Alıntılandığı Kaynak: Dilek K. İlaç İlişkili Nefropatilere Yaklaşım. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:163-170

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Kamil Dilek

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Nefroloji Bilim Dalı

Özet

Abstract

Giriş

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarı

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarı Risk Faktörleri

1. Hastaya ait faktörler
2. İlaç spesifik risk faktörleri

İlaçların Nefrotoksik Hasar Mekanizmaları

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarında Tedavi ve Önlem

1. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaç ilişkili akut böbrek hasarı
2. Aminoglikozid ilişkili akut böbrek hasarı
3. Vankomisin ilişkili akut böbrek hasarı
4. Amfoterisin B ilişkili akut böbrek hasarı
5. Metotreksat ilişkili akut böbrek hasarı
6. Kemoterapotik ilişkili akut böbrek hasarı
7. Radyokontrast ilişkili akut böbrek hasarı

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Akut böbrek hasarı, ilaç nefrotoksisitesi, toksik nefropati, renal biyobelirteçler, akut tübüler nekroz, interstisyel nefrit, trombotik mikroanjiyopati, tübüler obstrüksiyon, korunma, risk faktörleri.

Keywords: Acute kidney injury, drug nephrotoxicity, toxic nephropathy, renal biomarkers, acute tubular necrosis, interstitial nephritis, thrombotic microangiopathy, tubular obstruction, prevention, risk factors.

Özet

Birçok ilaç nefrotoksik potansiyele sahiptir. Bu ilaçlar; akut böbrek hasarı, kronik böbrek hastalığı, nefrotik sendrom veya tübüler fonksiyon bozukluğuna yol açabilir. Bu ilaçların riskli hastalarda kullanımından kaçınılmalı veya önleyici tedbirler alınmalıdır. Ajanların toksisiteyi oluşturma mekanizmaları tedavi yaklaşımında önemlidir. Özellikle yaşlılarda, komorbid problemleri olanlarda veya birden fazla ilaç kullananlarda dikkatli olunmalıdır. Burada nefrotoksik ilaçlar, toksisite mekanizmaları, risk faktörleri, önleme ve tedavi yaklaşımları gözden geçirilmiştir.

Approach to Drug-induced Nephropathies

Abstract

Many drugs have nephrotoxic potential. These drugs can lead to acute kidney injury, chronic kidney disease, nephrotic syndrome, or tubular dysfunction. The use of these drugs in risky patients should be avoided or preventive measures should be taken. The mechanisms of the agents create toxicity are important in the treatment approach. Caution should be considered especially in the elderly, those with comorbid problems or those using more than one medication. Herein, nephrotoxic drugs, toxicity mechanisms, risk factors, prevention and treatment approaches are reviewed.

Giriş

Tedavi veya tanı amacıyla kullanılan birçok ilaç veya madde, böbrekler üzerine toksik etki gösterir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, bu ilaçların nefrotoksik etkisi daha belirgin olabilir. Genellikle değişik mekanizmalar ile akut böbrek hasarı (AKI: acute kidney injury) gelişir. AKI, böbrekte oluşan ani fonksiyon kaybına bağlı olarak üre ve diğer azotlu atık ürünlerin vücuttan atılamaması ve hücre dışı sıvı hacmi ve elektrolit içeriğinin bozulmasıyla sonuçlanan bir klinik tablodur. AKI genel toplumda <%1, hastanede %2-7, yoğun bakım kliniklerinde %5-30 oranında görülmektedir. Mortalite ise; oligürik ve renal replasman tedavisi gerektiren, organ yetmezlikli yoğun bakım hastalarında %40-90 gibi çok yüksek orandadır.^1-3

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarı

Hastanede gelişen AKI olgularının %17-26’sından ilaçlar sorumludur. Tüm nefrotoksisitelerin %20 nedeni ilaçlardır. Yaşlılarda ise AKI’nin %19-54’ünden ilaçlar sorumludur. Toplumda en sık ilaç ilişkili AKI yapan nedenler nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID), antibiyotikler,kardiyovasküler ilaçlar (anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri [ACEi], anjiyotensin reseptör blokerleri [ARB], diüretikler) ve radyokontrast maddelerdir. Kontrast ilişkili AKI insidansı yatan hastalarda %1.5-15’dir. En sık 3. AKI nedenidir. Radyokontrasta bağlı AKI gelişen renal replasman tedavisine ihtiyaç duyulan olgularda mortalite %35-52 gibi yine çok yüksek orandadır.^1-4

Tablo 1’de 2012 yılında yayınlanan Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) rehberine göre AKI evreleri ve tanı kriterleri görülmektedir. Bazal kreatininde çok küçük artışlar (0.3 mg/dL) veya idrar miktarının 0.5 mL/kg/sa.’e düşmesi AKI tanısı için yeterlidir.⁵ Günlük hekimlik hayatımızda bu iki kriteri çok yaygın olarak kullanmaktayız. Ancak serum kreatinindeki artış AKI gelişiminden en erken 24-48 saat sonra başlamaktadır. Bu nedenle serum kreatinin yükselmesinden daha önce bulgu veren biyobelirteçler araştırılmaktadır. SistatinC, N-acetyl-β-d-glucosaminidase (NAG), kidney injury molecule-1 (KIM-1), neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL), interleukin 18 (IL-18), clusterin,β2 mikroglobülin veα glutathione S-transferase(α-GST) gibi yeni böbrek hasarı biyobelirteçleri erken tanıda oldukça önemlidir.^2,6,7

Tablo 1. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) rehberine göre akut böbrek hasarı evreleri.^5,6

RRT: renal replasman tedavisi, eGFR: tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFR: glomerular filtration rate).

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarı Risk Faktörleri

1. Hastaya ait faktörler

İleri yaş, siyahi ırk, kadın cinsiyet, ek hastalıklar (diabetes mellitus, hipertansiyon, obezite, kalp yetmezliği, siroz, sepsis, kronik böbrek yetmezliği, nefrotik sendrom, multipl myelom, HIV infeksiyonu, kollagen doku hastalıkları), volüm kaybı (diüretik kullanımı, kusma, ishal, yanık), travma, yüksek riskli cerrahi, şok, 3. boşluklara sıvı kaçışı (pankreatit, asit, kalp yetmezliği, sepsis) radyokontrast madde kullanımı, ACEi, ARB ve NSAID kullanımı en sık belirlenen faktörlerdir. Ayrıca nefrotoksik birden fazla ilacın aynı anda kullanılması ilaç ilişkili AKI gelişim riskini çok arttırmaktadır. Yine hastada var olan anemi, hiperkalsemi, hiperürisemi, hipoalbüminemi risk artışına katkıda bulunmaktadır. Bazı hastalarda ilaç yan etkilerine genetik olarak yatkınlıklar saptanmıştır. Özellikle ilacı taşıyan proteinleri kodlayan genlerde (Multi Drug Resistance Protein Transporter) anomaliler belirlenmiştir.^1,3,8

2. İlaç spesifik risk faktörleri

İlacın tedavi süresi, kümülatif ve günlük dozu, artmış ilaç kan konsantrasyon düzeyi, ilacın farmokokinetik veya farmokodinamik etkileşimleri ilaç ilişkili AKI gelişme riskini belirleyen diğer faktörlerdir.^1,3,8

İlaçların Nefrotoksik Hasar Mekanizmaları

Bir çok ilaç böbrekte toksik etkileri nedeni ile hasar oluştururlar. Renal hasar mekanizmaları arasında; tübüler hücre toksisitesi, glomerüler hemodinamik değişiklikler, glomerüler hasar, interstisyel inflamasyon, kristal nefropatisi, trombotik mikroanjiyopati ve vaskülit sayılabilir. İlaçlar bir veya birden fazla hasar mekanizması ile ilaç ilişkili AKI’ye yol açabilirler(Tablo 2).^6,8,9

Tablo 2. İlaçların akut böbrek hasarı yapma mekanizmaları.

NSAID: nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar,  ACEi:anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, ARB: anjiyotensin reseptör blokerleri,ANCA: anti-nötrofilik sitoplazmik antikor,TNF: tümör nekrozis faktör, COX: siklooksijenaz, PPI: proton pompa inhibitörü, H2: histamin.

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarında Tedavi ve Önlem

Tedavide temel yaklaşım etken ajanın kesilmesidir. Bunun belirlenmesi amacı ile anamnezde hastanın kullandığı ilaçlar ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalıdır. Trombotik mikroanjiyopati, glomerülonefrtiler ve alerjik interstisyel nefrit gibi hasarlarda steroid, immünsüpresif ilaçlar, eculizumab gibi özel tedaviler gerekebilir. Yine tedavide temel prensiplerden bir diğeri de hastada uygun volüm durumunun sağlanmasıdır. Hipovolemi ve hipervolemi giderilmelidir.^1,3-5

Klinik çalışmalarda dopamin, fenoldopam, diüretikler, atriyal natriüretik peptit,endotelin reseptör antagonistleri, büyüme faktörlerinin yararlı etkileri kanıtlanamamıştır.

KDIGO klavuzu önerilerine göre: hemorajik şok dışı nedenlerle oluşan tüm AKI hastalarında veya AKI gelişme riski olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak izotonik kristalloidler kullanılmalıdır (grade 2B). Vazomotor şoktaki hastalara vazopressör eklenmelidir (Grade 1 C).

1. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaç ilişkili akut böbrek hasarı

Asetaminofen, aspirin, sulindak gibi prostaglandin inhibisyonunu en az yapan analjezikler seçilmelidir. Selektif COX-2 inhibitörlerinin de klasik NSAID’ler gibi AKI risklerinin bulunduğu gösterilmiştir. Glomerüler filtrasyon hızı(GFR)<60 mL/dak olan hastalarda NSAID kullanımından kaçınılmalıdır. GFR 60-90 mL/dak arası ise dikkatli kullanılması önerilmektedir. Ek nefrotoksik ilaç verilmemelidir. Kontrast madde öncesi NSAID kullanılıyorsa mutlaka kesilmelidir.^6,7,10

2. Aminoglikozid ilişkili akut böbrek hasarı

En az toksik olan seçilmelidir. En fazla nefrotoksik olan aminoglikozid neomisindir. Daha sonra sırasıyla gentamisin, tobramisin, amikasin, netilmisin ve streptomisin gelmektedir. Tedavi süresi 7-10 gün ile kısıtlanmalı, günde tek doz uygulama yapılmalıdır.Ek nefrotoksik ilaç kullanımından kaçınılmalı, efektif arteriyel volümü az olanlarda kullanılmamalıdır. Tedavi öncesi magnezyum ve potasyum düzeyleri düzeltilmelidir.Renal fonksiyonlara göre (GFR düzeyi) doz ayarı yapılmalıdır(Grade 2B). Günlük bölünmüş dozda 24 saatten fazla tedavi alanlar (Grade 1A) ve günlük tek doz 48 saatten fazla tedavi alan hastalarda ilaç düzeyi monitorize edilmelidir (Grade 2C).^6,7,11

3. Vankomisin ilişkili akut böbrek hasarı

Aminoglikozid ve tazobaktam ile birlikte verildiğinde ilaç ilişkili AKI riski çok artmaktadır. Obez olgular ve günlük 4 gr üzeri dozlarda vankomisin alanlar, 3 günden uzun süredir kullananlarda renal fonksiyonu ve sıvı dengesi sürekli değişenlerde, hemodinamik instabil kritik hastalarda ve diyalize alınan veya ek nefrotoksik ilaç kullananlarda haftalık ilaç konsantrasyonu takibi gerekir.Hedef ilaç çukur düzeyinin 15 mcg/mL’nin üzerinde olması nefrotoksisite riskini arttırmaktadır.⁷

4. Amfoterisin B ilişkili akut böbrek hasarı

Konvansiyonel amfoterisin B yerine lipozomal form tercih edilmelidir (Grade 2A), sistemik mantar ve parazitik enfeksionlarda eğer eşit etkinlik varsa konvansiyonel amfoterisin B yerine azoller ve/veya ekinokandinler tercih edilmelidir(Grade 1A). Tedavi sırasında intravenöz salin yüklemesi ile idrar çıkışının arttırılması nefrotoksisiteyi önleyici bir yaklaşımdır.^6,7

5. Metotreksat ilişkili akut böbrek hasarı

İntravenöz hidrasyon (2.5-3.5 L/m²/gün) ve idrar Ph’sı >7 olacak şekilde idrar alkalizasyonu sağlanmalıdır. Lökovorin (folinik asit, N5-formil THF) 10-15 mg/m² oral veya 5 mg/m²intravenöz kullanılmalıdır. 3.boşluk sıvıları (asit,plevral efüzyon) yok edilmelidir. Eş zamanlı proton pompa inhibitörü(PPI), NSAID, penisilin vermekten kaçınılmalıdır. Glucarbidase ve yüksek akımlı hemodiyaliz metotreksatnefrotoksisitesinin tedavisinde denenebilir.^6,7

6. Kemoterapotik ilişkili akut böbrek hasarı

Optimal sıvı ve elektrolit dengesi sağlanmalıdır. Amifostin+ intravenöz salin infüzyonu cisplatin nefrotoksisitesinin engellenmesinde, Mesna siklofosfamid nefrotoksisitesinin engellenmesinde, intravenöz magnezyum ise setuximab, cisplatin, panitumumab nefrotoksisitesinin engellenmesinde kullanılabilir.^7,12

7. Radyokontrast ilişkili akut böbrek hasarı

Riskli hastalarda görüntüleme yöntemi olarak öncelikle ultrasonografi, manyetik rezonans veya kontrastsız bilgisayarlı tomografi tercih edilmelidir. Mümkün olan en düşük dozlarda kontrast kullanılmalı, tekrarlayan yakın aralıklı çekimlerden kaçınılmalıdır. Yüksek ozmolar ajanlar (1400-1800 mOsm/kg) kullanılmamalıdır(Grade 1A). Noniyonik düşük veya isoozmolar ajanlar kullanılmalıdır(Grade1B).Volüm deplesyonundan ve NSAID kullanımından kaçınılmalıdır. Volümfazlalığı için kontrendikasyon yoksa işlem öncesi ve sonrası  izotonik bikarbonat veya izotonik NaCl ile intravenözhidrasyon önerilir (Grade 1A).Venöz yol kullanılmalı ve kontrast volümü <125 mL tutulmalıdır. Oral hidrasyon önerilmemektedir (Grade 1C).48 saat önceden nefrotoksik ajanlar kesilmeli,dehidrate kişilere kontrast madde verilmemelidir.İşlem günü ve 1 gün öncesinde oral N-asetil sistein 1200 mg günde 2 kez verilmelidir (Grade 2B).İntravenözform olası anafilaktoid reaksiyonlar nedeni ile verilmemelidir (Grade 2B).Mannitol veya profilaktik diüretik kullanımı önerilmemektedir (Grade 1B).Evre 3-4 kronik böbrek hastalığı olan hastalarda kontrast maruziyeti sonrası profilaktik hemofiltrasyon veya hemodiyaliz önerilmemektedir (Grade 1B).Koruma amaçlı fenoldopam, dopamin, atriyal natriüretik peptit önerilmemektedir (Grade 1B).GFR<30 mL/dak ise gadolinyum nefrojenik sistemik fibrozis riski nedeni ile kullanılmamalıdır.^6,7

Sonuç

İlaç ilişkili AKI’nin önlenmesi ile ilgili genel tedbirler aşağıda sıralanmıştır:

• Nefrotoksik bir ilaç başlanırken bazal serum kreatinin ve GFR düzeyleri (Cockroft-Gault veya MDRD [Modification of Diet in Renal Disease] formülü ile) ölçülmelidir.
• GFR ölçümü ile ilacın tedavi dozu belirlenmelidir.
• Nefrotoksik ilaç tedavisi süresince serum kreatinin, GFR ve idrar çıkışı yakından izlenmelidir.
• Nefrotoksik ilaç başlanmadan önce bilinen risk faktörleri giderilmelidir
• Hastada intravasküler volüm deplesyon bulguları (ortostatik hipotansiyon, taşikardi,cilt turgorunda azalma, vücut ağırlığında %5’den daha fazla kayıp) araştırılmalıdır.
• Nefrotoksik ilaç kullanmadan önce renal perfüzyonu sağlamak amacı ile yeterli hidrasyon yapılmalıdır.
• Nefrotoksik ilaç kombinasyonlarından kaçınılmalıdır.
• Mümkünse eşit etkinlikte nefrotoksik olmayan ilaç tercih edilmelidir.
• Etkin olan en düşük doz uygulanmalı ve tedavi süresi kısa tutulmalıdır.
• Terapötik ilaç düzeyi monitörize edilmelidir (aminoglikozid, amfoterisin, siklosporinA, takrolimus, lityum, kinidin, karbamazepin, metotreksat).

Kaynaklar

1. Kane-Gill SL, Goldstein SL. Drug-induced acute kidney injury: a focus on risk assessment for prevention.Crit Care Clin. 2015;31(4):675-84.
2. Petejova N, Martinek A, Zadrazil J, Teplan V. Acute toxic kidney injury.Ren Fail. 2019;41(1):576-94.
3. Ghane Shahrbaf F, Assadi F. Drug-induced renal disorders. J Renal Inj Prev. 2015;4(3):57-60.AKI definition. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group:
4. Douros A, Bronder E, Klimpel A, Erley C, Garbe E, Kreutz R. Drug-induced kidney injury: A large case series from the Berlin Case-Control Surveillance Study
.Clin Nephrol. 2018;89 (2018)(1):18-26.
5. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2(suppl.1):19-36
6. Khan S, Loi V, Rosner MH. Drug-induced kidney injury in the elderly.Drugs Aging. 2017;34(10):729-41.

7.Sales GTM, Foresto RD. Drug-induced nephrotoxicity.Rev Assoc Med Bras (1992). 2020;66Suppl 1(Suppl 1):s82-s90.

8. Naughton CA. Drug-induced nephrotoxicity.Am Fam Physician. 2008;78(6):743-50.
9. Goldstein SL. Medication-induced acute kidney injury.Curr Opin Crit Care. 2016;22(6):542-5.

10.Luciano R. NSAIDs: acute kidney injury (acute renal failure) [Internet]. UpToDate 2000 [erişim 11 Aralık 2020].  https://www.uptodate.com/contents/nsaids-acute-kidney-injury-acute-renal-failure.

11. Molitoris BA. Pathogenesis and prevention of aminoglycoside nephrotoxicity and ototoxicity[Internet]. UpToDate 2000 [erişim 11 Aralık 2020]. https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-prevention-of-aminoglycoside-nephrotoxicity-and-ototoxicity.
12. Perazella, M.A, MD,FACP,Portilla D. Et all. All topics are updated as new evidence becomes available and our peer rewiew proces is complete.UpToDate 2000 [erişim 11 Aralık 2020]. https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-prevention-of-aminoglycoside-nephrotoxicity-and-ototoxicity.

İmmünsüpresif Tedavi Alan Hastaya Yaklaşım

Alıntılandığı Kaynak: Ersoy Oruç A. İmmunsupresif Tedavi Alan Hastaya Yaklaşım. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:149-161

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Ayşegül Oruç

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Nefroloji Bilim Dalı

Özet

Abstract

Giriş

İmmünsüpresif Tedavinin Tanımı

İmmünsüpresif İlaçlar

1. Kortikosteroidler
2. Azatioprin
3. Mikofenolat mofetil veya mikofenolat sodyum
4. Siklofosfamid
5. Kalsinörin inhibitörleri
6. Siklosporin
7. Takrolimus

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler: İmmünsüpresif tedavi, kortikosteroid, siklofosfamid, siklosporin, azatioprin, mikofenolik asit.

Keywords: Immunosuppressive therapy, corticosteroid, cyclophosphamide, cyclosporine, azathioprine, mycophenolic acid.

Özet

İmmünsüpresif (IS) tedavi nefroloji pratiğinde glomerülonefrit, vaskülit tedavilerinde ve böbrek nakli hastalarında kullanılmaktadır. Tek ajan içeren protokoller yanında özellikle vaskülit ve böbrek nakli tedavi protokolleri birden fazla immünsüpresif ajan içerir. Hangi nedenle olursa olsun IS tedavi alan hasta takip açısından özelliklidir. Hastalar, doz ve süre takibinin yanında,IS tedavi ilişkili yan etkiler açısından yakından takip edilmelidir. Kıllanmada artış, akne oluşumu gibi nispeten hafif etkilerin yanında fırsatçı enfeksiyon, sepsis, çoklu organ yetmezliği, mortalite ile sonuçlanabilen ciddi IS tedavi yan etkileri görülebilir. IS tedavi etkilerini ve immünsüpresif ilaçların özelliklerini bilmek tedavi başarısını etkileyen en önemli faktördür.

Approach to Patients Receiving Immunosuppressive Treatment

Abstract

Immunosuppressive(IS)  therapy is used for the treatment of glomerulonephritis, vasculitis and kidney transplant patients in nephrology practice. In addition to single-agent protocols, especially vasculitis and kidney transplant treatment protocols consist of more than one immunosuppressive agent. Regardless of the reason, the follow-up of the patient who receives IS therapy is specific. Patients should be closely monitored in terms of IS therapy related side effects, as well as dose and treatment duration. In addition to relatively mild effects such as hirsutism, acne formation; the serious side effects of IS therapy such as opportunistic infection, sepsis, multiple organ failure can result in mortality. Awareness of the IS therapy effects and the properties of immunosuppressive drugs is essential for the success of treatment.

Giriş

İmmünsüpresif (IS) tedavi nefroloji pratiğinde glomerülonefrit ve vaskülit tedavilerinde, böbrek nakli hastalarında kullanılmaktadır. IS tedavi protokolleri doğru kullanıldığında hayat kurtarıcı olmakla birlikte morbidite ve mortalite riskine sahip ciddi yan etkileri olabilen tedavi şeklidir. Bu bölümde nefroloji pratiğinde kullanılan IS tedavi ajanları, yan etkileri ve IS tedavi alan hastaya yaklaşım stratejileri tartışılacaktır.

