyucu yöntemler tercih edilebilir. Bu amaçla ise Yacoub Prosedürü veya David Prosedürü operasyonları uygulanır.

 Asendan aortanın distal açık anastomozu tekniği ve Asendan aort ve proksimal arcus aort anevrizmasında onarım tekniği (hemiarkus replasmanı): Asendan aortadaki anevrizma arkus aortaya çok yakın olduğu hallerde açık distal anostomoz tekniği uygulanır. Ekstrakorporel dolaşım durdurularak, derin hipotermik sirkulatuar arreste (DHSA)(vücut ısısı 18-22 C° ye düşürülerek kalp akciğer makinası belli bir süre durudurulur) girilir ve anostomozun distali dikilir. Benzer şekilde anevrizma proksimal arkus aortayı da içerebilir. Bu durumda yine HSA’ya girilerek, anevrizmatik segmentler eksize edilerek, uygun şekil verilen tüp greft interpoze edilir.

 Aortik homogreft ve/veya pulmoner otogreft kullanımı.

Arcus aort anevrizmasında cerrahi tedavi seçenekleri:Arcus aort cerrahisi, teknik olarak daha zor olup, operatifmortalite ve morbiditesi daha yüksektir. Arkus cerrahisi gerek beynin global iskemiye maruz kalması gerekse intraaortikaterosklerotik materyalin emboli riski nedeniyle komplikasyon oranı nispeten yüksek bir girişimdir.⁽²⁰⁾Teknik başarıyı arttırmak, serebralperfüzyonu sağlamak ve iskeminin olumsuz etkilerinden korunmak için farklı perfüzyon teknikleri geliştirilmiştir. Bu teknikler hipotermiksirkulatuararrest, retrogradserebralperfüzyon ve selektifantegradserebralperfüzyondur. Nihayetinde esas amaç en kısa sürede perfüzyonu normal sınırlara çekip operasyonu bitirmektir. Anevrizmanın yaygınlığı ve hastanın durumu göz önüne alınarak arkus cerrahisi için tanımlanan yöntemler şunlardır:

• Hemiarcus replasmanı
• Total arcus replasmanı
• Arch-first tekniği
• Fil hortumu tekniği
• Arcus debranching tekniği

 Desendan torakal aort ve torakoabdominal aort anevrizmalarında cerrahi tedavi seçenekleri:

Arcus aort, sol subclavian arterin distalinden itibaren desendan aort adını alır. Bu seviyeden sonra torakal aortun herhangi bir yerinde anevrizma gelişimi görülebilir. Desendantorakal aortta ortaya çıkan anevrizmalar renal artelerin proksimalinde sonlanabileceği gibi; abdominal aortu da içine alacak şekilde devasa boyutlara ulaşabilir. Bu sebeple desendan aortik anevrizmaları, torakal ve torako-abdominal aort anevrizmaları olarak değerlendirmek en doğru yaklaşımdır. Aortun bu segmenti gerek visseral gerekse parietal dallar verir. Anevrizmanın kapsadığı alan cerrahi yöntem açısından belirleyici olacaktır. Cerrahi prosedürde en önemli sorunlardan bir tanesi böbrek ve medulla spinalisin iskemi tehdidi altında olmasıdır. Bir diğer önemli durum ise distal klempajın etkisi olarak proksimal seviyelerde (özellikle beyin ve kalbi etkileyen) volüm yüklenmesi, beyin omurilik sıvısı (BOS) basıncı artışı ve hipertansiyon sorunudur. Cerrahi yöntemlerde yapılan birçok stratejik gelişim ile mortalite ve morbidite riski ciddi oranda azalmış görülse de; özellikle parapleji/paraparezi gelişme riski %30’lar civarına dek yükselebilmektedir.^(21-23)

Torakoabdominal aort anevrizmaları lokalizasyonlarına göre Crawford sınıflaması ile sınıflandırılırlar. ^(24,25)

Crawford Sınıflaması (Bahsi geçen figürler için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur.)^(Figür-10) 

• Sol subklaviyen arterin altından başlayıp çöliyak yada süperiormezenterik arter hizasına kadar yada renal arterlerin çıkışına kadar devam eden anevrizmalar
• Sol subklaviyen arterin distalinde başlayıp iliak bifurkasyona kadar devam eden anevrizmalar
• Mid desendan aortada yaklaşık 6. interkostal aralık hizasından başlayıp iliak bifurkasyona kadar devam eden anevrizmalar
• Diyafram seviyesinden başlayarak distalde iliak bifurkasyona dek uzanan anevrizmalar
• Mid desendan aortadan başlayıp renal arterler çıkışına kadar uzanan anevrizmalar

 Torakal ve torakoabdominal aort anevrizmalarında uygulanan cerrahi teknik ve ek uygulamalar ise şunlardır:

• Basit klempaj tekniği
• Distal aort perfüzyonu tekniği
  • Eksternal yada internalaortikşantlar (pasif şant)
  • Atrio-femoral baypas (aktif distalperfüzyon)
  • Kardiyopulmoner baypas (CPB) ve DHSA
• Ek uygulamalar
  • Serebrospinal sıvı drenajı
  • Spinal kordun korunması amacıyla farmakolojik tedavi
  • Hipotermi ve lokal spinalkord soğutulması
  • Segmenter arterlerin selektifperfüzyonu
  • SomatosensoriyelEvoked Potansiyel Monitorizasyonu (SSEP)
  • Miyojenik Motor Evoked Potansiyel Monitorizasyonu (MEP)
  • Spinalkordperfüzyonunu sağlayan vasküler dağılımın belirlenmesi

Endovasküler Tedavi

Endovasküler tedavi, (doğru teknik ile uygulandığında) aortun açık cerrahisine kıyasla daha az invazif, daha az komplikasyonlu ve daha düşük morbidite oranlarına sahip olması yönünden iyi bir alternatif tedavidir. Aortta yer alan anevrizmatik kısmın, özel membranla kaplanmış bir stent yardımıyla dolaşımdan dışlanması amaçlanır. Bu işlem için retrogradtransarteryel ulaşım yolu tercih edilir. Uygun ölçüde ve sönük olarak hazır bulunan stent-greft, intraarteryel yoldan, bir kılavuz tel eşliğinde anevrizmatik lokasyona taşınır ve stent-greft açılarak implante edilir. Bu sayede neo-lümen oluşturulur ve anevrizmatik segment dolaşım dışında izole edilir.^(Figür-11)

Daha önce bahsedilen anevrizma cerrahisi için uygun endikasyona sahip ancak cerrahi riskin yüksek olduğu hastalar bu işleme en uygun hasta grubunu oluştururlar. Teknik başarı açısından sadece uygun anatomideki hastalara işlem uygulanmalıdır. İdeal olarak anevrizma boyun çapı 40 mm’den kısa ve boyun uzunluğu 20 mm’den uzun olan, girişim yerinin (iliak/femoral arterler) çapı, açılanması uygun olan ve endogreftin aorttaki tutunma noktaları trombüs ve/veya kalsifikasyon açısından nispeten düzgün olan hastalar, teknik açıdan uygulanabilir hastalardır. Yine proksimal ve distal landing zone varlığı ve en az 15 mm’lik greft oturma mesafesine sahip olması önemli kriterlerdendir. Ek olarak lokalize anevrizmalar ve psödoanevrizmalar da uygun hasta grubunda yer alırlar. Uygulama bölgesinin çapı ve uzunluğu ile, aortun o bölgedeki patolojik ek durumuna göre (dallanma bölgesi varlığı, stenoz, çap uyumsuzluğu vb) greft-stent seçimi yapılır. Klasik greftlere ek olarak, fenestre, dallı, tapered, bifurkasyonluvbgreftler bulunduğu gibi; yine klasik TEVAR uygulamasına ek olarak şnorkel tekniği, chimney tekniği, periskop tekniği ve sandviç tekniği gibi alternatif prosedürler de bulunmaktadır. ^{(26) (Yukarda bahsi geçen figürler için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur.Lütfen Bkz. Figür 11 ve 12)} 

 Torakal endovasküler aortik tamir (TEVAR) prosedüründe, girişim yerine bağlı vasküler komplikasyonlar, aortik/greft-stent kaynaklı patolojiler ile nörolojik patolojiler komplikasyon olarak görülebilir. TEVAR sonrası parapleji/paraparezi görülme oranı %0,8-1,9; felç görülme oranı ise %2,1-3,5 arasındadır ve bu oranlar açık cerrahi tedavilere kıyasla daha düşük seviyededirler. ⁽²⁷⁾ İşlem sonrası endoleak denen kaçaklar görülebilir. Bu kaçakların sınıflaması aşağıda gösterilmiştir.⁽²⁸⁾

Tip 1 kaçaklar, stent greftin proksimal (tip 1A) veya distalde (tip 1B) sağlıklı damar duvarına yeterli oranda tutunamaması sonucu greft ile aort duvarı arasından anevrizma kesesi içerisine kan sızmasıdır.

Tip 2 kaçaklar, anevrizma kesesinden çıkan aort dallarındaki akımın tersine dönmesi ile anevrizmanın dolmaya devam etmesi sonucu oluşur.

Tip 3 kaçak, greft bütünlüğünün bozulması sonucu gerçekleşir. Greft bütünlüğü greft materyalinin delinmesi metalik stent kırığı ya da modüler greftlerde greft parçalarının birbirinden ayrılması sonucunda gerçekleşmektedir.

Tip 4 kaçaklar, greft porozitesi sonucu görülür. Greft materyalinin dokuması arasından kan sızmasıdır. Mikro kaçak olarak da adlandırılabilir.

Tip 5 kaçak ya da diğer adı ile endotension, kaçak kaynağı gösterilememesine rağmen seri görüntülemelerde anevrizma kesesinin büyümesi olarak tanımlanabilir. Bu nedenle gerçek bir kaçak sayılmaz ve psödokaçak olarak adlandırılabilir.

Abdominal Aort Anevrizmaları

Genel Bilgiler

Abdominal aort anevrizmaları (AAA), torakal aort anevrizmalarına kıyasla daha yaygın olarak görülürler. Büyük bir çoğunlukta infra-renal yerleşimlidirler. Supra-renal yerleşim gösterenler torakoabdominal anevrizmalar içerisinde değerlendirilirler. Tüm aortik anevrizmaların %75’i AAA’dır.

AAA görülme sıklığında yaş çok önemli bir belirteçtir. Erkek popülasyonda 55 yaş ve üstü; kadın popülasyonda 70 yaş üstü yaşlarda görülme sıklığı belirgin artış gösterir. 65 yaş üstü erkeklerde yapılan abdominal USG taramalarında, AAA görülme prevelansı yaklaşık %5’tir. ⁽²⁹⁾AAA gelişiminde yaş ve cinsiyet faktörünün yanı sıra sigara, hipertansiyon, hiperlipidemi, ateroskleroz, ailede AAA öyküsü bulunması önemli risk faktörleridir.^(30-32)

Klinik belirti ve bulgular

Abdominal aort anevrizmaları çoğunlukla sessiz bir kliniğe sahiptir ve asemptomatik seyrederler. Başka nedenlerle yapılan karın görüntülemeleri esnasında tesadüfen tespit edilip tanı alırlar. Semptomatikleştiklerinde görülen belirti ve bulgular ise şunlardır:(Bahsi geçen figürler için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur. Lütfen bkz. Figür 12 – Batında muayene ile ele gelen ve dış bakı ile görülen pulsatil kitle)

Ağrı. En sık semptom ağrıdır. Tipik olarak hipogastrik bölgede yerleşim gösteren, zaman zaman sırtın alt taraflarına yayılan ağrı yakınması; ‘devamlı ve oyucu-kemirici‘ niteliktedir. Batın muayenesinde palpasyonda pulsatil kitle tipiktir.

