DİSLİPİDEMİLER VE SINIFLAMALARI

Dr. Cem Heper

Özel Bursa Jimer Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, BURSA

Prof.Dr. Canan Ersoy

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı, BURSA

Alıntılandığı kaynak: Heper C, Ersoy C.Dislipidemiler. ın (eds) Heper C, Kenar Tiryakioğlu S. Kardiyoloji Bursa tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı.1.Cilt, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:407-475

 DİSLİPİDEMİLER VE SINIFLAMALARI

                2.a)Tanım ve Frederickson Levy sınıflaması

2.b)Sık karşılaşılan sekonder dislipidemiler

2.c)Sık görülen primer dislipidemiler

2.a) Tanımı ve Frederickson-Levy Sınıflaması:

Dislipidemi terimi, hem kandaki lipoproteinlerin yapısal bozuklukları, hem de lipid fraksiyonlarının kandaki miktarlarında oluşan anormallikler için kullanılmaktadır.

Dislipidemiler primer ve sekonder olarak etiyolojilerine göre sınıflandırılırlar.

Primer dislipidemilerin sınıflaması için1960’lı yıllardan beri Frederickson-Levy sınıflamasından yararlanılmaktadır.

Tablo:Frederickson-Levy Sınıflaması:

Bu sınıflamada düşük HDL ve lipoprotein (a) yüksekliği yer almamaktadır.

Klinik uygulamada ve pratiğe yönelik mesleki kılavuzların çoğunda ise hiperlipidemiler laboratuar bulgularına göre üç kısımda sınıflanmaktadırlar. Bunlar:

-Hipertrigliseridemi: (Normal< 150mg/dL, Sınırda 150-200 mg/dL, Yüksek 200-499 mg/dL, Çok yüksek≥500mg/dL)

-İzole Hiperkolesterolemi

-Kombine hiperlipidemidir. (1-4)

2.b) Sık Karşılaşılan sekonder dislipidemiler:

Sekonder dislipidemiler çoğunlukla hipotiroidi, insülin direnci, diabetes mellitus, böbrek hastalıkları, beslenme bozuklukları, alkol ve ilaçlara bağlı olarak meydana gelir.

Hipertrigliseridemi ile karşımıza çıkan başlıca sekonder dislipidemi nedenleri; insülin direnci, metabolik sendrom, diabetes mellitus, böbrek hastalığı, şişmanlık, gebelik, kronik alkol tüketimi, tiroit fonksiyon bozuklukları, düşük kalori alımı ve glisemik indeksi yüksek gıdaların tüketilmesi ve kullanılan bazı ilaçlardır (kortikokosteroidler, retinoik asit türevleri, betablokerler, tiyazid grubu diüretikler, doğum kontrol hapları ve diğerleri…) .

Hiperkolesterolemi ile karşımıza çıkan sekonder hiperlipidemilerin başlıca nedenleri ; nefrotik sendrom, hipotiroidi, diabetes mellitus, gebelik, ilaçlar (siklosporin, steroidler, vd…) ve kolestatik hastalıklardır.

Sekonder kombine hiperlipidemilerin etkenleri ise yukarıdaki etkenlerin tamamını kapsar.

(Not: Kolestaz ile birlikte LDL yüksekliği görülen hastalarda lipoprotein X ve Y bakılması, bunlara doğrudan bakılma olanağı yoksa apoB100 bakılarak düşük veya yok olup, olmadığına göre tanıya gidilmesi önemlidir. Böylece altta yatan dislipoproteineminin tanı ve tedavisi ile, dislipidemiye yönelik  ailesel genetik danışmanlık ihmal edilmemiş olur.

Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak hipotiroidi: Hipotiroidide LDL reseptörlerinin sayısı ve fonksiyonlarında azalma meydana gelerek plazma LDL düzeyi artar. Bu nedenle LDL yüksekliği olan hastalarda TSH taraması yapılarak hipotiroidinin ekarte edilmesi gerekir. Hipotiroidili hastalarda görülen sekonder hiperlipidemi, TSH 0,5-2 mU/mL arasında olacak şekilde yapılan tiroit hormon tedavisi ile tamamen düzelir. Yeterli etkinlikte tedavi yapılmasına rağmen dislipideminin devam etmesi hipotiroidi ile birlikte primer bir dislipideminin varlığını gösterir. Bu durumun görüldüğü hastalarda TSH hedef değerlere ulaştıktan sonra primer dislipidemiye yönelik ilaç tedavisi başlatılması akılcı bir yaklaşımdır.

(NOT: Hipotiroidisi olan hastalarda TSH değerleri istenen düzeye getirilmeden statin başlanması yan etki ve komplikasyon olasılığında artışa yol açabilir.)

Tablo: Dislipidemilere Genel Bakış

Diyabetik bozukluklar ve insülin direncinde sekonder hiperlipidemi: İnsülin direncinden başlayarak diyabetik bozuklukların her safhasında diyabetik hiperlipidemi adı verilen düşük HDL, yüksek trigliserid düzeyi ile karakterize bir dislipidemi tablosu sıktır. ApoB ve nonHDL kolesterol ile birlikte aterojenitesi yüksek olan küçük yoğun LDL düzeylerinde artış görülmektedir.

Tip 2 diyabetlilerde glisemik kontrol iyi bile olsa, genellikle lipid profilbozukluğu bulunmaktadır.  Temel değişiklik karaciğerde VLDL sentezi artmasından kaynaklanmaktadır. Ayrıca plazma ve vücut proteinlerinin diyabetiklerde okside ve glukoze olması, fonksiyonel özelliklerinde ve antijenitelerinde  değişime neden olur. Bu koşullarda HDL’nin antioksidan ve antiaterojenik özellikleri de değişir ve azalır.Bu nedenle diyabette glisemik kontrolün sağlanması, aterojenik lipid profilinin kontrol altına alınması açısından çok önemlidir. Dislipidemi açısından HbA1c değerinin %5,7’nin altında olması ideal olarak kabul edilmektedir.

Bütün diyabetik bozukluğu olan hastalarda postprandiyal plazma trigliserid düzeylerindeki artış aterosklerotik hastalık riskindeki artışı gösterdiği için önemlidir.

Tip2 diyabette görülen aterojenik lipid profili, diyabet gelişmeye başlamadan yıllar öncesindeortaya çıkar. İnsülin direncinin temelinde yatan nedenler (kronik anksiyete, uyku apnesi, uygunsuz beslenme ve obezite gibi tip 2 diyabet risk etkenleri) zamanında tedavi edilirlerse bu lipid profili, tıpkı  insülin direnci gibi ortadan kaldırılabilir, diyabet ve aterosklerotik hastalıklardan korunma sağlanabilir.

Tip2 diyabetlilerin LDL düzeylerinde görülen ılımlı artışlar bile,hem proteinlerin oksitlenmesi ve şekerlenmesi, hem de büyük oranda küçük yoğun LDL partiküllerindeki artış nedeniyle çok önemlidir. Bu nedenle diyabetlilerdeki dislipidemilerin HbA1c ve CRP değerleri birlikte değerlendirilmesi, ayrıca tedavi düzenlenirken diyabetik risk etkenlerinin de araştırılması ve bulunanların tedavilerine çalışılması gerekli ve önemlidir.

Günümüzde geçerli olan bütün kılavuzlara göre, diyabetik hastalar aterosklerotik hastalıklar açısından yüksek ve çok yüksek risk grubunda yer alırlar. (1-3, 7-24)

Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak böbrek hastalıkları:  Kronik böbrek yetmezliğinde ve özellikle son dönem böbrek hastalıklarında trigliserid lipolizisinin ve şilomikron artıklarının (remnants) klerensindeki azalmaya bağlı olarak orta derecede hipertrigliseridemi oluşur. Nefrotik sendromlu hastalarda da karaciğerden aşırı VLDL yapımına bağlı olarak trigliserid ve kolesterol düzeylerinde artış görülür. Nefrotik sendromlu hastaların böbrek fonksiyonlarının düzelmesi ile kan lipidlerinde de düzelme olabilir. Kronik nefrotik sendromu olan hastaların artmış kardiyolojik risklerinin azaltılması için gerekli olan tedaviler geciktirilmemelidir. Burada akılda tutulması gereken bir önemli nokta da aterojenik lipoproteinlerin aynı zamanda nefrotoksik olduğu ve lipid düşürücü tedavilerin kronik böbrek yetmezliğine gidişi yavaşlatabileceğidir. BaştaAmerikan Kardiyoloji Derneği,Amerikan Klinik Endokrinoloji Derneği,  Avrupa Kardiyoloji Derneği,Avrupa Hipertansiyon Derneği, Amerikan Diyabet Derneği,  Avrupa Ateroskleroz Derneği,Türk Kardiyoloji Derneği, Türk Endokrinoloji ve Metabolizma Derneklerinin kılavuzları olmak üzere 2017 ve 2020 yılları arasında yayınlanmış olan önemli ve popüler olan bilimsel kılavuzlara göre, hemodiyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliği hastaları, aterosklerotik hastalıklar yönünden çok yüksek riskli olarak değerlendirimektedir. Bu hastalara, kılavuzların önerdiği şekilde ve hiç gecikmeden, ilaçlı ( statin ya da statin+ezetimib, vd)tedavi başlanması önerilmektedir. Aterosklerotik hastalığı olan bir kronik böbrek hastası,hemodiyalize girmeden önce statin kullanıyorsa diyaliz programında datedavisine devam edilmesi uygundur. Renal transplantlı olgularda da risk ve lipidlerinin durumuna göre endike olan statin tedavisi kesinlikle ihmal edilmemelidir.

Sekonder dislipidemi ve alkol kullanımı: Hipertrigliserideminin en önemli etkenlerinden biri de alkol kullanımıdır.  Alkol kullananlarda çoğunlukla orta derecede trigliserid artışı görülür. Nedeni tam anlaşılamayan bir mekanizmayla HDL artışı da görülebilmektedir.

Alkol kullananların karaciğerlerinde serbest yağ oksidasyonu azalır ve VLDL ile trigliserid salınımında artış meydana gelir. Dislipidemisi olan alkol kullanıcılarının alkol tüketimini azaltması ve karaciğer fonksiyonlarının dikkatle değerlendirilmesi önerilir.

Sekonder dislipidemi etkeni olarak ilaç kullanımı:İlaçların birçoğu plazma lipid düzeylerinde değişikliklere neden olurlar. Retinoik asit türevleri, betablokerlerin çoğu, tiyazid grubu diüretikler veya proteaz inhibitörleri gibi ilaçlar trigliserid artışına neden olurken, siklosporin gibi ilaçlar kolesterol artışına neden olmaktadırlar.

2.c) Sık görülen primer dislipidemiler:

Günümüzün şartları içinde çoğunlukla primer dislipidemi tanısı,  sekonder dislipidemi etkenlerinin ekarte edilmesi ile konabilmektedir. Trigliserid düzeylerine göre yapılacak sınıflamalar primer dislipidemilerde dört ana grup belirlenmesini sağlayarak tanıya gidişi kolaylaştırabilir. Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi de bunlara ek olarak ayrıca değerlendirilmelidir.

1-Trigliserid düzeyinin 1000mg/dL’nin üzerinde olduğu primer dislipidemiler

Ailesel şilomikronemi sendromu

Ailesel tip V hiperlipoproteinemi

2-Trigliserid düzeyinin 200-1000mg/dL arasında olduğu primer dislipidemiler

Ailesel kombine hiperlipidemiler

Tip III hiperlipoproteinemiler

Ailesel hipertrigliseridemi

3-Trigliserid düzeyinin 200mg/dL’den az olduğu primer dislipidemiler

Ailesel hiperkolesterolemi

Ailesel apoB 100 defekti

Otozomal resesif hiperkolesterolemi

Otozomal dominant hiperkolesterolemi

Poligenik hiperkolesterolemi

4-HDL düşüklüğü olan primer dislipidemiler

Ailesel apoA1 defekti ve yapısal apoA1 mutasyonları

Ailesel LCAT (Lesitin Kolesterol Açil Transferaz)defekti ve balık gözü (fish-eye)hastalığı

Tangier hastalığı (ABCA 1 mutasyonu)

Primer alfalipoproteinemi

*Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi

A-Ailesel Hiperkolesterolemi:  Yüksek kolesterollü insanların yüzde sekseninden fazlasında ailesel hiperkolesterolemi vardır.

a)Poligenik Hiperkolesterolemi: En sık görülen hiperkolesterolemidir. Endojen ve eksojen etkenler bir aradadır. Kolesterol düzeyleri 200-300mg/dL arasındadır.  Aterosklerotik kalp hastalığı riski 2-3 kat yükselmiştir.

b)Monogenik hiperkolesterolemiler:

-Ailesel Otozomal Dominant Hiperkolesterolemi:LDL reseptörleri ile ilgili gen fonksiyonlarında bozulmaya yola açan mutasyon vardır. Kolesterolün karaciğerde safra asidine dönüştürülerek atılmasının yüzde 70’inden fazlası LDL reseptörleri sayesinde olur. Bu nedenle LDL reseptörlerinin sayısı ve aktivitesi azalırsa plazma LDL düzeyinde artış meydana gelir. Heterozigotlar toplumun yaklaşık 1/500-1000’ünü oluştururken, LDL düzeyleri genel olarak 150-400mg/dL arasında değişir. Homozigotlarda LDL düzeyi 400-1000mg/dL arasında değişir. Homozigotların toplumda görülme sıklıkları 1/500bin-milyon arasında değişir. Homozigot olgularda kardiyovasküler hastalıklar çocukluk ve gençlik çağlarında ortaya çıkar. Heterozigotlarda koroner arter hastalığı sıklığı ve riski normalden en az 10 kat daha yüksek olarak hesaplanmaktadır. Erkeklerde 55 yaş öncesi, kadınlarda da 60 yaş öncesi koroner arter hastalığı oluşumuna neden olmaktadır. Genetik inceleme ve ailesel danışmanlık yapılması önemlidir.

-Ailesel apoB100 defekti: Toplumda 1/700-800 arasında bir oranda apoB100 defekti bulunur. Otozomal dominant geçişlidir.Olguların hemen tamamı heterozigottur. Total kolesterol düzeyi 250-500 arasında bulunur. ApoB100 ile LDL reseptörleri arasındaki ilişki bozulduğu için LDL’nin eliminasyonu yavaşlamış ve plazma düzeyi yükselmiştir.

-Apolipoprotein E varyantları: Toplumda yaklaşık 1/60-100 oranında görülmektedir.  Apo E polimorfizmine bağlı olarak (ApoE 3/4 ve 4/4fenotiplerinde) diyetteki kolesterol emiliminin ve kan düzeyine diyetin etkisinin  fazlalığı bildirilmiştir. Tedavi edilmediğinde koroner kalp hastalığı riskinde hafif bir artış olabilmesine karşın apoE4 taşıyıcılarında Alzheimer riskinde artış olduğu bilinmektedir.

B-Ailesel kombine hiperlipidemi:Toplumda görülme sıklığı 1/100-400 arasındadır. VLDL yapımının fazlalığı veya yıkımının bozukluğu ile ilgili genlerde mutasyonlara bağlı olarak apoB100 artışı söz konusudur.  Plazmadaki toplam kolesterol düzeyi 250-400mg/dL arasında ve trigliserid düzeyi de 250-550mg/dL arasındadır. ApoB>120 mg/dL ve Trigliserid> 133mg/dL (>1,5 mmol/L) olması ve ailesel genç yaşta kardiyovasküler hastalıklar olması öyküsü olası ailesel kombine hiperlipidemi tanısını düşündürmelidir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski LDL düzeyindeki artışa bağlı olarak artış göstermektedir.  Ancak aynı LDL düzeyinde olanlarda,  trigliserid düzeyi daha yüksek olanların kardiyak riski daha fazladır. Statin tedavisinden sağladıkları yarar da daha fazladır.  Ayırıcı tanıda tip III hiperlipoproteinemi (ailesel betadislipoproteinemi) ekarte edilmelidir.

C-Herediter hipergliseridemi (tip IV hiperlipoproteinemi):  Toplumda görülme sıklığı yüzde 1-2 civarındadır. HDL düşüklüğü ile birlikte 200mg/dL’den yüksek, bazen 1000mg/dL’nin üzerine çıkabilen trigliserid yüksekliği ile görülür. Bu olgularda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski, pankreatit riski, yağlı karaciğer hastalığı ve diyabet riski artmıştır. Ateroskleroz riski özellikle HDL düşüklüğü ve küçük yoğun LDL artışı ile bağlantılı olarak artmaktadır.

D-Ailesel Disbetalipoproteinemi (tip III hiperlipoproteinemi): Görülme sıklığı 1/1000-1/5000 arasında değişir.Otozomal resesiftir. Apolipoprotein E genindeki bir mutasyon sonucu özellikle de E2 izoformunda defekt oluştuğu için karaciğerdeki apoE reseptörlerine remnant lipoproteinlerin (şilomikronların, VLDL, IDL kalıntılarının) bağlanması bozulur.  Sonuçta, defektif apoE (apoE2, apoE3, apoE4,vd) nedeniyle lipoproteinlerin taşıdığı trigliseridler ve kolesterol plazmada artar. Kombine hiperlipidemi tablosu oluşur. Belirgin bir trigliserid yükselmesi varken HDL düşmesinin olmaması veya normale yakın olması, fark edilmesi için önemli bir işarettir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski artmaktadır.  Ancak diğer dislipidemilere göre periferik arter hastalığı riskindeki artış daha da belirgindir.  Palmar ksantomlar, dirsek, kalça ve dizlerde tüberoeruptif ksantomlar görülebilir. Ayak tabanı, avuçlar ve bileklerde turuncu-sarı renk değişiklikleri ile dikkati çekebilir.  Tip III hiperlipoproteinemi düşünülen hastaların mutlaka diyabet, hipotiroidi, böbrek hastalığı veya alkol kullanımı ve obezite gibi sekonder hiperlipidemi görülen ek sağlık sorunları yönünden araştırılması gerekir. Özellikle ailede Alzheimer öyküsü varsa apoE4 taşıyıcılığı araştırılması yararlı olabilir.

E-Şilomikronemi sendromları: Frederickson Levy sınıflamasındaki tip I ve tip V bozukluklarda görülürler.  Tip I ailesel dislipidemi grubunda yer alan şilomikronemi sendromları milyonda 1-2 sıklığında görülürler. Hastalarda ApoCII veya Lipoprotein lipaz gen defektleri mevcuttur. Ya lipoprotein lipaz eksikliği (1/milyon) veya lipoproein lipaz’ın kofaktörü olan ApoCII eksikliği (1/milyon) nedeni ile gelişir. Laboratuar bulgularında trigliserid düzeyinin 1000mg/dL üzerinde olması tipiktir. Bazen trigliserid plazma düzeyinin onbin mg/dL’ye çıkabildiği bildirilmiştir.

Tip V dislipidemi grubundaki şilomikronemi sendromları ise çok (ekstrem) nadir görülen dislipidemilerdendir.Muhtemelen bir lipoprotein lipaz inhibitörüne bağlı kalıtımsal bir bozukluktur. Trigliserid plazma düzeyinin 500mg/dL’den fazla olması ve LDL değerlerinin 130mg/dL’den yüksek bulunması tanıda akla gelmesini sağlamalıdır.

Şilomikronemi sendromlarının her iki tipinde de eruptif ksantomlar, lipemi retinalis gibi bulguların yanı sıra, pankreatit riskinde belirgin artış görülmekle beraber, tip V dislipidemililerde ayrıca aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risk artışı da belirgindir.

F-Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi (Lp(a) yüksekliği): Lp (a) antiplazminojen etkili, plazminojene benzer, damar içi trombolizi inhibe eden bir apoprotein içerir. Bu proteine apo (a) denir. Aterojenik ve trombojeniktir. Bu nedenle Lp(a) yüksekliği,  aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve aterosklerotik aortik kapak stenozu için bağımsız, önemli ve genetik bir risk faktörüdür. (11)   Lp(a)  plazma düzeyinin, LDL yüksekliği arttıkça artan, azaldıkça azalan bir özelliğinin olması tedavide göz önüne alınması gereken bir etkendir. Lipoprotein (a) düzeyinin 30mg/dL’den daha yüksek olması tedavi gerektiren bir dislipidemi olarak kabul edilmektedir.

G-Ailesel HDL Düşüklüğü:Nadir görülen ve genellikle apoA I geni, LCAT ve ABCA 1 genleri ile ilgili bozukluklardan kaynaklanır. HDL 40 mg/dL’den düşük bulunur.

ApoA1 eksikliğinde HDL yapılamamaktadır. HDL düzeyi 0 veya oldukça düşüktür. Erken yaşlarda aterosklerotik hastalık riskine yol açan aterojenik bir bozukluk olduğu bildirilmektedir. (11).

ApoA 1 yapısal mutasyonları ise seyrek görülen durumlar olup, mutant apoA 1 taşıyıcılarında HDL düzeyi genellikle 15-30mg/dL arasında değişir.  Çoğu zaman aterojenik bir bozukluk olarak kabul edilir. Ancak en meşhur olan mutant A1’lerden biri antiaterojenik özelliği nedeniyle ApoA 1 Milano’dur. ApoA 1 Milano taşıyıcılarında HDL düşük olmasına rağmen ateroskleroz riskinde artış yoktur. Antiaterojenik etki ve serebral infarkt alanlarının sınırlanmasında görülen etkileri nedeni ile ApoA1-Milano’nun tedavi alanında çeşitli potansiyel endikasyonları araştırılmakta ve çalışmalar sürmektedir.(25)

Amiloid plaklarının primer bileşenlerinin arasında da çeşitli apoA1 mutantlarının yer alabildiği bildirilmiştir. (26)

Ailesel LCAT eksikliği ve balık gözü hastalığında, LCAT (lesitin kolesterol açil tranferaz) eksikliği iki farklı tablo ile karşımıza çıkmaktadır. Her iki tabloda da HDL oldukça düşük düzeyde bulunurken trigliserid düzeyinde değişik derecelerde artış ve kornealarda progresif opaklaşma izlenir. HDL genellikle 10mg/dL’den azdır.  Kısmi LCAT eksikliğinde (balık gözü hastalığında) HDL düşüklüğü ile kornea bulguları dışında ek bir özellik olmaz. Ancak tam LCAT eksikliğinde lipid ve kornea bulgularına ek olarak anemi, progresif proteinüri, ve böbrek yetmezliği gelişimi görülür. Tanı için plazma LCAT aktivitesinin belirlenmesi gerekir.

LCAT eksikliklerinde düşük apoA1 ve HDL düzeylerine rağmen ateroskleroz riskinde artış görülmez.

Tangier hastalığında da ABCA 1 fonksiyonları monogenik mutasyona bağlı olarak bozulur. Heterozigotlarda aterosklerotik hastalık riski artmakla beraber tangier hastalığı bulguları gelişmemektedir. Homozigotlarda hastalık ortaya çıkmaktadır. Fonksiyonel ABCA 1 eksikliği dokulardaki ve özellikle makrofajlar gibi hücrelerin içindeki kolesterolün atılımında aşırı düzeyde azalmaya yol açar. ApoA 1’in lipidizasyonu bozulur. Kandaki HDL ileri düzeyde azalır. Retiküloendotelyal sistem başta olmak üzere çeşitli organ ve dokularda kolesterol birikimi oluşur. Sonuçta, hepatosplenomegali, intestinal mukoza anomalileri, büyümüş portakal rengi bademcikler ve periferik nöropati gibi çeşitli bulgular gelişir. Erken ateroskleroz riski bu hastalarda yüksektir. (27)

Sekonder HDL düşüklüğü ise genellikle şişmanlık, metabolik sendrom, diabetes mellitus, trigliserid yüksekliği, tütün ürünleri bağımlılığı, gebelik, androjenik ve anabolik ajanların kullanımı ve sedanter yaşam stili gibi durumlarla birlikte görülür.

H-HDL yüksekliği:   HDL değerinin yüksek olmasının özellikle kadınlardaki hafif LDL yüksekliğini dengelediği genel olarak kabul görmektedir. Ancak TEKHARF 2017 raporunda da belirtildiği gibi, son yıllarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda,  HDL ve apoA I artışı ile diyabet ve aterosklerotik hastalık gelişme risklerinde anlamlı bir ilişki görülmektedir.  Bunlar arttıkça beklenin tersine aterosklerotik hastalık riski ve diyabetik risk artışı; LDL ile eşit oranda, c-reaktif proteinin ise iki katı düzeyindedir. Aşırı HDL yüksekliğine yol açan SR-B1 gen mutasyonları da aterojeniktir.

*LDL metabolizmasındaki nadir genetik bozukluklar: PCSK9 gen mutasyonları: Karaciğerde PCSK9’un fonksiyon kaybı ile sonuçlanan mutasyonlar LDL reseptörlerinin sayısını arttırarak LDL düzeylerinin düşmesine neden olur.  Bu insanlarda ateroskleroz ve komplikasyonlarının olma olasılığı normalden daha düşüktür.

NOT: Daha detaylı ve kapsamı genişletilmiş bilgi kynağı olarak web sitemizdeki “Dislipidemiler” bölümüne bakmanızı veya alıntı yaptığımız “www.bto.org.tr/yayınlarımız” aderesinde yayınlanmakta olan e-kitaplarımızdan yararlanmanızı öneririz.

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Adrenal  İnsidentaloma. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;335-345

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Adrenal insidentaloma, belirgin adrenal hastalık şüphesi bulunmaksızın çeşitli sebepler ile yapılan batın görüntüleme yöntemleri ile tesadüfen saptanan adrenal kitleleri ifade etmektedir.

Görüntüleme yöntemlerinin gelişmesi sonucunda son üç dekadda teşhis edilen adrenal insidentaloma olgularında artış gözlenmiştir.

Adrenal kitle saptanması durumunda, kitlenin hormonal olarak aktif olup olmadığı ve malignite yönünden değerlendirilmesi mutlak yapılmalıdır. Hormon sekrete eden lezyonlarda, malignite yününden kuşkulu radyolojik özellikler varlığında ve izlemde boyut artışı durumunda cerrahi tedavi önerilmektedir.

Anahtar kelimeler: Adrenal insidentaloma, görüntüleme, hormon, malignite, boyut

Summary

Adrenal incidentaloma refers to adrenal masses found incidentally by abdominal imaging methods performed for various reasons while there is no suspicion of a significant adrenal disease.  As a result of the development of imaging methods, there has been an increase in adrenal incidentaloma cases diagnosed in the last three decades. If an adrenal mass is detected, it should be evaluated for malignancy and whether it is hormonally active or not. Surgical treatment is recommended in hormone secreting lesions, in the presence of radiological features suspected with malignancy and in case of increased size during follow-up.

Key words: Adrenal incidentaloma, imaging, hormon, malignancy, size

Giriş:

Adrenal bezle ilişkili herhangi gibi yakınması olmayan kişilerde rutin yapılan görüntülemeler sırasında rastlantı ile saptanan ve çapı 1 cm ve üzerinde bulunan lezyonlar, adrenal insidentaloma olarak isimlendirilmektedir (1). Görüntüleme yöntemlerinin teknik olarak gelişimi ile birlikte insidentaloma prevalansında artış izlenmektedir. Yaş ile birlikte de prevalansta artış saptanmaktadır. Otopsi serilerinde 30 yaşın altındaki vakalarda % 1’in altında iken 70 yaş üzerinde % 7’ye yükselmektedir. Cinsiyet farkı genel olarak görülmemektedir. Olguların büyük çoğunluğu benign ve fonksiyon göstermeyen kortikal adenomlardır. Adrenal insidentalomanın ülkemizdeki prevalansını yansıtan bir çalışma tablo 1’de verilmiştir (2).

Tablo 1: Rastlantısal Adrenal Kitle ile Başvuran Hastaların Dağılımı (2)

Adrenal insidentaloma olgularında yanıtlanması gereken iki soru mevcuttur:

1-Kitlenin malignite potansiyeli olup olmadığı

2- Kitlenin fazla hormon üretimi ile karakterize olup olmadığı

1-Kitlenin malignite potansiyelinin değerlendirilmesi: Bilinen kanser tanısı olmayan insidentaloma olgularında malignite beklenen bir bulgu değildir. Adrenal insidentaloma olgularında karsinom sıklığı % 2-5’tir. Adrenal bez dışı metastazların sıklığı ise % 0,7-2,5’tir (3, 4).  Kitlenin büyüklüğü ve görüntülemedeki özellikleri benign veya malign olması ile ilgili ipuçları vermektedir.