İmmünsüpresif TedavininTanımı

IS tedavi, etiyopatojenezde immün sistemin yer aldığı hastalıklarda ve doku-organ nakillerinde reddi önlemek için kullanılan tedavi protokolleridir. IS tedavi protokolleri, doğal ve kazanılmış bağışıklığı baskılayan immünsüpresif ajanların tek başına ya da birlikte kullanılmaları ile planlanır. IS tedavi protokolleri endikasyonlarına göre farklılıklar gösterir. Vaskülit tedavisinde hastalığın aktif ve akut döneminde sıklıkla daha yüksek dozlarda “indüksiyon”protokolü uygulanır. Remisyon sağlandıktan sonra ise ilaç dozları azaltılarak ve daha az potent ajanlara geçilerek “idame”protokolleri uygulanır. Benzer yaklaşım böbrek nakli tedavisinde de uygulanır. Kadaverik ve canlı böbrek nakli yapılacak alıcı adaylarına alıcının ve vericinin durumuna göre yüksek doz kortikosteroid ve sıklıkla ATG (antitimosit globülin) veya basiliksimab içeren indüksiyon protokolü, sonrasında ise kortikosteroid, kalsinörin inhibitörü, antiproliferatif veya antimetabolit ajanlar içeren idameIS tedavi protokolü uygulanır. Böbrek nakli protokolleri nakil merkezlerinin tecrübe ve tercihlerine göre farklılıklar gösterebilir.

İmmün sistemin baskılanmasına bağlı olarak enfeksiyon en sık görülen yan etkilerdendir. Yoğun IS tedavi fırsatçı enfeksiyon kliniği ile yüksek morbidite ve mortaliteye sahiptir. IS tedavinin immün sistem dışında kullanılan immünsüpresif ajanlara bağlı serum glukoz yüksekliği, hirsutismus, hipertansiyon, akne, diş eti hiperplazisi, saç dökülmesi, bulantı, kusma, kemik iliği depresyonu gibi çok çeşitli sistemleri etkileyen yan etkileri bulunmaktadır. Doğru endikasyon ile kullanıldığında hayat kurtarıcı olan IS tedavi uygun doz ve sürede kullanılmadığında ciddi yan etkilere neden olabilir. Bu nedenle IS tedavi planlaması yapılırken immünsüpresif ajanlar hakkında yeterli bilgiye sahip olmak gereklidir. Olası yan etkiler uygun doz, süre ayarlaması, hastaya göre uygun ajanın seçilmesi ve yan etkilerin erken tespit edilerek önleyici-tedavi edici önlemlerin alınması ile önlenebilir.

İmmünsüpresif İlaçlar

Günlük pratikte sıklıkla kullanılan başlıca immünsüpresif ilaçlar; kortikosteroidler, azatioprin (AZA),mikofenolat mofetil veya mikofenolat sodyum (MMF), siklofosfamid ve kalsinörin inhibitörleridir (siklosporin [CsA] ve takrolimus [Tac]).

1. Kortikosteroidler

Sentetik steroidler birçok hastalıkta IS tedavi amaçlı kullanılır. En sık ve en yaygın kulanılan IS tedavi ajanıdırlar.Prednisolon, metilprednisolon, deflazakort, deksametazon, fluokortolon, triamsinolon asetonat ve hidrokortizon ülkemizde bulunan sistemik sentetik steroidlerdir. Nefroloji pratiğinde sıklıkla prednisolon, metilprednisolon ve deflazakort kullanılır (Tablo 1). Kortikosteroidlerin, glukokortikoid (GK) ve mineralokortikoid aktiviteleri vardır. GK aktiviteleri ile inflamasyon ve immün sistem üzerine baskılayıcı etkileri vardır. Mineralokortikoid aktiviteleri ile su ve elektrolit metabolizması üzerine etkilidirler. Sentetik steroidler plazma proteinlerine bağlanma oranları düşüktür.¹

Tablo 1. Sentetik steroidler ve eşdeğerlik özellikleri.

• Etki mekanizmaları

GK’ler, inflamasyonda görevli birçok sitokinin sentezini DNA transkripsiyonunu etkileyerek inhibe eder. T lenfosit fonksiyonlarını, IL-2’nin aktive T lenfositler üzerindeki etkisini, T lenfositlere antijen sunumunu inhibe eder. B lenfositler üzerine etkisi daha zayıftır. Aktive B lenfositler üzerine etkisi doz bağımlıdır. Yüksek dozlar immünglobülin sentezini baskılayabilir. Kompleman sistemini yüksek dozlarda inhibe edebilir.

Hücreler arası etkileşimi ve inflamatuvar hücrelerin migrasyonunu inhibe eder. Nötrofili, lenfopeni görülür. Monosit ve eosinofil sayısı azalır. Akut inflamasyonun neden olduğu artmış kapiller permeabiliteyi vazokonstrüksiyon yaparak engeller. Sonuçta inlamasyon alanındaki ödemi engeller. Makrofaj fonksiyonlarını da inhibe eder.¹

• Yan etkiler

Steroid yan etkileri doz ve süre ile yakından ilgilidir. Prednisolon 20 mg/gün, 3 haftadan uzun süre kullanımlarda hipotalamo-hipofizo-adrenal aksın baskılanması beklenir ve yan etkiler ortaya çıkar.² Ancak yüksek doz (1 mg/kg) ya da parenteral pulse uygulamalarda daha erken hatta akut olarak yan etkiler ortaya çıkabilir. Birçok yan etki ilaç kesildikten sonra düzelir. Bu yan etkilerden korunmak için gerekli doz ve sürede kullanıma dikkat edilmelidir (Tablo 2). Endojen steroid sekresyonu gece saat 3-4 gibi başlar, sabah saat 8’de pik yapar ve sonra azalmaya başlar. Endojen steroid salınımının sirkadiyen ritmine uygun olarak sabah tek doz kullanım yan etki riskini azaltacaktır.¹Sık görülen yan etkiler aşağıda sıralanmıştır.

Tablo 2. Steroid yan etkilerinden korunmak için dikkat edilmesi gerekenler.

– Kardiyovasküler

Arteriyel hipertansiyon, ödem ve ateroskleroz görülebilir. Kalp ve böbrek hastalıkları olan hastalarda sıvı retansiyonuna dikkat edilmelidir. Atriyal fibrilasyon, atriyal flutter görülebilir. Özellikle pulse tedavilerde ani ölüme neden olabilen aritmiler görülebilir. Hiperlipidemi, total kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid artışı şeklinde görülür. HDL kolesterol düzeyleri azalır. İştah artışı ile birlikte kilo artışı da olur. Hastalara düşük kalorili, tuz kısıtlı diyet önerilmelidir.

– Endokrin

Sistemik steroid kullanımı hipotalamo-hipofizo-adrenal aksın baskılanmasına neden olur. Steroid tedavisinin aniden yüksek dozlarda kesilmesi adrenal yetmezliğe neden olabilir. 3 haftadan daha kısa süreli kullanıldığında doz azaltılması yapılmadan kesilebilir. Steroid doz azaltılarak, yavaş kesilmelidir. Çeşitli doz azaltma şemaları vardır.³ Pratik olarak prednizolon 5-10 mg/hafta,  metilprednizolon 4-8 mg/hafta hızında azaltılabilir. Prednizolon 5 mg/gün, metilprednizolon 4 mg/gün dozlarına düşüldüğünde ise kesilebilir. Bir diğer yaklaşım ise 1-4 hafta ara ile %5-10 doz azaltılması şeklindedir. İlaç kesilirken hastalar hipotansiyon, kas-eklem ağrıları halsizlik gibi adrenal yetmezlik bulguları açısından uyarılmalıdır. Devam eden bulgularda ilaca tekrar kestiği dozda başlaması ve doktora başvurması söylenmelidir.

– Metabolik

Hiperglisemi, hiperlipidemi, kilo artışı görülebilir.Hiperglisemi riski; diyabet aile öyküsü, ileri yaş, obesite ve gestasyonel diyabet öyküsü olanlarda daha yüksektir. Diyabetik hastada da kan glukozu kontrolünün bozulmasına neden olur. Hiperlipidemi, total kolesterol, LDLkolesterol ve trigliserid artışı şeklinde görülür. HDL kolesterol düzeyleri azalır.

– Hematolojik

Nötrofilik lökositoz ve lenfopeni beklenir. Eosinofil ve bazofil sayısı da azalır.

– Gastrointestinal

Dispeptik yakınmalar sıktır. Peptik ülser, gastrointestinal kanama olabilir. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID) birlikte kullanılmamalıdır. Dispeptik etkilerden korunmak için proton pompa inhibitörü (PPI) kullanımı hakkında yeterli kanıt yoktur. Riskli hastalarda, kanama öyküsü olanlarda ve NSAID ile birlikte kullanılacaksa PPI eklenebilir. Pankreatit ve gastrointestinal perforasyonlar ciddi gastrointestinal diğer yan etkilerindendir.

– Dermatolojik

Ciltte incelme, ekimoz, stria, kıllanmada artış, Cushingoid görünüm, yüzde eritem ve akne görülebilir.

– Göz

Subkapsüler katarakt, glokom görülebilir.

– Kas ve iskelet sistemi

Miyopati, spontan tendon rüptürü, osteoporoz ve osteopeni görülür. Steroid miyopatisi, sıklıkla proksimal kas güçsüzlüğü şeklindedir. CK yükselmez. Korunmak için hastalara egzersiz önerilmelidir. Osteonekroz; femur, omuz ve patellada avasküler nekroza neden olabilir. Hastalar hareketle şiddetlenen ağrı şikayeti ile başvururlar. Steroid kullanımı ilk aylarda daha belirgin olmak üzere kemik kaybına (osteopeni veya osteoporoz) neden olur. Beraberinde kırık riski de artmıştır. Kemik resorbsiyonunu arttırıp, kemik oluşumunu baskılarlar. İleri yaş, yüksek doz ve uzun süre kullanımlar riski arttırır. 3 aydan daha uzun süre steroid kullanacak hastaların tedavi öncesinde DEXA ile değerlendirilmesi önerilir.3 aydan daha fazla steroid tedavisi planlanan hastalara eş zamanlı olarak 1,000-1,200 mg/gün kalsiyum ve 600-800 IU/gün D vitamini başlanması önerilir.⁴ 30 yaşın üzerinde ve 3 aydan uzun süre steroid kullanılacaksa, postmenopozal kadınlara, 50 yaş üzerindeki erkeklere kemik mineral yoğunluğu ile değerlendirme önerilir. FRAX skoru yüksek, yaşlı osteopenik, tüm osteoporotik hastalara steroid ile birlikte osteoporoz tedavisi önerilir. Tedavide öncelikli tercih bifosfanatlardır (Tablo 3).

Tablo 3. Steroid ilişkili osteopeni veya osteoporoz yönetimi.

*FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) skoru; 10 yıllık kalça kırığı riski ≥%3 veya 10 yıllık major osteoporotik kırık riski ≥%20, DEXA: dual enerji X-ray absorbsiyometresi.

– Nöropsikiyatrik

Uykusuzluk, unutkanlık, depresyon, mani, deliryum, oryantasyon bozukluğu, konfüzyon görülebilir. Yaşlı hastalarda nöropsikiyatrik yan etkilerin görülme riski daha fazladır. Nadiren psikotik komponentli tablolara da neden olabilir.

– Enfeksiyon

Enfeksiyon riski artmıştır. Ek IS tedavi ajanı kullanımı, diabetes mellitus, hastaneye yatış, ileri yaş ve lökopeni riski artırır.

– Gebelik

Gebelik sırasında kullanılabilen IS tedavi ajanları arasındadır. Glukokortikoidler plasentadan kolay geçerler. Geçerken %90’ı metabolize olur. Fetal yan etkiler göreceli olarak azdır. Prednisolon 20 mg/gün üzerindeki dozlarla bildirilmiş yan etkiler vardır.Parentaeral pulse steroid uygulamaları ile özelikle artmış kardiyovasküler olay riski vardır. Parenteral yüksek doz uygulamalarda; hasta monitörize edilmeli, kardiyak açıdan risk faktörleri değerlendirmeli ve infüzyon şeklide 30-60 dakikada verilmelidir.

2. Azatioprin

AZA, ön ilaçtır. Karaciğer ve eritrositlerde aktif formu 6-merkaptopürine (6-MP) dönüşür. Pürin analoğu olan AZA, DNA sentezini inhibe eder. Lenfosit proliferasyonunu inhibe ederek immünsüpresif etkisini gösterir. T lenfositler üzerine etkisi B lenfositlere göre daha belirgindir.¹

• Yan etkiler

– Kemik iliği depresyonu

Genetik yatkınlık nedeni ile bazı hastalarda kemik iliği baskılanması daha belirgindir. Lökopeni, trombositopeni ve megaloblastik anemi görülebilir. Eş zamanlı allopürinol kullanımı kemik iliği baskılayıcı etkiyi şiddetlendirir. AZA ile allopürinol birlikte kullanılmamalıdır. Eğer kullanılacaksa AZA dozu üçte bire azaltılmalıdır ve haftalık hemogram takibi yapılmalıdır.AZA başladıktan 7-10 gün sonra hemogram ile hasta değerlendirilmelidir. Tedavi dozu stabil olana kadar bu aralıkta takibe devam edilmelidir. Lökosit <5,000/mm³ ise doz yarıya azaltılmalı, <3,000/mm³ ise AZA kesilmelidir.

– Hepatotoksisite

Kolestaza neden olabilir. Transaminaz ve bilirübin yüksekliği olur. Böbrek nakil hastalarında daha sık gözlenen venooklüzif hepatik hastalığa neden olabilir. Gastrointestinal, dispeptik yakınmalar olabilir.

– Dermatolojik

Saçlarda incelme, saç dökülmesi ve aktinik keratoz görülebilir.

– Malignite

Bu etki doz ve süre ilişkilidir. Uzun süreli yüksek kullanımlarda malignite riskinin arttığı bildirilmiştir. Sıklıkla akut myeloid lösemi ve cilt kanserleri görülür. Yapılan bir çalışmada 10 yıl, toplam 600 g AZA kullanımı ile malignite riskinin arttığı bildirilmiştir. Uzun süre kullanımından kaçınılmalıdır, güneş maruziyeti azaltılmalı ve ultraviyole (UV) koruyucu topikal kremler kullanılmalıdır.

– Enfeksiyon

Özellikle lökopenik hastalarda enfeksiyon riskinde artış söz konusudur.

– Gebelik

Gebelik sırasında kullanılabilen IS tedavi ajanları arasındadır. Fetal dolaşıma inaktif metaboliti geçer. Mutlak endikasyonlarda hasta ve hastalığa göre karar verilerek kullanılmalı, gebelik yakından takip edilmelidir.

3. Mikofenolat mofetil veya mikofenolatsodyum

MMF, pürin sentez inhibitörüdür. AZA’dan farklı olarak DNA yapısına dahil olmadan aktive lenfositler üzerine antiproliferatif etkilidir. Mikofenolik asitin ön ilaçlarıdır, karaciğerde metabolize edilerek aktif forma dönüşürler. İnozin monofosfat dehidrogenaz inhibisyonu ile lenfositler üzerine sitostatik etkilidir. %98’den fazla albümine bağlıdırlar. Hipoalbüminemide serbest formları artar.¹

• Yan etkiler

– Kemik iliği depresyonu

Lökopeni özellikle hipoalbüminemik hastalarda ve diğer kemik iliği baskılayıcı etkisi olan ilaçlarla birlikte kullanıldığında belirgindir. Anemi görülebilir, trombositopeni sık değildir. Lökosit <3,000/mm³ ise kesilmelidir.

– Hepatotoksisite

Az sıklıkta transaminaz yüksekliği görülebilir. Doz azaltıldığında sıklıkla enzim düzeyleri normale döner.

– Gastrointestinal

Bulantı, kusma ve ishal yakınmaları olabilir. Bu yan etkiler doz ilişkili ve doz ayarlaması ile kontrol edilebilir. Doz azaltılabilir, 2-3 bölünmüş dozlarda alınabilir. Enterik kaplı mikofenolat sodyum ile gastrointestinal yan etkiler daha az görülebilir.

– Akciğer

Kuru öksürük ve dispne olabilir. Sıklıkla tedavinin 3. ayında ortaya çıkar. Nadiren akciğer fibrozisine neden olabilir. Doz azaltıldığında ya da kesildiğinde akciğer etkileri geri döner.

– Malignite

Uzun süre kullanımlar malignite riskini artırabilir.

– Enfeksiyon

Diğer IS tedavi ajanları ile birlikte kullanımlarda enfeksiyon riskinde artış söz konusudur. Bakteriyel enfeksiyonların yanında sitomegalovirüs enfeksiyonları için de dikkatli olunmalıdır.

– Gebelik

Gebelikte kullanımından kaçınılmalıdır. Fetal anomalilerle ilişkilidir. Kullanım sırasında gebe olduğunu öğrenen hastalarda ilaç hemen kesilmelidir. IS tedavi amacıyla kullanılması gereken hastalarda tedaviye AZA ile devam edilebilir ya da gebelik planı olan hastada AZA’ya geçilebilir.

4. Siklofosfamid

Alkilleyici ajanlardandır. Proliferasyon aşamasındaki hücreler üzerine sitotoksik etkilidir. Oral ya da parenteral yolla kullanılabilir. Bir önilaçtır ve karaciğerde aktive olur, böbrek yolu ile elimine edilir. Hem T hem de B lenfositler üzerine etkilidir, antikor üretimini de baskılar.¹

• Yan etkiler

– Mesane toksisitesi

İnaktif metaboliti olan akrolein böbrek yolu ile elimine edilir ve mesane epiteline toksik etklidir. Hemorajik sistit en önemli yan etkisidir. Mikroskobik ya da gross hematüri, dizüri, pollaküri ve urgency (ani sıkışma hissi) görülür. Uzun süreli tedavilerde mesane fibrozisi ve kanseri (transisyonel hücreli karsinom) görülebilir. Hemorajik sistitten korunmak için hidrasyon önemlidir. Ayrıca N-asetil sistein de koruyucu olabilir. Parenteral siklofosfamid uygulamalarında akroleini bağlayan MESNA kullanılması önerilir. 6-12 ay ve üzeri kullanımlarda idrar sitolojisi önerilir. Ayrıca siklofosfamid ile hemorajik sistit gelişen olgularda ilaç kullanılmasının sonlandırılması önerilir.

– Kemik iliği depresyonu

Kemik iliği baskılayıcı etkisi sıklıkla lökopeni ve anemi şeklindedir. Trombositopeni daha az sıklıkta görülür. Oral kullanımlarda 7-10 günde bir, parenteral uygulamalarda ise 8-14 gün sonra kan sayımı ile miyelosüpresif etkisi değerlendirilmelidir. Lökosit <5,000/mm³ ise doz azaltılmalı, <3,000/mm³ ise kesilmelidir. Eliminasyonu böbrek yolu ile olduğundan böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltılmalıdır, yarıya düşürülebilir. Yaşlı hastalarda da miyelosüpresyon riski nedeni ile yarı dozda kullanılması önerilir.

– Hepatotoksisite

Az sıklıkta görülebilir. Doz azaltıldığında sıklıkla enzim düzeyleri normale döner

– Gastrointestinal

Bulantı, kusma sık görülür. Parenteral uygulamalarda daha sıktır ve antiemetik ile birlikte kullanılması bulantıyı azaltabilir.

– Dermatolojik

Saç dökülmesi sık görülür. Mukozal ülserasyonlar ve ciltte pigmentasyon görülebilir.

– Gonadal toksisite

En önemli yan etkilerinden biridir. Hastaların bu konuda önceden bilgilendirilmesi gerekir ve ilaç kullanımı öncesi onam alınması önemlidir. Erkeklerde doz, süre ve yaş ilişkisi oligospermi hatta azospermi gelişebilir. Toplam 250 mk/kg ve üzeri dozlarda beklenir. Azospermi kalıcı olabilir. Bu nedenle tedavi öncesinde sperm alınarak saklanabilir. Kadınlarda gonadal toksisite daha az sıklıkta olmasına rağmen oligomenore ve amenore görülebilir. Özellikle 30 yaş üzeri ve uzun süre kullanımlarda risk daha fazladır. Overlerin korunması için eş zamanlı GnRH analoğu (leuprolide) kullanılabilir.

– Kardiyak

Yüksek dozlarda kardiyak nekroz, miyokardit ve perikardit görülebilir.

– Akciğer

Uzun süreli yüksek doz kullanımlarda akciğer fibrozisi görülebilir.

– Malignite

Uzun süre kullanımlar malignite riskini artırabilir. Özellikle mesane kanseri ve hematolojik malignite riski artmıştır. Toplam doz ne kadar yüksek ise malignite riski de o kadar fazladır. Toplam doz 36 g’ı geçmemesi önerilir.

– Enfeksiyon

Enfeksiyon riskinde artış söz konusudur.

-Gebelik

Gebelikte kullanılmamalıdır. Ancak az sayıda vaka takdimleri şeklinde kullanımlar bildirilmiştir.

5. Kalsinörin inhibitörleri

1. Siklosporin

T hücre yüzeyinde siklofilin reseptörlerine bağlanarak hücre içi kalsiyum kullanımını ve kalsinörin enzimi bloke ederler. Böylece IL-2 yapım ve sekresyonu inhibe olur. T hücrelerinin olgunlaşmasını ve aktivasyonunu durdurur. CsA karaciğerde sitokromP450 ile metabolize olduğundan, sitokromP450 ile metabolize olan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında etkinliği değişir (Tablo 4). Farmakokinetik açıdan kişisel farklılıklar gösterir. En sık görülen yan etkileri; nefrotoksite, kıllanma, gingival hipertrofi, hipertansiyon, hiperlipidemi, hepatotoksite, nörotoksisite ve malignite gelişimidir. Yan etkileri sıklıkla doz ilişkilidir.¹

• Yan etkiler

– Hipertansiyon

CsA sempatik sinir sistemi ve renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu, tromboksan A2 ve endotelin sekresyon artışı, vazodilatör prostaglandinler ve nitrik oksit ekspresyonu inhibisyonu yapar. Dolayısı ile sistemik vazokonstriksiyon ve periferik vasküler rezistans artışı ile hipertansiyona neden olur. Kalsiyum kanal blokerleri CsA ilişkili hipertansiyon tedavisinde etkilidir.