Ağrının şiddetinde artma yahut şiddetli bıçak batar tarzda yakınmalar görüldüğünde rüptür akla gelmelidir. Şiddetli ağrı, hipotansiyon ve pulsatil kitle varlığı, anevrizma rüptürü açısından alarm bulgularıdır.

Distal embolizasyon. Alt ektremitelerde makro yada mikro atero emboliler görülebilir. Anevrizmaya bağlı kan akımı paterninde bozulma kaynaklı olabileceği gibi, anevrizmanın trombozuna bağlı embolizasyon da görülebilir.

Bulantı-kusma. Anevrizmanın büyüklüğü ile ilişkili olarak oluşan bası bulgularının sonucunda görülebilir. Duodenal/jejunal bası ve barsak iskemisi ile bulantı ve kusma kliniği görülebilir.

Üretral obstruksiyon. Bası bulgusu olarak üreter obstrüksiyonu ve renal problemler ortaya çıkabilir.

Alt ekstremitelerde ödem. Vena cava inferior, iliakvenlerde yada lenfatik sistemde anevrizmaya bağlı olarak oluşan bası, ödem görülmesine neden olur.

Oskültasyonda trill/üfürüm varlığı. Batın muayenesinde dinlemek ile üfürüm duyulması ve hatta palpasyonlatrill alınması aorta-kaval fistül/aorta-enterik fistül lehine yorumlanır.

Ekstremitelerde ağrı/nöropatiler. Sinir basısı ile oluşan klinik bulgulardır.

 Tanı

Direkt batın grafisi. Direkt grafiler AAA tanısı koymak için güvenilir veriler sağlamaz. Bu nedenle AAA tanısı koymak için ilk seçenek değillerdir. Başka amaçla çekilen grafilerde anevrizma yönünden şüphe uyandıran bulguların varlığı ile tanı açısından ön fikir sağlayabilirler. Özellikle lateral çekim garfilerde belirgin olarak görülen aort cidarı kalsifikasyonları varlığında ya da vertebraların kenarlarını aşan kalsifik görüntüler ile karşılaşıldığında AAA akla gelmelidir.

Ultrasonografi (USG). Anevrizmanın görüntülenmesinde en önemli tanı araçlarından biridir. Kolay uygulanabilir, ulaşılabilir, non-invazif ve ucuz oluşu bu aracın üstünlükleridir. Obezlerde, barsakta yaygın gaz varlığında tanı açısından oluşabilecek zorluklardır. Bunun yanında kullanıcı tecrübesi ve yoruma dayalılığı bir diğer dezavantajlarıdır.

Bilgisayarlı Tomografi (BT). Tanı koyma ve tedavi seçeneklerinin belirlenmesi,anjiografi ile kombine edilebilmesi ile BT anjio (BTA) ve 3 boyutlu görüntü (3D) verisi sunabilen 3D-BT alternatifleri sayesinde çok kıymetli veriler sunar. Anevrizmanın anatomisi,boyutu, çevre dokularla ilişkisi, visseral damarları içerip içermediği, anevrizmanın tedavisi için tercih edilebilecek yöntemler açısından uygunluğu ve rüptür/hematom varlığı gibi konularda kesin bilgiler sağlar.^(Figür-13) Kolay ulaşılabilirliği büyük bir avantaj olsa da; gerek kontrast madde kullanımına bağlı gelişebilecek komplikasyonlar gerekse radyasyon maruziyeti dezavantajlarıdır.

Magnetic Rezonans Görüntüleme (MRG). 3D imaj sunabilir ve anevrizmanın distal/proksimal yayılımını gösterebilir. Uygulaması zahmetli, ulaşımı zor bir tetkiktir. BT’nin gelişimi ve tanı-tedavi protokollerindeki üstünlüğü sayesinde MRI kullanımına ihtiyaç azalmıştır.

Anjiografi/Aortografi. Tanıda sıklıkla tercih edilmeyen bir yöntemdir. Anevrizmanın visseral damarları içermesi halinde selektif görüntülemede kullanılabilir. Ek olarak aorta-enterik yada aorto-kaval fistülleri gösterme amacıyla kullanılır. İnvazif bir işlem olması, radyasyon maruziyeti, uygulama zorluğu, kontrast madde enjeksiyonu gerekmesi nedeniyle spesifik durumlar haricinde tercih edilmemektedir. (Bahsi geçen figürler için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur. Lütfen bkz. Figür 12)

Abdominal aort anevrizmalarının doğal gidişi ve izlem

Abdominal aort anevrizmalarının taşıdığı en büyük risk rüptür ve bununla ilişkili mortalite gelişimi riskidir. Yapılan büyük sayıda ve kapsamlı çalışmalarda rüptüre olmuş anevrizmalarda hastaneye varmadan ölüm oranı %25, hastanede opere olamadan ölüm oranı %51, operatif mortalite oranı %46 olduğu görülmüştür. ⁽³³⁾ Hastaların rüptüre olmadan yapılan aortik müdahalelerde mortalite gelişme riskinin %4-6 civarı olduğu düşünüldüğünde, AAA tanısı konan hastalarda öncelikli amaç yakın takip edilmeleri ve varsa komorbiditelerinin tedavisi olmalıdır.  Aortik çapı < 4cm’den küçük, 4,0-4,9 cm ve 5,0-5,9 cm   olan hastalar gruplandığında, rüptür gelişimi risklerinin sırasıyla %0,3, %1,5 ve %6,5 olduğu görülmektedir. Aort çapının > 6 cm olduğu vakalarda rüptür riski keskin bir yükselişe geçer. Devam eden sigara içiciliği, kontrolsüz HT rüptür riskini bağımsız olarak arttıran faktörlerdir. Tespit edildiğinde anevrizma çapı ne kadar büyükse, takipte rüptür görülme olasılığı (anevrizmanın büyüme hızından bağımsız olarak) yüksektir.  ^(33,34)

İzlemde sigaranın bırakılması, konstipasyonun önlenmesi, etkin tansiyon kontrolü, KOAH’ın tedavisi önemlidir.

Kontrollü elektif müdahale planlanan hasta grubunda ek hastalıklar yönünden mutlaka ilave araştırmalar yapılmalıdır. AAA nedeni ile takip edilen hastalarda koroner arter hastalığı (KAH) karotis arter hastalığı ve periferik vasküler hastalıkları mevcut hastalığa eşlik edebilir. Operatif ve postoperatif mortalite gelişiminde KAH büyük önem arzetmektedir. Bu sebeple AAA tespit edilen ve takip edilen hastalar KAH yönünden araştırılmalıdır. Kardiyak cerrahi gereksinimi olan hastalarda mümkünse öncelikle koroner cerrahi yapılmalı, sonrasında AAA durumuna göre anevrizma müdahalesi planlanmalıdır. ^(35-38)

 Müdahale endikasyonları

(Kılavuzlardan derlenen ortak görüşler) ^(10-12)

Müdahale planlaması ve zamanlamasında, hastanın semptomları kadar aort çapı belirleyicidir. Bununla birlikte anevrizmanın ekspansiyon hızı, hastalığın semptomlarının medikal olarak kontrol edilebilmesi, hastanın özellikleri (yaş, cinsiyet, aktif hayat tarzı vb), ek hastalıklarının varlığı ve şiddeti gibi birçok faktör dikkate alınmalıdır. Erken müdahalenin avantajlı olabileceği hastalar olduğu gibi, non-operatif izlemin ön planda tutulması gereken hastalarda mevcuttur. ^{(33, 39-42)}

• Semptomatik hastalar
• Asemptomatik olup aort çapı ≥ 6,0 cm olan hastalar
• Asemptomatik olup aort çapı ≥ 5,5 cm olan ve rüptür riski yüksek bulunan hastalar
• Semptomdan ve çaptan bağımsız olarak anevrizma boyutu >0,5 cm/6 ay veya > 1cm/yıl dan fazla büyüme hızına sahip olan hastalar
• Özellikle diyastolik tansiyon yüksekliğinin medikal kontrolünde zorluk yaşanan hastalar
• Anevrizmanın çapına bakılmaksızın rüptür, tromboz, distalemboli, diseksiyon, aortaenterik fistül, aortakaval fistül,üretere bası, vertebral erozyon, psödo anevrizma, mikotik anevrizma ve sakküler anevrizma komplikasyonları gelişen hastalar

Tedavi seçenekleri

Abdominal aort anevrizmalarında tedavi yaklaşımını 3 ana başlıkta toplamak mümkündür. Bunlar; medikal tedavi, cerrahi tedavi ve endovasküler tedavidir.

Medikal tedavi

Torakal aort anevrizmalarında bahsedildiği gibi, aynı şekilde abdominal aort anevrizmalarının da medikal tedavisi yoktur. Verilen tüm medikasyonların amaçları; anevrizma büyümesini yavaşlatmak, başta rüptür olmak olmak üzere ortaya çıkabilecek komplikasyonları önlemeye çalışmaktır. Bu amaçla etkin olduğuna dair kuvvetli veriler bulunan en önemli ilaç beta-blokerlerdir. ^(43-45)

AAA tanısı konan hastalarda risk faktörlerinin düzenlenmesi gerekir. Bu amaçla anti-hipertansif tedavi verilmesi, anti-lipidemik tedavi verilmesi, sigaranın bırakılması, kilo kontrolü sağlanması gibi yaşam tarzı değişiklikleri önemlidir. Yapılan randomize kontrollü çalışmalar ile; tansiyon ve lipid profili regülasyonunun önemli olduğu, özellikle ACEi antihipertansif ilaçların anevrizma büyümesini yavaşlattığı gösterilmiştir.^(46-49)

Etiyolojik olarak bu hasta grubunda aterosklerozun baskın olduğu göz önüne alındığında, risk faktörü modifikasyonu amacıyla statin tedavilerinin etkin olabileceği düşünülebilir.^(50-51) Tüm bunlara ek olarak, -daha önce de bahsedildiği üzere- AAA ile KAH’ın birlikte görülme sıklığı nedeniyle bahsi geçen medikasyonların, KAH regülasyonu için de kullanılmasının uygun olacağı akılda tutulmalıdır. Benzer şekilde, gerek anevrizma içi trombüs formasyonunun önlenmesi gerekse kardiyovasküler olay gelişimi yönünden koruyucu etkisi sebebiyle anti-platet tedavi bu hasta grubunda önerilen seçenekler arasındadır.^(52-53)Hala oldukça çelişkili verilerin olduğu bu konuda, verilerin doğrulanması ve kanıtlanmış-uygulanabilir tedavi protokollerinin geliştirilmesi amacıyla çok sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır.^(54-55)

Cerrahi tedavi

Abdominal aort anevrizmalarının cerrahisi, hemodinamik ve sistemik etkilerinden dolayı majör cerrahi olarak değerlendirilmeli, pür periferal vasküler cerrahi kategorisinde ele alınmamalıdır. Operatif monitorizasyon oldukça önemlidir. Santral venöz kataterizasyon ile santral venöz basınç yakından takip edilirken, gereğinde masif sıvı replasmanı için de hazır damar erişim yolu olarak tutulmalıdır. İnvazif arteryel basınç monitorizasyonu mutlaka sağlanmalıdır. Kardiyak ve renal fonksiyonlar yakından takip edilmelidir.