Kitle çapı: Lezyon çapı malignite için prediktif bir özelliktir. Yapılan bir çalışmada, adrenal karsinomlarının çapının daha fazla olduğu görülmüştür. Bu çalışmada, olguların % 90’dan fazlasında çap 4 cm ve üstünde saptanmıştır (5). Ayrıca tanı anında daha küçük çapa sahip adrenal karsinomların prognozunun daha iyi olduğu izlenmiştir (6). Ancak tedaviye yön vermede, kitle çapı tek değişken olarak düşünülmemelidir; yapılan çok değişkenli analizlerde tanı anındaki ileri yaş, erkek cinsiyet, kitlenin tesadüfi saptanmaması ve bilgisayarlı tomografide (BT) daha fazla atenüasyon görülmesi özelliği de malignite açısından istatistiksel olarak anlamlı belirleyiciler olarak bulunmuştur (7).

Görüntüleme yöntemleri: Bilgisayarlı tomografi (BT) ve magnetik rezonans görüntüleme (MRG) yağ içeriğine duyarlı görüntüleme yöntemleridir.

Bilgisayarlı tomografi (BT); Adrenal adenomların büyük çoğunluğunda (% 70) yağ içeriği çok yüksektir. Malign adrenal lezyonların ise neredeyse tamamında yağ içeriği gözlenmez.

‘Radiodensity’ / BT atenüasyon: BT’de görüntünün densitesi (Daha koyu renk görünüm daha az dens olarak ifade edilmekte) radyolojik atenüasyon şeklinde ifade edilmektedir. Adenomlarda sitoplazma içerisinde yer alan yağ, daha düşük atenüasyona yol açmaktadır. Non adenomlar ise daha yüksek atenüasyona sahiptir.  Hounsfield Ünitesi (HU); atenüasyonu ölçen semikantitatif bir metottur (8). Kontrastsız görüntülemelerde atenüasyonun ≤ 10 HU olarak saptanması lezyonun benign olma olasılığını arttırmaktadır (Duyarlılık > % 90, özgüllük % 50-100) (9). Adrenal adenomların % 30’unda ve malign lezyonlarda yağ içeriği düşük olduğundan atenüasyon >10 HU’dur. Kontrastlı BT görüntülemelerinde, adenomlar tipik olarak hızlı kontrast kaybı (washout) gösterirken, non adenomlar gecikmiş kontrast kaybı göstermeleri ile karakterizedir. Kontrast uygulandıktan 10 dakika sonra, kontrast materyalinin > % 50 kaybedilmesi feokromasitoma, metastazlar ve karsinomlarla karşılaştırıldığında, adenomlar için % 100’e yakın sensitif ve spesifiktir (10).

Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG); Çoğu olguda BT görüntülemede ilk tercih olsa da MRG, BT kadar etkindir. MRG’de elde edilen ‘chemical shift’ görüntülerde, adenomların ayırt edilebilmesinin duyarlılığı % 84-100, özgüllüğü % 92-100 olarak bildirilmiştir. Genel olarak adenomlar MRG’de T1 ağırlıklı görüntülerde karaciğere göre hipo veya izointens, T2 ağırlıklı görüntülerde hiper veya izointens olarak izlenirler (11). Kontrastlı ve/veya kontrastsız BT inceleme sırasında, yağ içeriği düşük adrenal lezyon ile uyumlu görüntüler mevcut ise MRG ve chemical shift görüntüler ayırıcı tanıda yararlı olacaktır. Adrenal insidentalomaların görüntülemelerdeki tipik özellikleri tablo 2’de verilmiştir (8).

Diğer: 18F- Florodeoksiglukoz (FDG) ile yapılan pozitron emisyon tomografi (PET), daha önce malignite öyküsü olan olgularda, kontrastlı veya kontrassız BT görüntülemelerinde netleştirilemeyen veya malignite şüphesi olan olgularda tercih edilmektedir (12,13). 18 F- FDG ile malignite lezyonlarında artmış glukoz alımı gözlenmektedir. Standart tutulum değerinin (SUV) saptanması ile kalitatif olarak karaciğer ile kıyaslanma yapılmaktadır. Malign lezyonların ayırt edilmesi için duyarlılığı % 93-100 ve özgüllüğü % 80-100 olarak ifade edilmektedir. Malign lezyon potansiyelini yüksek oranda ekarte ettiren SUV oranı (Adrenal / Karaciğer SUV max < 1.45 -1.60) çeşitli çalışmalarda belirtilmiştir (2).

Son yıllarda 18F- FDG dışında kullanılabilecek yeni radyonüklidler geliştirilmektedir; 11C-metomidat ve 123I- iodometomidat gibi (14).

Tablo 2: Radyolojik görüntülemelerde benign adrenal adenomların özellikleri

BT: Bilgisayarlı Tomografi, HU: Hounsfield Ünitesi, MRG: Magnetik Rezonans Görüntüleme

İnce İğne Aspirasyon Biyopsi:  İnce iğne aspirasyon biyopsi (İİAB) ile benign adrenokortikal adenom ve adrenal karsinom ayırt edilemez; ancak adrenal tümör ve metastatik tümör ayrımı yapılabilir (15). Prosedürle ilişkili görülebilecek komplikasyonlar; pnömotoraks, adrenal bez ve karaciğerde hematom oluşumu, karın ağrısı, hematüri, pankreatit, adrenal abse oluşumu ve adrenokortikal karsinom durumunda kanser hücrelerinin ekilme riskidir. Ayrıca feokromasitoma olgularında mortaliteye neden olabilecek katekolamin deşarjı / kanama riskleri biyopsinin tercih edilmesini kısıtlamaktadır (16-18). 2- Hormonal aksın değerlendirilmesi: Çoğu adrenal insidentalomalar, non-fonksiyonel olarak değerlendirilirken, % 10-15’lik bölümü hormon sekrete edilmektedir (19,20). Görüntüleme yöntemleri sırasında kitlenin adrenal lipom, myelolipom veya kist ile uyumlu olduğu saptanırsa ve radyolojik tanı net ise ileri hormonal değerlendirme zorunlu değildir. Adrenal insidentolama tespit edilen hastalar, adrenal hiperfonksiyonu 3 durum açısından mutlaka değerlendirilmelidir:

1-Feokromasitoma

2-Cushing sendromu ve subklinik Cushing sendromu

3- Primer hiperaldosteronizm

1-Feokromasitoma için tarama testleri: Adrenal insidentalomaların yaklaşık % 3’ünde feokromasitoma tespit edilmektedir. Önceleri tüm feokromasitoma olguları semptomatik olarak bilinirken, görüntüleme yöntemlerinin yaygınlaşmasıyla presemptomatik aşamada feokromasitoma olguları tanı almaya başlamıştır (21, 22). Feokromasitoma için tarama testi; 24 saatlik idrar örneğinde fraksiyone metanefrinlerin değerlendirilmesidir; bu testin duyarlılığı % 95-100’dür. Tanı için fraksiyone metanefrin düzeylerinin test aralığının üst limitinden 3-4 kat fazla olması gerekmektedir (2). Böbrek yetmezliği, levodopa, labetolol, trisiklik antidepresanlar, sempatomimetikler gibi ilaçlar, ağır enfeksiyon, akut kardiyovasküler olaylar yanlış sonuçlara yol açabilmektedir. Kalsiyum kanal blokerleri üriner katekolamin düzeyleri ile az etkileştiğinden örnek toplanması sırasında kullanılabilmektedir.

2- Cushing sendromu ve subklinik Cushing için tarama testleri: Cushing sendromu olan olgular, klinik özellikler gösterdiklerinden genelde rastlantısal kitle saptanması bu olgularda sık görülen bir durum değildir. Subklinik Cushing sendromu (Cushing sendromunun klinik bulguları az / silik görülmekte), adrenal insidentalomalarda en sık saptanan laboratuvar anormalliğidir. Subklinik Cushing sendromu olguları, Cushing sendromu olgularının birçok klinik özelliklerini göstermemekle birlikte, adrenokortikotropik hormondan (ACTH) bağımsız olarak ılımlı hiperkortizolemi bulguları görülebilir. Hipertansiyon, dislipidemi, diabetes mellitus, kilo alımı, osteoporoz, ateroskleroz bu olgularda izlenebilmektedir (23-25). Non- fonksiyonel adenomlarla karşılaştırıldığında bu olgularda atriyal fibrilasyonun daha çok görüldüğü saptanmıştır (26). Ülkemizde 70 hastanın değerlendirildiği bir prevalans çalışmasında; prevalans % 5,7; 343 hastanın değerlendirildiği bir başka çalışmada ise prevalans % 12 saptanmıştır (2). Prevalansının düşük olmaması ve ılımlı hiperkortizolemi etkisiyle obezite, tip 2 DM, metabolik sendrom, osteoporozun bu olgularda fazla görülmesi subklinik Cushing sendromunun taranması gerektiğini göstermektedir. Subklinik Cushing taramasında çoğunlukla önerilen yaklaşım; 1 mg deksametazon testinin yapılmasıdır. Test sonrasında bakılan kortizol düzeyi ile ilgili görüş ayrılıkları mevcuttur. Fransız Endokrinoloji Birliği 1 mg deksametazon testinde eşik değer olarak 1.8 µg/dL’yi göstermekte iken, Amerika Klinik Endokrinologlar Birliği ve Amerika Endokrin Cerrahlar Birliği 5 µg/ dl’yi eşik değer olarak ifade etmektedir (2). Yakın zamanda İtalyan Endokrinologlar Birliği’nin önerisi ise, deksametazon testinde ≥ 5 µg/dl kortizol düzeylerinin subklinik Cushing olarak değerlendirilmesi ve ara değerlerin ise hasta bazlı ele alınıp değerlendirilmesidir. Deksametazon süpresyon testinin baskılı olmaması durumunda; idrar serbest kortizolü, bazal ACTH düzeyi, bazal dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) düzeyi ve serum gece kortizol düzeyleri kullanılır. Düşük DHEAS düzeyleri, kronik ACTH süpresyonunu yansıtmaktadır (27). Ancak bazal ACTH ve DHEAS düzeylerinin ölçülmesi ile ilgili teknik sorunlar olması kullanımlarını sınırlamaktadır.

3- Primer Hiperaldosteronizm: Adrenal insidentolamaların % 1’den az kısmını oluşturmaktadır. İnsidentalomalarda hipertansif veya hipokalemik olan olgularda primer hiperaldosteronizm taranmalıdır (1,3). Tarama testi olarak; serum aldosteron düzeyi (ng/dL)/plazma renin aktivitesi (ng/ml/saat) oranına bakılması önerilmektedir. Bu oran >20 tespit edilmesi durumunda doğrulama testleri yapılmalıdır. Sabah aç örnek alınmalı, yataktan kalktıktan sonra en az yarım saat geçmiş olmalı ve örnekleme hasta en az 15 dakika oturduktan sonra yapılmalıdır (2).

* Adrenal İnsidentalomaların İzlemi Nasıl Yapılmalı?

Adrenal insidentalomaların büyük çoğunluğunun benign ve fonksiyon göstermeyen adenomlar olması, olguların büyük bir bölümünde konservatif izleme olanak tanımaktadır. Benign adrenal lezyonların malign transformasyon gösterme olasılığı son derece düşüktür ve boyut artışı az sayıda olguda görülmektedir. Başlangıçta benign olduğu düşünülen adrenal adenomun izlemde malign transformasyon gösterme olasılığı % 0.1’den düşüktür. Benzer şekilde başlangıçta hormon sekrete etmeyen adrenal adenomda izlemde aşikar hormon sekresyonu da görülmesi nadir izlenen bir durumdur. Ülkemizde 150 hasta ile yapılan bir çalışmada, hormon sekrete etmeyen adenom olgularının izleminde hiçbirinde aşikar hormon sekresyonu izlenmemiş; sadece % 6,6’sında subklinik Cushing tablosu gelişmiştir (2). Dolayısıyla benign adrenal lezyonların radyolojik ve hormonal izlem sıklığı ile ilgili kesin bir öneri bulunmamaktadır. Bununla birlikte tanıdan sonra ilk 3 veya 6. ayda radyolojik değerlendirme yapılması ve bulguların stabil olması durumunda 1 veya 2 yılda bir tekrarlanması önerilmektedir. İlk 5 yıl stabil seyreden adrenal lezyonun sonrasındaki takip sıklığı ise net değildir; rutin yakın takip ihtiyacı bulunmamaktadır. Hormonal izlemlerde ise, ilk 5 yıl, yıllık değerlendirme ve sonrasında rutin takip gerekliliği hasta bazlı değerlendirilmelidir. Takiplerde subklinik Cushing gelişimi nadiren de olsa görülebileceğinden 1 mg deksametazon süpresyon testi yapılması önerilmektedir. Her vizitte hormonal hiperfonksiyon açısından klinik değerlendirme (kan basıncı, vücut kitle indeksi, elektrolit dengesizlikleri, glukoz intoleransı, kemik mineral yoğunluğu, kardiyovasküler risk) yapılmalıdır. Lezyon boyutunun < 20 mm olması ve atenüasyonunun < 10 HU olması ve lezyonun kesin olarak kist, lipom veya myelolipom görünümünde olması, malign transformasyon ve subklinik Cushing sendromu gelişim riskinin çok düşük olduğu durumlar olduğundan uzun dönem takipleri önerilmemektedir (28).

*Adrenal İnsidentaloma Olgularında Cerrahi Tedavi Kimlere Önerilmeli?

Aşikar hormon hipersekresyon durumlarında adrenalektomi önerilmektedir (29). Laparoskopik adrenalektomi daha az ağrılı, daha kısa hastanede yatış süresi, daha az hemoraji riski, daha hızlı hasta kliniğinde toparlanma olması nedeniyle benign lezyonlarda daha çok tercih edilmektedir (30). Kuşkulu veya malign radyolojik görünümü olan hastalara, izlemde lezyon boyutunun 10 mm veya üzerinde arttığı hastalarda, glukokortikoid fazlalığı ile ilişkili komorbitidelerin medikal tedavi ile düzelmediği subklinik Cushing olgularında da cerrahi önerilmektedir (2). Uzman görüşleri 60 mm üzerindeki lezyonlarda, cerrahi tedavinin ön planda tutulması gerektiğini vurgulamaktadır. Lezyon boyutu 40-60 mm aralığında olan olgularda lezyonun radyolojik özellikleri, hastanın klinik durumu da baz alınarak karar verilmelidir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. Glukokortikoid hipersekresyonu nedeniyle adrenalektomi önerilen olgularda cerrahi sonrasında bir süre glukokortikoid replasmanı ile takip gerekmektedir. (Bkz. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1: Rastlantısal adrenal kitleye yaklaşım) (2)

* Sonuç: İnsidentaloma saptanan tüm olgular, malignite ve hormonal fonksiyon açısından değerlendirilmelidir. Malignite şüphesi olanlar, aşikar hormonal aktivasyonu olan ve takiplerde anlamlı boyut artışı kaydedilen olgulara cerrahi uygulanmalıdır. Adrenal insidentaloma olgularının yönetiminde multidisipliner yaklaşım önem taşımaktadır.

Kaynaklar:

1-Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007; 356: 601-10.

2-Adrenal insidental kitleler. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne!i. Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu 2019; 77-86.

3-Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.

4. Herrera MF, Grant CS, van Heerden JA, Sheedy PF, Ilstrup DM. Incidentally discovered adrenal tumors: an institutional perspective. Surgery. 1991; 110: 1014-21.
5. Angeli A, Osella G, Alì A, Terzolo M. Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological data from the National Italian Study Group. Horm Res. 1997; 47: 279-83.
6. Henley DJ, Van Heerden JA, Grant CS, Carney JA, Carpenter PC. Adrenal cortical carcinoma–a continuing challenge. Surgery. 1983; 94: 926- 31.
7. Iñiguez-Ariza NM, Kohlenberg JD, Delivanis DA, et al. Clinical, Biochemical, and Radiological Characteristics of a Single-Center Retrospective Cohort of 705 Large Adrenal Tumors. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018; 2: 30.
8. William F Young, Evaluation and Management of Adrenal Incidentolama. Uptodate 2020. https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-the-adrenal incidentaloma? search=Adrenal %20 Incidentolama&source= search_result&selectedTitle = 1~26&usage_type = default&display_rank=1. 9. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-9.
9. Hamrahian AH, Ioachimescu AG, Remer EM, et al. Clinical utility of noncontrast computed tomography attenuation value (hounsfield units) to differentiate adrenal adenomas/hyperplasias from nonadenomas: Cleveland Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 871-7.
10. Platzek I, Sieron D, Plodeck V, Borkowetz A, Laniado M, Hoffmann RT. Chemical shift imaging for evaluation of adrenal masses: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2019; 29: 806-17.
11. Groussin L, Bonardel G, Silvéra S, et al. 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the diagnosis of adrenocortical tumors: a prospective study in 77 operated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1713-22.
12. Guerin C, Pattou F, Brunaud L, et al. Performance of 18F-FDG PET/CT in the Characterization of Adrenal Masses in Noncancer Patients: A Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 2465-72.
13. Hennings J, Hellman P, Ahlström H, Sundin A. Computed tomography, magnetic resonance imaging and 11C-metomidate positron emission tomography for evaluation of adrenal incidentalomas. Eur J Radiol. 2009; 69: 314-23.
14. Mazzaglia PJ, Monchik JM. Limited value of adrenal biopsy in the evaluation of adrenal neoplasm: a decade of experience. Arch Surg. 2009; 144: 465-70.
15. Welch TJ, Sheedy PF 2nd, Stephens DH, Johnson CM, Swensen SJ. Percutaneous adrenal biopsy: review of a 10-year experience. Radiology. 1994; 193: 341-4.
16. Arellano RS, Harisinghani MG, Gervais DA, Hahn PF, Mueller PR. Image-guided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications. Curr Probl Diagn Radiol. 2003; 32: 3-10.
17. Vanderveen KA, Thompson SM, Callstrom MR, et al. Biopsy of pheochromocytomas and paragangliomas: potential for disaster. Surgery. 2009; 146: 1158-66.
18. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 637-44.
19. Cawood TJ, Hunt PJ, O’Shea D, Cole D, Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol. 2009; 161: 513-27. Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal 345
20. Motta-Ramirez GA, Remer EM, Herts BR, Gill IS, Hamrahian AH. Comparison of CT findings in symptomatic and incidentally discovered pheochromocytomas. AJR Am J Roentgenol. 2005; 185: 684-8.
21. Kopetschke R, Slisko M, Kilisli A, et al. Frequent incidental discovery of phaeochromocytoma: data from a German cohort of 201 phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol. 2009; 161: 355-61.
22. Chiodini I, Morelli V, Masserini B, et al. Bone mineral density, prevalence of vertebral fractures, and bone quality in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3207-14.
23. Sereg M, Szappanos A, Toke J, et al. Atherosclerotic risk factors and complications in patients with non-functioning adrenal adenomas treated with or without adrenalectomy: a long-term follow-up study. Eur J Endocrinol. 2009; 160: 647-55.
24. Morelli V, Reimondo G, Giordano R, et al. Long-term follow-up in adrenal incidentalomas: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 827-34.
25. Di Dalmazi G, Vicennati V, Pizzi C, et al. Prevalence and Incidence of Atrial Fibrillation in a Large Cohort of Adrenal Incidentalomas: A LongTerm Study. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(8): dgaa270.
26. Dennedy MC, Annamalai AK, Prankerd-Smith O, et al. Low DHEAS: A Sensitive and Specific Test for the Detection of Subclinical Hypercortisolism in Adrenal Incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 786-92.
27. Craig WD, Fanburg-Smith JC, Henry LR, Guerrero R, Barton JH. Fat-containing lesions of the retroperitoneum: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2009; 29: 261-90.
28. Liao CH, Lai MK, Li HY, Chen SC, Chueh SC. Laparoscopic adrenalectomy using needlescopic instruments for adrenal tumors less than 5cm in 112 cases. Eur Urol. 2008; 54: 640-6. 30. Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA, et al. Laparoscopic versus open posterior adrenalectomy: a case-control study of 100 patients. Surgery. 1997; 122: 1

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Adrenokortikal Yetmezlikler. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;345-358

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Adrenokortikal yetmezlik, nadir bir hastalıktır. En sık görülen tipi olan primer adrenokortikal yetmezlik olgularının % 70-90’ında otoimmünite tespit edilmektedir. Hastalar en sık yorgunluk, iştahsızlık ve kilo kaybı gibi nonspesifik semptomlarla karşımıza çıktığı için tanı genellikle gecikmektedir. Tanı yöntemlerinin esası; adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve kortizol seviyesinin ölçümüne dayanır. Ancak stimülasyon testleri ile tanı doğrulanmalıdır. Asıl tedavi glukokortikoid ve mineralokortikoid replasman tedavisi olup dehidroepiandrosteron replasmanı da yaşam kalitesini artırmak üzere uygulanan tedavidir. Akut adrenal yetmezlik hayatı tehdit eden ve şüphenilmesi halinde tedavi edilmesi gereken bir durum olduğundan nasıl tanı konup, tedavi edilmesi gerektiği iyi bilinmelidir.

 Anahtar kelimeler: Adrenokortikal yetmezlik, otoimmünite, adrenokortikotropik hormon, kortizol, glukokortikoid, mineralokortikoid

Summary

Adrenocortical insufficiency is a rare disease. Autoimmunity is detected in 70-90 % of primary adrenocortical insufficiency cases, which is the most common type. Diagnosis is usually delayed as the patients apply to clinics with the non-specific symptoms such as lack of appetite, fatigue and weight loss. The basis of diagnostic methods depends on the measurement of serum ACTH and cortisol levels. However, the diagnosis should be confirmed through stimulation tests. Though the main treatment is glucocorticoid and mineralocorticoid replacement, dehydroepiandrosterone replacement is the treatment to improve the quality of life. Since acute adrenal insufficiency is a life-threatening condition and should be treated if suspected, it should be well known how to diagnose and treat.

Key words: Adrenocortical insufficiency, otoimmunity, adrenocorticotropic hormone, cortisole, glucocorticoid, mineralocorticoid

*Giriş:

Adrenokortikal yetmezlik, adrenal korteksten salınan glukokortikoidlerin, mineralokortikoidlerin ve androjenlerin salınımında yetersizlik olduğunda ortaya çıkan klinik durumdur. Batı ülkelerindeki prevalansı milyonda 35-60 olarak bildirilirken, bazı çalışmalarda prevalans milyonda 144 olarak ifade edilmektedir (1-3). Thomas Addison tarafından ilk kez 1855 yılında tariflendiğinde en sık neden tüberküloz iken, günümüzde en sık neden otoimmünitedir (4, 5). Primer adrenokortikal yetmezlik nedenleri tablo 1’de verilmiştir (6). Otoimmün adrenal yetmezlik, uzun süre idiyopatik olarak değerlendirilmiş, sonraları otoimmün süreçlerin adrenal kortekste yıkıma yol açtığı fark edilmiştir. Hem hümoral hem de hücre aracılı immün mekanizmalar, adrenal kortekste harabiyete yol açabilmektedir. Sıklıkla beraberinde diğer endokrin bezlerde de otoimmün harabiyet izlenmektedir (poliglandüler otoimmün sendromlar). Poliglandüler sendromun bir parçası olarak otoimmün adrenal yetmezlik daha çok kadın cinsiyette görülür (% 70). İzole otoimmün adrenal yetmezlik ise yaşamın ilk 2 dekadında daha çok erkeklerde saptanırken (% 71), 3. dekadta kadın ve erkek cinsiyette benzer oranlarda izlenir. İlerleyen yaşlarda ise kadınlarda daha sık görülmektedir (% 81) (7). Steroid sentezinde rol oynayan enzimlere karşı gelişen antikorlar (en sık 21 hidroksilaz) genellikle adrenal bezin 3 histolojik katmanını da etkiler. Bu antikorlar, hastaların % 86’sında saptanabilir. Çok sayıda infeksiyöz ajan, adrenal bezi enfekte ederek adrenal yetmezliğe yol açabilmektedir. Tüberküloz hala gelişmekte olan ve az gelişmiş ülkelerde önemini korumaktadır. Vücutta herhangi bir aktif enfeksiyon odağından hematojen yolla yayılan bakteri, adrenal bezde hasar oluşturabilmektedir (8). İnflamatuvar hücrelerin korteksi infiltre etmesi ve granülom oluşumu nedeniyle bilgisayarlı tomografide (BT) veya magnetik rezonans görüntülemede (MRG) adrenal bezler büyümüş olarak izlenebilir. Olguların yaklaşık % 50’sinde radyolojik değerlendirmelerde kalsifikasyonlar saptanmaktadır (9,10). Anti tüberküloz tedavisi sonrasında adrenal bez fonksiyonları normale dönebilmektedir. Fungal enfeksiyonlar da adrenal bezde yetmezliğe yol açabilmektedir. Histoplazmozis ve Parakoksidioidomikoz endemik bölgelerde en sık adrenal bez harabiyetine yol açan ajanlardır (11). Fungal enfeksiyon nedeniyle enfekte olan adrenal bezler, büyümüş ve kalsifiye görünümdedir. Anti fungal tedavi ile normal adrenal bez fonksiyonları sağlanabilmektedir. Akut adrenal yetmezlik, kanama veya adrenal ven trombozu nedeniyle, bilateral adrenal infarktüs sonucunda gelişebilmektedir. Dissemine enfeksiyonlar, pıhtılaşma bozuklukları, fiziksel travma, postoperatif durum, sepsis, ciddi stres durumları bilateral adrenal kanama ve sonrasında adrenal yetmezlik tablosuna yol açabilmektedir (12-14). Zengin sinüzoidal kan desteği nedeniyle birçok metastatik kanser olgularında adrenal bez infiltrasyonu da eşlik etmektedir. Metastatik akciğer ve meme kanserlerinin % 60’ında, melanomlu olguların % 30’unda ve mide ve kolon kanseri olgularının % 14-20’sinde adrenal bez tutulumu da tespit edilmektedir (15,16). Kortizol biyosentezini inhibe eden ilaçlar ve kortizol biyosentezini hızlandıran ilaçlar, adrenal yetmezliğe yol açabilmektedir (17-21).

Tablo 1: Primer adrenokortikal yetmezlik etiyolojisi (6)

*Klinik Özellikleri: Adrenal yetmezlik belirti ve bulguları, adrenal fonksiyon kaybının süresi ve mineralokortikoid fonksiyonların korunup korunmaması ve stres derecesine göre farklılıklar göstermektedir. Glukokortikoid, mineralokortikoid ve kadınlarda androjen hormonlarının eksikliğine bağlı belirti ve bulgular gözükmektedir (Tablo 2), (6). Bazen adrenal yetmezlik bulguları, hormon yetmezliği belirgin hale gelinceye kadar farkedilmeyebilir. Kronik yorgunluk, halsizlik, isteksizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı, kas ve eklem ağrıları gibi özgün olmayan semptomlar nedeniyle tanı koymak güçleşebilmektedir (6, 22-25). Primer adrenal yetmezlikli çoğu olgu, yorgunluk tariflemektedir. İştahsızlık ve dehidratasyonun katkısı ile kilo kaybı da çoğu vakada izlenmektedir (26). Gastrointestinal semptomlar, özellikle bulantı, zaman zaman kusma, karın ağrısı ve ishal sıklıkla izlenmektedir. Hiperpigmentasyon, postural hipotansiyon ve tuz açlığı adrenal yetmezlik tanısı için daha spesifik bulgu ve belirtilerdir. Primer adrenal yetmezlikli olguların çoğunda hiperpigmentasyon karakteristik bir fizik muayene bulgusu olarak izlenmektedir. Kortizol eksikliği nedeniyle bir prohormon olan pro-opiyomelanokortin hormon sentezinde artış olmakta ve bu hormonun ACTH ve Melanin Uyarıcı Hormon (MSH) gibi aktif hormonlara dönüşmesi sonucunda cilt epitelyumundan melanin sentezi uyarılmaktadır (27). Hiperpigmentasyon tüm vücutta yaygın olarak görülmekle birlikte, en sık güneşe maruz kalan bölgelerde (yüz, boyun, ellerin dorsal yüzeyleri) ve sürtünmeye maruz kalan alanlarda (dirsekler, dizler, bel ve omuzlar) saptanır. Dudakların iç yüzeylerinde ve bukkal mukozada da hiperpigmente alanlar izlenebilir. Areola, perineum, aksilla ve umbilikus bölgeleri de hiperpigmentasyonun belirgin olduğu alanlardır (28). Otoimmün nedenli adrenal yetmezlik olgularının % 10-20’sinde yama tarzında, sıklıkla bilateral ve simetrik görünümde vitiligo eşlik etmektedir (28). Çoğu hastada kan basıncı ölçümleri düşüktür; ancak bazı hastalarda sadece postuıral hipotansiyon izlenmektedir. Hipotansiyon, aldosteron eksikliğine bağlı izlenen dehidratasyona bağlı görülmektedir. Uzun süre devam eden primer adrenokortikal yetmezlik olgularında özellikle erkek hastalarda, kortizol eksikliği nedeniyle auriküler kartilaj kalsifikasyonları izlenebilmektedir (29). Özellikle kadınlarda androjen eksikliğine bağlı olarak koltuk altı ve pubik kıllarda dökülme ve libido kaybı görülmektedir. Erkeklerde andojen üretimi esas olarak testislerde gerçekleştiğinden bu belirtiler belirgin değildir. Kadın olguların yaklaşık % 25’inde amenore görülmektedir. Kronik hastalık, kilo kaybı veya otoimmünite ile ilişkili primer ovaryan yetmezlik gelişimi bu duruma katkıda bulunmaktadır (28).

