DİSLİPİDEMİLER VE SINIFLAMALARI

Dr. Cem Heper

Özel Bursa Jimer Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, BURSA

Prof.Dr. Canan Ersoy

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı, BURSA

Alıntılandığı kaynak: Heper C, Ersoy C.Dislipidemiler. ın (eds) Heper C, Kenar Tiryakioğlu S. Kardiyoloji Bursa tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı.1.Cilt, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:407-475

 DİSLİPİDEMİLER VE SINIFLAMALARI

                2.a)Tanım ve Frederickson Levy sınıflaması

2.b)Sık karşılaşılan sekonder dislipidemiler

2.c)Sık görülen primer dislipidemiler

2.a) Tanımı ve Frederickson-Levy Sınıflaması:

Dislipidemi terimi, hem kandaki lipoproteinlerin yapısal bozuklukları, hem de lipid fraksiyonlarının kandaki miktarlarında oluşan anormallikler için kullanılmaktadır.

Dislipidemiler primer ve sekonder olarak etiyolojilerine göre sınıflandırılırlar.

Primer dislipidemilerin sınıflaması için1960’lı yıllardan beri Frederickson-Levy sınıflamasından yararlanılmaktadır.

Tablo:Frederickson-Levy Sınıflaması:

Bu sınıflamada düşük HDL ve lipoprotein (a) yüksekliği yer almamaktadır.

Klinik uygulamada ve pratiğe yönelik mesleki kılavuzların çoğunda ise hiperlipidemiler laboratuar bulgularına göre üç kısımda sınıflanmaktadırlar. Bunlar:

-Hipertrigliseridemi: (Normal< 150mg/dL, Sınırda 150-200 mg/dL, Yüksek 200-499 mg/dL, Çok yüksek≥500mg/dL)

-İzole Hiperkolesterolemi

-Kombine hiperlipidemidir. (1-4)

2.b) Sık Karşılaşılan sekonder dislipidemiler:

Sekonder dislipidemiler çoğunlukla hipotiroidi, insülin direnci, diabetes mellitus, böbrek hastalıkları, beslenme bozuklukları, alkol ve ilaçlara bağlı olarak meydana gelir.

Hipertrigliseridemi ile karşımıza çıkan başlıca sekonder dislipidemi nedenleri; insülin direnci, metabolik sendrom, diabetes mellitus, böbrek hastalığı, şişmanlık, gebelik, kronik alkol tüketimi, tiroit fonksiyon bozuklukları, düşük kalori alımı ve glisemik indeksi yüksek gıdaların tüketilmesi ve kullanılan bazı ilaçlardır (kortikokosteroidler, retinoik asit türevleri, betablokerler, tiyazid grubu diüretikler, doğum kontrol hapları ve diğerleri…) .

Hiperkolesterolemi ile karşımıza çıkan sekonder hiperlipidemilerin başlıca nedenleri ; nefrotik sendrom, hipotiroidi, diabetes mellitus, gebelik, ilaçlar (siklosporin, steroidler, vd…) ve kolestatik hastalıklardır.

Sekonder kombine hiperlipidemilerin etkenleri ise yukarıdaki etkenlerin tamamını kapsar.

(Not: Kolestaz ile birlikte LDL yüksekliği görülen hastalarda lipoprotein X ve Y bakılması, bunlara doğrudan bakılma olanağı yoksa apoB100 bakılarak düşük veya yok olup, olmadığına göre tanıya gidilmesi önemlidir. Böylece altta yatan dislipoproteineminin tanı ve tedavisi ile, dislipidemiye yönelik  ailesel genetik danışmanlık ihmal edilmemiş olur.

Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak hipotiroidi: Hipotiroidide LDL reseptörlerinin sayısı ve fonksiyonlarında azalma meydana gelerek plazma LDL düzeyi artar. Bu nedenle LDL yüksekliği olan hastalarda TSH taraması yapılarak hipotiroidinin ekarte edilmesi gerekir. Hipotiroidili hastalarda görülen sekonder hiperlipidemi, TSH 0,5-2 mU/mL arasında olacak şekilde yapılan tiroit hormon tedavisi ile tamamen düzelir. Yeterli etkinlikte tedavi yapılmasına rağmen dislipideminin devam etmesi hipotiroidi ile birlikte primer bir dislipideminin varlığını gösterir. Bu durumun görüldüğü hastalarda TSH hedef değerlere ulaştıktan sonra primer dislipidemiye yönelik ilaç tedavisi başlatılması akılcı bir yaklaşımdır.

(NOT: Hipotiroidisi olan hastalarda TSH değerleri istenen düzeye getirilmeden statin başlanması yan etki ve komplikasyon olasılığında artışa yol açabilir.)

Tablo: Dislipidemilere Genel Bakış

Diyabetik bozukluklar ve insülin direncinde sekonder hiperlipidemi: İnsülin direncinden başlayarak diyabetik bozuklukların her safhasında diyabetik hiperlipidemi adı verilen düşük HDL, yüksek trigliserid düzeyi ile karakterize bir dislipidemi tablosu sıktır. ApoB ve nonHDL kolesterol ile birlikte aterojenitesi yüksek olan küçük yoğun LDL düzeylerinde artış görülmektedir.

Tip 2 diyabetlilerde glisemik kontrol iyi bile olsa, genellikle lipid profilbozukluğu bulunmaktadır.  Temel değişiklik karaciğerde VLDL sentezi artmasından kaynaklanmaktadır. Ayrıca plazma ve vücut proteinlerinin diyabetiklerde okside ve glukoze olması, fonksiyonel özelliklerinde ve antijenitelerinde  değişime neden olur. Bu koşullarda HDL’nin antioksidan ve antiaterojenik özellikleri de değişir ve azalır.Bu nedenle diyabette glisemik kontrolün sağlanması, aterojenik lipid profilinin kontrol altına alınması açısından çok önemlidir. Dislipidemi açısından HbA1c değerinin %5,7’nin altında olması ideal olarak kabul edilmektedir.

Bütün diyabetik bozukluğu olan hastalarda postprandiyal plazma trigliserid düzeylerindeki artış aterosklerotik hastalık riskindeki artışı gösterdiği için önemlidir.

Tip2 diyabette görülen aterojenik lipid profili, diyabet gelişmeye başlamadan yıllar öncesindeortaya çıkar. İnsülin direncinin temelinde yatan nedenler (kronik anksiyete, uyku apnesi, uygunsuz beslenme ve obezite gibi tip 2 diyabet risk etkenleri) zamanında tedavi edilirlerse bu lipid profili, tıpkı  insülin direnci gibi ortadan kaldırılabilir, diyabet ve aterosklerotik hastalıklardan korunma sağlanabilir.

Tip2 diyabetlilerin LDL düzeylerinde görülen ılımlı artışlar bile,hem proteinlerin oksitlenmesi ve şekerlenmesi, hem de büyük oranda küçük yoğun LDL partiküllerindeki artış nedeniyle çok önemlidir. Bu nedenle diyabetlilerdeki dislipidemilerin HbA1c ve CRP değerleri birlikte değerlendirilmesi, ayrıca tedavi düzenlenirken diyabetik risk etkenlerinin de araştırılması ve bulunanların tedavilerine çalışılması gerekli ve önemlidir.

Günümüzde geçerli olan bütün kılavuzlara göre, diyabetik hastalar aterosklerotik hastalıklar açısından yüksek ve çok yüksek risk grubunda yer alırlar. (1-3, 7-24)

Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak böbrek hastalıkları:  Kronik böbrek yetmezliğinde ve özellikle son dönem böbrek hastalıklarında trigliserid lipolizisinin ve şilomikron artıklarının (remnants) klerensindeki azalmaya bağlı olarak orta derecede hipertrigliseridemi oluşur. Nefrotik sendromlu hastalarda da karaciğerden aşırı VLDL yapımına bağlı olarak trigliserid ve kolesterol düzeylerinde artış görülür. Nefrotik sendromlu hastaların böbrek fonksiyonlarının düzelmesi ile kan lipidlerinde de düzelme olabilir. Kronik nefrotik sendromu olan hastaların artmış kardiyolojik risklerinin azaltılması için gerekli olan tedaviler geciktirilmemelidir. Burada akılda tutulması gereken bir önemli nokta da aterojenik lipoproteinlerin aynı zamanda nefrotoksik olduğu ve lipid düşürücü tedavilerin kronik böbrek yetmezliğine gidişi yavaşlatabileceğidir. BaştaAmerikan Kardiyoloji Derneği,Amerikan Klinik Endokrinoloji Derneği,  Avrupa Kardiyoloji Derneği,Avrupa Hipertansiyon Derneği, Amerikan Diyabet Derneği,  Avrupa Ateroskleroz Derneği,Türk Kardiyoloji Derneği, Türk Endokrinoloji ve Metabolizma Derneklerinin kılavuzları olmak üzere 2017 ve 2020 yılları arasında yayınlanmış olan önemli ve popüler olan bilimsel kılavuzlara göre, hemodiyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliği hastaları, aterosklerotik hastalıklar yönünden çok yüksek riskli olarak değerlendirimektedir. Bu hastalara, kılavuzların önerdiği şekilde ve hiç gecikmeden, ilaçlı ( statin ya da statin+ezetimib, vd)tedavi başlanması önerilmektedir. Aterosklerotik hastalığı olan bir kronik böbrek hastası,hemodiyalize girmeden önce statin kullanıyorsa diyaliz programında datedavisine devam edilmesi uygundur. Renal transplantlı olgularda da risk ve lipidlerinin durumuna göre endike olan statin tedavisi kesinlikle ihmal edilmemelidir.

Sekonder dislipidemi ve alkol kullanımı: Hipertrigliserideminin en önemli etkenlerinden biri de alkol kullanımıdır.  Alkol kullananlarda çoğunlukla orta derecede trigliserid artışı görülür. Nedeni tam anlaşılamayan bir mekanizmayla HDL artışı da görülebilmektedir.

Alkol kullananların karaciğerlerinde serbest yağ oksidasyonu azalır ve VLDL ile trigliserid salınımında artış meydana gelir. Dislipidemisi olan alkol kullanıcılarının alkol tüketimini azaltması ve karaciğer fonksiyonlarının dikkatle değerlendirilmesi önerilir.

Sekonder dislipidemi etkeni olarak ilaç kullanımı:İlaçların birçoğu plazma lipid düzeylerinde değişikliklere neden olurlar. Retinoik asit türevleri, betablokerlerin çoğu, tiyazid grubu diüretikler veya proteaz inhibitörleri gibi ilaçlar trigliserid artışına neden olurken, siklosporin gibi ilaçlar kolesterol artışına neden olmaktadırlar.

2.c) Sık görülen primer dislipidemiler:

Günümüzün şartları içinde çoğunlukla primer dislipidemi tanısı,  sekonder dislipidemi etkenlerinin ekarte edilmesi ile konabilmektedir. Trigliserid düzeylerine göre yapılacak sınıflamalar primer dislipidemilerde dört ana grup belirlenmesini sağlayarak tanıya gidişi kolaylaştırabilir. Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi de bunlara ek olarak ayrıca değerlendirilmelidir.

1-Trigliserid düzeyinin 1000mg/dL’nin üzerinde olduğu primer dislipidemiler

Ailesel şilomikronemi sendromu

Ailesel tip V hiperlipoproteinemi

2-Trigliserid düzeyinin 200-1000mg/dL arasında olduğu primer dislipidemiler

Ailesel kombine hiperlipidemiler

Tip III hiperlipoproteinemiler

Ailesel hipertrigliseridemi

3-Trigliserid düzeyinin 200mg/dL’den az olduğu primer dislipidemiler

Ailesel hiperkolesterolemi

Ailesel apoB 100 defekti

Otozomal resesif hiperkolesterolemi

Otozomal dominant hiperkolesterolemi

Poligenik hiperkolesterolemi

4-HDL düşüklüğü olan primer dislipidemiler

Ailesel apoA1 defekti ve yapısal apoA1 mutasyonları

Ailesel LCAT (Lesitin Kolesterol Açil Transferaz)defekti ve balık gözü (fish-eye)hastalığı

Tangier hastalığı (ABCA 1 mutasyonu)

Primer alfalipoproteinemi

*Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi

A-Ailesel Hiperkolesterolemi:  Yüksek kolesterollü insanların yüzde sekseninden fazlasında ailesel hiperkolesterolemi vardır.

a)Poligenik Hiperkolesterolemi: En sık görülen hiperkolesterolemidir. Endojen ve eksojen etkenler bir aradadır. Kolesterol düzeyleri 200-300mg/dL arasındadır.  Aterosklerotik kalp hastalığı riski 2-3 kat yükselmiştir.

b)Monogenik hiperkolesterolemiler:

-Ailesel Otozomal Dominant Hiperkolesterolemi:LDL reseptörleri ile ilgili gen fonksiyonlarında bozulmaya yola açan mutasyon vardır. Kolesterolün karaciğerde safra asidine dönüştürülerek atılmasının yüzde 70’inden fazlası LDL reseptörleri sayesinde olur. Bu nedenle LDL reseptörlerinin sayısı ve aktivitesi azalırsa plazma LDL düzeyinde artış meydana gelir. Heterozigotlar toplumun yaklaşık 1/500-1000’ünü oluştururken, LDL düzeyleri genel olarak 150-400mg/dL arasında değişir. Homozigotlarda LDL düzeyi 400-1000mg/dL arasında değişir. Homozigotların toplumda görülme sıklıkları 1/500bin-milyon arasında değişir. Homozigot olgularda kardiyovasküler hastalıklar çocukluk ve gençlik çağlarında ortaya çıkar. Heterozigotlarda koroner arter hastalığı sıklığı ve riski normalden en az 10 kat daha yüksek olarak hesaplanmaktadır. Erkeklerde 55 yaş öncesi, kadınlarda da 60 yaş öncesi koroner arter hastalığı oluşumuna neden olmaktadır. Genetik inceleme ve ailesel danışmanlık yapılması önemlidir.

-Ailesel apoB100 defekti: Toplumda 1/700-800 arasında bir oranda apoB100 defekti bulunur. Otozomal dominant geçişlidir.Olguların hemen tamamı heterozigottur. Total kolesterol düzeyi 250-500 arasında bulunur. ApoB100 ile LDL reseptörleri arasındaki ilişki bozulduğu için LDL’nin eliminasyonu yavaşlamış ve plazma düzeyi yükselmiştir.

-Apolipoprotein E varyantları: Toplumda yaklaşık 1/60-100 oranında görülmektedir.  Apo E polimorfizmine bağlı olarak (ApoE 3/4 ve 4/4fenotiplerinde) diyetteki kolesterol emiliminin ve kan düzeyine diyetin etkisinin  fazlalığı bildirilmiştir. Tedavi edilmediğinde koroner kalp hastalığı riskinde hafif bir artış olabilmesine karşın apoE4 taşıyıcılarında Alzheimer riskinde artış olduğu bilinmektedir.

B-Ailesel kombine hiperlipidemi:Toplumda görülme sıklığı 1/100-400 arasındadır. VLDL yapımının fazlalığı veya yıkımının bozukluğu ile ilgili genlerde mutasyonlara bağlı olarak apoB100 artışı söz konusudur.  Plazmadaki toplam kolesterol düzeyi 250-400mg/dL arasında ve trigliserid düzeyi de 250-550mg/dL arasındadır. ApoB>120 mg/dL ve Trigliserid> 133mg/dL (>1,5 mmol/L) olması ve ailesel genç yaşta kardiyovasküler hastalıklar olması öyküsü olası ailesel kombine hiperlipidemi tanısını düşündürmelidir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski LDL düzeyindeki artışa bağlı olarak artış göstermektedir.  Ancak aynı LDL düzeyinde olanlarda,  trigliserid düzeyi daha yüksek olanların kardiyak riski daha fazladır. Statin tedavisinden sağladıkları yarar da daha fazladır.  Ayırıcı tanıda tip III hiperlipoproteinemi (ailesel betadislipoproteinemi) ekarte edilmelidir.

C-Herediter hipergliseridemi (tip IV hiperlipoproteinemi):  Toplumda görülme sıklığı yüzde 1-2 civarındadır. HDL düşüklüğü ile birlikte 200mg/dL’den yüksek, bazen 1000mg/dL’nin üzerine çıkabilen trigliserid yüksekliği ile görülür. Bu olgularda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski, pankreatit riski, yağlı karaciğer hastalığı ve diyabet riski artmıştır. Ateroskleroz riski özellikle HDL düşüklüğü ve küçük yoğun LDL artışı ile bağlantılı olarak artmaktadır.

D-Ailesel Disbetalipoproteinemi (tip III hiperlipoproteinemi): Görülme sıklığı 1/1000-1/5000 arasında değişir.Otozomal resesiftir. Apolipoprotein E genindeki bir mutasyon sonucu özellikle de E2 izoformunda defekt oluştuğu için karaciğerdeki apoE reseptörlerine remnant lipoproteinlerin (şilomikronların, VLDL, IDL kalıntılarının) bağlanması bozulur.  Sonuçta, defektif apoE (apoE2, apoE3, apoE4,vd) nedeniyle lipoproteinlerin taşıdığı trigliseridler ve kolesterol plazmada artar. Kombine hiperlipidemi tablosu oluşur. Belirgin bir trigliserid yükselmesi varken HDL düşmesinin olmaması veya normale yakın olması, fark edilmesi için önemli bir işarettir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski artmaktadır.  Ancak diğer dislipidemilere göre periferik arter hastalığı riskindeki artış daha da belirgindir.  Palmar ksantomlar, dirsek, kalça ve dizlerde tüberoeruptif ksantomlar görülebilir. Ayak tabanı, avuçlar ve bileklerde turuncu-sarı renk değişiklikleri ile dikkati çekebilir.  Tip III hiperlipoproteinemi düşünülen hastaların mutlaka diyabet, hipotiroidi, böbrek hastalığı veya alkol kullanımı ve obezite gibi sekonder hiperlipidemi görülen ek sağlık sorunları yönünden araştırılması gerekir. Özellikle ailede Alzheimer öyküsü varsa apoE4 taşıyıcılığı araştırılması yararlı olabilir.

E-Şilomikronemi sendromları: Frederickson Levy sınıflamasındaki tip I ve tip V bozukluklarda görülürler.  Tip I ailesel dislipidemi grubunda yer alan şilomikronemi sendromları milyonda 1-2 sıklığında görülürler. Hastalarda ApoCII veya Lipoprotein lipaz gen defektleri mevcuttur. Ya lipoprotein lipaz eksikliği (1/milyon) veya lipoproein lipaz’ın kofaktörü olan ApoCII eksikliği (1/milyon) nedeni ile gelişir. Laboratuar bulgularında trigliserid düzeyinin 1000mg/dL üzerinde olması tipiktir. Bazen trigliserid plazma düzeyinin onbin mg/dL’ye çıkabildiği bildirilmiştir.

Tip V dislipidemi grubundaki şilomikronemi sendromları ise çok (ekstrem) nadir görülen dislipidemilerdendir.Muhtemelen bir lipoprotein lipaz inhibitörüne bağlı kalıtımsal bir bozukluktur. Trigliserid plazma düzeyinin 500mg/dL’den fazla olması ve LDL değerlerinin 130mg/dL’den yüksek bulunması tanıda akla gelmesini sağlamalıdır.

Şilomikronemi sendromlarının her iki tipinde de eruptif ksantomlar, lipemi retinalis gibi bulguların yanı sıra, pankreatit riskinde belirgin artış görülmekle beraber, tip V dislipidemililerde ayrıca aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risk artışı da belirgindir.

F-Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi (Lp(a) yüksekliği): Lp (a) antiplazminojen etkili, plazminojene benzer, damar içi trombolizi inhibe eden bir apoprotein içerir. Bu proteine apo (a) denir. Aterojenik ve trombojeniktir. Bu nedenle Lp(a) yüksekliği,  aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve aterosklerotik aortik kapak stenozu için bağımsız, önemli ve genetik bir risk faktörüdür. (11)   Lp(a)  plazma düzeyinin, LDL yüksekliği arttıkça artan, azaldıkça azalan bir özelliğinin olması tedavide göz önüne alınması gereken bir etkendir. Lipoprotein (a) düzeyinin 30mg/dL’den daha yüksek olması tedavi gerektiren bir dislipidemi olarak kabul edilmektedir.

G-Ailesel HDL Düşüklüğü:Nadir görülen ve genellikle apoA I geni, LCAT ve ABCA 1 genleri ile ilgili bozukluklardan kaynaklanır. HDL 40 mg/dL’den düşük bulunur.

ApoA1 eksikliğinde HDL yapılamamaktadır. HDL düzeyi 0 veya oldukça düşüktür. Erken yaşlarda aterosklerotik hastalık riskine yol açan aterojenik bir bozukluk olduğu bildirilmektedir. (11).

ApoA 1 yapısal mutasyonları ise seyrek görülen durumlar olup, mutant apoA 1 taşıyıcılarında HDL düzeyi genellikle 15-30mg/dL arasında değişir.  Çoğu zaman aterojenik bir bozukluk olarak kabul edilir. Ancak en meşhur olan mutant A1’lerden biri antiaterojenik özelliği nedeniyle ApoA 1 Milano’dur. ApoA 1 Milano taşıyıcılarında HDL düşük olmasına rağmen ateroskleroz riskinde artış yoktur. Antiaterojenik etki ve serebral infarkt alanlarının sınırlanmasında görülen etkileri nedeni ile ApoA1-Milano’nun tedavi alanında çeşitli potansiyel endikasyonları araştırılmakta ve çalışmalar sürmektedir.(25)

Amiloid plaklarının primer bileşenlerinin arasında da çeşitli apoA1 mutantlarının yer alabildiği bildirilmiştir. (26)

Ailesel LCAT eksikliği ve balık gözü hastalığında, LCAT (lesitin kolesterol açil tranferaz) eksikliği iki farklı tablo ile karşımıza çıkmaktadır. Her iki tabloda da HDL oldukça düşük düzeyde bulunurken trigliserid düzeyinde değişik derecelerde artış ve kornealarda progresif opaklaşma izlenir. HDL genellikle 10mg/dL’den azdır.  Kısmi LCAT eksikliğinde (balık gözü hastalığında) HDL düşüklüğü ile kornea bulguları dışında ek bir özellik olmaz. Ancak tam LCAT eksikliğinde lipid ve kornea bulgularına ek olarak anemi, progresif proteinüri, ve böbrek yetmezliği gelişimi görülür. Tanı için plazma LCAT aktivitesinin belirlenmesi gerekir.

LCAT eksikliklerinde düşük apoA1 ve HDL düzeylerine rağmen ateroskleroz riskinde artış görülmez.

Tangier hastalığında da ABCA 1 fonksiyonları monogenik mutasyona bağlı olarak bozulur. Heterozigotlarda aterosklerotik hastalık riski artmakla beraber tangier hastalığı bulguları gelişmemektedir. Homozigotlarda hastalık ortaya çıkmaktadır. Fonksiyonel ABCA 1 eksikliği dokulardaki ve özellikle makrofajlar gibi hücrelerin içindeki kolesterolün atılımında aşırı düzeyde azalmaya yol açar. ApoA 1’in lipidizasyonu bozulur. Kandaki HDL ileri düzeyde azalır. Retiküloendotelyal sistem başta olmak üzere çeşitli organ ve dokularda kolesterol birikimi oluşur. Sonuçta, hepatosplenomegali, intestinal mukoza anomalileri, büyümüş portakal rengi bademcikler ve periferik nöropati gibi çeşitli bulgular gelişir. Erken ateroskleroz riski bu hastalarda yüksektir. (27)

Sekonder HDL düşüklüğü ise genellikle şişmanlık, metabolik sendrom, diabetes mellitus, trigliserid yüksekliği, tütün ürünleri bağımlılığı, gebelik, androjenik ve anabolik ajanların kullanımı ve sedanter yaşam stili gibi durumlarla birlikte görülür.

H-HDL yüksekliği:   HDL değerinin yüksek olmasının özellikle kadınlardaki hafif LDL yüksekliğini dengelediği genel olarak kabul görmektedir. Ancak TEKHARF 2017 raporunda da belirtildiği gibi, son yıllarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda,  HDL ve apoA I artışı ile diyabet ve aterosklerotik hastalık gelişme risklerinde anlamlı bir ilişki görülmektedir.  Bunlar arttıkça beklenin tersine aterosklerotik hastalık riski ve diyabetik risk artışı; LDL ile eşit oranda, c-reaktif proteinin ise iki katı düzeyindedir. Aşırı HDL yüksekliğine yol açan SR-B1 gen mutasyonları da aterojeniktir.

*LDL metabolizmasındaki nadir genetik bozukluklar: PCSK9 gen mutasyonları: Karaciğerde PCSK9’un fonksiyon kaybı ile sonuçlanan mutasyonlar LDL reseptörlerinin sayısını arttırarak LDL düzeylerinin düşmesine neden olur.  Bu insanlarda ateroskleroz ve komplikasyonlarının olma olasılığı normalden daha düşüktür.

NOT: Daha detaylı ve kapsamı genişletilmiş bilgi kynağı olarak web sitemizdeki “Dislipidemiler” bölümüne bakmanızı veya alıntı yaptığımız “www.bto.org.tr/yayınlarımız” aderesinde yayınlanmakta olan e-kitaplarımızdan yararlanmanızı öneririz.

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Adrenal  İnsidentaloma. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;335-345

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Adrenal insidentaloma, belirgin adrenal hastalık şüphesi bulunmaksızın çeşitli sebepler ile yapılan batın görüntüleme yöntemleri ile tesadüfen saptanan adrenal kitleleri ifade etmektedir.

Görüntüleme yöntemlerinin gelişmesi sonucunda son üç dekadda teşhis edilen adrenal insidentaloma olgularında artış gözlenmiştir.

Adrenal kitle saptanması durumunda, kitlenin hormonal olarak aktif olup olmadığı ve malignite yönünden değerlendirilmesi mutlak yapılmalıdır. Hormon sekrete eden lezyonlarda, malignite yününden kuşkulu radyolojik özellikler varlığında ve izlemde boyut artışı durumunda cerrahi tedavi önerilmektedir.

Anahtar kelimeler: Adrenal insidentaloma, görüntüleme, hormon, malignite, boyut

Summary

Adrenal incidentaloma refers to adrenal masses found incidentally by abdominal imaging methods performed for various reasons while there is no suspicion of a significant adrenal disease.  As a result of the development of imaging methods, there has been an increase in adrenal incidentaloma cases diagnosed in the last three decades. If an adrenal mass is detected, it should be evaluated for malignancy and whether it is hormonally active or not. Surgical treatment is recommended in hormone secreting lesions, in the presence of radiological features suspected with malignancy and in case of increased size during follow-up.

Key words: Adrenal incidentaloma, imaging, hormon, malignancy, size

Giriş:

Adrenal bezle ilişkili herhangi gibi yakınması olmayan kişilerde rutin yapılan görüntülemeler sırasında rastlantı ile saptanan ve çapı 1 cm ve üzerinde bulunan lezyonlar, adrenal insidentaloma olarak isimlendirilmektedir (1). Görüntüleme yöntemlerinin teknik olarak gelişimi ile birlikte insidentaloma prevalansında artış izlenmektedir. Yaş ile birlikte de prevalansta artış saptanmaktadır. Otopsi serilerinde 30 yaşın altındaki vakalarda % 1’in altında iken 70 yaş üzerinde % 7’ye yükselmektedir. Cinsiyet farkı genel olarak görülmemektedir. Olguların büyük çoğunluğu benign ve fonksiyon göstermeyen kortikal adenomlardır. Adrenal insidentalomanın ülkemizdeki prevalansını yansıtan bir çalışma tablo 1’de verilmiştir (2).

Tablo 1: Rastlantısal Adrenal Kitle ile Başvuran Hastaların Dağılımı (2)

Adrenal insidentaloma olgularında yanıtlanması gereken iki soru mevcuttur:

1-Kitlenin malignite potansiyeli olup olmadığı

2- Kitlenin fazla hormon üretimi ile karakterize olup olmadığı

1-Kitlenin malignite potansiyelinin değerlendirilmesi: Bilinen kanser tanısı olmayan insidentaloma olgularında malignite beklenen bir bulgu değildir. Adrenal insidentaloma olgularında karsinom sıklığı % 2-5’tir. Adrenal bez dışı metastazların sıklığı ise % 0,7-2,5’tir (3, 4).  Kitlenin büyüklüğü ve görüntülemedeki özellikleri benign veya malign olması ile ilgili ipuçları vermektedir.