Operasyon kesisi cerrahın tecrübesi ve tercihine göre median laporotomi transperitoneal yoldan yada lateral kesi ve retroperitoneal yaklaşım ile yapılır. Her iki kesi arasında yapılan kıyaslama çalışmalarında morbidite açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır. ⁽⁵⁶⁾

Operasyonda aortun klempajı açısından tercih edilen 3 teknik vardır: İnfrarenal klempaj, suprarenal hiatal klempaj ve torakal klempaj. Aortik klempin yarattığı oklüzyon nedeniyle, uygulandığı seviye oldukça önemlidir. Bu operasyonlarda her zaman infrarenal klempaj öncelikle tercih edilir. Ancak burada dikkat edilecek esas husus, klempaj sonrasında oluşturulan anastomoz hattının salim olup olmadığıdır. Eğer anevrizmatik segment renal seviyeyi de içeriyorsa ve yapılacak anostomoz anevrizma sınırları içinde kalıyorsa, bu aşamada ısrarla uygulanacak infrarenal klempaj gerek anastomoz kalitesi gerekse postoperatif dönem ansotomoz kaynaklı enfeksiyon, psödoanevrizma gelişimi vb komplikasyonlardan dolayı ciddi sorunlar yaratır. Bu tarz juxta-renal anevrizmalarda hiatal klempaj tercih edilir. Bu sayede sağlam bir anostomoz yapılabilir. Ancak bu süreçte renal iskemi süresini minimumda tutabilmek için klemp mümkün olan en kısa sürede kaldırılmalıdır. Şayet teknik olarak hiatal klempajın uzaması gerekirse, böbrek fonksiyonlarının korunması amacıyla selektif renal perfüzyon, renal soğutma gibi ek önlemler uygulanır. Bu 3 klempaj tekniği içerisinde en az tercih edilen yöntem ise torakal klemp uygulamasıdır. Özellikle rüptüre olmuş, hemodinamisi unstabil olan ve hipotansiyonda olan hastalarda acil şartlarda tercih edilir. Hayat kurtama amacıyla, torakotomi ile torakal aorta konan klemp ile aortik akım durdurulur. Rütüre vakalarda zaman kaybını en aza indirir ancak başta solunum problemleri ile renal, visseral ve spinal iskemi yaratabilmesi önemli dezavatajlarıdır.

Cerrahi olarak en temel amaç anevrizmatik segmentin tamamen eksize edilip yerine uygun greft ile interpozisyon uygulanmasıdır. Bu sebeple anevrizmanın kapsamı iyi bilinmelidir. İnfrarenal seviyede yerleşimli ve iliak arterleri içermeyen anevrizmalarda, uygun klempaj sonrası yapılacak rezeksiyonu takiben , tüp greft ile interpozisyon yeterli olacaktır. Şayet anevrizmanın kapsamı, iliyak arterleri ve daha distali de kapsıyorsa, anevrizma rezeksiyonu takiben Y greft ile iliakaterlere yada femoral arterlere dek distal anastomozlar uzatılır. ^(Figür-14)Operasyon sırasında hem masif sıvı replasmanına bağlı hem de uzun süre batın açık kaldığı için hastada hipotermi gelişebileceği unutulmamalı ve hipotermiden korumak için gerekli önlemler alınmalıdır. Bunun yanında rüptüre vakalar dahil kan ve kan ürünleri ihtiyacının olabileceği göz önünde tutulmalı, bu tarz operasyonların gerçekleştiği merkezlerde kan koruyucu tekniklere özen gösterilmeli, cell saver gibi cihazlar hazır bulundurulmalıdır. (Bahsi geçen figürler için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur. Lütfen bkz.Figür 14 – Explore edilmiş abdominal aorta anevrizmasının peroperatif görüntüsü ve kullanılan Y greft materyali)  

Endovasküler tedavi

Endovasküleraortik onarım (EVAR) tedavisi, anevrizmatik segmentin sağlam aort dokusundan izole edilmesi mantığı üzerine dayalı, alternatif bir tedavi yöntemidir. ^(Figür-15)Tıpkı TEVAR işleminde olduğu gibi periferal vasküler yoldan erişim sağlanarak greft-stentimplante edilir. Tüm abdominal aort anevrizması vakalarının %30-68 ‘i EVAR’a uygun olduğu kabul edilmektedir. Uygun anatomi, doğru hasta seçimi ile başarı ile uygulanabilir. ⁽⁵⁷⁾ EVAR işlemi, cerrahi onarıma kıyasla daha az operatif mortaliteye ve postoperatif morbiditeye sebep olur. Gerek girişim yolunun inguinal bölgeden yapılan insizyonlar ile sınırlı olması gerekse klempaj gerekmeksizin greftin kısa sürede implante edilmesi gibi avantajları sayesinde, açık cerrahiye kıyasla operatif riskleri daha düşüktür. ⁽⁵⁸⁾ Ancak orta ve uzun dönem sonuçları, erken dönem sonuçları kadar yüz güldürücü değildir. ^(59,60) Yapılan kapsamlı araştırmalarda, işlem sonrası endoleak gelişimi, greftmigrasyonu, rüptür gelişimi, greftoklüzyonu, greft enfeksiyonu gelişimi gibi geç dönem komplikasyonların görülme oranının %41 olması, gelişen komplikasyonlara sekonder re-operasyon ihtiyacını yaklaşık %20 olması, EVAR’ın özellikle yüksek riskli açık cerrahi hastalarında tercih edilmesi gerektiğini göstermektedir. ^(60,61)İmplantasyon sorunları, endoleak gelişimi ve uygun olmayan greft-damar ölçüsü gibi problemlerine rağmen; uygun anatomiye sahip, açık cerrahi için riskli hastalarda EVAR, morbidite ve mortalite yönünden öncelikli tedavi tercihi olarak görülmelidir. (Yukarda bahsi geçen figürler için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur.)

KAYNAKLAR (Bu bölümde kullanılan kaynaklar için alıntının yapıldığı kaynak kitabınızın ilgili bölümünden yararlanmanız rica olur.)

Doç. Dr. Metin Güçlü Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Bursa Tıp Fakültesi, Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji Bölümü

Özet

Posterior hipofiz embriyonik olarak hipotalamus uzantısından gelişen bir doku olarak, diğer endokrin organlardan farklı yapıya sahiptir. Temel görevi hipotalamik nükleuslarda sentezlenerek sinir aksonları boyunca taşınıp burada depolanan antidiüretik hormon (ADH) ve oksitosini ihtiyaç halinde salgılamaktır. ADH vücut su dengesi ve vazopressör etkileri ile kan basıncının  düzenlenmesinde aktif rol oynamaktadır. Oksitosin ise geleneksel bilgiye göre; doğum esnasında uterin kontraksiyonları ve emzirme sırasında süt kanallarının kontraksiyonunu artırarak doğumu ve emzirmeyi sağlamaktadır. Ancak elde edilen bilgiler oksitosinin seksüel arzu, uyarılma, orgazm, ereksiyon ve ejekülasyon gibi çok sayıda seksüel fonksiyonda önemli rolü olduğunu göstermiştir. Sosyal davranışlar, anne ve çocuk arasındaki bağın kurulması, çiftler arasında uyumun sürdürülmesi, duygu durum değişiklikleri, yeme davranışları, metabolik olaylar ve kardiyoprotektif etkiler gibi çok sayıda fonksiyonu olduğu belirlenmiştir. Buna rağmen oksitosin eksikliği veya artışı ile ilgili önemli bir klinik durum tanımlanmamıştır. Bu nedenle posterior hipofiz hastalıkları denildiğinde genel olarak ADH hormon eksikliği ile giden diabetes insipitus ve ADH artışı ile giden uygunsuz antidiüretik hormon artışı sendromu akla gelmektedir. Bu hastalıklar kafa travmaları ve kranial cerrahi girişimler sonrasında da sık olarak ortaya çıkmaktadır. Ortaya çıkan hastalıklar vücut su dengesinin sürdürülmesinde ve kan basıncının düzenlenmesinde önemli sorunlara yol açmaktadır. Posterior hipofizin primer tümörleri ise oldukça nadir hastalıklardır.

Anahtar kelimeler: Arka hipofiz, oksitosin, vazopressin, su dengesi, kan basıncı

Summary

The posterior pituitary has a different structure from other endocrine organs as a tissue that develops embryonically from the hypothalamus extension. Its main function is to secrete the antidiuretic hormone (ADH) and oxytocin synthesized in the hypothalamic nuclei and transported along the nerve axons and stored there. ADH plays an active role in body water balance and vasopressor effects and regulation of blood pressure. According to traditional knowledge; oxytocin provides birth and breastfeeding by increasing uterine contractions during labor and the contraction of milk ducts during breastfeeding. However, the information obtained has shown that oxytocin plays an important role in many sexual functions such as sexual desire, arousal, orgasm, erection and ejaculation. It has been determined that it has many functions such as social behaviors, establishing the bond between mother and child, maintaining harmony between couples, mood changes, eating behaviors, metabolic events and cardioprotective effects. However, an important clinical situation related to oxytocin deficiency or increase has not been defined yet. For this reason, when posterior pituitary diseases are mentioned, diabetes insipidus with ADH hormone deficiency and inappropriate antidiuretic hormone increase syndrome in which increase in ADH come to mind. These diseases frequently occur after head trauma and cranial surgical procedures. The emerging diseases cause important problems in the maintenance of body water balance and regulation of blood pressure. Primary tumors of the posterior pituitary are extremely rare diseases.

Key words: Posterior hypophysis, oxytocin, vasopressin, water balance, blood pressure

Giriş:

Hipofiz bezinin arka glandüler lobu nörohipofiz olarak adlandırılır ve bu lob bezin yaklaşık olarak %25’ini oluşturur. Posterior hipofiz embriyonik hayatta hipotalamusun bir uzantısı olarak gelişir ve bu nedenle nöronlara benzer hücreler tarafından oluşturulmuştur. %42’si sinirler ve bunların aksonlarından, geriye kalanı ise onları destekleyen ve pitüisit adı verilen glial hücrelerden oluşur. Bu hücrelerle hipotalamus arasındaki bağlantı bu sinir aksonları aracılığıyla sağlanır. Nöroendokrin hücrelerden oluşan ön hipofiz bezi hem hormon sentezi ve hem de sentezlediği hormonu depolayarak salgılama işlemlerini sırasıyla yapabilir. Pitüisit ve sinir aksonlarından oluşan arka hipofiz bezi ise doğrudan hormon sentezleyemez. Bunun yerine hipotalamustaki nükleuslarda üretilen ve daha sonra aksonlar boyunca taşınarak buraya getirilen hormonları granüller içinde depolar ve ihtiyaç halinde dolaşıma salarlar (1-3). Posterior hipofizin bu yapısı ve işleyişi şekil 1’de gösterilmektedir. Şekil 1: Posterior hipofizin yapısı ve işleyişi Hipotalmusta üretilip, arka hipofizde Herring cisimciği denilen granüller içerisinde depolanan başlıca hormonlar anti diüretik hormon (ADH) ve oksitosindir. ADH’a vasopressör etkileri nedeniyle arginin vazopressin (AVP)’de denilmektedir. ADH ve oksitosin yapısal olarak birbirine çok benzeyen, her biri 9 aminoasit içeren, içlerinde iki sistein rezidüsü bulunan birer nonapeptiddirler. İki hormon arasında 3. ve 8. sıradaki aminoasitler açısından farklılık vardır. Her iki hormon da başlıca magnosellüler nöronlar içeren supraoptik ve paraventriküler hipotalamik nükleuslarda üretilirler. Ancak hem beyinde hem de çok sayıda periferik dokuda da yaygın olarak üretilebilirdikleri gösterilmiştir. Hipotalamik sentez sonrası preprohormon şeklinde nörofizin 2 ile kompleks yapmış halde taşınarak depolanırlar. ADH ise vasopressin-neurophysin 2–copeptin kompleksi halinde depolanır. Uyarı sonrası her iki molekül ayrışarak vazopressin ve copeptinin her biri ayrı moleküller halinde dolaşıma geçerler. ADH’nun yarı ömrü 12-20 dakika olup çok kısadır ve hızla inaktive olurken, copeptin plazmada daha uzun süreyle kararlı bir halde bulunur. Bu nedenle; günümüzde ADH aktivitesini değerlendirmede copeptin ölçümleri daha yaygın olarak kullanılmaktadır (4, 6). Dolaşıma geçen hormonlar etkilerini kendilerine özgü reseptörler üzerinden yaparlar. Oksitosin reseptörleri baskın olarak uterus miyometriumunda, epitelinde ve desiduada bulunmaktadır. Ancak, meme bezleri, testisler, adrenal gland ve başka beyin bölgelerinde de bulundukları gösterilmiştir. Vasopressinin birbirinden farklı 3 reseptörü bulunmaktadır; V1aR, V1bR ve V2R. V1aR vücutta karaciğer, kaslar, adrenal gland, testisler, mesane ve beyin gibi oldukça geniş bir alana yayılmıştır. V1bR reseptörleri ise temel olarak ön hipofiz, pankreatik beta hücreleri ve diğer alanlarda bulunmaktadır. Böbrek AVP reseptörü olan V2R böbrek toplayıcı tüplerinin temel hücresi olan principal cell üzerinde yoğunlaşmıştır ve buradaki antidiüretik etkiden sorumludur. Bu reseptörleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar idrarı konsantre etme güçlüğü, poliüri ile karakterize konjenital diyabetes insipitusa yol açmaktadır (7). Oksitosinin Etkileri: Oksitosinin en iyi bilinen etkileri; doğum eylemi sırasında uterus kontraksiyonlarının başlatılması, sürdürülmesi ve emzirme sırasında süt kanallarının kontraksiyonu ile süt akışının sağlanmasıdır. Doğum eylemini başlatan ve sürdüren bir faktör olarak gebelik süresince hipofizer oksitosin düzeyi %50 artmakta ve doğumu takiben düzeyi hızla azalmaktadır. Servikal genişleme hipotalamo-hipofizer aksta bir uyarılmaya ve oksitosin salınımında belirgin bir artışa yol açar. Artan oksitosin Ferguson refleksi denilen uterin kontraksiyonların artışına ve fötusun hızla dışarı itilmesine sebep olur (8). Günümüzde oksitosinin bu klasik etkilerinin çok ötesinde sistemik etkileri olan bir hormon olduğu düşünülmektedir. Gerek bilim gerekse de magazin dünyasında aşk hormonu olarak medyada sık sık gündeme gelmektedir. Strese karşı hipotalamo, hipofizer ve adrenal yanıt oluşturulmasında, genel ve seksüel davranışların düzenlenmesinde önemli rolü olduğu değerlendirilmektedir. Hem kadınlar hem de erkeklerde seksüel arzuyu, uyarılmayı arttırdığı gösterilmiştir. Orgazm sırasında oksitosin düzeyi belirgin olarak artmakta ve orgazm sonrasında ise normale dönmektedir. Kadında menstrüel siklusun foliküler fazında ve orgazm sırasında uterin kontraksiyonları hızlandırırken, erkekte ise ejekülasyon sırasında gelişen epididimal kontraksiyonları potansiyalize ederek, semen miktarında artışa yol açmaktadır. İntranazal oksitosin uygulamasının her iki cinste de seksüel arzuyu ve doyumu arttırdığı gösterilmiştir. Çiftler arasında karşılıklı bağlanma, romantik ilişkiyi sürdürmede ve anne-bebek arasındaki bağlanmanın sürdürülmesini sağladığı bilinmektedir. Son yapılan araştırmalar, perinatal dönemdeki düşük oksitosin düzeylerinin çocuğun duygusal olarak anneden erken kopmasına yol açtığını göstermiştir (9,11). Kardiyovasükler sistemde kardiyoprotektif rolü olduğu konusunda çok sayıda araştırma yapılmaktadır. Kan basıncını düzenlediği, anti oksidan ve anti inflammatuvar etkileri olduğu, inotropiyi ve kronotropiyi inhibe ettiği gösterilmiştir. Sağ atriyumdan atriyal natriüretik peptid salgılanmasını arttırarak direkt veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve kortikosteron üretimini inhibe ederek indirekt olarak natriürezi hızlandırmaktadır (12). Bir kadınlık hormonu olarak bilinse de erkeklerde de etkileri olan önemli bir hormondur. Penil ereksiyonda, ejekülasyon ve orgazm üzerinde etkilerinin olduğu ve bu eylemler sırasında düzeyinin arttığı gösterilmiştir (13). ADH’nun etkileri: ADH iki temel bölgede etki göstermek üzere arka hipofizden salgılanır. Böbrekte ekstrassellüler sıvı volümünün düzenlenmesinde rol alırken, damar düz kas hücrelerinde ise vazokonstriksiyona yol açar. Böbrek toplayıcı kanallarındaki seçici etki ile sıvı homestazisini sürdürür. ADH’nun V2R reseptörlerini uyarması tübül apikal membranında bulunan aquaporin-2 kanalları aracılığıyla su geçirgenliğini artırır. Bu yolla vücut suyu korunarak idrarla sıvı kaybı azaltılır, kan volümü ve basıncı arttırılır, kardiyak output artar. ADH ismi bu etkilerinden dolayı kullanılmaktadır. Potent bir vazokonstriktör olarak kan basıncının düzenlenmesinde majör bir rol oynar. Bu etkisini vasküler düz kas hücreleri üzerinde bulunan V1aR üzerinden gerçekleştirir.

ADH salgısını uyaran başlıca mekanizmalar şunlardır (2,4,14):

a) Hipovolemi: Bir dehidratasyon veya hemoraji durumunda intravasküler volüm azalarak kan basıncı düşer, buna cevap olarak atriyum duvarında ve geniş venlerde bulunan kardiyopulmoner baroresptörler uyarılır. Bunun sonucunda öncelikle atriyumdan salgılanan atrial natriüretik peptid (ANP) azaltılır. Normalde ANP’in hipotalamik AVP salgısı üzerine inhibe edici bir etkisi vardır. Hipovolemi ve hipotansiyon durumunda azalan ANP nedeniyle, hipotalamus üzerindeki bu inhibisyon ortadan kalkarak ADH salgısı artar. İdrar çıkışı azaltılır, vazokonstrüksiyonla birlikte kan basıncı arttırılır.

b) Hipotansiyon: Hipotansiyon durumunda arteriyel baroreseptörler uyarılarak sempatik aktivitede artışa yol açarlar. Bunun sonucunda ADH salgılanmasında artış görülür.

c) Osmotik artış: Spesifik bir dehidratasyon periyodunda hipotalamik ozmoreseptörler plazma solüt konsantrasyonunu algılayarak AVP uyarısını arttırıcı etkileri başlatırlar. AVP etkisiyle idrar volümü azaltılarak veya hidrasyonla bu durum düzeltilirse aynı reseptörler bunu da algılayarak ADH salgısını yeniden baskılarlar.

d) Anjiotensin II etkisi: Anjiotensin II etkisini arttıran durumlar indirekt olarak anjiotensinin hipotalamik reseptörleri üzerinden etki göstererek ADH salgılanmasını da arttırır

Posterior Hipofiz Hastalıkları: Tüm endokrin organların hastalıklarında birbirine benzer süreçler ortaya çıkmaktadır. Organın gelişiminde doğumsal bozukluklar nedeniyle doğuştan hormon eksiklikleri olabilir. Organda fonksiyonel veya nonfonksiyonel primer bir tümör ortaya çıkabilir veya bu bölgeye bir başka organ tümörü metastaz yapabilir. Hipofizit gibi organa özgü otoimmün ve yıkıcı hastalıklar gelişebilir. Endokrin organ tüberküloz, hemokromatoz gibi sistemik bir hastalıktan etkilenebilir veya travmalar sonucunda organ hasarı gelişebilir. Kemoterapi veya immün sistemi düzenleyici ilaçların sistemik kullanımından bu endokrin organlar etkilenebilir. Sonuçta; endokrin bezden salgılanan hormonlar artarak hiperaktif, ya da azalarak hipoaktif durumlara yol açarlar. Posterior hipofiz açısından bakıldığında da durum böyledir. Oksitosinin artması veya azalması ile ilgili çok önemli klinik bir tablo tanımlanmamıştır. Bu nedenle konumuzun bundan sonraki bölümlerinde posterior hipofiz hastalıkları veya diğer durumlar nedeniyle ortaya çıkan ADH artışı veya azalması ile ilgili hastalıklar tartışılacaktır. ADH artışı ile seyreden uygunsuz ADH sendromu (UADHS) veya ADH azalmasıyla seyreden santral diabetes insipitus (Dİ) tablolarından ayrıntılı olarak bahsedilecektir.

Uygunsuz ADH Sendromu:

*Giriş: Normal veya artmış plazma hacmine rağmen ADH’nun kontrolsüz olarak salgılanmasıdır. Aslında UADHS spesifik bir renal veya endokrin uyaran olmaksızın, fizyolojik olmayan sebeplerle ADH yapımının uyarıldığı bir klinik tablodur. Normalde plazma osmolalitesi 275 mOsm/kg altına düştüğünde ADH üretimi baskılanır. Ancak bu durumda baskılanma olmaz. Sonuçta ADH düzeyinin artması nedeniyle idrar çıkışı azalarak vücutta su tutulur ve bu durum hiponatremiye yol açar. Serum osmolalitesi ve sodyum düzeyi birlikte azaldığından övolemik hiponatremiden bahsedilir. Azalan su çıkışı nedeniyle idrar miktarı düşerek idrarın konsantrasyonu ve dansitesi artar. Çok fazla sayıda hastalık, klinik durum, ilaçlar, cerrahi girişimler ve travma nedeniyle UADHS ortaya çıkabilir. Sıklığı yaşla birlikte artmaktadır. Hastanede yatan hastalarda ortaya çıkan hiponatreminin en sık görülen nedenidir. Uygunsuz ADH salınımına yol açabilen klinik durumlar bu yazının bütününe sığamayacak kadar çoktur (15,16). Bursa tabip Odası yayınlarında yer alan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızda yer alan Tablo 1’de UADH sendromuna yol açan sık karşılaşılan durumlar verilmiştir.