Tablo 2: Primer adrenokortikal yetmezlikte görülen belirti, bulgu ve laboratuvar anormallikleri ve görülme sıklıkları (6)

Yaygın miyalji ve artalji sık rastlanan bulgular arasındadır. Ciddi ve uzun süre tedavi edilmemiş adrenal yetmezlik olgularında; hafıza bozuklukları, depresyon, psikoz, hafif–orta düzeyde organik beyin hasarı, anksiyete gibi çeşitli psikiyatrik bozukluklar görülmektedir (30). Hiponatremi olguların % 70-80’inde izlenmektedir. Mineralokortikoid eksikliği nedeniyle sodyum, sıvı kaybı ve glukokortikoid eksikliğine bağlı olarak artmış vasopressin salgılanmasına bağlıdır. Olguların %40’ında ise mineralokortikoid eksikliği nedeniyle hafif bir hiperkloremik asidozla birlikte hiperkalemi saptanabilir. Akut renal yetmezlik olgularında ise nadiren hiperkalsemi eşlik edebilmektedir (31). Hipoglisemi genelde uzun açlık dönemlerinden sonra görülmektedir. Erişkinlerde enfeksiyon, ateş veya alkol alımı gibi kolaylaştırıcı bir etken olmaksızın hipoglisemi nadir görülmektedir (28).

Tanı: Adrenal yetmezlikte klinik prezentasyon değişiklikler göstermektedir. Akut başlangıçlı olması, adrenal krize yol açması, kronik olması ve yıllar içinde yavaş ilerleyip adrenal yetmezlik tablosunun gelişmesi gibi heterojen klinik prezentasyonları olabilmektedir. Sonuç olarak, adrenal yetmezlik tanısında klinisyenin şüphesi önem taşımaktadır. Kronik adrenal yetmezliğin tanısı, erken ve özgün olmayan halsizlik, yorgunluk, bulantı, kusma gibi semptom ve bulgular nedeniyle akut adrenal yetmezliğe göre daha güçtür. Primer adrenal yetmezliğin en sık nedeni olan otoimmün yetmezlik olgularında, tablo yıllar içinde yavaş ilerlemektedir. Adrenal antikorları pozitif ancak adrenal yetmezlik bulgusu olmayan hastalar 3-5 yıl süreyle izlendiğinde adrenal yetmezliğe gidişte 4 dönem olduğu gözlenmiştir.

Dönem 1: Yüksek renin aktivitesi ve normal veya düşük aldosteron

Dönem 2: ACTH uyarısına bozulmuş kortizol yanıtı

Dönem 3: Normal serum kortizol düzeyi ile birlikte artmış sabah ACTH düzeyi

Dönem 4: Düşük sabah kortizolü ve aşikar adrenal yetmezlik Düşük sabah kortizol seviyeleri tespit edildiğinde, adrenal hasar neredeyse tamamlanmıştır (6).

Adrenal yetmezlik şüphesi durumunda önerilen yaklaşım, kitabınızdaki konumuzda yer alan  şekil 1’deki algoritma ile özetlenmiştir.

Tanıda kullanılabilecek testler:

Serum kortizol düzeyi; Çoğu test total serum kortizol ölçümüne dayanmaktadır. Dolayısıyla kortizol bağlayıcı globülin ve albümin düzeylerinde bozukluğa yol açabilecek siroz, nefrotik sendrom durumlarında ve oral kontraseptif kullanımlarında sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Sağlıklı kişilerde sabah serum kortizol düzeyi genellikle 10-20 µg/dL düzeyindedir. Sabah kortizol düzeyinin 3 µg/dL’nin altında bulunması adrenal yetmezliği kuvvetle düşündürür; ancak tanı koydurucu değildir. Sabah kortizol düzeylerinin 18-20 µg/ dL üzerinde olması ise tanıdan uzaklaştırmaktadır (32).

ACTH uyarı testi; Adrenal yetmezlik şüphesi olan her olguda bazal kortizol düzeyi yeterli saptanmadığı sürece istenmesi gereken testtir. Standart yüksek doz (250 µg) sentetik ACTH (1, 24) (cosyntropin) intravenöz veya intramusküler uygulandıktan sonra 30. ve 60. dakikada kan kortizol düzeyi ölçülür; zirve kortizol düzeyi 18 µg/dL üzerinde ise adrenal yetmezlik dışlanır (33). Erken dönemde ACTH eksikliği düşünülen hastalarda, düşük doz (1 µg) ACTH ile test yapılmasını öneren çalışmalar bulunmaktadır. Bu dozda ticari formun olmayışı, klinik uygulamaya girişini zorlaştırmaktadır. Plazma ACTH düzeylerinin değerlendirilmesi ise genellikle primer – sekonder adrenal yetmezlik ayırıcı tanısından kullanılmaktadır.

İnsülin tolerans testi; Hipofizer adrenal aks değerlendirilmesinde altın standart test olarak kabul edilmektedir. Yaşlı hastalarda, koroner kalp hastalığı veya serebrovasküler olay hikayesi olan kişilerde yan etkiler görülebilmektedir. Test, 8-10 saat açlık sonrasında 0,1-0,15 U/kg intavenöz insülin uygulamasından sonra oluşan hipoglisemi (< 35 mg/dL) sırasında serum kortizol düzeylerinin 0., 30. ve 45. dakikada değerlendirilmesine dayalıdır. Serum kortizol düzeylerinin 18-20 µg/dL üzerinde değerlendirilmesi, kortizol yetmezliğinin dışlanmasını sağlar (6).

Metirapon testi; özellikle hipofiz cerrahisi sonrasında ve parsiyel sekonder yetmezlik şüphesi olan olgularda tercih edilen testtir. Metirapon ile oluşturulan düşük kortizol düzeylerine ACTH’nın yanıtının değerlendirildiği bir testtir.

Ayırıcı tanı: Sekonder ve tersiyer adrenal yetmezlik olgularında hiperpigmentasyon görülmez. Hipotansiyon daha az belirgindir, dehidratasyon görülmez. Bazal ACTH düzeylerinin değerlendirilmesi ayırıcı tanının yapılmasında önem taşımaktadır. Primer adrenal yetmezlikte serum kortizol düzeyleri düşük iken ACTH yüksek, sekonder ve tersiyer adrenal yetmezlikte ise ACTH düzeyleri normal veya düşüktür. Metirapon testi, CRH uyarı testi gibi testler primer – sekonder – tersiyer adrenal yetmezlik ayırıcı tanısı için kullanılabilmektedir

*Tedavi:

Tedavide yaklaşım; glukokortikoid, mineralokortikoid ve gerekirse androjenleri yerine koymaktır. İdeal glukokortikoid tedavisi; endojen kortizol ritmini taklit edebilen, metabolizması esnasında bireyler arasında değişkenliğin az olduğu, kolay doz ayarlamasının yapılabildiği ve yan etkilerinin ise mümkün oldukça az olduğu rejimlerdir. Glukokortikoid tedavi rejimlerinin başa baş karşılaştırmalı çalışmaları bulunmamaktadır.

Kısa etkili glukokortikoidler; Kısa etkili glukokortikoid olan hidrokortizon genelde günde 2 – 3 doza bölünmüş şekilde kullanılmaktadır (34). Kısa etkili rejimlerle normal diürnal ritm taklit edilebilmektedir. Hidrokortizon biyoyararlanımı % 100’e yakındır. Kullanıldıktan sonra 30 dakika içerisinde serum kortizol konsantrasyonları hızlıca yükselmektedir. Normal bir kişide ortalama kortizol salınımı 2.7-14 mg/m2 /gündür (35). Hidrokortizon için önerilen doz 10-12 mg/m2 /gündür. Kısa yarı ömrü nedeniyle günlük doz 2 veya 3 parçaya bölünür. Günlük doz ikiye bölünüyorsa toplam dozun 2/3’ü sabah, 1/3’ü öğleden sonra uygulanır. Hidrokortizonun bir miktar mineralokortikoid aktivitesi olduğundan, sıklıkla beraberinde kullanılan fludrokortizon dozunda azaltma ihtiyacı ortaya çıkmaktadır. Hidrokortizon kullanımının avantajı kısa etki süresi nedeniyle iyi doz ayarlamasının yapılabilmesidir.

Uzun etkili glukokortikoidler; prednizolon, prednizon ve deksametazon bu grupta yer alır. Genelde deksametazon dozu 0.5 mg/gün, prednizolon dozu 5 mg/gün şeklinde tercih edilmektedir. Güncel kılavuzlarda, cushingoid yan etkileri ve doz titrasyon güçlüğü nedeniyle deksametazon gibi uzun etkili steroidlerin replasman tedavisinde kullanılması önerilmemektedir. Tedavide kullanılması gereken ideal glukokortikoid dozu, yetmezlik semptomlarının görülmediği ve glukokokortikoid fazlalığı semptom ve bulgularının izlenmediği mümkün olan en düşük dozdur. Tedavi dozununun yeterlilik kararında klinik bulgular yol göstericidir. Yetmezlik bulgularının düzelmesi dozun yeterli olduğunu gösterirken, cushingoid bulguların oluşması dozun fazla geldiğine işaret eder. Aşırı glukokortikoid tedavisi osteoporoza yol açmaktadır (36,37).

Doz ayarlamasının ACTH veya serbest idrar kortizolüne bakılarak yapılması önerilmez; ancak düşük – normal ACTH düzeyleri aşırı replasmana işaret edebilir.

Hastalık stresi veya cerrahi durumlarında normalde kortizol ihtiyacı arttığından, primer adrenokortikal yetmezliği olan bireylerde doz arttırılmalıdır. Araya giren üst solunum yolu enfeksiyonu, gastroenterit gibi hafif hastalıklarda glukokortikoid dozu 2 – 3 katına çıkarılabilir. Ciddi enfeksiyon ve operasyon durumunda ise doz 10 kat arttırılır ve parenteral tedaviye geçilir (6). Bu nedenlerden dolayı hasta eğitimi, adrenokortikal yetmezlik tedavisinin önemli parçalarındandır. Mineralokortikoid replasmanında genelde sentetik bir mineralokortikoid olan fludrokortizon tedavisi kullanılır. Genelde 0.1 mg/gün dozunda kullanılır; ancak hidrokortizonun mineralokortikoid etkisi de olduğundan bu olgularda 0.05 mg/gün dozu yeterli olabilmektedir (38). Aşırı terleme nedeniyle su ve tuz kaybının olduğu yaz aylarında mineralokortikoid dozunu arttırmak gerekebilir. Tedavi etkinliği, postural hipotansiyon bulgularının olmaması, ayakta ve yatarak ölçülen kan basınçlarının normal seviyede olması, serum potasyum düzeylerinin normal olması ile değerlendirilir. Hipertansiyon, ödem ve hipokalemi fazla mineralokortikoid tedavisinin bulgularıdır.

Adrenal yetmezlik tanısı ile takipli pek çok kadında yeterli glukokortikoid ve mineralokortikoid tedaviye rağmen, yaşam kalitesinde azalma izlenmektedir. Bu olgularda, dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) tedavisinin yaşam kalitesi üzerine bir miktar olumlu etki yaptığına dair yayınlar bulunmaktadır (39). Bu nedenle yeterli replasman tedavisine rağmen düşkünlük hali devam eden kadınlarda 25-50 mg DHEAS tedavisi 3-6 ay önerilmektedir. Hastanın genel durumu ve yaşam kalitesinde objektif bir düzelme tespit ediliyorsa tedavinin devamı önerilmektedir.

Adrenal Kriz: Adrenal kriz, akut adrenal yetmezlik gelişimidir. Krize yol açan ana neden mineralokortikoid eksikliği olduğundan daha çok primer adrenokortikal yetmezlikli olgularda izlenir ve yaşamı tehdit eden bir tablodur. Sıvı açığı ve hipotansiyon mevcuttur (Bkz.Tablo 3) (38). Acil tedavi gerektirir. Tanıdan şüphenildiğinde doğrulama testlerinin sonuçları beklenmeden tedaviye başlanmalıdır. Sıvı tedavisi, glukokortikoid tedavi ve krizi tetikleyen durumların tedavisine aynı anda başlanılmalıdır.

Tablo 3: Adrenal krizi düşündüren klinik ve laboratuvar bulguları (38)

Tedavi algoritması tablo 4’te özetlenmiştir.

Tablo 4: Adrenal kriz tedavi algoritması (38)

Sonuç: Adrenal yetmezlik nadir görülen ve spesifik olmayan semptomları nedeniyle tanının güçleştiği klinik bir tablodur. Yaşamı tehdit eden akut adrenal yetmezlik olgularında şüphelenir şüphelenilmez tedaviye başlanması mortalite ve morbitide açısından önem taşımaktadır.

Kaynaklar:

1. Willis AC, Vince FP. The prevalence of Addison’s disease in Coventry, UK. Postgrad Med J. 1997; 73: 286-8.
2. Laureti S, Vecchi L, Santeusanio F, Falorni A. Is the prevalence of Addison’s disease underestimated? J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 1762.
3. Erichsen MM, Lovas K, Skinningsrud B, et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4882-90.
4. Addison T. On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules, Highley, London. 1855.
5. Irvine WJ, Barnes EW. Adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol Metab. 1972; 1: 549.
6. Primer adrenal yetmezlik (Addison hastalığı). Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 97-102.
7. Spinner MW, Blizzard RM, Childs B. Clinical and genetic heterogeneity in idiopathic Addison’s disease and hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1968; 28: 795-804.
8. Guttman PH. Addison’s disease. A statistical analysis of five hundred and sixty-six cases and a study of the pathology. Arch Pathol. 1930; 10: 742.
9. Vita JA, Silverberg SJ, Goland RS, Austin JH, Knowlton AI. Clinical clues to the cause of Addison’s disease. Am J Med. 1985; 78: 461-6.
10. Sun ZH, Nomura K, Toraya S, et al. Clinical significance of adrenal computed tomography in Addison’s disease. Endocrinol Jpn. 1992; 39: 563-9. ,
11. Sarosi GA, Voth DW, Dahl BA, Doto IL, Tosh FE. Disseminated histoplasmosis: results of long-term follow-up. A center for disease control cooperative mycoses study. Ann Intern Med. 1971; 75: 511-6.
12. Xarli VP, Steele AA, Davis PJ, Buescher ES, Rios CN, Garcia-Bunuel R. Adrenal hemorrhage in the adult. Medicine (Baltimore). 1978; 57: 211-21.
13. Rao RH, Vagnucci AH, Amico JA. Bilateral massive adrenal hemorrhage: early recognition and treatment. Ann Intern Med. 1989; 110: 227-35.
14. Streeten DHP. Adrenal hemorrhage. Endocrinologist. 1996; 6: 277. 15. Redman BG, Pazdur R, Zingas AP, Loredo R. Prospective evaluation of adrenal insufficiency in patients with adrenal metastasis. Cancer. 1987; 60: 103-7.
15. Seidenwurm DJ, Elmer EB, Kaplan LM, Williams EK, Morris DG, Hoffman AR. Metastases to the adrenal glands and the development of Addison’s disease. Cancer. 1984; 54: 552-7.
16. Jabre P, Combes X, Lapostolle F, et al. Etomidate versus ketamine for rapid sequence intubation in acutely ill patients: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2009; 374: 293-300.
17. Sonino N. The use of ketoconazole as an inhibitor of steroid production. N Engl J Med. 1987; 317: 812-8.
18. Riedl M, Maier C, Zettinig G, Nowotny P, Schima W, Luger A. Long term control of hypercortisolism with fluconazole: case report and in vitro studies. Eur J Endocrinol. 2006; 154: 519-24.
19. Liddle GW, Island D, Lance EM, Harrıs AP. Alterations of adrenal steroid patterns in man resulting from treatment with a chemical inhibitor of 11 beta-hydroxylation. J Clin Endocrinol Metab. 1958; 18: 906-12.
20. Ashby H, DiMattina M, Linehan WM, Robertson CN, Queenan JT, Albertson BD. The inhibition of human adrenal steroidogenic enzyme activities by suramin. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 505-8.
21. Bancos I, Hahner S, Tomlinson J, Arlt W. Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 216-26.
22. Erichsen MM, Lovas K, Skinningsrud B, et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4882-90.
23. Mitchell AL, Pearce SH. Autoimmune Addison disease: pathophysiology and genetic complexity. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8: 306-16.
24. Dunlop D. Eighty-Six Cases of Addison’s Disease. Br Med J. 1963; 2: 887-91.
25. Bleicken B, Hahner S, Ventz M, Quinkler M. Delayed diagnosis of adrenal insufficiency is common: a cross-sectional study in 216 patients. Am J Med Sci. 2010; 339: 525-31.
26. Barnett AH, Espiner EA, Donald RA. Patients presenting with Addison’s disease need not be pigmented. Postgrad Med J. 1982; 58: 690-2.
27. Irvine WJ, Barnes EW. Adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol Metab. 1972; 1: 549.
28. Barkan A, Glantz I. Calcification of auricular cartilages in patients with hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 55: 354-7.
29. Leigh H, Kramer SI. The psychiatric manifestations of endocrine disease. Adv Intern Med. 1984; 29: 413-45.
30. Ahn SW, Kim TY, Lee S, et al. Adrenal insufficiency presenting as hypercalcemia and acute kidney injury. Int Med Case Rep J. 2016; 9: 223-6.
31. Hagg E, Asplund K, Lithner F. Value of basal plasma cortisol assays in the assessment of pituitary-adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 1987; 26: 221-6.
32. Oelkers W, Diederich S, Bähr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison’s disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 259-64.
33. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364-89.
34. Purnell JQ, Brandon DD, Isabelle LM, Loriaux DL, Samuels MH. Association of 24-hour cortisol production rates, cortisol-binding globulin, and plasma-free cortisol levels with body composition, leptin levels, and aging in adult men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 281-7.
35. Peacey SR, Guo CY, Robinson AM, et al. Glucocorticoid replacement therapy: are patients over treated and does it matter? Clin Endocrinol (Oxf). 1997; 46: 255-61.
36. Lovas K, Gjesdal CG, Christensen M, et al. Glucocorticoid replacement therapy and pharmacogenetics in Addison’s disease: effects on bone. Eur J Endocrinol. 2009; 160: 993-1002.
37. Lynnette K Nieman. Treatment of adrenal insufficiency in adults. [İnternet]. Uptodate 2020. https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-adrenal-insufficiency-in-adults? Search = Treatment %20 of % 20Adrenal % 20Insuffiency %20In%20 adults & source = search_result& selectedTitle=1~150 & usage_type=default & display_rank=1. 39. Alkataib, AA, Cosma, M, Elamin, MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3676-81

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Aldesteron Fazlalığı (Conn Sendromu). İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;321-334

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bez kaynaklı fazla aldosteron sekresyonu ve eşlik eden renin süpresyonu şeklinde tanımlanmaktadır. Sekonder hipertansiyonun önemli endokrin nedenleri arasında yer alan PHA, hipertansif hastaların yaklaşık % 10’unda altta yatan neden olarak tespit edilmektedir. Aldosteron üreten adenom varlığında (Conn sendromu) uygulanan medikal tedavi veya cerrahi sonrasında hipertansiyon ve eşlik eden komplikasyonları kontrol altına almak mümkün olduğundan, sekonder hipertansiyonun ayırıcı tanısında akla gelmesi önem taşımaktadır.

Anahtar kelimeler: Primer hiperaldosteronizm, adrenal bez, renin, hipertansiyon, Conn sendromu

Summary

Primary hyperaldosteronism (PHA) is defined as the excess production of aldosterone from the adrenal gland and accompanying renin suppression. PHA, which is among the important endocrine causes of secondary hypertension, is diagnosed as the underlying cause in approximately 10 % of hypertensive patients. In the presence of aldosterone-producing adenoma (Conn’s syndrome), it is possible to control hypertension and accompanying complications after medical treatment or surgery, so that it is important to consider it in the differential diagnosis of secondary hypertension.

Keywords: Primary hyperaldosteronism, adrenal gland, renin, hypertension, Conn syndrome

*Tanımı ve Sıklığı: Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bezden otonom aldosteron salınımı ve renin sekresyonunun süpresyonu ile karakterizedir (1). Genel popülasyonun % 1,1-2,2’sinde, hipertansiyon tanısı konulan hastaların yaklaşık % 5-13’ünde tespit edilmektedir (2,3). Kadınlarda erkeklere oranla 2 kat daha fazla görülmekte ve 30-50 yaşları arasında görülme sıklığında artış ortaya çıkmaktadır (4). Etiyolojisi: Jerome Conn, 1950 yılında otonom aldosteron salgılayan adenomlu ilk olguyu tanımladıktan sonra PHA’nın nedenleri ifade edilmiştir (5). Bilateral idiyopatik hiperplazi (% 60-70) ve aldosteron üreten adenom (% 30-40) PHA’nın en sık nedenleri arasındadır.

Daha az görülen PHA formları;

Unilateral hiperplazi veya primer adrenal hiperplazi; tek adrenal bezin zona glomerüloza tabakasının mikronodüler veya makronodüler hiperplazisi sonucunda oluşur ve aldosteron üreten adenomla benzer klinik sonuçlara yol açmaktadır (6, 7).

Familiyal hiperaldosteronizm;

Tip 1 (Glukokortikoid ile düzeltilebilir hiperaldosteronizm); 11 beta hidroksilaz geninin aldosteron sentetaz geni ile füzyonu sonrası, aldosteron sentezinin ACTH ile uyarılabilmesi nedeniyle ortaya çıkar.

Tip 2; Aldosteron salgılayan adenom, bilateral hiperplazi veya her ikisinin ailesel olarak birlikte görüldüğü olgulardır. CLCN2 germline mutasyonları sonucunda görülmektedir.

Tip 3; KCNJ5 potasyum kanalının germline mutasyonu sonucunda görülmektedir.

Tip 4; CACNA1H germline mutasyonlarının saptandığı olgulardır.

Aldosteron üreten adrenokortikal karsinomlar,

Ektopik aldosteron üreten tümörler (over ve böbrek)

*Patofizyolojisi: Aldosteron, adrenal bez korteksinin zona glomeruloza tabakasından salınan ana mineralokortikoid hormondur. Primer olarak renin- anjiyotensin sisteminin kontrolü altındadır. Aldosteron, kortikal toplayıcı tübüllerde sodyum kanallarının sayısını ve sonuç olarak sodyumun tübüllerden geri emilimi arttırır. Lümenden sodyum kaybı lümen içerisinde elektronegatifliğe yol açar. Oluşan bu elektronegatif gradiyent, lüminal zarda yer alan potasyum kanallarından lümen içerisine potasyum sekresyonunu indükler (8). Sonuç olarak PHA olgularında volüm ekspansiyonu,  hipertansiyon, renin süpresyonu ve artmış potasyum sekresyonuna bağlı hipokalemi tablosu ortaya çıkar.

*Klinik bulgular: Primer hiperaldosteronizmin klasik bulguları, yüksek aldosteron düzeyleri varlığında eşlik eden hipertansiyon ve hipokalemidir.

Hipertansiyon; majör klinik bulgudur. Volüm ekspansiyonuna bağlı ortaya çıkan hipertansiyon, diyette sodyum kısıtlaması ile kontrol altına alınabilir. Persistan hipervolemi, sistemik vasküler dirençte artışa yol açmakta ve sonuç olarak hipertansiyonun belirgin hale gelmesine neden olmaktadır (9). Ayrıca hipervolemi, renin salınımını baskılamakta ve çok düşük plazma renin aktivitesi ve plazma renin konsantrasyonlarına neden olmaktadır (10). PHA olgularının, renovasküler hipertansiyon, aort koarktasyonu, renin salgılayan tümörler ve diüretik tedavi gibi renin düzeylerinin yüksek olduğu sekonder hiperaldosteronizm olgularından ayırt edilmesinde renin düzeylerinin düşük olması önem taşımaktadır.

Ayırıcı tanıda PHA tanısının düşünüldüğü olgular daha çok hipertansif olgular olmasına rağmen elde edilen veriler, normal kan basıncı olan bireylerde de PHA’nın ayırıcı tanıda düşünülmesi gerektiğini göstermektedir (11). Subklinik veya nonklasik PHA olarak adlandırılan olgularda, zaman zaman yüksek tespit edilen tansiyon ölçümleri saptanmaktadır (12). Normotansif olgularda PHA prevalansının % 6-14 olduğu, hatta tanıya yönelik uygulanan testlere ve popülasyon demografik özelliklerine göre % 25 oranında da tespit edildiği çalışmalar bulunmaktadır (13, 14). Normotansif PHA’lı bireylerin % 85’inde 5 yıl içerisinde hipertansiyon gelişmesi, aldosteron üreten hücre topluluklarında meydana gelen patojenik somatik mutasyonlar neticesinde, artmış aldosteron sentaz aktivitesinin ortaya çıkması ile açıklanabilir (15, 16).

Hipokalemi; önceleri PHA’nın majör klinik bulgular arasında tanımlanan hipokalemi, güncel değerlendirmelerde PHA vakalarının % 9-37’sinde saptanmaktadır (1, 17). Bu durum hipertansiyonu olan vakalarda ayırıcı tanıda PHA’nın daha erken akla gelmesi ve plazma aldosteron düzeylerinin plazma renin aktivitesine oranının daha erken değerlendirilip vakaların daha erken tanı alması ile açıklanabilir. PHA olgularında hipokalemi, daha sıklıkla diyetle yeterli sodyum alımı durumlarında gözlenir. Aldosteronun hipersekresyonu ile kortikal toplayıcı tübül lümenine daha fazla potasyum sekresyonu ve distal sekretuvar kanala daha fazla sodyum ve volüm ulaşması sonucunda idrarla potasyum sekresyonu artar. Aldosteron üretiminin fazla artmaması ve diüretik kullanımının olmadığı vakalarda hipokalemi tespit edilmeyebilir.

Metabolik alkaloz; PHA olgularında hipokalemiye eşlik eder. Metabolik alkaloz, hipokalemi etkisiyle artmış üriner hidrojen sekresyonu ve aldosteronun distal tübüldeki asidifikasyonu direk olarak uyarıcı etkisi ile açıklanmaktadır. Artmış kardiyovasküler risk; Eşlik eden hipertansiyon nedeniyle PHA olgularında artmış kardiyovasküler hastalık riski tespit edilmiştir (18). Hiperaldosteronizmde izlenen artmış kardiyovasküler risk, serum potasyum düzeyleri ile ilişkili bulunmamıştır. Olgularda artmış sol ventrikül kütlesi ve azalmış sol ventrikül fonksiyonu saptanmıştır. Ayrıca olgularda strok, miyokard infarktüsü, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon riskinde artış gözlenmektedir (19-23). Metabolik sendrom; PHA tanılı bireylerde tip 2 diabetes mellitus ve metabolik sendrom sıklığının daha fazla olduğu gözlemlenmiştir (24). Bu durum PHA olgularında artmış kardiyovasküler mortalite ve morbitideye de neden olmaktadır.

Renal etkiler; Aldosteron, sistemik hipertansiyondan bağımsız olarak glomerüler filtrasyon oranı ve renal perfüzyon basıncını arttırabilmektedir. Aynı zamanda artmış üriner albumin atılımı da sıklıkla izlenmektedir (25, 26).