– Nefrotoksisite

Doz ilişkilidir. Tübüler toksisite, hiporeninemik hipoaldosteronizm ve ilişkili hiperpotasemi görülebilir. Ayrıca arteriyopati ile iskemik değişiklikler, interstisyel fibrozis ile karakterize nefropatiye de neden olabilir. Başlangıç düzeyindeki lezyonlar ilaç kesildiğinde geri dönüşlüdür. Glomerüler filtrasyon hızı (GFR: glomerular filtration rate) 60 mL/dak altında olan hastalarda kullanırken olası fayda ve zararları çok iyi değerlendirilmelidir. Ciddi böbrek hasarı olan hastalarda kullanılması önerilmez. Tedavi sırasında GFR %50 azalan hastalarda tedavi kesilmelidir. Hiperpotasemi ve hipomagnezemi görülebilir.

– Metabolik

Glukoz intoleransı görülür. Steroidlerle birlikte kullanıldığında diyabetojenik etkisi artar. Yaşlı, obez ve aile hikayesi olanlarda risk daha yüksektir.Hiperlipidemi;total kolesterol, LDLkolesterol, VLDLkolesterol, trigliserid ve lipoprotein (a) düzeylerinde artış şeklinde görülür. Hiperürisemi görülür. Ürik asit düzeylerinin artması gut ataklarını tetikleyebilir. Diüretik kullanımında risk artar.

– Hepatotoksisite

Hiperbilirübinemi, kolelitiyazis ve koledokolitiyazis görülebilir.

– Gastrointestinal

Bulantı, kusma ve iştahsızlık %10 vakada görülebilir.

– Dermatolojik

Hipertrikozis, kıllanmada artış ve cilt pigmentasyonu görülebilir.

– Diş eti hiperplazisi

En önemli yan etkilerindendir ve ⅓ vakada görülür. Kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte bu yan etki artabilir. Azitromisin ile şikayetler azalabilir. Dirençli vakalarda cerrahi gerekebilir.

– Nörolojik

Tremor, parestezi, baş ağrısı, flashing, depresyon, kulak çınlaması, konfüzyon ve somnolans görülebilir. Doz azaltılması ile nörolojik yan etkiler sıklıkla geriler. Posterior lökoensefalopati ciddi komplikasyonlarından biridir.

– Malignite

Uzun süre kullanımlar malignite riskini artırabilir. Özellikle lenfoproliferatif hastalıklar ve Kaposi sarkomu sıktır.

– Enfeksiyon

Enfeksiyon riskinde artış söz konusudur.

– Gebelik

Prematüre doğum riski artar. Gebelikte kullanılabilir.

1. Takrolimus

T lenfosit aktivasyonu ve IL-2 sentez inhibitörüdür. Kalsinörini CsA’ya göre daha güçlü inhibe ederler. Karaciğerde sitokromP450 ile metabolize olur. CsA ile yan etkileri benzerdir ve çoğu doz ilişkilidir. Nefrotoksisite, nörotoksisite, diyare, diyabet, hiperlipidemi, hipertansiyon başlıca yan etkileridir.¹

• Yan etkiler

– Hipertansiyon

CsA’ya göre daha az sıklıktadır.

– Nefrotoksisite

Doz ilişkilidir. CsA ile benzer nedenlerle ortaya çıkar. Hiperpotasemi ve hipomagnezemi görülebilir.

– Metabolik

Glukoz intoleransı;CsA’ya göre daha fazla diyabetojeniktir. de novo diabetes mellitusa neden olur.Hiperlipidemi daha az sıklıkta görülür.

– Hepatotoksisite

Hiperbilirübinemi, kolelitiyazis ve koledokolitiyazis görülebilir.

– Gastrointestinal

Diyare görülebilir.

– Dermatolojik

Hipertrikozis ve diş eti hiperplazisi genellikle beklenmez. Alopesi görülebilir.

– Nörolojik

Nörolojik yan etkiler daha sık ve şiddetli olması beklenir. Tremor, parestezi, uykusuzluk, işitme kaybı daha sıktır.

– Malignite

Uzun süre kullanımlar malignite riskini artırabilir. Özellikle lenfoproliferatif hastalıklar sıktır.

– Enfeksiyon

Enfeksiyon riskinde artış söz konusudur.

– Gebelik

Gebelik kategorisi C’dir.

Tablo 4. Kalsinörin inhibitörleri (siklosporin veya takrolimus) ile etkileşime giren başlıca ilaçlar.

Sonuç

Bu bölümde nefroloji pratiğinde sık kullanılan IS tedavi ajanlarının kısaca özellikleri ve spesifik yan etkilerinden bahsedilmiştir. IS tedavi ajanları kullanılırken olası yan etkileri mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. IS tedavi ajanlarının en önemli ortak yan etkisi enfeksiyon riskidir. Hastalar IS tedavi öncesinde enfeksiyon açısından değerlendirilmeli ve enfeksiyon tedaviye başlamadan önce mutlaka dışlanmalıdır. IS tedavi sırasında ateş, sistemik ya da lokal enfeksiyon bulguları açısından yakın takip edilmelidir. Sistemik muayene eksiksiz yapılmalıdır. Enfeksiyon olasılığı açısından hasta bilgilendirilmelidir. Hastaneye başvurması gereken durumlar anlatılmalıdır.Sistemik, lokal enfeksiyon varlığında IS tedavi tekrar gözden geçirilmelidir. Ateş ve sistemik enfeksiyon bulgularında gerekli tedavi başlanmalı, IS tedaviye ara verilmesi değerlendirilmelidir.

Ağız içi özellikle oral kandidiyazis açısından aralıklı değerlendirilmelidir. Oral kandidiyazis durumunda antifungal gargara verilmeli, ağız bakımının yapılması sağlanmalıdır. Özofajit açısından hastalar değerlendirilmeli, odinofaji durumunda oral ya da parenteral sistemik antifungal tedavi başlanmalıdır. Atipik ve fırsatçı enfeksiyon riski artmıştır. Hastalar tüberküloz, sitomegalovirus, pnömosistis jiroveci, HBV profilaksileri açısından değerlendirilmeli ve gerekli durumlarda uygun profilaksi başlanmalıdır.

IS tedavi doz ve süresi tedavi için yeterli olmalıdır. Yüksek doz ve uzun süreli kullanımlardan kaçınılmalıdır. Yan etkilerin görülebileceği yaşlı, kırılgan hasta gruplarında ilaç dozları modifiye edilmelidir. Sistemik steroid kullanılacak hastalar diabetes mellitus, hipertansiyon, kalp yetmezliği, hipervolemi, peptik ülser, osteoporoz ve enfeksiyon varlığı açısından değerlendirilmelidir. IS tedavi ajanları, etkileşime giren ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır. Genel yaklaşım olarak IS tedavi tecrübe ve bilgi gerektirir. Kullanılması gereken durumlarda hekimin yetkin olması önemlidir.

Kaynaklar

1. Ponticelli C. Glucocorticoids and immunmodulating agents. In:Ponticelli C, Glassock RJ, eds. Treatment of Primary Glomerulonephritis. 2nd eds. Oxford: Oxford University Press, 2009:47-126.
2. Christy NP. Corticosteroid withdrawal. In: Bardin CW, ed.Current Therapy in Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. New York: BC Decker, 1988:113.
3. Richter B, Neises G, Clar C. Glucocorticoid withdrawal schemes in chronic medical disorders. A systematic review.Endocrinol Metab Clin North Am. 2002;31(3):751-78.

4.Buckley L, Guyatt G, Fink HA, et al.2017 American College of Rheumatology guideline for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheumatol. 2017;69(8):1521-37.

Alıntılandığı kaynak: Gül Ö Ö. Osteoporoz ve Metabolik kemik Hastalıkları. Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Doç. Dr. Özen Öz Gül

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Osteoporoz

 Özet

Osteoporoz, kemik mikromimarisinde bozulma ile karakterize olup kemik kırılganlığında artış (frajilite) ve kırıklarla sonuçlanabilen metabolik kemik hastalığıdır. Kırıklarla birlikte artmış morbidite ve mortaliteye neden olması osteoporozu önemli bir halk sağlığı sorunu haline getirmektedir. Osteoporoz prevelansı kadınlarda 50 yaş sonrası, erkeklerde ise 70 yaş sonrası artmaktadır. Osteoporozu olan hastalarda, kırıklar ortaya çıkmadan tanının konulması, kırık riskinin azaltılmasına yönelik önlem ve tedavilerin uygulanması temel hedef olmalıdır. Osteoporoz tedavisinde kullanılabilecek birçok farmakolojik ajan ile birlikte temel yaklaşım yaşam tarzı değişiklikleridir. Düşme riskini azaltan önleyici tedbirlerle, osteoporozu azaltan beslenme alışkanlıklarının düzenlenmesi, osteoporoza neden olan alışkanlıkların ve ilaçların bırakılması osteoporoz ve buna bağlı gelişecek kırıklardan korunma ve kemiğin kırılganlığını azaltan tedavilerin uygulanması en önemli adımlardır. Kemiğin Paget hastalığı, osteopetrozis, osteogenezis imperfekta nadir görülen diğer metabolik kemik hastalıklarıdır. Bu metabolik kemik hastalıklarında da kemik kırık riski artmıştır. Bu nedenle osteoporozda kırık riskini azaltmaya yönelik önlemler ve tedaviler metabolik kemik hastalıklarında da kullanılabilmektedir.

Anahtar Kelimeler: Osteoporoz, osteopeni, kemik mineral yoğunluğu, kemik döngüsü belirteçleri, kemik kırıkları, kalsiyum ve vitamin D tedavisi, bisfosfonatlar, teriparatid, denosumab, kemiğin Paget hastalığı, osteopetrozis, osteogenezis imperfekta

Summary

Osteoporosis is a metabolic bone disease that is characterized by deterioration in bone m microarchitecture and can result in increased bone fragility (fragility) and fractures. Increased morbidity and mortality with fractures makes osteoporosis an important public health problem. The prevalence of osteoporosis increases after the age of 50 in women and after the age of 70 in men. In patients with osteoporosis, the aim should be to diagnose before fractures occur, and to apply measures and treatments to reduce the risk of fracture. With many pharmacological agents that can be used in the treatment of osteoporosis, the main approach is lifestyle changes. The most important steps are the regulation of nutritional habits that reduce osteoporosis,  the quitting of the habits and drugs that cause osteoporosis with preventive measures that reduce the risk of falling, the prevention of osteoporosis and related fractures, and the implementation of treatments that reduce the fragility of the bone. Paget’s disease of bone, osteopetrosis, osteogenesis imperfecta are other rare metabolic bone diseases. Bone fracture risk is also increased in these metabolic bone diseases. Therefore, prevention and treatments to reduce the risk of fractures in osteoporosis can also be used in metabolic bone diseases.

Keywords: Osteoporosis, osteopenia, bone mineral density, Peak bone mass, bone turnover markers, bone fractures, calcium and vitamin D therapy, bisphosphonates, teriparatide, denosumab, Paget’s disease of bone, osteopetrosis, osteogenesis imperfecta

Giriş:

Osteoporoz, 1993 yılında uluslararası yapılan anlaşma toplantısında “The Consensus Development Conference” düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro yapısında bozulma ile karakterize, kemik kırılganlığında ve sonuçta kemikte kırılma riskinde artış meydana getiren bir hastalık olarak tanımlandı. Osteoporoz kemik dokusunun yoğunluğunun azalması ve mikro yapısının bozulması sonucu kırılganlığının arttığı ve minör travmalarla bile kırıkların oluşabildiği, bir diğer ifade ile kırık riskinin arttığı klinik bir durumdur. Her yaşta görülmekle beraber genellikle erişkinlerde görülür ve ileri yaşlarda bireylerin karşılaştıkları en önemli problemlerden birisidir. Gelişmiş ve gelişmekte olan toplumlarda yaşlı nüfusun artışı ile problem önemli bir boyut kazanmıştır. Osteoporoza bağlı kırıklar en çok vertebra, femur, radius, humerus ve tibiada görülmektedir. Vertebra kırıkları diğer kırıklara göre daha sık görülmesine rağmen çoğu asemptomatik olduğundan klinikte femur kırıkları daha ön plandadır ve bu nedenle de epidemiyolojik araştırmalarda femur kırıkları kullanılmaktadır. Femur kırıklarının kadınların % 15’ini, ileri yaş erkeklerin % 5’ini etkilediği düşünülmektedir (1). Osteoporoza bağlı oluşan femur kırıklarından sonraki ilk yılda mortalite oranlarının % 12-20 arasında olduğu bildirilmektedir (2). Osteoporozda olduğu gibi kalça kırık insidansı da ülkeler arasında oldukça geniş farklılıklar gösterir. Çeşitli araştırma guruplarında en yüksek oranlar beyaz ırkta daha az olarak sarı ırk ve İspanyol ırkında en düşük olarak ta siyah ırkta bulunmuştur (3). Günümüzde kadınlar ömürlerinin üçte birini postmenapozal dönemde geçirmektedirler. Ayrıca yaşam boyu yapılan fiziksel aktivitelerin teknolojik gelişmeler ile giderek azalması, süt yerine şekerli içeceklerin tercih edilmesi, sedatif ilaçların kullanımının artması, sigara ve alkol tüketimi gibi nedenler osteoporozun artış nedenleri arasında görülmektedir. Osteoporozun sadece postmenapozal kadınların bir hastalığı olmadığı aynı zamanda ileri yaştaki erkeklerde de yaygın olarak görüldüğü bildirilmektedir. Endüstrileşip şehirleşen Asya ülkelerinde kalça kırığı oranı hızla yükselmektedir, örneğin Hong Kong ve Singapur’da 1960’tan beri oran iki katına çıkmıştır, ancak halen beyaz ırktan daha düşüktür (4). Batılaşmış ülkelerden İskandinavya’da hem Kuzey Amerika hem de Avustralya’dan daha yüksek kalça kırık oranı bildirilmektedir (5). Bu geniş bölgesel farklılıklar kültürel, çevresel, fiziksel aktivite ve diyet farklılıkları kadar genetik farklılıklara da bağlıdır. Kemik mineral yoğunluğu referans değerleri etnik gruplar arasında, değişik toplumlarda ve cinsiyette farklılıklar göstermektedir. Osteoporoz, primer osteoporoz ve sekonder osteoporoz olarak sınıflandırılabilir. Tip 1 primer osteoporoz, postmenapozal osteoporoz; tip 2 primer osteoporoz, senil osteoporoz olarak sınıflandırıldı (Tablo 1) (6).

Tip 1 Primer Osteoporoz (Postmenapozal Osteoporoz): Esas olarak trabeküler kemiği etkiler ve hızlanmış kemik kaybı ile birliktedir. Bu durum sıklıkla vertebralarda kırıklar ve ezilme (vertebral crush fructure syndrome) ile distal radiusta kırıklara neden olur. Aynı zamanda paratiroid fonksiyonlarında hafif bir azalma görülebilmekte ve bunun da osteoporoz gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir. Sıklıkla 51-65 yaşları arasında postmenapozal dönemde östrojen düzeylerinin normalin altına düşmesi ile ortaya çıkmaktadır.

Tip 2 Primer Osteoporoz (Senil Osteoporoz): Genellikle 65 yaşından sonra ortaya çıkan ve hem kadın hem de erkekleri etkileyen osteoporozdur. Daha çok kadınlarda görülmekte olup kadın erkek oranı 5.7/4’tür (6). Hem trabeküler hem de kortikal kemik eşit derecede etkilenmekte ve sıklıkla kalça kırığı görülmektedir. Paratiroid bezin fonksiyonlarında hafif bir artış saptanabilmektedir. Postmenapozal osteoporozun kemik rezorbsiyonu artışı sonucu olduğu düşünülürken senil osteoporozun kemik formasyonunda azalmaya bağlı olduğu düşünülmektedir. Her iki durumun aynı bireyde birlikte bulunduğu durumlar nadir değildir.

 Tablo 1: Osteoporoz nedenleri (6)

Risk Faktörleri: Osteoporoz ve kırığın fizyopatolojisi sadece kemik kütlesindeki değişimle ilgili olmayıp iskeletin kırılganlığının yanında kırığa yol açan iskelet dışı diğer faktörleri de içine almaktadır. Fizyopatolojinin çok faktörlü olması daha yakın ve çok yönlü yaklaşımı gerektirmektedir. Klinik çalışmalar, daha önceden vertebral kırığın olmasının daha sonra kırık olacağı konusunda çok kuvvetli bir ön belirleyici olduğunu göstermektedir.

Major Risk Faktörleri: Düşük Kemik Yoğunluğu: Kemiğin mineral yoğunluğu (KMY) ve yapısal konfigürasyon kemiğin sağlamlığını belirler. Bu nedenle kemik yoğunluğunu azaltan herhangi bir faktörün kemik sağlamlığını azaltacağı açıktır. Geniş epidemiyolojik veriler kemik yoğunluğundaki 1 Standart deviyasyonluk her düşmenin kırık riskini 2-3 kat arttırdığını göstermektedir. Yaş ile de kemik yoğunluğunda değişiklikler olmaktadır. Kırık riski yönünden değerlendirilirken her birey kendi yaş gurubu içinde de incelenmelidir. Düşük kemik yoğunluğu çok faktörlü bir etiyolojiye sahiptir. Bunlar arasında genetik predispozisyon, büyüme sırasında genetik olarak potansiyel eksikliği, aşırı zayıflık, kullanılmama (uzun süreli hareketsizlik, fiziksel hareket eksikliği), gonadal hormon eksikliği, yetersiz kalsiyum ve D vitamini alımı, yaşam şekli (sigara, alkol kullanımı gibi), medikal faktörler (gastrektomi, kortikosteroid tedavi, antikonvülsan tedavi, hiperparatiroidi, tirotoksikoz gibi), yeniden yapılanma hataları, malabsorbsiyon, biliyer siroz, transplant sonrası problemler ve sınıflanamayan diğer faktörler vardır. Bu faktörlerin her biri tek başına etkili olabilirken bazıları beraber olarak yer alabilirler. Perimenapozal kadınlarda bu risk faktörlerinin bulunmaması bunlarda hızlanmış kemik kaybının hiç olmayacağını göstermez.

İskelet Dışı Faktörler: Hemen hemen bütün osteoporotik kırıklar kemiğin dayanıklılığından daha fazla güç uygulanmasına neden olan bir kaza (incinme) sonucu meydana gelmektedir. Yaş ile hem düşmelerin sıklığı hem de mekanik olarak pozisyonel durum değişmektedir. Bu değişiklikte yaşla postüral stabilitenin bozulması, kas kuvvetinin azalması, beslenme bozukluğu, yaşlılıkta ortaya çıkan diğer hastalıklar ve çeşitli ilaç kullanımının rolü vardır. Postüral hipotansiyon yapan psikotrop ve/veya antihipertansif ilaçların kullanımı genellikle nedenler arasındadır. Düşmede, düşülen yan ve düşme şekli özellikle önemlidir. Yaşlılarda refleksler yavaştır, refleks süresi daha uzundur ve genellikle doğrudan kalça üzerine düşerler. Düşmenin meydana geldiği yüzeydeki yumuşak kısım (halı vb.), kalça üzerindeki yumuşak doku (cilt altı yağ birikimi) darbenin bir noktadan daha geniş alana yayılmasına (enerjinin yumuşak cisimler ve bölgeler tarafından emilmesine) ve birim alana düşen enerji yüklenmesinin azalmasına neden olur. Kalça kırığı ile vücut ağırlığı arasındaki ters ilişki bu faktörler ile açıklanmaktadır. Bu bilgiden hareketle yaşlılarda yapay kalça koruyucular geliştirilmiştir. İnsan kemiği ve vücut geometrisi incelendiğinde kalça kırıklarında rol oynayan önemli faktörlerden birinin trokanterin yan yüzeyinden pelvis iç yüzeyi boyunca femur boynunun aksına olan uzaklık (kalça mesafesi) olduğu görülmüştür. Bu geometrik farklılık Kafkas ırkında, Japon ve diğer Doğululardan yarı yarıya daha az kalça kırığı görülmesini açıklayabilir. Aynı vücut yapısında fakat daha geniş vertabral gövde yapısına sahip bireylerde eğilme ve kompresyon kırığına daha sık rastlanmaktadır. Vertebral gövdeleri küçük olanlarda kama ve kompresyon kırıkları daha fazla görülmektedir. Düşme sırasında bir kemiğe gelen kuvvet vücut ağırlığının, boyun (düşme sırasında çarpan kemiğin yerden yüksekliğinin) bir fonksiyonudur. Diğer faktörleri eşit olan uzun bir bireyin kısa bireye göre düşme ile kalça yan yüzeyinde kırığa sahip olma riski daha yüksektir. Bu tür geometrik faktörler halk arasındaki kırık oranları arasındaki dağılım farkını açıklayabilir.