Kitle çapı: Lezyon çapı malignite için prediktif bir özelliktir. Yapılan bir çalışmada, adrenal karsinomlarının çapının daha fazla olduğu görülmüştür. Bu çalışmada, olguların % 90’dan fazlasında çap 4 cm ve üstünde saptanmıştır (5). Ayrıca tanı anında daha küçük çapa sahip adrenal karsinomların prognozunun daha iyi olduğu izlenmiştir (6). Ancak tedaviye yön vermede, kitle çapı tek değişken olarak düşünülmemelidir; yapılan çok değişkenli analizlerde tanı anındaki ileri yaş, erkek cinsiyet, kitlenin tesadüfi saptanmaması ve bilgisayarlı tomografide (BT) daha fazla atenüasyon görülmesi özelliği de malignite açısından istatistiksel olarak anlamlı belirleyiciler olarak bulunmuştur (7).

Görüntüleme yöntemleri: Bilgisayarlı tomografi (BT) ve magnetik rezonans görüntüleme (MRG) yağ içeriğine duyarlı görüntüleme yöntemleridir.

Bilgisayarlı tomografi (BT); Adrenal adenomların büyük çoğunluğunda (% 70) yağ içeriği çok yüksektir. Malign adrenal lezyonların ise neredeyse tamamında yağ içeriği gözlenmez.

‘Radiodensity’ / BT atenüasyon: BT’de görüntünün densitesi (Daha koyu renk görünüm daha az dens olarak ifade edilmekte) radyolojik atenüasyon şeklinde ifade edilmektedir. Adenomlarda sitoplazma içerisinde yer alan yağ, daha düşük atenüasyona yol açmaktadır. Non adenomlar ise daha yüksek atenüasyona sahiptir.  Hounsfield Ünitesi (HU); atenüasyonu ölçen semikantitatif bir metottur (8). Kontrastsız görüntülemelerde atenüasyonun ≤ 10 HU olarak saptanması lezyonun benign olma olasılığını arttırmaktadır (Duyarlılık > % 90, özgüllük % 50-100) (9). Adrenal adenomların % 30’unda ve malign lezyonlarda yağ içeriği düşük olduğundan atenüasyon >10 HU’dur. Kontrastlı BT görüntülemelerinde, adenomlar tipik olarak hızlı kontrast kaybı (washout) gösterirken, non adenomlar gecikmiş kontrast kaybı göstermeleri ile karakterizedir. Kontrast uygulandıktan 10 dakika sonra, kontrast materyalinin > % 50 kaybedilmesi feokromasitoma, metastazlar ve karsinomlarla karşılaştırıldığında, adenomlar için % 100’e yakın sensitif ve spesifiktir (10).

Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG); Çoğu olguda BT görüntülemede ilk tercih olsa da MRG, BT kadar etkindir. MRG’de elde edilen ‘chemical shift’ görüntülerde, adenomların ayırt edilebilmesinin duyarlılığı % 84-100, özgüllüğü % 92-100 olarak bildirilmiştir. Genel olarak adenomlar MRG’de T1 ağırlıklı görüntülerde karaciğere göre hipo veya izointens, T2 ağırlıklı görüntülerde hiper veya izointens olarak izlenirler (11). Kontrastlı ve/veya kontrastsız BT inceleme sırasında, yağ içeriği düşük adrenal lezyon ile uyumlu görüntüler mevcut ise MRG ve chemical shift görüntüler ayırıcı tanıda yararlı olacaktır. Adrenal insidentalomaların görüntülemelerdeki tipik özellikleri tablo 2’de verilmiştir (8).

Diğer: 18F- Florodeoksiglukoz (FDG) ile yapılan pozitron emisyon tomografi (PET), daha önce malignite öyküsü olan olgularda, kontrastlı veya kontrassız BT görüntülemelerinde netleştirilemeyen veya malignite şüphesi olan olgularda tercih edilmektedir (12,13). 18 F- FDG ile malignite lezyonlarında artmış glukoz alımı gözlenmektedir. Standart tutulum değerinin (SUV) saptanması ile kalitatif olarak karaciğer ile kıyaslanma yapılmaktadır. Malign lezyonların ayırt edilmesi için duyarlılığı % 93-100 ve özgüllüğü % 80-100 olarak ifade edilmektedir. Malign lezyon potansiyelini yüksek oranda ekarte ettiren SUV oranı (Adrenal / Karaciğer SUV max < 1.45 -1.60) çeşitli çalışmalarda belirtilmiştir (2).

Son yıllarda 18F- FDG dışında kullanılabilecek yeni radyonüklidler geliştirilmektedir; 11C-metomidat ve 123I- iodometomidat gibi (14).

Tablo 2: Radyolojik görüntülemelerde benign adrenal adenomların özellikleri

BT: Bilgisayarlı Tomografi, HU: Hounsfield Ünitesi, MRG: Magnetik Rezonans Görüntüleme

İnce İğne Aspirasyon Biyopsi:  İnce iğne aspirasyon biyopsi (İİAB) ile benign adrenokortikal adenom ve adrenal karsinom ayırt edilemez; ancak adrenal tümör ve metastatik tümör ayrımı yapılabilir (15). Prosedürle ilişkili görülebilecek komplikasyonlar; pnömotoraks, adrenal bez ve karaciğerde hematom oluşumu, karın ağrısı, hematüri, pankreatit, adrenal abse oluşumu ve adrenokortikal karsinom durumunda kanser hücrelerinin ekilme riskidir. Ayrıca feokromasitoma olgularında mortaliteye neden olabilecek katekolamin deşarjı / kanama riskleri biyopsinin tercih edilmesini kısıtlamaktadır (16-18). 2- Hormonal aksın değerlendirilmesi: Çoğu adrenal insidentalomalar, non-fonksiyonel olarak değerlendirilirken, % 10-15’lik bölümü hormon sekrete edilmektedir (19,20). Görüntüleme yöntemleri sırasında kitlenin adrenal lipom, myelolipom veya kist ile uyumlu olduğu saptanırsa ve radyolojik tanı net ise ileri hormonal değerlendirme zorunlu değildir. Adrenal insidentolama tespit edilen hastalar, adrenal hiperfonksiyonu 3 durum açısından mutlaka değerlendirilmelidir:

1-Feokromasitoma

2-Cushing sendromu ve subklinik Cushing sendromu

3- Primer hiperaldosteronizm

1-Feokromasitoma için tarama testleri: Adrenal insidentalomaların yaklaşık % 3’ünde feokromasitoma tespit edilmektedir. Önceleri tüm feokromasitoma olguları semptomatik olarak bilinirken, görüntüleme yöntemlerinin yaygınlaşmasıyla presemptomatik aşamada feokromasitoma olguları tanı almaya başlamıştır (21, 22). Feokromasitoma için tarama testi; 24 saatlik idrar örneğinde fraksiyone metanefrinlerin değerlendirilmesidir; bu testin duyarlılığı % 95-100’dür. Tanı için fraksiyone metanefrin düzeylerinin test aralığının üst limitinden 3-4 kat fazla olması gerekmektedir (2). Böbrek yetmezliği, levodopa, labetolol, trisiklik antidepresanlar, sempatomimetikler gibi ilaçlar, ağır enfeksiyon, akut kardiyovasküler olaylar yanlış sonuçlara yol açabilmektedir. Kalsiyum kanal blokerleri üriner katekolamin düzeyleri ile az etkileştiğinden örnek toplanması sırasında kullanılabilmektedir.

2- Cushing sendromu ve subklinik Cushing için tarama testleri: Cushing sendromu olan olgular, klinik özellikler gösterdiklerinden genelde rastlantısal kitle saptanması bu olgularda sık görülen bir durum değildir. Subklinik Cushing sendromu (Cushing sendromunun klinik bulguları az / silik görülmekte), adrenal insidentalomalarda en sık saptanan laboratuvar anormalliğidir. Subklinik Cushing sendromu olguları, Cushing sendromu olgularının birçok klinik özelliklerini göstermemekle birlikte, adrenokortikotropik hormondan (ACTH) bağımsız olarak ılımlı hiperkortizolemi bulguları görülebilir. Hipertansiyon, dislipidemi, diabetes mellitus, kilo alımı, osteoporoz, ateroskleroz bu olgularda izlenebilmektedir (23-25). Non- fonksiyonel adenomlarla karşılaştırıldığında bu olgularda atriyal fibrilasyonun daha çok görüldüğü saptanmıştır (26). Ülkemizde 70 hastanın değerlendirildiği bir prevalans çalışmasında; prevalans % 5,7; 343 hastanın değerlendirildiği bir başka çalışmada ise prevalans % 12 saptanmıştır (2). Prevalansının düşük olmaması ve ılımlı hiperkortizolemi etkisiyle obezite, tip 2 DM, metabolik sendrom, osteoporozun bu olgularda fazla görülmesi subklinik Cushing sendromunun taranması gerektiğini göstermektedir. Subklinik Cushing taramasında çoğunlukla önerilen yaklaşım; 1 mg deksametazon testinin yapılmasıdır. Test sonrasında bakılan kortizol düzeyi ile ilgili görüş ayrılıkları mevcuttur. Fransız Endokrinoloji Birliği 1 mg deksametazon testinde eşik değer olarak 1.8 µg/dL’yi göstermekte iken, Amerika Klinik Endokrinologlar Birliği ve Amerika Endokrin Cerrahlar Birliği 5 µg/ dl’yi eşik değer olarak ifade etmektedir (2). Yakın zamanda İtalyan Endokrinologlar Birliği’nin önerisi ise, deksametazon testinde ≥ 5 µg/dl kortizol düzeylerinin subklinik Cushing olarak değerlendirilmesi ve ara değerlerin ise hasta bazlı ele alınıp değerlendirilmesidir. Deksametazon süpresyon testinin baskılı olmaması durumunda; idrar serbest kortizolü, bazal ACTH düzeyi, bazal dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) düzeyi ve serum gece kortizol düzeyleri kullanılır. Düşük DHEAS düzeyleri, kronik ACTH süpresyonunu yansıtmaktadır (27). Ancak bazal ACTH ve DHEAS düzeylerinin ölçülmesi ile ilgili teknik sorunlar olması kullanımlarını sınırlamaktadır.

3- Primer Hiperaldosteronizm: Adrenal insidentolamaların % 1’den az kısmını oluşturmaktadır. İnsidentalomalarda hipertansif veya hipokalemik olan olgularda primer hiperaldosteronizm taranmalıdır (1,3). Tarama testi olarak; serum aldosteron düzeyi (ng/dL)/plazma renin aktivitesi (ng/ml/saat) oranına bakılması önerilmektedir. Bu oran >20 tespit edilmesi durumunda doğrulama testleri yapılmalıdır. Sabah aç örnek alınmalı, yataktan kalktıktan sonra en az yarım saat geçmiş olmalı ve örnekleme hasta en az 15 dakika oturduktan sonra yapılmalıdır (2).

* Adrenal İnsidentalomaların İzlemi Nasıl Yapılmalı?

Adrenal insidentalomaların büyük çoğunluğunun benign ve fonksiyon göstermeyen adenomlar olması, olguların büyük bir bölümünde konservatif izleme olanak tanımaktadır. Benign adrenal lezyonların malign transformasyon gösterme olasılığı son derece düşüktür ve boyut artışı az sayıda olguda görülmektedir. Başlangıçta benign olduğu düşünülen adrenal adenomun izlemde malign transformasyon gösterme olasılığı % 0.1’den düşüktür. Benzer şekilde başlangıçta hormon sekrete etmeyen adrenal adenomda izlemde aşikar hormon sekresyonu da görülmesi nadir izlenen bir durumdur. Ülkemizde 150 hasta ile yapılan bir çalışmada, hormon sekrete etmeyen adenom olgularının izleminde hiçbirinde aşikar hormon sekresyonu izlenmemiş; sadece % 6,6’sında subklinik Cushing tablosu gelişmiştir (2). Dolayısıyla benign adrenal lezyonların radyolojik ve hormonal izlem sıklığı ile ilgili kesin bir öneri bulunmamaktadır. Bununla birlikte tanıdan sonra ilk 3 veya 6. ayda radyolojik değerlendirme yapılması ve bulguların stabil olması durumunda 1 veya 2 yılda bir tekrarlanması önerilmektedir. İlk 5 yıl stabil seyreden adrenal lezyonun sonrasındaki takip sıklığı ise net değildir; rutin yakın takip ihtiyacı bulunmamaktadır. Hormonal izlemlerde ise, ilk 5 yıl, yıllık değerlendirme ve sonrasında rutin takip gerekliliği hasta bazlı değerlendirilmelidir. Takiplerde subklinik Cushing gelişimi nadiren de olsa görülebileceğinden 1 mg deksametazon süpresyon testi yapılması önerilmektedir. Her vizitte hormonal hiperfonksiyon açısından klinik değerlendirme (kan basıncı, vücut kitle indeksi, elektrolit dengesizlikleri, glukoz intoleransı, kemik mineral yoğunluğu, kardiyovasküler risk) yapılmalıdır. Lezyon boyutunun < 20 mm olması ve atenüasyonunun < 10 HU olması ve lezyonun kesin olarak kist, lipom veya myelolipom görünümünde olması, malign transformasyon ve subklinik Cushing sendromu gelişim riskinin çok düşük olduğu durumlar olduğundan uzun dönem takipleri önerilmemektedir (28).

*Adrenal İnsidentaloma Olgularında Cerrahi Tedavi Kimlere Önerilmeli?

Aşikar hormon hipersekresyon durumlarında adrenalektomi önerilmektedir (29). Laparoskopik adrenalektomi daha az ağrılı, daha kısa hastanede yatış süresi, daha az hemoraji riski, daha hızlı hasta kliniğinde toparlanma olması nedeniyle benign lezyonlarda daha çok tercih edilmektedir (30). Kuşkulu veya malign radyolojik görünümü olan hastalara, izlemde lezyon boyutunun 10 mm veya üzerinde arttığı hastalarda, glukokortikoid fazlalığı ile ilişkili komorbitidelerin medikal tedavi ile düzelmediği subklinik Cushing olgularında da cerrahi önerilmektedir (2). Uzman görüşleri 60 mm üzerindeki lezyonlarda, cerrahi tedavinin ön planda tutulması gerektiğini vurgulamaktadır. Lezyon boyutu 40-60 mm aralığında olan olgularda lezyonun radyolojik özellikleri, hastanın klinik durumu da baz alınarak karar verilmelidir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. (Bkz. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1: Rastlantısal adrenal kitleye yaklaşım) (2)

* Sonuç: İnsidentaloma saptanan tüm olgular, malignite ve hormonal fonksiyon açısından değerlendirilmelidir. Malignite şüphesi olanlar, aşikar hormonal aktivasyonu olan ve takiplerde anlamlı boyut artışı kaydedilen olgulara cerrahi uygulanmalıdır. Adrenal insidentaloma olgularının yönetiminde multidisipliner yaklaşım önem taşımaktadır.

Kaynaklar:

1-Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007; 356: 601-10.

2-Adrenal insidental kitleler. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne!i. Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu 2019; 77-86.

3-Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.

4. Herrera MF, Grant CS, van Heerden JA, Sheedy PF, Ilstrup DM. Incidentally discovered adrenal tumors: an institutional perspective. Surgery. 1991; 110: 1014-21.
5. Angeli A, Osella G, Alì A, Terzolo M. Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological data from the National Italian Study Group. Horm Res. 1997; 47: 279-83.
6. Henley DJ, Van Heerden JA, Grant CS, Carney JA, Carpenter PC. Adrenal cortical carcinoma–a continuing challenge. Surgery. 1983; 94: 926- 31.
7. Iñiguez-Ariza NM, Kohlenberg JD, Delivanis DA, et al. Clinical, Biochemical, and Radiological Characteristics of a Single-Center Retrospective Cohort of 705 Large Adrenal Tumors. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018; 2: 30.
8. William F Young, Evaluation and Management of Adrenal Incidentolama. Uptodate 2020. https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-the-adrenal incidentaloma? search=Adrenal %20 Incidentolama&source= search_result&selectedTitle = 1~26&usage_type = default&display_rank=1. 9. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.
9. Hamrahian AH, Ioachimescu AG, Remer EM, et al. Clinical utility of noncontrast computed tomography attenuation value (hounsfield units) to differentiate adrenal adenomas/hyperplasias from nonadenomas: Cleveland Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 871-7.
10. Platzek I, Sieron D, Plodeck V, Borkowetz A, Laniado M, Hoffmann RT. Chemical shift imaging for evaluation of adrenal masses: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2019; 29: 806-17.
11. Groussin L, Bonardel G, Silvéra S, et al. 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the diagnosis of adrenocortical tumors: a prospective study in 77 operated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1713-22.
12. Guerin C, Pattou F, Brunaud L, et al. Performance of 18F-FDG PET/CT in the Characterization of Adrenal Masses in Noncancer Patients: A Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 2465-72.
13. Hennings J, Hellman P, Ahlström H, Sundin A. Computed tomography, magnetic resonance imaging and 11C-metomidate positron emission tomography for evaluation of adrenal incidentalomas. Eur J Radiol. 2009; 69: 314-23.
14. Mazzaglia PJ, Monchik JM. Limited value of adrenal biopsy in the evaluation of adrenal neoplasm: a decade of experience. Arch Surg. 2009; 144: 465-70.
15. Welch TJ, Sheedy PF 2nd, Stephens DH, Johnson CM, Swensen SJ. Percutaneous adrenal biopsy: review of a 10-year experience. Radiology. 1994; 193: 341-4.
16. Arellano RS, Harisinghani MG, Gervais DA, Hahn PF, Mueller PR. Image-guided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications. Curr Probl Diagn Radiol. 2003; 32: 3-10.
17. Vanderveen KA, Thompson SM, Callstrom MR, et al. Biopsy of pheochromocytomas and paragangliomas: potential for disaster. Surgery. 2009; 146: 1158-66.
18. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 637-44.
19. Cawood TJ, Hunt PJ, O’Shea D, Cole D, Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol. 2009; 161: 513-27. Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal 345
20. Motta-Ramirez GA, Remer EM, Herts BR, Gill IS, Hamrahian AH. Comparison of CT findings in symptomatic and incidentally discovered pheochromocytomas. AJR Am J Roentgenol. 2005; 185: 684-8.
21. Kopetschke R, Slisko M, Kilisli A, et al. Frequent incidental discovery of phaeochromocytoma: data from a German cohort of 201 phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol. 2009; 161: 355-61.
22. Chiodini I, Morelli V, Masserini B, et al. Bone mineral density, prevalence of vertebral fractures, and bone quality in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3207-14.
23. Sereg M, Szappanos A, Toke J, et al. Atherosclerotic risk factors and complications in patients with non-functioning adrenal adenomas treated with or without adrenalectomy: a long-term follow-up study. Eur J Endocrinol. 2009; 160: 647-55.
24. Morelli V, Reimondo G, Giordano R, et al. Long-term follow-up in adrenal incidentalomas: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 827-34.
25. Di Dalmazi G, Vicennati V, Pizzi C, et al. Prevalence and Incidence of Atrial Fibrillation in a Large Cohort of Adrenal Incidentalomas: A LongTerm Study. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(8): dgaa270.
26. Dennedy MC, Annamalai AK, Prankerd-Smith O, et al. Low DHEAS: A Sensitive and Specific Test for the Detection of Subclinical Hypercortisolism in Adrenal Incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 786-92.
27. Craig WD, Fanburg-Smith JC, Henry LR, Guerrero R, Barton JH. Fat-containing lesions of the retroperitoneum: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2009; 29: 261-90.
28. Liao CH, Lai MK, Li HY, Chen SC, Chueh SC. Laparoscopic adrenalectomy using needlescopic instruments for adrenal tumors less than 5cm in 112 cases. Eur Urol. 2008; 54: 640-6. 30. Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA, et al. Laparoscopic versus open posterior adrenalectomy: a case-control study of 100 patients. Surgery. 1997; 122: 1

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Adrenal  İnsidentaloma. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;335-345

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Adrenal insidentaloma, belirgin adrenal hastalık şüphesi bulunmaksızın çeşitli sebepler ile yapılan batın görüntüleme yöntemleri ile tesadüfen saptanan adrenal kitleleri ifade etmektedir.

Görüntüleme yöntemlerinin gelişmesi sonucunda son üç dekadda teşhis edilen adrenal insidentaloma olgularında artış gözlenmiştir.

Adrenal kitle saptanması durumunda, kitlenin hormonal olarak aktif olup olmadığı ve malignite yönünden değerlendirilmesi mutlak yapılmalıdır. Hormon sekrete eden lezyonlarda, malignite yününden kuşkulu radyolojik özellikler varlığında ve izlemde boyut artışı durumunda cerrahi tedavi önerilmektedir.

Anahtar kelimeler: Adrenal insidentaloma, görüntüleme, hormon, malignite, boyut

Summary

Adrenal incidentaloma refers to adrenal masses found incidentally by abdominal imaging methods performed for various reasons while there is no suspicion of a significant adrenal disease.  As a result of the development of imaging methods, there has been an increase in adrenal incidentaloma cases diagnosed in the last three decades. If an adrenal mass is detected, it should be evaluated for malignancy and whether it is hormonally active or not. Surgical treatment is recommended in hormone secreting lesions, in the presence of radiological features suspected with malignancy and in case of increased size during follow-up.

Key words: Adrenal incidentaloma, imaging, hormon, malignancy, size

Giriş:

Adrenal bezle ilişkili herhangi gibi yakınması olmayan kişilerde rutin yapılan görüntülemeler sırasında rastlantı ile saptanan ve çapı 1 cm ve üzerinde bulunan lezyonlar, adrenal insidentaloma olarak isimlendirilmektedir (1). Görüntüleme yöntemlerinin teknik olarak gelişimi ile birlikte insidentaloma prevalansında artış izlenmektedir. Yaş ile birlikte de prevalansta artış saptanmaktadır. Otopsi serilerinde 30 yaşın altındaki vakalarda % 1’in altında iken 70 yaş üzerinde % 7’ye yükselmektedir. Cinsiyet farkı genel olarak görülmemektedir. Olguların büyük çoğunluğu benign ve fonksiyon göstermeyen kortikal adenomlardır. Adrenal insidentalomanın ülkemizdeki prevalansını yansıtan bir çalışma tablo 1’de verilmiştir (2).

Tablo 1: Rastlantısal Adrenal Kitle ile Başvuran Hastaların Dağılımı (2)

Adrenal insidentaloma olgularında yanıtlanması gereken iki soru mevcuttur:

1-Kitlenin malignite potansiyeli olup olmadığı

2- Kitlenin fazla hormon üretimi ile karakterize olup olmadığı

1-Kitlenin malignite potansiyelinin değerlendirilmesi: Bilinen kanser tanısı olmayan insidentaloma olgularında malignite beklenen bir bulgu değildir. Adrenal insidentaloma olgularında karsinom sıklığı % 2-5’tir. Adrenal bez dışı metastazların sıklığı ise % 0,7-2,5’tir (3, 4).  Kitlenin büyüklüğü ve görüntülemedeki özellikleri benign veya malign olması ile ilgili ipuçları vermektedir.

Kitle çapı: Lezyon çapı malignite için prediktif bir özelliktir. Yapılan bir çalışmada, adrenal karsinomlarının çapının daha fazla olduğu görülmüştür. Bu çalışmada, olguların % 90’dan fazlasında çap 4 cm ve üstünde saptanmıştır (5). Ayrıca tanı anında daha küçük çapa sahip adrenal karsinomların prognozunun daha iyi olduğu izlenmiştir (6). Ancak tedaviye yön vermede, kitle çapı tek değişken olarak düşünülmemelidir; yapılan çok değişkenli analizlerde tanı anındaki ileri yaş, erkek cinsiyet, kitlenin tesadüfi saptanmaması ve bilgisayarlı tomografide (BT) daha fazla atenüasyon görülmesi özelliği de malignite açısından istatistiksel olarak anlamlı belirleyiciler olarak bulunmuştur (7).

Görüntüleme yöntemleri: Bilgisayarlı tomografi (BT) ve magnetik rezonans görüntüleme (MRG) yağ içeriğine duyarlı görüntüleme yöntemleridir.

Bilgisayarlı tomografi (BT); Adrenal adenomların büyük çoğunluğunda (% 70) yağ içeriği çok yüksektir. Malign adrenal lezyonların ise neredeyse tamamında yağ içeriği gözlenmez.

‘Radiodensity’ / BT atenüasyon: BT’de görüntünün densitesi (Daha koyu renk görünüm daha az dens olarak ifade edilmekte) radyolojik atenüasyon şeklinde ifade edilmektedir. Adenomlarda sitoplazma içerisinde yer alan yağ, daha düşük atenüasyona yol açmaktadır. Non adenomlar ise daha yüksek atenüasyona sahiptir.  Hounsfield Ünitesi (HU); atenüasyonu ölçen semikantitatif bir metottur (8). Kontrastsız görüntülemelerde atenüasyonun ≤ 10 HU olarak saptanması lezyonun benign olma olasılığını arttırmaktadır (Duyarlılık > % 90, özgüllük % 50-100) (9). Adrenal adenomların % 30’unda ve malign lezyonlarda yağ içeriği düşük olduğundan atenüasyon >10 HU’dur. Kontrastlı BT görüntülemelerinde, adenomlar tipik olarak hızlı kontrast kaybı (washout) gösterirken, non adenomlar gecikmiş kontrast kaybı göstermeleri ile karakterizedir. Kontrast uygulandıktan 10 dakika sonra, kontrast materyalinin > % 50 kaybedilmesi feokromasitoma, metastazlar ve karsinomlarla karşılaştırıldığında, adenomlar için % 100’e yakın sensitif ve spesifiktir (10).

Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG); Çoğu olguda BT görüntülemede ilk tercih olsa da MRG, BT kadar etkindir. MRG’de elde edilen ‘chemical shift’ görüntülerde, adenomların ayırt edilebilmesinin duyarlılığı % 84-100, özgüllüğü % 92-100 olarak bildirilmiştir. Genel olarak adenomlar MRG’de T1 ağırlıklı görüntülerde karaciğere göre hipo veya izointens, T2 ağırlıklı görüntülerde hiper veya izointens olarak izlenirler (11). Kontrastlı ve/veya kontrastsız BT inceleme sırasında, yağ içeriği düşük adrenal lezyon ile uyumlu görüntüler mevcut ise MRG ve chemical shift görüntüler ayırıcı tanıda yararlı olacaktır. Adrenal insidentalomaların görüntülemelerdeki tipik özellikleri tablo 2’de verilmiştir (8).

Diğer: 18F- Florodeoksiglukoz (FDG) ile yapılan pozitron emisyon tomografi (PET), daha önce malignite öyküsü olan olgularda, kontrastlı veya kontrassız BT görüntülemelerinde netleştirilemeyen veya malignite şüphesi olan olgularda tercih edilmektedir (12,13). 18 F- FDG ile malignite lezyonlarında artmış glukoz alımı gözlenmektedir. Standart tutulum değerinin (SUV) saptanması ile kalitatif olarak karaciğer ile kıyaslanma yapılmaktadır. Malign lezyonların ayırt edilmesi için duyarlılığı % 93-100 ve özgüllüğü % 80-100 olarak ifade edilmektedir. Malign lezyon potansiyelini yüksek oranda ekarte ettiren SUV oranı (Adrenal / Karaciğer SUV max < 1.45 -1.60) çeşitli çalışmalarda belirtilmiştir (2).

Son yıllarda 18F- FDG dışında kullanılabilecek yeni radyonüklidler geliştirilmektedir; 11C-metomidat ve 123I- iodometomidat gibi (14).

Tablo 2: Radyolojik görüntülemelerde benign adrenal adenomların özellikleri

BT: Bilgisayarlı Tomografi, HU: Hounsfield Ünitesi, MRG: Magnetik Rezonans Görüntüleme

İnce İğne Aspirasyon Biyopsi:  İnce iğne aspirasyon biyopsi (İİAB) ile benign adrenokortikal adenom ve adrenal karsinom ayırt edilemez; ancak adrenal tümör ve metastatik tümör ayrımı yapılabilir (15). Prosedürle ilişkili görülebilecek komplikasyonlar; pnömotoraks, adrenal bez ve karaciğerde hematom oluşumu, karın ağrısı, hematüri, pankreatit, adrenal abse oluşumu ve adrenokortikal karsinom durumunda kanser hücrelerinin ekilme riskidir. Ayrıca feokromasitoma olgularında mortaliteye neden olabilecek katekolamin deşarjı / kanama riskleri biyopsinin tercih edilmesini kısıtlamaktadır (16-18). 2- Hormonal aksın değerlendirilmesi: Çoğu adrenal insidentalomalar, non-fonksiyonel olarak değerlendirilirken, % 10-15’lik bölümü hormon sekrete edilmektedir (19,20). Görüntüleme yöntemleri sırasında kitlenin adrenal lipom, myelolipom veya kist ile uyumlu olduğu saptanırsa ve radyolojik tanı net ise ileri hormonal değerlendirme zorunlu değildir. Adrenal insidentolama tespit edilen hastalar, adrenal hiperfonksiyonu 3 durum açısından mutlaka değerlendirilmelidir:

1-Feokromasitoma

2-Cushing sendromu ve subklinik Cushing sendromu

3- Primer hiperaldosteronizm

1-Feokromasitoma için tarama testleri: Adrenal insidentalomaların yaklaşık % 3’ünde feokromasitoma tespit edilmektedir. Önceleri tüm feokromasitoma olguları semptomatik olarak bilinirken, görüntüleme yöntemlerinin yaygınlaşmasıyla presemptomatik aşamada feokromasitoma olguları tanı almaya başlamıştır (21, 22). Feokromasitoma için tarama testi; 24 saatlik idrar örneğinde fraksiyone metanefrinlerin değerlendirilmesidir; bu testin duyarlılığı % 95-100’dür. Tanı için fraksiyone metanefrin düzeylerinin test aralığının üst limitinden 3-4 kat fazla olması gerekmektedir (2). Böbrek yetmezliği, levodopa, labetolol, trisiklik antidepresanlar, sempatomimetikler gibi ilaçlar, ağır enfeksiyon, akut kardiyovasküler olaylar yanlış sonuçlara yol açabilmektedir. Kalsiyum kanal blokerleri üriner katekolamin düzeyleri ile az etkileştiğinden örnek toplanması sırasında kullanılabilmektedir.