Hafif hipernatremi; Volüm ekspansiyonu, antidiüretik hormonu (ADH) sekresyonunu ve susamayı düzenleyen osmostat sistemindeki değişikliklere yol açmaktadır. Bu nedenle PHA’lı olgularda genelde serum sodyum düzeyleri 143-147 mEq/L aralığında tespit edilmektedir (27).

Hipomagnezemi; Hiperaldosteronizm nedeniyle üriner magnezyum atılımı artmakta ve olgularda hafif hipomagnezemi gözlenmektedir.

Kas güçsüzlüğü; Özellikle serum potasyum düzeyleri 2.5 mEq/L’nin altında olduğu olgularda kas güçsüzlüğü görülmektedir (28).

* Hangi olgularda primer hiperaldosteronizm düşünülmelidir?

Klinik ve öykü değerlendirildiğinde PHA düşündüren olgular, laboratuvar tetkikleri ile değerlendirilmelidir (Tablo 1) (29, 30).

Tablo 1: Primer hiperaldosteronizm  (PHA) düşünülmesi gereken olgular (29, 30)

Primer hiperaldosteronizm prevalansının yüksek olduğu evre 2 hipertansiyon olgularında da PHA tanısı için tarama önerilmektedir. Yaşlı, antihipertansif tedavi ile kan basıncı kontrol altında olan normokalemik hastalarda ve tedavi seçeneği değişmeyecek hastalarda PHA’ya yönelik araştırma yapılmaması önerilmektedir.

*Tanı: PHA tanısı, şüpheli olgularda tarama, tanının doğrulanması ve sonrasında etiyolojiye yönelik subtiplemenin yapılması ile mümkün olmaktadır. Rastgele, aynı anda plazma aldosteron (PA) / plazma renin aktivitesi (PRA) oranına bakılarak ilk değerlendirme başlar (birinci basamak test). PHA düşünülmemesi için PA (ng/dl) / PRA (ng/ml/saat) oranı 20/1’nin altında olmalıdır. Birinci basamak testin yorumlanması tablo 2’de verilmiştir.

İlk basamak değerlendirmede, kullanılan antihipertansif tedavinin önemi yoktur. PRA < 0.6 ng/ml/saat veya daha geniş aralıkla yapılan tanımlama ile < 1 ng/ml/saat ise aldosteron düzeyi yorumlanmalıdır.

PHA tanısı olasılığı yüksek olan ve mineralokortikoid reseptör antagonistleri kullanan olgularda, reninin baskılı tespit edilmemesi durumunda, mineralokortikoid reseptör antagonistleri kesildikten 4 hafta sonra tekrar değerlendirme yapılması gerekmektedir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim ve anjiyotensin reseptör bloke edici ajanlar, renin düzeylerinde belirgin artışa yol açmamakla birlikte zaman zaman aldosteron düzeylerinde azalmaya yol açabilirler. Ancak nadiren ilaç modifikasyonu sonrasında tekrar değerlendirme ihtiyacı ortaya çıkar (1).

Tablo 2: Birinci basamak tarama testinin yorumlanması (31)

PRA’nin baskılı ve PA konsantrasyonunun 15 ng/dL ölçülmesi durumunda tarama testi pozitif olarak yorumlanır. Test öncesinde PHA şüphesi yüksekse (eşlik eden hipertansiyon ve/veya hipokalemi varlığı), ileri doğrulma testine gerek yoktur, ancak yanlış pozitif test riskini en aza indirmek için serum aldosteron ve renin düzeylerinin tekrar değerlendirilmesi önerilmektedir. PRA’nın baskılı olması ve PA konsantrasyonunun < 5 ng/dL ölçülmesi durumu ise PHA olasılığının ekarte edilmesi için yeterlidir. Yine PHA ekartasyonu için de tekrarlı PRA ve PA ölçümleri yanlış negatif sonuçları en aza indirmek için önerilmektedir.

PRA’nın baskılı olduğu ve PA konsantrasyonunun 5-15 ng/dL aralığında ölçüldüğü vakaların PHA tanısının 2. basamak testlerle netleştirilmesi için endokrinoloji uzmanlarına yönlendirilmesi önerilmektedir (BKZ. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1). İleri basamak sağlık kuruluşlarına hastaların yönlendirilmesinin mümkün olmadığı olgularda minimum dozda mineralokortikoid reseptör antagonistlerinin kullanılması önerilmektedir.

İkinci basamak testlerle tanının doğrulanması: Hipokalemi, aldosteron sekresyonunu inhibe ettiğinden test öncesinde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi önemlidir. Alfa blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri, test sonuçlarını etkilemez. Aldosteron ve renin sekresyonunu değiştiren anjiyotensin dönüştürücü enzim blokörleri, anjiyotensin reseptör antagonistleri, beta blokörler, diüretikler ve özellikle spironolakton ve eplerenon testten 2-4 hafta önce kesilmelidir (32,33). Birinci basamak testler sırasında ilaç modifikasyonu önerilmezken, doğrulama testleri sırasında ilaç değişikliklerinin yapılması ise tartışma konusudur.

Oral tuz yükleme testi; 3 gün oral 200 mmol sodyum verilerek veya 3×1 gram (100 mmol) tuz verilerek uygulanır. Yüksek sodyumlu diyetin 3. gününde serum elektrolitleri ölçülür ve 24 saatlik idrar örneğinde aldosteron, kreatinin ve sodyum düzeyine bakılır. Sodyum yüklemesini takiben idrarda potasyum atılımı arttığından test sırasında hipokalemi açısından dikkatli olmak gerekmektedir. Testin 3. gününde değerlendirilen 24 saatlik idrarda sodyum atılımının 200 mEq’den fazla olması yeterli sodyum yüklemesinin yapıldığını gösterir. İdrarda aldosteron atılımının 12 mcg/24 saat’den yüksek tespit edilmesi ise PHA tanısını doğrular (34).

Salin infüzyon testi; serum izotonik 500 cc/saat hızla 4 saatte intravenöz olarak uygulanır. Test öncesinde hastaların kardiyak fonksiyonları sorgulanmalıdır. Normal kişilerde PA 139 pmol/L (5 ng/dl) altında, PHA varlığında ise PA 277 pmol/L (10 ng/dl) üzerindedir (35,36). Ara değerler ise PHA için yüksek oranda şüphe oluşturur.

Etiyolojinin Belirlenmesi: Primer hiperaldosteronizm tanısı netleştirildikten sonra etiyolojinin belirlenmesi önemlidir. Tedavi yaklaşımları farklı olması nedeniyle aldosteron üreten adenom, nadiren karsinom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi gerekmektedir. Aldosteron üreten adenomda cerrahi sonrasında % 30-69 oranında hipertansiyonda düzelme gözlenirken, hipokalemide de düzelme saptanır. Bu nedenle bu olgularda cerrahi tercih edilir. Bilateral adrenal hiperplazi olgularında ise cerrahi sonrası hipertansiyonda kür oranı % 19 oranında olduğundan medikal tedavi tercih edilir (31). Daha yüksek aldosteron sekresyon düzeylerine (plazma aldosteron düzeyleri > 25 ng/dL) sekonder daha dirençli hipertansiyonu olan, daha düşük potasyum düzeyleri (< 3 mmol/L) tespit edilen ve 50 yaş altındaki vakalar daha çok aldosteron üreten adenomu düşündürmektedir. Ayrıca idrar aldosteron yüksekliği (> 30 mikrogram/24) ve 18 hidroksikortikosteronun düzeyinin 100 ng/dl üzerinde olması (% 82 sensitivite) daha çok aldosteron üreten adenom varlığı ile ilişkilendirilmiştir (37). Adrenal bezi görüntülemeye yönelik bilgisayarlı tomografi (BT), adenom, hiperplazi ayrımının yapılması ve adrenal karsinom ekartasyonu için tercih edilmektedir. Kontrastsız BT ile değerlendirme yapıldığında kitle tespit edilmesi durumunda kontrast uygulanarak kitle ile ilgili daha ayrıntılı bilgi elde edilebilir.

Bilgisayarlı tomografi ile değerlendirme sırasında unilateral ve > 4 cm boyutunda kitle tespit edilmesi durumunda adrenal karsinom ayırıcı tanıda düşünülmelidir (38). Adrenal hiperplazi varlığında bilateral adrenal bezlerde kalınlaşma veya mikronodüler değişiklikler gözlenirken, BT’de bulgu izlenmeyen hiperplazi olguları da izlenebilmektedir (39).

Primer hiperaldosteronizm olgularında hipokalemi, yüksek serum aldosteron düzeyleri, PA / PRA oranı > 50 ve BT’de tek taraflı adenom görülmesi durumlarında cerrahi tedavi önerilebilir (40). Ancak PHA’nın biyokimyasal olarak doğrulandığı bazı vakalarda BT bulguları tanıyı desteklemeyebilmekte ve unilateral adrenal adenom ve bilateral adrenal hiperplazi ayırıcı tanısı BT ile yapılamayabilmektedir. Ayrıca aldosteron salgılayan adenomların boyutları küçük olduğunda ve < 1 cm çapa sahip olduklarında BT’de tespit edilemeyebilirler. Unilateral adrenal adenomu olan olgularda diğer bezde nonfonksiyone adrenal adenom olması durumunda bu durum bilateral adrenal hiperplazi olarak yorumlanabilmektedir (41, 42).

Adrenal venöz örnekleme, unilateral adenom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi için kullanılan testtir (43). PHA nedeniyle unilateral adrenalektomi planlanan bireylerde, BT normalse, bilateral anomaliler gösteriyorsa veya > 35 yaşta unilateral anomali gözleniyorsa adrenal venöz örnekleme önerilmektedir (44).

35 yaş altında unilateral adrenal makroadenomu (> 1 cm ve < 2 cm boyutlarında) olan hastalarda aldosteron salgılayan adenomla karışabilecek non fonksiyonel adenom görülme olasılığı düşük olduğundan adrenal venöz örnekleme yapılması önerilmemektedir. Adrenal venöz örneklemede, sağ ve sol adrenal ven örnekleri, inferior vena kava örnekleri ile kıyaslanır. Adrenal venlere doğru kanülasyonun yapılıp yapılmadığı, vena kavaya göre 10 kat daha yüksek kortizol oranı varlığı ile doğrulanır. Örnekleme sırasında sürekli adrenokortikotropik hormon (ACTH) infüzyonunun tanıda daha etkili olabileceği ifade edilmektedir. Sağ ve sol adrenal venden alınan aldosteron oranlarının 4’den fazla olması aldosteron salgılayan adenomu düşündürürken, 3’den düşük olması bilateral adrenal hiperplaziyi düşündürmektedir (45). Bkz. Kitabınızdaki konumuzda  yer alan Şekil 1: Primer hiperaldosteronizm tanı algoritması)

*Tedavi: Primer hiperaldosteronizmde tedavinin amacı, kardiyovasküler etkileri azaltmak, hipokalemi tespit edilen bireylerde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi ve hipertansiyonu olan bireylerde normotansiyon sağlanabilmesidir.

Altta yatan etiyolojiye yönelik tedavi planlanmalıdır. Unilateral hastalık varlığında (adenom veya hiperplazi), laparoskopik adrenalektomi önerilmektedir. Cerrahi sadece unilateral hastalık varlığında küratiftir. Cerrahi endikasyonu olan ancak cerrahi uygulanamayacak olgularda, uygun dozlarda mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir.

Bilateral idiyopatik hiperplazi varlığında mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir (46). Spironolakton ve eplerenon ile tedaviyi tolere edemeyen vakalarda, potasyum tutturucu diüretik olan amilorid kullanımı önerilmektedir (47, 48). Daha çok önerilen spironolakton ile tedaviye başlanması ve endokrin yan etkiler gelişmesi durumunda eplerenon tedavisine geçilmesidir.

Spironolakton tedavisinin başlangıç dozu 12.5 – 25 mg/gündür. Hedef potasyum düzeyi olan olan 4.5 mEq/L’ye ulaşıncaya kadar iki haftada bir doz arttırılabilir. Maksimum önerilen doz 100 – 400 mg/gün aralığındadır. Eplerenonun başlangıç dozu günde 2 kez 25 mg şeklindedir. Hipertansiyon tedavisinde önerilen dozu ise 100 mg/gün şeklindedir; ancak PHA’nın etkin tedavisi için daha yüksek dozlar da kullanılabilinir (49).

Medikal tedavi başlanılan olgularda ilk 4-6 haftada özellikle böbrek yetmezliği ve diabetes mellitus tanısı olan bireylerde serum potasyum, kreatinin düzeylerinin ve kan basınçlarının yakın takibi önerilmektedir.

*Sonuç: PHA sekonder hipertansiyonun önemli nedenleri arasında yer almaktadır. Bu nedenle, ayırıcı tanıda düşünülmesi ve tanıya yönelik gerekli tetkiklerin yapılması PHA’lı olgularda ortaya çıkabilecek hipertansiyon ve hipertansiyona sekonder olası komplikasyonların önlenmesi açısından önem taşımaktadır. Tanı konulduktan sonra uygun medikal veya cerrahi tedavi ile hem aldosteron hem de hipertansiyonun normale getirilmesi amaçlanmalıdır.

Kaynaklar:

1. Vaidya A, Carey RB. Evolution of the Primary Aldosteronism Syndrome: Updating the Approach. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020; 105 (12): dgaa606.
2. Romero DG, Yanes Cardozo LL. Clinical Practice Guideline for Management of Primary Aldosteronism: What is New in the 2016 Update? Int J Endocrinol Metab Disord. 2016; 2 (3).
3. Käyser SC, Dekkers T, Groenewoud HJ, et al. Study Heterogeneity and Estimation of Prevalence of Primary Aldosteronism: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 2826-35.
4. Uwaifo GI, Sarlis NC. Hyperaldosteronism. Primary The MedStar Research Institute and the Washington Hospital Center. Live Update March 17, 2004.
5. Conn JW. Aldosterone in clinical medicine; past, present, and future. AMA Arch Intern Med 1956; 97: 135-44.
6. Weisbrod AB, Webb RC, Mathur A, et al. Adrenal histologic findings show no difference in clinical presentation and outcome in primary hyperaldosteronism. Ann Surg Oncol. 2013; 20: 753-8.
7. Shariq OA, Mehta K, Thompson GB, et al. Primary Aldosteronism: Does Underlying Pathology Impact Clinical Presentation and Outcomes Following Unilateral Adrenalectomy?. World J Surg. 2019; (43): 2469-76.
8. Masilamani S, Kim GH, Mitchell C, Wade JB, Knepper MA. Aldosterone-mediated regulation of ENaC alpha, beta, and gamma subunit proteins in rat kidney. J Clin Invest. 1999; 104(7): R19-23.
9. Clore J, Schoolwerth A, Watlington CO. When is cortisol a mineralocorticoid? Kidney Int. 1992; 42: 1297-308.
10. Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP, et al. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med. 1983; 74: 641.
11. Adlin EV. Subclinical primary aldosteronism. Ann Intern Med. 2017; 167 (9): 673-74.
12. Conn JW, Cohen EL, Rovner DR, Nesbit RM. Normokalemic primary aldosteronism. A detectable cause of curable “essential” hypertension. JAMA. 1965; 193: 200- 6.
13. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med. 2004; 351 (1): 33 – 41.
14. Baudrand R, Guarda FJ, Fardella C, et al. Continuum of renin independent aldosteronism in normotension. Hypertension. 2017; 69 (5): 950 – 6.
15. Omata K, Tomlins SA, Rainey WE. Aldosterone-producing cell clusters in normal and pathological states. Horm Metab Res. 2017; 49 (12): 951 – 6.
16. Fernandes-Rosa FL, Boulkroun S, Zennaro MC. Genetic and genomic mechanisms of primary aldosteronism. Trends Mol Med. 2020;26 (9): 819 – 32.
17. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1045-50.
18. Shigematsu Y, Hamada M, Okayama H, et al. Left ventricular hypertrophy precedes other target-organ damage in primary aldosteronism. Hypertension. 1997; 29: 723-7.
19. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension. 1996; 27: 1039-45.
20. Yoshihara F, Nishikimi T, Yoshitomi Y, et al. Left ventricular structural and functional characteristics in patients with renovascular hypertension, primary aldosteronism and essential hypertension. Am J Hypertens. 1996; 9: 523-8.
21. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1243-8.
22. Stowasser M, Sharman J, Leano R, et al. Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5070-6.
23. Monticone S, D’Ascenzo F, Moretti C, et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 41-50.
24. Hanslik G, Wallaschofski H, Dietz A, et al. Increased prevalence of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with primary aldosteronism of the German Conn’s Registry. Eur J Endocrinol. 2015; 173: 665-75.
25. Reincke M, Rump LC, Quinkler M, et al. Risk factors associated with a low glomerular filtration rate in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 869-75.
26. Sukor N, Kogovsek C, Gordon RD, Robson D, Stowasser M. Improved quality of life, blood pressure, and biochemical status following laparoscopic adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 1360-4.
27. Gregoire JR. Adjustment of the osmostat in primary aldosteronism. Mayo Clin Proc. 1994; 69: 1108-10.
28. Quamme GA. Control of magnesium transport in the thick ascending limb. Am J Physiol. 1989; 256: F197-210.
29. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. PAPY Study Investigators. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006; 48 (11): 2293-300.
30. Umakoshi H, Sakamoto R, Matsuda Y, et al. Role of Aldosterone and Potassium Levels in Sparing Confirmatory Tests in Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(4):dgz148.
31. Primer hiperaldosteronizm. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 5: 41-5.
32. Hirohara D, Nomura K, Okamoto T, Ujihara M, Takano K. Performance of the basal aldosterone to renin ratio and of the renin stimulation test by furosemide and upright posture in screening for aldosterone-producing adenoma in low renin hypertensives. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4292-8.
33. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC. Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis. 2001; 37: 699-705.
34. Holland OB, Brown H, Kuhnert L, Fairchild C, Risk M, Gomez-Sanchez CE. Further evaluation of saline infusion for the diagnosis of primary aldosteronism. Hypertension. 1984; 6: 717-23.
35. Stowasser M, Ahmed AH, Cowley D, et al. Comparison of Seated With Recumbent Saline Suppression Testing for the Diagnosis of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103: 4113-24.
36. Ahmed AH, Cowley D, Wolley M, et al. Seated saline suppression testing for the diagnosis of primary aldosteronism: a preliminary study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2745-53.
37. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 66: 607-18.
38. Sheaves R, Goldin J, Reznek RH, et al. Relative value of computed tomography scanning and venous sampling in establishing the cause of primary hyperaldosteronism. Eur J Endocrinol. 1996; 134: 308-13.
39. Gleason PE, Weinberger MH, Pratt JH, et al. Evaluation of diagnostic tests in the differential diagnosis of primary aldosteronism: unilateral adenoma versus bilateral micronodular hyperplasia. J Urol. 1993; 150: 1365-8.
40. Blumenfeld JD, Sealey JE, Schlussel Y, et al. Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Intern Med. 1994; 121: 877-85.
41. Doppman JL, Gill JR Jr, Miller DL, et al. Distinction between hyperaldosteronism due to bilateral hyperplasia and unilateral aldosteronoma: reliability of CT. Radiology. 1992; 184: 677-82.
42. Harper R, Ferrett CG, McKnight JA, et al. Accuracy of CT scanning and adrenal vein sampling in the pre-operative localization of aldosterone-secreting adrenal adenomas. QJM. 1999; 92: 643-50.
43. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, et al. An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension. 2014; 63: 151-60.
44. Lim V, Guo Q, Grant CS, et al. Accuracy of adrenal imaging and adrenal venous sampling in predicting surgical cure of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2712-9.
45. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, Grant CS, Farley DR, Heerden JA. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery. 2004; 136: 1227-35.
46. Lim PO, Jung RT, MacDonald TM. Raised aldosterone to renin ratio predicts antihypertensive efficacy of spironolactone: a prospective cohort follow-up study. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 756-60.
47. Brown JJ, Davies DL, Ferriss JB, et al. Comparison of surgery and prolonged spironolactone therapy in patients with hypertension, aldosterone excess, and low plasma renin. Br Med J. 1972; 2: 729-34.
48. Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 51-9.
49. Parthasarathy HK, Ménard J, White WB, et al. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens. 2011; 29: 980-90

Böbrek Hastalıklarında Ürolojik Problemlere Yaklaşım

Alıntılandığı Kaynak: Çiçek MÇ.Böbrek Hastalıklarında Ürolojik Problemlere Yaklaşım. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Mehmet Çağatay Çiçek

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Üroloji Anabilim Dalı

Özet

Abstract

Giriş

Ürolojik Hastalıklarda Hekime Başvuru Klinik Tabloları

1. Asemptomatik hastalar
2. Ağrı
3. Hematüri
4. Diğer idrar semptomları
5. Kanlı ejekülasyon (hematospermi)

Üriner Sistem Taşı Olan Hastalara Yaklaşım

Üriner Sistem Taş Hastalarının Kliniği

Üriner Sistem Taş Hastalarının Değerlendirilmesi

Üriner Sistem Taş Hastalarının Tedavisi

1. Konservatif tedaviler
2. Girişimsel tedaviler

Üriner Trakt Obstrüksiyonu Olan Hastalara Yaklaşım

1. Alt üriner sistem
2. Üst üriner sistem

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Böbrek, üroloji, ürolitiyazis, üriner obstrüksiyon, görüntüleme, tanı, üst üriner sistem, alt üriner sistem, hematüri.

Keywords. Kidney, urology, urolithiasis, urinary obstruction, imaging, diagnosis, upper urinary tract, lower urinary tract, hematuria.

Özet

Böbreklerin ürolojik kaynaklı hastalıkları, her iki cinste ve yenidoğan döneminden geriyatrik hasta grubuna uzanan geniş bir hasta grubunda görülmekte, hekimler tarafından doğru bir değerlendirme ile çoğu hastalığın tanısı rahatça konulabilmekte, tedavisi ve takibi planlanabilmekte veya gereklilik halinde ileri tedavi için hastalar uygun sağlık kurumlarına yönlendirilebilmektedir.

Approach to Urological Problems in Kidney Diseases

Abstract

Urological diseases of the kidneys are seen in both genders and a wide range of patients from the neonatal period to the geriatric patient group, most diseases can be easily diagnosed with an accurate evaluation by the physicians, their treatment and follow-up can be planned or, if necessary, patients can be referred to appropriate health institutions for further treatment.

Giriş

Böbreğin ürolojik kaynaklı rahatsızlıkları birinci basamak sağlık kurumlarında görev yapan  hekimlerin çok sıklıkla karşılaştığı problemlerin başında gelmektedir. Bu problemlere diğer hastalıklarda olduğu gibi bütüncül yaklaşılması, hastanın doğru bir şekilde değerlendirilmesi, tanı konulması ve tedavi planlaması açısından önem teşkil etmektedir. Böbreğin ürolojik kaynaklı rahatsızlıkları, genellikle üriner traktta yani böbrekler, üreterler, mesane, erkeklerde prostat (ve prostatik üretra), üretra ve dış genital organlar, ayrıca erkeklerde skrotum, penis ve testislerde herhangi bir patolojiye bağlı gelişebilir. Ürolojik problemler özetle genitoüriner sistemde herhangi bir mekanik obstrüksiyondan, enfeksiyondan ve benign veya malign tümöral lezyonlardan kaynaklanmaktadır. Böbreğe ait diğer patolojiler (özellikle parankimal hastalıklar) daha çok nefrolojinin çalışma alanına girmektedir.

Ürolojik Hastalıklarda Hekime Başvuru Klinik Tabloları

1. Asemptomatik hastalar

Başka bir nedenle veya check-up gibi taramalar sırasında üriner sistem ile ilgili tetkiklerde anormallikler saptanan hastalar veya herhangi bir üriner yakınması olmayan fakat kontrol amaçlı başvuran hastalar bu grubu oluşturur.

2. Ağrı

Ağrı obstrüktif üropatili hastalarda özellikle üreter taşı olanlarda sık görülen bir şikayettir. Ağrı genellikle lomber bölgede olur, çok büyük oranda tek taraflıdır. Ağrının oluşumundan sorumlu tutulan nedenler inflamasyon ve renal kapsülün gerilmesidir. Üreter ve mesaneden kaynaklı ağrılar ise mukozal inflamasyona bağlı olup daha az şiddette, suprapubik bölgede rahatsızlık hissi şeklinde olmaktadır. Daha az sıklıkta olmakla birlikte evre olarak ilerlemiş malign proçeslere bağlı komşu sinir liflerinin invazyonuna bağlı ağrılar da görülebilmektedir.

• Renal kolik

T8-L2 seviyelerinde viseral tipte ağrıdır. Bu nedenle ağrının kaynaklandığı lokalizasyona göre subkostal, iliyohipogastrik, iliyoinguinal ve genital ağrı şeklinde olabilir.¹ Böbrek kaynaklı ağrılar lomber bölgede hissedilirken üreter obstrüksiyonuna bağlı ağrılar yine lomber bölgede hissedilmekle birlikte, umbilikal bölgeye, suprapubik bölgeye ve hatta testislere yansıyabilmektedir. İntestinal organların kolik vasıfta ağrılarında olduğu gibi aralıklı, şiddeti artıp azalan, pik yaptığı zamanlarda çok şiddetli olabilen ağrılardır, birçoğunda ağrılara bulantı, kusma gibi gastrointestinal semptomlar da eşlik edebilir. Kolik olmayan, inflamasyona sekonder gelişen ağrılar ise sürekli ve daha az şiddetlidir. İntraperitoneal ağrılarda (ör. akut batın) hasta sırtüstü hareketsiz yatmayı tercih ederken renal kolikte hasta yerinde duramaz mobilize olmayı ve değişik postürler almayı tercih eder. Polikliniklere bilateral lomber bölgede künt vasıflı ağrı tarifleyerek başvuran hatırı sayılır miktarda hasta olmaktadır. Bilateral olan, künt vasıflı olan, kostovertebral açı hassasiyeti (KVAH) olmayan (KVAH -) ağrıların etiyolojiside kas eklem ağrıları, T10-T12 sinir irritasyonuna neden olan sebepler önemli yer teşkil eder. Ayrıca bir dermatomu tutan ve hastalağın ilerleyen günlerinde tutulan dermatomda ciltte veziküller gelişmesi ve şiddetli ağrı ile seyreden zona da ayırıcı tanıda akılda tutulmalıdır.

• Abdominal ağrı

Üreter kaynaklı ağrılar patolojinin olduğu lokalizasyona göre değişebilmektedir. Üst üreter ağrısı; flank bölgesinde ve umbilikus etrafında, orta üreter ağrısı; periumbilikal bölgede, sağda Mc Burney noktasında, alt üreter ağrısı ise; suprapubik alanda, testislerde hissedilebilmektedir ve alt üreter kaynaklı patolojilerde ağrıya dizüri, pollaküri gibi işeme semptomları da eşlik edebilmektedir.

• Pelvik ve genital bölgede ağrı

Mesane mukozasındaki inflamasyon kaynaklı ağrı genelde suprapubik bölgede baskı veya rahatsızlık hissedilmesi şeklinde tariflenir. Fizik muayenede palpasyonda suprapubik bölgede büyük, gergin şekilde hissedilen globe vezikalede erkeklerde infravezikal obstrüksiyona sekonder gelişen ve şiddetli ağrıyla neden olan durumlardandır. Sistitin eşlik ettiği durumlarda ağrıya işeme semptomları da sıklıkla eşlik eder.

Prostat kaynaklı ağrılar prostat bezinin inflmasyonuna bağlı olarak gelişmekle birlikte; pelvik bölgede, eksternal genitalyada, perianal bölgede, perinede rahatsızlık hissi veya künt ağrı şeklinde olmakla birlikte sıklıkla işeme semptomları da eşlik edebilmektedir. Ayrıca akut prostatitte dijital rektal muayenede prostatta ısı artışı, hassasiyet ve şiddetli ağrı görülmektedir.

Skrotal ağrı orta-ileri derecede varikosel (çoğunlukla sol testisten kaynaklanan), nadiren hidroselde künt tarzda olmaktadır. Testis torsiyonu, orişit veya epididimoorişitte palpasyonda hassasiyet ve şiddetli ağrı olmaktadır. Skrotal travmalarda ağrıya genelde hematom, ekimoz eşlik etmektedir. Folikülit, abse formasyonu, Fournier Gangreni gibi skrotum cilt ve altındaki dokulardan kaynaklanan lezyonlarda da ağrı sıklıkla gözlenmektedir. Bu durumlara ek olarak testisin embriyonel kökenine bağlı olarak alt üreterden ve retroperitoneal bölgeden kaynaklanan ağrılar da skrotuma yansıyabilmektedir.