UADH sendromuna yol açan başlıca durumlar:

-SSS hastalıkları (Kafa travması, Konjenital malformasyonlar, Tümörler, Hidrosefali, Menenjitler, Ensefalitler, Psikozlar, Subaraknoid kanama, Subdural hematom, Serebrovasküler olaylar, Kavernöz sinüs trombozu, İnmeler, Gullian Barre sendromu, Multiple skleroz, ALS, Akut intermittan pofiria vs…)

-Akciğer hastalıkları (Pnömoni, Tüberküloz, Aspergilloz, Asthma, Bronşiolit, Kistik fibrozis, pnömotoraks, pozitif basınçlı ventilasyon, vs…)

-Maligniteler (mide, bronş,duodenum, pankreas, prostat, üreter, mesane, endometriyum, orofariks gibi organların karsinomları, mezotelyoma, sakomlar, nöroblastoma, lösemiler, mezotelyoma, lenfomlar, vs…)

-İlaçlar (vinkristin, sitoksan, ifosfamid, karbamazepin, okskarbazepin, sodyum valproat, lamitrigon, opioidler, Serotonin uptake inhibitörleri, Trisiklik antidepresanlar, nikotin, ekstazi, NSAID’ler, proton pompa inhibitörleri, desmopressin, vs…)

-Diğer nedenler (Ağrı, stress, bulantı/kusma, postoperatif durum, NSIAD, HIV enfeksiyonu, vs…)

Tanı: UADHS semptom ve bulguları: Ortaya çıkan semptom ve bulgular hiponatremi ile ilişkilidir. Hastalar çoğunlukla asemptomatiktir veya hafif semptom tanımlarlar. Bu semptom ve bulguların şiddetini belirleyen temel faktörler ise hiponatreminin derinliği ve ortaya çıkma süresidir. Yavaş gelişen ve uzun sürede ortaya çıkan hiponatremiler sodyum düzeyi çok düşük seviyelere gelene kadar bulgu vermezler. Ani gelişen hızlı düşüşler ise ciddi bulgulara yol açabilirler. Semptom ve bulguların şiddeti bireysel farklılıklar gösterebilir. Malign hastalıklar, pnömoni, travma ve altta yatan diğer hastalıklarla ilişkili semptomlar daha ön planda olabilir (15,16). En sık görülen semptomlar arasında bulantı, kusma, kas krampları, ajitasyon, letarji ve apati yer alır. Fizik bulguları ise derin tendon reflekslerinde azalma, hipotermi, patolojik refleksler, şuur bozuklukları ve konvülziyonlardır. Hiponatreminin şiddetine bağlı olarak Cheyne-Stokes solunumu, ataksi, dizartri, deliryum ve tam bir koma hali görülebilir (15-17). Hiponatremi serum Na düzeyinin 135 mEq/L’nin altında olması olarak tanımlanır. Ancak sodyum düzeylerine göre 130-134 mEq/L hafif, 125-129 mEq/L orta ve <125 mEq/L ise ağır hiponatremi olarak tanımlanır. Ciddi semptomlar çoğunlukla 115 mEq/L’nin altında başlar ve 105 mEq/L’nin altında yaşamı tehdit edici düzeye gelir. Serum osmolalitesini belirleyen başlıca elektrolit sodyum olduğundan hiponatremik hastalarda serum osmolalitesi değerlendirilmelidir. Hiponatremiler serum osmolalitesine ve volüm durumuna göre hipotonik, izotonik ve hipertonik olarak sınıflandırılırlar. Su ve sodyum kaybı birlikte ise hipovolemik, sıvı kaybı belirgin olmadan hiponatremi varsa izotonik hiponatremiden bahsedilir. Ancak artmış sıvı volümü nedeniyle dilüsyona bağlı hiponatremi gelişmişse bu duruma hipotonik hipervolemik hiponatremi denilir (17).

Uygunsuz ADH sendromu tanısı: Hastalığın tanısını kolayca koyabilecek tek bir kriter yoktur. Bu nedenle ilk tanımlandığı 1967 yılından bu yana Schwartz ve Bartter tarafından tanımlanmış olan kriterler kullanılmaktadır. Uygunsuz ADH sendromu aslında bir dışlama tanısıdır. Bu nedenle tanı koymadan önce psödohiponatremiye yol açabilen, hiperglisemi, böbrek hastalıkları ve ciddi hiperlipidemi gibi durumların da dışlanması gerekmektedir (18). Bursa Tabip Odası yayınlarında yer alan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızda yer alanTablo 2’de Schwartz ve Bartter kriterleri gösterilmektedir.

UADHS tanısında kullanılan kriterler (Schwartz ve Bartter Kriterleri):

a) Serum sodyum düzeyi <135 mEq/L

b) Serum osmolalitesi <275 mOsm/kg

c) İdrar sodyum atılımı> 40 mEq/L

d) İdrar osmolalitesi >100 mOsm/kg

e) Hiponatremiye yol açabilen diğer durumların yokluğu

f) Sıvı kısıtlaması ile hiponatreminin düzelmesi

Ayırıcı tanıda hiponatremiye yol açan tüm durumlar yer alır. Volüm durumu değerlendirildiğinde, volüm kaybının eşlik ettiği hiponatremiler ve hipervolemik hiponatremiler ile ayırıcı tanı kısmen daha kolaydır. Ancak esas zorluk övolemik hiponatremiye yol açabilen ve beraberinde ADH hormon artışının da olabildiği diğer durumlar ile ayırıcı tanı yapılabilmesidir. Bu hastalıkların başında ise adrenal yetmezlik ve diğer kortizol eksiklikleri, hipotiroidi, egzojen ADH ve oksitosin kullanımı gelmektedir.

Laboratuvar incelemeleri: Genel olarak klinik pratikte UADHS tanısı için aşağıda yer alan testlerin yapılması gereklidir

• Serum sodyum, potasyum, klor ve bikarbonat

• Plasma osmolalitesi

• Serum kreatinin

• Kan üre azotu (BUN)

• Kan şekeri

• İdrar osmolalitesi

• Serum urik asit düzeyi

• Serum kortizol

• TSH

• Ölçülebiliyorsa ADH veya copeptin düzeyi

Burada önemle vurgulanması gereken konulardan birisi de UADHS tanısı konulduktan sonra ayırıcı tanıya yönelik testlerin yapılmasıdır. Yukarıda özetlenmiş etiyolojik ( Bkz. Ersoy C (ed) Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik hastalıklara Yaklaşım Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabı, 2021’de yer alan konumuzun tablo 1’inde geniş olarak verilen) hastalıkların her birisine özgü laboratuvar testleri ayrı ayrı yapılabilir. Çok sayıda ilaç ve kimyasal madde de UADHS’na yol açabildiğinden başlangıçtan itibaren tüm testlerin yapılması doğru bir yaklaşım değildir (15-18). Belirtilen hastalıklara yönelik radyolojik incelemeler planlanabilir. Örneğin akciğer hastalıkları için direkt akciğer grafisi ve toraks BT inceleme planlanabilir. Kraniyal olayları, hipotalamus ve hipofiz hastalıklarını belirleyebilmek için BT veya MR inceleme istenebilir. Böbrek parankimini, üriner sistemi ve karın içi diğer yapıları değerlendirebilmek için USG, BT ve MR incelemeler gerekebilir (18).

*UADHS tedavisi: Tedavide en önemli adım hastanın genel durumu, semptomatik olup olmaması, eşlik eden hastalıklarının varlığı, hiponatreminin şiddeti ve ne kadar sürede geliştiğinin değerlendirilmesidir. Bir sonraki adım ise etiyolojik faktörün bulunmaya çalışılmasıdır. Eğer süre bilinmiyor ve hasta asemptomatik ise bu tablonun kronik olarak geliştiğini düşündürür. Bu durumda etiyoloji belirlenerek takip ve tedavi planı yapılır. Ancak orta veya ağır hiponatremik bir hastada semptomlar varsa ve tablo 48 saatten kısa sürede akut olarak gelişmişse acil tedavi planlanmalıdır. Ayrıca nöbet, stupor, koma ve solunum arresti gibi akut ve ağır durumların varlığında hiponatreminin şiddetine bakılmaksızın acil tedavi planlanır (15-18). Acil tedavide dikkat edilmesi gerek en önemli husus hızlı sodyum düzeltilmesi sonucunda santral pontin miyelinozis gibi ağır ve öldürücü komplikasyonların ortaya çıkabileceğinin bilinmesidir. Bu nedenle serum sodyum düzeltilirken şu adımlar dikkatle takip edilmelidir:

• Serum sodyum düzeyi saatte 0.5-1 mEq/L gibi yavaş olarak düzeltilmelidir

• İlk 24 saatte 10-12 mEq/L düzeyinde bir artış hedeflenmelidir

• Maksimum serum sodyum düzeyinin 125-130 mEq/L olması hedeflenmelidir

Acil koşullarında tedavide kullanılabilecek seçenekler şunlardır (19-21):

I. %3 hipertonik NaCl solüsyonu (Serum sale=513 mEq/L Na) 150 ml 20 dakikada intravenöz infüzyonla verilir. Daha sonrasında kontrol amaçlı olarak hastadan kan alınır. Eğer semptomlarda gerileme yok ise kan sonucu beklenmeden aynı doz aynı sürede verilir. Hedef ilk bir saatte sodyum konsantrasyonunu 5 mEq/L artırmak ve semptomların gerilemesini sağlamaktır. Hedefe ulaşana kadar yakın monitörize bir şekilde tedavi tekrarlanır

II. Klinik ve laboratuavar olarak tedaviye yanıt iyiyse % 0.9 izotonik NaCl ile tedaviye devam edilir. İlk 24 saatte hedef sodyum artışı 10-12 mEq/L ve takip eden günlerde 8-10 mEq/L olmalıdır. Hedef sodyum düzeyi 130 mEq/L’dir

III. Hipertonik NaCL solüsyonu bulunamıyorsa izotonik NaCl ve loop diüretiği birlikte kullanılabilir

IV. Tedaviye dirençli olgularda AVP reseptör antagonistleri, vaptanlar veya aquaretikler olarak bilinen ilaçlar tercih edilebilir. Conivaptan, Tolvaptan

V. UADHS tedavisinin en önemli bileşenlerinden birisi de su ve diğer hipotonik sıvıların tüketiminin kısıtlanmasıdır. Kronik olarak gelişmiş hafif hiponatremi durumlarında tedavi kronik ancak semptomatik hiponatremilerde yavaş olarak düzeltilmeye çalışılmalıdır. Yukarıdakine benzer şekilde sodyum düzeltilmesi planlanmalıdır. İlk 24 saatte hedef sodyum artışı 10-12 mEq/L ve takip eden günlerde 8-10 mEq/L olmalıdır ve hedef sodyum düzeyi 130 mEq/L’dir. Ancak belirgin semptomu olmayan kronik bir hastada yaklaşım daha konservatiftir ve ilk tedavi sıvı kısıtlamasıdır. Altta yatan durum belirlenerek tedavi edilmeye çalışılır. Sıvı kısıtlamasına yeterli yanıt vermeyen hastalarda ise AVP reseptör antagonisleri kullanılabilir. Ülkemizde bu ajanların yaygın kullanımı konusunda ciddi kısıtlamalar bulunmaktadır. Hastanede yatan hastalarda ve belli branşlarca reçete edilerek sağlık kurulu raporu ile temin edilebilmektedir. Bu nedenle ilaç temin edilemiyor veya hekimin bu ilaçların kullanımı konusunda yeterli deneyimi yoksa, tuz tüketimi arttırılarak loop diüretiklerinin birlikte kullanılması sağlanabilir.

Tedaviye dirençli UADHS ilişkili kronik hiponatremi durumlarında lityum ve demeklosiklin de kullanılabilmektedir (19-21).

*Prognoz: Bu hastaların prognozu esas olarak altta yatan sebeple ilişkilidir. Örneğin bir küçük hücreli akciğer kanserinde tedavi şansı çok düşük iken, ilaç ve madde kullanımı ile ortaya çıkan UADHS bu maddelerin ve ilaçların kesilmesi ile hızla normal dönebilmektedir. SSS ve akciğer hastalıklarıyla ilişkili UADHS altta yatan durum düzeltildiğinde kendiliğinden düzelebilir. *Komplikasyonlar: Komplikasyonlar hem akut ve ciddi hiponatremi gelişirken, hem de tedaviyle hızlı sodyum düzeltilmesi yapıldığında ortaya çıkabilir.

• Beyin ödemi: Serum sodyum düzeyi 10 mOsm/kg/st’dan daha hızlı düştüğünde ortaya çıkar. Serebral herniasyona ve ölüme yol açabilir.

• Non-kardiyojenik pulmoner ödem: Özellikle maraton koşucularında hızlı sodyum düzeltilmesi sonucunda gelişebilir.