2- Cushing sendromu ve subklinik Cushing için tarama testleri: Cushing sendromu olan olgular, klinik özellikler gösterdiklerinden genelde rastlantısal kitle saptanması bu olgularda sık görülen bir durum değildir. Subklinik Cushing sendromu (Cushing sendromunun klinik bulguları az / silik görülmekte), adrenal insidentalomalarda en sık saptanan laboratuvar anormalliğidir. Subklinik Cushing sendromu olguları, Cushing sendromu olgularının birçok klinik özelliklerini göstermemekle birlikte, adrenokortikotropik hormondan (ACTH) bağımsız olarak ılımlı hiperkortizolemi bulguları görülebilir. Hipertansiyon, dislipidemi, diabetes mellitus, kilo alımı, osteoporoz, ateroskleroz bu olgularda izlenebilmektedir (23-25). Non- fonksiyonel adenomlarla karşılaştırıldığında bu olgularda atriyal fibrilasyonun daha çok görüldüğü saptanmıştır (26). Ülkemizde 70 hastanın değerlendirildiği bir prevalans çalışmasında; prevalans % 5,7; 343 hastanın değerlendirildiği bir başka çalışmada ise prevalans % 12 saptanmıştır (2). Prevalansının düşük olmaması ve ılımlı hiperkortizolemi etkisiyle obezite, tip 2 DM, metabolik sendrom, osteoporozun bu olgularda fazla görülmesi subklinik Cushing sendromunun taranması gerektiğini göstermektedir. Subklinik Cushing taramasında çoğunlukla önerilen yaklaşım; 1 mg deksametazon testinin yapılmasıdır. Test sonrasında bakılan kortizol düzeyi ile ilgili görüş ayrılıkları mevcuttur. Fransız Endokrinoloji Birliği 1 mg deksametazon testinde eşik değer olarak 1.8 µg/dL’yi göstermekte iken, Amerika Klinik Endokrinologlar Birliği ve Amerika Endokrin Cerrahlar Birliği 5 µg/ dl’yi eşik değer olarak ifade etmektedir (2). Yakın zamanda İtalyan Endokrinologlar Birliği’nin önerisi ise, deksametazon testinde ≥ 5 µg/dl kortizol düzeylerinin subklinik Cushing olarak değerlendirilmesi ve ara değerlerin ise hasta bazlı ele alınıp değerlendirilmesidir. Deksametazon süpresyon testinin baskılı olmaması durumunda; idrar serbest kortizolü, bazal ACTH düzeyi, bazal dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) düzeyi ve serum gece kortizol düzeyleri kullanılır. Düşük DHEAS düzeyleri, kronik ACTH süpresyonunu yansıtmaktadır (27). Ancak bazal ACTH ve DHEAS düzeylerinin ölçülmesi ile ilgili teknik sorunlar olması kullanımlarını sınırlamaktadır.

3- Primer Hiperaldosteronizm: Adrenal insidentolamaların % 1’den az kısmını oluşturmaktadır. İnsidentalomalarda hipertansif veya hipokalemik olan olgularda primer hiperaldosteronizm taranmalıdır (1,3). Tarama testi olarak; serum aldosteron düzeyi (ng/dL)/plazma renin aktivitesi (ng/ml/saat) oranına bakılması önerilmektedir. Bu oran >20 tespit edilmesi durumunda doğrulama testleri yapılmalıdır. Sabah aç örnek alınmalı, yataktan kalktıktan sonra en az yarım saat geçmiş olmalı ve örnekleme hasta en az 15 dakika oturduktan sonra yapılmalıdır (2).

* Adrenal İnsidentalomaların İzlemi Nasıl Yapılmalı?

Adrenal insidentalomaların büyük çoğunluğunun benign ve fonksiyon göstermeyen adenomlar olması, olguların büyük bir bölümünde konservatif izleme olanak tanımaktadır. Benign adrenal lezyonların malign transformasyon gösterme olasılığı son derece düşüktür ve boyut artışı az sayıda olguda görülmektedir. Başlangıçta benign olduğu düşünülen adrenal adenomun izlemde malign transformasyon gösterme olasılığı % 0.1’den düşüktür. Benzer şekilde başlangıçta hormon sekrete etmeyen adrenal adenomda izlemde aşikar hormon sekresyonu da görülmesi nadir izlenen bir durumdur. Ülkemizde 150 hasta ile yapılan bir çalışmada, hormon sekrete etmeyen adenom olgularının izleminde hiçbirinde aşikar hormon sekresyonu izlenmemiş; sadece % 6,6’sında subklinik Cushing tablosu gelişmiştir (2). Dolayısıyla benign adrenal lezyonların radyolojik ve hormonal izlem sıklığı ile ilgili kesin bir öneri bulunmamaktadır. Bununla birlikte tanıdan sonra ilk 3 veya 6. ayda radyolojik değerlendirme yapılması ve bulguların stabil olması durumunda 1 veya 2 yılda bir tekrarlanması önerilmektedir. İlk 5 yıl stabil seyreden adrenal lezyonun sonrasındaki takip sıklığı ise net değildir; rutin yakın takip ihtiyacı bulunmamaktadır. Hormonal izlemlerde ise, ilk 5 yıl, yıllık değerlendirme ve sonrasında rutin takip gerekliliği hasta bazlı değerlendirilmelidir. Takiplerde subklinik Cushing gelişimi nadiren de olsa görülebileceğinden 1 mg deksametazon süpresyon testi yapılması önerilmektedir. Her vizitte hormonal hiperfonksiyon açısından klinik değerlendirme (kan basıncı, vücut kitle indeksi, elektrolit dengesizlikleri, glukoz intoleransı, kemik mineral yoğunluğu, kardiyovasküler risk) yapılmalıdır. Lezyon boyutunun < 20 mm olması ve atenüasyonunun < 10 HU olması ve lezyonun kesin olarak kist, lipom veya myelolipom görünümünde olması, malign transformasyon ve subklinik Cushing sendromu gelişim riskinin çok düşük olduğu durumlar olduğundan uzun dönem takipleri önerilmemektedir (28).

*Adrenal İnsidentaloma Olgularında Cerrahi Tedavi Kimlere Önerilmeli?

Aşikar hormon hipersekresyon durumlarında adrenalektomi önerilmektedir (29). Laparoskopik adrenalektomi daha az ağrılı, daha kısa hastanede yatış süresi, daha az hemoraji riski, daha hızlı hasta kliniğinde toparlanma olması nedeniyle benign lezyonlarda daha çok tercih edilmektedir (30). Kuşkulu veya malign radyolojik görünümü olan hastalara, izlemde lezyon boyutunun 10 mm veya üzerinde arttığı hastalarda, glukokortikoid fazlalığı ile ilişkili komorbitidelerin medikal tedavi ile düzelmediği subklinik Cushing olgularında da cerrahi önerilmektedir (2). Uzman görüşleri 60 mm üzerindeki lezyonlarda, cerrahi tedavinin ön planda tutulması gerektiğini vurgulamaktadır. Lezyon boyutu 40-60 mm aralığında olan olgularda lezyonun radyolojik özellikleri, hastanın klinik durumu da baz alınarak karar verilmelidir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. (Bkz. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1: Rastlantısal adrenal kitleye yaklaşım) (2)

* Sonuç: İnsidentaloma saptanan tüm olgular, malignite ve hormonal fonksiyon açısından değerlendirilmelidir. Malignite şüphesi olanlar, aşikar hormonal aktivasyonu olan ve takiplerde anlamlı boyut artışı kaydedilen olgulara cerrahi uygulanmalıdır. Adrenal insidentaloma olgularının yönetiminde multidisipliner yaklaşım önem taşımaktadır.

Kaynaklar:

1-Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007; 356: 601-10.

2-Adrenal insidental kitleler. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne!i. Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu 2019; 77-86.

3-Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.

4. Herrera MF, Grant CS, van Heerden JA, Sheedy PF, Ilstrup DM. Incidentally discovered adrenal tumors: an institutional perspective. Surgery. 1991; 110: 1014-21.
5. Angeli A, Osella G, Alì A, Terzolo M. Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological data from the National Italian Study Group. Horm Res. 1997; 47: 279-83.
6. Henley DJ, Van Heerden JA, Grant CS, Carney JA, Carpenter PC. Adrenal cortical carcinoma–a continuing challenge. Surgery. 1983; 94: 926- 31.
7. Iñiguez-Ariza NM, Kohlenberg JD, Delivanis DA, et al. Clinical, Biochemical, and Radiological Characteristics of a Single-Center Retrospective Cohort of 705 Large Adrenal Tumors. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018; 2: 30.
8. William F Young, Evaluation and Management of Adrenal Incidentolama. Uptodate 2020. https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-the-adrenal incidentaloma? search=Adrenal %20 Incidentolama&source= search_result&selectedTitle = 1~26&usage_type = default&display_rank=1. 9. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.
9. Hamrahian AH, Ioachimescu AG, Remer EM, et al. Clinical utility of noncontrast computed tomography attenuation value (hounsfield units) to differentiate adrenal adenomas/hyperplasias from nonadenomas: Cleveland Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 871-7.
10. Platzek I, Sieron D, Plodeck V, Borkowetz A, Laniado M, Hoffmann RT. Chemical shift imaging for evaluation of adrenal masses: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2019; 29: 806-17.
11. Groussin L, Bonardel G, Silvéra S, et al. 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the diagnosis of adrenocortical tumors: a prospective study in 77 operated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1713-22.
12. Guerin C, Pattou F, Brunaud L, et al. Performance of 18F-FDG PET/CT in the Characterization of Adrenal Masses in Noncancer Patients: A Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 2465-72.
13. Hennings J, Hellman P, Ahlström H, Sundin A. Computed tomography, magnetic resonance imaging and 11C-metomidate positron emission tomography for evaluation of adrenal incidentalomas. Eur J Radiol. 2009; 69: 314-23.
14. Mazzaglia PJ, Monchik JM. Limited value of adrenal biopsy in the evaluation of adrenal neoplasm: a decade of experience. Arch Surg. 2009; 144: 465-70.
15. Welch TJ, Sheedy PF 2nd, Stephens DH, Johnson CM, Swensen SJ. Percutaneous adrenal biopsy: review of a 10-year experience. Radiology. 1994; 193: 341-4.
16. Arellano RS, Harisinghani MG, Gervais DA, Hahn PF, Mueller PR. Image-guided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications. Curr Probl Diagn Radiol. 2003; 32: 3-10.
17. Vanderveen KA, Thompson SM, Callstrom MR, et al. Biopsy of pheochromocytomas and paragangliomas: potential for disaster. Surgery. 2009; 146: 1158-66.
18. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 637-44.
19. Cawood TJ, Hunt PJ, O’Shea D, Cole D, Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol. 2009; 161: 513-27. Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal 345
20. Motta-Ramirez GA, Remer EM, Herts BR, Gill IS, Hamrahian AH. Comparison of CT findings in symptomatic and incidentally discovered pheochromocytomas. AJR Am J Roentgenol. 2005; 185: 684-8.
21. Kopetschke R, Slisko M, Kilisli A, et al. Frequent incidental discovery of phaeochromocytoma: data from a German cohort of 201 phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol. 2009; 161: 355-61.
22. Chiodini I, Morelli V, Masserini B, et al. Bone mineral density, prevalence of vertebral fractures, and bone quality in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3207-14.
23. Sereg M, Szappanos A, Toke J, et al. Atherosclerotic risk factors and complications in patients with non-functioning adrenal adenomas treated with or without adrenalectomy: a long-term follow-up study. Eur J Endocrinol. 2009; 160: 647-55.
24. Morelli V, Reimondo G, Giordano R, et al. Long-term follow-up in adrenal incidentalomas: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 827-34.
25. Di Dalmazi G, Vicennati V, Pizzi C, et al. Prevalence and Incidence of Atrial Fibrillation in a Large Cohort of Adrenal Incidentalomas: A LongTerm Study. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(8): dgaa270.
26. Dennedy MC, Annamalai AK, Prankerd-Smith O, et al. Low DHEAS: A Sensitive and Specific Test for the Detection of Subclinical Hypercortisolism in Adrenal Incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 786-92.
27. Craig WD, Fanburg-Smith JC, Henry LR, Guerrero R, Barton JH. Fat-containing lesions of the retroperitoneum: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2009; 29: 261-90.
28. Liao CH, Lai MK, Li HY, Chen SC, Chueh SC. Laparoscopic adrenalectomy using needlescopic instruments for adrenal tumors less than 5cm in 112 cases. Eur Urol. 2008; 54: 640-6. 30. Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA, et al. Laparoscopic versus open posterior adrenalectomy: a case-control study of 100 patients. Surgery. 1997; 122: 1

Adrenal insidentaloma Kist veya myelolipom şüphesinde ileri de!erlendirme gerekmemekte Benign/Malign Ayrımı için; 1BT 1MRG 1PET/BT Hormonal sekresyonun de$erlendirilmesi; 1-Üriner fraksiyone katekolamin atılımı 2-1 mg DST 3-Aldosteron / PRA Cerrahi endikasyon 1- Malignite ku”kusu 2-A”ikar hormon sekresyonu 3->10 mm boyut artı”ı 4-Komorbitelerin etkin tedavi edilemedi!i subkinik Cushing sendromu 5-Boyut>6 cm, 40- 60 mm ilave kanıt varlı!ında Stabil hastada izlem Radyolojik izlem Hormonal izlem Şekil 1: Rastlantısal adrenal kitleye yaklaşım (2) Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal 343 Sonuç: İnsidentaloma saptanan tüm olgular, malignite ve hormonal fonksiyon açısından değerlendirilmelidir. Malignite şüphesi olanlar, aşikar hormonal aktivasyonu olan ve takiplerde anlamlı boyut artışı kaydedilen olgulara cerrahi uygulanmalıdır. Adrenal insidentaloma olgularının yönetiminde multidisipliner yaklaşım önem taşımaktadır. Kaynaklar: 1. Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007; 356: 601-10. 2. Adrenal insidental kitleler. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği. Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu 2019; 77-86. 3. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Adrenokortikal Yetmezlikler. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;345-358

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Adrenokortikal yetmezlik, nadir bir hastalıktır. En sık görülen tipi olan primer adrenokortikal yetmezlik olgularının % 70-90’ında otoimmünite tespit edilmektedir. Hastalar en sık yorgunluk, iştahsızlık ve kilo kaybı gibi nonspesifik semptomlarla karşımıza çıktığı için tanı genellikle gecikmektedir. Tanı yöntemlerinin esası; adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve kortizol seviyesinin ölçümüne dayanır. Ancak stimülasyon testleri ile tanı doğrulanmalıdır. Asıl tedavi glukokortikoid ve mineralokortikoid replasman tedavisi olup dehidroepiandrosteron replasmanı da yaşam kalitesini artırmak üzere uygulanan tedavidir. Akut adrenal yetmezlik hayatı tehdit eden ve şüphenilmesi halinde tedavi edilmesi gereken bir durum olduğundan nasıl tanı konup, tedavi edilmesi gerektiği iyi bilinmelidir.

 Anahtar kelimeler: Adrenokortikal yetmezlik, otoimmünite, adrenokortikotropik hormon, kortizol, glukokortikoid, mineralokortikoid

Summary

Adrenocortical insufficiency is a rare disease. Autoimmunity is detected in 70-90 % of primary adrenocortical insufficiency cases, which is the most common type. Diagnosis is usually delayed as the patients apply to clinics with the non-specific symptoms such as lack of appetite, fatigue and weight loss. The basis of diagnostic methods depends on the measurement of serum ACTH and cortisol levels. However, the diagnosis should be confirmed through stimulation tests. Though the main treatment is glucocorticoid and mineralocorticoid replacement, dehydroepiandrosterone replacement is the treatment to improve the quality of life. Since acute adrenal insufficiency is a life-threatening condition and should be treated if suspected, it should be well known how to diagnose and treat.

Key words: Adrenocortical insufficiency, otoimmunity, adrenocorticotropic hormone, cortisole, glucocorticoid, mineralocorticoid

*Giriş:

Adrenokortikal yetmezlik, adrenal korteksten salınan glukokortikoidlerin, mineralokortikoidlerin ve androjenlerin salınımında yetersizlik olduğunda ortaya çıkan klinik durumdur. Batı ülkelerindeki prevalansı milyonda 35-60 olarak bildirilirken, bazı çalışmalarda prevalans milyonda 144 olarak ifade edilmektedir (1-3). Thomas Addison tarafından ilk kez 1855 yılında tariflendiğinde en sık neden tüberküloz iken, günümüzde en sık neden otoimmünitedir (4, 5). Primer adrenokortikal yetmezlik nedenleri tablo 1’de verilmiştir (6). Otoimmün adrenal yetmezlik, uzun süre idiyopatik olarak değerlendirilmiş, sonraları otoimmün süreçlerin adrenal kortekste yıkıma yol açtığı fark edilmiştir. Hem hümoral hem de hücre aracılı immün mekanizmalar, adrenal kortekste harabiyete yol açabilmektedir. Sıklıkla beraberinde diğer endokrin bezlerde de otoimmün harabiyet izlenmektedir (poliglandüler otoimmün sendromlar). Poliglandüler sendromun bir parçası olarak otoimmün adrenal yetmezlik daha çok kadın cinsiyette görülür (% 70). İzole otoimmün adrenal yetmezlik ise yaşamın ilk 2 dekadında daha çok erkeklerde saptanırken (% 71), 3. dekadta kadın ve erkek cinsiyette benzer oranlarda izlenir. İlerleyen yaşlarda ise kadınlarda daha sık görülmektedir (% 81) (7). Steroid sentezinde rol oynayan enzimlere karşı gelişen antikorlar (en sık 21 hidroksilaz) genellikle adrenal bezin 3 histolojik katmanını da etkiler. Bu antikorlar, hastaların % 86’sında saptanabilir. Çok sayıda infeksiyöz ajan, adrenal bezi enfekte ederek adrenal yetmezliğe yol açabilmektedir. Tüberküloz hala gelişmekte olan ve az gelişmiş ülkelerde önemini korumaktadır. Vücutta herhangi bir aktif enfeksiyon odağından hematojen yolla yayılan bakteri, adrenal bezde hasar oluşturabilmektedir (8). İnflamatuvar hücrelerin korteksi infiltre etmesi ve granülom oluşumu nedeniyle bilgisayarlı tomografide (BT) veya magnetik rezonans görüntülemede (MRG) adrenal bezler büyümüş olarak izlenebilir. Olguların yaklaşık % 50’sinde radyolojik değerlendirmelerde kalsifikasyonlar saptanmaktadır (9,10). Anti tüberküloz tedavisi sonrasında adrenal bez fonksiyonları normale dönebilmektedir. Fungal enfeksiyonlar da adrenal bezde yetmezliğe yol açabilmektedir. Histoplazmozis ve Parakoksidioidomikoz endemik bölgelerde en sık adrenal bez harabiyetine yol açan ajanlardır (11). Fungal enfeksiyon nedeniyle enfekte olan adrenal bezler, büyümüş ve kalsifiye görünümdedir. Anti fungal tedavi ile normal adrenal bez fonksiyonları sağlanabilmektedir. Akut adrenal yetmezlik, kanama veya adrenal ven trombozu nedeniyle, bilateral adrenal infarktüs sonucunda gelişebilmektedir. Dissemine enfeksiyonlar, pıhtılaşma bozuklukları, fiziksel travma, postoperatif durum, sepsis, ciddi stres durumları bilateral adrenal kanama ve sonrasında adrenal yetmezlik tablosuna yol açabilmektedir (12-14). Zengin sinüzoidal kan desteği nedeniyle birçok metastatik kanser olgularında adrenal bez infiltrasyonu da eşlik etmektedir. Metastatik akciğer ve meme kanserlerinin % 60’ında, melanomlu olguların % 30’unda ve mide ve kolon kanseri olgularının % 14-20’sinde adrenal bez tutulumu da tespit edilmektedir (15,16). Kortizol biyosentezini inhibe eden ilaçlar ve kortizol biyosentezini hızlandıran ilaçlar, adrenal yetmezliğe yol açabilmektedir (17-21).

Tablo 1: Primer adrenokortikal yetmezlik etiyolojisi (6)

*Klinik Özellikleri: Adrenal yetmezlik belirti ve bulguları, adrenal fonksiyon kaybının süresi ve mineralokortikoid fonksiyonların korunup korunmaması ve stres derecesine göre farklılıklar göstermektedir. Glukokortikoid, mineralokortikoid ve kadınlarda androjen hormonlarının eksikliğine bağlı belirti ve bulgular gözükmektedir (Tablo 2), (6). Bazen adrenal yetmezlik bulguları, hormon yetmezliği belirgin hale gelinceye kadar farkedilmeyebilir. Kronik yorgunluk, halsizlik, isteksizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı, kas ve eklem ağrıları gibi özgün olmayan semptomlar nedeniyle tanı koymak güçleşebilmektedir (6, 22-25). Primer adrenal yetmezlikli çoğu olgu, yorgunluk tariflemektedir. İştahsızlık ve dehidratasyonun katkısı ile kilo kaybı da çoğu vakada izlenmektedir (26). Gastrointestinal semptomlar, özellikle bulantı, zaman zaman kusma, karın ağrısı ve ishal sıklıkla izlenmektedir. Hiperpigmentasyon, postural hipotansiyon ve tuz açlığı adrenal yetmezlik tanısı için daha spesifik bulgu ve belirtilerdir. Primer adrenal yetmezlikli olguların çoğunda hiperpigmentasyon karakteristik bir fizik muayene bulgusu olarak izlenmektedir. Kortizol eksikliği nedeniyle bir prohormon olan pro-opiyomelanokortin hormon sentezinde artış olmakta ve bu hormonun ACTH ve Melanin Uyarıcı Hormon (MSH) gibi aktif hormonlara dönüşmesi sonucunda cilt epitelyumundan melanin sentezi uyarılmaktadır (27). Hiperpigmentasyon tüm vücutta yaygın olarak görülmekle birlikte, en sık güneşe maruz kalan bölgelerde (yüz, boyun, ellerin dorsal yüzeyleri) ve sürtünmeye maruz kalan alanlarda (dirsekler, dizler, bel ve omuzlar) saptanır. Dudakların iç yüzeylerinde ve bukkal mukozada da hiperpigmente alanlar izlenebilir. Areola, perineum, aksilla ve umbilikus bölgeleri de hiperpigmentasyonun belirgin olduğu alanlardır (28). Otoimmün nedenli adrenal yetmezlik olgularının % 10-20’sinde yama tarzında, sıklıkla bilateral ve simetrik görünümde vitiligo eşlik etmektedir (28). Çoğu hastada kan basıncı ölçümleri düşüktür; ancak bazı hastalarda sadece postuıral hipotansiyon izlenmektedir. Hipotansiyon, aldosteron eksikliğine bağlı izlenen dehidratasyona bağlı görülmektedir. Uzun süre devam eden primer adrenokortikal yetmezlik olgularında özellikle erkek hastalarda, kortizol eksikliği nedeniyle auriküler kartilaj kalsifikasyonları izlenebilmektedir (29). Özellikle kadınlarda androjen eksikliğine bağlı olarak koltuk altı ve pubik kıllarda dökülme ve libido kaybı görülmektedir. Erkeklerde andojen üretimi esas olarak testislerde gerçekleştiğinden bu belirtiler belirgin değildir. Kadın olguların yaklaşık % 25’inde amenore görülmektedir. Kronik hastalık, kilo kaybı veya otoimmünite ile ilişkili primer ovaryan yetmezlik gelişimi bu duruma katkıda bulunmaktadır (28).

Tablo 2: Primer adrenokortikal yetmezlikte görülen belirti, bulgu ve laboratuvar anormallikleri ve görülme sıklıkları (6)

Yaygın miyalji ve artalji sık rastlanan bulgular arasındadır. Ciddi ve uzun süre tedavi edilmemiş adrenal yetmezlik olgularında; hafıza bozuklukları, depresyon, psikoz, hafif–orta düzeyde organik beyin hasarı, anksiyete gibi çeşitli psikiyatrik bozukluklar görülmektedir (30). Hiponatremi olguların % 70-80’inde izlenmektedir. Mineralokortikoid eksikliği nedeniyle sodyum, sıvı kaybı ve glukokortikoid eksikliğine bağlı olarak artmış vasopressin salgılanmasına bağlıdır. Olguların %40’ında ise mineralokortikoid eksikliği nedeniyle hafif bir hiperkloremik asidozla birlikte hiperkalemi saptanabilir. Akut renal yetmezlik olgularında ise nadiren hiperkalsemi eşlik edebilmektedir (31). Hipoglisemi genelde uzun açlık dönemlerinden sonra görülmektedir. Erişkinlerde enfeksiyon, ateş veya alkol alımı gibi kolaylaştırıcı bir etken olmaksızın hipoglisemi nadir görülmektedir (28).

Tanı: Adrenal yetmezlikte klinik prezentasyon değişiklikler göstermektedir. Akut başlangıçlı olması, adrenal krize yol açması, kronik olması ve yıllar içinde yavaş ilerleyip adrenal yetmezlik tablosunun gelişmesi gibi heterojen klinik prezentasyonları olabilmektedir. Sonuç olarak, adrenal yetmezlik tanısında klinisyenin şüphesi önem taşımaktadır. Kronik adrenal yetmezliğin tanısı, erken ve özgün olmayan halsizlik, yorgunluk, bulantı, kusma gibi semptom ve bulgular nedeniyle akut adrenal yetmezliğe göre daha güçtür. Primer adrenal yetmezliğin en sık nedeni olan otoimmün yetmezlik olgularında, tablo yıllar içinde yavaş ilerlemektedir. Adrenal antikorları pozitif ancak adrenal yetmezlik bulgusu olmayan hastalar 3-5 yıl süreyle izlendiğinde adrenal yetmezliğe gidişte 4 dönem olduğu gözlenmiştir.

Dönem 1: Yüksek renin aktivitesi ve normal veya düşük aldosteron

Dönem 2: ACTH uyarısına bozulmuş kortizol yanıtı

Dönem 3: Normal serum kortizol düzeyi ile birlikte artmış sabah ACTH düzeyi

Dönem 4: Düşük sabah kortizolü ve aşikar adrenal yetmezlik Düşük sabah kortizol seviyeleri tespit edildiğinde, adrenal hasar neredeyse tamamlanmıştır (6).

Adrenal yetmezlik şüphesi durumunda önerilen yaklaşım, kitabınızdaki konumuzda yer alan  şekil 1’deki algoritma ile özetlenmiştir.

Tanıda kullanılabilecek testler:

Serum kortizol düzeyi; Çoğu test total serum kortizol ölçümüne dayanmaktadır. Dolayısıyla kortizol bağlayıcı globülin ve albümin düzeylerinde bozukluğa yol açabilecek siroz, nefrotik sendrom durumlarında ve oral kontraseptif kullanımlarında sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Sağlıklı kişilerde sabah serum kortizol düzeyi genellikle 10-20 µg/dL düzeyindedir. Sabah kortizol düzeyinin 3 µg/dL’nin altında bulunması adrenal yetmezliği kuvvetle düşündürür; ancak tanı koydurucu değildir. Sabah kortizol düzeylerinin 18-20 µg/ dL üzerinde olması ise tanıdan uzaklaştırmaktadır (32).