Çocuklarda parafimozis ve balanit penil ağrıya neden olurken erişkinde üretritlerde veya taş pasajı gibi üretraya irritan etki yapan durumlarda dizürinin de sıklıkla eşlik ettiği penil ağrı görülebilir. Peyronie hastalığında ereksiyon sırasında penis eğriliğinin eşlik edebildiği ağrı gözlenebilmektedir.

3. Hematüri

Hematüri hekimler tarafından önemsenmesi ve araştırılması gereken bir durumdur. Ürolojik maligniteler, ürolithiyasis, enfeksiyonlar başlıca nedenleri olmakla birlikte böbreğin parankimal (nefrolojik) hastalıklarında da görülebilmektedir. Hematüri genel olarak makroskopik ve mikroskopik hematüri olarak ikiye ayrılır. Makroskobik hematüri gözle görülecek derecede idrarda kan olmasını ifade ederken, mikroskobik hematüri mikroskopta bir büyük büyütme alanında 3’den fazla eritrosit görülmesi olarak tanımlanmaktadır. Hematüriye ağrı, dizüri gibi semptomların eşilik edip etmediği, hematürinin miksiyonun hangi kısmında olduğunun da sorgulanması gerekmektedir. Ayrıca üriner sistemden kaynaklanmayan ve hematüri ile karışabilecek hemolitik sendromlara bağlı hemoglobinüri, ağır egzersiz, travma gibi kas yıkımına neden olan durumlarda görülen miyoglobinüri ve bazı ilaçların idrarda oluşturduğu kırmızı/pembe renk değişikliği gibi durumlarda hematüri değerlendirmesinde göz önünde bulundurulmalıdır.

Hematüriye renal koliğin eşlik etmesi renal pelvis çıkımında (üreteropelvik bileşke) veya üreterde kısmı veya komplet obstrüksiyona neden olan bir taşı düşündürmekte ayrıca daha az sıklıkta göülmekle birlikte böbrek toplayıcı sisteminden kaynaklanan bir tümörün kanaması ve oluşan pıhtıların üreterde obstrüksiyona neden olmasına bağlı olarak da gerçekleşebilir. Böbrek ve mesane enfeksiyonlarında, üriner tüberkülozda, şistozomiyal mesane enfestasyonlarında hematüri görülebilmektedir. Künt travmalarda veya keskin travmalarda üriner organların yaralanmasına bağlı da mikroskobik veya makroskobik hematüri gelişebileceği akılda tutulmalıdır.

Yaşlanan erkeklerin hastalığı olan benign prostat hiperplazisinde (BPH) de prostatik üretra ve mesane boynu mukozasından kaynaklanan hematüriler de sık rastlanan nedenlerdendir.

Başka semptomların genelde eşlik etmediği hematürinin, erişkin yaş grubunda aksi ispat edilmedikçe böbrek, üreter veya mesane malign tümöral lezyonlarına bağlı geliştiği düşünülmelidir. Bu tip hematüri genelde aralıklı (intermittan) vasıftadır. Hematüri olup daha sonra geçtiğinden ve hematüri atakları arasında uzun süreler olabileceğinden dolayı bazı hastalar bu durumu önemsememekte ve tanıda gecikmelere neden olabilmektedir.¹ Bu nedenle anamnezde hematürinin sorgulanması erken tanı için önem arzetmektedir. Ağrısız hematüri ayrıca böbrek taşı, böbrek kisti, arteriyovenöz fistül, hidronefroz, polikistik böbrek gibi durumlarda da olabilmektedir.

Erkeklerde sık görülen makroskobik şiddetli hematüri nedenlerinde birisi de foley kateter ile hatalı üretral kateterizasyona bağlı üretra rüptürüdür. Kanama şiddetli olmakla birlikte genelde penisin bandaj ile kompresyona alınması sayesinde durur.

Ayırıcı tanı açısından önemli noktalardan birisi de hematürinin zamanıdır. İşemenin başlangıcında olan hematüri (inisyal hematüri) üretra lezyonunu (üretral darlık, üretritvb.) düşündürür iken, işeme sonlarına doğru olan hematüri (terminal hematüri) mesane trigon, mesane boynu ve posterior üretradan kaynaklanır. Total (işemenin başından sonuna kadar olan) hematüri ise mesane ve daha üst seviyede olan lezyonlardan kaynaklanmaktadır. Ayrıca hematüri renal parankimal hastlıklardan da kaynaklanabilir.

4. Diğer idrar semptomları

Üriner sistemde infravezikal veya üst üriner sistem seviyesinde bir obstrüksiyona bağlı oligüri/anüri görülebilir. Supravezikal seviyede olan obstrüksiyonlarda tek taraf böbrek genelde etkilendiği için diğer böbrekte normal fonksiyon gösterdiği için oligüri/anüri görülmez. Obstrüksiyon infravezikal seviyede ise komplet obstrüksiyonda anüri izlenir. Pnömatüri idrar yaparken idrarla birlikte üretradan gaz deşarjı olarak tanımlanır, bu genelde üriner sistem ile intestinal sistem arasında oluşan fistül durumlarında oluşmakla birlikte nadiren üriner enfeksiyonlarda bakterilerin gaz üretimine de bağlı olabilir. Şilüri idrardan lenfatik mayi gelmesi olarak tanımlanır, bu durum üriner sistem ile lenfatik sistem arasında oluşan fistüller, travma, retroperitoneal kitleler ve filariyazise bağlı olarak da oluşabilmektedir.

5. Kanlı ejekülasyon (hematospermi)

Genelde prostat veya seminal bezlerin inflamasyonu neden ile oluşmaktadır. Genital tüberküloz ve prostat kanseri de hematospermiye neden olabileceğinden bu tanılar dışlanmalıdır. Transrektal prostat iğne biyopsisi uygulanan hastalarda da hematospermi görülebilir.

Üriner Sistem Taşı Olan Hastalara Yaklaşım

Böbrek taşları ülkemizde, Pakistan, Güney Asya, Afrika ve Güney Amerikada endemik olmakla birlikte Avrupa’da Akdeniz kıyısında yaygın olarak gözükmektedir ve önemli bir morbidite nedenidir. Nefrolitiyazis, böbrek tübüllerinde veya toplayıcı sisteminde taş oluşumunu ifade eder, ancak taş genellikle üreterlerde veya mesanede bulunmaktadır.^2-4Daha kapsayıcı bir tanım olarak üriner sistem taş hastalığının karşılığı ürolitiyazis terimi kullanılmaktadır. Böbrek taşının yıllık insidansı genel olarak 1/1000 kişiden fazladır ve ömür boyu taş oluşturma riski kadınlarda yaklaşık %5 ve erkeklerde yaklaşık %13’tür.^2,4,5 ABD’de nefrolitiyazis prevalansı, artan obezite, insülin direnci ve tip 2 diabetes mellitus insidansına paralel olarak 1970’lerin sonunda %3.2’den 1990’larda %5.2’ye ve 2000’lerde %8.8’e yükselmiştir.^6-8 Türkiye’de erişkinlerde yıllık insidansı %1.7 civarındadır ve özellikle Doğu ve Güneydoğu bölgesinde daha sık görülmektedir. Hem çocuk yaş grubunda hem de yetişkinlerde en sık kalsiyum okzalat (CaOx) taşı görülür.

Üriner Sistem Taş Hastalarının Kliniği

• Ağrı

Nefrolitiyazisli hastalarda ağrının klasik görünümü renal koliktir. Ağrı aniden başlar ve giderek şiddetlenir ve sadece taşın spontan pasajı veya ürolojik girişim ile rahatlar. Ağrı batına, pelvik bölgeye, inguinal bölgeye, testisler veya kadında labiyum majörlere yansıyabilir. Hematüri, sık idrara çıkma, dizüri, bulantı ve kusma olabilir. Genelde 5 mm’den küçük taşlar hidrasyon ile spontan düşerler fakat daha büyük taşlar genellikle ürolojik müdahale gerektirir.^9,10 Renal kolik ayrıca hematüriye bağlı pıhtıların obstrüksiyonu veya papiller nekroz gibi nedenlerle de oluşabilmektedir. Lomber bölgede olan ağrılar değerlendirilirken işeme semptomlarının ağrıya eşlik edip etmediğinin değerlendirilmesi diğer patolojilere bağlı gelişen lomber ağrıların renal kolikten ayrılmasında önem teşkil etmektedir.

• Hematüri

Ürolitiyazis hematüri için yaygın bir nedendir. Makroskopik hematüri daha çok büyük taşlarda ve idrar yolu enfeksiyonu (UTI) ve kolik sırasında ortaya çıkar. Kolik ile ilişkili olmasına rağmen, hematüri ağrısız da olabilir. Bel ağrısı-hematüri sendromu yeterince anlaşılmamış bir durumdur. Ürolitiyazisin ayırıcı tanısında her zaman dikkate alınmalıdır. Hastalar (en tipik olarak genç ve orta yaşlı kadınlar) bel ağrısı ve inatçı mikroskobik hematüri veya aralıklı makroskopik hematüri ile birliktedir.^11,12 Sendromdan vazospazm ve arteriyollerde kompleman C3’ün birikmesi suçlanmaktadır. İntrarenal belirtileri gösteren anjiyografik anormallikler mevcut olabilir. Hematüri nedenleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

Tablo 1. Hematüri nedenleri.

Küçük taşlar ve hatta bazen renal pelvisi ve kaliksleri dolduran büyük geyik boynuzu (staghorn) taşlar bile asemptomatik olabilir ve insidental olarak abdominal veya kas-iskelet sistemi semptomlarının araştırılması sırasında farkedilebilirler.

Üriner Sistem Taş Hastalarının Değerlendirilmesi

Hasta anamnezinde hiperkalsiüriye neden olabilecek sistemik hastalık (sarkoidoz, hiperparatiroidizm, maligniteler vb.); Crohn ve çölyak gibi malabsorbsiyona bağlı idrar volümünü azaltan ve oksalüriye neden olup kalsiyum-oksalat taşına neden olabilecek hastalıklar ve ürik asit taşına neden olabilecek gut hastalığı gibi durumların sorgulanması gerekmektedir. Tek bir kez taş düşüren hastalarda olmasa da tekrarlayan taş düşüren hastalarda komplet metabolik değerlendirme yapılmalıdır.

Taş hastalarının değerlendirilmesinde aile anamnezi de önemlidir. İdiyopatik hiperkalsiyüri, büyük olasılıkla polijenik bir hastalıktır. Kalsiyum metabolizmasını düzenleyen genlerde oluşan mutasyonlar Henle kulbunda reabsorbsiyon, ailesel hiperkalsiyüri ve nefrokalsinozise neden olur. Böbrek taşı hastalarında yapılan genom çalışmasında, hiperkalsiyüri ile ilişkili gende bir dizi varyant tanımlanmıştır.¹³ Sistinüri genellikle otozomal resesiftir ve hiperürikozüri, nadir kalıtsal metabolik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Bazı genetik bozukluklar, kemik rezorpsiyonunu arttırarak, bağırsaktan emilimini etkileyerek veya renal tübüler reabsorbsiyonu azaltarak veya henüz bilinmeyen diğer mekanizmalar yoluyla hiperkalsiyüriye yol açabilir.^5,9,14-16

Ürolitiyazisin medikal tedaviler ile ilişkili olduğu da gösterilmiştir. Loop diüretiklerin kalsiyürik etkileri sonucu kalsiyum taşı oluşumuna neden olabileceği, salisilatların ve probenesitin ürik asit taşı oluşumuna neden olabileceği, asiklovir, indinavir, nelfinavir gibi antivirallerin taşlara presipite olabileceği belirtilmiştir.¹⁷ Indinavir reçetelenen hastaların %6’sında radyosaydam taş oluşumu izlenir hatta bu taşlar kontrastsız tomografi kesitlerinde radyosaydam olan tek taş tipidir. Yine asetozolamid ve migren tedavisinde kullanılan topiramat gibi ilaçların da karbonik anhidraz enzimini inhibe ederek kalsiyum fosfat taşı oluşumuna neden olabileceği belirtilmiştir.¹⁸ Asetozolamid ve amfoterisin de nefrokalsinozis ile ilişkilidir.

• Fizik Muayene

Üriner sistem taşı düşünülen hastalarda ayrıntılı ve dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Renal koliği olan bir hasta vücudunu değişik postürlere sokarak ağrısını azaltmaya çalışır, bu durum peritonit geçiren bir hastanın haretketsiz kalmak istemesinden kolaylıkla ayrılır. Renal kolik olan hastalarda terleme, taşikardi ve özellikle bulantı, kusma sık görülür. KVAH genelde pozitiftir, uzun dönem obstrüksiyona bağlı ileri derecede hidronefrotik hastalarda palpasyonda ele gelen kitle olabilir. Lomber bölgede kas, eklem ağrıları, lomber disk hernilerinin renal kolikten ayrılması gerekmektedir. İntestinal kökenli kolikler, aort anevrizması, akut apandisit ve hatta gebelik bile taşa bağlı kolikle karışabilir.

• Laboratuvar testleri

Tam idrar analizinde dansite yüksek ise hastanın yetersiz sıvı aldığı söylenebilir; kalsiyum fosfat ve sitrüvit taşlarında idrar pH’sının yüksek olduğu; ürik asit ve kalsiyum oksalat taşlarında ise idrar pH’sının düşük olduğu görülür. İdrar mikroskobisinde eritrositlerin ve kristallerin izlenmesi üriner sistemden taş pasajının olduğunu düşündürür. Bakteri görülmesi ve pH’nın 6-6.5 civarında olması sitrüvit taşını düşündürebilir. Bakteri gürüldüğünde mutlaka idrar kültürü çalışılmalı ve laboratuvardan 100,000 coloni forming unit (CFU)/mL altındaki üremelerin de bakteri tiplemesi yapılması istenmelidir.

Taş şüphesi olan hastalardan rutin kan biyokimyası ve elektrolitler de çalışılmalıdır. Serumda yüksek kalsiyum düşük fosfor seviyeleri olması durumunda parathormon düzeyi çalışılmalıdır. Düşük potasyum veya bikarbonat seviyesi hipositratüri; distal renal tübüler asidoz gibi hipositratüri için bir neden olabilir. Hastalara, düşen taşı veya bir parçasını kimyasal analize göndermesi önerilmelidir (Maden Tetkik Arama Enstitüsünde ve bazı özel laboratuvarlarda çalışılmaktadır). Bu, altta yatan metabolik anormalliği tanımlamaya ve tedaviyi planlamaya yardımcı olur.

• Görüntüleme

İlk olarak direkt üriner sistem grafisi (DÜSG) tercih edilir. Bu görüntülemede üriner sistemle uyumlu alanda herhangi bir taş ile uyumlu radyoopasitenin olup olmadığı, saysı, lokalizasyonu, büyüklüğü görülebilir. Ürik asit ve ksantin taşları non-opak (radyolusent) olduğu için DÜSG’de gözükmezler. Opasitelerine göre taş çeşitleri Tablo 2’de verilmiştir.

Tablo 2. Opasitesine göre taş çeşitleri.

Tanıda sensitivitesi %97, spesifisitesi %96 olan kontrastsız düşük doz spiral bilgisayarlı tomografi (BT) özellikle erişkin taş hastalığı tanısında ilk basamakta kullanılmaktadır. DÜSG’de görünmeyen non-opak ve çok küçük boyuttaki taşları ve ultrasonografide (USG) gözden kaçabilen özellikle orta üreter taşlarının tespitinde düşük doz spiral BT avantaj sağlar. Ayrıca taş dansitesi (birimi Hounsfield Unit [HU]) ölçülmesi taşın yapısı ve sertliği hakkında bilgi sağlayarak tedavi planlamasında da yardımcı olur.

İntravenöz ürografi (IVU) kontrast madde verilerek aralıklı DÜSG çekimleri ile karakterize bir görüntüleme yöntemi olup üriner sistem anatomisi ve obstrüksiyon hakkında bilgi verebilmektedir fakat düşük doz spiral BT’nin kullanımının yaygınlaşması ile daha az tercih edilir hale gelmiştir. Çocuklar ve hamile kadınlar gibi radyasyona maruz kalma riski olan hastalarda her iki testten de kaçınılmalı veya sınırlandırılmalıdır.^19,20 Böbrek yetmezliği olan veya kontrast kullanımına karşı alerji olması gibi diğer kontrendikasyonları olan hastalarda genellikle kontrast madde kullanımından kaçınılmalıdır.

USG taşların değerlendirilmesinde büyük bir özgüllük sağlamakla birlikte hassas bir tarama testi değildir. Böbreklerdeki hem radyolusen hem de radyoopak taşlar USG’de tespit edilebilir ancak üreter taşları sıklıkla gözden kaçar, bununla birlikte böbrekteki hidronefrozu ve derecesini gösterebildiği için üreterde taş olup olmadığı hakkında bir fikir verebilir. En önemli avantajlarından bir tanesi iyonizan radyasyona maruz bırakmadığı için özellikle gebe ve pediyatrik hastalar için avantaj sağlamaktadır. Sürekli periyodik takip gerektiren hastalarda radyasyona maruz kalmayı en aza indirmek için, gerekli görülmesi halinde, mümkün olduğunda BT yerine DÜSG ve/veya USG taraması ile takip yapılmalıdır. BT ile karşılaştırıldığında radyasyonu en aza indirirken, USG ve DÜSG kombinasyonunun tek başına teste göre taş tespitinde daha hassas olduğu bulunmuştur.²¹

• Metabolik değerlendirme

Multipl taş düşürme öyküsü olan veya metabolik olarak aktif taşa (yani bir yıl içinde boyut olarak büyüyen veya sayısı artan taşlar) sahip olan hastalarda metabolik değerlendirme yapılmalıdır. Ayrıca tüm çocuklarda ve kalsiyum içeren taş tipleri dışında taşı olan hastalarda da metabolik değrlendirme yapılmalıdır. Metabolik değerlendirme, 24 saatlik toplanan idrarda atılan kalsiyum, oksalat, fosfor, ürik asit, sodyum, sitrat ve kreatinin miktarınının değerlendirilmesini içermektedir. Hastalar, idrar toplama işlemini hergünki gibi rutin bir diyet eşliğinde yapmalıdırlar. Ancak çoğu hasta, diyet ve alışkanlıklarının normal iş günlerindekilerden farklı olabileceği hafta sonları idrar toplamayı tercih eder bu da sonuçları etkileyebilir. İdrar toplama sürecinde yüksek veya düşük kalsiyum içeren diyetlerin yapılması tavsiye edilmez.²² Hastalara ilk sabah idrarını dışarı atmaları ve sonraki 24 saat boyunca, ertesi gün sabah ilk idrarı dahil olacak şekilde toplamaları söylenir.

Üriner Sistem Taş Hastalarının Tedavisi

Ürolitiyazis tedavisini genel olarak konservatif ve girişimsel tedaviler olarak iki başlık altında toplanır.

1. Konservatif tedaviler

Taş ile ilgilenen bir uzman hekim tarafından tarafından görülen hastalarda genellikle farmakolojik müdahale olmaksızın bile taş nüksünde azalma olduğu saptanmıştır, bu durum “taş kliniği etkisi” olarak adlandırılmıştır.²³ Bu etki muhtemelen diyetin düzenlenmesi ve sıvı alımının arttırılması gibi yaşam tarzı değişikliklerinin bir sonucudur.

• Sıvı alımının arttırılması

İdrar hacmindeki artışın günde 2 ila 2.5 L’nin üzerine çıkmasının taş oluşumunu azalttığı kanıtlanmıştır.^23-25 Sıvı alımının artması ile oluşan idrar hacmindeki artış, kalsiyum oksalat aşırı doygunluğunu ve diğer kristallerin çökelmesini azaltır, ürik asit ve sistin taşı için de temel tedavidir. Taş oluşumunda en fazla dehidratasyona geceleri maruz kalındığı için hastalar akşamları yatmadan noktüri olacak kadar su içmeye ve tekrar yatağa dönerken yine su içmeye teşvik edilmelidir.

• Diyette tuz alımının kısıtlanması

İdrar sodyum atılımı, idrarla kalsiyum atılımı ile doğrudan ilişkili olduğundan^2,3 günlük tuz alımı 2 gr (87 mmol sodyum) ile sınırlandırılmalıdır.

• Diyette protein alımının kısıtlanması

Hayvansal protein alımı bazı aminoasitlerin metabolizması sonucu kalsiyum iyonlarının çözünürlüğünü azaltarak ve çok daha farklı mekanizmalar ile taş oluşumuna neden olmaktadır.^26,27 Bu nedenlerden dolayı, taş hastalarının orta düzey proteinli bir diyet tüketmeleri gerekir (günlük 0.8-1 g/kg).² Benzer şekilde fazla früktoz alımı da ürik asit taş oluşumunu artırabilir.²⁸

• Diyette kalsiyum alımının azaltılması

Genel kanıya rağmen bazı çalışmalar kalsiyum açısından yeterli diyet tüketildiğinde taş insidansında bir düşüş olduğunu göstermiştir.^25,29-31 Bu yararlı etkinin, sindirilen oksalatın (taş oluşumuna neden olan) intestinal sistemde diyetteki kalsiyum tarafından bağlanması ile ilgili olduğu belirtilmiştir. Kadınlar yaşa uygun miktarda diyetle kalsiyum alırken taş oluşumunu azaltmış olsalar da, bu fayda kalsiyum takviyesi şeklinde kalsiyum alanlarda gözükmeyebilir.³² Bununla birlikte kalsiyum takviyelerinin nefrolitiyazis riskini artırıp artırmadığı konusunda bir fikir birliği yoktur.^33,34Normal diyet ile kalsiyum alımı ile taş oluşumu azaltılabildiğinden ve kalsiyum kısıtlaması ile kemik demineralizasyonu riski olduğundan, yeterli miktarda süt ürünleri içeren bir diyetten elde edilen yaşa ve cinsiyete uygun kalsiyum alımını önerebiliriz, ayrıca düşük kalsiyum diyetinin modası geçmiş olduğu düşünülmektedir.^35-37

• D vitamini alımı

D vitaminin kalsiyum metabolizmasındaki rolü göz önüne alındığında D vitamini takviyesinin taş oluşumunu arrtırabileceği düşünülebilir. Aslında çalışmalar, D vitamini takviyesi ile taş oluşumunda artış olması arasında hiçbir ilişki olmadığını göstermiştir, bu nedenle D vitamini eksikliğini (<20 ng/mL), hiperkalsiüyriyi kötüleştirme veya taş oluşumunu arttırma korkusu olmadan kolekalsiferol veya ergokalsiferol ile tedavi etmek uygun olacaktır.³⁸.Metabolik bozukluğa bağlı ürolitiyazisi olan hastalara uygulanabilecek tedaviler Tablo 3’de özetlenmiştir.

Tablo 3. Metabolik bozukluklara göre önerilen tedavi şekilleri.

RTA: renal tübüler asidoz, Na: sodyum.Kanıt düzeyi güçlüden zayıfa doğru sıralama: 1(a, b), 2(a, b), 3, 4. Öneri derecesi güçlüden zayıfa doğru sıralama: A, B, C.

2. Girişimsel tedaviler

Ürolitiyazis cerrahi tedavisi tekolojideki gelişmeler ile paralel olarak giderek minimal invazif bir vasfa dönüşmektedir. Ürolojide kullanılan girişimsel yöntemler taşın lokalizasyonuna, büyüklüğüne ve hasta ile ilgili faktörlere bağlı olarak değişmekle birlikte sıklıkla şu tedaviler uygulanmaktadır. Böbrek ve üreter taşları için vücut dışı şok dalgaları ile taş kırma (esktrakorporeal şok dalga litotripsi [ESWL]); mesane taşları için sistolitotomi veya sistolitotripsi (endoskopik yöntem ile); üreter taşları için endoskopik üreter taşı tedavisi (üreterorenoskopi), yine üreter taşları için laparoskopik üreterolitotomi, böbrek taşları için retrograd intrarenal cerrahi (RİRC), perkütan nefrolitotomi (PNL) ve laparoskopik piyelolitotomi gibi yöntemler kullanılmaktadır.

Üriner Trakt Obstrüksiyonu Olan Hastalara Yaklaşım

Üriner trakt obstrüksiyonunun böbrekler açısından önemi tek taraflı obstrüksiyonlarda hidronefroz ve sonrasında gelişebilecek böbrek atrofisi; çift taraflı obstrüksiyonlarda ise çift taraflı böbrek atrofisi ve sonrasında renal replasman tedavisi gerektirebilecek böbrek yetmezliği gelişim riskidir.

Obstrüksiyonlar etiyolojisine göre doğumsal veya edinsel, obstrüksiyon derecesine göre komplet veya kısmi (parsiyel), süresine göre akut ve kronik, lokalizasyonuna göre üst ve alt üriner sistem olarak sınıflandırılmaktadır.

Doğumsal (konjenital) obstrüksiyonlar kız bebeklerde üretral stenoz, ektopik üreter, üreterosel, üreteropelvik veya üreterovezikal bileşke darlıklarıdır. Erkek bebeklerde ise üretral mea darlığı, posterior üretral valf (PUV), üreterosel, ektopik üreter, üreterovezikal ve üreteropelvik bileşke darlıklarıdır. Doğumsal anomalilere bağlı gelişebilecek obstrüksiyona örnek olarak spina bifidaya ve meningomyelosele bağlı sakral S2-S4 sinir hasarı gösterilebilir.

Edinsel obstrüksiyonlar üretra darlığından travmaya, BPH’dan prostat kanserine, mesane tümöründen mesane boynu darlığına, üreter darlığından üretere dıştan basan lezyonlara, retroperitoneal fibrozisten ürolitiyazise, böbrek çıkımı darlığından böbrek tümörlerine ve bunun gibi çok çeşitli nedenlere bağlı olarak gelişebilmektedir. Obstrüksiyon nedenleri obstrüksiyonun lokalizasyonuna göre değerlendirilir.

1. Alt üriner sistem

Üretrada meydana gelen darlıklar sonucu darlık proksimalindeki alanda idrar retansiyonuna bağlı basınç artımı ile üretrada divertikül oluşumu, UTI, daha ileri dönemlerde mesanede yapısal değişikliklere hatta üst üriner sisteme yansıyacak problemlere neden olabilir.

Mesane çıkımı (en sık BPH’ya bağlı olarak) ve üretra kaynaklı obstrüksiyonlarda mesane distalinde oluşan basıncı yenmek ve miksiyonu sağlamak için kas tabakasını hipertrofiye eder. Bu evreye “kompanzasyon evresi” denir. Bu evrede kas hipertrofisine bağlı mesane duvarında sistoskopik incelemede görülebilecek trabekülasyon artışı gelişir. Bu durum zamanla ürter orifislerinin mesaneye açıldğı trigonda (üreterovezikal bileşke) rölatif basıç artışına ve zamanla üst üriner sistemde basınç artışına neden olur. İnfravezikal seviyedeki obstrüksiyonun ortadan kaldırılması ile bu durum geri çevrilebilir.³⁹

Obstrüksiyonun devam etmesi halinde mesane duvarında hipertrofiye kas demetleri arasından “selüller” yani ufak mukozal ceplerin oluşmasına neden olur. Yüksek basıncın devam etmesi durumunda bu lezyonlar divertiküle dönüşebilir. Divertiküller oluştuktan sonra obstrüksiyon ortadan kaldırılsa bile geri divertikül içinde biriken idrar boşalmayabilir, UTI gibi problemlere yol açabileceğinden cerrahi olarak divertiküllerin çıkartılması gerekebilir.

Obstrüksiyonun ortadan kaldırılmaması durumunda mesane yeterli kontraksiyon yapma gücünü yitirmeye başlar ve miksiyon sonrası mesanede büyük hacimlerde rezidüel idrar kalmaya başlar. Bu evreye “dekompanzasyon” evresi denir.