Fizyopatoloji: Osteoporoz çok faktörlü bir hastalıktır. Bazı risk faktörleri kemik kütlesini etkilerken, bazıları kemik kalitesini değiştirmekte, bazıları ise kemik dışı mekanizmalarla kemik frajilite artışına neden olmaktadır (7). Çocukluk döneminden erişkin çağa gelinceye kadar olan kemikteki makroskopik değişikliklere şekillenme (modelling) adı verilmektedir. Büyüme tamamlandıktan sonra kemikte belirgin makroskopik değişiklik görülmemekte ancak kemiğin yüzeyinde büyüme ve erişkin çağda da rezorbsiyon ve yeniden formasyon devam etmektedir. Yeniden şekillenme (remodelling) denilen bu süreç iskeletin mekanik bütünlüğünü korumak amacı ile hayat boyu devam eden bir yenilenme sürecidir. Sürekli olan yeniden şekillenmeye rağmen büyüme tamamlandıktan sonra kemik kütlesinde değişiklik olmaz. Yani kemik rezorbsiyonu ve formasyonu birbirini etkileyip, dengeleyen bir sistem içinde çalışır. Hareketsizliğin çocuk ve erişkinde azalmış kemik kütlesine neden olduğu iyi bilinmektedir. Uzun süreli yatak istirahati ve ekstremitelerdeki paralitik durum devamlı ilerleyen kemik kaybına neden olur (8). Eğer fiziksel aktivite azalması ile birlikte kilo artışı olursa sistem farklı çalışmaktadır. Kilo erişkinde kemik dansitesinin düzenlenmesinde geniş etkiye sahip bir faktördür. Orta yaşlarda kilo artışı bu yaş döneminde yaşla ilgili meydana gelen kemik kaybını azaltır ve hatta ortadan kaldırır (9). Vücut ağırlığı ile iskeletin sağlığı arasındaki ilişki obez kadınlarda normal ağırlıklılara göre kırık riskinin üçte bir oranında olması ile de açık olarak görülmektedir. Bu kısmen artmış durumdaki kemik dansitesi, kısmen de artmış ekstra koruma (kemik dışı yağ dokusu) ile açıklanabilmektedir. Aşırı zayıf kadınlar düşük kemik kütlesine sahiptir ve menapoz döneminde kemik kayıpları daha yüksek olup fazla kırık riski taşımaktadırlar. İnsandaki kemik kütlesi kızlarda puberte sırasında 12-13, erkeklerde ise 16- 17 yaşlarında en üst düzeye ulaşır. Bu ulaşılan düzeye doruk kemik kütlesi (peak bone mass) adı verilmektedir. Bireyin daha sonraki yıllarda osteoporoz için riskli gurupta olup olmamasında ulaştığı bu doruk kemik kütlesi çok önemlidir. Doruk kemik kütlesi 20-30’lu yaşlarda aynı düzeylerde muhafaza edilirken daha sonra kayıplar başlar. Bu azalmada osteoblastik aktivitenin azalması ön plandadır. Kadınlarda menapoz, erkeklerde andrapoz ile kayıp 10 kat kadar artabilmektedir. Gonadal fonksiyonların yitirilmesi ile özellikle osteoklastik aktivitenin arttığı gösterilmiştir. Yaşın ilerlemesi ile bireyin kemiklerinin kırılma riskindeki artış kemik kütlesinin ulaştığı doruk kemik kütlesi ve çeşitli faktörlerin etkisi ile kemik kütlesindeki kaybın hızına bağlıdır. Doruk kemik kütlesinin sağlanmasında diyetle yeterli kalsiyum alımı oldukça önemlidir. Ayrıca manganez, bakır, çinko gibi bazı eser elementlerin de kemik kompozisyonunda az da olsa rol oynadığı bilinmektedir. Doruk kemik kütlesi 20-30’lu yaşlara kadar muhafaza edilirken, kadın ve erkekte bu yaşlardan sonra kayıp yavaş yavaş başlar. Bu kaybı etkileyen önemli bir faktör sedanter yaşam şekli nedeni ile mekanik zorlanmanın azalmasıdır. Diğer faktörlerin etkisi daha çok kemiğin yeniden şekillenmesinde reabsorbsiyonun ön plana çıkararak formasyon faaliyetinin değişmeden kalmasını etkileyerek kemik döngüsünde değişikliğe yol açmaları ile olmaktadır. Yaşlılarda deri tarafından gerçekleştirilen D vitamini üretimindeki azalma, böbreklerde 25 hidroksi vitamin D’nin [25(OH)D] 1.25dihidroksi vitamin D’ye [1.25(OH)2 ] dönüşümünün azalması ve barsaklarda kalsiyum emiliminin azalması plazma iyonize kalsiyum miktarının azalmasına neden olur ve parathormon (PTH) düzeylerinde bunu telafi etmek için artış saptanır (2). PTH kemikler üzerine etkileri ile kandaki kalsiyum düzeylerinin belli bir seviyede kalmasını sağlar. Ancak bu kemik kaybını da beraberinde getirmektedir. Erişkinler için günlük 1000 mg olan kalsiyum ihtiyacı kadınlarda Osteoporoz sonrasında günlük 1200mg’a çıkmaktadır. Hamilelikte ve emziklilikte ihtiyaç günde 1200 mg civarındadır. Genel beslenmenin iyi olması da kemik kütlesinin gelişimi ve sağlamlığının devamı yönünden önemlidir buna yeterli protein ve çinko alımı da dahildir. Osteoporozun en sık görülen klinik formu postmenapozal osteoporozdur. Postmenapozal dönemde östrojen düzeylerinin azalması osteoporozun patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Genç yaşta ooferektomi yapılan premenapozal yaştaki kadınlarda da menapozu takiben görülen hızlanmış kemik kaybına benzer kemik kaybının ortaya çıkması bu durumun over yetmezliği ile ilgili olduğunu göstermektedir. Menapozdan sonraki 5 yıl içinde kemik kütlesinde yaklaşık % 5-8’lik bir azalma görülmektedir. Menapozda görülen kemik kaybı kalsiyum alımının arttırılması ile azaltılabilirse de tamamen ortadan kaldırılamamaktadır.

Sistemik Hastalıklarda Sekonder Kemik Kaybı: Primer etiyolojilere ilave olarak bireyde birçok medikal hastalık, endokrinopati, ilaç kullanımı ve yaşam koşullarına ait faktörler gibi nedenlerle önemli bir kemik kaybı ve kırık risk artışı olabilir (Tablo 1). Bu faktörler tamamen veya kısmen bireyin osteoporoz veya kırığından sorumlu olabilir. Postmenopozal osteoporozlu kadınların yaklaşık % 20’sinde ayırt edilebilen sekonder nedenler gösterilebilirken bu oran genç kadın ve erkeklerde % 50’nin üzerindedir.

Glukokortikoid İlişkili Osteoporoz: Birçok çalışmada glukokortikoidlerin osteoblastik aktiviteyi inhibe ederek kemik formasyonunu engellediği gösterilmiştir (10). Osteoblastlardan sentezlenen tip I kollajen, osteokalsin ve alkalen fosfataz düzeyleri azalmakta, glukokortikoidler tarafından insülin benzeri büyüme faktörü 1 ve 2 (IGF-1 ve IGF-2) inhibe edilmektedir. Kortikosteroidlerin kemik rezorbsiyonu üzerine etkileri çok açık olmamakla birlikte özellikle yüksek dozlarda kullanıldıklarında kemik rezorbsiyonunu arttırdığı bilinmektedir. Kortikosteroidler kalsiyumun intestinal  absorbsiyonunu azaltmakta, aynı zamanda böbrek üzerine direkt etki ile kalsiyum ve fosfor çıkışını arttırmakta ve böylece sekonder hiperparatiroidizm oluşturarak kemik rezorbsiyonunu arttırmaktadırlar. Kortikosteroidlerin seks steroidleri üzerine baskılayıcı etkileri de bilinmektedir. Bu yolla da osteoporoza yol açabilirler. Kortikosteroidlere bağlı kemik kaybının yıllık % 5-15 arasında olduğu saptanmıştır. Kemik kaybı tedavi başlangıcından sonraki ilk 3-6 ayda belirgin, sonrasında daha yavaştır. Dolaşımda kortikosteroid yüksekliği ile sonuçlanan herhangi bir durumda kemik kaybı hızlanacak ve kırık riski artacaktır. Bu durum endojen kortikosteroid yüksekliği olan Cushing Sendromunda belirgin olarak görülmektedir. Terapötik amaçlı alınan uzun süreli kullanılan ekzojen kortikosteroidlere bağlı sekonder osteoporoz izlenmektedir.

Endokrinopatiler bağlı osteoporoz:

– Hipogonadizm: Gonodal fonksiyon kaybı hem erkek hem de kadında osteoporoz riskini arttırır. Hipogonadizm kadınlarda premenapozal dönemde osteoporoz gelişimi için bir faktördür. Kadınlarda doğal primer over yetmezliği olan menapoz osteoporozun bilinen en genel sebebi olması ile beraber hipogonadizmin birçok diğer türlerinde de kemik kaybı ve kırıklar görülür. Primer veya sekonder amenoreye sebep olan hastalık ve durumlar yeterli kemik kütlesinin devam ettirilememesine veya osteoporoz oluşturacak düzeyde kemik kaybına yol açarlar. Amenoreye neden olamayacak kadar az bir östrojen eksikliği bulunan kadınlarda femoral boyun kemik dansitesi yaş gurubundaki diğer kadınlara göre daha düşük bulunmuştur. Normal menstruasyonu olan kadınlar arasında çeşitli fiziksel aktivite durumlarına göre yapılan incelemede vertebral kemik dansitesinin aktivite ile ilgili olmayıp, ovulatuvar düzensizliklerle özellikle kısalmış luteal fazlar ve anovulatuvar sikluslarla ilgili olduğu gösterilmiştir (7). Genç kız ve kadınlarda görülen anoreksiya nervoza ve ileri düzeyde profesyonel olarak atletizm yapan kadınlardaki hipotalamik sekonder amenorenin osteoporoz için bir risk faktörü olduğu iyi bilinmektedir. Her iki durumda da gonodotropin ve östrojen düşüklüğü beraberdir. Anorektiklerin az bir kısmı erkek veya çocuktur, bunlarda da osteoporoz ve kemik kırıkları vardır. Erkeklerde görülen atletik nedenlerle oluşmuş hipogonadotropik hipogonadizmde de azalmış kemik kütlesi bildirilmiştir. Hipogonadizm erkeklerde osteoporoz ve kemik kırıklarının en sık sebeplerinden biridir. Erkeklerde gonadal fonksiyonlar kadınların aksine yaşlılıkla azalmakla beraber hayat boyu devam ederler. İleri yaşlarda gonadal fonksiyonlardaki bu azalma yaşlı erkeklerde görülen senil osteoporoza katkıda bulunabilir. Gonadal fonksiyonların tam kaybı erkeklerde vertebral kırıkları arttıran bir osteoporoz meydana getirebilir.

-Hipertiroidi: Tiroid hormonu kemikte hem rezorbsiyonu hem de formasyonu hızlandırmaktadır. Ancak net sonuç rezorbsiyon yönündedir. Hipertiroidi artmış kemik turnoveri ile birliktedir (7). Bu bulgu tiroid hormonunun serum düzeyinin artışı ile doğrudan ilişkilidir. Tiroid hormonlarının uyarısı ile osteoklast-aktive edici faktörlerde ve/veya interlökinde bir artış oluşarak kemik rezorbsiyonunda artış ve hiperkalsemi oluşur. Aşırı tiroid hormonunun kemik üzerine etkisi aksiyel iskelette appendiküler iskelete göre daha fazladır ve klinik olarak yaşlı kadınlarda genç erkek ve kadınlara göre klinik olarak daha belirgindir. Hipotiroidik hastalarda tiroid hormon açığını kapatmak için uygulanan levotiroksin (L-T4) tedavisi sırasında iyatrojenik olarak fazla hormon verilmesi ile oluşan hipertiroidide kemik kaybında artış görülmektedir. Hipotiroidide normal dozdaki hormon replasmanı bile kemik kaybını hızlandırabilmektedir. İdeal replasman dozu serum hormon düzeylerini normal aralıkta tutan ve klinik olarak tirotoksikoz yapmayan doz olmalıdır.

-Diabetes Mellitus: Tip 1 diyabetli hastaların önemli bir kısmında kortikal kemik kaybına uyan bulgular görülmektedir. Diyabetiklerde kemik mineral dansitesinin azalmasından sorumlu mekanizmalar tam olarak bilinmemekle beraber hiperglisemi, hiperkalsiüri, hiperfosfatüri, hipokalsemi ve vitamin D metabolizma bozukluğu bunlar arasında düşünülmektedir. Tip 2 diyabetiklerde tip 1 diyabetiklerin aksine kemik mineral dansitesi normal hatta artmıştır (7). Kemik kütlesi artmış olan diyabetikler genellikle obezdir. Obez bireyleri kemik kaybından ve kırıktan koruyan mekanizmanın periferik yağ tarafından testosteronun estrodiole, androstenedionun östrona dönüştürülmesinin artması olduğu düşünülmektedir. Ancak kırık riski tip 2 diyabetik hastalarda da yüksektir. Kemiğin mikromimarisi her ikisinde de bozulur. Diyabet süresinin uzaması, komplikasyonların gelişmesi ve kullanılan bazı ilaçların etkileri bu bozulmayı hızlandırabilir.

-Primer Hiperparatiroidi: Hiperparatiroidili hastalarda primer iskelet bozukluğu osteitis fibroza olmakla beraber hastaların % 5-10’unda trabeküler kemik kütlesinde de azalma bulunmuştur. Hiperparatiroidide trabeküler kompresyon kırığı bulunan postmenapozal kadınlarda genellikle osteopeni saptanır. Şiddetli osteopeni hiperkalseminin derecesini yansıtır. Paratiroidektomi uygulanan hastalarda progresif kemik kaybı iyileşir. Kemik yoğunluğu ölçümlerinde distal radius değerlerinde düşüklük saptanabilir. Primer hiperparatiroidisi olan hastalarda patolojik kırıklar, kafatasında buzlu cam görünümü, tuz-biber görünümü, subperiostal rezorpsiyon radyolojik olarak görülebilecek bulgulardandır.

-Renal Hastalıklar: Evre 3-5 kronik böbrek hastalığı (KBH) düzeyinde olan hastalarda görülen kemik yapı ve fonksiyon bozukluğudur. Kronik renal yetmezlik, D vitaminin renal hidroksilasyonunun azaldığı ve sonuçta buna bağlı oluşan sekonder bir hiperparatiroidi ile seyreder. Bu nedenle barsaktan kalsiyum absorbsiyonu azalmıştır. Fosfat retansiyonu, hipokalsemi, vitamin D eksikliği, sekonder hiperparatiroidizm ile karakterize mineral metabolizması bozukluğu ve kemik yapısında bozulma ile birlikte vasküler ve/veya yumuşak doku kalsifikasyonları bileşenlerinden oluşan klinik tablodur. ‘Renal Osteodistrofi’ yerine artık ‘Kronik Böbrek Hastalığı – Mineral ve Kemik Bozuklukları’ [chronic kidney disease mineral and bone disorders (CKD-MBD)] terimi kullanılmaktadır (6).

-Epilepsi ve Antikonvülsan Tedavi: Fenobarbital ve difenilhidantoin gibi antikonvülsan ilaçların uzun süreli kullanımı sırasında azalmış kemik mineral dansitesi ve artmış kırık riski görülür. Burada oluşan osteomalazi ile birlikte hızlanmış kemik kaybına bu ajanlar tarafından etkilenen karaciğer enzim sistemi ile artmış vitamin D degradasyonu sebep olmaktadır. Bundan başka nörolojik defisit nedeni ile inaktif olan ve antikonvülsan kullanan hastalarda osteoporoz görülmektedir. Epilepsi hastalığının kendisinde de düşme ve nöbet riskinin artması yüzünden, antiepileptik ilaç kullanan kişilerde KMY’de azalma ve kırık riskinde artış önemli bir sorun olabilir. Uzun tedavi süresi olan ve osteoporotik kırık açısından başka risk faktörlerine de sahip olan hastalarda, KMY’nin değerlendirilmesi ve yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği yapılması önerilir.

-Gastrointestinal Hastalıklar: Gastrointestinal sistemin bazı hastalıkları metabolik kemik bozukluklarına sebep olabilmektedir. Parsiyel gastrektomi, gluten duyarlılık enteropatisi, rejyonal enteritis veya kolestatik karaciğer hastalığı osetopeniden osetomalaziye kadar değişen geniş spektrumlu bir klinik tabloya yol açabilmektedir.

Post Gastrektomi: Gastrektomi uygulanan kişilerde kırık riskinin arttığı bilinmektedir. Anamnezinde geçirilmiş gastrektomi hikayesi olanlar daha düşük kemik mineral dansitesine sahiptirler ve femoral ve vertebral kırık prevalansı daha yüksektir. Bu hastalarda artmış kırık riski hem kortikal hem trabeküler kemiklerde mineral dansite azalmasından dolayıdır. Azalmış olan D vitamini absorbsiyonu kalsiyum emiliminin azalmasına ve osteomalaziye neden olabilmektedir. Ayrıca aklorhidriye bağlı olmadan duodenal emilim yüzeyinin kaybına bağlı olarak kalsiyum malabsorbsiyonu ve sekonder hiperparatiroidi de osteoporoz gelişimine katkıda bulunmaktadır.

-Karaciğer Hastalıkları: Sirotik ve non-sirotik karaciğer hastalıklarında metabolik kemik hastalıkları sık görülür. Primer biliyer sirozlu hastalarda osteopeni ve fraktürlerin görülme sıklığı artmıştır. Bu olgularda osteoporoz osteomalaziden daha sık ortaya çıkar ve özellikle de postmenopozal dönemde vertebral ve nonvertebral kırıklara neden olarak, yaşam kalitesinde bozulmaya neden olur. Kronik tıkanma sarılığı ile ortaya çıkan enterohepatik dolaşım bozuklukları da osteoporoz, osteomalazi veya her ikisine de yol açabilir. Birçok ağır karaciğer hastalığında D vitamini metabolitlerinin enterohepatik dolaşımının kaybolmasına rağmen kalsitropik hormonlarda, kalsiyumda veya fosforda herhangi bir bozukluk saptanmamaktadır. Karaciğer fonksiyonlarının bozulması nedeniyle gelişen malnutrisyon, malabsorbsiyon ve D vitamini sentezindeki bozukluk temel etkenler olarak düşünülmektedir. Ayrıca D vitamini taşınmasında rol alan albümin ve bağlayıcı globulinlerin eksikliği de mekanizmaya katkıda bulunur. Kronik karaciğer hastalıklarında sıkça görülen K vitamini eksikliği ve hipogonadizm de hepatik osteodistrofi gelişmesinden sorumlu faktörler arasındadır. Diğer karaciğer hastalıkları ve belli bazı ilaçların (tolbutamid, metiltestosteron) kullanımı primer biliyer siroza benzer klinik tablo oluşturmaktadır.

-Malabsorbsiyon sendromları: Malabsorbsiyon sendromları gastrointestinal sistemden D vitamini ve kalsiyum emilim eksikliği ile birliktedirler ve osteomalaziye neden olurlar. Eğer malabsorbsiyon sendromu orta derecede ise iskelette görülecek primer bozukluk osteoporoz olabilir. Kalsiyum malabsorbsiyonu sekonder hiperparatiroidi ile sonuçlanmakta ve osteoporoza neden olmaktadır (7). D vitamini absorbsiyonunun yetersizliği, D vitamin metabolizmasındaki düzensizlikler veya D vitamini metabolitlerinin enterohepatik sirkülasyonun bozulması osteomalaziye yol açabilmektedir (7). Gluten-Enteropatisi: Çocukluk döneminde ve erişkinde çölyak hastalığının rikets ve osteomalaziye sebep olduğu eskiden beri bilinmektedir. Hastalarda steatore oldukça önemli bir bulgu olmasına rağmen hastaların önemli bir kısmı asemptomatik tir. Hastalarda görülen malabsorbsiyon osteoporoz ile sonuçlanabilmektedir. Biyokimyasal parametrelerden kalsiyum, fosfor, PTH ve 25(OH)D genellikle normaldir, bazen 25(OH)D hafif düşük, PTH nispeten yüksek olabilir. İnflamatuvar Barsak Hastalıkları: Rejyonal enteritiste osteoporoz ve osteomalazi görülmesine rağmen ülseratif kolitte glukokortikoid kullanılmadığı sürece osteoporoz görülmemektedir. Ergo-kalsiferol ve kole-kalsiferol primer olarak ince barsağın proksimal kısmında (bilhassa jejenum ve proksimal ileum) absorbe olurlar. Bu bölgede ortaya çıkan, inflamasyon, rezeksiyon, enterosit disfonksiyonu, D vitamininin entero-hepatik sirkülasyon bozukluğu veya gastrik veya pankreatik enzimlerin yokluğu malabsorbsiyona yol açabilir. Glukokortikoid kullanımı osteoporoz gelişmesine yardımcı olan bir faktör olarak karşımıza çıkmaktadır.

-Romatolojik Bozukluklar: Romatoid artritli hastalarda osteoporoz oldukça sık olarak görülmektedir. Eklem bozuklukları ile birlikte olan diğer kemik bozuklukları ve sekelle ilişkili ikinci fenomen ve romatoid artrit tedavisi kemik kaybına yardımcı olur. Romatoid artritte primer iskelet bozukluğu inflamasyonlu ekleme yakın olan alanda lokal kemik erozyonlarıdır. Romatoid artritte bu osteolitik lezyonlar artmış kırık riskinden sorumlu olmakla beraber, kemikteki kırıkların çoğu eroziv değişiklikler olmadan olur. Osteoporotik değişiklikler gösteren romatoid artritli hastalarda yapılan birçok çalışmada kemik mineral dansitesini azaltan yaş, hareket kısıtlılığı, kortikosteroid kullanımı gibi faktörlerin bir arada olduğu saptanmıştır. Osteoporozla birlikte olan diğer konnektif doku hastalıkları arasında Ankilozan spondilit, Marfan sendromu, Ehlers-Danlos sendromu ve homosistinüri sayılabilir.

-Merkez Sinir Sistemi Hastalıkları: Günlük aktivitede fonksiyonel kayıp yapan merkezi sinir sistemi (MSS) hastalıkları olan kişilerde hızlanmış kemik kaybı ve kırıklar görülür. Patolojik proçesten zarar görmüş uçlarda kullanılmamaya bağlı osteoporoz gelişimi vardır. Kullanılmamaya bağlı osteoporoz yapan MSS hastalıkları arasında inme (stroke), hemipleji, hemiparazi, parkinson ve demans (Alzheimer) sayılabilir.

-Pulmoner Hastalıklar: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olanlarda osteoporoz ve artmış kırık riski vardır. Buradaki fizyopatoloji tam olarak değerlendirilememektedir, çünkü kronik akciğer problemi olan hastaların çoğunda sigara, alkol kullanımı, düşük fonksiyonel kapasite ve kortikosteroid kullanımı gibi diğer bağımsız faktörler de vardır.