• Santral pontin miyelinozis: Hiponatreminin hızlı ve kontrolsüz olarak düzeltilmesi sırasında ortaya çıkar. Tipik bulguları yukarı motor nöron hastalıklarını içerecek şekilde spastik quadripleji, psödobulbar paralizi, konfüzyondan komaya değişen şuur bozuklukları olabilir. İleri yaşlı, karaciğer yetmezliği, derin potasyum kaybı olan hastalar, ağır yanıklar ve malnütrisyon gibi durumlarda daha sık gelişmektedir. Serum sodyum düzeyi <105 mEq/L olan hastalarda daha belirgindir. Üzücü olan tarafı ise belirgin bir tedavisinin olmaması ve yaşam boyu kalıcı sekel bırakmasıdır. Kronik hafif ve orta düzeyde hiponatremi özellikle yaşlı bireylerde belirgin fiziksel yetersizlik, dengesiz yürüyüş ve buna bağlı olarak sık sık düşmelere yol açar. Mortalite oranı 60 kat artmaktadır. Özellikle hastanede yatan hiponatremik hastalarda mortalite oranı daha yüksektir. Ancak bu durum komorbid hastalıklarla da ilişkili olabilir. Kronik hiponatremi kemik mineral yoğunluğunda azalmaya ve osteoporoza eğilim yaratır. Sık sık düşmeler ve osteoporoz nedeniyle bu hastalarda hayatı tehdit eden ciddi kırık insidansı belirgin olarak artmaktadır (21-23).

ADH eksikliği ve diabetes insipitus (Dİ):

*Giriş: Çok su içme ve sık idrara çıkma bulguları nedeniyle diabetes mellitusa benzetilerek yalancı diyabet de denilen diabetes insipitus, ADH eksikliği veya ADH’a karşı böbrek düzeyinde yetersiz yanıt olması nedeniyle ortaya çıkan bir tablodur. Sık aralıklarla, dilüe, yüksek volümlü idrar yapımı ve sıvı kaybıyla seyreden kronik bir hastalıktır. İdrar yoluyla aşırı sıvı kaybı, plazma volümünün düşmesine, osmolalitesinin artmasına ve hipernatremiye yol açar. Bunun sonucunda susama refleksi uyarılarak polidipsi gelişir. Bu yolla plazma volümünün daha fazla düşmesi, osmolalitesinin ise daha fazla artması kompanse edilir. Ancak yeterli susama ve su alımı sağlanamazsa bu durum sürdürülemez. Bu duruma yanıt olarak ADH sentez ve salınımı uyarılmalıdır. ADH üretiminde ve salınımında eksiklik olmasına santral Dİ denilir ve yapılan ölçümlerde ADH ve copeptin düzeyi düşük olarak bulunur. Eğer temel sorun böbrek toplayıcı tübüllerinde ADH’a karşı yetersiz bir yanıt olması ise bu duruma nefrojenik Dİ denilmektedir. Bu hastalarda plazma ADH ve copeptin düzeyleri normal veya artmış olarak bulunabilir. Her iki tablonun da ortak yanı çok su içme, sık idrara çıkma ve idrarı konsantre etme kapasitesinde yetersizlik nedeniyle ortaya çıkan su kaybıdır. Günümüzde bu iki temel Dİ tablosu dışında benzer klinik özellikleri olan dört ayrı tablo birlikte tanımlanmaktadır (23,24):

1. Yetersiz hipofizer ADH yapımı nedeniyle ortaya çıkan santral Dİ

2. ADH hormona yetersiz böbrek yanıtı nedeniyle gelişen nefrojenik Dİ

3. Gebelik süresince artan plasental ADH yıkımı nedeniyle gelişen gestasyonel Dİ

4. Aşırı miktarda ve sık aralıklarla su içilmesi nedeniyle, ADH yapımının baskılanması ve bunun sonucunda gelişen poliüriyle seyreden psikojenik polidipsi veya primer polidipsi

*Klinik Bulgular ve Tanı: Poliüri, polidipsi ve pollaküri semptomlarının bir arada bulunduğu duruma kısaca 3P denilmektedir. 3P ile seyreden hastalıkların başında ise diabetes mellitus gelmektedir. Bu hastaları ayıran temel özellik yüksek kan şekeri ile birlikte çoğunlukla var olan glukozüridir. Yine hipopotasemi ve hiperkalsemi gibi elektrolit metabolizması bozukluklarında da 3P bulgusu görülebilir. Yapılacak basit bir elektrolit incelemesi bu hastalıkları da kolayca ayırmamıza yardımcı olur. Ayrıcı tanıya gitmeden önce ilk yapılması gerek tanıyı doğrulamaktır. 2 yaşın altında veya üstünde farklı tanımlayıcı özellikler bulunmaktadır. Bu özellikler aşağıda genel olarak verilmiştir (25):

• 2 yaşın üstünde bireylerde

• Semptomalar genellikle çok su içme, sık idrara çıkma, inkontinans, noktüri

• 24 saatlik idrar miktarının >40 ml/kg bulunması,

• 24 saatlik sıvı tüketiminin > 70 ml/kg olması

• Normal plazma glukoz düzeyi olması veya glukozüri olmaması

• İdrar osmolalitesinin <300 mOsm/L

• 2 yaşın altında ise

• Semptomalar genellikle çok su içme, irritabilite, sık idrara çıkma, ağır ve sürekli ıslak çocuk alt bezi olması,

• 24 saatlik idrar miktarının >60 ml/kg bulunması, 112 Arka Hipofiz Hastalıkları

• 24 saatlik sıvı tüketiminin >100 ml/kg olması

• Normal plazma glukoz düzeyi olması veya glukozüri olmaması

• İdrar osmolalitesinin <300 mOsm/L

Yukarıdaki kriterlere göre Dİ tanısı konulan bireylerde bir sonraki aşama ayırıcı tanı yapılarak hastalığın tipinin belirlenmesidir. Hastalığın santral, nefrojenik, gestasyonel veya psikojenik olup olmadığı belirlenir. Normalde posterior hipofiz MR incelemede T1 sekansta hipofizin arkasında parlak bir nokta olarak görülür. Buna bulguya spot bright adı verilir. Santral Dİ olgularında bu çoğunlukla izlenmez. Nefrojenik Dİ olgularında ise daha belirgin olarak görülürken, gestasyonel Dİ ve primer polidipsili hastalarda ise normal olarak izlenirler. Bu dört farklı tablonun genel özellikleri Bursa tabip Odası yayınlarında yer alan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızdaki konumuzda yer alan tablo 3’te toplu olarak özetlenmiştir.

Dİ tablolarının genel özellikleri:

-Santral Dİ: temel problem yetersiz ADH üretimi olup, konjenital veya edinsel nedenlerle oluşur. ADH düzeyi 1pg/mL’den düşüktür. MR’da posterior hipofizin tipik spot bright görünümü izlenmez ve tedavide desmopressin kullanılır.

-Nefrojenik Dİ: Temel problem ADH’ya yetersiz böbrek yanıtıdır. Konjenital veya edinsel olabilir. ADH düzeyi 2,5 pg/mL’den daha yüksektir. MR’da posterior hipofiz spot bright görünümü mevcuttur. Tiyazid, amilorid ve indometazin tedavide kullanılan ajanlardır.

-Primer polidipsi: Temel problem aşırı su içilmesi nedeniyle ADH salınımının baskılanmasıdır. Dipsinojenik (aşırı susama) ve Psikojenik (anormal kognisyon) nedenler rol oynar. ADH düzeyi düşük normal bulunur. MR’da tipik spot bright vardır. Eğitim ve pskoterapi ile tedavi edilir.

-Gestasyonel Dİ: Temel problem plasental enzimlerle aşırı ADH yıkımı olmasıdır. Plasental vazopressinaz aktivitesine bağlıdır. ADH düzeyi normaldir. Tipik spot bright mevcuttur. Tedavide desmopressin kullanılır.

En sık görülen Dİ tipi hipofizer hastalıklar nedeniyle ortaya çıkan santral formdur. Bu hastalarda kısmi veya total AVP eksikliği nedeniyle idrarı konsantre etmekte güçlük ve sıvı kaybı vardır. Giderek düşen volüme ve artan osmolaliteye bağlı olarak susama hissi artarak su alımı arttırılır. Ancak bu durum kaybı karşılamaya yetmez. Bu hastalarda su kısıtlamasına normalde olması beklenen idrar volümünde azalma ve idrar dansitesinde artma yanıtı oluşturulamaz. Su kısıtlaması devam ettirilirse hayatı tehdit edici hipovolemi, hipotansiyon, şok ve hipernatremi gelişir. Bu durumda bile idrar osmolalitesi <300 mOsm/L olarak ölçülür. Eğer eksiklik parsiyel ise bu durumun kısmen kompanse edilebildiği görülebilir. Bu nedenle hastalarda tanıda en önemli test su kısıtlama testidir. Klinik gözlem altına alınan hastada sabah açlıkta bazal serum ve idrar osmolaritesi için örnekler alınarak, kan basıncı ve vücut ağırlığı kaydedilir. Daha sonra hastanın sıvı almaksızın takipleri başlatılır. Her saat başı nabız dakika sayısı, kan basıncı ve vücut ağırlığı yeniden ölçülür. Çıkarılan her idrar miktarı not edilerek yeniden idrar osmolalitesi ölçülür. Takipler sırasında hastanın genel durumunda bozulma olması, hipotansiyon gelişmesi, yüksek volümlü hipotonik idrar çıkışının devam etmesi ve osmolalitesinin 300 mOsm/L’nin üzerine çıkarılamaması sonucunda, serum osmolalitesi giderek artarak hipernatremi gelişir. Yeniden tartılan hasta başlangıç ağırlığının %3’ünden daha fazlasını kaybetmişse kan ve idrar örnekleri alınarak test sonlandırılır. Genel durumu iyi ise oral yolla, değilse parenteral yolla sıvı verilir. Bu sırada 1 µg desmopressin intravenöz olarak yapılarak 2 saat süreyle hastanın idrar miktarında azalma, osmolalitesinde artma ve klinik durumunda düzelme olup olmadığına bakılır. Eğer düzelme varsa hastada ADH eksikliği olduğu ve tablonun santral kaynaklı olduğu düşünülür. Beklenen düzelme yoksa ve test sonlandırılırken alınan örneklerde ADH veya copeptin düzeyi yüksek ise ADH’a karşı böbrek yanıtının olmadığı yani nefrojenik Dİ düşünülür. Bu hastalarda parsiyel veya inkomplet eksiklikler olduğunda tabloyu ayırabilmek bu kadar kolay olmayabilir (23-25). Su kısıtlama testi yapılarak santral veya nefrojenik Dİ tanısı konulan hastalarda bir sonraki aşamada hastalığın sebebi belirlenmeye çalışılır. Hastalık konjenital veya edinsel olarak her yaşta görülebilir, kalıcı veya geçici olabilir. Hastalığın tipini ve sebebini belirlemek tedavinin temelini oluşturur. Santral ve nefrojenik diabetes insipitusa yol açabilen hastalıklar Bursa tabip Odası yayınlarında yer alan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızda yer alan konumuzun içindeki tablo 4’te toplu olarak verilmiştir.Bu tabloya göre santral ve nefrojenik diyabetes insipitusa yol açabilen durumlar:

Santral-Hipofizer DI nedenleri

a)Kazanılmış-Edinsel nedenler:

Travma

Hipofiz Cerrahisi

Primer Neoplazi (Primer kraniofrangioma, Pituiter adenom (suprasellar), Disgerminom, Meningiom

Metastatik tümörler (Akciğer, Meme, Hematolojik (Lenfoma ve Lösemiler) vd…)

Granülom

Nörosarkoid histiositoz

Xanthoma disseminatum

İnfeksiyonlar (Menenjit, Viral ensefalit, Toksoplazmozis

İnflamasyon (Lenfositik nörohipofizit, Polyangiitis granulomatosis, Lupus eritematozis)

Vasküler (Sheehan sendromu, İnternal karotid anevrizması)