ACTH uyarı testi; Adrenal yetmezlik şüphesi olan her olguda bazal kortizol düzeyi yeterli saptanmadığı sürece istenmesi gereken testtir. Standart yüksek doz (250 µg) sentetik ACTH (1, 24) (cosyntropin) intravenöz veya intramusküler uygulandıktan sonra 30. ve 60. dakikada kan kortizol düzeyi ölçülür; zirve kortizol düzeyi 18 µg/dL üzerinde ise adrenal yetmezlik dışlanır (33). Erken dönemde ACTH eksikliği düşünülen hastalarda, düşük doz (1 µg) ACTH ile test yapılmasını öneren çalışmalar bulunmaktadır. Bu dozda ticari formun olmayışı, klinik uygulamaya girişini zorlaştırmaktadır. Plazma ACTH düzeylerinin değerlendirilmesi ise genellikle primer – sekonder adrenal yetmezlik ayırıcı tanısından kullanılmaktadır.

İnsülin tolerans testi; Hipofizer adrenal aks değerlendirilmesinde altın standart test olarak kabul edilmektedir. Yaşlı hastalarda, koroner kalp hastalığı veya serebrovasküler olay hikayesi olan kişilerde yan etkiler görülebilmektedir. Test, 8-10 saat açlık sonrasında 0,1-0,15 U/kg intavenöz insülin uygulamasından sonra oluşan hipoglisemi (< 35 mg/dL) sırasında serum kortizol düzeylerinin 0., 30. ve 45. dakikada değerlendirilmesine dayalıdır. Serum kortizol düzeylerinin 18-20 µg/dL üzerinde değerlendirilmesi, kortizol yetmezliğinin dışlanmasını sağlar (6).

Metirapon testi; özellikle hipofiz cerrahisi sonrasında ve parsiyel sekonder yetmezlik şüphesi olan olgularda tercih edilen testtir. Metirapon ile oluşturulan düşük kortizol düzeylerine ACTH’nın yanıtının değerlendirildiği bir testtir.

Ayırıcı tanı: Sekonder ve tersiyer adrenal yetmezlik olgularında hiperpigmentasyon görülmez. Hipotansiyon daha az belirgindir, dehidratasyon görülmez. Bazal ACTH düzeylerinin değerlendirilmesi ayırıcı tanının yapılmasında önem taşımaktadır. Primer adrenal yetmezlikte serum kortizol düzeyleri düşük iken ACTH yüksek, sekonder ve tersiyer adrenal yetmezlikte ise ACTH düzeyleri normal veya düşüktür. Metirapon testi, CRH uyarı testi gibi testler primer – sekonder – tersiyer adrenal yetmezlik ayırıcı tanısı için kullanılabilmektedir

*Tedavi:

Tedavide yaklaşım; glukokortikoid, mineralokortikoid ve gerekirse androjenleri yerine koymaktır. İdeal glukokortikoid tedavisi; endojen kortizol ritmini taklit edebilen, metabolizması esnasında bireyler arasında değişkenliğin az olduğu, kolay doz ayarlamasının yapılabildiği ve yan etkilerinin ise mümkün oldukça az olduğu rejimlerdir. Glukokortikoid tedavi rejimlerinin başa baş karşılaştırmalı çalışmaları bulunmamaktadır.

Kısa etkili glukokortikoidler; Kısa etkili glukokortikoid olan hidrokortizon genelde günde 2 – 3 doza bölünmüş şekilde kullanılmaktadır (34). Kısa etkili rejimlerle normal diürnal ritm taklit edilebilmektedir. Hidrokortizon biyoyararlanımı % 100’e yakındır. Kullanıldıktan sonra 30 dakika içerisinde serum kortizol konsantrasyonları hızlıca yükselmektedir. Normal bir kişide ortalama kortizol salınımı 2.7-14 mg/m2 /gündür (35). Hidrokortizon için önerilen doz 10-12 mg/m2 /gündür. Kısa yarı ömrü nedeniyle günlük doz 2 veya 3 parçaya bölünür. Günlük doz ikiye bölünüyorsa toplam dozun 2/3’ü sabah, 1/3’ü öğleden sonra uygulanır. Hidrokortizonun bir miktar mineralokortikoid aktivitesi olduğundan, sıklıkla beraberinde kullanılan fludrokortizon dozunda azaltma ihtiyacı ortaya çıkmaktadır. Hidrokortizon kullanımının avantajı kısa etki süresi nedeniyle iyi doz ayarlamasının yapılabilmesidir.

Uzun etkili glukokortikoidler; prednizolon, prednizon ve deksametazon bu grupta yer alır. Genelde deksametazon dozu 0.5 mg/gün, prednizolon dozu 5 mg/gün şeklinde tercih edilmektedir. Güncel kılavuzlarda, cushingoid yan etkileri ve doz titrasyon güçlüğü nedeniyle deksametazon gibi uzun etkili steroidlerin replasman tedavisinde kullanılması önerilmemektedir. Tedavide kullanılması gereken ideal glukokortikoid dozu, yetmezlik semptomlarının görülmediği ve glukokokortikoid fazlalığı semptom ve bulgularının izlenmediği mümkün olan en düşük dozdur. Tedavi dozununun yeterlilik kararında klinik bulgular yol göstericidir. Yetmezlik bulgularının düzelmesi dozun yeterli olduğunu gösterirken, cushingoid bulguların oluşması dozun fazla geldiğine işaret eder. Aşırı glukokortikoid tedavisi osteoporoza yol açmaktadır (36,37).

Doz ayarlamasının ACTH veya serbest idrar kortizolüne bakılarak yapılması önerilmez; ancak düşük – normal ACTH düzeyleri aşırı replasmana işaret edebilir.

Hastalık stresi veya cerrahi durumlarında normalde kortizol ihtiyacı arttığından, primer adrenokortikal yetmezliği olan bireylerde doz arttırılmalıdır. Araya giren üst solunum yolu enfeksiyonu, gastroenterit gibi hafif hastalıklarda glukokortikoid dozu 2 – 3 katına çıkarılabilir. Ciddi enfeksiyon ve operasyon durumunda ise doz 10 kat arttırılır ve parenteral tedaviye geçilir (6). Bu nedenlerden dolayı hasta eğitimi, adrenokortikal yetmezlik tedavisinin önemli parçalarındandır. Mineralokortikoid replasmanında genelde sentetik bir mineralokortikoid olan fludrokortizon tedavisi kullanılır. Genelde 0.1 mg/gün dozunda kullanılır; ancak hidrokortizonun mineralokortikoid etkisi de olduğundan bu olgularda 0.05 mg/gün dozu yeterli olabilmektedir (38). Aşırı terleme nedeniyle su ve tuz kaybının olduğu yaz aylarında mineralokortikoid dozunu arttırmak gerekebilir. Tedavi etkinliği, postural hipotansiyon bulgularının olmaması, ayakta ve yatarak ölçülen kan basınçlarının normal seviyede olması, serum potasyum düzeylerinin normal olması ile değerlendirilir. Hipertansiyon, ödem ve hipokalemi fazla mineralokortikoid tedavisinin bulgularıdır.

Adrenal yetmezlik tanısı ile takipli pek çok kadında yeterli glukokortikoid ve mineralokortikoid tedaviye rağmen, yaşam kalitesinde azalma izlenmektedir. Bu olgularda, dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) tedavisinin yaşam kalitesi üzerine bir miktar olumlu etki yaptığına dair yayınlar bulunmaktadır (39). Bu nedenle yeterli replasman tedavisine rağmen düşkünlük hali devam eden kadınlarda 25-50 mg DHEAS tedavisi 3-6 ay önerilmektedir. Hastanın genel durumu ve yaşam kalitesinde objektif bir düzelme tespit ediliyorsa tedavinin devamı önerilmektedir.

Adrenal Kriz: Adrenal kriz, akut adrenal yetmezlik gelişimidir. Krize yol açan ana neden mineralokortikoid eksikliği olduğundan daha çok primer adrenokortikal yetmezlikli olgularda izlenir ve yaşamı tehdit eden bir tablodur. Sıvı açığı ve hipotansiyon mevcuttur (Bkz.Tablo 3) (38). Acil tedavi gerektirir. Tanıdan şüphenildiğinde doğrulama testlerinin sonuçları beklenmeden tedaviye başlanmalıdır. Sıvı tedavisi, glukokortikoid tedavi ve krizi tetikleyen durumların tedavisine aynı anda başlanılmalıdır.

Tablo 3: Adrenal krizi düşündüren klinik ve laboratuvar bulguları (38)

Tedavi algoritması tablo 4’te özetlenmiştir.

Tablo 4: Adrenal kriz tedavi algoritması (38)

Sonuç: Adrenal yetmezlik nadir görülen ve spesifik olmayan semptomları nedeniyle tanının güçleştiği klinik bir tablodur. Yaşamı tehdit eden akut adrenal yetmezlik olgularında şüphelenir şüphelenilmez tedaviye başlanması mortalite ve morbitide açısından önem taşımaktadır.

Kaynaklar:

1. Willis AC, Vince FP. The prevalence of Addison’s disease in Coventry, UK. Postgrad Med J. 1997; 73: 286-8.
2. Laureti S, Vecchi L, Santeusanio F, Falorni A. Is the prevalence of Addison’s disease underestimated? J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 1762.
3. Erichsen MM, Lovas K, Skinningsrud B, et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4882-90.
4. Addison T. On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules, Highley, London. 1855.
5. Irvine WJ, Barnes EW. Adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol Metab. 1972; 1: 549.
6. Primer adrenal yetmezlik (Addison hastalığı). Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 97-102.
7. Spinner MW, Blizzard RM, Childs B. Clinical and genetic heterogeneity in idiopathic Addison’s disease and hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1968; 28: 795-804.
8. Guttman PH. Addison’s disease. A statistical analysis of five hundred and sixty-six cases and a study of the pathology. Arch Pathol. 1930; 10: 742.
9. Vita JA, Silverberg SJ, Goland RS, Austin JH, Knowlton AI. Clinical clues to the cause of Addison’s disease. Am J Med. 1985; 78: 461-6.
10. Sun ZH, Nomura K, Toraya S, et al. Clinical significance of adrenal computed tomography in Addison’s disease. Endocrinol Jpn. 1992; 39: 563-9. ,
11. Sarosi GA, Voth DW, Dahl BA, Doto IL, Tosh FE. Disseminated histoplasmosis: results of long-term follow-up. A center for disease control cooperative mycoses study. Ann Intern Med. 1971; 75: 511-6.
12. Xarli VP, Steele AA, Davis PJ, Buescher ES, Rios CN, Garcia-Bunuel R. Adrenal hemorrhage in the adult. Medicine (Baltimore). 1978; 57: 211-21.
13. Rao RH, Vagnucci AH, Amico JA. Bilateral massive adrenal hemorrhage: early recognition and treatment. Ann Intern Med. 1989; 110: 227-35.
14. Streeten DHP. Adrenal hemorrhage. Endocrinologist. 1996; 6: 277. 15. Redman BG, Pazdur R, Zingas AP, Loredo R. Prospective evaluation of adrenal insufficiency in patients with adrenal metastasis. Cancer. 1987; 60: 103-7.
15. Seidenwurm DJ, Elmer EB, Kaplan LM, Williams EK, Morris DG, Hoffman AR. Metastases to the adrenal glands and the development of Addison’s disease. Cancer. 1984; 54: 552-7.
16. Jabre P, Combes X, Lapostolle F, et al. Etomidate versus ketamine for rapid sequence intubation in acutely ill patients: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2009; 374: 293-300.
17. Sonino N. The use of ketoconazole as an inhibitor of steroid production. N Engl J Med. 1987; 317: 812-8.
18. Riedl M, Maier C, Zettinig G, Nowotny P, Schima W, Luger A. Long term control of hypercortisolism with fluconazole: case report and in vitro studies. Eur J Endocrinol. 2006; 154: 519-24.
19. Liddle GW, Island D, Lance EM, Harrıs AP. Alterations of adrenal steroid patterns in man resulting from treatment with a chemical inhibitor of 11 beta-hydroxylation. J Clin Endocrinol Metab. 1958; 18: 906-12.
20. Ashby H, DiMattina M, Linehan WM, Robertson CN, Queenan JT, Albertson BD. The inhibition of human adrenal steroidogenic enzyme activities by suramin. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 505-8.
21. Bancos I, Hahner S, Tomlinson J, Arlt W. Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 216-26.
22. Erichsen MM, Lovas K, Skinningsrud B, et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4882-90.
23. Mitchell AL, Pearce SH. Autoimmune Addison disease: pathophysiology and genetic complexity. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8: 306-16.
24. Dunlop D. Eighty-Six Cases of Addison’s Disease. Br Med J. 1963; 2: 887-91.
25. Bleicken B, Hahner S, Ventz M, Quinkler M. Delayed diagnosis of adrenal insufficiency is common: a cross-sectional study in 216 patients. Am J Med Sci. 2010; 339: 525-31.
26. Barnett AH, Espiner EA, Donald RA. Patients presenting with Addison’s disease need not be pigmented. Postgrad Med J. 1982; 58: 690-2.
27. Irvine WJ, Barnes EW. Adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol Metab. 1972; 1: 549.
28. Barkan A, Glantz I. Calcification of auricular cartilages in patients with hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 55: 354-7.
29. Leigh H, Kramer SI. The psychiatric manifestations of endocrine disease. Adv Intern Med. 1984; 29: 413-45.
30. Ahn SW, Kim TY, Lee S, et al. Adrenal insufficiency presenting as hypercalcemia and acute kidney injury. Int Med Case Rep J. 2016; 9: 223-6.
31. Hagg E, Asplund K, Lithner F. Value of basal plasma cortisol assays in the assessment of pituitary-adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 1987; 26: 221-6.
32. Oelkers W, Diederich S, Bähr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison’s disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 259-64.
33. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364-89.
34. Purnell JQ, Brandon DD, Isabelle LM, Loriaux DL, Samuels MH. Association of 24-hour cortisol production rates, cortisol-binding globulin, and plasma-free cortisol levels with body composition, leptin levels, and aging in adult men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 281-7.
35. Peacey SR, Guo CY, Robinson AM, et al. Glucocorticoid replacement therapy: are patients over treated and does it matter? Clin Endocrinol (Oxf). 1997; 46: 255-61.
36. Lovas K, Gjesdal CG, Christensen M, et al. Glucocorticoid replacement therapy and pharmacogenetics in Addison’s disease: effects on bone. Eur J Endocrinol. 2009; 160: 993-1002.
37. Lynnette K Nieman. Treatment of adrenal insufficiency in adults. [İnternet]. Uptodate 2020. https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-adrenal-insufficiency-in-adults? Search = Treatment %20 of % 20Adrenal % 20Insuffiency %20In%20 adults & source = search_result& selectedTitle=1~150 & usage_type=default & display_rank=1. 39. Alkataib, AA, Cosma, M, Elamin, MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3676-81

Akut Böbrek Hasarlı Hastaya Yaklaşım

Alıntılandığı Kaynak: Aktaş N.Akut Böbrek Hasarlı Hastaya Yaklaşım. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:289-300

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Nimet Aktaş

Sağlık Bilimleri Üniversitesi,

Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi,

Nefroloji Kliniği Dalı

Özet

Abstract

Giriş

Tanı

Etiyoloji

Prerenal Azotemi

Akut İntrinsik Böbrek Hasarı

Postrenal Akut Böbrek Hasarı

Epidemiyoloji

Akut Böbrek Hasarı Olan Hastaya Yaklaşım

Tedavi

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Böbrek hasarı, akut, tanı, sınıflandırma, etiyoloji, tedavi.

Keywords. Kidney injury, acute, diagnosis, classification, etiology, treatment.

Özet

Akut böbrek hasarı (AKI), glomerüler filtrasyon hızında gelişen ani bir azalma sonucu nitrojen artık ürünlerinin ve diğer üremik toksinlerin birikiminin neden olduğu bir sendromdur. Genelde altta yatan ve bazen tüm sistemleri  etkileyebilen patolojiler sonucu gelişir. Altta yatan hastalığın kliniğinin yanısıra AKI’nin oluşturduğu sıvı-elektrolit, asit baz dengesinde ve ilaç atılımında değişiklikler ortaya çıkan klinik tabloyu belirler. Hastaneye yatış sırasında hastaların %1’inde, hastanede yatan hastaların %20’sinden fazlasında AKI tespit edilir. Hastanede yatan hastalarda daha sık gözlenir ve mortalite için bağımsız bir risk faktörüdür. Bu nedenle öncelikle AKI’nin gelişimi önlenmeye çalışılmalıdır. Tedavi altta yatan hastalığın ve üremik sendromun tedavisini içerir.

Approach to the Patient with Acute Kidney Injury

Abstract

Acute kidney injury (AKI) is a syndrome caused by the accumulation of nitrogen waste products and other uremic toxins as a result of the deceleration of glomerular filtration functions. AKI usually occurs as a result of an existing illness and sometimes these illnesses affect all organs’ systems. The patient’s clinical findings include such as liquid-electrolyte and acid-base imbalance, changes in drug excretion caused by kidney injury,  additionally to the findings of the existing illness that caused AKI. The research finding shows that %1 of the patients of first hospitalization and more than %20 of patients who are already hospitalized for various reasons have AKI. AKI is more common in hospitalized patients and an independent risk factor for mortality. Therefore, AKI development must be avoided first. The treatment contains the cure of underlying disease and the uremic syndrome.

Giriş

Önceki dönemlerde akut böbrek yetmezliği olarak tanımlanan akut böbrek hasarı (AKI: acute kidney injury), glomerüler filtrasyon hızında (GFR: glomerular filtration rate) saatler, günler içerisinde gelişen ani bir azalmayla birlikte üre, kreatinin gibi nitrojen atık ürünlerinin ve diğer üremik toksinlerin kanda birikiminin neden olduğu böbrek fonksiyonlarındaki ani bir azalmadır. Bu durum geri dönüşümlüdür ve 3 ay içerisinde böbrek fonksiyonlarında düzelme beklenir. 3 aydan uzun süren böbrek hasarı, kronik böbrek hastalığı olarak adlandırılır. AKI, öncesinde renal fonksiyonu normal olan kişilerde gelişebileceği gibi, kronik böbrek hastalığı (CKD: chronic kidney disease) olanlarda da gelişebilir; her iki durumda da tanı ve tedavideki klinik yaklaşım benzerdir.¹

Tanı

Günümüzde, Acute Kidney Injury Network (AKIN), Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage kidney disease (RIFLE) ve Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) tarafından serum kreatinin artışı, serum kreatinin artış hızı ve çıkan idrar miktarına dayanarak oluşturulan kriterler AKI tanısı ve sınıflandırılmasında kullanılmaktadır (Tablo 1 ve 2).^1-3

Tablo 1. RIFLE ve AKIN kriterleri.^1,2

*süre 7 gün içinde, **süre 48 saat içinde.

RIFLE: Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage kidney disease, AKIN: Acute Kidney Injury Network, SCr: serum kreatinin değeri, RRT: renal replasman tedavisi, ESRD: son dönem böbrek hastalığı (end-stage renal disease), AKI: akut böbrek hasarı.

Tablo 2. KDIGO kriterleri.³

SCr: serum kreatinin.

Günlük pratikte böbrek fonksiyonlarını değerlendirmek için kullanılan Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), modifiye MDRD ve Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) eşitlikleri AKI’de renal fonksiyonları değerlendirmek amacı ile kullanılamaz. Bu formüller ancak kreatinin üretimi ve atılımının dengeli olduğu durumlarda (steady state) kullanılabilen eşitliklerdir. Akut böbrek hasarında kreatinin üretimi ve atılımı dengeli değildir. Bu eşitliklerin AKI’de kullanılması böbrek fonksiyonlarını olduğundan daha iyi bir durumda gösterecektir. Örneğin serum kreatinini 1 mg/dL olan 60 kilo ağırlığındaki bir kadında ani böbrek fonksiyon kaybı geliştiğinde serum kreatinin değeri bir gün sonra 1.8 mg/dL’ye yükselir. Bu durumda, CKD-EPI eşitliğine göre hastanın GFR’si 37 mL/dak; Cockcroft-Gault eşitliğine göre 43 mL/dak olmasına rağmen gerçek değer 0 mL/dak’dır.

Ancak 24 saatlik idrar toplanarak kullanılan klirens hesaplamaları AKI’de böbrek fonksiyonlarını değerlendirmekte kullanılabilir. Böbrek hasarında kreatininin tübüler sekresyona uğraması nedeni ile kreatinin klirensi (KrKl) GFR’yi normalden daha yüksek gösterecektir, ancak bu durumda üre tübüler reabsorsiyona uğrar üre klirensi ise normalden daha düşük tespit edilir. Bu nedenle AKI’de, 24 saatlik idrar toplanarak hem üre, hem de KrKl hesaplanması [KrKl: idrar kreatinin (mg/dL) x idrar volümü (mL/24 sa.) / serum kreatinin (mg/dL) x 1440 dak] ve ortalamasının alınması, böbrek fonksiyonlarının gerçek değere en yakın şekilde hesaplanmasına olanak sağlayacaktır.⁴ Günümüzde, AKI tanısı için üre ve kreatininden daha hassas ve duyarlı olan ve hasarlanmış böbrekten salınan bir biyobelirteç arayışı sürmektedir.

Etiyoloji

Çok çeşitli sebepler AKI’ye neden olabilir ve mutlaka sistematik bir şekilde ayırıcı tanı yapılmalıdır. AKI başlıca, renal perfüzyonda azalmaya bağlı gelişen “prerenal azotemi”, böbreğin büyük damarlarının, mikrovasküler ve glomerüler yumağın, tübüler ve interstisyel alanın etkilenmesiyle gelişen “akut intrinsik böbrek hasarı”ve idrar akımında meydana gelen tıkanma durumlarından kaynaklanan “postrenal böbrek hasarı” olarak 3 gruba ayrılır.⁵

Etiyolojik sınıflama dışında AKI günlük idrar miktarına bağlı olarak, oligürik ve nonoligürik AKI olarak sınıflandırılabilir. Günlük 400 cc’nin altında idrar çıkışının olduğu durumlar oligürik AKI olarak adlandırılır.

Prerenal Azotemi

Böbrekte hasar yoktur ya da minimaldir, ancak renal perfüzyondaki azalmaya bağlı olarak GFR’de düşüş mevcuttur. İdrar sediment bulguları fakirdir. Renal perfüzyonun düzeltilmesiyle böbrek fonksiyonlarının 24-72 saat içinde normale dönmesi beklenir. Dehidratasyon durumlarında gelişen intravasküler volüm eksikliği ve total vücut sıvısının artmasına rağmen arteriyel dolum eksikliğinden kaynaklanan efektif volüm eksikliği ve intrarenal hemodinamik değişiklikler prerenal azotemiyle sonuçlanır.

• İntravasküler volüm eksikliği

-Hemorajiler

-Renal sıvı kaybı: aşırı diürez (diüretikler), ozmotik diürez (glikozüri, mannitol tedavisi), primer adrenal yetmezlik, tuz kaybettirici nefritler, diabetes insipidus.

-Gastrointestinal sıvı kaybı: kusma, diyare, nazogastrik tüp drenajı

-Cilt yoluyla gelişen kayıplar: yanıklar, aşırı terleme, hipertermi

-Üçüncü boşluğa sıvı kaybı: peritonit, pankreatit, sistemik inflamatuvar yanıt sendromu (SIRS), ciddi hipoalbüminemi.

• Arteriyel dolum eksikliğinden kaynaklanan efektif volüm eksikliği

-Azalmış kardiyak output: akut dekompanse kalp yetmezliği, kardiyojenik şok, kardiyak tamponad, masif pulmoner emboli

-Periferik vazodilatasyon: sepsis, antihipertansif tedavi, anafilaksi, anestezi, siroz ve diğer karaciğer hastalıkları.

• İntrarenal hemodinamik değişiklikler

-Afferent glomerüler arteriolde vazokonstrüksiyon (preglomerüler etki): nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID), siklooksijenaz-2 (Cox-2) inhibitörleri, siklosporin, takrolimus, radyokontrast kullanımı, hiperkalsemi.

-Efferent glomerüler arteriol vazodilatasyonu (postglomerüler etki): anjiyotensin-converting enzim inhibitörleri (ACEi), anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB).

Akut İntrinsik Böbrek Hasarı

Böbreğin kendisinden kaynaklanan sorunları yansıtan hastalıklardır. Bu hastalıklar böbreğin vasküler, glomerüler, interstisyel ya da tübüler yapılarını etkiler. Primer böbreğin kendi hastalığı ya da sistemik hastalıkların böbrek tutulumu olarak karşımıza çıkabilir.

• Vasküler yapıyı etkileyen hastalıklar

Etkilenen damar çapına göre sınıflandırılır.

-Büyük ve orta çaptaki damar tutulumu: renal arter trombozu yada embolisi, operasyon sırasında renal artere klemp uygulaması, bilateral renal ven trombozu, poliarteritis nodosa.

-Küçük çaptaki damar tutulumu; ateroembolik hastalık, trombotik trombositopenik purpura (TTP), hemolitik üremik sendrom (HUS),skleroderma renal kriz, malign hipertansiyon, HELLP sendromu (hemoliz, artmış karaciğer enzimleri ve düşük trombosit sendromu), postpartum AKI.

• Glomerüler

İdrar bulgularına dayanarak nefrotik ya da nefritik glomerüler hastalıklar olarak sınıflanır.

-Nefrotik glomerüler hastalıklar, nefrotik düzeyde idrarda protein çıkışı (>3 gr/24 sa.) ile karakterizedirler. Nefrotik sendromda nadiren AKI gelişebilir.

-Nefritik glomerüler hastalıklarda ana bulgu hematüridir, proteinüri nefrotik sendromdan daha az düzeydedir. Nefritik sendromda AKI gelişebilir, hatta ilk klinik bulgu olarak ortaya çıkabilir. Hızlı ilerleyici glomerülonefrit (RPGN) glomerüllerde kresent formasyonu ve hızlı başlangıçlı böbrek yetmezliği ile karakterize bir hastalık grubudur.

– Lineer (anti-GBM) immün kompleks birikimi gösteren hastalıklar: Goodpasture sendromu (böbrek ve akciğer komplikasyonları varlığında), böbreğe sınırlı Goodpasture sendromu

– Granüler immün kompleks birikimi gösteren hastalıklar: akut postenfeksiyöz glomerülonefrit, lupus nefriti, enfektif endokardit, immünglobülin A glomerülonefriti, Henoch-Schönlein purpurası, kriyoglobülinemi.

– İmmün depozisyon göstermeyen hastalıklar (pauci-immune): granulümatozis poliangiitis (GPA; Wegener granülomatozis), mikroskopik poliangiitis (MPA), eozinofilik granülomatozis ve polianjiitis (CSS, Churg-Strauss sendromu), idiyopatik kresentik glomerülonefrit.

• İnterstisyum

Genelde akut interstisyel nefrit (AIN) olarak bilinir. Renal biyopsilerde interstisyumda hücresel infiltrasyon ve ödem oluşumu gözlenir. Sıklıkla ilaç toksisitesi nedeni ile gelişir, ancak sistemik hastalıklar ve çeşitli enfeksiyonlarla ilişkili olarak gelişebilir.

-İlaç ilişkili AIN. AIN’e neden olabilecek yüzden fazla ilaç vardır, ancak bazı ilaçlar daha sık AIN yapabilir: antibiyotikler (metisilin, sefalosporinler, ripampisin, sülfonamidler, eritromisin, siprofloksasin), diüretikler (furosemid, tiyazidler, klortalidon), NSAID, antikonvülzan ilaçlar (fenitoin, karbamazepin), allopürinol.

-Enfeksiyon ilişkili AIN: bakteriyel enfeksiyonlar (stafilokok, streptokok enfeksiyonları), viral enfeksiyonlar (CMV, EBV), tüberküloz.

• Tübüler

Akut tübüler nekroz (ATN), çoğu kez iskemik ve nefrotoksik ajanların neden olduğu, proksimal tübüler disfonksiyon sonucu gelişen bir AKI’ye neden olur. Etken ortadan kaldırıldığında renal fonksiyonlar normale döner. İskemik AKI, böbrek kan akımının azalmasının bir sonucu olarak gelişir.

-Renal iskemi: şok, kanamalar, travma, gram (-) sepsis, pankreatit, herhangi bir nedene bağlı gelişen hipotansiyon.

-Nefrotoksik ilaçlar: aminoglikozit antibiyotikler, amfoterisin B, pentamidin, foskarnet, asiklovir, indinavir, antineoplastik ajanlar (ör. sisplatin), radyokontrast ajanlar, organik solventler (ör. karbon tetraklorid), etilen glikol (antifriz), anestetikler (enfluran), barsak temizliğinde kullanılan fosfor içeren ajanlar (akut nefrokalsinozise neden olarak akut fosfat nefropatisi yaparlar).

-Endojen toksinler: miyoglobin (rabdomiyoliz), hemoglobin (uygunsuz kan transfüzyonu ve akut falsiparum sıtması), ürik asit (akut ürik asit nefropatisi).