-Neoplastik Hastalıklar: Multipl myeloma ile osteoporoz arasında kural olmamakla beraber çok sıkı bir ilişki vardır. Multipl myelomda mevcut olan plazma hücrelerinin osteklast aktive edici faktör üretmesi osteoporoz gelişiminden sorumlu olabilir. Göğüs, akciğer, prostat gibi metastatik kanserlerin kemik metastazları da osteoporoz olmaksızın patolojik kırıklara sebep olmaktadırlar. En çok kullanılan kemoterapötiklerden metotreksat kırık riskini arttırarak osteoporoza sebep olmaktadır.

-Kullanılmama Osteoporozu: Genellikle fiziksel inaktiviteye yol açan sistemik hastalıklar fonksiyonel durumu azaltır. Psikiyatrik hastalıklardan depresyon ve benzerleri normal fonksiyonları azaltarak kullanılmamaya bağlı osteoporoz olmasına neden olabilirler. Yapılan çalışmalarda inaktiviteye bağlı kemik kaybı veya daha doğrusu kemik üzerine yerçekimi etkisinin sınırlanmasına bağlı uyarılmış kemik kaybı bildirilmiştir. Yatak istirahatine bağlı kemik kaybı idrardaki kalsiyumun, fosfor ve hidroksiprolinin anlamlı artışı ile birliktedir. Yerçekiminin azalmasına ve kullanılmamaya bağlı osteoporoz astronotlarda yapılan çalışmalarda görülmüştür. Kullanılmama osteoporozu ağırlık uygulayarak veya fiziksel aktiviteler ile önlenebilir.

-Ayrıca antikonvülsan ilaçlar, kemoterapötik ilaçlar, heparin ve kafeinin belirgin osteoporoza yol açtığı bilinmektedir.

-Transplant Sonrası Gelişen Osteoporoz: Günümüzde organ transplantasyon yapılma sıklığı giderek artmakta, geliştirilen yeni tedavi seçenekleri ile hastaların yaşam süreleri giderek uzamaktadır. Bu nedenle hastalar kullanılan tedavilere de bağlı olarak osteoporoz gibi bazı hastalıklarla daha sık karşılaşmaktadırlar. Transplantasyon öncesi ve sonrası dönemdeki hastalarda osteoporoz riski yüksektir. Kemik kaybı transplantasyon öncesinde altta yatan kronik hastalığa bağlı olarak gelişebilir. Kalp, böbrek, akciğer ve karaciğer gibi organların transplantasyon öncesi yetmezliklerinin mineral ve kemik döngüsü üzerine olumsuz etkileri olduğu bilinmektedir. Bu hastalıklara eşlik eden beslenme yetersizlikleri, immobilizasyon, kilo kaybı, gonadal disfonksiyon gibi faktörler osteoporoz gelişimine katkıda bulunabilecek diğer faktörlerdir. Transplantasyon sonrası kullanılan başta glukokortikoidler ve siklosporin gibi kalsinörin inhibitörleri osteoporoz gelişime riskini arttırmaktadır. Hastaların transplantasyon öncesi osteoporoz açısından değerlendirilmeleri ve gerekli ise kalsiyum ve vitamin D replasmanının yapılması önerilmektedir.

-Diğer Durumlar: Sigara kullanımı ile osteoporoz gelişmektedir. Sigara kullanımı osteoblastlar üzerine doğrudan etki ederek kemik formasyonunu azaltmaktadır. Ayrıca sigara içenlerin daha erken menapoza girmeleri, daha az kilolu olmaları, östrojen düzeylerinin daha düşük olması gibi faktörler osteoporoz gelişim riskini arttırmaktadır. Aşırı alkol (ethanol) kullanımıda osteoblast fonksiyonlarını baskılar. Alkol kullanımı ile ilgili diğer bir veride çeşitli besinsel eksikliklerin yanında D vitamini metabolizmasının bozulmasıdır. Yapılan çalışmalarda kafein tüketiminin de kemik kütlesinin azalması ve kalça kırık riskinde artış ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Medroksi progesteronun uzamış kullanımında hipoöstrojenemi meydana gelmekte ve kemik mineral yoğunluğunda yaklaşık %10’luk bir azalma olmaktadır (7).

 Klinik: Osteoporozun en önemli klinik bulgusu kırıklardır. Osteoporoz erken dönemde tanınabilirse kırık oluşumları önlenebilir. Bu nedenle klinisyen, sadece osteoporozlu hastayı değil, daha sonra osteoporoz gelişecek risk faktörlerini taşıyan hastayı ayırt etmek için gerekli ipucu bilgilerini anamnez ve klinik muayene ile elde etmeye çalışmalıdır.

Anamnez: Kemik kütlesi 30-40’lı yaşlardan sonra yavaş yavaş azalmaya başlar. Hasta yaşlandıkça, osteoporoz olma ihtimalide artacaktır. Menapozdan sonra kadınlarda kemik kaybı hormonal imbalans nedeni ile erkeklerden çok daha hızlıdır. Bu nedenle yaşlı kadınlarda osteoporoz riski daha yüksektir. Menapoz sonrası kadınlarda kemik kaybı süratlendiği için ve kadınların doruk kemik kütleleri erkeklerden daha az olduğu için osteoporoz riskleri daha yüksektir. Beyaz ve Asyalı’lar osteoporoza siyah ırktan daha duyarsızdırlar (6). Siyahların doruk kemik kütleleri beyazlardan biraz daha yüksektir. Fetüste siyahlarda kemik kütlesi beyazlardan daha yüksektir. Diğer taraftan siyah ırkta laktaz eksikliği daha yüksek oranda bulunur ve bu genellikle diyetle daha az kalsiyum alınmasına neden olur ve osteoporoz riskini yükseltecek bir predispozisyon teşkil eder.

Diyetle Kalsiyum Alınması: Erken erişkin dönem ve adölesan döneminde yeterli miktarda kalsiyum alımı doruk kemik kütlesinin sağlanması için oldukça önemlidir. Epifizlerin kapanmasından ve lineer (uzunlamasına) büyümenin oluşmasından sonra bile 30’lu yaşlara kadar kemik kütlesinin artışı devam eder. Epidemiyolojik çalışmalar yüksek kalsiyum alımının yüksek kemik kütlesi ile birlikte olduğu, osteoporoza karşı koruduğu ve kırık insidansını azalttığını göstermiştir (7). Bu nedenle adölesan dönemde düşük kalsiyum alanlar yeterli kalsiyum alanlara göre daha yüksek osteoporoz riskine sahiptir. Yaşlılarda kalsiyumun gastrointestinal absorbsiyonu daha az olduğundan günlük kalsiyum alımının arttırılması önerilmektedir.

Fizik Egzersiz: Fizik egzersiz kemik kütlesini arttırır ve osteoporoza karşı korur (11). Fizik egzersizin şeklini, miktarını sıklığını ve düzenliliğini sorgulamak önemlidir. Rezistif (gerdirme) veya ağırlık çalışma egzersizlerinin diğer egzersizlere göre daha ektin olduğu düşünülmektedir. Yapılan bir metaanalizde 699 postmenapozal kadın hasta değerlendirilmiş, egzersiz yapan kadınlarda yapmayanlara göre lomber kemik mineral yoğunluğunun %2 arttığı saptanmıştır (12). Hastalar günlük aktiviteleri ve yaptıkları egzersizler yönünden sorgulanmalı ve gerekli önerilerde bulunulmalıdır.

Sigara ve Alkol Tüketimi: Sigara içimi ve artmış alkol tüketimi osteoporoz riskini arttırır. Hastalar sigara ve alkol içiciliği yönünden sorgulanmalı, hastalık üzerine etkileri hakkında bilgi verilerek sigarayı bırakma konusunda desteklenmelidirler.

Kafein Tüketimi: Birçok gözlemsel çalışmada fazla kahve kullanımı ile azalmış kemik kütlesi arasında ilişki olduğu görülmüştür (13, 14). Aşırı kafein tüketimi intestinal kalsiyum emiliminin azalmasına ve idrar kalsiyum atılımının artışına neden olmaktadır.

İlaçlar: Bazı ilaçlar osteoporozu uyarır. Hekimlerin hastaların aldıkları ilaçları, ister bir hekim tarafından verilmiş olsun ister reçetesiz alınmış olsun, göz önüne almaları gerekir. Özellikle kortikosteroidler suçlananların başında gelirler. Uzun süreli heparin kullanımı da osteoporoz meydana getirir. Loop diüretikleri, antikonvülzanlar, difenilhidantoin osteoporoza neden olacak ilaçlardan bazılarıdır.

Güneş Işığı ile Temas: Güneşin ultraviyole ışınları cilt dokusundaki prekürsör maddelerden kolekalsiferol yapımını uyarırlar, bu nedenle güneş ışığı ile yeteri kadar temas edilmemesi kolekalsiferol miktarını azaltacaktır. Güneş ışığı ile temas etmeyen ve süt- benzeri günlük gıdaları yemekten kaçınanlarda D vitamini eksikliği ve iskeletin demineralizasyonu ile kombine bir osteomalazi meydana çıkacaktır.

Osteoporoz genellikle sessiz gidişli bir hastalıktır ve en önemli sonucu frajilite kırıklarıdır (15). Osteoporoz ilişkili kırıklar herhangibir kemikte görülebilirse de özellikle düşük mineral dansitesi olan kemiklerde görülmekte ve genellikle bir travmayı takiben ortaya çıkmaktadır. Vertebral çökme kırıkları günlük normal yaşamda herhangi bir travma olmaksızın görülebilmektedir. Osteoporoz ilişkili en ciddi komplikasyon ise kalça eklemi kırıklarıdır (15). Kalça eklemi kırığı geçiren hastaların yaklaşık yarısı kırık gelişmesinden sonraki 1 yıl içinde bağımsız olarak yürüyememektedir (11). Kadınlarda kalça kırığı gelişimini takip eden iki yıl içerisinde mortalite oranları % 12’den % 20’e yükselmekte, erkeklerde ise mortalite oranı 2 kat artmakta, hastaların % 50’den fazlasında uzun süreli olacak şekilde başkasının bakımına ihtiyaç duymaktadırlar (11). Bunun dışında fraktürlere bağlı gelişen ağrı, deformiteler, yetersizlik, inaktiviteye bağlı fiziksel engellilik ve özgüvende azalma osteoporoza bağlı kırıklar sonrasında gelişebilecek diğere önemli komplikasyonlardır. Vertebral çökme fraktürleri genellikle hastanın dinlenmesini gerektirecek şiddetli ağrıya neden olur. Ağrı genellikle sırt-bel bölgesinde lokalizedir ve sinir basısına bağlı bacak ağrısı çok çok nadir olarak görülür. Bacak ağrısının eşlik ettiği durumlarda metastaz, myelom gibi diğer nedenler mutlaka ekarte edilmelidir. Fraktür gelişmesi sonrası ağrı genellikle 6-8 hafta sonra hafifler ve daha sonra kaybolur. Vertebral çökme fraktürlerine bağlı olarak hastalarda boylarında kısalma olabilir, bu nedenle hastaların genç erişkin dönemdeki boyları sorgulanmalıdır. Hastaların boylarından 1cm ve üzerinde azalma olması hekimi yeni gelişen vertebral fraktür açısından uyarmalıdır. Multipl torasik vertebral fraktürü olan hastalarda restriktif tipte akciğer hastalıkları daha sık görülmektedir (15).

Tanı: Osteoporoz, düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro yapısında bozulma ile karakterize, kemik kırılganlığında ve sonuçta kemikte kırılma riskinde artış meydana getiren bir hastalıktır. Kırıkların ortaya çıktığı hastaların tanısı kolayca konulsa da henüz kırığın görülmediği yüksek riskli hastaların belirlenmesinde kemik mineral yoğunluğunu belirleyen non-invaziv yöntemlerin kullanılması gereklidir. Kırıklar gelişmeden önce tanı konulması son derece önemlidir. Bu amaçla birçok yöntem geliştirilmiştir ancak Dual Enerji X-ray Absorbsiometre (DXA) günümüzde en sık kullanılan yöntemdir (16).

Osteoporoz açısından 65 yaş ve üzerindeki tüm kadınların taranması, postmenapozal dönemdeki kadınların ise osteoporoz açısından riskli olanların taranması önerilmektedir (11). Ayrıca 70 yaş üzerindeki tüm erkeklerin taranması önerilmektedir (6). Tablo 2’de kemik mineral dansitesi incelenmesi önerilen durumlar özetlenmiştir.

Tablo 2: Kemik mineral yoğunluğu incelenmesi önerilen durumlar (6)

• 65 yaş ve üzerindeki tüm kadın hastalar ve 70 yaş ve üzerindeki tüm erkekler
• Aşağıdaki özelliklerden birini içeren postmenapozal kadınlar
• 40-45 yaş sonrası majör bir travma olmaksızın ortaya çıkan farktür anamnezi
• Radyolojik olarak saptanan osteopeni
• Uzun süreli sistemik glukokortikoid tedavisi başlanılan hastalar (≥ 3 ay)
• Osteoporoz açısından riskli olan ve farmakolojik tedavi planlanan perimenapozal veya postmenapozal kadınlarda aşağıdaki özellikleri içerenler
• Düşük vücut ağırlığı olanlar (beden kitle indeksi < 20 kg/m2)
• Uzun süreli sistemik glukokortikoid tedavisi kullanılacak olanlar (≥ 3 ay)
• Osteoporotik fraktür için aile öyküsü olanlar
• Sigara içicisi olanlar
• Fazla miktarda alkol kullanımı olanlar
• Sekonder osteoporoz

Osteoporoz düşük kemik kütlesi, kemik mikromimaride bozulma ve kemik frajilitesi ile karakterize bir durumdur. Kemik dayanıklılığının azalması sadece kemik mineral dansitesinde azalma ile değil, kemik formasyon ve rezorpsiyon değişiklikleri, kemik geometrisi (kemik boyutu ve şekli) ve mikromimari ile de ilişkilidir. Kemik mikromimarinin değerlendirilmesi kemik biyopsisinin yapılmasını gerektirir. Ancak günlük klinik uygulamada kemik biyopsisinin rutin olarak yapılması uygun değildir. Bu nedenle KMY osteoporoz tanısında altın standart olmuştur. Öte taraftan bir kişide var olan frajilite kırıkları ile osteoporoz tanısı konulabilir, böyle durumlarda tanı için başka bir yönteme gerek yoktur.

Kemik Mineral Yoğunluğu: Kemik mineral yoğunluğu ölçümleri doğru ve tekrarlanabilir, non-invaziv bir yöntem olup kırık riskini önceden belirleyebilmektedir. KMY kemik gücü ile yakından ilişkilidir, çalışmalarda KMY azalması ile kırık riskinin arttığı gösterilmiştir. DXA kemik mineral yoğunluğunun ölçümü için en yaygın kullanılan metoddur. Klinik olarak önemli kemik bölgeleri hakkında önemli bilgiler sağlar. Kemik mineral yoğunluğunun ölçümü yaş, cins ve ırk düzenlemesi yapıldıktan sonra standart sapma olarakta belirtilebilmektedir. DXA’nın en önemli dezavantajı, çekim tekniğine ve alet kalibrasyonuna bağlı çekim hataları olabilmesidir (17). Obez hastalarda doğruluk oranları daha düşüktür. Ölçüm sırasında maruz kalınan radyasyon miktarı çok düşüktür. DXA tekniği ile KMY alansal olarak ölçülür ve her santimetre kareye düşen mineral miktarını gram olarak ifade eder (g/cm2 ) (17). T skoru ile genç erişkin popülasyona göre karşılaştırma yapılırken, Z skoru ile aynı yaş grubu popülasyona göre karşılaştırma yapılmaktadır. Z skorunun -2 SD’den düşük olması yaşa göre beklenenin altında olmasıdır, bu durumda osteoporoza neden olabilecek ek faktörler (glukokortikoid kullanımı gibi) dikkatle değerlendirilmelidir.

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kemik mineral dansitesine göre osteoporoz riskini belirleme sınırlarını şöyle tanımlamıştır (18):

• Normal: KMY genç erişkinden 1 SD daha yüksek (T skoru +1 SD ile -1 SD arasında),
• Düşük Kemik Kütlesi (osteopeni): KMY genç erişkinden 2.5 SD daha az, 1 SD daha yüksek (T skoru -1 SD ile -2.5 SD arasında)
• Osteoporoz: KMY genç erişkinden 2.5 SD daha çok azalmış (T skoru≤-2.5 SD)
• Ciddi veya yerleşmiş osteoporoz: KMY genç erişkinden 2.5 SD daha çok azalmış ve eşlik eden frajilite kırığı.

Uluslararası Klinik Dansitometre Birliği (The International Society for Clinical Densitometry, ISCD) DSÖ tarafından belirlenen kriterlerin postmenapozal kadınlar ve 50 yaş ve üzerindeki erkeklerde kullanımını önermekte, premenapozal ve 50 yaş altındaki erkeklerde KMY ile kırık riski ilişkisi aynı olmadığından kullanımı önerilmemektedir (19). Premenapozal kadın ve 50 yaş altı erkeklerde Z skoru osteoporoz tanısı için kullanılmalıdır. Z skoru -2 SD ve altı ise “kronolojik yaşa göre beklenenden düşük kemik kütlesi”, -2’nin üstünde ise “kronolojik yaşa göre normal kemik kütlesinden” bahsedilir. Diğer yandan KMY, klinik durum ve kırıkla ilişkili diğer risk faktörleri göz önüne alınarak değerlendirilmelidir. Tanı için sadece KMY standardına bağlı kalındığında kemik kırılganlığına katkı sağlayan diğer faktörlerin etkisi değerlendirilmemiş olacaktır. Dansitometrenin primer tanısal değeri spesifik osteoporoz tanısı koymak değil, uzun vadede kemik kırık riskinin ortaya konulmasıdır. Postmenapozal tedavi almayan kadınlarda ve 70 yaş üzeri erkeklerde DXA ölçümü 2 yılda bir, tedavi alan hastalarda yılda bir, teriparatid tedavisi alanlarda 6 ayda bir, sekonder osteoporozu olanlarda, glukokortikoid kullananlarda 6 ay veya yılda bir tekrarlanmalıdır (6). Takipte tekrarlanan ölçümlerin mümkünse aynı cihaz ve aynı teknisyen tarafından yapılması önerilir.

Direkt Kemik Grafileri: Osteoporotik kemikte direkt grafilerde kemik yoğunluğunun azaldığı görülür. Kemiğin yoğunluğunun azalması osteopeni olarak isimlendirilir. Osteopeni nedenleri arasında osteoporozun yanında osteomalazinin de olabileceği unutulmamalıdır. Oteoporozda kemikteki osteopenik görünümün yanında kemiğin kortikal tabakasında incelme, kemik iç yüzeyinin eğik görünüm vermesi, intrakortikal tünelleşme, vertebralarda çerçeve görünümü (boş kutu görünümü veya resim çerçevesi görünümü) ayırt edilebilir. Bu bulgular osteoporoz varlığını düşündürse de kemik mineral durumunu değerlendirmede yetersiz kalacaktır. Direkt grafilerde kama deformitesi, bikonkav deformiteler ve kompresyon fraktürleri görülebilmektedir. Vertebral torasik ve lomber omurga radyolojik görüntüleme veya lateral vertebral kırık değerlendirilmesi birçok modern DXA aletlerinde mevcuttur. KMY çekilirken yapılabilir. KMY çekilmesinin mümkün olmadığı durumlarda vertebra grafisi çekilebilir. Vertebralar lateral torasik ve lomber vertebra direkt grafileri ile ya da çoğu modern DXA cihazında var olan lateral vertebral kırık değerlendirme (vertebral fracture assessment, VFA) yöntemi ile incelenmelidir. VFA, DXA ile aynı anda yapılabilen, T4’ten L4 vertebraya kadar olan kısımdaki deformiteleri tespit edebilen bir metoddur. Tablo 3’te vertebral görüntülemenin yapılmasının önerildiği hastalar görülmektedir. Vertebral görüntüleme yapıldıktan sonra yeni gelişen boy kısalması, sırt ağrısı ya da postür değişikliği saptanırsa görüntüleme tekrarlanması önerilmektedir.

 Tablo 3: Vertebra görüntüleme endikasyonları (6)

• Vertebra, total kalça ya da femoral bölgede T skoru ≤ -1.0 olan tüm >70 yaş kadınlar ve ≥ 80 yaş erkekler
• Vertebra, total kalça ya da femoral bölgede T skoru ≤ -1.5 olan 65-69 yaş arası kadınlar ve 70-79 yaş arası erkekler
• Postmenopozal kadın ve ≥ 50 yaş erkeklerde spesifik risk faktörleri varsa
• Düşük travmalı kırık öyküsü
• Boy kısalması (o anki yaş ile 20 yaş arasındaki farkın 4 cm’den fazla olması)
• Takipte saptanan boy kısalması (2 cm)
• Yakın zamanda ya da halen glukokortikoid tedavi alınması

Kantitatif bilgisayarlı tomografi (QCT): Trabeküler kemik dokusunun küçük miktarlarda bulunduğu vertebra gibi kemiklerin mineral dansitelerini ölçmede etkilidir. İncelenecek vertebrada trabeküler ve kortikal kemiği ayrı ayrı ölçebilmektedir. Tek enerji (single photon) kaynağı kullanıldığından kemik iliğindeki yağ nedeni ile % 10-30 oranında dansiteyi yüksek ölçebilirken, spinal çıkıntı ve osteofitlerden etkilenmez. Kemik mineral yoğunluğu ölçümünde kabul edilebilir sonuçlar alabilmek için çeşitli teknik ayrıntıya dikkat etmek gerekmektedir. Bu ayrıntılara dikkat edildiğinde çok güvenilir sonuçlar alınabilir. Yöntemin pahalı olması, daha fazla süre gerektirmesi, yüksek radyasyon kullanması kullanımını sınırlandırmaktadır (6).