2. Üst üriner sistem

Normal işeme fizyolojisinde miksiyon başladığında mesane kasılması ile mesane boynu ve sfinkter gevşer, mesanede basınç minimal artarak üreterovezikal bileşkedeki fizyolojik kapakçıkları kapatır, mesane içi artan basıncın üst üriner sisteme yansımasını önler. Obstrüksiyona bağlı mesanede gelişen değişiklikler ve artan basınç ile üreterovezikal bileşkedeki antireflü mekanizması bozulur ve mesanede artan basınç üst üriner sisteme yansır. Buna bağlı olarak üreterler dilate olur. Bu artan basıncı yenmek için üreterler peristaltik aktivitelerini arttırır (dekompanzasyon fazı). Üreterler idrar pasajını sağlamak için kas yapısını kalınlaştırır ve bunun sonucunda üreterler uzar (elongasyon) ve uzamaya bağlı olarak tortüyoze olurlar.³⁹ İlerleyen dönemlerde elonge olan üreter kıvrımları arasında sekonder obstrüksiyona neden olabilecek fibröz bantlar gelişir ve artan basınç nedeni ile üreterler dilate olarak kasılma yetileri azalır (dekompanzasyon fazı).

Bu basınç artışları ile böbrekte kademeli olarak hidronefroz, obstrüksiyonu yaratan patoloji ortadan kalkmaz ise de böbrek atrofisi gelişmeye başlar. Obstrüksiyon üreterovezikal seviye üzerinde ise patolojinin olduğu taraf (sağ veya sol) üreter ve böbrekte dilatasyon olur; eğer obstrüksiyon infravezikal seviyede ile üst üriner sistemde bilateral dilatasyon meydana gelir.

Alt üriner sistem obstrüksiyonu (BPH, üretra darlığı, nörojen mesane, mesane boynu darlığı vb.) semptomları çoğunlukla işemeye başlamada zorlanma, ıkınarak işeme, idrar akım çapında ve basıncında azalma, mesaneyi tam boşaltamama hissi, idrar bittikten sonra üretradan idrar damlaması (terminal damlama), dizüri veya akut idrar retansiyonuna bağlı idrar yapamama gibi semptomlardır.

Üst üriner sistem obstrüksiyonunda (üreter darlığı, üreteropelvik ve üreterovezikal bileşke darlıkları vb.) hematüri, karın ağrısı ve yan ağrısı ve genelde UTI’ye bağlı semptomlardır. Obstrüksiyon bilateral ise üremiye bağlı bulantı, kusma, halsizlik, anemiye bağlı semptomlar görülebilir.

Fizik muayenede ileri derecede hidronefroz palpasyonda ele gelebilir, enfeksiyon varlığında böbrekte hassasiyet olabilir, batında veya retroperitonda üreterlere bası yapan büyük bir kitle palpe edilebilir. Akut gelişen hidronefrozda veya piyelonefrit varlığında aynı tarafta KVAH pozitif bulunabilir. Akut veya kronik retansiyonda suprapubik bölgede gergin mesane palpe edilebilir. Dijital rektal muayenede hiperplazik prostat palpe edileblir, yine rektal muayenede prostat kanserine bağlı prostat sert ve yüzeyi düzensiz veya nodüllü olarak palpe edilebilir. Vajinal muayenede üreterlere basan uterin veya adneksiyal kitleler palpe edilebilir.

Laboratuvar bulguları incelendiğinde bilateral hidronefrozda üre, kreatinin artışı potasyum yüksekliği, anemi gibi renal yetmezlik bulguları görülebilir. Bilateral hidronefrozda tübüler akım yavaşlamasına ve üre geri emilimine bağlı üre/kreatinin oranı normalin (10/1) çok üzerine çıkabilir.³⁹UTI durumunda lökositoz, idrar tetkikinde hematüri, piyüri, nirit pozitifliği, bakteriyüri görülebilir. Ürolitiyazis varlığında idrar tetkikinde hematüri, piyüri görülebilir. Prostatit ve prostat kanserinde Prostat spesifik antijen (PSA) yüksekliği saptanabilir.

İşeme semptomları olan hastalara üroflowmetri mutlaka yapılmalıdır. Bu testin mekanizması hastanın bir kaba işemesine ve kabın altında bulunan sensörün birim zamanda işenen idrar volümünden hastanın idrar akım hızını ölçmesine dayanır. Normal idrar akım hızı erkeklerde 20-25 mLl/sn, kadınlarda 25-30 mL/sn’dir. 10 mL/sn altındaki hızlarda obstrüksiyondan şüphelenilmelidir.

Radyolojik görüntülemeler üriner obstrüksiyon hakkında önemli bilgiler verir. DÜSG (radyoopak olan taşlar için) böbrek, üreter trasesinde, mesanede veya üretrada olan taşları ve büyüklüklerini gösterebilir. Omurga ve pelvis kemiklerinde tümör metastazını temsil edebilecek litik lezyonları gösterebilir. IVU günümüzde rutinde sık kullanılmakla birlikte böbrek, üreter, mesane anatomisi, böbrek fonksiyonları, obstrüktif lezyonlar hakkında bilgiler verir. Kontrastlı bir tetkik olduğu için dolum defekti şeklinde mesaneye indante BPH, böbrek toplayıcı sistem tümörleri büyük üreter tümörleri, mesane tümörleri gibi patolojileri saptayabilir.

USG böbrek toplayıcı sisteminde obstrüksiyona bağlı gelişen hidronefrozu, böbrek parankimi veya toplayıcı sistemindeki tümöral lezyonları, böbrek taşı, proksimal üreter ve distal üreter taşını, mesane lümenini ve duvarını, mesanedeki tümöral lezyonları, BPH gibi patolojileri non invazif bir yöntem olarak gösterebilir.

Düşük doz spiral BT üriner trakttaki taşların yeri ve boyutu, organların anatomisi hakkında bilgi verdiği için rutinde sık kullanılan bir görüntüleme yöntemidir. Kontrastlı BT veya BT ürografi böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda tercih edilir. Obstrüksiyon etiyolojisi hakkında ayrıca  böbrek parankiminde, böbrek toplayıcı sisteminde, üreterlerde, mesanede olan tümöral lezyonlar hakkında önemli bilgiler verebilir.

Genel hatları ile obstrüksiyon tedavisini değerlendirirsek üretral darlığı olan hastalar, darlık derecesine göre ürolojik girişim gerektirebilir. BPH değerlendirildikten sonra alfa bloker veya 5 alfa redüktaz tedavileri, kombinasyonları vb. medikal tedaviler veya gereklilik halinde cerrahi tedaviler uygulanabilir. Akut retansiyonda olan veya şiddetli obstrüksiyona neden olan BPH’lı hastalar üretral, olmazsa suprapubik kateterize edilebilir. Nörojen mesanede yine üretral kateterizasyon veya temiz aralıklı kateterizasyon (TAK) gerekebilir. Üreteral darlıklar stent takılması, endoskopik veya açık cerrahi girişim gerektirebilir. Üriner traktta taş saptanırsa ona yönelik daha önce bahsedilen tedaviler uygulanır. Üriner sistemde tümör saptanması durumunda ise tutulan organa, tümör tipine ve hasta ile ilgili faktöre göre uygun tedaviler yapılmalıdır.

Kaynaklar

1. Tekgül S, Türkeri L, Esen A, Alıcı B. Ürolojik cerrahi derneği üroloji masaüstü başvuru kitabı. Genişletilmiş 2. baskı. Ankara: İrisinteraktif, 2016:5-6.
2. Bushinsky DA, Coe FL, Moe OW. Nephrolithiasis. In: Brenner BM, ed. The Kidney. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2012:1455-507.
3. Bushinsky DA, Moe OW. Calcium Stones. In: De Broe ME, ed. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Oxford: Oxford University Press, 2012:688-702.
4. Monk RD, Bushinsky DA. Kidney stones. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2011:1350-67.
5. Moe OW. Kidney stones: pathophysiology and medical management.Lancet. 2006;367(9507):333-44.
6. Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Speizer FE, Stampfer MJ. Body size and risk of kidney stones. J Am Soc Nephrol. 1998;9(9):1645-52.
7. Sakhaee K, Maalouf NM. Metabolic syndrome and uric acid nephrolithiasis. Semin Nephrol. 2008;28(2):174-80.
8. Scales CD Jr, Smith AC, Hanley JM, Saigal CS; Urologic Diseases in America Project. Prevalence of kidney stones in the United States.Eur Urol. 2012;62(1):160-5.
9. Coe FL, Evan A, Worcester E. Kidney stone disease. J Clin Invest. 2005;115(10):2598-608.
10. Teichman JM. Clinical practice. Acute renal colic from ureteral calculus.N Engl J Med. 2004;350(7):684-93.
11. Spetie DN, Nadasdy T, Nadasdy G, et al. Proposed pathogenesis of idiopathic loin pain-hematuria syndrome. Am J Kidney Dis. 2006;47(3):419-427.
12. Sheil AG, Chui AK, Verran DJ, Boulas J, Ibels LS. Evaluation of the loin pain/hematuria syndrome treated by renal autotransplantation or radical renal neurectomy.Am J Kidney Dis. 1998;32(2):215-20.
13. Thorleifsson G, Holm H, Edvardsson V, et al. Sequence variants in the CLDN14 gene associate with kidney stones and bone mineral density. Nat Genet. 2009;41(8):926-30.
14. Sayer JA, Carr G, Simmons NL. Nephrocalcinosis: molecular insights into calcium precipitation within the kidney. Clin Sci (Lond). 2004;106(6):549-561.
15. Moe OW, Bonny O. Genetic hypercalciuria. J Am Soc Nephrol. 2005;16(3):729-45.
16. Gambaro G, Vezzoli G, Casari G, Rampoldi L, D’Angelo A, Borghi L. Genetics of hypercalciuria and calcium nephrolithiasis: from the rare monogenic to the common polygenic forms.Am J Kidney Dis. 2004;44(6):963-86.
17. Daudon M, Jungers P. Drug-induced renal calculi: epidemiology, prevention and management. Drugs. 2004;64(3):245-75.
18. Welch BJ, Graybeal D, Moe OW, Maalouf NM, Sakhaee K. Biochemical and stone-risk profiles with topiramate treatment.Am J Kidney Dis. 2006;48(4):555-63.
19. Smith RC, Coll DM. Helical computed tomography in the diagnosis of ureteric colic.BJU Int. 2000;86 Suppl 1:33-41.
20. Nakada SY, Hoff DG, Attai S, Heisey D, Blankenbaker D, Pozniak M. Determination of stone composition by noncontrast spiral computed tomography in the clinical setting. Urology. 2000;55(6):816-9.
21. Eisner BH, McQuaid JW, Hyams E, Matlaga BR. Nephrolithiasis: what sur­geons need to know. AJR Am J Roentgenol. 2011;196(6):1274-8.
22. Consensus conference. Prevention and treatment of kidney stones. JAMA. 1988;260(7):977-81.
23. Hosking DH, Erickson SB, Van den Berg CJ, Wilson DM, Smith LH. The stone clinic effect in patients with idiopathic calcium urolithiasis.J Urol. 1983;130(6):1115-8.
24. Borghi L, Meschi T, Amato F, Briganti A, Novarini A, Giannini A. Urinary volume, water and recurrences in idiopathic calcium nephrolithiasis: a 5-year randomized prospective study.J Urol. 1996;155(3):839-43.
25. Lemann J Jr, Pleuss JA, Worcester EM, Hornick L, Schrab D, Hoffmann RG. Urinary oxalate excretion increases with body size and decreases with increasing dietary calcium intake among healthy adults.Kidney Int. 1996;49(1):200-8.
26. Frassetto L, Morris RC Jr, Sebastian A. Long-term persistence of the urine calcium-lowering effect of potassium bicarbonate in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(2):831-4.
27. Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL. Bone buffering of acid and base in humans. Am J Physiol Renal Physiol. 2003;285(5):F811-32.
28. Taylor EN, Curhan GC. Fructose consumption and the risk of kidney stones. Kidney Int. 2007;73(2):207-12.
29. Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Stampfer MJ. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones. N Engl J Med. 1993;328(12):833-8.
30. Stauffer JQ. Hyperoxaluria and intestinal disease. The role of steatorrhea and dietary calcium in regulating intestinal oxalate absorption. Am J Dig Dis. 1977;22(10):921-8.
31. Curhan GC, Willett WC, Speizer FE, Spiegelman D, Stampfer MJ. Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women.Ann Intern Med. 1997;126(7):497-504.
32. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, et al. Calcium plus vitamin D supplemen­tation and the risk of fractures. N Engl J Med. 2006;354(7):669-83.
33. Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2006;354(7):684-96.
34. Candelas G, Martinez-Lopez JA, Rosario MP, Carmona L, Loza E. Calcium supplementation and kidney stone risk in osteoporosis: a systematic literature review.Clin Exp Rheumatol. 2012;30(6):954-61.
35. Borghi L, Schianchi T, Meschi T, et al. Comparison of two diets for the pre­vention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria. N Engl J Med. 2002;346(2):77-84.
36. Asplin JR, Bauer KA, Kinder J, et al. Bone mineral density and urine calcium excretion among subjects with and without nephrolithiasis. Kidney Int. 2003;63(2):662-9.
37. Bushinsky DA. Recurrent hypercalciuric nephrolithiasis-does diet help? N Engl J Med. 2002;346(2):124-5.
38. Leaf DE, Korets R, Taylor EN, et al. Effect of vitamin D repletion on urinary calcium excretion among kidney stone formers. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(5):829-34.
39. Tanagho EA, McAninch JW. Üriner obstrüksiyon ve staz. In: Kazancı G, ed. Smith Genel Üroloji 17. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2009:166-78.

Alıntılandığı Kaynak: Sezen M. Böbrek Hastalıklarında Genetiğin Rolü. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:171-178

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Mehmet Sezen

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Nefroloji Bilim Dalı

Özet

Abstract

Giriş

Monogenik Glomerüler Hastalıklar

Alport sendromu

Kistik, İnterstisyel ve Tümöral Hastalıklar

Tübüler Hastalıklar

Böbrek Hastalığı ve Otizm Spektrum Bozukluğu ile ilişkili Genetik Sendromlar

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Nefroloji, böbrek, genetik, herediter, gen, mutasyonlar.

Keywords. Nephrology, kidney, genetics, hereditary, gene, mutations.

Yazar Adresi: Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı, Görükle Kampüsü, Nilüfer-Bursa

e-mail: msezen_84@hotmail.com

Özet

Günümüze kadar yapılan çalışmalarda böbrek hastalıklarının etiyolojisinde birçok gen mutasyonları saptanmıştır. Böbrek hastalıklarının moleküler temelleri ve dolayısıyla hastalık patojenezleri daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır. Bu gelişmeler ileride nefrolojide yeni, daha kullanışlı tanısal belirteçlerin ve daha etkili tedavi hedeflerinin tanımlanmasına olanak sağlayacaktır. Bu bölümde, böbrek hastalıklarının genetik nedenleri ile ilgili son gelişmeler değerlendirilmiştir.

The Role of Genetics in Kidney Diseases

Abstract

Many gene mutations have been found in the etiology of kidney diseases in studies. Molecular basis of kidney diseases and thus disease pathogenesis, is better understood. These developments will enable the identification of new, more useful diagnostic markers and more effective treatment targets in nephrology in the future. In this section, recent developments regarding the genetic causes of kidney diseases are evaluated.

Giriş

Böbrek hastalıklarının primer nedenlerinin bulunması; mekanizmalarının anlaşılması, sınıflandırma,prognoz ve tedavi açısından önem taşımaktadır. Yapılan çalışmalarda birçok böbrek hastalığının etiyolojisinde tek gen mutasyonları saptanmıştır.¹Tek gen mutasyonlarıyla oluşan hastalıklar nadir görülmekle birlikte poligenik aleller çoğu erişkin dönem hastalıklarında etiyolojide önemli yere sahiptir.Tek gen mutasyonu ile oluşan hastalıklar,“monogenik hastalıklar” olarak tanımlanmaktadır.

Monogenik Glomerüler Hastalıklar

Monogenik böbrek hastalıklarının klinik spektrumu, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığından (ODPBH) çok nadir görülen kalıtsal hastalıklara kadar geniş bir yelpazededir. Bu hastalıkların çoğunda yer alan genler tanımlanmıştır. Bununla birlikte, bazı monogenik hastalıklar hala klinik olarak karakterize edilmemiştir.²Etiyolojiyi netleştirmek için genellikle moleküler genetik araştırma yapılmalıdır. Tek gen mutasyon analizleri için bilgilendirilmiş onam formu alındıktan sonra kan örneğinde çalışma yapılmakta ve mutasyon analizleri sonucunda çıkan pozitif sonuçlar neticesinde hastalar genetik danışmanlık alabilmektedir. Monogenik böbrek hastalıklarıteşhis edilmesi zor olan nadir hastalıklardır. Moleküler genetik tanıda hedef genlerin seçimine yardımcı olmak için böbrek hastalıkları önde gelen tanı özelliğine göre gruplandırılmıştır (Tablo 1). Bu hastalıklardan bazıları aşağıda gözden geçirilmiştir.

Tablo 1. Monogenik glomerüler hastalıklar.

SRNS: steroid dirençli nefrotik sendrom, OR: otozomal resesif, FSGS: fokal segmental glomerüloskleroz, OD: otozomal dominant, XD: X’e bağlı dominant, CKD: kronik böbrek hastalığı (chronic kidney disease).

• Nefrin(NPHS1)

NPHS1 genindeki (19.kromozom üzerinde 29 ekzondan oluşur) mutasyonlar,ilk kez otozomal resesif kalıtım şekli gösteren intrauterin ve doğumda yoğun proteinüri ile karakterize Fin tipi konjenital nefrotik sendromda tanımlanmıştır.³

• Podosin(NPHS2)

Pozisyonel klonlama yaklaşımıyla podosini kodlayan NPHS2’nin (1.kromozom üzerinde 8 ekzonlu) fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) dahil otozomal resesif steroid dirençli nefrotik sendroma neden olduğu gösterilmiştir.⁴ Genellikle başlangıç yaşı infant ya da erken çocukluk dönemidir ancak birkaç hastada erişkin dönemde başlangıç bildirilmiştir. NPHS2 ile ilişkili FSGS değişmez bir şekilde steroide dirençlidir ve genellikle siklosporine de cevabı iyi değildir.⁵ Her ne kadar ilk raporlarda farklı söyleniyorsa da şu an için NPHS2 mutasyonu taşıyan hastalarda posttransplant rekürrens riskinin az olduğu görüşü benimsenmektedir.⁵

• Fosfolipaz C epsilon 1 (PLCE1)

PLCE1 hücre içi sinyal iletiminde rol alan bir enzimdir. Hastalık 2 ay ile 9 yaş arasında proteinüri ile başlamaktadır. Renal histoloji diffüz mezangial skleroz ya da FSGS ile uyumludur.

• Wilms tümör-1 (WT 1)

WT1 geni 11 kromozomda 10 ekzonlu olup bir transkripsiyon faktörü kodlar. Alternatif Splicing ile 4 farklı transkript oluşturur. Ürogenital sistemin normal gelişimi için gereklidir. WT1 mutasyonları Wilms tümörü, WAGR sendromu(Wilms tümörü, aniridi, genitoüriner anormallikler, retardasyon), Denys-Drash sendromu, Frasier sendromu ve izole diffüz mesangial skleroz ile birliktelik göstermektedir.

• CD2-associated Protein(CD2AP)

CD2AP antijen sunan hücrfe ile lenfosit arasında hücre-hücre ilişkisinde CD2 adezyon molekülüne bağlanan ligand olarak keşfedilmiştir. CD2AP geni yok edilmiş sıçanlarda FSGS benzeri lezyonlar gözlenir.

• Alfa-aktinin-4(ACTN4)

Alfa aktinin-4 podositlerde yüksek oranda eksprese olup hücre iskeletiyle ilişkili bir moleküldür. Otozomal dominant FSGS ile ilişkilidir. Bu hastalarda ergenlik dönemi ya da daha sonra proteinürü çıkmaktadır. Son dönem böbrek hastalığına yavaş bir ilerleme göstermektedir.

• Transient receptor potential cation channel (TRPC6)

TRPC6 hücre proliferasyonu sırasında hücreye kalsiyum girişinden sorumlu bir iyon kanalıdır.Böbrekte podosit ve glomerüler endotel hücreleri dahil olmak üzere glomerül ve tübüllerde eksprese edilir. OD FSGS ile ilişkilidir.3. veya 4. dekatta ortaya çıkmaktadır.En genç görülen hasta 17 yaşındadır. İlk 10 yıl içinde son dönem böbrek hastalığına ilerlemektedir.

Alport sendromu

Alport sendromu (AS) sıklıkla sensorinöral işitme kaybı ve göz tutulumu ile birlikte seyreden, ilerleyici, kalıtsal bir nefrittir.⁴ İlk olarak 1927’de Cecil A. Alport tarafından tanımlanmıştır.⁶ AS, glomerül bazal membranın (GBM) tip IV kollajen mutasyonları sonucu ortaya çıkar.Tip IV kollajen 6 farklı α zincirinden (α1- α6) oluşur ve bu 6 farklı alfa zinciri 3 ayrı kromozom (X, 2 ve 13) üzerinde 6 gen tarafından kodlanır. Genetik olarak heterojen özellik taşır. X’e bağlı resesif, otozomal resesif veya otozomal dominant kalıtım gösterebilir.⁷

AS tanısı, tanı kriteri olarak belirlenmiş dört kriterden en az üçünün bulunması ile konulur. Bu kriterler; ailede hematüri ve/veya kronik böbrek yetmezliği öyküsünün bulunması; böbrek biyopsisinde elektron mikroskobik karakteristik bulguların varlığı; yüksek frekansta ilerleyici sensorinöral işitme kaybı ve karakteristik göz bulgularının bulunmasıdır.⁸

–X’e bağlı dominant AS; etkilenen Avrupa orjinli ailelerde yaklaşık %85 geçiş şeklidir. X’e bağlı AS’li hastalarda, tip IV kollagenin alfa-5 geninde bu hastalığa yol açan 300’den fazla mutasyon saptanmıştır.^9,10 Etkilenen ailelerin %5-20’sinde COL4A5 geninde majör değişiklikler; delesyonlar, insersiyonlar, kompleks yeniden düzenlenmeler şeklindedir. Tek baz değişiklikleri küçük mutasyonların yaklaşık %40’ını oluşturmakta, bunların çoğu ise COL4A5’te Gly-X-Y tekrarlayan bölgelerinde glisin kodonlarında missens mutasyonlardan oluşur.

–Otozomal resesif AS; gen mutasyonunu taşıyan ailelerin %10-15’inde görülmektedir. Genellikle nefrit hızla gelişen son dönem böbrek hastalığına ilerlemektedir. Hastaların çoğunda işitme bozukluğu tespit edilmekle birlikte oküler lezyonlar eşlik edebilmektedir. COL4A3 veya COL4A4’te homojen veya heterojen mutasyonlar izlenmektedir.

–Otozomal dominant AS; erkek bireyden erkeğe geçiş ile karakterize olup son dönem böbrek hastalığı ve işitme kaybı her zaman görülmemektedir. Genelde 50 yaş sonrası izlenmektedir. Oküler etkilenme görülmemektedir. X’e bağlı dominant formdan daha ılımlı kliniği mevcuttur. GBM kalınlaşması ve yarıklanması izlenmekte, ancak alfa IV zincir dağılımı normaldir. COL4A3 veya COL4A4 genlerinde mutasyonlar izlenmiştir.

Kistik,İnterstisyel ve Tümöral Hastalıklar

Kistik, interstisyel ve tümöral hastalıklar, Tablo 2’de özetlenmiştir.

Tablo 2. Kistik, interstisyel ve tümöral hastalıklar.

ODPBH: otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, ORPBH: otozomal resesif polikistik böbrek hastalığı, OD: otozomal dominant, OR: otozomal resesif, CKD: kronik böbrek hastalığı (chronic kidney disease), tm: tümör.

• Nefronofitizis

Nefronofitizis (NPHP), otozomal resesif bir kistik böbrek hastalığıdır ve yaşamın üçüncü on yılına kadar son dönem böbrek hastalığının en sık görülen genetik nedenidir. Nefrosistin olarak adlandırılan 9 farklı gendeki mutasyonlardan kaynaklanır (NPHP1-9, NPHP1L).¹¹ Mutasyona uğrayan gene ve genin tipine göre hastalığın ağırlığı ve ekstrarenal organ tutulum oranı değişir.

Nefronofitiziste, karaciğer fibrozu, iskelet bozuklukları ve retinitis pigmentoza gibi ekstrarenal bulgularla karşılaşılabilir. Hastaların %10-20’sinde böbrek dışı belirtiler de bulunur. Joubert sendromu (serebellar ataksi), Senior-Loken sendromu (retinal dejenerasyon), Cogan sendromu (okülomotor apraksi) ve hastalığın en ağır formlarından biri olan ve ölümcül seyreden Meckel-Gruber sendromu (oksipital ensefalosel, polidaktili, büyümüş displastik böbrekler) bunlardan bir kaçıdır.¹²Ultrasonografide böbrekler normal veya küçülmüş olarak görülür. Tedavi semptomatiktir. Hastaların tuz kaybı ve dehidratasyondan korunmaları için yeterli tuz ve su alımına dikkat edilmelidir. Son dönem böbrek hastalığı aşamasına gelenlerde, diğer hastalardaki gibi renal replasman tedavilerine başvurulur.

• Bardet Biedl sendromu

Bardet Biedl Sendromu (LMBBS); obezite, retinitis pigmentoza, hipogonadizm, mental retardasyon ve polidaktili ile karakterize, otozomal resesif geçişli genetik bir sendromdur.¹³ Genetik olarak heterojendir, şu ana kadar 12 gen tanımlanmıştır.¹⁴Renal disfonksiyon son zamanlarda Bardet Biedl Sendromu klinik fenotipinin altıncı komponenti olarak tanınmaktadır. Renal kist, divertikül, kalisiyel deformite, fetal lobulasyon, skar, diffüz kortikal kayıp gibi renal yapısal anomaliler sıklıkla görülmektedir.¹⁵ Daha nadir olmakla birlikte tek taraflı agenezi, renal kalkül, vezikoüreteral reflü ve hidronefroz gibi bulgular da saptanabilmektedir. Son dönem hastalarda kronik böbrek yetmezliği gelişir. Bu durum bu hasta grubu için en sık ölüm nedenidir.

• Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı

ODPBH’de 4. veya 16. kromozomda genetik bozukluk saptanmıştır (4q21 ve16p13.3). Çoğunluğu 16.kromozomda (Tip 1), az bir kısmı ise 4. kromozomdadır (Tip 2). Tip 1 hastaların nerdeyse tamamında hastalarda klinik mevcut olup son dönem böbrek hastalığına götürmekte iken tip 2 hastalarda hastalık daha benign seyretmekte ve hastaların bir bölümünde son dönem böbrek hastalığı gelişmemektedir. PKD1 ve PKD2 genleri polikistin 1 ve polikistin 2’yi kodlarlar. Son yıllarda genel olarak klinik seyri daha iyi olan 3. bir gen (GANAB) saptanmıştır.

Tübüler Hastalıklar

• Bartter sendromu ve Gitelman sendromu

Temel bozukluk henlenin çıkan kolunda klor geri emilimindedir. Zamanla hem genetik hem de fenotipik heterojenite tanımlanmıştır. Gitelman sendromu ise tiyazid duyarlı NaCl kanal defektine bağlıdır. Bununla yapısal benzerlik yakın zaman once familyal hipomagnezemi ve sekonder hipokalsemiye neden olan TRPM6 geni ile Gitelman sendromu arasında mevcuttur.¹⁶ TRPM6 genindeki mutasyonlar hayatın erken döneminde hipomagnezemik-hipokalsemik tetani ve hipokalsiyüriye neden olur.

• Psödohipoaldosteronizm

            Psödohipoaldosteronizm (PHA)tip1 aldosterona azalmış cevapla ilişkilidir, hiperkalemik metabolik asidoza neden olur. Azalmış cevap ya mineralokortikoid reseptör mutasyonları ya da epitelyal sodyum kanalındadır (ENaC). ENaC’da fonksiyon kaybına neden olan mutasyonlar tip 1 PHA’nın otozomal resesif varyantı olup ağır bir fenotip sergiler.