• Sepsis

Yoğun bakım ünitelerindeki (YBÜ) en sık AKI nedenidir. Etiyolojisi komplekstir, geçmişte iskemik AKI’nin bir komponenti olarak değerlendirilirken günümüzde ayrı bir antite olarak değerlendirilmektedir. Sepsiste intrinsik tübüler hasar ve vasküler faktörlerin kombine etkisine bağlı AKI oluşur.

Postrenal Akut Böbrek Hasarı

İdrar akımında meydana gelen ani bir tıkanma nedeni ile oluşur. Her iki üreterin, mesane ve üretranın obstrüksiyonuna bağlı oluşabilir. Tek böbrekli hastalarda tek üreterde gelişen obstrüksiyonda AKI oluşumuna neden olur.

• Üreter obstrüksiyonu: taş, kan pıhtısı, pyojenik debris veya nekrotik papilla, retrograd piyelografi sırasında gelişen ödem, transizyonel hücreli karsinom.
• Üretra dışı nedenler: pelvik yada abdominal malinite, retroperitoneal fibrozis, pelvik cerrahiler sırasında gelişen travma ve üreter ligasyonu gibi komplikasyonlar.
• Mesane boynu/üretra obstrüksiyonu: prostatik hipertrofi, prostat ve mesane kanseri, otonomik nöropati yada üriner retansiyona neden olan antikolinerjik ajan kullanımı, üreteral yapışıklıklar, mesane taşları, fungal enfeksiyonlar (fungus topu), kan pıhtısı.

Epidemiyoloji

Hastaneye yatış sırasında yaklaşık %1 hastada AKI mevcuttur. Bu vakaların yarısında altta yatan bir kronik böbrek hastalığı vardır. Toplum kaynaklı AKI’nin en önemli nedenleri %70 oranında prerenal ve %17 oranında postrenal nedenlerdir.

Hastanede yatan hastalarda AKI gelişimi daha sıktır ve mortalite için önemli bağımsız bir risk faktörüdür. RIFLE kriterleri kullanıldığında hastanede yatan hastaların %20’sinden fazlasında AKI olduğu görülmüştür. Yatan hastalarda AKI’nin en sık nedenleri iskemi, sepsis, ilaçlar ve radyokontrast ajan kullanımıdır. YBÜ’deki hastalarda AKI multifaktöriyel etkenlere bağlı olarak gelişir ve çoğu zaman çoklu organ disfonsiyonunun bir parçasıdır.

Geçmiş dönemde AKI’nin tamamen geri dönüşümlü olduğu düşünülüyordu, ancak YBÜ’de AKI gelişenlerin %10’unda, diyaliz ihtiyacı olanların ise %30’unda diyaliz ihtiyacının kalıcı olduğunun gözlenmesi nedeniyle günümüzde bu görüş geçerliliğini yitirmiştir.^5,6

Akut Böbrek Hasarı Olan Hastaya Yaklaşım

AKI olan hastaların değerlendirilmesi aşamalı olmalıdır. AKI yapan tüm nedenleri göz önünde tutarak yapılacak olan kapsamlı bir anamnez ve fizik muayene bulguları çoğu zaman tanı koyduracak ve AKI’nin nedeni hakkında bize bilgi verecektir. Altta yatan hastalığın kliniğinin yanı sıra AKI’nin oluşturduğu sıvı-elektrolit, asitbaz dengesinde ve ilaç atılımında değişiklikler ortaya çıkan klinik tabloyu belirler.

İlk aşamada akut-kronik böbrek hasarı ayrımı yapılmalıdır. Daha önce böbrek fonksiyonları bilinmeyen hastalarda bu ayrımın yapılması bazen güç olabilir. Bazı bulgular AKI-CKD ayırımının yapılmasında bize yol gösterici olabilir (Tablo 3)⁷, ayrıca hastaların takibinde AKIN, RIFLE veya KDIGO (Tablo 1 ve 2)^1-3 tarafından tanımlanan serum kreatinin artışı, serum kreatinin artış hızı ve çıkan idrar miktarına dayanarak oluşturulan kriterler kullanılarak AKI tanısı rahatlıkla konulabilir.

Tablo 3. Akut böbrek hasarı ve kronik böbrek hastalığının ayırımında kronisite bulguları.⁷

Sonraki aşamada AKI yapan neden kısa sürede saptanmaya çalışılmalıdır. Örneğin obstrüktif üropatide, obstrüksiyona kısa sürede müdahale edilmesi renal fonksiyonların düzelmesine neden olacak ve kalıcı hasar gelişimini önleyecektir. Bazı hastalarda AKI birden fazla mekanizmanın katkıda bulunabileceği unutulmamalıdır.

Anamnezde, öncelikle hastaların nefes darlığı, hemoptizi, döküntü, ödem, idrar yapma zorluğu, ishal, karın ağrısı gibi tüm sistemlere ait şikayetler ya da iştahsızlık, bulantı, kusma gibi üremik semptomlardan hangisi ile hastaneye başvurduğu öğrenilmelidir. Ayrıca, hastada sıvı kaybı olup olmadığı, sıvı kaybı mevcutsa bunun hangi yolla kaybedildiği (gastrointestinal sistem, böbrek, cilt), çıkardığı idrar miktarı, idrar yapma zorluğu, susuzluk hissi ve kullandığı ilaçlar sorgulanmalıdır. Hastalarda AKI’ye zemin hazırlayabilecek diyabet, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık ve kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı gibi ek hastalık varlığı, yakın zamanda radyokontrast ajan kullanımı gerektirecek anjiyografi, bilgisayarlı tomografi gibi uygulamaların yapılıp yapılmadığı öğrenilmelidir. Yakın zamanda ya da son birkaç ayda geçirilmiş enfeksiyonlar ve diğer akut hastalıklar açısından da hastalar sorgulanmalıdır. Renal arter ve ven trombozu yönünden yeni geçirilmiş akut koroner sendrom, atriyal fibrilasyon, pulmoner emboli ve nefrotik sendrom varlığı klinik olarak yol gösterici olabilir. Ani ortaya çıkan sırt ve karın ağrısı aort diseksiyonu ihtimalini akla getirmelidir. Hemoptizi, cilt döküntüsü, sinüzit hikayesi, artrit-artralji gibi romatolojik bulgular lupus-vaskülit gibi romatolojik hastalıkların böbrek tutulumu açısından sorgulanmalıdır. Kolik tarzında inguinal ağrı, suprapubik hassasiyet-ağrı ile birlikte idrar çıkışında azalma ve hematüri üriner obstrüksiyona bağlı postrenal nedenleri akla getirmelidir. Hipertansiyon nedeni ile ACEi ya da ARB kullanan hastalarda herhangi bir nedenle meydana gelen dehidratasyon durumunda böbreğin hemodinamisi etkilenerek prerenal AKI gelişebilir.

Fizik muayenede, öncelikle hastanın vital bulguları ve hemodinamik durumu değerlendirilmelidir. Hipotansiyon kanama, sepsis, şok durumlarında ortaya çıkarak böbrek kan akımında azalmaya bağlı iskemik böbrek hasarına neden olur. Hastaların volüm durumu değerlendirilmelidir. Aksillar terleme yokluğu, ani gelişen vücut ağırlığında azalma, ortostatik hipotansiyon, taşikardi, mukoz membranlarda kuruluk, azalmış juguler venöz basınç volüm eksikliğine bağlı gelişen prerenal azotemiyi düşündürmelidir. Asit, ödem, anazarka, pulmoner raller, S3 galo, kardiyak üfürümler, oturur pozisyonda juguler venlerde dolgunluk bulguları kalp yetmezliği ve siroz gibi artmış ekstraselüler sıvı fazlalığı ile olan arteryel dolum eksikliğine bağlı prerenal azotemik durumları düşündürür. Muayene sırasında gözlenen suprapubik hassasiyet, glob, palpe edilebilen hidronefrotik böbrekler üriner obstrüksiyona bağlı gelişen  postrenal AKI’nin bulgularıdır. Foley kateter takıldıktan sonra fazla miktarda idrar çıkışının olması postrenal AKI’yi destekleyen diğer bir bulgudur. Cilt döküntüleri kolesterol embolisi, akut interstisyel nefrit, trombositopeni ile seyreden durumlar (TTP-HUS, sepsis), sepsis, enfektif endokardit, vaskülit gibi hastalıkları akla getirmelidir. Akciğer bazallerinde raller, hemoptizi ise ağır kalp yetmezliği ve pulmoner vaskülitik sendromların göstergesi olabilir. Nörolojik bulgular TTP ve üremik ensefalopati varlığında gelişebilir. Sonuç olarak, AKI yapan etyolojilerin çeşitliliği nedeni ile tüm organ sistemleri ayrıntılı olarak değerlendirilmeli, tüm hastalara iyi bir genel muayene yapılmalıdır.^7,8

AKI olan hastalarda ayrıntılı bir anamnez, fizik muayene ve geçmiş verilerin değerlendirilmesi sonrası ayırıcı tanıya yönelik laboratuar testleri planlanmalıdır. Ancak tam idrar analizi, tam kan sayımı ve kan üre azotu (BUN), kreatinin, elektrolitler, AST, ALT içeren biyokimyasal analizler öncelikle yapılması gereken başlangıç değerlendirme testleri olmalıdır.

AKI’de idrar değerlendirmesi çok önemlidir ve mutlaka yapılmalıdır. İdrarın dipstick, sediment ve biyokimyasal analizinin yapılması AKI yapan etyoloji hakkında yol gösterici bilgiler sağlar. Farklı etiyolojilere bağlı gelişen durumlarda idrar dipstick ve sediment bulguları Tablo 4’de özetlenmiştir.⁸

Tablo 4. Farklı AKI nedenlerinde gözlenen idrar dipstick ve sediment  bulguları.⁸

GN: glomerülonefrit, ATN: akut tübüler nekroz, AIN: akut interstisyel nefrit, Y: yüksek, N: normal, İO: izoozmolar/izostenüri, RBC: eritrosit, RTEH: renal tübüler epitelyal hücre, WBC: lökosit.

Çok yüksek bir idrar dansitesi prerenal AKI’yi gösterirken, idrarın izostenürik (dansite=1010) olması ATN gibi intrinsik renal hastalıktan kaynaklanan AKI’yi düşündürür. İdrar sedimentinin değerlendirilmesinde belirgin bir hücresel elementin ya da silendirlerin görülmemesi yani sedimentin fakir olması öncelikle prerenal durumları düşündürmelidir, ancak çoğu postrenal nedenlerde de idrar sedimenti fakir olabilir. AKI’nin vasküler nedenlerinde idrar dansitesi değişkendir ve sedimentte eritrositler ve granüler silendirler gözlenebilir. Glomerülonefritlerde idrar dansitesi değişkendir, dipstick değerlendirmede protein ve kan pozitif saptanır, sedimentte eritrosit (izomorfik ya da dismorfik) ve eritrosit silendirleri gözlenir. ATN’de yapılan dipstick değerlendirmede değişen derecelerde protein ve hem pozitifliği ile birlikte izostenürik bir idrar saptanır, sedimentte renal tübüler epitel hücreleri, tübüler epitelyal silendirler ve pigmente granüler silendirler gözlenebilir. Belirli durumlarda sedimentte kristallerin görülmesi, AKI’nin altta yatan nedeninin (ürik asit nefropatisi, etilen glikol intoksikasyonu) bir göstergesi olabilir. İdrarın biyokimyasal incelemesi AKI nedeni hakkında bilgi veren noninvaziv bir yöntemdir ve sıklıkla prerenal azotemi ile akut intrinsik böbrek hasarı ayırıcı tanısında kullanılmaktadır (Tablo 5).⁸

Tablo 5. Prerenal-ATN ayırıcı tanısında kullanılan idrar biyokimyası bulguları.⁸

FENa: fraksiyone Na ekskresyonu (idrar Na x plazma kreatinin x 100 / plazma Na x idrar kreatinin), FEÜre: fraksiyone üre ekskresyonu (idrar üre x plazma kreatinin x 100 / plazma üre x idrar kreatinin).

Prerenal azotemide nefronlarda su ve sodyum reabsorbsiyonu artmıştır. Su reabsorbsiyonunun artması, idrar dansite ve ozmolaritesini arttırır. Aynı şekilde intravasküler hacmi doldurmaya yönelik olarak sodyum reabsorbsiyonuda artar, bu prerenal azotemide idrarda sodyum konsantrasyonu ve FENa’nın azalmasına neden olur. Ancak prerenal azotemi dışında diüretik kullanımı, radyokontrast nefropatisi ve rabdomiyolize bağlı oluşan ATN’nin bazı formlarında  idrar sodyum konsantrasyonu ve FENa düşüktür. Diüretik kullanımı durumlarında prerenal azotemi, ATN ayrımı için FEÜre kullanılabilir, çünkü distal tübüller üzerinden etki eden diüretikler, proksimal tübülde reabsorbe olan ürenin ekskresyonunu etkilemez.⁹ Ancak prerenal azotemi ile akut intrinsik böbrek hasarı ayırıcı tanısında kullanılan parametrelerin hiçbiri tek başına prerenal azotemi ve ATN ayrımında yeterli değildir, ancak destekleyici bulgu sağlarlar.

Tam kan sayımında lökositoz varlığı, anemi ve trombositopeni gözlenmesi ayırıcı tanıda yol gösterici olabilir. Enfeksiyon ve septik durumlarda lökositoz gözlenmesi beklenirken anemi ise kanama, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ya da kronik böbrek hasarı, trombositopeni ise TTP-HUS, sepsis ilişkili durumları gösterebilir. Kanın biyokimyasal analizinde normal durumlarda BUN/Kr oranının yaklaşık 20 civarında olması beklenir, AKI’de BUN, kreatinin değerlerinin artışın yanı sıra BUN/Kr oranında değişikliklerde gözlenebilir. Prerenal durumlarda ürenin artmış tübüler reabsorbsiyonuna bağlı olarak bu değer 20’nin üzerindedir. Rabdomiyoliz durumlarında kreatinin yapımında artış olması, karaciğer hastalığı varlığında BUN yapımının azalması nedeni ile bu değer 20’nin altında saptanacaktır. Artmış karaciğer enzim düzeyleri altta yatan karaciğer hastalığına bağlı olabileceği gibi, çoklu organ yetmezliğinin bir komplikasyonu olarakta gelişebilir. AKI’de hipo-hipernatremi, hipo-hiperkalemi ve diğer elektrolit bozukluklarıda sıkça gözlenir. Gerekli durumlarda, AKI’nin nedenini araştırmaya yönelik anti nükleer antikor (ANA), anti çift sarmal DNA antikoru (anti-dsDNA), anti nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA), anti glomerül bazal membran antikoru (anti-GBM), hepatit serolojisi, kriyoglobülin, kan kültürleri, serum laktat dehidrogenaz (LDH), haptoglobülin ve serum-idrar immünelektroforez tetkikleri etiyolojiyi ortaya koymak amacıyla değerlendirilmelidir.

Radyolojik yöntemler akut-kronik böbrek yetmezliği ayrımında, obstrüktif üropati durumlarında ve böbreğin büyük damarlarının değerlendirilmesinde oldukça yol gösterici bilgiler sağlar. Ayakta direkt karın grafisinde radyoopak taşlar, büyük damar ve böbrek parankiminde kalsifikasyonlar gözlenebilir. Ultrasonografide böbrek boyutları, böbrek parankimi, toplayıcı sistem ve böbreğin yapısal anomalileri değerlendirilir. Obstrüktif patolojilerde erken dönemde ultrasonografik bulgu oluşmayabilir, bu nedenle klinik şüphe durumunda 24-36 saat sonra işlem tekrarlanabilir. Doppler ultrasonografi ile de renal akımı ve renal arter stenozu varlığı değerlendirilebilir. Ultrason bulgularının olmadığı ya da şüpheli olduğu durumlarda, bilgisayarlı tomografi (BT) tümör, taş, retroperitoneal fibrozis gibi nedenler hakkında önemli bilgiler sağlar.  BT anjiyografi renal arter-venin değerlendirmesinde ve renal enfarkt durumlarında kullanılan diğer bir yöntemdir, ancak kontrast nefropati riski göz önünde bulundurulmalıdır. Manyetik rezonans imaging (MR) retroperitoneal fibrozis tanısı dışında BT’ye ek bir üstünlüğü yoktur. GFR 30 mL/dak altında olan hastalarda nefrojenik sistemik fibrozis riski nedeni ile MR kontrast (gadolinyum) kullanımından kaçınılmalıdır. Böbrek sintigrafisi böbrek kan akımını, iki böbrek arasındaki kan akım farklılıklarını ve ekskresyon fonksiyonlarını değerlendirmede kullanılan diğer bir görüntüleme tekniğidir.

Yukarıda bahsedilen tüm değerlendirmelere rağmen açıklanamayan renal hasar ve glomerülonefrit, vaskülit, AIN gibi intrinsik AKI şüphesinde tedaviye kanıt sağlamak adına renal biyopsi yapılmalıdır.^5,7-9

Tedavi

Tedavi öncelikle altta yatan AKI’ye neden olan hastalığın tedavisi, diğer yanda AKI’ye bağlı gelişen üremik semptom ve komplikasyonların tedavisini içerir.

Volüm eksikliğine bağlı prerenal azoteminin tedavisinde volüm eksikliği düzeltilmeli, hemodinami dengeli duruma getirilmelidir. Volüm eksikliği kanamaya bağlıysa eritrosit süspansiyonu verilmelidir. İntravenöz sıvı tedavisinde (İVS) verilecek sıvının içeriği, miktarı ve uygulama hızına mevcut klinik durum değerlendirilerek karar verilmelidir. Sıvı tedavisi sırasında hastanın volüm durumu gözlenerek övolemik durum sağlanana kadar sıvı tedavisine devam edilmelidir. Elektrolit eksikliği açısından hasta izlenmeli ve gerektiğinde elektrolit replasmanı yapılmalıdır.

Ekstraselüler sıvı fazlalığı ile olan arteryel dolum eksikliği kalp yetmezliğine bağlı ise diüretikler, beta blokerler, ACEi, ARB, nitratlar ve hidralazin içeren tedavilerle kardiyak output arttırılmaya çalışılmalıdır. Kardiyak output artışı böbrek fonksiyonlarını düzeltebilir. Diüretiklere dirençli kalp yetmezliklerinde sıvı çekilmesi amacı ile diyaliz tedavisi uygulanabilir. Karaciğer hastalığına bağlı gelişen arteriyel dolum eksikliklerinde sodyum kısıtlaması, asit tedavisi, aldosteron antagonisti uygulaması ve gereğinde loop diüretik uygulaması ile volüm durumu kontrol altına alınmaya çalışılmalıdır. Gereğinde albümin ve vazopressin analogları dirençli vakalarda kullanılabilir.

İntrinsik böbrek hasarında neden doğru bir şekilde ortaya konulmalıdır. Vaskülit, glomerülonefrit, diğer sistemik ve vasküler bir hastalığın seyrinde gelişen AKI kötü prognozun bir göstergesidir. Bu grup AKI’de immünsüpresif tedavi, plazmaferez uygulaması yapılır. AIN tespit edildiğinde, buna neden olan sorumlu ajan tedaviden çekilmeli ve buna rağmen renal fonksiyonlarda 1 hafta içinde düzelme sağlanamazsa steroid tedavisi verilmelidir. ATN’ye bağlı gelişen AKI’de spesifik bir tedavi yoktur, ancak yüksek doz diüretik, renal doz dopamin (olası yan etkileri nedeniyle), nefrotoksik ilaç ve kontrast madde kullanımı, hipervolemiden kaçınmak gerekir. Altta yatan hastalığın tedavisi tedavinin ana unsurudur. Bu tabloda ilaç dozlarının ayarlanması ve uygun beslenmenin sağlanması ile destek tedavisi de uygulanmalıdır.

Postrenal böbrek hasarında tedavi kateter uygulaması, drenaj kateteri ya da stent uygulaması gibi obstrüksiyonu gidermeye yönelik uygulamalardır.

Altta yatan hastalığın tedavisinin yanında üremik semptom ve bulguların kontrol altına alınması için renal replasman tedavileri (RRT) uygulanmalıdır. AKI’de RRT uygulaması spesifik değildir ve nefroloji konsültasyonu yapılarak bireyselleştirilmelidir. Kabul edilen RRT endikasyonları; diüretiklere yanıt vermeyen sıvı yükü, hiperkalemi (plazma potasyum konsantrasyonu >6.5 mEq/L) ya da hızlı yükselen potasyum düzeyleri, perikardit, nöropati yada açıklanamayan mental durum bozukluğu gibi üremik bulguların varlığında, metabolik asidoz (pH <7.1) ve bazı alkol ve ilaç intoksikasyonlarıdır. Ancak mutlak endikasyonlardan çok klinik durumun tamamına göre RRT endikasyonunun belirlenmesi daha uygun olacaktır. Diğer spesifik durumların yokluğunda, BUN değerinin 80-100 mg/dL’ye ulaşması ve yükselme eğiliminde olması RRT’ye başlanmasını gerektirir.^4,5,7,8,10

Sonuç

Özet olarak, AKI oldukça kompleks tıbbi durumlardan biridir. AKI’li hastaya yaklaşımda neden olan etiyolojiler iyi bilinmeli ve hastaların değerlendirilmesinde göz önünde tutulmalıdır. AKI’ye neden olan hastalık tedaviyi ve prognozu belirler.

Kaynaklar

1.Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, et al; Acute Kidney Injury Network. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007;11(2):R31.

2. Ricci Z, Cruz DN, Ronco C. Classification and staging of acute kidney injury: beyond the RIFLE and AKIN criteria. Nat Rev Nephrol. 2011;7(4):201-8.
3. Kellum JA, Lameire N. For the KDIGO AKI Guideline Work Group. Diagnosis evaluation and management of acute kidney injury: a KDIGO summary. Crit Care 2013;17(1):204-24.
4. Inker LA, Levey AS. Assesment of glomerular filtration rate. In: Feehally J, Floege J, Tonelli M, Johnson RJ, eds. Comprehensive Clinical Nephrology.6th ed., Philadelphia:Elsevier,2019:29-38.
5. Faubel S, Edelstein CL. The patient with acute kidney injury. In: Schrier RW, ed. Manual of Nephrology. 8th ed.,Philadelphia:Wolters Kluwer Health, 2015:201-40.

6.Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. The changing epidemiology of acute renal failure. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2(7):364-77.

7. Dilek K. Akut böbrek yetmezliği. In: Akbolat T, Utaş C, Süleymanlar G, eds. Nefroloji El Kitabı. 4. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 2007:259-76.
8. Perazella MA, Turner JM. Acute kidney injury. In: Benjamin IJ, Griggs RC, Wing EJ, Fitz G, eds. Andreoli and Carpenter’s Cecil Essentials of Medicine. 9th ed.,Philadelphia:Saunders, 2016:352-62.
9. Pépin MN, Bouchard J, Legault L, Ethier J. Diagnostic performance of fractional excretion of urea and fractional excretion of sodium in the evaluations of patients with acute kidney injury with or without diuretic treatment. Am J Kidney Dis. 2007;50(4):566-73.
10. James MT, Pannu N. Management of acute kidney injury. In: Gilbert SJ, Weiner DE, eds. National Kidney Foundation Primer on Kidney Diseases.7th ed.,Philadelphia:Elsevier, 2018:326-32.

Alıntılandığı kaynak: Yalçın C.Akut Lenfoblastik Lösemi. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;151-155

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Cumali YALÇIN

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa

Anahtar Kelimeler: Akut lenfoblastik lösemi.

GİRİŞ

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) lenfoid öncül hücrelerin kan, kemik iliği ve ekstramedüller dokuda proliferasyonu sonucu oluşan malign bir hastalıktır. ALL çocukluk çağı lösemilerin %80’ini oluştururken, yetişkin çağı lösemilerin %20’sini oluşturmaktadır. İnsidansı erişkinde yılda 1.28/100.000 civarındadır. Yaş dağılımı bimodaldır. İlk piki 5 yaş civarındayken ikinci piki 50 yaş civarında olmaktadır. Kür oranı çocuklarda %80 civarında iken yetişkinlerde bu oran %35-40 civarlarındadır (1)

SINIFLANDIRMA

ALL sınıflandırması 2016 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından revize edilmiştir. Buna göre ALL iki grup altında toplanmıştır (Tablo 1).

Tablo 1. Akut Lenfoblastik Lösemide DSÖ (2016) Sınıflaması

(ALL: Akut Lenfoblastik Lösemi, DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü)

KLİNİK BELİRTİLER VE TANI

ALL hastaları konstitüsyonel semptomlar, kanama, enfeksiyon ve kemik ağrısı gibi klinik belirtiler ile başvurabilir. Olguların çoğunda anemi ve/veya trombositopeni görülür.

Fizik muayenede solukluk, peteşi, purpura olabilir. Hastaların %10’undan daha azında semptomatik santral sinir sistemi tutulumu olabilir. Olguların %20’sinde lenfadenopati, hepatomegali veya splenomegali olabilir.

Olgun B hücreli ALL (Burkitt Lösemi) hastaları abdominal kitle veya yüksek hastalık yüküne bağlı tümör lizis sendromu ile başvurabilir.

T hücreli ALL olguları mediastinal kitleye bağlı hışıltılı solunum ve stridor ile prezente olabilir. Ayrıca testis ve deri gibi ektramedüller alanların tutulumuna bağlı semptomlar ile başvurabilir (2, 3).

Tanı kemik iliğinde veya periferik kanda %20 veya daha fazla lenfoblastın varlığı ile konulur. Morfolojik tanımlamaya ek olarak flow sitometri, immunofenotipik ve genetik testler ALL’nin sınıflandırılması için gereklidir (4)

*Bkz:Kitabınızın 153.sayfasındaki 1.resimde (Resim: 1), Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı arşivinden alınan kemik iliği aspirasyonunda lenfoblastik karakterdeki blastlar görülmektedir. Aynı sayfadaki 2.resimde de (Resim: 2),yine Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı arşivinden alınan kemik iliği aspirasyonunda miyeloblastik karakterdeki blastlar görülmektedir.

TANI ANINDA YAPILMASI GEREKEN TESTLER

– Hemogram, biyokimya (karaciğer ve renal fonksiyon testleri), LDH, ürik asit,

– Hepatit B, C ve HIV testleri

– Koagülasyon parametreleri

– Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi

– Flow sitometri, sitogenetik ve moleküler çalışmalar

– Transplantasyona uygun hastalar için HLA taraması

– Nörolojik bulgular var ise beyin BT/MRI

– Lomber ponksiyon

– Fizik muayenede testiste ele gelen kitle varlığında skrotal USG

– Antrasiklin temelli tedaviler tercih edilecek ise EKG/EKO

PROGNOSİTİK FAKTÖRLER

ALL’de prognozun doğru değerlendirilmesi tedavinin merkezini oluşturur. Risk sınıflandırması allojeneik kök hücre tranplantasyonun tedavide ne zaman dikkate alınması gerektiğini gösterir. Artan yaş, tanı anı lökosit sayısının yüksek olması ve sitogenetik anomaliler (hipodiploidi, philadelphia kromozomu pozitifliği) kötü prognozu işaret eder (Tablo 2). Beş yıllık genel sağ kalım düşük riskli hastalarda %55 iken, yüksek riskli hastalarda %5 kadardır (5)

Tablo 2. Akut Miyeloid Lösemilerde (prognostik) immunofenotiplendirme                                                 (TY: Tam yanıt, MSS: Merkezi sinir sistemi, MKH: Minimal kalıntı hastalık)

TEDAVİ

Tedavi genellikle indüksiyon, konsolidasyon tedavi basamaklarının ardından en az 2 yıllık idame tedavisinden oluşmaktadır. Santral sinir sistemi profilaksisi tedavinin önemli bir parçasıdır. Kür oranları çocuklarda %90’larda iken erişkinlerde bu oran çocukluk çağı protokollerinin erişkin yaş grubunda uygulanmaya başlamasıyla kür oranları %50-60’lara ulaşmıştır. İndüksiyon tedavisinin temelini tipik olarak vinkristin, siklofosfamid, antrasiklin ve kortikosteroidler oluşturmaktadır. ALL’de en iyi indüksiyon tedavisi merkezlerin en iyi yönetebildiği tedavidir (6, 7). İndüksiyon tedavisinden sonra uygun hastalar allojeneik kök hücre nakline giderken, diğer hastalar konsolidasyon ve idame tedavilerine devam eder. Konsolidasyon tedavisi genellikle indüksiyon tedavilerine benzer rejimlerdir. İdame tedavide 6-merkaptopurin, metotreksat ve vinkristin yer almaktadır. (8)

KAYNAKLAR

1. Terwilliger T, Abdul-Hay M. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review and 2017 update. Blood Cancer J. 2017;7:e577.
2. Lazarus HM, Richards SM, Chopra R et al. Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2006;108:465–72.
3. Jabbour EJ, Faderl S, Kantarjian HM. Adult acute lymphoblastic leukemia. Mayo Clin Proc. 2005;80:1517–1527.
4. Alvarnas JC, Brown PA, Aoun P et al. Acute lymphoid leukemia (version 2.2015). J Natl Compr Canc Netw. 2015;13:1240–1279.
5. Rowe JM, Buck G, Burnett AK et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005;106:3760–3767.
6. Gottlieb A, Weinberg V, Ellison R et al. Efficacy of daunorubicin in the therapy of adult acute lymphocytic leukemia: a prospective randomized trial by cancer and leukemia group B. Blood. 1984;64:267–274.
7. Larson RA, Dodge RK, Burns CP et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood. 1995;85:2025–2037.
8. Narayanan S, Shami PJ. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Crit Rev Oncol Hematol. 2012;81:94–102

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Aldesteron Fazlalığı (Conn Sendromu). İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;321-334

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bez kaynaklı fazla aldosteron sekresyonu ve eşlik eden renin süpresyonu şeklinde tanımlanmaktadır. Sekonder hipertansiyonun önemli endokrin nedenleri arasında yer alan PHA, hipertansif hastaların yaklaşık % 10’unda altta yatan neden olarak tespit edilmektedir. Aldosteron üreten adenom varlığında (Conn sendromu) uygulanan medikal tedavi veya cerrahi sonrasında hipertansiyon ve eşlik eden komplikasyonları kontrol altına almak mümkün olduğundan, sekonder hipertansiyonun ayırıcı tanısında akla gelmesi önem taşımaktadır.