Biyokimyasal Ölçümler: Osteoporoz saptanan hastalar postmenapozal dönemde olsalar bile osteoporoza neden olabilecek ikincil nedenler açısından sorgulanmalıdırlar (11).

Anamnezinde, fizik muayenesinde ve değerlendirmelerinde sekonder osteoporoz düşündürecek bulgular yoksa hastalardan aşağıdaki tetkiklerin yapılması önerilmektedir (11):

• Tam kan sayımı,
• Serum biyokimyası (kalsiyum, fosfor, total protein, albümin, karaciğer enzimleri, alkalen fosfataz, kreatinin ve elektrolitleri de içeren),
• 24 saatlik idrarda kalsiyum, sodyum, kreatinin atılımları,
• Serum 25-hidroksi vitamin D.
• Klinik olarak endike olması halinde sekonder nedenlere yönelik testler.

Kemik değerlendirmesi için kemik döngü belirteçleri de kullanılabilmektedir. Bu maddelerin ölçümü yapılarak kemikteki rezorpsiyon ya da formasyonun durumu hakkında fikir sahibi olunur. Bu belirteçler osteoporoz tanısı için kullanılamazlar ancak kemik kayıp hızı hakkında bilgi verebilirler (20, 21) ve artmış düzeyleri KMD’den bağımsız olarak menapoz ve sonraki dönemdeki kadınlarda artmış kırık riski ile ilişkilidir (22). Ayrıca bu belirteçler tedaviye kemik yanıtını ve kırık riskindeki azalmayı hızlı bir şekilde göstermeleri yönünden de faydalıdır (11). Biyokimyasal kemik döngü belirteçleri KMY’den bağımsız olarak tedavi edilmemiş hastalarda kırıkları, tedavi almayan hastalarda kemik kayıp hızını, tedavinin 3-6 ayında tekrarlanarak kırık riskinin derecesini, hastanın tedaviye uyumunu ve uygun kullanıp kullanmadığını saptamada, tedavi öncesi ve sonrasında KMY değişikliklerini, ilaca ara verilme ve tekrar başlama zamanını tayin etmede kullanılabilir. Uluslararası Osteoporoz Vakfı (IOF)/ Enternasyonal Klinik Kimyagerler Federasyonu (IFCC) tedavinin etkinliğini değerlendirme ve kırık riskini belirlemede standardize edilmiş yöntemlerle ölçülme şartı ile kemik yapım belirteci olarak serum PINP, kemik yıkım belirteci olarak ise serum CTX ölçülmesini önermektedir (23, 24). Artmış biyokimyasal kemik belirteçleri KMY’den bağımsız olarak 2 kat artmışsa kırık riskini gösterir, fakat bu belirteçlerin ölçümünün bireysel kırık riskini belirlemede yeri henüz tam anlaşılmamıştır (25). Kemik döngüsü biyokimyasal belirteçleri, kırık risk tayininde yardımcı olabilmeleri yanında tedavinin izlenmesinde de yardımcı olur. Kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri tablo 4’te özetlenmiştir (7).

 Tablo 4: Kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri (6, 11)

Osteoporozu olan kişiler fraktür gelişimi için yüksek risklidir, bununla birlikte osteopenisi veya düşük kemik mineral yoğunluğu olanlarda da risk mevcuttur. Hem erkek hem kadınlarda fraktürlerin çoğu DXA ile osteoporozu saptanmamış kişilerde olmaktadır. Bu nedenle kırık riskinin değerlendirilmesi için bazı yöntemler geliştirilmiştir.  Dünya Sağlık Örgütü 2008 yılında tedavi almayan kadın ya da erkekte kolayca elde edilebilen klinik risk faktörlerinin kullanımı ile 10 yıllık kalça kırık riski ya da majör osteoporotik kırık (kalça, vertebra, omuz ya da önkol) riskini öngören, kırık risk değerlendirme aracı olan (Fracture Risk Assessment Tool, FRAX) FRAX’ın kullanılmasını önermiştir. https://www.shef.ac.uk/FRAX/ web adresinden FRAX değerlendirme aracına ücretsiz olarak ulaşılarak hastaların kırık riskleri değerlendirilebilir. Türkiye için adapte edilmiş olan FRAX değerlendirme aracına ise https:// www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=6 web adresinden ulaşılabilir (26, 27, 28). FRAX’ta bazı önemli kırık risk faktörlerinin göz önüne alınmaması, bazı faktörlerin ise sadece var olup olmadığı değerlendirmeye alınarak doz ve süre gibi etkilerin göz ardı edilmesi, kemik mineral yoğunluğu ölçümünde lomber vertebra ölçümlerinin dikkate alınmaması, kırık riskinin olduğundan daha fazla ya da daha az tahmin edilebilir olması gibi dezavantajlar bulunmaktadır. FRAX bilgisayar programı, postmenopozal kadın ve 40 yaşından yaşlı erkekte valide edilmiştir. Elde edilen sonuç, 10 yıllık kalça kırığı ve majör bir osteoporotik kırık (klinik vertebra, önkol, kalça ya da omuz kırığı) geçirme olasılığını göstermektedir. FRAX skorlamasına göre, 10 yıllık kalça kırığı riski ≥%3, majör osteoporotik kırık riski ≥%20 ise tedaviye başlanması maliyet-etkin kabul edilmektedir. FRAX ile elde edilen olasılık değeri kimi tedavi edeceğiniz hakkında bilgi vermez, farmakolojik tedavi kararı klinik yargı ile birlikte verilmelidir.

Sekonder Osteoporoz Tanı: Osteoporozun ikincil sebepleri özellikle premenopozal kadınlarda ve 70 yaşından genç erkeklerde gözardı edilmeden araştırılmalıdır. İlaç anamnezi, hipogonadizm, hipertiroidi, hiperparatiroidi, malabsorbsiyon, düşük kalsiyum alımı sorgulanmalıdır. İkincil sebeplerin araştırılması için tam kan sayımı, serum kalsiyum, inorganik fosfor, alkalen fosfataz (kemik spesifik), osteokalsin, tip 1 kollajen propeptitleri, deoksipridinoline, protein elektroforezi, karaciğer enzimleri, PTH, T4, TSH, Testosteron, vitamin D, osteokalsin, 24 saatlik idrarda hidroksiprolin, kalsiyum, kreatinin, kortizol ölçümleri yapılabilir (Tablo 5).

Tablo 5: Klinik şüphe halinde ilgili etiyolojik tanıya yönelik (sekonder osteoporoz için) ayırıcı tanı testleri (11)

• Serum tirotropin
• Serum paratiroid hormon düzeyi
• Çölyak hastalığı için transglutaminaz antikorları
• İdrar serbest kortizol düzeyi, diğer adrenal hormon hipersekresyon şüphesi halinde gereken testler
• Serum triptaz, idrar N-metilhistamin veya mastositozis için diğer testler
• Serum protein elektroforezi ve myelom şüphesi halinde serbest kappa ve lambda hafif zincirleri
• Nadir metabolik kemik hastalığı şüphesi olan durumlarda genetik testler
• Kemik iliği hastalıkları açısından kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi
• Osteoporozda kemik biyopsisi önerilen durumlar;
• Kemik hastalığı ve renal yetmezliği olanlarda doğru tanı ve tedavi yaklaşımı için
• Aşağıdaki durumlardan birine sahip olanlarda,
• Osteomalazi veya mastositosiz şüphesi olup laboratuvar sonuçlarının tanı için yetersiz olduğu durumlar,
• Normal veya yüksek kemik dansitesi olduğu halde majör travma olmaksızın fraktür gelişenler,
• Vitamin D dirençli osteomalazi ve benzer hastalığı olup tedaviye yanıtın belirlenmesi gereken durumlar

Tedavi:  Osteoporoz saptanan hastaların düşmemesi için olası risk faktörleri minimuma indirilmelidir. Böylelikle kolayca oluşan kırıklardan korunmaya çalışılır. Açıktaki kablo ve telefon telleri gizlenmeli, kaygan zeminler örtülmeli, halılar sabitleştirilmeli, görme keskinliğini arttıracak gerekli önlemler alınmalıdır. Yeterli D vitamini için güneş ışığından faydalanmalıdır. Sigara ve alkol kullanımı yasaklanmalı, kafein tüketimi azaltılmalıdır. Psikotrop ve sedatif ilaçlar başta olmak üzere düşme riskini arttıran ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.

Osteoporozda tedavi ile; kemik dayanıklılığının arttırılması, travma-düşme riskinin azaltılması ile fraktürlerin önlenmesi; fraktürlere ve deformitelere bağlı semptomların azaltılması; fiziksel fonksiyonun maksimum arttırılması amaçlanmaktadır. Osteoporozdan korunmak için optimal bir diyet uygun kaloride olmalı ve yeterli kalsiyum ve vitamin D’yi içermelidir. Sodyum, protein, kafein, lifli gıda, ve vitamin D gibi birçok nutrisyonel faktör kalsiyum gereksinimini etkilemektedir. Protein ve sodyum idrarla kalsiyum atılımını etkileyebileceklerinden önemlidir. Yeterli protein alımının erişkinde kemik kaybını azalttığı, kas gücünü arttırdığı, ayrıca kırık sonrası hastanede kalış süresini azalttığı gösterilmiştir. Hareketsiz yaşam biçimi, düzenli veya yeterli egzersiz yapılmaması osteoporoz ve kırık riskini arttırmaktadır. Özellikle ağırlık kaldırıcı tipte egzersizler doruk kemik kütlesi düzeylerini olumlu etkilemekte ve kemik kaybını azaltmaktadır. Ağırlık kaldırıcı tip egzersiz osteoporozu azaltıcı etkisi yanında kas kuvvetlendirici etkisi ile düşme olasılığını da azaltmaktadır. Ancak ağırlık kaldırıcı tip egzersizin ileri yaşlarda yapılması önerilmemektedir. Aşırı ve yoğun egzersizin düşme ihtimalini arttırdığı gibi kemik kaybına yol açtığı unutulmamalıdır. Onsekiz randomize çalışmanın değerlendirildiği bir meta analizde postmenapozal kadınlarda aerobik, ağırlık kaldırıcı egzersiz ve direnç egzersizlerinin vertebral kemik dansitesini arttırdığı, yürüyüşün ise hem vertebral hem de kalçada kemik dansitesini arttırdığı saptanmıştır (29).

Farmakolojik Tedavi: Farmakolojik tedavi, kalça veya vertebral kırıkları olan hastalarda (klinik vertebral kırık veya radyolojik olarak saptanan kırık), vertebral, femur boyun veya total kalça T skorunun -2.5 ve altında olan hastalarda farmakolojik tedavi başlanması önerilmektedir. T skoru -1 ile -2.5 arasında olan hastalarda, FRAX ile 10 yıllık kalça kırık riski ≥ % 3 veya 10 yıllık osteoporoz ile ilişkili kırık riski ≥ % 20 olanlarda veya fraktür için ilave risk faktörü olan hastalarda da ilaç tedavisi düşünülebilir (11). Hastalar bireysel olarak değerlendirmeli ve tedavi kararı KMY ile birlikte diğer risk faktörleri de göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Kalsiyum ve Vitamin D: Doruk kemik kütlesinin yeterli seviyede olması için yeterli kalsiyum ve D vitaminine ihtiyaç vardır. Bu ihtiyaçlar, hızlı büyüme çağında, hamilelikte, laktasyon döneminde ve yaşlılıkta artmaktadır. Ancak ihtiyacın üzerinde alınan kalsiyumun ve D vitamininin doruk kemik kütlesi oluşumunda tek başına rolü olmadığı kanaati yaygındır. Kalsiyum ve D vitamininin yeterli miktarda alınması, osteoporoz tedavisi veya osteoporozdan korunma için temel yaklaşımdır. Günlük önerilen kalsiyum miktarı 50 yaşına kadar olan erişkinlerde 1000 mg, 50 yaş üzerindeki kişilerde ise 1200 mg’dır (2). Kalsiyum ilavesi 500-1500 mg/gün dozlarında güvenlidir. Başta konstipasyon olmak üzere bazı gastrointestinal yan etkiler görülebilir. Önerilen dozların üzerinde kullanım; hiperkalsiüriye bağlı böbrek taşı, kardiyovasküler ve inme riskini arttırabilir. Kalsiyum demir ve L-tiroksin absorbsiyonunu etkileyebileceğinden bu ilaçlardan ayrı olarak alınmalıdır. D vitamini için de günlük ihtiyacın karşılanması gerekmektedir. D vitamini yetersiz veya sınırda olan hastalarda vitamin D takviyesi barsaklarda kalsiyum emilimini arttırır, PTH düzeylerini baskılar ve kemik kütlesini arttırır (2). Yapılan birçok çalışmada vitamin D 800-1200 IU dozlarında verildiğinde kırık riskinde azalma sağlamıştır (6, 7). Serum 25(OH) vitamin D düzeyinin 30-50 ng/mL olması hedeflenmelidir. Postmenopozal osteoporotik kadınlarda 1500-2000 IU/gün dozlarında vitamin D verilmelidir. D vitamini özellikle de kalsitrol tedavisinde hiperkalsemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinosis ve renal fonksiyonlar üzerine yan etkileri göz önünde bulundurulmalıdır.

Östrojen Tedavisi: Östrojen yerine koyma tedavisi ile postmenapozal kemik kaybının önlendiği kırık riskinin azaldığı gösterilmiştir. Osteoklastlardaki östrojen reseptörlerini etkileyerek kemik yeniden yapılanmasını azalttığı ve bu şekilde kemik kaybını yavaşlattığı, ayrıca tedavinin ilk aylarında az da olsa kemik mineral yoğunluğunu arttırdığı gösterilmiştir. Östrojenin dolaylı bir etki ile osteoklastların PTH’a duyarlılığını azalttığı, barsaktan kalsiyum emilimini arttırdığı gösterilmiştir. 2002 yılında Kadın Sağlığı Girişimi (Women’s Health Initiative, WHI) tarafından yapılan 16000’i aşkın hastanın dahil edildiği, randomize-plasebo kontrollü yapılan bir çalışmada 50-79 arası kadınlar, ortalama 5.2 yıl süre konjuge östrojen ve medroksiprogesteron asetat verilerek takip edilmişlerdir (30). Bu çalışma sonucunda vertebral ve kalça fraktürü, kolon kanser riskinde azalma saptanırken, koroner arter hastalığı (non-fetal myokard infarktüsü ve koroner arter hastalığına bağlı ölüm), inme, meme kanseri ve demans riskinde artış olduğu görülmüştür. Bu çalışmadan sonra östrojen replasman tedavisi osteoporozun önlenmesinde veya tedavisinde birinci seçenek tedavi olarak önerilmemektedir. Amerika yemek ve ilaç idaresi (Food and Drug Administration, FDA) tarafından östrojenin postmenapozal osteoporoz tedavisinde kullanımı onaylanmamıştır ancak postmenapozal osteoporozdan korunulması için ‘osteoporoz açısından yüksek riskli olan ve östrojen dışı tedavilerin hasta için uygun olmadığı durumlar’ koşulu sağlayan hastalarda kullanımı onaylanmıştır (11). Raloksifen: Raloksifen, selektif östrojen reseptör düzenleyicisidir (selective estrogen receptor modülatör, SERM). Bazı dokularda östrojen, bazı dokularda ise antiöstrojen etki göstermekte ve osteoporozun önlenmesinde ve tedavisinde kullanılmaktadır. Bu molekül kemiklerde ve karaciğerde östrojen agonisti olarak görev yaparken, meme bölgesinde güçlü bir antiöstrojen etki göstermektedir. Kemik mineral dansitesini arttırmakta ve vertebral kırık riskini azaltmaktadır (31). Venöz tromboembolizm riskinde artışa neden olurken, koroner arter hastalık gelişimi üzerine etkisi görülmemiştir (31). Raloksifenin postmenapozal osteoporozda vertebral kırık riskini azalttığı gösterilmiş olduğundan kırığı olmayan, bisfosfonatları tolere edemeyen veya bisfosfonatlar için kontrendikasyonu bulunan ve invaziv meme kanseri riski yüksek olan postmenopozal kadınlarda osteoporozun tedavisinde bir seçenek olabilir. Ancak premenapozal hastalarda kemik kaybını arttıracağından kullanımı önerilmemektedir. Tamoksifen diğer bir SERM olup başlıca meme kanseri tedavisinde kullanılmaktadır. Osteoporoz tedavisinde kullanılmamakla birlikte meme kanseri olup tamoksifen tedavisi alan hastalarda kemik korumasının da yapılmış olacağı düşünülebilir. Bisfosfonatlar: Bisfosfonatlar kemiğin hidroksi-apatit kristallerine kuvvetle bağlanan sentetik pirofosfat analoglarıdır. Amorf kalsiyum fosfatın hidroksi apatit içine transforme olmasını bloke ederek daha büyük bileşimlerin içine apatit kristallerinin agregasyonunu geciktirirler, aynı zamanda kristallerin çözülmesini de yavaşlatırlar ve bu yolla yeni kristal formasyonunu geciktirirler. Diğer taraftan osteoklastların rezorbsiyon için kullandıkları asitlerin sekresyonunu inhibe etmektedirler, böylelikle kemik rezorbsiyonunu baskılarlar. Ayrıca osteoklast apoptozisini de arttırırlar. Osteoporoz tedavisinde onaylanmış tüm bisfosfonatların vertebral kırıkları %50’e varan oranlarda azalttığı gösterilmiştir (2). Osteoporozun tedavisinde ve korunmasında alendronat, risedronat, ibandronat ve zoledronik azit kullanımı onaylanmış ajanlardır. Alendronat, risedronat ve zoledronik asit glukokortikoid ile indüklenen osteoporozda ve erkeklerde osteoporoz tedavisi için onay almışlardır (11). Yapılan çalışmalarda alendronatın kalça kırıklarını %50 oranında, risedronatın ise yaklaşık % 40 oranlarında azalttığı saptanmıştır (2). Bununla birlikte ibandronatın vertebra dışı kırıkları azaltıcı etkisi gösterilememiştir (2). Oral olarak alınan bisfosfonatların % 1’den daha az oranlarda emildiği bilinmektedir (11). Bu nedenle hastalar ilaçları sabah kalktıklarında aç olarak ve bol su ile alınmalı, ilaçlar alındıktan sonra en az 30dk başka bir şey yenmemelidir. İlaç alınması sonrası dik bir pozisyonda durulmalı ve yatılmamalıdır. En önemli yan etkileri özefagus tahrişi olması nedeniyle bu uyarılar hastaya dikkatle anlatılmalıdır. Bisfosfonatlar hipersensivite reaksiyonlarında ve hipokalsemide kontrendikedirler. Risedronat ve ibandronat için glomerul filtrasyon hızı ≤ 30 ml/dk, alendronat ve zolendronat için ≤ 35 ml/dk olduğunda dikkatli olunmalıdır (11). Önemli derecede renal yetmezliği olan hastalarda genel olarak bisfosfonat kullanımından kaçınılması önerilmektedir (7). Oral verilen bisfosfonatlar özellikle aktif üst gastrointestinal sistem hastalığı olanlarda veya anatomik-fonksiyonel özefagus anormalliği olan hastalarda çok dikkatle kullanılmalıdırlar ya da kullanılmamalıdır. İntravenöz (İV) olarak uygulanan ibandronat ve zoledronatın ilk doz uygulamasında % 30-40 oranlarında akut faz reaksiyonu görülebilir (11). Asetominofen bu reaksiyonun semptomlarının azaltılmasında kullanılabilir. Oral veya İV olarak kullanılan bisfosfonat tedavisi sırasında bazı hastalarda kemik, eklem ve kas ağrıları görülebilmekte, ancak ilaç kesilmesi sonrası çoğunlukla düzelmektedir. Çene osteonekrozu osteoporoz nedeniyle bisfosfonat kullanan hastalarda çok nadir olarak bildirilmiştir. Vakalar incelendiğinde çene osteonekrozunun daha çok malign tümörü olan hastalarda İV bisfosfonat kullanımı ile ilişkili olduğu görülmektedir (2). Alendronat postmenapozal osteoporoz tedavisinde 10 mg/gün veya 70 mg/ hafta dozlarında, risedronat 5 mg/gün veya 35 mg/hafta dozlarında önerilmektedir. Ayrıca risedronatın 150 mg/ay olacak şekilde kullanımda onaylanmıştır. İbandronat oral olarak 2.5mg/gün veya 150mg/ay olacak şekilde, İV olarak 3mg-3ayda bir olacak şekilde postmenapozal osteoporoz tedavisinde kullanılabilmektedir. Zoledronat İV olarak 5 mg-yılda bir kez olarak kullanılabilmektedir. Pamidronat 30mg-3 ayda bir İV olarak kullanılabilmektedir, ancak FDA tarafından kullanımı onaylanmamıştır. İntravenöz fosfanat tedavisi planlanan hastalarda bugün için FDA onayı olmadığından pamidronat dışındaki diğer İV kullanılabilecek fosfonatların kullanımı önerilmektedir.

Kalsitonin: Kalsitonin, osteoklastların fırçamsı yüzeyinde bulunan spesifik kalsitonin reseptörünü etkileyerek osteoklastik aktiviteyi baskılayıp kemik rezorbsiyonunu azaltmakta ve kemik mineral dansitesinde artış meydana getirmektedir. Bu etkilerinin yanında kemik iliğindeki progenitör hücreleri etkileyerek osteoklast oluşumunu önlemekte ve osteoklastların yaşam sürelerini kısaltmaktadırlar. Kalsitoninler bu etkileri nedeni ile hipokalsemi ve hipofosfatemi yapabilirler. Pahalı olması, kırık riskini azaltmadaki başarısının diğer ilaçlara göre azlığı ve son yıllarda gösterilen nonspesifik kanser riskindeki artışlar nedeniyle, osteoporoz tedavisinde bir alternatif değildir. Yan etki olarak hipersentiviteye yol açabildiği unutulmamalıdır.