Aortokoroner bypass

Hipoksik ensefalopati

Toksinler (Tetrodotoksin, Yılan venomu)

Kongenital malformasyonlar

Septo-optik displazi

Holoprosensefali

İdiopatik

b)Genetik

Otozomal dominant (AVP geni)

Otozomal resesif

X-e bağlı resesif (bilinmeyen gen, Xq28)

Nefrojenik DI nedenleri:

Kazanılmış

Farmakolojik (Lityum, Demoklosiklin, Metoksifluran, Amfoterisin B, Aminoglikozidler, Sisplatin, Rifampisin, Foskarnet)

Metabolik (Hipokalemi, Hiperkalsemi, Hiperkalsiüri)

Obstrüktif (Üreter veya üretra)

Vasküler

Orak hücreli anemi

Akut tubüler nekroz

Granülom

Sarkom

Infiltratif

Amiloidoz

İdyopatik

Genetik (X’e bağlı resesif (AVP reseptör geni), Otozomal resesif (Aquaporin 2 geni), Otozomal dominant (Aquaporin 2 geni)

DI tablosu ile en çok karıştırılabilen durumlardan birisi de psikolojik sebeplerle çok susama ve su içmenin olduğu primer polidipsilerdir. Bu hastaların çok uzun süreyle aşırı miktarda sıvı alımları ADH sentezini ve salınımını baskılar. Bunu takip eden dönemde poliüri gelişir. Tablo uzadıkça idrar osmolalitesi azalarak Dİ benzeri bir durum ortaya çıkar. Gerçek Dİ ile psikojenik polidisiyi ayırmak için de su kısıtlama testi uygulanır. Yakın klinik gözlem altına alınan hastaya yukarda detaylı olarak anlatıldığı şekilde test uygulanır. Gerçek santral Dİ hastalarının aksine bu hastalarda su kısıtlanmasına bağlı olarak idrar çıkışı giderek azalarak dansitesi artar. Test süresince vücut ağırlığında belirgin azalma olmaz ve hipotansiyon gelişmez. Serum osmolalitesi değişmeden, idrar osmolalitesi giderek artar. Alınan örneklerde ADH’nun arttığı gözlenir. Bu hastaların çoğu psikolojik faktörlerden etkilendiğinden test süresince gizlice su içmelerini önlemek için yakın gözlem altında tutulmalıdırlar. Bu hastaların gerçek Dİ hastalarından ayrılması takip ve tedavide önemli bir faktördür (26).

Gebelik sırasında artan plasental enzimler nedeniyle ADH yıkımının arttığı geçici bir gestasyonel Dİ tablosu tanımlanmıştır. Bu hastalarda da santral Dİ hastalarında olduğu gibi, poliüri, polidipsi, idrar volümünde artma ve osmolalitesinde azalma izlenir. Tipik olarak gebeliğin 3-4. ayında başlar ve doğumdan sonra 6-7 hafta devam edebilir. Gebelik öncesi herhangi bir hastalık öyküsü olmayan hastalarda ortaya çıkması tipiktir. Ancak gözden kaçan bir hastalığın gebelik sırasında aşikar hale gelmesinden dolayı santral Dİ ile karışabilir. Klinik durumu belirgin hastalarda santral Dİ gibi desmopressin tedavisi gerekebilir (27,28).

*Diabetes İnsipitus Tedavisi: Tedavide en önemli adımlar, sıvı kaybının karşılanması, santral Dİ’ta eksik olan hormonun yerine konulması ve altta yatan sebebin düzeltilmesidir. Akut hayatı tehdit eden sıvı elektrolit bozukluğu öncelikle tedavi edilir. Daha sonra yukarıda geniş olarak verilen etiyolojik faktörler açısından hastalar dikkatle incelenerek öncelikle hastalığın sebebi bulunmaya çalışılmalıdır. Eğer bulunan etiyolojik sebep tedavi edilebilir bir durum veya kesilmesi mümkün olan bir ilaç ise bu seçenek hızla değerlendirilmelidir. Tedavi seçenekleri santral Dİ için eksik olan ADH’u yerine koyma iken, nefrojenik olanda etiyolojik sebebin tedavisi dışında seçenekler kısıtlıdır. Santral Dİ tedavisi: ADH plazma yarı ömrü 5-10 dk gibi oldukça kısa olduğundan tedavi amacıyla onun sentetik analoğu olan desaminoarginin vasopressin (dDAVP) desmopressin kullanılmaktadır. V2 reseptörleri için spesifik etkileri olan bir maddedir ve oral, nazal ve parenteral formları bulunmaktadır. Parenteral formun etkisi oral formun yaklaşık olarak 100 katıdır. İv veya subkutan 1-4 µg kullanılırken, oral 100-400 μg olarak verilebilir. Eşdeğer doz olarak nazal yolla verilecekse intravenöz dozun 10 katı, yeni kullanıma giren sublingual eriyen melt formları kullanılacaksa intravenöz dozun 60 katı gibi bir oranla tedavi verilebilir. Nazal formun da etkisi hızlı ve kısa sürelidir. Ancak sık kullanımı nazal irritasyona yol açtığından çoğu hasta oral formları tercih etmektedir (29). Akut başlangıçlı santral Dİ çoğunlukla nöröşirurjik girişimler ve travmalar sonrası ortaya çıkar. Çoğunlukla geçici bir durumdur. Ayrıca geçici Dİ atağını UADHS tablosu izleyebilir. Bu nedenle bu tipte hastalar yakın klinik gözlem altında tutulmalı, sık aldığı çıkardığı takibiyle serum ve idrar osmolalitesi ve elektrolit dengesi açısından izlenmelidir. Özellikle şuur değişiklikleri olan, susama refleksi bozulmuş veya oral alamayan hastalarda gözden kaçabilir. Girişim veya travmayı takip eden 2-3 gün içinde gelişir ve ciddi, hayatı tehdit eden hipernatremi gelişebilir. Sıvı açığı hesaplanarak düzeltilmeli ve desmopressin kullanılarak üriner sıvı kaybı kesilmelidir. Çoğunlukla tek bir uygulamaya yanıt verebilirler. Ancak ihtiyaç halinde tekrarlayan dozlar uygulanabilir. Bu durum geçici olabilir, UADHS gelişerek tersine dönebilir ve sonrasında yeniden kalıcı Dİ gelişebilir. Bu trifazik tablo çoğunlukla posterior hipofizi de içine alan cerrahi girişimler veya hipotalamo-hipofizer bağlantının hasarlanması sonrasında gelişir. Yakın takip edilen hastalarda gelişen duruma göre tedavi anlık olarak modifiye edilmelidir. Sadece kalıcı Dİ geliştiğinde tedavi uzun süreli planlanmalıdır. Desmopressin tedavisi ile taburcu edilen hastalar günlük olarak sıvı alımı ve idrar takibi konusunda bilgilendirilmelidir. Kalıcı santral Dİ gelişen hastaların uzun dönem tedavisinde gece yatmadan günlük bir defa alınacak olan 100-200 μg desmopressin yeterli olmaktadır. hastanın takiplerine göre titrasyon yapılarak günde 2-3 bölünmüş dozlarla tedaviye devam edilebilir. Günlük 2-3 defa 200 μg gibi yüksek dozlarda ihtiyaç duyulan dirençli olgular olabilir. Ancak hızla su tutulumu ve hiponatremi gelişebileceği iyi bilinmelidir. Bu hastaların takip ve tedavisi bu konuda uzman spesifik merkezlerde ve deneyimli hekimlerce yapılmalıdır (29,30).

*Primer polidipsi tedavisi: Primer polidipsili hastalarda altta yatan organik bir bozukluk olmadığı kanıtlanırsa temel tedavi eğitim ve psikoterapidir. Bu hastalar sürekli sıvı tüketiminin zararlı olabileceği konusunda bilgilendirilmeli, bu duruma yol açan bir hastalıkları olmadığına inandırılmalıdır. Planlı ve kademeli bir tedavi planı ile hastalar rahatlatılmalı, gereğinde uzman psikolog ve psikiyatristlerden yardım alınmalıdır. Bu hastalarda bir ADH eksikliği olmadığı için desmopressin kullanımı çoğunlukla gerekmemektedir (26).

*Nefrojenik Dİ tedavisi: Nefrojenik Dİ’ta tedavinin temeli altta yatan sebebin bulunarak tedavi edilmesi ve bu duruma yol açabilen ilaçların mümkünse kesilmesidir. Tedavisi mümkün olmayan durumlar veya genetik olarak ADH reseptöründe ve aquaporin kanallarında kalıcı eksiklik bulunan hastalarda tiazid ve amilorid gibi diüretikler, indometazin gibi bir anti inflammatuar ajanla birlikte kullanılabilir. Bu hastaların da takip ve tedavisi bu konuda uzmanlaşmış merkezlerde ve deneyimli hekimlerce yapılmalıdır (31).

*Gestasyonel Dİ tedavisi: Gebelikte ortaya çıkan bir durum olarak santral ve nefrojenik Dİ’tan ayrılması gereken önemli bir durumdur. Hastanın öyküsü, idrar ve serum osmolalitesi, desmopressine yanıt ve plazma copeptin ölçümleri bu konuda yol göstericidir. Bu kırılgan dönemde ortaya çıkabilecek hipernatremi ve dehidratasyon hem anne hem de fetüs için ciddi sorunlara yol açabilir. Endojen vasopressinin aksine, sentetik desmopressin plasental dipeptidazlar tarafından yıkıma dirençlidir. Bu hastalarda tanı kesin olarak konulabilmiş ve tedavi kararı verilmişse desmopressin oral, subkütan, intravenöz veya nazal yolla verilebilir (27,28,30,32).

*Travmatik beyin hasarı sonrası posterior hipofiz disfonksiyonu: Travmatik beyin hasarı sonrası posterior hipofiz disfonksiyonu her 4 hastadan birinde gelişen yaygın bir durumdur. Her tür kafa travması veya operasyon sonrasında ilk birkaç günde ortaya çıkabilir. En yaygın görülen anormallik olguların %15-20’sinde ortaya çıkan UADHS sonucu gelişen hiponatremilerdir. Hiponatremi sonucunda uzamış hastane yatışları, epileptik ataklar, bilinç düzeyinde değişiklikler ortaya çıkabilir. Yakın takip ve dikkatli bir tedavi ile bu durum kısa sürede düzelebilir. Ancak kontrolsüz sıvı alımı ve parenteral sıvı tedavisi nedeniyle ağır, hayatı tehdit edebilen hiponatremiler gelişebilir. Yukarıda ayrıntılı olarak anlatıldığı gibi bu hastaların temel tedavisi sıvı kısıtlaması ve yakın takipten oluşmaktadır (33,34). Travmati̇k beyi̇n hasarı sonucunda hastaların yaklaşık olarak %10’unda geli̇şen di̇ğer bi̇r durum ACTH eksikliğidir. Bu hastalarda kortizol eksikliği nedeniyle adrenal yetmezlik gelişebilir. Eksikliğin şiddetine göre hafiften ağıra kadar değişen derecelerde adrenal yetmezlik bulguları ortaya çıkabilir. Bu hastalarda ortaya çıkan hiponatremi UADHS ile karışabilir. Glukokortikoidler ile yerine koyma tedavisi en önemli yaklaşımdır (35). Travmati̇k beyi̇n hasarı gelişen hastaların %15’inde ilk 48 saat içinde tipik Dİ tablosu gelişir. Dİ gelişme riski kafa travmasının şiddeti ile ilişkilidir. Yukarıda ayrıntılı olarak anlatıldığı gibi bu hastalarda hipotonik poliüri sonucunda ciddi hipernatremi ve dehidratasyon gelişebilir. Bu nedenle hastaların agresif olarak tedavi edilmeleri ve yakın takipleri zorunludur. Bu hastalarda gelişen Dİ çoğu zaman geçicidir. Bu nedenle kalıcı tedavi planı yapılmadan günlük takiplere dayalı tedavi hedefleri belirlenmelidir ( 33-35). Serebral tuz kaybı sendromu (Cerebral salt wasting syndrome) bu hastalarda görülebilen bir diğer sıvı elektrolit bozukluğudur. Bu hastalarda Dİ hastaları gibi poliüri, ancak UADHS hastalarına benzer şekilde hiponatremi vardır. UADHS’nın aksine bu hastalarda hipovolemik hiponatremi vardır. İdrar sodyum atılımı yüksektir. Plazma osmolalitesi düşük, idrar osmolalitesi ise yüksek bulunur. Nedeni tam olarak bilinmemekte ve hastaların %5’inden azında görüldüğü bildirilmektedir. Hastalar yakın takip altında isotonik sıvılar ile plazma volümünün arttırılması ve sodyum kaybının karşılanmasıyla kısa sürede düzelebilmektedir (33-36).