• Dent hastalığı ve Lowe sendromu

            Dent hastalığı X’e bağlı resesif geçişli bir tübüler bozukluk olup düşük molekül ağırlıklı proteinüri, hiperkalsiyüri ve nefrokalsinozis ile ilişkili nefrolitiyazis ile karakterizedir ve X kromozomu üzerinde bulunan CLCN5 geni tarafından kodlanan klor kanalında inaktivasyona neden olan mutasyonlar sonucu gelişir. Fosfatidil inozitol 4-5 bifosfat 5 fosfatazı kodlayan OCRL1 genindeki mutasyonla ilişkili X’e bağlı Lowe sendromunun (okülo-serebrorenal sendrom) Dent hastalığına benzer bir fenotip gösterebileceği bildirilmiştir ve buna Dent2 denilmiştir.¹⁷

Böbrek Hastalığı ve Otizm Spektrum Bozukluğu ile ilişkili Genetik Sendromlar

Böbrek hastalığı ve otizm spektrum bozukluğu birçok genetik sendromda birliktelik göstermektedir. Örneğin, tüberoskleroz, genetik geçişli ve birden çok sistem bozukluğuyla karakterizedir. Hastaların %61’indegenellikle otizm ile ilişkilidir. %80’inde ise angiomyolipoma, kistik böbrek hastalığı ve hipertansiyon eşlik etmektedir.¹⁸ Tüberoskleroz gibi daha birçok hastalıkta bu birliktelik görülmektedir (Tablo 3).

Tablo 3.Böbrek hastalığı ve otizm spektrum bozukluğu ile ilişkili genetik sendromlar.

Sonuç

Genetikteki gelişmeler sayesinde böbrek hastalıklarının tanısında önemli mesafeler alınmıştır. Monogenik hastalıkların en önemli özelliği; hastalığın etiyolojisindeki mutasyonun bilinmesiyle ona yönelik tedavi ve izlemin mümkünse yapılabiliyor olmasıdır. Nefronofitiziste biyopsi olmaksızın tanı konulabilir. Spesifik mutasyonların durumunda prognoz hakkında fikir yürütülebilir. Prenatal tanı mümkün olabilir ve hastalık alt gruplarına yönelik tedavi rejimleri belirlenebilir(NPH2 mutasyonları). İleride kompleks genetiğe sahip olan böbrek hastalıkları ile ilgili ilerlemeler kaydedilebilecektir. Bu nedenle aile hekimlerine başvuran hastalarda detaylı anamnez alınıp, böbrek fonksiyon testleri, tam idrar tetkiki ve idrarda proteinüri değerlendirilerek gereklilik halinde nefroloji ve genetik bölümlerinin olduğu bir kuruma hastaların yönlendirilmesi tanı açısından önemlidir.

Kaynaklar

1. Hildebrandt F. Genetic kidney diseases. Lancet. 2010;375(9722):1287-95.
2. Grünfeld JP. Monogenic renal diseases: a clinical introduction. J Nephrol. 2002;15 Suppl 6:S43-6.
3. Kestilä M, Lenkkeri U, Männikkö M, et al. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein–nephrin–is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell. 1998;1(4):575-82.
4. Boute N, Gribouval O, Roselli S, et al. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome.Nat Genet. 2000;24(4):349-54.
5. Ruf RG, Lichtenberger A, Karle SM, et al; Arbeitsgemeinschaft Für Pädiatrische Nephrologie Study Group. Patients with mutations in NPHS2 (podocin) do not respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome.J Am Soc Nephrol. 2004;15(3):722-32.
6. Gillion V, Jadoul M, Aydin S, Godefroid N. ANCA vasculitis in a patient with Alport syndrome: a difficult diagnosis but a treatable disease!BMC Nephrol. 2017;18(1):105.
7. Plevová P, Gut J, Janda J. Familial hematuria: A review.Medicina (Kaunas). 2017;53(1):1-10.
8. van der Loop FT, Heidet L, Timmer ED, et al. Autosomal dominant Alport syndrome caused by a COL4A3 splice site mutation.Kidney Int. 2000;58(5):1870-5.
9. Lemmink HH, Schröder CH, Monnens LA, Smeets HJ. The clinical spectrum of type IV collagen mutations.Hum Mutat. 1997;9(6):477-99.
10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, et al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype- phenotype correlations in males.J Am Soc Nephrol. 2000;11(4):649-57.
11. Wolf MT, Hildebrandt F. Nephronophthisis. Pediatr Nephrol. 2011;26(2):181-94.
12. Simms RJ, Eley L, Sayer JA. Nephronophthisis. Eur J Hum Genet 2009;17(4):406-16.
13. Erol N, Türkmen A, Özgüner A, Yavrucu S, Erzi̇k C, Özer K. Bardet-Biedl Syndrome. Marmara Medical Journal. 2016;13(3):156-161.

14.Stoetzel C, Muller J, Laurier V, Davis EE, Zaghloul NA. Identification of a novel BBS gene (BBS12) highlights the major role of a vertebrate-specific branch of chaperonin-related proteins in Bardet-Biedl syndrome. Am J Hum Genet. 2007;80(1):1-11.

15. Dippell J, Varlam DE. Early sonographic aspects of kidney morphology in Bardet-Biedl syndrome. Pediatr Nephrol. 1998;12(7):559-63.
16. Walder RY, Landau D, Meyer P, et al. Mutation of TRPM6 causes familial hypomagnesemia with secondary hypocalcemia. Nat Genet. 2002;31(2):171-4.
17. Hoopes RR Jr, Shrimpton AE, Knohl SJ, et al. Dent Disease with mutations in OCRL1. Am J Hum Genet. 2005;76(2):260-7.
18. Gipson TT, Johnston MV. New insights into the pathogenesis and prevention of tuberous sclerosis-associated neuropsychiatric disorders (TAND).F1000Res. 20179;6:F1000 Faculty Rev-859.

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA. Cushing Sendromu. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;306-320

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Cushing sendromu, endojen veya ekzojen olarak aşırı glukokortikoide maruziyet sonucunda ortaya çıkan klinik durumdur. Endojen hiperkortizolizmin en sık sebepleri; adrenokortikotropik hormon (ACTH) salgılayan hipofiz adenomu, ektopik ACTH sendromu ve adrenal adenomlardır. Cushing sendromunun pek çok klinik bulgusu, toplumda sık görülen hastalıklar ile karışabilmektedir. Bu nedenle tanısı zordur. Cushing sendromu şüphesi varlığında; gece yarısı tükrük kortizolü, 24 saatlik idrar kortizolü, 1 mg deksametazon süpresyon testi gibi birinci basamak testlerle biyokimyasal olarak Cushing varlığı araştırılır. Hiperkortizolizmin fizyolojik nedenleri dışlandıktan sonra, ileri değerlendirme çeşitli noninvazif testler, görüntüleme yöntemleri ve invazif testlerle yapılmaktadır. Nadir görülmesine karşın, tedavi edilmediği takdirde önemli oranda mortalite ve morbiditeye sebep olduğundan tanı, tedavi ve izlemi önemli olan bir hastalıktır.

Anahtar kelimeler: Cushing sendromu, endojen hiperkortizolizm, adrenokortikotropik hormon, hipofiz adenom, adrenal adenom

Summary

Cushing’s syndrome is a clinical condition that results from exposure to excessive glucocorticoid endogenously or exogenously. The most common causes of endogenous hypercortisolism are; adrenocorticotropic hormone (ACTH) secreting pituitary adenoma, ectopic ACTH syndrome and adrenal adenomas. Many clinical manifestations of Cushing’s syndrome can be confused with common diseases in the community. Therefore, diagnosis is difficult. In case of suspicion of Cushing’s syndrome; first-line tests such as late night salivary cortisol, 24 hour urinary cortisol, overnight 1 mg dexamethasone suppression test are biochemically investigated for the presence of Cushing. After excluding the physiological causes of hypercortisolism, further evaluation is done with various non-invasive tests, imaging methods and invasive tests. Although it is rarely seen, it is a disease that requires diagnosis, treatment and follow-up because it causes significant mortality and morbidity if untreated.

Keywords: Cushing syndrome, endogenous hypercortisolism, adrenocorticotropine hormon, hypophsis adenom, hypophysis adenoma, adrenal adenoma

*Tanım ve Sıklığı: Cushing sendromu, endojen veya ekzojen kaynaklı fazla miktarda glukokortikoidlere kronik maruziyet sonucunda oluşan klinik tablodur (1). Aydede yüzü, santral obezite, hipertansiyon, amenore, hirsutismus, kolay zedelenme, stria, osteoporoz gibi belirti ve bulgulardan oluşan sendromdur (2). Pek çok klinik bulgusu, toplumda sık görülen hastalıklarla karışabilmektedir. Bu nedenle sıklıkla tanı koymak güçtür. Fazla steroid üretiminin süre ve miktarına bağlı olarak subklinik olgulardan aşikar Cushing sendromuna uzanan geniş spektrumlu klinik özellikleri mevcuttur. En sık görülen tipi iyatrojenik Cushing olgularıdır. Endojen kaynaklı Cushing sendromu nadir görülen bir hastalıktır ve yıllık insidansı milyonda 0,7-2,4 olarak bilinmektedir (2). Endojen Cushing sendromu olgularının % 65-70’inde neden hipofizer mikroadenomdur. % 10-15’lik olguda ise alttan yatan neden benign adrenokortikal adenomlardır. Kalan % 10-15’lik olgularda ACTH veya nadiren kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salınımı ile ortaya çıkan ektopik ACTH sendromu gözlenmiştir (2). Ektopik ACTH sendromu, küçük hücreli akciğer karsinomlarının yaklaşık % 1’inde izlenmektedir (3). Bilateral makronodüler hiperplazi ve primer pigmente nodüler adrenokortikal hastalıklar, daha nadir görülen olgulardır. Cushing sendromunun bilinmeyen mekanizmalar sonucunda kadınlarda 3 kat daha fazla görüldüğü tespit edilmiştir (2). Etiyoloji: Hiperkortizolizm doğrulandıktan sonra altta yatan neden ortaya konmalıdır. Plazma ACTH düzeylerine göre kabaca ACTH bağımlı ve bağımsız olarak 308 Cushing Sendromu sınıflandırılabilir (Tablo 1) (4). Adrenokortikotropik hormon bağımlı Cushing sendromu, hipofiz (Cushing hastalığı) veya hipofiz dışı dokulardan ACTH veya daha nadiren CRH (Ektopik ACTH – CRH) salgılanması nedeniyle adrenal bezden kortizol ve androjenlerin sekresyonu artışı görülür. Adrenokortikotropik hormon bağımlı olmayan Cushing sendromu olguları, primer adrenal patoloji (adenom, karsinom veya nodüler adrenal hiperplazi) nedeniyle ortaya çıkar. Bu olgularda adrenal bezden salınan fazla kortizol, ACTH sekresyonunu baskılamaktadır. Cushing sendromunun bazı klinik özellikleri ile birlikte hiperkortizolizmin de tespit edilebildiği bazı hastalık durumlarında (obezite, depresyon, alkolizm), primer hastalığa yönelik tedavi sonrasında, Cushing tablosu düzelmektedir. Bu durum ise psödo-Cushing sendromu olarak ifade edilmektedir (5).

Tablo 1: Cushing sendromu nedenleri (4)

*Klinik belirti ve bulgular:

Hiperkortizolizm varlığını daha fazla vurgulayıcı belirti ve bulgular; proksimal kas güçsüzlüğü, pletore, santral obezite, geniş ve mor strialar, travma olmaksızın kolay morarma ve supraklaviküler yağ birikimidir (6). Cushing sendromunun çeşitli dermatolojik, metabolik, kardiyovasküler, nöropsikiyatrik, enfeksiyöz, reprodüktif bulguları mevcuttur (Tablo 2) (4). Hiperkortizolizm etkisiyle artmış mortalite ve morbidite söz konusu olduğundan bulgu ve semptomların doğru değerlendirilmesi önem taşımaktadır.

Klinik belirti ve bulgular, glukokortikoide maruz kalma süresi ve hormon salınımının şiddetine göre değişkenlik göstermektedir. Hiperkortizolizmin altta yatan nedeni farklı klinik tablolara yol açmaktadır. Küçük hücreli akciğer karsinomlu olguların neden olduğu ektopik ACTH sendromlu olgularda; zayıflama, hızlı metabolik bozulma, anoreksi, miyopati, glukoz intoleransı, hipokalemik alkaloz, hiperpigmentasyon ön plandadır. Adrenal karsinomlu olgularda belirtiler hızlı gelişir ve virilizm, mineralokortikoid hormon fazlalığına bağlı belirtiler, karın ağrısı izlenebilir. Ayrıca, adrenal adenomlu olgularda, hiperkortizolizmin derecesi ve birçok klinik bulgusu, 50 yaş üstündeki bireylerde daha hafif gözlenir.

Reprodüktif özellikler: Menstruasyon düzensizlikleri olgularda sıklıkla görülmektedir. Bu durum, artmış hiperkortizolizm ve azalmış östrojen seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Hiperkortizolizme bağlı folikül stimülan hormon (FSH) ve luteinizan hormon (LH) baskılanmakta ve ortaya çıkan hipogonadizme bağlı libido azlığı ve kadınlarda menstruasyon düzensizlikleri görülmektedir (7).

Tablo 2: Cushing sendromunun belirti ve bulguları (4)

Androjen fazlalığı bulguları: Sıklıkla adrenal karsinom olgularında izlenmektedir. Kadınlarda androjenlerin ana kaynağı adrenal bez, erkeklerde ise testistir. Bu nedenle erkek olgularda androjen fazlalığı bulguları izlenmez (8, 9). Hirsutizm, yağlı cilt, artmış akne, libido fazlalığı ve klitoral hipertrofi, temporal bölgede saç dökülmesi gibi virilizan bulgulara yol açar.

Dermatolojik özellikler: Glukokortikoidlerin katabolik etkilerinden dolayı, subkütan yağ dokusunda kayıplar meydana gelmesi nedeniyle travma olmaksızın ekimoz oluşumu izlenir. Subkütan yağ dokusunun azalması sonucunda yüzde pletorik görünüm ortaya çıkar. Abdomen, meme, gövde gibi bölgelerde 1 cm’den geniş, kırmızımsı mor strialar oluşur. Deri genelde atrofiye uğrar ve subkütan yağ dokusunun kaybı neticesinde subkütan kan damarları görünür hale gelir (10-12). Gövdede daha çok görülmek üzere fungal enfeksiyonlar, tinea versikolor, onikomikozis sıktır. Adrenokortikotropik hormon (ACTH), melanosit stimüle edici reseptörlere bağlanarak etki ettiğinden, artmış ACTH düzeyleri ile orantılı olarak hiperpigmentasyon gözlenir (13). Güneşe maruziyeti olan yüz, boyun, el dorsali gibi yerlerde hiperpigmentasyon daha yoğun gözlenmekle birlikte jeneralize de olabilir. Akantozis nigrikans, aksilla ve boyun çevresinde izlenebilmektedir.

Metabolik özellikler: Cushing sendromunda glukoz intoleransı da sıklıkla izlenmektedir. Kortizol fazlalığının etkisiyle glukoneogenezin uyarılması ve obeziteye eşlik eden insülin direnci bu duruma neden olmaktadır. Olguların % 10-15’lik bölümünde, özellikle ailesinde tip 2 diabetes mellitus öyküsü olan bireylerde daha belirgin hiperglisemi izlenmektedir (14). Olgularda en sık görülen özellik progresif santral obezitedir. Daha çok yüz, boyun, gövde, abdomende görülür, ekstremiteler genellikle etkilenmez. Ekstremiteler genelde daha ince görünümdedir (15, 16). Yağ birikiminin yanakta olması aydede yüz görüntüsüne ve temporal bölgede olması ise yüzün yuvarlak görünümüne yol açar. Ense bölgesinde yağ birikimi buffalo hörgücü görünümüne neden olur. Yağ dokusunun supraklaviküler fossada birikimi Cushing sendromunun en spesifik bulguları arasında yer almaktadır (17). Çocuk olgularda ise kilo artışı ile birlikte gelişimin durması Cushing sendromunu düşündürmelidir. Cushing olgularında santral obezite ve hava yollarının açıklığını sağlayan kaslarda gözlenen güçsüzlüğün, uyku apne sıklığını arttırabileceği gösterilmiştir (18).

Kardiyovasküler özellikler: Cushing olgularında miyokard enfarktüsü, tromboembolizm, stroke gibi nedenlerden dolayı mortalite riski yüksektir (19). Hiperkortizolizm faktör VIII, fibrinojen, ve von Willebrand düzeylerini arttırıp, fibrinolitik aktiviteyi baskılayarak pıhtılaşmaya yatkınlık oluşturur. Ayrıca Cushing olgularında mekanizma netleştirilememekle birlikte hipertansiyon da sıklıkla görülmektedir (20). Kolesterol ve trigliserid düzeyleri de yüksek saptanmaktadır.

Kemikler üzerine etkileri: Glukokortikoidler, kemikte osteoblast işlevini engellediğinden olguların yaklaşık % 50’sinde osteoporoz ve trabeküler kemik kaybına bağlı vertebra fraktürleri görülebilmektedir (21).

Nöropsikolojik etkiler: Uykusuzluk, depresyon, anksiyete, panik atak, paranoid reaksiyonlar, intihar eğilimi Cushing sendromuna eşlik edebilmektedir (22,23). Öğrenme ve kısa süreli hafıza kusurları da görülebilmektedir.

Enfeksiyon ve immün fonksiyonlar: Glukokortikoidlerin, immün sistem üzerine olumsuz etkilerinden dolayı olgularda enfeksiyon sıklığı da artmıştır. Bu tablo, olgularda glukokortikoidlerin etkisi ile CD4 ve natural killer (doğal katil) hücrelerinde ve dolayısıyla sitokin sentezinde azalma olması ile açıklanmaktadır (24).

*Kimler Cushing sendromu açısından taranmalıdır? İyatrojenik Cushing ekarte edilen olgularda, bazı belirleyici bulgu ve semptomlar doğrultusunda tarama yapılmalıdır (Tablo 3).

Tablo 3: Cushing sendromu açısından taranacak olgular

Tarama ve Tanı:

Tarama için önerilen birinci basamak testler; 24 saatlik idrar kortizolü (2 ölçüm), gece tükrük kortizolü (2 ölçüm), 1 gecelik 1 mg deksametazon süpresyon testidir (DST). Bazı özel durumlarda gece kortizol düzeyi de tanıya yardımcı olmaktadır (Tablo 4) (2). Bir gecelik 1 mg deksametazon sonrasında serum kortizolünün 50 nmol/L (18 ng/ml veya 1.8 μg/dL) üzerinde olması Cushing sendromu açısından anlamlıdır (4). Oral kontraseptif kullananlarda anormal sonuçlanabilmektedir (2). Siklik Cushing sendromu olgularında ilk tarama testi normal olsa bile belirtilerin arttığı dönemde 24 saatlik idrar kortizolü ve gece yarısı tükrük kortizolü istenmelidir. Tükrük kortizolü sensitivite ve spesifitesi yüksek bir testtir; son zamanlarda gece yarısı tükrük kortizolü kullanımı yaygınlaşmaktadır. Vardiyalı çalışanlarda anormal sonuçlanabilmektedir (2). Yirmi dört saatlik idrarda kortizol değerlendirmesinde, laboratuvar test sonucunun üst limitinin 3 katı kadar yükseklik Cushing sendromu için anlamlı kabul edilmektedir (4). Depresyon ve kronik alkolizm gibi psödocushing sendromuna neden olan durumlarda, 1.basamak testlerin tekrarlanmasının yanında ikinci basamak testlerin de yapılması önerilmektedir. Gece yarısı serum kortizolünün > 7.5 mcg/dL (207 nmol /L) olması Cushing sendromu lehinedir. Genellikle hastaneye yatırılan olgularda tanı için kullanılmaktadır. Ancak tükrük kortizolünün tanıda yaygınlaşmasıyla gece yarısı serum kortizolünün kullanımı azalmıştır.

Tablo 4: Cushing sendromu tanısında kullanılan testler (2) :

DST: Deksametazon süpresyon testi

Tarama testlerinden en az 2 test pozitif olduğu olgular, adrenal kitlesi bulunanlar, normal sonuçları olup siklik Cushing açısından şüpheli olgular ve Cushing sendromu açısından risk taşıyan ailesel olgular (Multipl Endokrin Neoplazi gibi) ileri incelemeler ve ayrıcı tanı için endokrin uzmanına yönlendirilmelidir (Bu konu, alıntımızı yaptığımız kitabımızın sayfa 314’inde yer alan şekil 1 de yer alan algoritmada özetlenmektedir. Lütfen bkz. Şekil 1: Cushing sendromu tanı algoritması) Öncelikle Cushing sendromu olmaksızın hiperkortizolizm durumları ekarte edilmelidir (Tablo 5) (4).

Tablo 5:Cushing sendromu olmaksızın hiperkortizolizm durumları (4)

Endokrinologların uygulayacakları ikinci basamak testler, ilk basamak testlerden bir veya ikisi, serum gece kortizolü ve deksametazon – CRH testidir. Deksametazon – CRH testi; gerçek Cushing olgularının psödocushing olgularından ayrımında kullanılır. CRH uygulamasından 15 dakika sonra plazma kortizol düzeyinin 38 nmol/L (1.4 mg/dL) üzerinde olması Psödocushing sendromunu düşündürmektedir (25, 26). Tarama testleri negatifse ve Cushing sendromu düşünülmüyorsa, özellikle belirti ve bulguların ilerlediği durumlarda testler altı ay sonra tekrarlanmalıdır.

Cushing sendromu düşünülen olgularda, etiyolojiye yönelik değerlerlendirme yapılmalıdır (tablo 6) (2). Bu nedenle ilk basamak değerlendirme etiyolojinin ACTH bağımlı (hipofiz veya hipofiz dışı ACTH salgılayan tümör) veya ACTH bağımsız (adrenal bez dışı kaynak nedenli) olduğunun aydınlatılması için plazma ACTH düzeylerinin ölçümüdür.

Plazma ACTH ölçümünde immunoradyometrik yöntemler daha duyarlıdır. Plazma ACTH konsantrasyonları genelde 20-80 pg/mL aralığındadır (4). Cushing hastalığı olgularının % 50’sinde sabah plazma ACTH düzeyi normal sınırlarda iken diğer olgularda hafif yükselmiştir. Ektopik ACTH sendromlu olgularda ise plazma ACTH düzeyi genelde 90 pg/ml’nin üzerindedir. Plazma ACTH konsantrasyonlarının < 5 pg/mL tespit edildiği hiperkortizolemik olgularda, ACTH bağımsız hastalık düşünülür ve adrenal bezlerin ince kesit bilgisayarlı tomografi (BT) ile değerlendirmesi yapılmalıdır (27). Plazma ACTH konsantrasyonlarının > 20 pg/mL tespit edildiği olgularda ise hipofiz kaynaklı adenom, ektopik ACTH veya ektopik CRH sendromu düşünülmekte ve ayırıcı tanıya yönelik tetkikler yapılmaktadır (Şekil 2). Plazma ACTH düzeyleri 5-20 pg/mL arasında olan olgularda ise büyük olasılıkla ACTH bağımlı düşünülmekle birlikte CRH testinin tanıda yol gösterici olduğu ifade edilmektedir (4). CRH testi uygulanan sağlıklı bireylerde CRH uygulanmasını takiben ACTH düzeyinde % 15, kortizol düzeyinde % 20 artış beklenmektedir. Cushing hastalığı olan olgularda ACTH artışı % 50, kortizol artışı % 20’nin üzerinde iken, ektopik ACTH sendromunda bu artış görülmez. CRH’ya abartılı yanıtın olması, diğer hiperkortizolizm tanılarından uzaklaştırır. Adrenal bez kaynaklı Cushing sendromu olgularının ayırıcı tanısında metirapon testi de kullanılabilir. Metirapon, 11 beta hidroksilazı inhibe eder ve kortikosteron ve kortizol oluşumunu engeller. Sonuç olarak plazma kortizol düzeylerinin düşmesi ACTH düzeylerinde artışa neden olur. Adrenal bez kaynaklı Cushing olgularında Cushing hastalığı olgularında görüldüğü gibi 11-deoksikortizol düzeylerinin 35 μg/dL düzeylerine ulaşmaması tanıya yönlendirebilir. Ancak görüntüleme yöntemlerinin yaygınlaşmasıyla bu test kullanılmamaya başlanmıştır (2).

* Görüntüleme Yöntemleri: Bilgisayarlı tomografi adrenal bezin görüntülenmesinde en iyi yöntem olmakla birlikte manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’de kullanılabilir. Adrenal bezde kitle varlığında daha sıklıkla adenom, daha az sıklıkla karsinom, çok daha nadir olarak makronodüler hiperplazi tespit edilmektedir. Adrenal adenomlar, karsinomlara göre genelde daha küçüktür. Lipitten zengin olmaları nedeniyle BT’de dansiteleri < 10 Hounsfield ünitedir (HU) (28). Kitlede nekroz, hemoroji ve kalsifikasyon olması ise daha çok maligniteyi düşündürür (29). Bilateral hiperplazi veya kitle makronodüler hiperplazide daha çok görülürken, herhangi bir kitle saptanmaması durumu, primer pigmente nodüler adrenal hastalığı düşündürür. Dansitesi >10 HU olan vakalarda MRG, tanıya yardımcı olabilmektedir (28). Malignite şüphesi olan olgularda ise fluorodeoksiglukoz ile pozitron emisyon tomografisi (FDG-PET) yol gösterici olmaktadır. Sıklıkla iyot 131 ile işaretlenmiş norkolesterol bazlı sintigrafik çalışmalarda, adenom olan adrenal bezde tutulum olur. Makronodüler hiperplazilerde ise çift taraflı tutulum izlenmektedir. (Bkz Kitabınızdaki konumuzda yer alan şekil 2 Cushing sendromu olgularında ayırıcı tanı)

* Tedavi: Adrenal bez kaynaklı, kortizol salgılayan adrenal adenom veya adrenal karsinom için tek taraflı adrenalektomi önerilmektedir (30). Son zamanlarda uygun olgularda, postoperatif morbitide, hastane yatış süresi ve maliyet düşünüldü!ünde laparaskopik yöntem daha çok tercih edilmeye başlanmıştır. Fazla kortizol sekresyonu ACTH ve CRH’yı süprese eder. Karşı taraf adrenal bez sekonder atrofiye uğrar. Sonuç olarak, olgularda postoperatif glukokortikoid ihtiyacı ortaya çıkar. Cerrahi sonrasında, hidrokortizon 10 – 12 mg/m2 /gün bölünmü” dozlarda verilmektedir. Opere edilen bazı olgularda, glukokortikoid ihtiyacı aylar veya yıllarca devam edebilir. Sabah kortizol düzeyi ve/veya ACTH uyarı testi veya insülin hipoglisemi testi uygulanarak, karşı adrenal bezin hormon salgılamaya başladığı görülünce glukokortikoid tedavisi kesilir.

Cerrahiden 3 ay sonra sabah plazma kortizol düzeyi < 5µg/dL ise tedaviye devam edilir; 7,4 µg/dL’nin üzerindeki olgularda ACTH uyarı testi yapılır ve bazal veya uyarılmış plazma kortizol düzeyi 18 µg/dL’nin üzerindeki olgularda glukokortikoid tedavisi kesilir.

Adrenal karsinomlarda da metastaz olsa bile tümörün mümkün oldukça çıkarılması önerilmektedir. Rezidü kalan olgularda mitotan tedavisi uygulanır. Mitotana dirençli olgularda, insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) inhibitörleri, sunitinib ve sorafenib kullanılır. Tömör yatağı ve metastazlara radyoterapi uygulanabilir (2). Bilateral makronüler hiperplazi ve primer pigmente nodüler hiperplazi olgularında bilateral adrenalektomi önerilmektedir.

* Prognoz: Cushing sendromu olguları, tedavi edilmedikleri taktirde kardiyovasküler, tromboembolik, hipertansif komplikasyonlar ve bakteriyal /fungal enfeksiyonlardan dolayı yüksek mortalite riskine sahiptirler. Cushing sendromunun fiziksel semptom ve bulguları genelde postoperatif 2.-12. ayda kaybolur. Kilo fazlalığı, hipertansiyon ve glukoz intoleransında düzelme kaydedilir; ancak tamamen düzelme olmayabilir. Hiperkortizolemi düzeldikten yaklaşık 6 ay sonra osteoporozda düzelme başlar ve bu düzelme süreci 2 yıl devam eder, tamamen düzelmeyebilir (30- 32). Belirgin kemik kaybı olanlarda bisfosfanat, kalsiyum, vitamin D tedavileri önerilebilir. Obezite, miyopati, seksüel ve üreme ile ilgili işlevlerin 6 ay içinde normale dönmesi beklenmektedir.