Paratiroid Hormon (Teriparatid, PTH 1-34): PTH yüksek dozda sürekli verildiğinde kemik rezorbsiyonunu arttırmakta daha düşük dozlarda aralıklı verildiğinde ise kemik yapımını arttırmaktadır. PTH günlük enjeksiyon şeklinde verildiğinde hem hayvanlarda hem de insanlarda KMY’i arttırdığı gösterilmiştir. Postmenapozal kadınların incelendiği plasebo kontrollü bir çalışmada teriparatidin 20 µg/gün dozunda ortalama 21 ay kullanılması ile vertebral kırık riskinde % 65, periferal kırık riskinde % 53 oranında azalma olduğu saptanmıştır (32). Tedavi iyi tolere edilmiş, serum kalsiyumunda hafif yükselme hastaların % 10’undan azında görülmüştür. Teriparatid kırık açısından yüksek riskli olup, diğer tedavileri tolere edemeyen veya yanıt vermeyen postmenapozal osteoporozda; hipogonadal veya idiyopatik osteoporozu olan, kırık açısından yüksek riskli ve diğer tedavileri tolere edemeyen veya yanıt vermeyen erkek hastalarda; glukokortikoid kullanımına bağlı osteoporozda kullanım için onaylanmıştır (11). Tedavi başlanması öncesinde serum kalsiyum, PTH, vitamin D ölçümleri yapılmalıdır. Teriparatid ratlarda yüksek dozlarda (insanlarda kullanılan dozların yaklaşık 3-58 katı kadar) ve ratların tüm yaşam sürelerince (yaklaşık olarak insanda 75 yaşa kadar denk gelen süre) kullanıldığında osteosarkom gelişimine neden olmuştur (33). Bu nedenle osteosarkom geliştirme riski olan hastalarda (Paget hastalığı gibi) kullanımı kontrendikedir. Ancak insanlarda osteosarkom gelişimine neden olduğuna ait bir veri bulunmamaktadır. Primer hiperparatiroidi veya tedavi edilmemiş veya açıklanamamış sekonder hiperparatiroidi durumlarında da teriparatid kullanımından kaçınılmalıdır. Teripatide bağlı yan etkiler hafif hiperkalsemi, bulantı, ortostatik hipotansiyon ve kramplardır. Genellikle bu yan etkiler ılımlı ve geçicidir, ilaç bırakılması genellikle gerekmez. Teriparatid tedavisi 2 yıl ile sınırlandırılmıştır. Teriparatid kesilmesi sonrası takip eden yılda kemik dansitesinde hızlı bir azalma olacağından bisfosfonatlarla tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

Denosumab: Denosumab “Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand” (RANKL)’a karşı geliştirilmiş insan monoklonal antikorudur. Kemik mikroçevresinde RANKL azalmasına neden olarak öncü hücrelerin olgun osteoklastlara dönüşümünü, aktive osteoklastların fonksiyon ve survisini azaltmaktadır (11). Denosumabın postmenapozal kadınlarda kırık açısından yüksek riskli olanlarda ve diğer tedavileri tolere edemeyen veya yanıt vermeyen hastalarda kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır. Önerilen doz 60mg-6 ayda bir olacak şekildedir. Denosumab ayrıca, yüksek kırık riskine sahip erkeklerde, meme kanserli aromataz inhibitör tedavileri alan kadınlarda ve gonadotropin azaltıcı hormon tedavileri alan prostat kanserli erkek hastalarda da kemik kütlesini arttırmak amacıyla onaylanmıştır. Yine dev hücreli kemik kanseri tedavisinde 120 mg’lık preparatı mevcuttur. Denosumabın vertebral ve non-vertebral kırık riskini azalttığı gösterilmiştir (34). Tedavi başlanmadan önce hipokalsemi düzeltilmelidir. Dermatit, cilt döküntüleri, egzema, selülit başlıca yan etkileridir. Çene nekrozu, atipik femur kırıkları (subtrokanterik) denosumab kullanımında da bildirilmiştir. Bisfosfonat tedavilerinden farklı olarak denosumab tedavisi kesildiğinde KMY kaybı hızla gerçekleşir ve eğer kırık riski azalmasının devamı arzulanıyorsa, başka bir ilaçla tedaviye devam etmek gerekir.

Stronsiyum Ranelat: Stronsiyum ranelat, non-radyoaktif stronsiyum atomu içermektedir. Kemik rezorbsiyonunu inhibe ederek kemik kütlesinde artış sağlamaktadır. Yapılan insan çalışmalarında vertebral kırık riskini azalttığı ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir (7). Stronsiyumun osteoporoz tedavisinde kullanımı FDA tarafından onaylı değildir. Yan etki olarak, diyare ve trombo-embolik hastalık riskinde artış görülmektedir. 2012 yılında Fransa’da AFSSAP tarafından stronsiyum ranelat kullanan hastalarda 3 yıl içinde 199 önemli istenmeyen olay yaşandığı (% 52’si trombo embolik olay ve % 26’sı DRESS sendomunu da içeren cilt sorunları ve MI dahil ciddi sorunlar) ve bu nedenle kullanımında dikkatli olunması gerektiği beyan edilmiştir. AFSSAPS’ın önerisi, bu ilacın, bisfosfonat kullanamayan, 80 yaş altı ve yüksek kırık riskine sahip hastalarda kullanılmasıdır. Daha sonra 2013 yılında EMA’da bu yönde deklerasyonda bulunmuştur. Bu açıklamalar sonrasında ilacın Fransa’daki kullanımının sınırlanmıştır (35).

Romosozumab: Monoklonal anti-sclerostin analoğudur. Sclerostin osteositlerde üretilmekte ve kemik yapmını inhibe etmektedir. Romosozumab ile sclerostin inhibe edildiğinde kemik yoğunluğu artar ve kemik kırık riski azalır (36). 2019 yılında osteoporoz tedavisinde FDA onayı almıştır. Diğer tedavilerle başarı elde edilemeyen veya multipl fraktür öyküsü olan osteoporotik hastalarda önerilmektedir. Postmenopozal osteoporozu olan kişilerde vertebral kırık riskinde azalma gösterilmiştir (37). Miyokard enfaktüsü veya inme anamnezi olan veya yüksek riskli kişilerde kullanımı önerilmemektedir. Alendronat, ibandronat, risedronat, zolendronat, kalsitonin, denosumab, raloksifen ve teriparatid gibi osteoporoz tedavisinde kullanılan bu ajanların yeni vertebral kırık riskini azalttığı gösterilmiştir. Prospektif çalışmalarda alendronat, risedronat, zolendronat, denosumab ve teriparatid tedavilerinin aynı zamanda nonvertabral kırık riskini de azalttığı saptanmıştır (18). Prospektif kontrollü çalışmalarda alendronat, risedronat, zoledronat ve denosumab tedavilerinin kalça kırık riskini azalttığı gösterilmiştir. Alendronat, risedronat, zoledronat veya denosumab birincil seçenek tedavi olarak, ibandronat ikincil tedavi seçeneği, raloksifen ikincil veya üçüncül tedavi seçeneği, kalsitonin ise son tedavi seçeneği olarak önerilmektedir (18). Teriparatidin vertebral ve non-vertebral kırık riskini azalttığı gösterilmiştir. Teriparatid kullanımı, bisfosfanat tedavisinin etkili olmadığı ve kırık riskinin yüksek olduğu hastalarda önerilmektedir (18).

Kemiğin Paget Hastalığı (Osteitis Deformans): Paget hastalığı nedeni tam olarak bilinmeyen, genetik ve çevresel faktörlerle ortaya çıktığı düşünülen, bazı kemiklerde lokal artmış kemik döngüsü ve dokusu ile karakterize bir metabolik kemik hastalığıdır. Tüm kemiklerde görülebilse de sakrum ve pelvis, kafatası, vertebra, kostalar ve alt extremite uzun kemikler daha sık tutulum görülen bölgelerdir. Hastaları önemli kısmı asemptomatiktir. Kemik ağrıları, fraktür, Paget hastalığına sekonder gelişebilen osteoartrit, nörolojik hastalıklar, kemik tümörleri nedeniyle de tanı konulabilmektedir. İleri yaşlarda ve erkeklerde daha sık görülmektedir. Ailesinde Paget hastalığı bulunanlarda riskin 7-10 kat arttığı gösterilmiştir (38). Paget hastalığında ilk olarak kemikte lokalize bir alanda osteoklastik kemik rezorbsiyonu başlar ve kemikte ilerleyici osteolizise neden olur. Bunu takiben düzensiz ve aşırı osteoblastik aktivite artışı ve sonuçta düzensiz-aşırı kemik yapımı görülür. Bu kemikte aşırı vaskülarite görülür. Hastaların bazılarında sadece osteolizis görülebilir ki bu durum tanı karmaşası yaratabilir. Kemik rezorbsiyonunun artması ile giderek osteoblastik aktivite azalır ve hastalık inaktif faza geçer. Çoklu kemik tutulumu olduğunda hastalığın farklı fazları ile karşılaşılabilir. Kemikte artmış vaskülarite zamanla fibrizise dönüşmekte ve kanlanma azalmakta ve sklerotik faza geçiş olmaktadır (39). Hastalarda halsizlik, çabuk yorulma, baş dönmesi gibi genel semptomların yanında tutulum olan kemik bölgelerinde ağrı, lokal sıcaklık artışı, fraktürler görülebilir. Tutulan kemik bölgesine bağlı olarak sinir basıları, radikülopati, işitme kaybı, postür bozuklukları, restriktif tip akciğer hastalığı osteoartroz, nadir olarak osteojenik sarkom gelişimi görülebilmektedir. Tutulan kemiklerde kanlanma artışına bağlı olarak yüksek debili kalp yetmezliği meydana gelebilir (40). Paget hastalığında kemik döngüsü artmıştır. Serum alkalen fosfataz (ALP) düzeylerinin artmış olması hastalık aktivitesini göstermektedir. Tek veya küçük kemik turulumunda total ALP artmayabilir, kemik spesifik ALP artmış olabilir. Hastada total ALP düzeyini etkileyecek karaciğer hastalığı varsa kemik spesifik ALP bakılması uygun olacaktır. Hiperkalsemi ve hiperürisemi görülebilir (6). Kemik yapım/yıkım belirteçleri yüksek saptanabilir. Paget hastalığının tanısı direk grafilerde skleroz, lizis, kemiklerin irileşmesi gibi bulgularla konulabilmektedir. Kemik sintigrafisinde tutulum olan bölgelerde uptake artışı görülmektedir. Direk grafilere göre daha sensitif bir yöntemdir, tüm iskelet sistemi tek seferde taranabilir ve hastalığın yaygınlığı araştırılabilir (6). Paget hastalığında tedavi ile ağrının giderilmesi ve komplikasyonların önlenmesi amaçlanmaktadır. Kemik döngüsünün ve histolojinin düzeltilmesi ile fraktür gelişimi önlenmeye çalışılmalıdır. Ağrı, Paget hastalığının tutulumu yanı sıra, osteoartroz veya sinir basısı nedeniyle de görülebilir. Bu durumda non-steroid antiinflamatuar ilaçlar, analjezikler, gabapentin, pregabalin, hatta opioidler tedavide kullanılabilir. Fonksiyonel bozuklukların önlenmesi için, atel uygulamaları, rehabilitasyon, eklem protezleri kullanılabilir (41). Paget hastalığında kemik rezorbsiyonunu önlemek ve özellikle yüksek kemik döngüsü olan bölgelerde yoğunlaştıkları için bisfosfonat tedavileri ilk sırada kullanılan tedavilerdir. Kemik döngüsünün baskılanması ile ağrılarda azalma, nörolojik komplikasyonlarda düzelme, osteolitik lezyonlarda gerileme sağlanır. Hastaların çoğunda vitamin D eksikliği olması nedeniyle tedavi sonrası hipokalsemi ve sekonder hiperparatiroidi gelişebileceğinden kalsiyum ve vitamin D verilmesi gerekir (6). Paget hastalığında ilk seçenek bisfosfonat Zoledronat önerilmektedir. Zoledronat tedavisinin uzun dönemde oral bisfosfonatlardan daha etkin olduğu gösterilmiştir. Pamidronat parenteral olarak kullanılabilecek diğer bir bisfosfonattır. Oral bisfosfonatlardan alendronat, risedronat, tiludronat ve etidronat Paget hastalığının tedavisinde kullanılabilir. Bisfosfonatlar kullanıldığında yan etkiler açısından dikkatli olunmalıdır. Semptomatik olanlarda, asemptomatik ancak aktif Paget hastalığında tedavi verilmesi önerilmektedir (6). Ağırlık taşıyan kemikler, ekleme yakın tutulumlar ve kranyum tutulumu olduğunda tedavi verilmesi önerilmektedir. Hastalarda tedavilere rağmen osteotomi, eklem protezleri veya fraktür fiksayonları gibi cerrahi girişimler gerekli olabilmektedir. Başta aşırı kanama olmak üzere cerrahi komplikasyonları önlemek için koruyucu bisfosfonat tedavisi önerilmektedir.

Osteopetrozis: Osteopetrozis, kemik rezorbsiyonunun bozulması, kemikte jeneralize osteoskleroz ve yüksek mineral yoğunluğu ile seyreden metabolik bir kemik hastalığıdır. Osteopetroziste kemik mineral yoğunluğu arttığı halde kemik mikromimarisinde bozulma ve kırık riskinde artış mevcuttur. Otozomal dominant osteopetroziste (ADO2), kemik yapımı normaldir, osteoklastlarda artış ancak fonksiyonlarında azalma mevcuttur. Hastaların tüm kemiklerde mineral yoğunlukları artmıştır, Z skorlarının +2 ile +12 arasında bildirilmektedir. Kırık riskinde artış ile birlikte kırık iyileşmesinde gecikme, özellikle çene kemiğinde görülen osteomiyelit sıklığında artış bildirilmiştir. Hastaların tanısı direk kemik grafileri ile konulabilmektedir. Yaygın osteoskleroz, pelviste skleroz bantlar, vertebralarda sandviç vertebra görünümü, multipl fraktürler görülebilir. İskelet survey’deki bulgular patognomiktir (42). Otozomal resesif osteopetrozis (malign infantil osteopetrozis) (ARO)’te birçok genetik mutasyon saptanmıştır. Osteoklasttan zengin veya fakir formları mevcuttur. Bu hastalarda belirtiler doğumdan hemen sonra ortaya çıkar ve ölümle sonuçlanabilir. Hastalık çok farklı klinik bulgularla ortaya çıkabilmekte, ağır seyreden vakalarda kemik iliği gelişimi bozulmakta, hematolojik yetmezlik, ekstramedüller hematopoez ve hepatosplenomegali ile kendini gösterebilmektedir. Kranyal sinir basısı nedeniyle hastalarda görme ve işitmede azalma görülebilmektedir. Bu hastalarda hidrosefali, Chiari malformasyonu, osteoskleroz, boy kısalığı, malformasyonlar, infantil dönemde patolojik kırıklar ve kırık iyileşmesinde bozulma görülebilir. Hastalar, hipokalsemi ve buna bağlı tetani ile de başvurabilirler. Diffüz osteoskleroz, kortikal kalınlaşma, medulla korteks ayrımının kaybolması, vertebralarda sandviç vertebra görünümü, uzun kemiklerde eğilmeler görülebilir. Tedavide erken dönemde hematopoetik kök hücre nakli önerilmektedir (43). Osteopetroziste multidisipliner yaklaşım gerekir. Hastaların tanı düşünüldüğünde endokrinolog, oftalmolog, genetik uzmanı, komplikayon varlığına göre diş hekimi, hematolog, ortopedist, nörolog, kulak burun boğaz uzmanları tarafından değerlendirilmeleri gerekir. Biyokimyasal değerlendirmelere ek olarak kranial MR çekilmeli, hastalar optik sinir basısı yönünden değerlendirilmelidir. Genetik testler yapılmalıdır. DXA tanı veya tedavi takibinde gerekli değildir, bu hastalarda kırık riskini belirlemeye katkı sağlamaz. Hastalarda hipokalsemi, sekonder hiperparatiroidi mevcutsa kalsiyum ve d vitamini replasmanı yapılmalıdır. Semptomatik anemi varlığında kan transfüzyonu gerekebilir. İnterferon tedavisi ARO’te onaylanmıştır. Ayrıca kalsitriol, eritropoetin tedavide kullanılabilir (44).

Osteogenezis İmperfekta: Kollajen yapımındaki genetik defekt nedeniyle ortaya çıkan, fenotipleri farklılık gösteren konnektif doku hastalığıdır. Hastalık ‘cam kemik hastalığı’ olarak ta bilinmektedir. Yirmi bin doğumdan birinde görülmekte, ırksal veya etnik yatkınlık bildirilmemektedir. Ağır formlarında minimal travma veya travma olmaksızın multipl fraktürler, intraüterin ölüm görülebilirken hafif formlarında tek bulgu erken yaşta osteoporoz veya postmenopozal şiddetli osteoporoz olabilir. En sık saptanan mutasyonlar tip 1 kollajenin alfa-1 ve alfa-2 zincirlerini kodlayan 17 ve 7 numaralı kromozomlar üzewrine yerleşmiş COL1A1 ve CAL1A2 genlerindedir. En çok etkilenen kemik olsa da diş, cilt, ligamentler ve sklera da etkilenebilir. Hastalığın en önemli klinik bulgusu multipl veya atipik fraktürlerdir. Hastalarda kısa boy, skolyoz, kafa tabanı deformiteleri (sinir basısı, nörolojik semptomlar), mavi sklera, işitme kaybı, dentinogenesis imperfekta, deri ve ligamanlarda laksite artışı, kolay morarma görülebilir (45). Mineralizasyon bozukluğuna bağlı olarak ALP yüksek olabilir. Çocuklarda hiperkalsiüri sıktır. Kemik yapım ve yıkım belirteçleri özellikle ağır olgularda yüksek saptanabilir.

Tanısal bir laboratuvar testi yoktur. Kemik kırılganlığındaki artış, büyüme geriliği, aile öyküsü veya iskelet dışı bulguların (mavi sklera, işitme kaybı gibi) olması durumunda tanı aşikardır. Tanı genetik test ile desteklenebilir ancak negatif sonuçlar tanıyı dışlamaz. Hastaların takiplerinde kemik mineral yoğunluk ölçümleri, iskelet grafileri, işitme testi, solunum fonksiyon testi, elektrokardiyografi ile olası komplikasyonlar değerlendirilmelidir.

Tedavide amaç kemik kırıklarını önlemek, skolyoz ve diğer kemik deformitelerinin gelişimini önlemek, ağrıyı azaltmak, mobilizasyonu ve fonksiyonel kapasiteyi arttırmak, komplikayonları engellemektir. Hastalarda kalsiyum ve d vitamini yerine konulmalıdır. Hafif olgularda konservatif yaklaşım yeterli olurken, orta ve ağır olgularda bisfosfonat tedavisi gerekmektedir (46). Bisfosfonat tedavisi ile vertebral kemik mineral yoğunluğunda artış, kemik kırık riskinde bir miktar azalma sağlanabilmektedir. Oral ve parenteral bisfosfonatları karşılaştıran çalışma olmamakla birlikte IV pamidronat ve IV zoledronat tedavide kullanılması önerilen ajanlardır. Bisfosfonat tedavileri ile yeni kırık gelişimi olan ve ya intoleransı olan hastalarda teriparatid tedavide kullanılabilir. Teriparatid vertebral ve kalça kemik yoğunluğunu arttırabilir. Hastalarda fonksiyonel kapasiteyi arttırmak için ortopedik cerrahi girişimler gerekli olabilmektedir.