Anahtar kelimeler: Primer hiperaldosteronizm, adrenal bez, renin, hipertansiyon, Conn sendromu

Summary

Primary hyperaldosteronism (PHA) is defined as the excess production of aldosterone from the adrenal gland and accompanying renin suppression. PHA, which is among the important endocrine causes of secondary hypertension, is diagnosed as the underlying cause in approximately 10 % of hypertensive patients. In the presence of aldosterone-producing adenoma (Conn’s syndrome), it is possible to control hypertension and accompanying complications after medical treatment or surgery, so that it is important to consider it in the differential diagnosis of secondary hypertension.

Keywords: Primary hyperaldosteronism, adrenal gland, renin, hypertension, Conn syndrome

*Tanımı ve Sıklığı: Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bezden otonom aldosteron salınımı ve renin sekresyonunun süpresyonu ile karakterizedir (1). Genel popülasyonun % 1,1-2,2’sinde, hipertansiyon tanısı konulan hastaların yaklaşık % 5-13’ünde tespit edilmektedir (2,3). Kadınlarda erkeklere oranla 2 kat daha fazla görülmekte ve 30-50 yaşları arasında görülme sıklığında artış ortaya çıkmaktadır (4). Etiyolojisi: Jerome Conn, 1950 yılında otonom aldosteron salgılayan adenomlu ilk olguyu tanımladıktan sonra PHA’nın nedenleri ifade edilmiştir (5). Bilateral idiyopatik hiperplazi (% 60-70) ve aldosteron üreten adenom (% 30-40) PHA’nın en sık nedenleri arasındadır.

Daha az görülen PHA formları;

Unilateral hiperplazi veya primer adrenal hiperplazi; tek adrenal bezin zona glomerüloza tabakasının mikronodüler veya makronodüler hiperplazisi sonucunda oluşur ve aldosteron üreten adenomla benzer klinik sonuçlara yol açmaktadır (6, 7).

Familiyal hiperaldosteronizm;

Tip 1 (Glukokortikoid ile düzeltilebilir hiperaldosteronizm); 11 beta hidroksilaz geninin aldosteron sentetaz geni ile füzyonu sonrası, aldosteron sentezinin ACTH ile uyarılabilmesi nedeniyle ortaya çıkar.

Tip 2; Aldosteron salgılayan adenom, bilateral hiperplazi veya her ikisinin ailesel olarak birlikte görüldüğü olgulardır. CLCN2 germline mutasyonları sonucunda görülmektedir.

Tip 3; KCNJ5 potasyum kanalının germline mutasyonu sonucunda görülmektedir.

Tip 4; CACNA1H germline mutasyonlarının saptandığı olgulardır.

Aldosteron üreten adrenokortikal karsinomlar,

Ektopik aldosteron üreten tümörler (over ve böbrek)

*Patofizyolojisi: Aldosteron, adrenal bez korteksinin zona glomeruloza tabakasından salınan ana mineralokortikoid hormondur. Primer olarak renin- anjiyotensin sisteminin kontrolü altındadır. Aldosteron, kortikal toplayıcı tübüllerde sodyum kanallarının sayısını ve sonuç olarak sodyumun tübüllerden geri emilimi arttırır. Lümenden sodyum kaybı lümen içerisinde elektronegatifliğe yol açar. Oluşan bu elektronegatif gradiyent, lüminal zarda yer alan potasyum kanallarından lümen içerisine potasyum sekresyonunu indükler (8). Sonuç olarak PHA olgularında volüm ekspansiyonu,  hipertansiyon, renin süpresyonu ve artmış potasyum sekresyonuna bağlı hipokalemi tablosu ortaya çıkar.

*Klinik bulgular: Primer hiperaldosteronizmin klasik bulguları, yüksek aldosteron düzeyleri varlığında eşlik eden hipertansiyon ve hipokalemidir.

Hipertansiyon; majör klinik bulgudur. Volüm ekspansiyonuna bağlı ortaya çıkan hipertansiyon, diyette sodyum kısıtlaması ile kontrol altına alınabilir. Persistan hipervolemi, sistemik vasküler dirençte artışa yol açmakta ve sonuç olarak hipertansiyonun belirgin hale gelmesine neden olmaktadır (9). Ayrıca hipervolemi, renin salınımını baskılamakta ve çok düşük plazma renin aktivitesi ve plazma renin konsantrasyonlarına neden olmaktadır (10). PHA olgularının, renovasküler hipertansiyon, aort koarktasyonu, renin salgılayan tümörler ve diüretik tedavi gibi renin düzeylerinin yüksek olduğu sekonder hiperaldosteronizm olgularından ayırt edilmesinde renin düzeylerinin düşük olması önem taşımaktadır.

Ayırıcı tanıda PHA tanısının düşünüldüğü olgular daha çok hipertansif olgular olmasına rağmen elde edilen veriler, normal kan basıncı olan bireylerde de PHA’nın ayırıcı tanıda düşünülmesi gerektiğini göstermektedir (11). Subklinik veya nonklasik PHA olarak adlandırılan olgularda, zaman zaman yüksek tespit edilen tansiyon ölçümleri saptanmaktadır (12). Normotansif olgularda PHA prevalansının % 6-14 olduğu, hatta tanıya yönelik uygulanan testlere ve popülasyon demografik özelliklerine göre % 25 oranında da tespit edildiği çalışmalar bulunmaktadır (13, 14). Normotansif PHA’lı bireylerin % 85’inde 5 yıl içerisinde hipertansiyon gelişmesi, aldosteron üreten hücre topluluklarında meydana gelen patojenik somatik mutasyonlar neticesinde, artmış aldosteron sentaz aktivitesinin ortaya çıkması ile açıklanabilir (15, 16).

Hipokalemi; önceleri PHA’nın majör klinik bulgular arasında tanımlanan hipokalemi, güncel değerlendirmelerde PHA vakalarının % 9-37’sinde saptanmaktadır (1, 17). Bu durum hipertansiyonu olan vakalarda ayırıcı tanıda PHA’nın daha erken akla gelmesi ve plazma aldosteron düzeylerinin plazma renin aktivitesine oranının daha erken değerlendirilip vakaların daha erken tanı alması ile açıklanabilir. PHA olgularında hipokalemi, daha sıklıkla diyetle yeterli sodyum alımı durumlarında gözlenir. Aldosteronun hipersekresyonu ile kortikal toplayıcı tübül lümenine daha fazla potasyum sekresyonu ve distal sekretuvar kanala daha fazla sodyum ve volüm ulaşması sonucunda idrarla potasyum sekresyonu artar. Aldosteron üretiminin fazla artmaması ve diüretik kullanımının olmadığı vakalarda hipokalemi tespit edilmeyebilir.

Metabolik alkaloz; PHA olgularında hipokalemiye eşlik eder. Metabolik alkaloz, hipokalemi etkisiyle artmış üriner hidrojen sekresyonu ve aldosteronun distal tübüldeki asidifikasyonu direk olarak uyarıcı etkisi ile açıklanmaktadır. Artmış kardiyovasküler risk; Eşlik eden hipertansiyon nedeniyle PHA olgularında artmış kardiyovasküler hastalık riski tespit edilmiştir (18). Hiperaldosteronizmde izlenen artmış kardiyovasküler risk, serum potasyum düzeyleri ile ilişkili bulunmamıştır. Olgularda artmış sol ventrikül kütlesi ve azalmış sol ventrikül fonksiyonu saptanmıştır. Ayrıca olgularda strok, miyokard infarktüsü, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon riskinde artış gözlenmektedir (19-23). Metabolik sendrom; PHA tanılı bireylerde tip 2 diabetes mellitus ve metabolik sendrom sıklığının daha fazla olduğu gözlemlenmiştir (24). Bu durum PHA olgularında artmış kardiyovasküler mortalite ve morbitideye de neden olmaktadır.

Renal etkiler; Aldosteron, sistemik hipertansiyondan bağımsız olarak glomerüler filtrasyon oranı ve renal perfüzyon basıncını arttırabilmektedir. Aynı zamanda artmış üriner albumin atılımı da sıklıkla izlenmektedir (25, 26).

Hafif hipernatremi; Volüm ekspansiyonu, antidiüretik hormonu (ADH) sekresyonunu ve susamayı düzenleyen osmostat sistemindeki değişikliklere yol açmaktadır. Bu nedenle PHA’lı olgularda genelde serum sodyum düzeyleri 143-147 mEq/L aralığında tespit edilmektedir (27).

Hipomagnezemi; Hiperaldosteronizm nedeniyle üriner magnezyum atılımı artmakta ve olgularda hafif hipomagnezemi gözlenmektedir.

Kas güçsüzlüğü; Özellikle serum potasyum düzeyleri 2.5 mEq/L’nin altında olduğu olgularda kas güçsüzlüğü görülmektedir (28).

* Hangi olgularda primer hiperaldosteronizm düşünülmelidir?

Klinik ve öykü değerlendirildiğinde PHA düşündüren olgular, laboratuvar tetkikleri ile değerlendirilmelidir (Tablo 1) (29, 30).

Tablo 1: Primer hiperaldosteronizm  (PHA) düşünülmesi gereken olgular (29, 30)

Primer hiperaldosteronizm prevalansının yüksek olduğu evre 2 hipertansiyon olgularında da PHA tanısı için tarama önerilmektedir. Yaşlı, antihipertansif tedavi ile kan basıncı kontrol altında olan normokalemik hastalarda ve tedavi seçeneği değişmeyecek hastalarda PHA’ya yönelik araştırma yapılmaması önerilmektedir.

*Tanı: PHA tanısı, şüpheli olgularda tarama, tanının doğrulanması ve sonrasında etiyolojiye yönelik subtiplemenin yapılması ile mümkün olmaktadır. Rastgele, aynı anda plazma aldosteron (PA) / plazma renin aktivitesi (PRA) oranına bakılarak ilk değerlendirme başlar (birinci basamak test). PHA düşünülmemesi için PA (ng/dl) / PRA (ng/ml/saat) oranı 20/1’nin altında olmalıdır. Birinci basamak testin yorumlanması tablo 2’de verilmiştir.

İlk basamak değerlendirmede, kullanılan antihipertansif tedavinin önemi yoktur. PRA < 0.6 ng/ml/saat veya daha geniş aralıkla yapılan tanımlama ile < 1 ng/ml/saat ise aldosteron düzeyi yorumlanmalıdır.

PHA tanısı olasılığı yüksek olan ve mineralokortikoid reseptör antagonistleri kullanan olgularda, reninin baskılı tespit edilmemesi durumunda, mineralokortikoid reseptör antagonistleri kesildikten 4 hafta sonra tekrar değerlendirme yapılması gerekmektedir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim ve anjiyotensin reseptör bloke edici ajanlar, renin düzeylerinde belirgin artışa yol açmamakla birlikte zaman zaman aldosteron düzeylerinde azalmaya yol açabilirler. Ancak nadiren ilaç modifikasyonu sonrasında tekrar değerlendirme ihtiyacı ortaya çıkar (1).

Tablo 2: Birinci basamak tarama testinin yorumlanması (31)

PRA’nin baskılı ve PA konsantrasyonunun 15 ng/dL ölçülmesi durumunda tarama testi pozitif olarak yorumlanır. Test öncesinde PHA şüphesi yüksekse (eşlik eden hipertansiyon ve/veya hipokalemi varlığı), ileri doğrulma testine gerek yoktur, ancak yanlış pozitif test riskini en aza indirmek için serum aldosteron ve renin düzeylerinin tekrar değerlendirilmesi önerilmektedir. PRA’nın baskılı olması ve PA konsantrasyonunun < 5 ng/dL ölçülmesi durumu ise PHA olasılığının ekarte edilmesi için yeterlidir. Yine PHA ekartasyonu için de tekrarlı PRA ve PA ölçümleri yanlış negatif sonuçları en aza indirmek için önerilmektedir.

PRA’nın baskılı olduğu ve PA konsantrasyonunun 5-15 ng/dL aralığında ölçüldüğü vakaların PHA tanısının 2. basamak testlerle netleştirilmesi için endokrinoloji uzmanlarına yönlendirilmesi önerilmektedir (BKZ. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1). İleri basamak sağlık kuruluşlarına hastaların yönlendirilmesinin mümkün olmadığı olgularda minimum dozda mineralokortikoid reseptör antagonistlerinin kullanılması önerilmektedir.

İkinci basamak testlerle tanının doğrulanması: Hipokalemi, aldosteron sekresyonunu inhibe ettiğinden test öncesinde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi önemlidir. Alfa blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri, test sonuçlarını etkilemez. Aldosteron ve renin sekresyonunu değiştiren anjiyotensin dönüştürücü enzim blokörleri, anjiyotensin reseptör antagonistleri, beta blokörler, diüretikler ve özellikle spironolakton ve eplerenon testten 2-4 hafta önce kesilmelidir (32,33). Birinci basamak testler sırasında ilaç modifikasyonu önerilmezken, doğrulama testleri sırasında ilaç değişikliklerinin yapılması ise tartışma konusudur.

Oral tuz yükleme testi; 3 gün oral 200 mmol sodyum verilerek veya 3×1 gram (100 mmol) tuz verilerek uygulanır. Yüksek sodyumlu diyetin 3. gününde serum elektrolitleri ölçülür ve 24 saatlik idrar örneğinde aldosteron, kreatinin ve sodyum düzeyine bakılır. Sodyum yüklemesini takiben idrarda potasyum atılımı arttığından test sırasında hipokalemi açısından dikkatli olmak gerekmektedir. Testin 3. gününde değerlendirilen 24 saatlik idrarda sodyum atılımının 200 mEq’den fazla olması yeterli sodyum yüklemesinin yapıldığını gösterir. İdrarda aldosteron atılımının 12 mcg/24 saat’den yüksek tespit edilmesi ise PHA tanısını doğrular (34).

Salin infüzyon testi; serum izotonik 500 cc/saat hızla 4 saatte intravenöz olarak uygulanır. Test öncesinde hastaların kardiyak fonksiyonları sorgulanmalıdır. Normal kişilerde PA 139 pmol/L (5 ng/dl) altında, PHA varlığında ise PA 277 pmol/L (10 ng/dl) üzerindedir (35,36). Ara değerler ise PHA için yüksek oranda şüphe oluşturur.

Etiyolojinin Belirlenmesi: Primer hiperaldosteronizm tanısı netleştirildikten sonra etiyolojinin belirlenmesi önemlidir. Tedavi yaklaşımları farklı olması nedeniyle aldosteron üreten adenom, nadiren karsinom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi gerekmektedir. Aldosteron üreten adenomda cerrahi sonrasında % 30-69 oranında hipertansiyonda düzelme gözlenirken, hipokalemide de düzelme saptanır. Bu nedenle bu olgularda cerrahi tercih edilir. Bilateral adrenal hiperplazi olgularında ise cerrahi sonrası hipertansiyonda kür oranı % 19 oranında olduğundan medikal tedavi tercih edilir (31). Daha yüksek aldosteron sekresyon düzeylerine (plazma aldosteron düzeyleri > 25 ng/dL) sekonder daha dirençli hipertansiyonu olan, daha düşük potasyum düzeyleri (< 3 mmol/L) tespit edilen ve 50 yaş altındaki vakalar daha çok aldosteron üreten adenomu düşündürmektedir. Ayrıca idrar aldosteron yüksekliği (> 30 mikrogram/24) ve 18 hidroksikortikosteronun düzeyinin 100 ng/dl üzerinde olması (% 82 sensitivite) daha çok aldosteron üreten adenom varlığı ile ilişkilendirilmiştir (37). Adrenal bezi görüntülemeye yönelik bilgisayarlı tomografi (BT), adenom, hiperplazi ayrımının yapılması ve adrenal karsinom ekartasyonu için tercih edilmektedir. Kontrastsız BT ile değerlendirme yapıldığında kitle tespit edilmesi durumunda kontrast uygulanarak kitle ile ilgili daha ayrıntılı bilgi elde edilebilir.

Bilgisayarlı tomografi ile değerlendirme sırasında unilateral ve > 4 cm boyutunda kitle tespit edilmesi durumunda adrenal karsinom ayırıcı tanıda düşünülmelidir (38). Adrenal hiperplazi varlığında bilateral adrenal bezlerde kalınlaşma veya mikronodüler değişiklikler gözlenirken, BT’de bulgu izlenmeyen hiperplazi olguları da izlenebilmektedir (39).

Primer hiperaldosteronizm olgularında hipokalemi, yüksek serum aldosteron düzeyleri, PA / PRA oranı > 50 ve BT’de tek taraflı adenom görülmesi durumlarında cerrahi tedavi önerilebilir (40). Ancak PHA’nın biyokimyasal olarak doğrulandığı bazı vakalarda BT bulguları tanıyı desteklemeyebilmekte ve unilateral adrenal adenom ve bilateral adrenal hiperplazi ayırıcı tanısı BT ile yapılamayabilmektedir. Ayrıca aldosteron salgılayan adenomların boyutları küçük olduğunda ve < 1 cm çapa sahip olduklarında BT’de tespit edilemeyebilirler. Unilateral adrenal adenomu olan olgularda diğer bezde nonfonksiyone adrenal adenom olması durumunda bu durum bilateral adrenal hiperplazi olarak yorumlanabilmektedir (41, 42).

Adrenal venöz örnekleme, unilateral adenom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi için kullanılan testtir (43). PHA nedeniyle unilateral adrenalektomi planlanan bireylerde, BT normalse, bilateral anomaliler gösteriyorsa veya > 35 yaşta unilateral anomali gözleniyorsa adrenal venöz örnekleme önerilmektedir (44).

35 yaş altında unilateral adrenal makroadenomu (> 1 cm ve < 2 cm boyutlarında) olan hastalarda aldosteron salgılayan adenomla karışabilecek non fonksiyonel adenom görülme olasılığı düşük olduğundan adrenal venöz örnekleme yapılması önerilmemektedir. Adrenal venöz örneklemede, sağ ve sol adrenal ven örnekleri, inferior vena kava örnekleri ile kıyaslanır. Adrenal venlere doğru kanülasyonun yapılıp yapılmadığı, vena kavaya göre 10 kat daha yüksek kortizol oranı varlığı ile doğrulanır. Örnekleme sırasında sürekli adrenokortikotropik hormon (ACTH) infüzyonunun tanıda daha etkili olabileceği ifade edilmektedir. Sağ ve sol adrenal venden alınan aldosteron oranlarının 4’den fazla olması aldosteron salgılayan adenomu düşündürürken, 3’den düşük olması bilateral adrenal hiperplaziyi düşündürmektedir (45). Bkz. Kitabınızdaki konumuzda  yer alan Şekil 1: Primer hiperaldosteronizm tanı algoritması)

*Tedavi: Primer hiperaldosteronizmde tedavinin amacı, kardiyovasküler etkileri azaltmak, hipokalemi tespit edilen bireylerde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi ve hipertansiyonu olan bireylerde normotansiyon sağlanabilmesidir.

Altta yatan etiyolojiye yönelik tedavi planlanmalıdır. Unilateral hastalık varlığında (adenom veya hiperplazi), laparoskopik adrenalektomi önerilmektedir. Cerrahi sadece unilateral hastalık varlığında küratiftir. Cerrahi endikasyonu olan ancak cerrahi uygulanamayacak olgularda, uygun dozlarda mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir.

Bilateral idiyopatik hiperplazi varlığında mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir (46). Spironolakton ve eplerenon ile tedaviyi tolere edemeyen vakalarda, potasyum tutturucu diüretik olan amilorid kullanımı önerilmektedir (47, 48). Daha çok önerilen spironolakton ile tedaviye başlanması ve endokrin yan etkiler gelişmesi durumunda eplerenon tedavisine geçilmesidir.

Spironolakton tedavisinin başlangıç dozu 12.5 – 25 mg/gündür. Hedef potasyum düzeyi olan olan 4.5 mEq/L’ye ulaşıncaya kadar iki haftada bir doz arttırılabilir. Maksimum önerilen doz 100 – 400 mg/gün aralığındadır. Eplerenonun başlangıç dozu günde 2 kez 25 mg şeklindedir. Hipertansiyon tedavisinde önerilen dozu ise 100 mg/gün şeklindedir; ancak PHA’nın etkin tedavisi için daha yüksek dozlar da kullanılabilinir (49).

Medikal tedavi başlanılan olgularda ilk 4-6 haftada özellikle böbrek yetmezliği ve diabetes mellitus tanısı olan bireylerde serum potasyum, kreatinin düzeylerinin ve kan basınçlarının yakın takibi önerilmektedir.

*Sonuç: PHA sekonder hipertansiyonun önemli nedenleri arasında yer almaktadır. Bu nedenle, ayırıcı tanıda düşünülmesi ve tanıya yönelik gerekli tetkiklerin yapılması PHA’lı olgularda ortaya çıkabilecek hipertansiyon ve hipertansiyona sekonder olası komplikasyonların önlenmesi açısından önem taşımaktadır. Tanı konulduktan sonra uygun medikal veya cerrahi tedavi ile hem aldosteron hem de hipertansiyonun normale getirilmesi amaçlanmalıdır.

Kaynaklar:

1. Vaidya A, Carey RB. Evolution of the Primary Aldosteronism Syndrome: Updating the Approach. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020; 105 (12): dgaa606.
2. Romero DG, Yanes Cardozo LL. Clinical Practice Guideline for Management of Primary Aldosteronism: What is New in the 2016 Update? Int J Endocrinol Metab Disord. 2016; 2 (3).
3. Käyser SC, Dekkers T, Groenewoud HJ, et al. Study Heterogeneity and Estimation of Prevalence of Primary Aldosteronism: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 2826-35.
4. Uwaifo GI, Sarlis NC. Hyperaldosteronism. Primary The MedStar Research Institute and the Washington Hospital Center. Live Update March 17, 2004.
5. Conn JW. Aldosterone in clinical medicine; past, present, and future. AMA Arch Intern Med 1956; 97: 135-44.
6. Weisbrod AB, Webb RC, Mathur A, et al. Adrenal histologic findings show no difference in clinical presentation and outcome in primary hyperaldosteronism. Ann Surg Oncol. 2013; 20: 753-8.
7. Shariq OA, Mehta K, Thompson GB, et al. Primary Aldosteronism: Does Underlying Pathology Impact Clinical Presentation and Outcomes Following Unilateral Adrenalectomy?. World J Surg. 2019; (43): 2469-76.
8. Masilamani S, Kim GH, Mitchell C, Wade JB, Knepper MA. Aldosterone-mediated regulation of ENaC alpha, beta, and gamma subunit proteins in rat kidney. J Clin Invest. 1999; 104(7): R19-23.
9. Clore J, Schoolwerth A, Watlington CO. When is cortisol a mineralocorticoid? Kidney Int. 1992; 42: 1297-308.
10. Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP, et al. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med. 1983; 74: 641.
11. Adlin EV. Subclinical primary aldosteronism. Ann Intern Med. 2017; 167 (9): 673-74.
12. Conn JW, Cohen EL, Rovner DR, Nesbit RM. Normokalemic primary aldosteronism. A detectable cause of curable “essential” hypertension. JAMA. 1965; 193: 200- 6.
13. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med. 2004; 351 (1): 33 – 41.
14. Baudrand R, Guarda FJ, Fardella C, et al. Continuum of renin independent aldosteronism in normotension. Hypertension. 2017; 69 (5): 950 – 6.
15. Omata K, Tomlins SA, Rainey WE. Aldosterone-producing cell clusters in normal and pathological states. Horm Metab Res. 2017; 49 (12): 951 – 6.
16. Fernandes-Rosa FL, Boulkroun S, Zennaro MC. Genetic and genomic mechanisms of primary aldosteronism. Trends Mol Med. 2020;26 (9): 819 – 32.
17. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1045-50.
18. Shigematsu Y, Hamada M, Okayama H, et al. Left ventricular hypertrophy precedes other target-organ damage in primary aldosteronism. Hypertension. 1997; 29: 723-7.
19. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension. 1996; 27: 1039-45.
20. Yoshihara F, Nishikimi T, Yoshitomi Y, et al. Left ventricular structural and functional characteristics in patients with renovascular hypertension, primary aldosteronism and essential hypertension. Am J Hypertens. 1996; 9: 523-8.
21. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1243-8.
22. Stowasser M, Sharman J, Leano R, et al. Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5070-6.
23. Monticone S, D’Ascenzo F, Moretti C, et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 41-50.
24. Hanslik G, Wallaschofski H, Dietz A, et al. Increased prevalence of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with primary aldosteronism of the German Conn’s Registry. Eur J Endocrinol. 2015; 173: 665-75.
25. Reincke M, Rump LC, Quinkler M, et al. Risk factors associated with a low glomerular filtration rate in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 869-75.
26. Sukor N, Kogovsek C, Gordon RD, Robson D, Stowasser M. Improved quality of life, blood pressure, and biochemical status following laparoscopic adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 1360-4.
27. Gregoire JR. Adjustment of the osmostat in primary aldosteronism. Mayo Clin Proc. 1994; 69: 1108-10.
28. Quamme GA. Control of magnesium transport in the thick ascending limb. Am J Physiol. 1989; 256: F197-210.
29. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. PAPY Study Investigators. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006; 48 (11): 2293-300.
30. Umakoshi H, Sakamoto R, Matsuda Y, et al. Role of Aldosterone and Potassium Levels in Sparing Confirmatory Tests in Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(4):dgz148.
31. Primer hiperaldosteronizm. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 5: 41-5.
32. Hirohara D, Nomura K, Okamoto T, Ujihara M, Takano K. Performance of the basal aldosterone to renin ratio and of the renin stimulation test by furosemide and upright posture in screening for aldosterone-producing adenoma in low renin hypertensives. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4292-8.
33. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC. Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis. 2001; 37: 699-705.
34. Holland OB, Brown H, Kuhnert L, Fairchild C, Risk M, Gomez-Sanchez CE. Further evaluation of saline infusion for the diagnosis of primary aldosteronism. Hypertension. 1984; 6: 717-23.
35. Stowasser M, Ahmed AH, Cowley D, et al. Comparison of Seated With Recumbent Saline Suppression Testing for the Diagnosis of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103: 4113-24.
36. Ahmed AH, Cowley D, Wolley M, et al. Seated saline suppression testing for the diagnosis of primary aldosteronism: a preliminary study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2745-53.
37. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 66: 607-18.
38. Sheaves R, Goldin J, Reznek RH, et al. Relative value of computed tomography scanning and venous sampling in establishing the cause of primary hyperaldosteronism. Eur J Endocrinol. 1996; 134: 308-13.
39. Gleason PE, Weinberger MH, Pratt JH, et al. Evaluation of diagnostic tests in the differential diagnosis of primary aldosteronism: unilateral adenoma versus bilateral micronodular hyperplasia. J Urol. 1993; 150: 1365-8.
40. Blumenfeld JD, Sealey JE, Schlussel Y, et al. Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Intern Med. 1994; 121: 877-85.
41. Doppman JL, Gill JR Jr, Miller DL, et al. Distinction between hyperaldosteronism due to bilateral hyperplasia and unilateral aldosteronoma: reliability of CT. Radiology. 1992; 184: 677-82.
42. Harper R, Ferrett CG, McKnight JA, et al. Accuracy of CT scanning and adrenal vein sampling in the pre-operative localization of aldosterone-secreting adrenal adenomas. QJM. 1999; 92: 643-50.
43. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, et al. An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension. 2014; 63: 151-60.
44. Lim V, Guo Q, Grant CS, et al. Accuracy of adrenal imaging and adrenal venous sampling in predicting surgical cure of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2712-9.
45. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, Grant CS, Farley DR, Heerden JA. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery. 2004; 136: 1227-35.
46. Lim PO, Jung RT, MacDonald TM. Raised aldosterone to renin ratio predicts antihypertensive efficacy of spironolactone: a prospective cohort follow-up study. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 756-60.
47. Brown JJ, Davies DL, Ferriss JB, et al. Comparison of surgery and prolonged spironolactone therapy in patients with hypertension, aldosterone excess, and low plasma renin. Br Med J. 1972; 2: 729-34.
48. Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 51-9.
49. Parthasarathy HK, Ménard J, White WB, et al. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens. 2011; 29: 980-90

Alıntılandığı kaynak: Ünal O K. Tiroid Nodülleri.  in Ersoy C (ed) Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı,  Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021: 205-217

Klinik özellikler: Tüm tiroid ca’ların yaklaşık % 1,6’sını oluşturan anaplastik ca, en seyrek görülen tiroid karsinomlarından birisidir. Bununla birlikte, tiroid ca’lar içinde en agresif biyolojik davranışa ve genel olarak tüm kanserler içinde en kötü sağ kalım oranlarından birine sahiptir. Diferansiye tiroid ca’larda olduğu gibi kadın cinsiyet daha fazla etkilenir (oran 2-3:1). Diğer tiroid ca’lardan daha geç, tipik olarak 6.-7. dekatta ortaya çıkar (14). Diferansiye tiroid ca’ların aksine anaplastik ca’lar hızlı büyüyen kitle ile prezente olurlar. Hastalar genel olarak lokal invazyona bağlı semptomlar ile başvururlar. Başvuru sırasında hastaların yaklaşık % 50’sinde trakea ve rekürren laringeal sinir tutulumuna bağlı ses kısıklığı ve nefes darlığı mevcuttur.