Primer posterior hipofiz tümörleri: Hipofiz tümörleri, hipofiz hastalıklarının en önemli sebepleri arasında yer almaktadır ve tüm beyin tümörlerinin %15’ine yakın bir kısmını bu tümörler oluşturmaktadır. Ancak hipofiz tümörlerinin çok önemli bir kısmı, anterior hipofizin hormon sekrete eden nöroendokrin hücrelerinden köken almaktadır. Sellar ve suprasellar bölgeninin nöroendokrin hücrelerinden köken almayan kraniofarengioma (Kraniofarengeal kanal epiteli), meningioma (Araknoid hücreler), germinoma (Primordiyal germ hücre kalıntıları) gibi çeşitli tümörleri de bulunmaktadır. Bilindiği gibi posterior hipofiz, magnosellüler bölgeden köken alan nöronların aksonlarıyla bunların etrafını dolduran nöronal hücre kökenli pitüisitlerden oluşmaktadır. Primer posterior hipofiz tümörleri oldukça nadir görülen endokrin olmayan bu hücrelerinden köken alan düşük dereceli sellar tümörleridir. Bu tümörler pitüisitoma, granüler hücreli tümörler, spindle hücreli onkositoma ve sellar epandimomadır. Nadir tümörler olmaları ve hormonal hiperaktiviteye yol açmamaları nedeniyle sıklıkla gözden kaçarlar ve non fonkisyonel hipofiz tümörü olarak değerlendirilirler. Buna karşın klinik bulgu verebilir, hormon profilinde değişikliğe yol açabilir ve radyolojik olarak görüntülenebilirler. 40-60 yaşlar arasında sık görülmektedir. Posterior hipofiz fonksiyonları açısından Dİ ve UADHS’na yol açabilir. Baş ağrısı hastalarda en sık görülen yakınmadır ve suprasellar alana uzanarak anterior hipofiz fonksiyonlarında bozulmaya ve optik kiazmada bası bulgularına yol açabilir. Tedavisi tümörün transfenoidal yolla cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Oldukça sert ve tamamen çıkarılması zor olduğu bildirilen bu tümörlerin cerrahisinde transkranial yol da kullanılabilir. Bu tümörlerin tedavisinde cerrahi komplikasyon oranının oldukça yüksek olduğu ve hastaların yarısında hipopitüitarizm geliştiği bildirilmektedir. Tedaviye dirençli olgularda radyoterapi düşünülebilir (37-40).

Kaynaklar:

1. Patel H, Jessu R, Tiwari V. Physiology, Posterior Pituitary. 2020 May 4. In: Stat Pearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan– PMID: 30252386.

2. The Neurohypophysis: Endocrinology of Vasopressin and Oxytocin. 2017 Apr 22. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland HJ, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Singer F, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MD Text.com, Inc.; 2000–. PMID: 25905380.

3. Larkin S, Ansorge O. Development And Microscopic Anatomy Of The Pituitary Gland. 2017 Feb 15. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland HJ, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Singer F, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MD Text.com, Inc.; 2000–. PMID: 28402619.

4. Bankir L, Bichet DG, Morgenthaler NG. Vasopressin: physiology, assessment and osmosensation. J Intern Med. 2017; 282(4): 284-297. doi: 10.1111/joim.12645.

5. Brown CH. Magnocellular Neurons and Posterior Pituitary Function. Compr Physiol. 2016; 6(4): 1701-1741. doi: 10.1002/cphy.c150053.

6. Gimpl G, Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation. Physiol Rev. 2001; 81(2): 629-83.

7. Song Z, Albers HE. Cross-talk among oxytocin and arginine-vasopressin receptors: Relevance for basic and clinical studies of the brain and periphery. Front Neuroendocrinol. 2018; 51: 14-24. doi: 10.1016/j.yfrne.2017.10.004.

8. Clark SL, Simpson KR, Knox GE, Garite TJ. Oxytocin: new perspectives on an old drug. Am J Obstet Gynecol. 2009; 200(1): 35.e1-6. doi: 10.1016/j.ajog.2008.06.010

9. Feldman R. Oxytocin and social affiliation in humans. Horm Behav. 2012; 61(3): 380-91.

10. Meyer-Lindenberg A, Domes G, Kirsch P, et al. Oxytocin and vasopressin in the human brain: social neuropeptides for translational medicine. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 524–38.

11. Lawson EA. The effects of oxytocin on eating behaviour and metabolism in humans. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13(12): 700-9. doi: 10.1038/nrendo.2017.115.

12. Bartz JA, Zaki J, Bolger N, Ochsner KN. Social effects of oxytocin in humans: context and person matter. Trends Cogn Sci. 2011; 15(7): 301- 309. doi:10.1016/j.tics.2011.05.002.

13. Ménard S, Gelez H, Girard-Bériault F, Coria-Avila G, Pfaus JG. Differential role of oxytocin and vasopressin in the conditioned ejaculatory preference of the male rat. Physiol Behav. 2019; 208: 112577. doi:10.1016/j. physbeh.2019.112577.

14. Treschan TA, Peters J. The vasopressin system: physiology and clinical strategies. Anesthesiology. 2006; 105(3): 599-612; quiz 639-40. doi: 10.1097/00000542-200609000-00026.

15. Cuesta M, Thompson CJ. The syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016; 30(2): 175-87. doi: 10.1016/j.beem.2016.02.009.

16. Moritz ML. Syndrome of Inappropriate Antidiuresis. Pediatr Clin North Am. 2019; 66(1): 209-226. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.005.

17. Verbalis JG. Euvolemic hyponatremia secondary to the syndrome of inappropriate antidiuresis. Front Horm Res. 2019; 52: 61-79. doi: 10.1159/000493238.

18. Refardt J, Winzeler B, Christ-Crain M. Copeptin and its role in the diagnosis of diabetes insipidus and the syndrome of inappropriate antidiuresis. Clin Endocrinol (Oxf). 2019; 91(1): 22-32. doi: 10.1111/cen.13991.

19. Filippatos TD, Makri A, Elisaf MS, Liamis G. Hyponatremia in the elderly: Challenges and solutions. Clin Interv Aging. 2017; 12: 1957-65. doi: 10.2147/CIA.S138535.

20. Cuesta M, Garrahy A, Thompson CJ. SIAD: Practical recommendations for diagnosis and management. J Endocrinol Invest. 2016; 39(9) :991- 1001. doi: 10.1007/s40618-016-0463-3.

21. Peri A. Management of hyponatremia: Causes, clinical aspects, differential diagnosis and treatment. Expert Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(1): 13-21. doi: 10.1080/17446651.2019.1556095.

22. Tzoulis P, Runkle-De la Vega I. The diagnostic approach to the patient with hyponatremia: are the correct ınvestigations being done? Front Horm Res. 2019; 52: 190-199. doi: 10.1159/000493248.

23. Refardt J, Winzeler B, Christ-Crain M. Diabetes ınsipidus: an update. Endocrinol Metab Clin North Am. 2020; 49(3): 517-531. doi: 10.1016/j. ecl.2020.05.012.

24. Refardt J. Diagnosis and differential diagnosis of diabetes insipidus: Update. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020; 34(5): 101398. doi: 10.1016/j.beem.2020.101398.

25. Patti G, Ibba A, Morana G, et al. Central diabetes insipidus in children: Diagnosis and management. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020; 34(5): 101440. doi: 10.1016/j.beem.2020.101440. 26. Ahmadi L, Goldman MB. Primary polydipsia: Update. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020; 34(5): 101469. doi: 10.1016/j. beem.2020.101469.

27. Ananthakrishnan S. Gestational diabetes insipidus: Diagnosis and management. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020; 34(5): 101384. doi: 10.1016/j.beem.2020.101384.

28. Chanson P, Salenave S. Diabetes insipidus and pregnancy. Ann Endocrinol (Paris). 2016; 77(2): 135-8. doi: 10.1016/j.ando.2016.04.005.

29. Garrahy A, Moran C, Thompson CJ. Diagnosis and management of central diabetes insipidus in adults. Clin Endocrinol (Oxf). 2019; 90(1): 23- 30. doi: 10.1111/cen.13866.

30. McCarty TS, Shah AD. Desmopressin. 2020 May 16. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan.

31. MilanoS, Carmosino M, Gerbino A, Svelto M, Procino G. Hereditary nephrogenic diabetes ınsipidus: pathophysiology and possible treatment. An update. Int J Mol Sci. 2017; 18(11): 2385. doi: 10.3390/ijms18112385.

32. Shulman LH, Miller JL, Rose LI. Desmopressin for diabetes insipidus, hemostatic disorders and enuresis. Am Fam Physician. 1990; 42(4): 1051-1057.

33. Ntali G, Tsagarakis S. Pituitary dysfunction after traumatic brain injury: prevalence and screening strategies. Expert Rev Endocrinol Metab. 2020; 15(5): 341-354. doi: 10.1080/17446651.2020.1810561.

34. Nemergut EC, Zuo Z, Jane JA Jr, Laws ER Jr. Predictors of diabetes insipidus after transsphenoidal surgery: a review of 881 patients. J Neurosurg. 2005; 103(3): 448-454.

35. Glynn N, Agha A. The frequency and the diagnosis of pituitary dysfunction after traumatic brain injury. Pituitary. 2019; 22(3): 249-60. doi: 10.1007/s11102-019-00938-y.

36. Sav A, Rotondo F, Syro LV, Serna CA, Kovacs K. Pituitary pathology in traumatic brain injury: a review. Pituitary. 2019; 22(3): 201-11. doi: 10.1007/s11102-019-00958-8.

37. Guerrero-Pérez F, Marengo AP, Vidal N, Iglesias P, Villabona C. Primary tumors of the posterior pituitary: A systematic review. Rev Endocr Metab Disord. 2019; 20(2): 219-38. doi: 10.1007/s11154-019-09484-1.

38. Whipple SG, Savardekar AR, Rao S, Mahadevan A, Guthikonda B, Kosty JA. Primary tumors of the posterior pituitary gland: a systematic review of the literature in light of the new 2017 World Health Organization classification of pituitary tumors. World Neurosurg. 2020; 145: 148-58. doi: 10.1016/j.wneu.2020.09.023.

39. Javanbakht A, D’Apuzzo M, Badie B, Salehian B. Pituitary metastasis: a rare condition. Endocr Connect. 2018; 7(10): 1049–57. doi: 10.1530/ EC-18-0338.

40. Mete O, Lopes MB. Overview of the 2017 WHO classification of pituitary tumors. Endocr Pathol. 2017; 28(3): 228-243. doi: 10.1007/s12022- 017-9498-z.