Kaynaklar:

1. Svedbom A, Hernlund E, Ivergård M, et al, EU Review Panel of IOF. Osteoporosis in the European Union: a compendium of country-specific reports. Arch Osteoporos 2013; 8(1-2): 137. doi: 10.1007/s11657-013-0137-0.
2. Shoback D, Sellmeyer D, Bikle DD, Metabolic bone disease. Basic and Clinical Endocrinology. Eighth Edition (Eds. Gardner DG, Shoback D). USA, The McGraw Hill Companies, 2007; 320-31.
3. Compston J. Osteoporosis: social and economic impact. Radiol Clin North Am 2010; 48: 477-82.
4. Woo J, Lau E, Swaminathan R, MacDonald D, Chan E, Leung PC. Association between calcium regulatory hormones and other factors and bone mineral density in elderly Chinese men and women. J Gerontol 1994; 49(4): M189-94.
5. Melton LJ III. How many women have osteoporosis now? J Bone Miner Res 1995; 10: 175-7.
6. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Derneği, Osteoporoz ve metabolik kemik hastalıkları tanı ve tedavi kılavuzu. 2019.
7. Delmas PD, Chapurlat RD, Osteoporosis. Endocrinology. Fifth Edition. (Eds. DeGroot LJ, Jameson JL). USA, Elsevier Saunders. 2006; 1751-69.
8. Peacock M. Calcium absorption efficiency and calcium requirements in children and adolescents. Am J Clin Nutr 1991; 54 (Suppl 1): 261S-265S.
9. Bronner F. Calcium and osteoporosis. Am J Clin Nutr 1994; 60: 831-6.
10. Dempster DW. Bone histomorphometry in glucocorticoid-induced osteoporosis. J Bone Miner Res 1989; 4: 137-41.
11. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, et al. AACE Osteoporosis Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for The Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update. Endocr Pract 2020; 26 (Suppl 1): 1-46.
12. Kelley GA, Kelley KS, Tran ZV. Exercise and lumbar spine bone mineral density in postmenopausal women: a meta-analysis of individual patient data. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002; 57: M599-M604.
13. Hallström H, Wolk A, Glynn A, Michaëlsson K. Coffee, tea and caffeine consumption in relation to osteoporotic fracture risk in a cohort of Swedish women. Osteoporos Int 2006; 17: 1055-64.
14. Kiel DP, Felson DT, Hannan MT, Anderson JJ, Wilson PW. Caffeine and the risk of hip fracture: the Framingham Study. Am J Epidemiol 1990; 132: 675-84.
15. Becker C. Pathophysiology and Clinical Manifestations of Osteoporosis. Clinical Cornerstone 2006; 8: 19-27.
16. Yu EW. Screening for osteoporosis. Uptodate, (Ed. Rosen CJ, Schmader KE), Waltham, MA, 2020.
17. Kanis JA (World Health Organisation Scientific Group). Assessment of Osteoporosis at the Primary Health Care Level: WHO Scientific Technical Report.Sheffield, UK: WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, 2008.
18. Cosman F, Beur SJ, LeBoff MS, et al. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int 2014; 25: 2359-81.
19. Schousboe JT, Shepherd JA, Bilezikian JP, Baim S. Executive summary of the 2013 International Society for Clinical Densitometry Position Development Conference on bone densitometry. J Clin Densitom 2013; 16(4): 455-66.
20. Barzel US. Recommended testing in patients with low bone density. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1404-5.
21. Chesnut CH III, Bell NH, Clark GS, et al. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: urinary N-telopeptide of type I collagen monitors therapeutic effect and predicts response of bone mineral density. Am J Med 1997; 102: 29-37.
22. Garnero P, Hausherr E, Chapuy MC, et al, Markers of bone resorption predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study. J Bone Miner Res 1996; 11: 1531-8.
23. Vasikaran S, Cooper C, Eastell R, et al, International Osteoporosis Foundation and International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Position on bone marker standards in osteoporosis Clin Chem Lab Med 2011; 49(8): 1271–4.
24. Vasikaran S, Eastell R, Bruyere O, IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int 2011; 22(2): 391-420.
25. Szulc P. The role of bone turnover markers in monitoring treatment in postmenauposal osteoporosis. Clinical Biochemistry 2012; 45(12): 907-19.
26. Watts NB, Ettinger B, LeBoff MS. FRAX facts. J Bone Miner Res 2009; 24(6): 975-9.
27. Watts NB, Lewiecki EM, Miller PD, Baim S. National Osteoporosis Foundation 2008 Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis and the World Health Organization Fracture Risk Assessment Tool (FRAX): what they mean to the bone densitometrist and bone technologist. J Clin Densitom 2008; 11(4): 473-7.
28. Tuzun S, Eskiyurt N, Akarirmak U, et al, Turkish Osteoporosis Society. The impact of a FRAX-based intervention threshold in Turkey: the FRAXTURK study. Arch Osteoporos 2012; 7: 229-35.
29. Bonaiuti D, Shea B, Iovine R, et al. Exercise for preventing and treating osteoporosis in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD000333. doi: 10.1002/14651858.CD000333.
30. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al, (Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators). Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.
31. Rosen HN, Drezner MK. Overview of the management of osteoporosis in postmenopausal women. Uptodate, (Ed. Rosen CJ, Schmader KE), Waltham, MA, 2017.
32. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344(19): 1434-41.
33. Vahle JL, Sato M, Long GG, et al. Skeletal changes in rats given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroid hormone (1- 34) for 2 years and relevance to human safety. Toxicol Pathol 2002; 30(3): 312-21.
34. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al, (FREEDOM Trial). Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361: 756-65.
35. European Medicines Agency. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 8-11 April 2013: Outcome of periodic safety update report assessment leads to recommendation to restrict use of a medicine. April 12, 2013.
36. Li X, Ominsky MS, Niu QT, et al. Targeted deletion of sclorostin gene in mice results in increased bone formation and bone strenght. J Bone Miner Res 2008; 23(6): 860-9.
37. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2016; 375(16): 1532-43.
38. Gennari L, Rendina D, Falchetti A, Merlotti D. Paget’s Disease of Bone. Calcified Tissue International 2019; 104: 483–500.
39. Colina M, La Corte R, De Leonardis F, Trotta F. Paget’s disease of the bone: a review. Rheumatol Int. 2008; 28(11): 1069-75. doi: 10.1007/s00296-008- 0640-6.
40. Ralston SH. Pathogenesis of Paget’s disease of bone. Bone 2008; 43: 819- 25. 41. Reid I, Miller P, Lyles K, et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget’disease of bone. N Engl J Med 2005; 353(9):898-908.
41. Bollerslev J, Henriksen K, Nielsen MF, Brixen K, Van Hul W. Autosomal dominant osteopetrosis revisited: lessons from recent studies. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. 2013;169(2): R39-57.
42. Steward CG. Hematopoietic stem cell transplantation for osteopetrosis. Pediatric clinics of North America. 2010; 57(1): 171-80.
43. Wu CC, Econs MJ, DiMeglio LA, et al. Diagnosis and management of osteopetrosis: Consensus guidelines from the Osteopetrosis Working Group. Journal of Clinical Endocirnology and Metabolism. 2017; 102(9): 3111-23.
44. Thomas IH, DiMeglio LA. Advances in the Classification and Treatment of Osteogenesis Imperfecta. Current osteoporosis reports. 2016; 14(1): 1-9.
45. Forlino A, Marini JC. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2016; 16; 387(10028): 1657-71.

Alıntılandığı Kaynak: Kahvecioğlu S.Kontrast Madde Kullanımı İlişkili Nefrolojik Problemlere Yaklaşım. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021: 281-287

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Serdar Kahvecioğlu

Sağlık Bilimleri Üniversitesi,

Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi,

Nefroloji Kliniği

Özet

Abstract

Giriş

Patofizyoloji

Tanı

Laboratuvar

Risk Grupları

Tedavi

Klinik Seyir

Kontrast Uygulanacak Kişinin Değerlendirilmesi

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Kontrat madde, nefropati, akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği, diabetes mellitus, tanı, korunma, tedavi.

Keywords. Contract media, nephropathy, acute kidney injury, renal failure, diabetes mellitus, diagnosis, prevention, treatment.

Yazar Adresi: Sağlık Bilimleri Üniversitesi Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nefroloji Kliniği Yıldırım-Bursa

e-mail: serdarkahvecioglu@hotmail.com

 Özet

Günümüzde radyolojik görüntüleme yöntemleri ve teknolojilerinin ilerlemesiyle kontrast madde kullanımı da artmıştır. Ayrıca toplumun yaşlanması ve eşlik eden hastalıkların artışı da riskli hasta gruplarını arttırmaktadır. Kontrast ilişkili nefropati (CIN) geliştikten sonra destek tedavisi dışında spesifik bir tedavi yaklaşımı bulunmamaktadır. Bu nedenle risk altındaki hastaların belirlenmesi, basit tedbirler ile CIN gelişimini önemli ölçüde azaltacaktır.

Approach to Nephrological Problems Associated with Contrast Media Use

Abstract

Today, the use of contrast agents has increased with the advancement of radiological imaging methods and technologies. In addition, the aging of the society and the increase in accompanying diseases also increase the risky patient groups. After the development of contrast-associated nephropathy (CIN), there is no specific treatment approach other than supportive therapy. For this reason, identifying patients at risk will significantly reduce the development of CIN with simple measures.

Giriş

Vücuda gönderilen X ışınlarının geçişine izin vermeyen, özellikle içi boş organ ve damarları daha belirgin ve görünür hale getirmek için kullanılan ajanlara kontrast madde denmektedir. Günümüzde radyolojik görüntüleme teknolojilerindeki ilerleme ile birlikte kontrast madde kullanımı da giderek artmaktadır. Ancak daha doğru ayırıcı tanı amacıyla kullanılan kontrast ajanların istenmeyen bazı yan etkileri mevcuttur. Alerjik reaksiyonlar dışında özellikle altta renal hasarı olan kişilerde kontrast madde ilişkili renal hasar (CIN; contrast-induced nephropathy) ortaya çıkabilmektedir. Birçok vakada CIN geri dönerken bazılarında kalıcı hasara hatta diyalize gidebilecek renal problemlere yol açabilmektedir. İşlem öncesi uygulanacak basit tedbirlerle CIN oranı oldukça düşük seviyelere çekilebileceğinden özellikle renal riskli hastalarda gerekli tedbirler alınmalıdır.

Patofizyoloji

Kesin mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte hayvan çalışmaları bu konuda yol gösterici olmuştur. Bu çalışmalarda görülmüştür ki kontrast madde uygulanmasından hemen sonra bir vazodilasyon ardından ise vazokonstrüksiyon gelişmektedir.¹ Burada rol oynayan ana faktörler arasında kontrast ajana bağlı nitrik oksit sentezinin bozulması endotelin ve adenozinin etkisi ile medüller hipoksi ve renal vazokonstrüksiyona bağlı akut tübüler nekroz (ATN) yer almaktadır.² Ayrıca kontrast maddenin tübül üzerine direk sitotoksik etkisi ile de ATN gelişebilmektedir.³

Tanı

CIN akut böbrek hasarına yol açacak başka bir sebep olmamak şartı ile kontrast madde uygulandıktan 48-72 saat sonra bakılan serum kreatininin seviyesinin 0.5 mg/dL’den fazla miktarda ya da bazal kreatinin seviyesinin %25 artması olarak tanımlanmaktadır.⁴

Laboratuvar

CIN geliştiğini gösteren spesifik bir laboratuvar belirteci bulunmamaktadır. Ancak idrar analizinde granüler ve epitelyal silendirlerin ya da renal tübüler epitel hücrelerin görülmesi ATN geliştiğini düşündürmelidir. Böbrek biyopsisi CIN’de spesifik bir bulgu vermez. İdrar tetkikinde hafif düzeyde proteinüri görülebilir ancak aşikar proteinürinin görülmesi, eritrosit silendirlerin varlığı altta yatan glomerular bir hastalığın varlığını düşündürmelidir.⁵ Bu hastalarda biyopsi yol gösterici olabilir. CIN tanı ve takibinde görüntüleme yöntemlerinin belirgin bir faydası bulunmamaktadır.

Risk Grupları

CIN’de en önemli risk faktörü glomerüler filtrasyon hızının (GFR: glomerular filtration rate) düşük olmasıdır. GFR ne kadar düşükse risk o kadar yükselmektedir. Özellikle GFR 60 mL/dak’dan az olan hastalarda kontrast ajan kullanımı zorunlu ise hasta ile riskler paylaşılmalıdır. 75 yaş üstü hastalarda da CIN daha gençlere göre daha sık gelişebilmektedir. Ayrıca kronik hastalıkları olanlar, özellikle de diyabetikler dikkatli bir şekilde irdelenmelidir. Hiperglisemili, proteinürili vedüşük GFR’li diyabetik hastalar, akut miyokartinfarktüsü, konjestif kalp yetersizliği (ejeksiyon fraksiyonu <40), şok ya da hipotansiyonu olan hastalar, anemi, hipoalbüminemi, hiponatremi ve hipomagnezemisi olan hastalar da dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Ayrıca aminoglikozid, vankomisin, nonsteroid antiinflamatuar ilaç kullanan hastalarda da risk artışı olacağı unutulmamalıdır. Tüm bu risk faktörlerinin yanısıra hastanın hipovolemik olması belkide en fazla gözden kaçan durumdur. Özellikle diüretik kullanan hastalarda intravasküler volümün düşük olması CIN açısından ciddi bir risk oluşturmaktadır.⁶

Hastalardaki risk oranının belirlenmesi amacıyla değişik hesaplama sistemleri yapılmıştır. Hastaların belirti, bulgu ve eşlik eden durumlarına göre puan verilip toplam puana göre CIN gelişme oranı ve diyaliz riski ön görülmeye çalışılmıştır. Mehran risk skorlaması bunlardan biri olup ayrıntıları, sitemiz için alıntı yapılan kitabınızın ilgili bölümünde yer alan Şekil1’de: (Mehran CIN risk skoru) görülmektedir.

Tedavi

CIN (Kontrasta bağlı nefropati:CIN) geliştiği zaman bunu geri döndürecek spesifik bir tedavi bulunmamaktadır. Nefrotoksik ilaç kullanımı varsa kesilmesi ya da GFR’ye göre doz ayarlanması, elektrolit dengesizliklerinin giderilmesi, volüm durumunun gözden geçirilerek hipovoleminin engellenmesi gibi destek tedavileri yapılmalıdır. Renal fonksiyonlar yakın takip edilmelidir.

Klinik Seyir

Normal sağlıklı kişilerde CIN gelişme oranı oldukça düşüktür. Ancak hastanede yatan hastalarda görülen akut böbrek hasarının prerenal azotemi ve ilaç toksisitesinden sonra üçüncü en sık sebebidir.⁷CIN gelişen hastalarda gelişmeyenlere göre mortalite ve morbiditenin artığı görülmüştür.⁸ Kontrast madde uygulandıktan 48-72 saat sonra bakılan kreatinin seviyesinin arttığı tespit edilen hastalarda GFR genel seyir olarak platonun ardından 7-10 güne kadar kısmen ya da tamamen bazal seviyelerine döner. Bu grup hastada genel olarak oligüri görülmez.⁹ Bazal kreatinini yüksek olan ya da üçüncü günden sonra yükselmeye devam eden hastalarda oligüri görülebilir. Hastanın işlem öncesi bazal GFR’si ne kadar düşük ise CIN gelişme riski o kadar artmaktadır. Örneğin GFR 60-90 mL/dak arasında olan bir hastada risk %2-5 iken, GFR 15-30 mL/dak arasındaki hastada %30-50’lere kadar çıkmaktadır. CIN gelişen hastaların %3-4’lük bir kısmının diyaliz ihtiyacı geliştiği görülmüştür.¹⁰

Ayırıcı tanıda renal arter embolisi, iskemik ATN, akut interstisyel nefrit ve özellikle diüretik kullanan hastalarda gözden kaçırılmaması gereken prerenal azotemi düşünülmelidir.

Kontrast Madde Uygulanacak Kişinin Değerlendirilmesi

Özellikle riskli hastalarda uygulanacak olan kontrastlı tetkikin gerçekten gerekli olup olmadığı ya da kontrastsız başka yöntemlerle benzer sonuca ulaşılıp ulaşılamayacağı gözden geçirilmelidir. İşlem yapılması gerekiyorsa mümkün olan en düşük dozun kullanılması ve en az nefrotoksik ajanın kullanılmasına özen gösterilmelidir. Kontrast ajanlar hiper- (diatrizoate, metrizoate), hipo- (ioxaglate, iopamidol, iohexal, iopramid) ve izo-ozmolar (iodixanol) olmak üzere 3 grupta sınıflandırılmaktadır. Ayrıca non-iyonik ajanlarda iyonik olanlara göre daha az alerjik reaksiyon görülmektedir. Herhangi bir risk içermeyen hastalarda gerekli tedbirlerin alınması halinde özellikle de kontrast ajan venöz sistemden uygulanacaksa kullanılan ajanlar arasında nefrotoksisitede belirgin artış olmayacağı düşünülmektedir.¹¹ Ancak imkanlar dahilinde özellikle renal açıdan yüksek riskli hastalarda en az nefrotoksik olan izo-ozmolar ajanlar tercih edilmelidir. Hastada CIN gelişmiş ise hayati önem arz etmeyen durumlarda ikinci kontrastlı işlem için 15 gün beklenmelidir.

GFR 60 mL/dak’nın altında olan hastalarda kullanılan ilaçlar gözden geçirilmelidir. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, diüretikler, aminoglikozidler, vankomisin, amfoterisin-B gibi nefrotoksik ilaçlar hayati öneme haiz bir durum yoksa en az 24 saat önce kesilmelidir.

Dehidratasyon Mehran risk skorlamasında da görüldüğü gibi önemli risk faktörlerindendir. Bundan dolayı hastaya kontrast ajan uygulanmadan önce volüm durumunun hipervolemiye yakın seviyelerde olması sağlanmalıdır. Bu şekilde bir yandan kontrast ajanın dilüsyonu sağlanıp tübüllerde çökmesi engellenirken diğer yandan ozmolarite azaltılarak nitrik oksit yapımının baskılanması engellenir. Kullanılacak sıvı tipleri arasında sodyum bikarbonatlı sıvıların daha üstün olduğunu ifade eden bazı çalışmalara karşın, birçok çalışmada belirgin farklılık olmayıp sodyum içeren serumlarla distal nefrona sodyum sunumu arttırılıp renin anjiyotensin aldesteron sisteminin aktivasyonunun azaltılabildiği gösterilmiştir.^12,13 Verilecek sıvı mümkünse intravenöz olarak verilmelidir. Hastanede yatan bir hastaya işlemden 12 saat önce 1-1.5 mL/kg/sa. intravenöz sıvı başlayıp işlemden 6-12 saat sonraya kadar devam edilmelidir. Ayaktan gelen hastalarda ise işlemden 3 saat önce 1-1.5 mL/kg/sa. oral ya da intravenöz hidrasyona başlanıp imkanlar ölçüsünde işlemden sonrada devam edilmelidir.

CIN gelişimin engellenmesi ya da azaltılması için birçok ajan denenmiş (teofilin, aminofilin, statin, misoprostol, endotelin antagonistleri, furasemid, mannitol, fenoldopam, dopamin, kalsiyum kanal blokerleri, atriyal natriüretik peptit, arginin, vitamin C, vitamin E vb.) ancak hiçbiri hidrasyondan üstün bulunmamıştır. N-asetil sistein (NAC) ile yapılan bazı çalışmalarda antioksidan ve vazodilatatör etkilerinden yararlanarak CIN’i azaltacağı düşünülmüş ancak metaanalizlerde renal fonksiyonların daha iyi seyretmesine rağmen mortalite üzerine bir yarar görülmemiştir. Sadece yüksek miktarda (>140 mL) kontrast ajan kullanılan ve yüksek risk içeren (65 yaş üstü, diyabetik vb.) grupta yüksek doz NAC kullanımının (3-6 gr/gün) işlemden bir gün önce başlanıp beraberinde hidrasyon da yapıldığı durumlarda faydalı olabileceği yönünde görüşler mevcuttur.^13-15 Benzer şekilde hemodiyalizinde CIN gelişimini engellemede belirgin fayda sağlamadığı görülmektedir.

Sonuç

Kontrast ajan uygulandıktan sonra hastanın takibi önemlidir. GFR işlem öncesi 60 mL/dak’nın üzerinde seyreden hastalarda belirgin risk faktörü yoksa klinik takip yeterlidir.GFR 30-60 mL/dak olan hastalarda hidrasyona en az işlem sonrası 6 saat daha devam edilmelidir. Bu dönemde özellikle yatan hastalarda imkan varsa idrar çıkışı takip edilip saatte 150mL’nin üzerinde tutulacak şekilde sıvısı ayarlanmalıdır. Serum kreatinin seviyesi 48 saat sonra ölçülmelidir. Ölçümde kreatininde artış olmadıysa takip kesilebilir ve kesilen ilaçları varsa başlayabilir.GFR30 mL/dak’nın altındaki hastaların takibi imkanlar dahilinde hastaneye yatırılarak yapılmalıdır. Nefroloji uzmanı görüşü alınması takip, yönlendirme ve diyaliz ihtiyacının değerlendirilmesi açısından fayda sağlayacaktır. Hastalarda renal fonksiyonların ve elektrolitlerin yakın izlenmelidir.

Kaynaklar

1. Tumlin JA, Wang A, Murray PT, Mathur VS. Fenoldopam mesylate blocks reductions in renal plasma flow after radiocontrast dye infusion: a pilot trial in the prevention of contrast nephropathy. Am Heart J. 2002;143(5):894-903.
2. Detrenis S, Meschi M, Musini S, Savazzi G. Lights and shadows on the pathogenesis of contrast-induced nephropathy: state of the art. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(8):1542-50.
3. Persson PB, Hansell P, Liss P. Pathophysiology of contrast medium-induced nephropathy. Kidney Int. 2005;68(1):14-22.
4. Stacul F, van der Molen AJ, Reimer P, et al. Contrast Media Safety Committee of European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Contrast induced nephropathy: updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines. Eur Radiol. 2011;21(12):2527-41.
5. Wang C, Ma S, Deng B, et al. The predictive value of the product of contrast medium volume and urinary albumin/creatinine ratio in contrast-induced acute kidney injury. Ren Fail. 2017;39(1):555-560.
6. Mehran R, Nikolsky E. Contrast-induced nephropathy: Definition, epidemiology, and patients at risk. Kidney Int Suppl. 2006;(100):S11-5.
7. Nash K, Hafeez A, Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency. Am J Kidney Dis. 2002;39(5):930-6.
8. Lindsay J, Apple S, Pinnow EE, et al. Percutaneous coronary intervention-associated nephropathy foreshadows increased risk of late adverse events in patients with normal baseline serum creatinine. Catheter Cardiovasc Interv. 2003;59(3):338-43.

Lindsay J, Apple S, Pinnow EE, et al. Percutaneous coronary intervention-associated nephropathy foreshadows increased risk of late adverse events in patients with normal baseline serum creatinine. Catheter Cardiovasc Interv. 2003;59(3):338-43.

9. Rich MW, Crecelius CA. Incidence, risk factors, and clinical course of acute renal insufficiency after cardiac catheterization in patients 70 years of age or older. A prospective study. Arch Intern Med. 1990;150(6):1237-42.
10. McCullough PA. Contrast-induced acute kidney injury. J Am Coll Cardiol. 2008;51(15):1419-28.
11. Rudnick M, Feldman H. Contrast-induced nephropathy: what are the true clinical consequences? Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(1):263-72.
12. Recio-Mayoral A, Chaparro M, Prado B, et al. The reno-protective effect of hydration with sodium bicarbonate plus N-acetylcysteine in patients undergoing emergency percutaneous coronary intervention: the RENO Study. J Am Coll Cardiol. 2007;49(12):1283-8.
13. Navaneetha SD, Singh S, Appasamy S, et al. Sodium bicarbonate therapy for prevention of contrast-induced nephropathy: a systematic review and meta-analysis Am J Kidney Dis. 2009;53(4):617-27.
14. Saegh S, Mirhosseini S, Ghodratipour Z. Protective effects of anti-oxidant supplementations on contrast-induced nephropathy after coronary angiography: an updated and comprehensive meta-analysis and systematic review. Kardiol Pol. 2016;74(7):610-26.
15. Tepel M, Aspelin P, Lameire N. Contrast-induced nephropathy: a clinical and evidence-based approach. Circulation. 2006;113(14):1799-806.