Fizik muayenede, tiroid muayenesinde sıklıkla 5 cm’den daha büyük, sert kitle (ler) tespit edilir. Hastaların % 30 kadarında vokal kord paralizisi, % 40 kadarında servikal metastaz tespit edilir. Tanı anında en az % 50’sinde uzak metastaz mevcuttur. Kemik, akciğer ve beyin en sık metastaz alanlarıdır. Patolojik incelemede eş zamanlı izlenen diferansiye tiroid ca odakları, anaplastik ca’nın öncesinde var olan bir diferansiye tiroid ca odağından köken aldığına inanılmasına neden olmaktadır.

Tedavi: Progresyon hızlıdır. Hastaların önemli bir kısmı tüm tedavi seçeneklerine rağmen lokal hava yolu obstrüksiyonu ve pulmoner metastazlara bağlı kaybedilir. Eğer hastanın genel durumu ve hastalığın yaygınlık derecesi izin verirse total/subtotal tiroidektomi ve servikal metastazlar için boyun Dx yapılır. Kötü prognoz oluşturduğundan trakeal ya da larengeal rezeksiyon genellikle yapılmaz. Fakat trakeal invazyona bağlı obstrüksiyon olan vakalarda trakeotomi ihtiyacı oluşur. RT lokal kontrol sağlanmasında etkilidir. Post operatif dönemde adjuvan olarak veya operasyona uygun olmayan vakalarda primer tedavi olarak uygulanır. Kemoterapi daha çok palyasyon amaçlıdır ve sıklıkla RT ile birlikte verilir (15).

Alıntılandığı kaynak: Pınar İE. Anemiler. İn Özkocaman V, Özkalemkaş F (eds). Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;23-34

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. İbrahim Ethem PINAR

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı

Ele alınan konu başlıkları:

1. GİRİŞ
2. TANIM ve GENEL BİLGİLER ile SINIFLAMALAR
3. DEMİR METABOLİZMASI, DEMİR EKSİKLİĞİ ve DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ

3.1. ETYOLOJİ

3.2. EPİDEMİYOLOJİ

3.3. PATOFİZYOLOJİ

3.4. BELİRTİ ve BULGULAR

3.5. DEĞERLENDİRME

3.6. TEDAVİ ve YÖNETİM

4. MEGALOBLASTİK ANEMİLER

4.1. EPİDEMİYOLOJİ

4.2. PATOFİZYOLOJİ

4.3. HİSTOPATOLOJİ

4.4. BELİRTİ ve BULGULAR

4.5. DEĞERLENDİRME

4.6. TEDAVİ ve YÖNETİM

5. SONUÇ
6. KAYNAKLAR

Anahtar Kelimeler: Anemi, Demir eksikliği, Megaloblastik anemi

GİRİŞ

Anemi, hastanın yaş ve cinsiyetine göre ortalamanın iki standart sapmasının altındaki hemoglobin olarak tanımlanır. Anemi bir tanı değil, altta yatan bir durumun sunumudur. Bir hastanın semptomatik hale gelip gelmemesi aneminin etiyolojisine, başlangıç süresine ve diğer komorbiditelerine, özellikle de kardiyovasküler hastalığın varlığına bağlıdır. Demir, hemoglobin molekülünün önemli bir bileşenidir. Dünyada aneminin en yaygın nedeni demir eksikliğidir. Tedavi, altta yatan nedenin tedavisi ve demir takviyesidir. Demir takviyesi çoğunlukla ağızdan yapılır, ancak bazı durumlarda intravenöz demir uygulamak gerekebilir. Demir eksikliği anemisi olan hastaların hastanede daha uzun süre kaldıkları ve daha fazla yan etki yaşadıkları bulunmuştur (1-3). Megaloblastik anemi (MA), kemik iliğinde megaloblast adı verilen eritrosit öncüllerinin varlığı ile karakterize heterojen bir anemi grubunu kapsar (4). Megaloblastik anemi, çoğunlukla hipovitaminozdan, özellikle DNA sentezi için gerekli olan B12 vitamini (kobalamin) ve folattan kaynaklanır (5). Bu makale, anemilerin sınıflandırılmasını, demir metabolizmasını ve demir eksikliği ile megaloblastik aneminin nedenlerini ve ortaya çıkışını gözden geçirmekte, ayrıca bu hastaların yönetiminde branşlar arası ekibin rolünü vurgulamaktadır.

TANIM ve GENEL BİLGİLER ile SINIFLAMALAR

Dünya Sağlık Örgütüne (DSÖ) göre anemi erişkinlerde hemoglobin konsantrasyonunun kadınlarda 12 gr/dL’nin, erkeklerde 13 gr/dL’nin altında olması olarak tanımlanmıştır (6).

Anemi, dünya nüfusunun üçte birini etkileyen son derece yaygın bir hastalıktır. Prevalans yaşla birlikte artar ve üreme çağındaki kadınlarda, hamile kadınlarda ve yaşlılarda daha yaygındır. Seksen beş yaş üstü bireylerde görülme sıklığı %20’den fazladır. Huzurevi popülasyonunda anemi insidansı ise %50- 60’tır (7).

Aneminin patofizyolojisi, primer nedene bağlı olarak değişir. Anemide yer alan ana mekanizmalar ya artan eritrosit kaybına (kan kaybı ve hemolitik anemiler) ya da kusurlu eritropoeze bağlıdır. Ayrıntılı bir öykü ve fizik muayene yapılmalıdır. Aneminin belirtileri arasında halsizlik-yorgunluk, eforda nefes darlığı, göğüs ağrısı ve azaltılmış egzersiz toleransı yer alır. Fizik muayenede konjonktivada solukluk, glossit ve keilit (ağzın köşelerinde şişmiş lekeler), koilonychia (kaşık tırnak), taşikardi, sistolik ejeksiyon üfürümü, splenomegali saptanabilir.

Aneminin etiyolojisi, aneminin hipoproliferatif (düzeltilmiş retikülosit sayısı <% 2) veya hiperproliferatif (düzeltilmiş retikülosit sayısı >% 2) olmasına bağlıdır. Hipoproliferatif anemiler ayrıca ortalama korpüsküler hacme göre mikrositik anemi (MCV 100 fl) olarak bölünür.

1) Hipoproliferatif Mikrositik Anemi (MCV<80 fl)

• Demir eksikliği anemisi (8)
• Kronik hastalık anemisi
• Sideroblastik anemi (9)
• Talasemi
• Kurşun zehirlenmesi

2) Hipoproliferatif Normositik Anemi (MCV 80-100 fl)

• Kronik hastalık anemisi
• Böbrek yetmezliği
• Saf kırmızı hücre aplazisi
• Myelofibrozis veya miyelofitizik süreçler
• Multipl myelom

Makrositik anemiye hipoproliferatif bir bozukluk, hemoliz veya her ikisi neden olabilir. Bu nedenle, makrositik anemili bir hastayı değerlendirirken düzeltilmiş retikülosit sayısının hesaplanması önemlidir. Hipoproliferatif makrositik anemide, düzeltilmiş retikülosit sayısı<%%2’dir ve MCV 100 fl’den büyüktür. Ancak retikülosit sayısı >% 2 ise hemolitik anemi düşünülmelidir.

3) Hipoproliferatif Makrositik Anemi (MCV >100 fl)

• Alkol
• Karaciğer hastalığı
• Hipotiroidizm
• Folat ve Vitamin B12 eksikliği (10)
• Miyelodisplastik sendrom (MDS)
• İlaca bağlı (Diüretikler, kemoterapötik ajanlar, hipoglisemik ajanlar, antiretroviral ajanlar, antimikrobiyaller, antikonvülzanlar)

4) Hemolitik anemi Hemolitik anemi (HA) damar dışı ve damar içi nedenler olarak ikiye ayrılır.

• Ekstravasküler hemoliz: Eritrositler, karaciğer ve dalak tarafından erken dolaşımdan uzaklaştırılır. Bu durum, HA vakalarının çoğunu oluşturur.
• Hemoglobinopatiler (orak hücre, talasemiler)
• Enzimopatiler (G6PD eksikliği, piruvat kinaz eksikliği)
• Membran kusurları (kalıtsal sferositoz, kalıtsal eliptositoz)
• İlaca bağlı
• İntravasküler hemoliz: Eritrositler dolaşım içinde parçalanır ve daha az yaygındır.
• PNH
• Oto-immün hemolitik anemi (OHA)
• Transfüzyon reaksiyonları
• Mikroanjiopatik hemolitik anemi (MAHA)
• Diffüz intravasküler koagülasyon (DIC)
• Enfeksiyonlar
• Yılan ısırıkları/zehir

3. DEMİR METABOLİZMASI, DEMİR EKSİKLİĞİ ve DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ

En zengin kaynak et olmak üzere demir, çeşitli yiyeceklerde bulunur. Gıdalardaki demir büyük ölçüde ferrik (Fe3+) formdadır ve mide asidi tarafından ferröz (Fe2+) forma indirgenir. Jejunumda mukozal hücreler üzerindeki 2 reseptör demiri emer. Biri heme bağlı demire özgüdür ve sindirilen hem demirinin %30-40’ını emer. Diğer reseptör, iki değerlikli metal taşıyıcı (DMT1), inorganik demiri alır, ancak emilimde %1-10 daha az etkilidir. Demir, enterositten ferroportin yoluyla ihraç edilir ve daha sonra demir için ana taşıma molekülü olan plazma transferine verilir. Transferrin, demiri eritrosit üretiminde kullanılmak üzere kemik iliğine veya depo için karaciğere taşır. Ferritin, demirin depo proteinidir. Ferritin proteini, 4500 demir molekülünü depolayabilen 24 ferritin alt biriminden oluşur (11). Yaşlanan eritrositlerdeki hemoglobinde bulunan demir, makrofajdaki ferritine bağlanarak geri dönüştürülür. Daha sonra ya gelişmekte olan eritrositlere transferrinle aktarılır ya da depoya gönderilir. Bu sistem son derece etkilidir ve toplam eritrosit kütlesinde bulunan demirin ancak %5’inden azı kaybedilir. Hepsidin proteini, demir emilimini ve depodaki demirin salınımını kontrol eder (11). Hepsidin, ferroportine bağlanarak bozunmasına yol açar. Hepsidin ferroportini parçaladığında, demir, enterosit veya hepatositlerden salınamaz, bu da hem demir emiliminin hem de gelişen eritrositlere demir salınımının durmasına yol açar. Hepsidin sentezi sadece demir tarafından değil, aynı zamanda inflamasyon ile de artar. Düzeyler hipoksi, artmış eritropoez ve demir eksikliği ile azalır. Önerilen diyet demir alımı yetişkin erkekler için günlük 8 mg ve premenopozal kadınlar için 18 mg olup, hamilelik sırasında günlük 27 mg’a çıkar (12)

3.1 ETYOLOJİ

Demir eksikliği anemisinin nedeni yaşa, cinsiyete ve sosyoekonomik duruma göre değişir. Demir eksikliği, yetersiz demir alımı, azalmış emilim veya kan kaybından kaynaklanabilir. Demir eksikliği anemisi, özellikle yaşlı hastalarda çoğunlukla kan kaybından kaynaklanır. Düşük diyet alımı, hamilelikte olduğu gibi demir için sistemik gereksinimlerin artması ve çölyak hastalığı gibi azalmış demir emilimi ile de görülebilir. Yenidoğanlarda, anne sütündeki demirin inek sütüne kıyasla daha yüksek biyoyararlanımı nedeniyle, emzirme demir eksikliğine karşı koruyucudur. Demir eksikliği anemisi, inek sütü içen küçük çocuklarda en sık görülen anemi türüdür. Gelişmekte olan ülkelerde paraziter enfeksiyonlar da demir eksikliği anemisinin önemli bir nedenidir (13-15).

3.2 EPİDEMİYOLOJİ

Dünyada insanların yaklaşık %25’inde anemi vardır. Aneminin en yaygın nedeni olan demir eksikliği, tüm anemilerin %50’sinden sorumludur. Amerika Birleşik Devletleri’nde doğurganlık çağındaki kadınlarda bu oran adet kanamasından kaynaklanan kayıplardan dolayı %10 iken, 12-36 aylık çocukların %9’unda demir eksikliği vardır ve bu çocukların üçte birinde anemi gelişir. Düşük gelirli aileler özellikle risk altındadır (1,16).

3.3 PATOFİZYOLOJİ

Hemoglobin üretimi için demir gereklidir. Demir depolarının tükenmesi kan kaybından, alımın azalmasından, emilim bozukluğundan veya artan talepten kaynaklanabilir. Demir eksikliği anemisi, gizli gastrointestinal kanamadan kaynaklanabilir. Demir eksikliği anemisi ve gastrointestinal kanaması olan 50 yaşından büyük yetişkinlerin malignite açısından değerlendirilmesi gerekir

3.4 BELİRTİ ve BULGULAR

Çoğu hasta asemptomatiktir ve solukluk en önemli klinik bulgudur, ancak hemoglobin 7-8 g/dl’ye düşmedikçe genellikle görülmez. Ayrıntılı bir sorgu, yorgunluğu, efor kapasitesinde azalmayı, nefes darlığını veya konjestif kalp yetmezliğinin kötüleştiğini ortaya çıkarabilir. Çocuklarda bilişsel bozukluk ve gelişimsel gecikmeler olabilir. Hastalar diyetleriyle ilgili sorgulanmalı ve menoraji veya gastrointestinal kaynaklardan herhangi bir kanama olup olmadığı sorulmalıdır. Fizik muayenede soluk cilt ve konjonktiva, istirahat taşikardisi, konjestif kalp yetmezliği ve pozitif gaytada gizli kan ortaya çıkabilir.

3.5 DEĞERLENDİRME

Demir eksikliğinde, düşük bir ortalama korpüsküler hemoglobin (MCH) ve ortalama korpüsküler hemoglobin hacmi (MCV) saptanır. Periferik yaymada mikrositoz, hipokromi ve anizositoz görülür, bu da referans aralığından daha yüksek bir eritrosit dağılım genişliği (RDW) demektir. Serum ferritin, demir ve transferrin satürasyonu seviyeleri azalacaktır. Serum ferritin, vücuttaki toplam demir depolarının bir ölçüsüdür. Toplam demir bağlama kapasitesi artmıştır. Gaytada gizli kan, gastrointestinal bir kanama kaynağını ortaya çıkarabilir. MCH/RBC indeksi veya Mentzer indeksi, mikrositik/hipokromik aneminin iki nedeni arasında ayrım yapmaya yardımcı olabilir. Bu nedenler demir eksikliği ve talasemi minördür. On beşten büyük bir indeks demir eksikliğini gösterir, 11’den küçük bir indeks talasemi minör olduğunu gösterir. Talasemi minörü dışlamak için kesin test hemoglobin elektroforezidir. Düşük ferritin, demir eksikliğinin güvenilir bir göstergesidir. Bununla birlikte, referans aralığı içinde veya yüksek olan bir ferritin seviyesi, maligniteler, enfeksiyon ve kollajen hastalığı gibi inflamatuar hastalıklarda çok yararlı değildir. Bunun nedeni, akut faz reaktanı olmasıdır. Demir eksikliğini tespit etmenin standardı, kemik iliği aspirasyonu veya biyopsisi ve ardından inflamasyonda etkilenmediği için Prusya Mavisi gibi boyalarla demir boyamadır. Ancak, bu testin maliyeti ve invazivliği onu daha az uygulanabilir kılar; bu nedenle nadiren yapılır (15). 3.6

TEDAVİ ve YÖNETİM

Demir eksikliği anemisinin tedavisi, gastrointestinal kanama ve oral demir takviyesi gibi altta yatan nedenin tedavi edilmesini içerir. Demir takviyesi, emilimi artırmak için aç karnına alınmalıdır. Düşük mide pH’ı demir emilimini kolaylaştırır. Tedaviye yanıt hızlı olup hemoglobin seviyelerindeki artışla kendini gösterir ve genellikle 14 günde görülür. Dokudaki demir depolarını doldurmak için en az üç ay demir takviyesi gereklidir ve hemoglobin normal seviyelere döndükten sonra bile en az bir ay tedaviye devam edilmelidir. Demir sülfat, genellikle günde 2-3 bölünmüş dozlar halinde verilen ucuz ve etkili bir tedavidir. Oral demirin yan etkileri arasında kabızlık, ishal, mide bulantısı ve iştahsızlık bulunur. Hasta oral demiri tolere edemezse, çölyak hastalığı, gastrektomi sonrası veya aklorhidri gibi emilim bozukluğu varsa ya da kayıplar oral tedavi ile karşılanamıyorsa intravenöz demir gerekebilir. İntravenöz demir, retiküloendotelyal sisteme oral demir tedavisine göre daha güvenilir ve hızlı bir şekilde dağılmasına rağmen, hemoglobin seviyelerinde daha hızlı bir artış sağlamaz. İntravenöz demirin en yaygın yan etkisi mide bulantısıdır. Nadir olsa da, intravenöz demir infüzyonları ile anafilaksi ortaya çıkabilir. Demir solüsyonlarının deri altı dokuya ekstravazasyonu, hasta için kalıcı olabilen kahverengimsi lekelere neden olabilir. Diyet danışmanlığı genellikle yönetim için gereklidir. Aşırı adet kanaması yaşayan genç kızlar demir ve hormon tedavisinden fayda görebilir (3,17,18). Çoğu hasta için kısa vadeli prognoz mükemmeldir. Bununla birlikte, altta yatan neden düzeltilmezse prognoz kötüdür. Kronik demir eksikliği, altta yatan bir akciğer veya kalp rahatsızlığından ölüme yol açabilir. Ameliyat sonrası şiddetli demir eksikliği anemisi olanlar, anemi düzeltilene kadar fiziksel aktiviteyi sınırlamalıdır. Marş hemoglobinüri ayrıca demir eksikliği anemisine yol açabilir ve ayakkabı giyerken veya fiziksel aktivitede bazı değişiklikler gerektirebilir. Demir tedavisi ile proflaksi, yüksek risk altındaki popülasyonlar için düşünülebilir. Bu gruplar yoğun adet döngüsü olan kadınları, sık kan bağışçılarını, ergenlik çağındaki kızları ve katı vejetaryen beslenenleri içerir.

4. MEGALOBLASTİK ANEMİLER

B12 vitamini ve folik asit eksikliği, megaloblastik aneminin önde gelen nedenleridir. Folik asit, yeşil sebzeler, meyveler, et ve karaciğer gibi yiyeceklerde bulunur. Günlük yetişkin ihtiyacı 50-100 µg arasındadır (19). Folik asit jejunumda emilir. Vücut, karaciğerde 3-4 ay yetecek kadar yaklaşık 5 mg folat depolar. Folik asit eksikliği, alkolizm veya yetersiz beslenme (yaşlılar, yoksulluk, özel diyetler) durumunda alımın azalması, özellikle hamilelik, hemoliz ve hemodiyaliz durumlarında artan talep ve malabsorpsiyon (tropikal şupru, çölyak hastalığı, jejunal rezeksiyon, Crohn hastalığı) nedeniyle gelişir. Antikonvülsanlar ve antikanser ajanlar gibi ilaçlar da folat eksikliğine bağlı megaloblastik anemiye neden olabilir. B12 vitamininin temel besin kaynakları et, balık, yumurta ve süt ürünleridir. Vegan diyetler B12 vitamini bakımından fakirdir. Bununla birlikte, tüm veganlar klinik bulgu geliştirmez. B12 vitamini önce duodenum ve jejunum içinde mide parietal hücreleritarafından üretilen intrinsik faktöre bağlanır ve daha sonra terminal ileumda emilir. Vücut, karaciğerde 2-3 mg B12 vitamini depolar (2-4 yıl için yeterlidir). B12 vitamini eksikliğinin en sık nedeni, otoimmün gastrik atrofinin neden olduğu ve intrinksik faktör üretiminde azalmaya yol açan pernisiyöz anemidir (20). Vitamin B12 eksikliği, gastrektomi, ileal rezeksiyon veya ileit sonrasında da gelişebilir. Bozulmuş B12 vitamini emiliminin diğer nedenleri arasında Zollinger-Ellison sendromu, kör loop sendromu, Diphyllobothrium latum (balık tenyası) ve pankreas yetmezliği bulunur. Nadir olarak kalıtsal hastalıklardan kaynaklanır: Tiamine duyarlı megaloblastik anemi sendromu (sağırlık ve diabetes mellitus ile ilişkili megaloblastik anemi ile karakterize otozomal resesif bir hastalık) ve Imerslund-Grasbeck sendromu (bağırsaklardaki intrinsik faktör veya reseptörün kalıtsal eksikliği) (21).

4.1 EPİDEMİYOLOJİ

Megaloblastik anemi yetersiz beslenmenin önemli bir sorun olduğu ülkelerde daha yaygındır. Prevalans yaşlılarda ve hamilelik sırasında artar. Pernisiyöz anemi, dünya çapında kobalamin eksikliğine bağlı aneminin en sık nedenidir ve genellikle 40 yaşın üzerindeki kişilerde ortaya çıkar (22).

4.2 PATOFİZYOLOJİ

Bu anemi grubunun patofizyolojisi, DNA sentez anormalliklerinden kaynaklanan hematopoietik hücre öncüllerinin intramedüller apoptozuna sekonder inefektif eritropoezdir. Hem B12 vitamini hem de folat eksiklikleri, hatalı DNA sentezine neden olur. Sonrasında çekirdek ve sitoplazma aynı anda olgunlaşmaz. Sitoplazma hemoglobin sentezinin değişmemesi nedeniyle normal hızda olgunlaşırken çekirdek DNA bozukluğu nedeniyle tam olarak olgunlaşamaz.

4.3 HİSTOPATOLOJİ

Miyelogramda megaloblastozis ve periferik yaymada hipersegmente nötrofiller saptanır. Poikilositoz ve anizositoz, inefektif eritropoez nedeniyle yaygındır. Kemik iliği değerlendirmesinde eritrosit öncüllerinin anormal olgunlaşması ve proliferasyonu ile birlikte hiperselülarite saptanır. Eritroblastlarda normal olgun bir sitoplazma ile açık renkli veya gevşek kromatinli çekirdek vardır (23).

4.4 BELİRTİ ve BULGULAR

Anemi genellikle yavaş yavaş gelişir ve semptomlar sadece şiddetli anemik hastalarda görülür. Yaygın semptomlar arasında halsizlik, egzersiz sırasında nefes darlığı, çarpıntı ve baş dönmesi yer alır. Fizik muayenede solukluk, taşikardi, kalpte üfürüm, Hunter’s glossiti ve splenomegali bulunabilir. Sarılık, intramedüller hemolizden kaynaklanabilir. Kobalamin eksikliği ile folik asit eksikliğinin neden olduğu klinik belirtiler arasında bazı küçük farklılıklar vardır. B12 vitamini eksikliğinde nörolojik belirtiler gözlemlenebilir. Ana semptomlar parestezi ve denge bozukluklarıdır. B12 vitamini eksikliği olan hastalarda periferik nöropatinin neden olduğu, özellikle alt ekstremiteleri etkileyen ağrılardır. Daha seyrek olarak, optik atrofinin neden olduğu görme bozuklukları gelişebilir. Klinik muayenede pozitif bir Romberg testi ile vibrasyon ve propriyosepsiyon duyu kaybı saptanır. Daha az sıklıkta Babinski refleksi, hiporefleksi ve klonus görülür. Unutkanlık da görülen bulgular arasındadır. Bu nörolojik bozukluklar, replasman tedavisinden sonra geri döndürülemeyebilir. Pernisiyöz aneminin ise sıklıkla otoimmün tiroidit, tip 1 diyabet ve vitiligo gibi diğer otoimmün hastalıklarla ilişkisi vardır.

4.5 DEĞERLENDİRME

Tam kan sayımında en dikkat çekici bulgu anemi ve makrositozdur. Ayrıca, özellikle kronik eksiklik durumunda lökopeni, nötropeni ve trombositopeni saptanabilir. Hipersegmente nötrofiller mevcuttur. Retikülosit sayısı düşüktür. Diğer bulgular arasında Howell-Jolly cisimcikleri, anizositoz ve poikilositoz bulunur. 200 pg/ml’nin altındaki değerler B12 vitamini eksikliğini gösterir (24).

4.6 TEDAVİ ve YÖNETİM

B12 vitamini eksikliğinde tedavi esas olarak intramüsküler hidroksikobalamin enjeksiyonlarına dayanır. Hastalar genellikle tedavilerinin ilk haftasında günlük 1000 µg, sonraki ay haftalık ve ardından aylık enjeksiyonlar ile B12 vitamini alırlar. Özellikle daha önce total gastrektomi veya yaygın ileal rezeksiyonu olan hastalarda, B12 vitamini ile koruyucu tedavi ömür boyu sürer. Retikülositoz genellikle 3-5 gün içinde ortaya çıkar. Onuncu günde hemoglobin artmaya başlar ve 2 aylık tedaviden sonra anemide tam bir iyileşme olur. Nörolojik değişikliklerin tersine çevrilmesi tipik olarak daha uzun zaman alır ve tedavi hemen başlasa bile bazı belirtiler kaybolmayabilir. Folat eksikliği durumunda, tedaviye başlamadan önce eşlik eden B12 vitamini eksikliğinin bulunmadığından emin olmak önemlidir. Çünkü, nöropati, eşlik eden B12 vitamini eksikliği varlığında büyük dozlarda folik asit uygulanırsa daha da kötüleşebilir. Folik asit takviyesi, 1-5 mg/gün dozunda ve genellikle ağızdan verilir. Malabsorbsiyonlu hastalarda parenteral yol önerilmektedir. Megaloblastik olmayan bazı anemilerde de makrositoz görülebilir. Retikülosit sayısı, iki temel durumu ayırt etmeye yardımcı olacaktır. Retikülositoz varlığında, hemolitik anemi ve akut kanama, klinisyenin bakması gereken iki ana durumdur. Retikülositopeni mevcutsa, hipotiroidizm, alkolizm, karaciğer disfonksiyonu ve bazı ilaçların makrositoza neden olduğu düşünülmelidir. Miyelodisplastik sendrom ve sideroblastik anemide de refrakter megaloblastik anemi olabileceğinden tanıda kemik iliği aspirasyonu faydalı olabilir (25).

5. SONUÇ

Birinci basamak sağlık hizmeti sağlayıcısı, neredeyse her zaman hem demir eksikliği anemisinin hem de megaloblastik aneminin varlığını ilk fark eden kişi olduğu için hayati bir rol oynar. Demir eksikliği anemisi saptanan hastalarda yönetiminin anahtarı ise herhangi bir kan kaybı kaynağını belirlemeye ve tedavi etmeye çalışmaktır. Megaloblastik anemide ise ön değerlendirme negatifse veya şiddetli pansitopeni varsa, bir hematoloğa sevk ve kemik iliği değerlendirmesi uygundur. Hastalara, durumunun patofizyolojisi uygun bir düzeyde anlatılmalı ve tedavi başarısına nasıl katkıda bulunabileceğinin anlaşılması sağlanmalıdır

KAYNAKLAR

1. Wawer AA, Jennings A, Fairweather-Tait SJ. Iron status in the elderly: A review of recent evidence. Mech Ageing Dev. 2018 Oct;175:55-73. doi: 10.1016/j. mad.2018.07.003.
2. Long B, Koyfman A. Emergency Medicine Evaluation and Management of Anemia. Emerg Med Clin North Am. 2018 Aug;36(3):609-630. doi: 10.1016/j. emc.2018.04.009.
3. Govindappagari S, Burwick RM. Treatment of Iron Deficiency Anemia in Pregnancy with Intravenous versus Oral Iron: Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Perinatol. 2019 Mar;36(4):366-376. doi: 10.1055/s-0038-1668555.
4. Wickramasinghe SN. Diagnosis of megaloblastic anaemias. Blood Rev. 2006 Nov;20(6):299-318. doi: 10.1016/j.blre.2006.02.002.
5. Sayar EH, Orhaner BB, Sayar E, et al. The frequency of vitamin B12, iron, and folic acid deficiency in the neonatal period and infancy, and the relationship with maternal levels. Turk Pediatri Ars. 2020 Jun 19;55(2):139-148. doi: 10.14744/ TurkPediatriArs.2020.14042.
6. Eisenstaedt R, Penninx BW, Woodman RC. Anemia in the elderly: current understanding and emerging concepts. Blood Rev. 2006 Jul;20(4):213-26. doi: 10.1016/j.blre.2005.12.002.
7. Patel KV. Epidemiology of anemia in older adults. Semin Hematol. 2008 Oct;45(4):210-7. doi: 10.1053/j.seminhematol.2008.06.006.
8. Usuki K. [Anemia: From Basic Knowledge to Up-to-Date Treatment. Topic: IV. Hemolytic anemia: Diagnosis and treatment]. Nihon Naika Gakkai Zasshi. 2015 Jul 10;104(7):1389-96. Japanese. doi: 10.2169/naika.104.1389.
9. Bottomley SS, Fleming MD. Sideroblastic anemia: diagnosis and management. Hematol Oncol Clin North Am. 2014 Aug;28(4):653-70, v. doi: 10.1016/j. hoc.2014.04.008.
10. Engebretsen KV, Blom-Høgestøl IK, Hewitt S, et al. Anemia following Roux-en-Y gastric bypass for morbid obesity; a 5-year follow-up study. Scand J Gastroenterol. 2018 Aug;53(8):917-922. doi: 10.1080/00365521.2018.1489892.
11. Evstatiev R, Gasche C. Iron sensing and signalling. Gut. 2012 Jun;61(6):933-52. doi: 10.1136/gut.2010.214312.
12. Miller EM. The reproductive ecology of iron in women. Am J Phys Anthropol. 2016 Jan;159(Suppl 61):S172-95. doi: 10.1002/ajpa.22907.
13. Khan L. Anemia in Childhood. Pediatr Ann. 2018 Feb 1;47(2):e42-e47. doi: 10.3928/19382359-20180129-01.
14. Brissot P, Bernard DG, Brissot E, Loréal O, Troadec MB. Rare anemias due to genetic iron metabolism defects. Mutat Res. 2018 Jul-Sep;777:52-63. doi: 10.1016/j.mrrev.2018.06.003.
15. Zohora F, Bidad K, Pourpak Z, et al. Biological and Immunological Aspects of Iron Deficiency Anemia in Cancer Development: A Narrative Review. Nutr Cancer. 2018 May-Jun;70(4):546-556. doi: 10.1080/01635581.2018.1460685.
16. Eichner ER. Anemia in Athletes, News on Iron Therapy, and Community Care During Marathons. Curr Sports Med Rep. 2018 Jan;17(1):2-3. doi: 10.1249/ JSR.0000000000000435.
17. Desalegn Wolide A, Mossie A, Gedefaw L. Nutritional iron deficiency anemia: magnitude and its predictors among school age children, southwest Ethiopia: a community based cross-sectional study. PLoS One. 2014 Dec 1;9(12):e114059. doi: 10.1371/journal.pone.0114059.
18. McClung JP. Iron, Zinc, and Physical Performance. Biol Trace Elem Res. 2019 Mar;188(1):135-139. doi: 10.1007/s12011-018-1479-7.
19. Stamm RA, Houghton LA. Nutrient intake values for folate during pregnancy and lactation vary widely around the world. Nutrients. 2013 Sep 30;5(10):3920-47. doi: 10.3390/nu5103920.
20. Toh BH. Diagnosis and classification of autoimmune gastritis. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May;13(4-5):459-62. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.048.
21. Khurshid A, Fatima S, Altaf C, et al. Thiamine Responsive Megaloblastic Anaemia, Diabetes Mellitus and Sensorineural Hearing Loss in a Child. J Coll Physicians Surg Pak. 2018 Sep;28(9):S169-S171. doi: 10.29271/jcpsp.2018.09.S169.
22. Bizzaro N, Antico A. Diagnosis and classification of pernicious anemia. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May;13(4-5):565-8. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.042.
23. Oo TH. Diagnostic difficulties in pernicious anemia. Discov Med. 2019 NovDec;28(155):247-253.
24. Sobczyńska-Malefora A, Harrington DJ. Laboratory assessment of folate (vitamin B9) status. J Clin Pathol. 2018 Nov;71(11):949-956. doi: 10.1136/ jclinpath-2018-205048.

25. Rao S, Colon Hidalgo D, Doria Medina Sanchez JA, et al. Et Tu, B12? Cobalamin Deficiency Masquerading As Pseudo-Thrombotic Microangiopathy. Cureus. 2020 Jul 9;12(7):e9097. doi: 10.7759/cureus.9097.

*Giriş: Çok su içme ve sık idrara çıkma bulguları nedeniyle diabetes mellitusa benzetilerek yalancı diyabet de denilen diabetes insipitus, ADH eksikliği veya ADH’a karşı böbrek düzeyinde yetersiz yanıt olması nedeniyle ortaya çıkan bir tablodur. Sık aralıklarla, dilüe, yüksek volümlü idrar yapımı ve sıvı kaybıyla seyreden kronik bir hastalıktır. İdrar yoluyla aşırı sıvı kaybı, plazma volümünün düşmesine, osmolalitesinin artmasına ve hipernatremiye yol açar. Bunun sonucunda susama refleksi uyarılarak polidipsi gelişir. Bu yolla plazma volümünün daha fazla düşmesi, osmolalitesinin ise daha fazla artması kompanse edilir. Ancak yeterli susama ve su alımı sağlanamazsa bu durum sürdürülemez. Bu duruma yanıt olarak ADH sentez ve salınımı uyarılmalıdır. ADH üretiminde ve salınımında eksiklik olmasına santral Dİ denilir ve yapılan ölçümlerde ADH ve copeptin düzeyi düşük olarak bulunur. Eğer temel sorun böbrek toplayıcı tübüllerinde ADH’a karşı yetersiz bir yanıt olması ise bu duruma nefrojenik Dİ denilmektedir. Bu hastalarda plazma ADH ve copeptin düzeyleri normal veya artmış olarak bulunabilir. Her iki tablonun da ortak yanı çok su içme, sık idrara çıkma ve idrarı konsantre etme kapasitesinde yetersizlik nedeniyle ortaya çıkan su kaybıdır. Günümüzde bu iki temel Dİ tablosu dışında benzer klinik özellikleri olan dört ayrı tablo birlikte tanımlanmaktadır (23,24):

1. Yetersiz hipofizer ADH yapımı nedeniyle ortaya çıkan santral Dİ

2. ADH hormona yetersiz böbrek yanıtı nedeniyle gelişen nefrojenik Dİ

3. Gebelik süresince artan plasental ADH yıkımı nedeniyle gelişen gestasyonel Dİ

4. Aşırı miktarda ve sık aralıklarla su içilmesi nedeniyle, ADH yapımının baskılanması ve bunun sonucunda gelişen poliüriyle seyreden psikojenik polidipsi veya primer polidipsi

*Klinik Bulgular ve Tanı: Poliüri, polidipsi ve pollaküri semptomlarının bir arada bulunduğu duruma kısaca 3P denilmektedir. 3P ile seyreden hastalıkların başında ise diabetes mellitus gelmektedir. Bu hastaları ayıran temel özellik yüksek kan şekeri ile birlikte çoğunlukla var olan glukozüridir. Yine hipopotasemi ve hiperkalsemi gibi elektrolit metabolizması bozukluklarında da 3P bulgusu görülebilir. Yapılacak basit bir elektrolit incelemesi bu hastalıkları da kolayca ayırmamıza yardımcı olur. Ayrıcı tanıya gitmeden önce ilk yapılması gerek tanıyı doğrulamaktır. 2 yaşın altında veya üstünde farklı tanımlayıcı özellikler bulunmaktadır. Bu özellikler aşağıda genel olarak verilmiştir (25):

• 2 yaşın üstünde bireylerde

• Semptomalar genellikle çok su içme, sık idrara çıkma, inkontinans, noktüri

• 24 saatlik idrar miktarının >40 ml/kg bulunması,

• 24 saatlik sıvı tüketiminin > 70 ml/kg olması

• Normal plazma glukoz düzeyi olması veya glukozüri olmaması

• İdrar osmolalitesinin <300 mOsm/L

• 2 yaşın altında ise

• Semptomalar genellikle çok su içme, irritabilite, sık idrara çıkma, ağır ve sürekli ıslak çocuk alt bezi olması,

• 24 saatlik idrar miktarının >60 ml/kg bulunması, 112 Arka Hipofiz Hastalıkları

• 24 saatlik sıvı tüketiminin >100 ml/kg olması

• Normal plazma glukoz düzeyi olması veya glukozüri olmaması

• İdrar osmolalitesinin <300 mOsm/L

Yukarıdaki kriterlere göre Dİ tanısı konulan bireylerde bir sonraki aşama ayırıcı tanı yapılarak hastalığın tipinin belirlenmesidir. Hastalığın santral, nefrojenik, gestasyonel veya psikojenik olup olmadığı belirlenir. Normalde posterior hipofiz MR incelemede T1 sekansta hipofizin arkasında parlak bir nokta olarak görülür. Buna bulguya spot bright adı verilir. Santral Dİ olgularında bu çoğunlukla izlenmez. Nefrojenik Dİ olgularında ise daha belirgin olarak görülürken, gestasyonel Dİ ve primer polidipsili hastalarda ise normal olarak izlenirler. Bu dört farklı tablonun genel özellikleri Bursa tabip Odası yayınlarında yer alan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızdaki konumuzda yer alan tablo 3’te toplu olarak özetlenmiştir.

Dİ tablolarının genel özellikleri:

-Santral Dİ: temel problem yetersiz ADH üretimi olup, konjenital veya edinsel nedenlerle oluşur. ADH düzeyi 1pg/mL’den düşüktür. MR’da posterior hipofizin tipik spot bright görünümü izlenmez ve tedavide desmopressin kullanılır.

-Nefrojenik Dİ: Temel problem ADH’ya yetersiz böbrek yanıtıdır. Konjenital veya edinsel olabilir. ADH düzeyi 2,5 pg/mL’den daha yüksektir. MR’da posterior hipofiz spot bright görünümü mevcuttur. Tiyazid, amilorid ve indometazin tedavide kullanılan ajanlardır.

-Primer polidipsi: Temel problem aşırı su içilmesi nedeniyle ADH salınımının baskılanmasıdır. Dipsinojenik (aşırı susama) ve Psikojenik (anormal kognisyon) nedenler rol oynar. ADH düzeyi düşük normal bulunur. MR’da tipik spot bright vardır. Eğitim ve pskoterapi ile tedavi edilir.

-Gestasyonel Dİ: Temel problem plasental enzimlerle aşırı ADH yıkımı olmasıdır. Plasental vazopressinaz aktivitesine bağlıdır. ADH düzeyi normaldir. Tipik spot bright mevcuttur. Tedavide desmopressin kullanılır.

En sık görülen Dİ tipi hipofizer hastalıklar nedeniyle ortaya çıkan santral formdur. Bu hastalarda kısmi veya total AVP eksikliği nedeniyle idrarı konsantre etmekte güçlük ve sıvı kaybı vardır. Giderek düşen volüme ve artan osmolaliteye bağlı olarak susama hissi artarak su alımı arttırılır. Ancak bu durum kaybı karşılamaya yetmez. Bu hastalarda su kısıtlamasına normalde olması beklenen idrar volümünde azalma ve idrar dansitesinde artma yanıtı oluşturulamaz. Su kısıtlaması devam ettirilirse hayatı tehdit edici hipovolemi, hipotansiyon, şok ve hipernatremi gelişir. Bu durumda bile idrar osmolalitesi <300 mOsm/L olarak ölçülür. Eğer eksiklik parsiyel ise bu durumun kısmen kompanse edilebildiği görülebilir. Bu nedenle hastalarda tanıda en önemli test su kısıtlama testidir. Klinik gözlem altına alınan hastada sabah açlıkta bazal serum ve idrar osmolaritesi için örnekler alınarak, kan basıncı ve vücut ağırlığı kaydedilir. Daha sonra hastanın sıvı almaksızın takipleri başlatılır. Her saat başı nabız dakika sayısı, kan basıncı ve vücut ağırlığı yeniden ölçülür. Çıkarılan her idrar miktarı not edilerek yeniden idrar osmolalitesi ölçülür. Takipler sırasında hastanın genel durumunda bozulma olması, hipotansiyon gelişmesi, yüksek volümlü hipotonik idrar çıkışının devam etmesi ve osmolalitesinin 300 mOsm/L’nin üzerine çıkarılamaması sonucunda, serum osmolalitesi giderek artarak hipernatremi gelişir. Yeniden tartılan hasta başlangıç ağırlığının %3’ünden daha fazlasını kaybetmişse kan ve idrar örnekleri alınarak test sonlandırılır. Genel durumu iyi ise oral yolla, değilse parenteral yolla sıvı verilir. Bu sırada 1 µg desmopressin intravenöz olarak yapılarak 2 saat süreyle hastanın idrar miktarında azalma, osmolalitesinde artma ve klinik durumunda düzelme olup olmadığına bakılır. Eğer düzelme varsa hastada ADH eksikliği olduğu ve tablonun santral kaynaklı olduğu düşünülür. Beklenen düzelme yoksa ve test sonlandırılırken alınan örneklerde ADH veya copeptin düzeyi yüksek ise ADH’a karşı böbrek yanıtının olmadığı yani nefrojenik Dİ düşünülür. Bu hastalarda parsiyel veya inkomplet eksiklikler olduğunda tabloyu ayırabilmek bu kadar kolay olmayabilir (23-25). Su kısıtlama testi yapılarak santral veya nefrojenik Dİ tanısı konulan hastalarda bir sonraki aşamada hastalığın sebebi belirlenmeye çalışılır. Hastalık konjenital veya edinsel olarak her yaşta görülebilir, kalıcı veya geçici olabilir. Hastalığın tipini ve sebebini belirlemek tedavinin temelini oluşturur. Santral ve nefrojenik diabetes insipitusa yol açabilen hastalıklar Bursa tabip Odası yayınlarında yer alan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızda yer alan konumuzun içindeki tablo 4’te toplu olarak verilmiştir.Bu tabloya göre santral ve nefrojenik diyabetes insipitusa yol açabilen durumlar:

Santral-Hipofizer DI nedenleri

a)Kazanılmış-Edinsel nedenler:

Travma

Hipofiz Cerrahisi

Primer Neoplazi (Primer kraniofrangioma, Pituiter adenom (suprasellar), Disgerminom, Meningiom

Metastatik tümörler (Akciğer, Meme, Hematolojik (Lenfoma ve Lösemiler) vd…)

Granülom

Nörosarkoid histiositoz

Xanthoma disseminatum

İnfeksiyonlar (Menenjit, Viral ensefalit, Toksoplazmozis

İnflamasyon (Lenfositik nörohipofizit, Polyangiitis granulomatosis, Lupus eritematozis)

Vasküler (Sheehan sendromu, İnternal karotid anevrizması)

Aortokoroner bypass

Hipoksik ensefalopati

Toksinler (Tetrodotoksin, Yılan venomu)

Kongenital malformasyonlar

Septo-optik displazi

Holoprosensefali

İdiopatik

b)Genetik

Otozomal dominant (AVP geni)

Otozomal resesif

X-e bağlı resesif (bilinmeyen gen, Xq28)

Nefrojenik DI nedenleri:

Kazanılmış

Farmakolojik (Lityum, Demoklosiklin, Metoksifluran, Amfoterisin B, Aminoglikozidler, Sisplatin, Rifampisin, Foskarnet)

Metabolik (Hipokalemi, Hiperkalsemi, Hiperkalsiüri)

Obstrüktif (Üreter veya üretra)

Vasküler

Orak hücreli anemi

Akut tubüler nekroz

Granülom

Sarkom

Infiltratif

Amiloidoz

İdyopatik

Genetik (X’e bağlı resesif (AVP reseptör geni), Otozomal resesif (Aquaporin 2 geni), Otozomal dominant (Aquaporin 2 geni)

DI tablosu ile en çok karıştırılabilen durumlardan birisi de psikolojik sebeplerle çok susama ve su içmenin olduğu primer polidipsilerdir. Bu hastaların çok uzun süreyle aşırı miktarda sıvı alımları ADH sentezini ve salınımını baskılar. Bunu takip eden dönemde poliüri gelişir. Tablo uzadıkça idrar osmolalitesi azalarak Dİ benzeri bir durum ortaya çıkar. Gerçek Dİ ile psikojenik polidisiyi ayırmak için de su kısıtlama testi uygulanır. Yakın klinik gözlem altına alınan hastaya yukarda detaylı olarak anlatıldığı şekilde test uygulanır. Gerçek santral Dİ hastalarının aksine bu hastalarda su kısıtlanmasına bağlı olarak idrar çıkışı giderek azalarak dansitesi artar. Test süresince vücut ağırlığında belirgin azalma olmaz ve hipotansiyon gelişmez. Serum osmolalitesi değişmeden, idrar osmolalitesi giderek artar. Alınan örneklerde ADH’nun arttığı gözlenir. Bu hastaların çoğu psikolojik faktörlerden etkilendiğinden test süresince gizlice su içmelerini önlemek için yakın gözlem altında tutulmalıdırlar. Bu hastaların gerçek Dİ hastalarından ayrılması takip ve tedavide önemli bir faktördür (26).

Gebelik sırasında artan plasental enzimler nedeniyle ADH yıkımının arttığı geçici bir gestasyonel Dİ tablosu tanımlanmıştır. Bu hastalarda da santral Dİ hastalarında olduğu gibi, poliüri, polidipsi, idrar volümünde artma ve osmolalitesinde azalma izlenir. Tipik olarak gebeliğin 3-4. ayında başlar ve doğumdan sonra 6-7 hafta devam edebilir. Gebelik öncesi herhangi bir hastalık öyküsü olmayan hastalarda ortaya çıkması tipiktir. Ancak gözden kaçan bir hastalığın gebelik sırasında aşikar hale gelmesinden dolayı santral Dİ ile karışabilir. Klinik durumu belirgin hastalarda santral Dİ gibi desmopressin tedavisi gerekebilir (27,28).

*Diabetes İnsipitus Tedavisi: Tedavide en önemli adımlar, sıvı kaybının karşılanması, santral Dİ’ta eksik olan hormonun yerine konulması ve altta yatan sebebin düzeltilmesidir. Akut hayatı tehdit eden sıvı elektrolit bozukluğu öncelikle tedavi edilir. Daha sonra yukarıda geniş olarak verilen etiyolojik faktörler açısından hastalar dikkatle incelenerek öncelikle hastalığın sebebi bulunmaya çalışılmalıdır. Eğer bulunan etiyolojik sebep tedavi edilebilir bir durum veya kesilmesi mümkün olan bir ilaç ise bu seçenek hızla değerlendirilmelidir. Tedavi seçenekleri santral Dİ için eksik olan ADH’u yerine koyma iken, nefrojenik olanda etiyolojik sebebin tedavisi dışında seçenekler kısıtlıdır. Santral Dİ tedavisi: ADH plazma yarı ömrü 5-10 dk gibi oldukça kısa olduğundan tedavi amacıyla onun sentetik analoğu olan desaminoarginin vasopressin (dDAVP) desmopressin kullanılmaktadır. V2 reseptörleri için spesifik etkileri olan bir maddedir ve oral, nazal ve parenteral formları bulunmaktadır. Parenteral formun etkisi oral formun yaklaşık olarak 100 katıdır. İv veya subkutan 1-4 µg kullanılırken, oral 100-400 μg olarak verilebilir. Eşdeğer doz olarak nazal yolla verilecekse intravenöz dozun 10 katı, yeni kullanıma giren sublingual eriyen melt formları kullanılacaksa intravenöz dozun 60 katı gibi bir oranla tedavi verilebilir. Nazal formun da etkisi hızlı ve kısa sürelidir. Ancak sık kullanımı nazal irritasyona yol açtığından çoğu hasta oral formları tercih etmektedir (29). Akut başlangıçlı santral Dİ çoğunlukla nöröşirurjik girişimler ve travmalar sonrası ortaya çıkar. Çoğunlukla geçici bir durumdur. Ayrıca geçici Dİ atağını UADHS tablosu izleyebilir. Bu nedenle bu tipte hastalar yakın klinik gözlem altında tutulmalı, sık aldığı çıkardığı takibiyle serum ve idrar osmolalitesi ve elektrolit dengesi açısından izlenmelidir. Özellikle şuur değişiklikleri olan, susama refleksi bozulmuş veya oral alamayan hastalarda gözden kaçabilir. Girişim veya travmayı takip eden 2-3 gün içinde gelişir ve ciddi, hayatı tehdit eden hipernatremi gelişebilir. Sıvı açığı hesaplanarak düzeltilmeli ve desmopressin kullanılarak üriner sıvı kaybı kesilmelidir. Çoğunlukla tek bir uygulamaya yanıt verebilirler. Ancak ihtiyaç halinde tekrarlayan dozlar uygulanabilir. Bu durum geçici olabilir, UADHS gelişerek tersine dönebilir ve sonrasında yeniden kalıcı Dİ gelişebilir. Bu trifazik tablo çoğunlukla posterior hipofizi de içine alan cerrahi girişimler veya hipotalamo-hipofizer bağlantının hasarlanması sonrasında gelişir. Yakın takip edilen hastalarda gelişen duruma göre tedavi anlık olarak modifiye edilmelidir. Sadece kalıcı Dİ geliştiğinde tedavi uzun süreli planlanmalıdır. Desmopressin tedavisi ile taburcu edilen hastalar günlük olarak sıvı alımı ve idrar takibi konusunda bilgilendirilmelidir. Kalıcı santral Dİ gelişen hastaların uzun dönem tedavisinde gece yatmadan günlük bir defa alınacak olan 100-200 μg desmopressin yeterli olmaktadır. hastanın takiplerine göre titrasyon yapılarak günde 2-3 bölünmüş dozlarla tedaviye devam edilebilir. Günlük 2-3 defa 200 μg gibi yüksek dozlarda ihtiyaç duyulan dirençli olgular olabilir. Ancak hızla su tutulumu ve hiponatremi gelişebileceği iyi bilinmelidir. Bu hastaların takip ve tedavisi bu konuda uzman spesifik merkezlerde ve deneyimli hekimlerce yapılmalıdır (29,30).

*Primer polidipsi tedavisi: Primer polidipsili hastalarda altta yatan organik bir bozukluk olmadığı kanıtlanırsa temel tedavi eğitim ve psikoterapidir. Bu hastalar sürekli sıvı tüketiminin zararlı olabileceği konusunda bilgilendirilmeli, bu duruma yol açan bir hastalıkları olmadığına inandırılmalıdır. Planlı ve kademeli bir tedavi planı ile hastalar rahatlatılmalı, gereğinde uzman psikolog ve psikiyatristlerden yardım alınmalıdır. Bu hastalarda bir ADH eksikliği olmadığı için desmopressin kullanımı çoğunlukla gerekmemektedir (26).

*Nefrojenik Dİ tedavisi: Nefrojenik Dİ’ta tedavinin temeli altta yatan sebebin bulunarak tedavi edilmesi ve bu duruma yol açabilen ilaçların mümkünse kesilmesidir. Tedavisi mümkün olmayan durumlar veya genetik olarak ADH reseptöründe ve aquaporin kanallarında kalıcı eksiklik bulunan hastalarda tiazid ve amilorid gibi diüretikler, indometazin gibi bir anti inflammatuar ajanla birlikte kullanılabilir. Bu hastaların da takip ve tedavisi bu konuda uzmanlaşmış merkezlerde ve deneyimli hekimlerce yapılmalıdır (31).

*Gestasyonel Dİ tedavisi: Gebelikte ortaya çıkan bir durum olarak santral ve nefrojenik Dİ’tan ayrılması gereken önemli bir durumdur. Hastanın öyküsü, idrar ve serum osmolalitesi, desmopressine yanıt ve plazma copeptin ölçümleri bu konuda yol göstericidir. Bu kırılgan dönemde ortaya çıkabilecek hipernatremi ve dehidratasyon hem anne hem de fetüs için ciddi sorunlara yol açabilir. Endojen vasopressinin aksine, sentetik desmopressin plasental dipeptidazlar tarafından yıkıma dirençlidir. Bu hastalarda tanı kesin olarak konulabilmiş ve tedavi kararı verilmişse desmopressin oral, subkütan, intravenöz veya nazal yolla verilebilir (27,28,30,32).

*Travmatik beyin hasarı sonrası posterior hipofiz disfonksiyonu: Travmatik beyin hasarı sonrası posterior hipofiz disfonksiyonu her 4 hastadan birinde gelişen yaygın bir durumdur. Her tür kafa travması veya operasyon sonrasında ilk birkaç günde ortaya çıkabilir. En yaygın görülen anormallik olguların %15-20’sinde ortaya çıkan UADHS sonucu gelişen hiponatremilerdir. Hiponatremi sonucunda uzamış hastane yatışları, epileptik ataklar, bilinç düzeyinde değişiklikler ortaya çıkabilir. Yakın takip ve dikkatli bir tedavi ile bu durum kısa sürede düzelebilir. Ancak kontrolsüz sıvı alımı ve parenteral sıvı tedavisi nedeniyle ağır, hayatı tehdit edebilen hiponatremiler gelişebilir. Yukarıda ayrıntılı olarak anlatıldığı gibi bu hastaların temel tedavisi sıvı kısıtlaması ve yakın takipten oluşmaktadır (33,34). Travmati̇k beyi̇n hasarı sonucunda hastaların yaklaşık olarak %10’unda geli̇şen di̇ğer bi̇r durum ACTH eksikliğidir. Bu hastalarda kortizol eksikliği nedeniyle adrenal yetmezlik gelişebilir. Eksikliğin şiddetine göre hafiften ağıra kadar değişen derecelerde adrenal yetmezlik bulguları ortaya çıkabilir. Bu hastalarda ortaya çıkan hiponatremi UADHS ile karışabilir. Glukokortikoidler ile yerine koyma tedavisi en önemli yaklaşımdır (35). Travmati̇k beyi̇n hasarı gelişen hastaların %15’inde ilk 48 saat içinde tipik Dİ tablosu gelişir. Dİ gelişme riski kafa travmasının şiddeti ile ilişkilidir. Yukarıda ayrıntılı olarak anlatıldığı gibi bu hastalarda hipotonik poliüri sonucunda ciddi hipernatremi ve dehidratasyon gelişebilir. Bu nedenle hastaların agresif olarak tedavi edilmeleri ve yakın takipleri zorunludur. Bu hastalarda gelişen Dİ çoğu zaman geçicidir. Bu nedenle kalıcı tedavi planı yapılmadan günlük takiplere dayalı tedavi hedefleri belirlenmelidir ( 33-35). Serebral tuz kaybı sendromu (Cerebral salt wasting syndrome) bu hastalarda görülebilen bir diğer sıvı elektrolit bozukluğudur. Bu hastalarda Dİ hastaları gibi poliüri, ancak UADHS hastalarına benzer şekilde hiponatremi vardır. UADHS’nın aksine bu hastalarda hipovolemik hiponatremi vardır. İdrar sodyum atılımı yüksektir. Plazma osmolalitesi düşük, idrar osmolalitesi ise yüksek bulunur. Nedeni tam olarak bilinmemekte ve hastaların %5’inden azında görüldüğü bildirilmektedir. Hastalar yakın takip altında isotonik sıvılar ile plazma volümünün arttırılması ve sodyum kaybının karşılanmasıyla kısa sürede düzelebilmektedir (33-36).