Gebelik ve Cushing: Gebelikte Cushing sendromu nadirdir ve anne ve fetüs üzerine önemli etkileri mevcuttur. Genellikle gebeliğin son aylarında gelişir. Gebelikteki fizik muayene bulguları ve gebelikte oluşan fizyolojik hipofiz – adrenal hormon değişiklikleri ile karıştığından tanısı güçtür. Adrenal nedenler tüm nedenlerin % 60’ını oluşturmaktadır. Tanısında idrar serbest kortizolü ve tükrük kortizolünden yararlanılır. Tedavi 2. trimesterde cerrahidir. İlaç tedavisi kontrendikedir.

*Sonuç: Cushing sendromu, hiperkortizolizme bağlı gözlenen semptomların izlendiği bir sendromdur. Ortaya çıkan klinik tablo, toplumda görülen pek çok hastalığa benzediğinden tanısı zordur. Yüksek mortalite ve morbitide nedenleri arasında olması nedeniyle tanının konulması önem taşımaktadır.

Kaynaklar:

1-Demir C. Cushing Sendromu Tanı ve Tedavisi. Türkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics. 2013; 6 (2): 23-39.

2- Cushing sendromu. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 5: 17- 35.

3- Orth DN. Ectopic hormone production. In: Endocrinology and metabolism, Felig P, Baxter JD, Broadus AE, Frohman LA (Eds), McGraw-Hill, New York 1987: 1692.

4- Lynnette K Nieman. Establishing the Cause of Cushing Syndrome [Internet]. Uptodate 2020 [erişim 5 Kasım 2020]. https://www.uptodate.com/ contents/establishing-the-cause-of-cushings-syndrome?search=Establishing%20the%20Cause%20of%20Cushing%20Syndrome&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.

5- Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 1526-40.

6- Ross EJ, Linch DC. Cushing’s syndrome-killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet. 1982; 2: 646-9.

7- Penezić Z, Zarković M, Vujović S, et al. Gonadotropin pulsatility in Cushing’s syndrome compared with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2005; 20: 150-4.

8- Kaltsas GA, Korbonits M, Isidori AM, et al. How common are polycystic ovaries and the polycystic ovarian syndrome in women with Cushing’s syndrome? Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 53: 493-500.

9- Abraham GE. Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1974; 39: 340-6.

10- Rosenberg EM, Hahn TJ, Orth DN, Deftos LJ, Tanaka K. ACTH-secreting medullary carcinoma of the thyroid presenting a severe idiopathic osteoporosis and senile purpura: report of a case and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 47: 255-62.

11- Urbanic RC, George JM. Cushing’s disease-18 years’ experience. Medicine (Baltimore). 1981; 60: 14-24.

12- Ferguson JK, Donald RA, Weston TS, Espiner EA. Skin thickness in patients with acromegaly and Cushing’s syndrome and response to treatment. Clin Endocrinol (Oxf). 1983; 18: 347-53.

13- Mountjoy KG. The human melanocyte stimulating hormone receptor has evolved to become “super-sensitive” to melanocortin peptides. Mol Cell Endocrinol. 1994; 102: R7-11.

14- Giordano C, Guarnotta V, Pivonello R, et al. Is diabetes in Cushing’s syndrome only a consequence of hypercortisolism? Eur J Endocrinol. 2014; 170: 311-9.

15- Wajchenberg BL, Bosco A, Marone MM, et al. Estimation of body fat and lean tissue distribution by dual energy X-ray absorptiometry and abdominal body fat evaluation by computed tomography in Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 2791-4.

16- Koch CA, Doppman JL, Watson JC, Patronas NJ, Nieman LK. Spinal epidural lipomatosis in a patient with the ectopic corticotropin syndrome. N Engl J Med. 1999; 341: 1399-1400.

17- Plotz CM, Knowlaton AI, Ragan C. The natural history of Cushing’s syndrome. Am J Med. 1952; 13: 597-614.

18- Rosenow F, McCarthy V, Caruso AC. Sleep apnoea in endocrine diseases. J Sleep Res. 1998; 7: 3-11.

19- Neary NM, Booker OJ, Abel BS, et al. Hypercortisolism is associated with increased coronary arterial atherosclerosis: analysis of noninvasive coronary angiography using multidetector computerized tomography. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 2045-52.

20- Sjöberg HE, Blombäck M, Granberg PO. Thromboembolic complications, heparin treatment in increase in coagulation factors in Cushing’s syndrome. Acta Med Scand. 1976; 199: 95-8.

21- Adler RA, Rosen CJ. Glucocorticoids and osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am. 1994; 23: 641-54.

22- Loosen PT, Chambliss B, DeBold CR, Shelton R, Orth DN. Psychiatric phenomenology in Cushing’s disease. Pharmacopsychiatry. 1992; 25: 192-8.

23- Kelly WF, Kelly MJ, Faragher B. A prospective study of psychiatric and psychological aspects of Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 1996; 45: 715-20.

24- Kronfol Z, Starkman M, Schteingart DE, Singh V, Zhang Q, Hill E. Immune regulation in Cushing’s syndrome: relationship to hypothalami- 320 Cushing Sendromu c-pituitary-adrenal axis hormones. Psychoneuroendocrinology. 1996; 21: 599-608.

25- Yanovski JA, Cutler GB Jr, Chrousos GP, Nieman LK. Corticotropin-releasing hormone stimulation following low-dose dexamethasone administration. A new test to distinguish Cushing’s syndrome from pseudo-Cushing’s states. JAMA. 1993; 269: 2232-8.

26- Martin NM, Dhillo WS, Banerjee A, et al. Comparison of the dexamethasone-suppressed corticotropin-releasing hormone test and low-dose dexamethasone suppression test in the diagnosis of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2582-6.

27- Invitti C, Pecori Giraldi F, de Martin M, Cavagnini F. Diagnosis and management of Cushing’s syndrome: results of an Italian multicentre study. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the Pathophysiology of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 440-8.

28- Ilias I, Sahdev A, Reznek RH, Grossman AB, Pacak K. The optimal imaging of adrenal tumours: a comparison of different methods. Endocr Relat Cancer. 2007; 14: 587-99.

29- Blake MA, Kalra MK, Sweeney AT, et al. Distinguishing benign from malignant adrenal masses: multi-detector row CT protocol with 10-minute delay. Radiology. 2006; 238: 578-85.

30- Lufkin EG, Wahner HW, Bergstralh EJ. Reversibility of steroid-induced osteoporosis. Am J Med. 1988; 85: 887-8.

31- Hermus AR, Smals AG, Swinkels LM, et al. Bone mineral density and bone turnover before and after surgical cure of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 2859-65.

32- Di Somma C, Pivonello R, Loche S, et al. Effect of 2 years of cortisol normalization on the impaired bone mass and turnover in adolescent and adult patients with Cushing’s disease: a prospective study. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 58: 302-

Alıntılandığı kaynak: Heper C, Ersoy C.Dislipidemiler. in (eds.) Heper C, Kenar Tiryakioğlu S. Kardiyoloji Bursa Tabio Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı.1.Cilt, Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa, 2021 :407-475

Dr.Cem Heper, Dr. Canan Ersoy

Dr Cem Heper

Özel Bursa Jimer Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, BURSA

Prof.Dr. Canan Ersoy

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı, BURSA

DİSLİPİDEMİLER

1.)Lipoproteinler ve özellikleri

                1.a)Lipoprotein nedir?

1.b)Normal Lipoproteinler

1.c)Anormal lipoproteinler

1.d)Lipoprotein metabolizmasının önemli unsurları (Apoprotein, reseptör ve enzimler)

1.e)Lipoprotein metabolizmasındaki önemli metabolik yollar

2.)Dislipidemiler ve sınıflamaları

                2.a)Tanım ve Frederickson-Levy sınıflaması

2.b)Sık karşılaşılan sekonder dislipidemiler

2.c)Sık görülen primer dislipidemiler

3.)Dislipidemilerin insan sağlığına etkileri

                3.a)Giriş ve epidemiyolojik bilgiler

3.b)Ateroskleroz

3.c)Lipotoksisite

3.d)Nörodejeneratif Hastalıklar

3.e)Psikiyatrik hastalıklar

3.f)İnflamatuar süreçler

3.g)Akut pankreatit

4.)Lipid bozukluklarının tanı ve tedavisindeki pratik noktalar

                4.a)Tanıya gidiş

4.b)Çocuklarda dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.c)Gebelerde dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.d)Böbrek yetmezliğinde dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.e)Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan dislipidemilerde yaklaşım ve tedavi

5.)Dislipidemilerde Tedavi Stratejileri

                5.a)Tedavi endikasyonu ve hedefleri

5.b)Yaşam tarzı değişiklikleri ve beslenme

5.c)Lipid düşürücü ilaçlar

5.d)Lipid aferezi

5.e)Cerrahi tedaviler

5.f)Gen Tedavisi

Anahtar Kelimeler:Hiperlipidemi, hiperkolesterolemi, Lipoprotein, dislipidemi, kolesterol, trigliserid, şilomikron,  HDL, LDL, IDL, ApoB, Apolipoprotein,  PCSK9, siRNA, Lipoprotein (a), Lipoprotein X, Lipoprotein Y, Beta-VLDL, lipoprotein metabolizması, Frederickson-Levy sınıflaması, LCAT, Tangier hastalığı, Hipoalfaproteinemi, ateroskleroz, lipotoksisite, Alzheimer hastalığı, akut pankreatit, çocuklarda dislipidemiler, fibrik asit türevleri, statinler, ezetimib, nikotinik asit, omega-3 yağ asitleri, lipid aferezi, RNA interferaz, ıncliseran, Aliricumab, evolocumab

LİPOPROTEİNLER VE ÖZELLİKLERİ

1.a)Lipoproteinlerin tanımı (Lipoprotein nedir?)

1.b)Normal lipoproteinler

1.c)Anormal lipoproteinler

1.d)Lipoprotein metabolizmasının önemli unsurları

1.e)Lipoprotein metabolizmasında rol oynayan önemli metabolik yollar

1.a) Lipoprotein nedir?

Yağlar veya bilimsel adı ile lipidler suda erimezler. Buna karşın plazmadaki su dışı maddelerin yaklaşık yüzde 70’i lipidlerden oluşur(1).

Biyolojik lipidler, yağ asitleri, mum tipi yağlar, eikosanoidler, monogliseridler, digliseridler, trigliseridler, fosfolipidler, sfingolipidler, steroller, terpenler, prenoller ve yağda eriyen vitaminler (A,D,E,K) gibi çeşitli gruplardan oluşurlar.

Bu moleküller biyolojik membranların yapımında, enerjinin depolanmasında ve yaşamsal olarak mutlaka gereken birçok düzenleyici molekülün yapısında yer alır ve yaşamın devamını sağlarlar. Bu nedenle kan yolu ile ihtiyaç duyulan doku ve hücrelere taşınabilmeleri çok önemlidir.

Yağların plazmada taşınması ve hücrelerce kullanılıp, işlenebilmesi bazı proteinlerle yaptıkları bileşikler sayesinde mümkün olur. Bu bileşiklere lipoprotein adı verilir. Lipopropoteinler olmasaydı yağların suda çözünmeleri ve kanımızda taşınabilmeleri mümkün olamazdı.

Bir lipoproteinin içerebileceği başlıca unsurlar; kolesterol, kolesterol esterleri, trigliseridler, fosfolipidler ve apoproteinlerdir.

Lipoproteinler içerdikleri protein ve lipidlere göre de adlandırılırlar.

Sağlık açısından kan lipoproteinlerinin miktarı kadar yapısal özelliklerine de dikkat edilmesi gerekir. Her lipoprotein tipinin içerik kompozisyonu ve özellikleri o tipe özgü olup, diğer lipoproteinlerden farklıdır.  Yapısal özelliklerine göre lipoproteinler; normal yapılı lipoproteinler ve anormal yapılı lipoproteinler olarak ikiye ayrılırlar. (1-4)

1.b)Normal lipoproteinler

Şilomikronlar, LDL (düşük dansiteli lipoprotein), HDL ( yüksek dansiteli lipoprotein), VLDL ( Çok düşük dansiteli lipoprotein), IDL ( Ara dansiteli lipoprotein), Lipoprotein (a) plazmada bulunan, normal lipoproteinler olarak kabul edilirler. Bu lipoproteinlerin kompozisyonlarını ve görevlerini olabildiğince kısaltarak gözden geçirmek ve bilgilerinize sunmak istiyorum.

Şilomikronlar: Şilomikronlar büyük ve trigliserid türü yağlardan zengin lipoproteinlerdir. Elektroforez bandındaki özellikleri hareketsiz oluşlarıdır. Dansitesi 0,95 g/ml’den daha düşüktür. Major bileşenleri trigliserid ve apoB48’dir. Görevi gıdalar ile alınan yağlarınbağırsaklardan karaciğere taşınmasıdır. Şilomikronların kan düzeyinde yemekten sonra yükselme olur ve on saate kadar bu durum sürebilir. Açlık durumunda ise (normalde) kan düzeyleri yüzde sıfıra kadar iner.

VLDL: Trigliseridlerden zengin ve karaciğerden kana salınan lipoproteinlerdir. Major bileşenleri trigliseridler, apoB100, apoE, ve apoC’dir. Dansitesi 1006g/ml’dir. Elektroforetik bandta prebetalipoprotein bölgesindedir.Görevleri endojen lipid taşıyıcılığı ve dokulara gereksindikleri trigliseridleri sağlamaktır. İçindeki trigliserid miktarı azalınca IDL’ye dönüşür.IDL de kısa süre içinde LDL’ye dönüşür. Bu nedenle lipid bozukluğu olmayanlarda saptanabilen IDL düzeyi son derece düşüktür.  IDL’nin dansitesi 1006-1019 g/ml’dir.

LDL: Aterosklerozla olan ilişkisi nedeniyle halk arasında veya hastalarımız tarafından kötü kolesterol veya lanetli kolesterol adları ile de adlandırılır. Ana bileşenleri kolesterol esterleri ve apoB100’dür. Dansitesi 1019-1063 g/ml’dir. Karaciğerde yapılan VLDL ve IDL den veya doğrudan karaciğerde sentezlenerek oluşur. Elektroforetik bandta betalipoprotein özelliğindedir.

LDL’lerin özellikleri içeriklerine göre değişiklikler gösterir. Bunlar arasında küçük yoğun LDL (small dense LDL) partikülleri en aterojenik olanlarıdır.

Küçük yoğun LDL partiküllerinin artması ile metabolik sendrom ve tip 2 diyabet arasında ilişki olduğu bildirilmiştir.  Kadınlarda da seks hormon bağlayıcı globülin düşüklüğünün küçük yoğun LDL artışı ve diabetik sürecin hızlanması ile ilişkili olabileceği bildirilmektedir.

Çeşitli araştırmalar aterojeniklik ile LDL’nin içerdiği apoB100 arasında ilişki olabileceğini göstermektedir. Günümüzün tanı ve tedavi kılavuzlarında apoB100 ve LDL’nin alt fraksiyonlarına bakılması hastaya özel durumlarda önerilirken, tedavi stratejileri genel LDL düzeylerine göre düzenlenmektedir (2,3, 5-7).

HDL: Aterosklerozu önleyici karakteri nedeniyle halk arasında ve hastalarımız tarafından hayırlı kolesterol veya iyi kolesterol olarak adlandırılır. Fakat HDL’nin HDL-1, HDL-2 ve HDL-3 şeklinde adlandırılan alt fraksiyonları olup, bunların ateroskleroza olan etkileri aynı yönde değildir. Bu nedenle HDL düzeylerinin ateroskleroz açısından etkileri LDL gibi belirgin değildir.

HDL karaciğer ve bağırsaklarda yapılır. Genel olarak kolesterolün dokulardan karaciğere taşınmasını sağlar. Elektroforetik bandta alfalipoprotein özelliğindedir. Ana bileşenleri kolesterol ve apoA’dır, dansitesi 1063-1210 g/ml’dir.

Lipoprotein (a):  Apo (a) içeren LDL partiküllerine lipoprotein (a) denmektedir. Ateroskleroz oluşumu ile lipoprotein (a) arasında ilişki olduğu bildirilmektedir. Ana bileşenleri kolesterol esterleri ve ApoB100 ile apo(a)’dır.

1.c)Anormal lipoproteinler (Lipoprotein bozuklukları)

Lipoprotein bozuklukları denince, hem lipoproteinlerin kan düzeylerindeki bozukluklar, hem de yapısal anomalileri anlaşılır.

Lipoprotein düzeylerindeki bozukluklar ile birlikte, yapı bozukluklarının bir arada olma olasılığı oldukça fazladır. Bu bölümde öncelikle yapısal bozuklukları ele alarak konumuza devam ederken, kan düzeyi bozukluklarını da ilerideki bölümlerde ele alacağız.

Beta-VLDL: Ailesel disbetalipoproteinemide gözlenir.Bu hastalarda apoE-2 ve kolesterolden zengin VLDL artışı tipiktir. Beta-VLDL’nin ksantoma ve erken ateroskleroz gelişimi ile ilişkisi vardır. Toplumda ailesel disbetalipoproteinemi görülme sıklığı 1/bin-1/5 bin arasındadır. Otozomal resesiftir. Diyabet, hipotiroidi veya obezite ile birlikte olması klinik tabloların oluşumunu hızlandırır.  Normolipidemik insanlarda beta-VLDL oldukça az görülür.

Lipoprotein X:LDL fraksiyonu içinde yer alır. ApoB içermez. Bunun yerine serbest kolesterol, fosfolipidler ve apoC içerir. Kolestatik karaciğer hastalığı veya kolestatik karaciğer hastalığı riski altında olanlarda görülür. Apo B 100 bakılarak tanısı konur. Bu hastalarda klinikleri, LDL yüksekliği ve apoB100 olmaması tanıyı koydurur.

Lipoprotein Y:  LDL ile aynı özelliklerde olan, fakat yapısında hem apoB100, hem de apoC içeren bir lipoproteindir.  Kolestatik karaciğer hastalarında ve kolestatik karaciğer hastalığı riski altında olanlarda araştırılınca yakalanmaktadır.

Kolestatik karaciğer hastalığı riski taşıyanlarda; LDL, lipoprotein X ve Y düzeylerine bakılması yararlıdır. Bu lipoproteinlere doğrudan bakılması olanağı yoksa, apoB100 bakılarak, apoB100 düzeyinin düşüklüğünden veya yokluğundan çıkarım yapılabilir ve LDL yüksekliğinin altında lipoprotein X veya Y bozukluğunun olup olmadığına karar verilebilir.

Sekonder dislipoproteinemiler:Çeşitli sorunlara ve durumlara bağlı olarak lipoproteinlerin yapısal ve fonksiyonel özellikleri değişebilir. En sık görülen sekonder dislipoproteinemi örnekleri okside lipoproteinler ve glikoze lipoproteinlerdir. Lipoproteinlerin okside olması da glikoze olması da aterojenitelerinde anormal artışlara neden olur.(8,9,10,12-16)

1.d) Lipoprotein metabolizmasının önemli unsurları (Apoprotein, reseptör ve enzimler)

Apoproteinler lipoproteinlerin salınımının düzenlenmesi, stabilizasyonu ve katabolizmasında görev yaparlar. Ayrıca, apoproteinler bazı enzimlerin kofaktörü olarak ta görev yaparlar. Apoproteinler ve görevlerini kısaca şu şeklide özetlemeye çalışabiliriz:

A-I: HDL’nin yapısında bulunur. HDL reseptörlerine bağlamayı ve LCAT (Lesitin Açil Transferaz) enziminin aktivasyonunu sağlar.

A-II: HDL’nin yapısında bulunur. Hepatik lipaz enzimini aktive eder.

A-IV: Şilomikronlar ve HDL’nin yapısında bulunur. Trigliserid metabolizmasına katılır. LCAT aktivasyonunda yer alır.

A-V: VLDL ve HDL yapısında bulunur.  Trigliseridden zengin lipoproteinlerin (TRL) metabolizmasında rol oynar.

B-100:VLDL, IDL, LDL yapısında bulunur. Lizolesitin kolesterol açil transferaz aktivasyonunda ve spesifik (LDL reseptörlerine) reseptörlere bağlanma fonksiyonu vardır.

B-48:Şilomikronların ve VLDL’nin yapısında bulunur. Yapısal bir bileşendir.

C-I:Şilomikronların ve VLDL’nin yapısında bulunur. LRP ve LDL reseptörlerine aşırı lipoprotein bağlanmasını önler.

C-II:Şilomikronların ve VLDL’nin yapısında bulunur ve Lipoprotein lipaz aktivasyonunu sağlar.

C-III:Şilomikronlar ve VLDL’nin yapısında bulunur.Lipoprotein lipazın inhibisyonuyla, lipoproteinlerin karaciğerdeki reseptörleri ile olan ilişkilerinde inhibisyona neden olur.

D (A-III):HDL-3 yapısında bulunur. LCAT’ın stabilizasyonunu ve aktivasyonunu sağlar.

E:Şilomikron, VLDL ve HDL-E yapısında bulunur. LDL reseptör ligandı, geriye kolesterol transportunu sağlar.

F:Şilomikronların yapısında yer alır.

G:VLDL yapısında yer alır

H:Şilomikronlarda, VLDL, LDL, HDL yapısında bulunur.  Beta 2-glikoprotein yapısında rol oynar . Kardiyolipin bağlayıcı defektine yol açar (16)

J:HDL-2 ve HDL-3 yapısında bulunur. Kompleman sisteminde rol oynar.

L1-6: HDL yapısında bulunur. Rolü bilinmemektedir.

M:HDL yapısında bulunur. Rolü bilinmemektedir.

(a): Lipoprotein (a) yapısında bulunmaktadır. Pıhtılaşma ve fibrinolizis olaylarında, aterojeniteyi ve komplikasyonlarını arttırıcı yönde etkileri vardır. Doku zedelenmelerinde rol oynamaktadır.

Lipid metabolizmasında yer alan enzimlerin başlıcaları: Lipazlar, LCAT (Lesitin Kolesterol Açil Transferaz), CETP (Kolesterol Ester Transfer Protein) ve diğer transfer proteinleridir.

Lipoprotein lipaz enziminin aktive olup trigliseridleri hidrolize edebilmesi için apoprotein C-II gerekir.

Hepatik lipaz enzimi, lipoprotein lipaz enziminden farklı olarak kofaktör varlığına ihtiyaç duymaz. HDL ve trigliseridlerden zengin lipoproteinlerin katabolizmasında önemli olan diğer enzimlerin başında fosfolipazlar ve endotelyal lipazlar gelir.  LCAT serbest kolesterolün kolesterol esterlerine dönüşümünü sağlar. Bu basamak, kolesterolün HDL tarafından yakalanmadanhücreye geri dönüşünü önler. CTEP HDL ve trigliseridden zengin lipoproteinler arasındaki kolesterol esteri alışverişini düzenler. Diğer transfer proteinleri de trigliserid ve fosfolipidlerindeğişiminde görev yaparlar. (1-8)

1.e) LİPOPROTEİN METABOLİZMASINDAKİ ÖNEMLİ YOLLAR

Lipoproteinlerin metabolizması üç kısma ayrılarak ele alınabilir: Eksojen yol, endojen yol ve kolesterolün geri transportu…

Eksojen metabolik yol:Gıdalar ile alınan lipoproteinlerin karaciğere gidene kadar gerçekleşen süreçlerine, metabolizmalarının eksojen yolu adı verilir. Bağırsaklardan emilen lipidler, trigliseritlerden zengin şilomikron adı verilen lipoproteinleri oluşturur ve lenfatik sistem içine yollanırlar. Endotelyumda bulunan lipoprotein lipaz enzimi trigliseridleri hidrolize eder. Daha küçük, fakat hala trigliseritlerden zengin olan şilomikron artıkları oluşur. Bu partiküller özel reseptörler aracılığıyla (remnant receptors) karaciğer tarafından tutulur.

Şilomikron ve şilomikron artıkları, apoB48, apoA-I, apoA-IV ile trigliseridlerden zengin kompleks lipoproteinlerdir.

Lipoproteinlerin ağızdan karaciğere kadar olan eksojen yolunda, apoC-II ve apoC-III düzenleyici olarak rol oynadıklarından çok önemlidirler. ApoC-II bir lipoprotein lipaz aktivatörü iken, apoC-III de bir lipoprotein lipaz inhibitörüdür.

Endojen metabolik yol: Lipoproteinlerinkaraciğerde sentezlenmesi ve vücuda salınımından, tekrar karaciğere dönüşleri ve temizlenmesine kadar olan döngüye endojen metabolik yol denir. En önemli olaylar ağırlıklı olarak karaciğerde gerçekleşir.

VLDL sentezi iki adımda olur. Birinci adımda küçük apoB 100 içeren lipoprotein partikülü sentezlenir. Sonra bupartikül proteinsiz yağ parçacıkları ile birleşir. VLDL oluşur. Bu nedenle lipid düzeyleri (özellikle serbest yağ asitlerinin düzeyi) VLDL sekresyonunun önemli bir düzenleyicisidir.

VLDLpartiküllerilipoprotein lipaz enzimi tarafından delipidize edilerek, plazma yarı ömrü yaklaşık üç gün olan kolesterol, kolesterol esterleri ve apoB100’den oluşmuş LDL partikülleri haline gelirler.

LDL’nin spesifik olmayan reseptörlerce (scavenger reseptors veya çöpcü reseptörlerce) yakalanıp adsorbe edilmesi bir inflamasyon başlatabilir veya mevcut bir inflamasyonun kronikleşmesine neden olabilir veya alevlenmesine neden olabilir. Bu süreç endotelyumun fonksiyonlarının bozulması ve aterosklerozun gelişiminde rol oynayan etkenlerin başında gelir.

LDL ve lDL’den gelişen okside LDL veya glukoze LDL gibi dislipoproteinler daha da fazla aterojeniktir.

Kolesterol sentezi 4 aşamada gerçekleşir. Aşağıda özetlenen bu safhaların ilk üçü hücrenin sitozolünde, son safhası ise mikrozomlarda oluşur.

• Üç asetat biriminin bir araya getirilmesiyle 6 karbonlu bir ara bileşik olan mevalonatın oluşumu
• Mevalonat’ın aktive olmuş izopren bileşiğine dönüşümü
• Beş karbonlu 6 izopren biriminin polimerizasyonu sonucu 30 karbonlu lineer bir yapı olan squalenin oluşumu
• Son olarak 4 tane squalen yapısının halkalaşması, yani steroid nükleusun oluşması ve (oksidasyon, metil gruplarının yer değişimi, vb ile) değişime uğrayarak son ürün olan kolesterolün oluşumu şeklinde bir süreç gerçekleşir.

Kolesterol sentezinin ilk adımında (mevalonat sentezinde), iki molekül asetilCoA birleşerek asetoasetilCoA olur, bu oluşan asetoasetilCoA ile tekrar bir asetilCoA ile birleşir ve 6 karbonlu bir bileşik olan beta-OH beta metil glutaril-CoA (HMG-CoA) oluşur. Buraya kadar olan sürecin ana kontrol enzimi HMG-CoA redüktaz enzimidir.  Statinler bu enzimi inhibe ederek kolesterol sentezini azaltırlar.

Kolesterolün geri transportu: Vücuttaki hücrelerden karaciğere kolesterol taşınması sürecine kolesterolün geri transportu adı verilmektedir.

Baş aktörleri HDL-kolesterol ve LDL reseptörleridir.

Olgunlaşmamış HDL karaciğer ve safra kesesinde sentezlenir. Başlangıçta oluşan HDL moleküllerinde apoA-1 olup, kolesterol daha sonra eklenir. HDL’nin kolesterol içermesini LCAT (Lesitin kolesterol açil transferaz) başlatır. HDL’nin içerdiği kolesterol esterleri CTEP (Kolesterol ester transferaz proteini) yolu ile trigiseridden zengin lipoproteinler ile etkileşir. Ortamda yeterli CTEP ve trigliseridten zengin lipoprotein varsa, trigliseridten zenginleşmiş HDL oluşur.

Trigliseridten zengin HDL’lerin plazma yarı ömrü kısa olup hepatik lipaz tarafından degrade edilirler. Hipertrigliseridemililerde görülen düşük HDL düzeylerinin altında yatan en önemli neden de bu mekanizma ile HDL yarı ömrünün azalmasıdır.

Kolesterol geri transportu ateroskleroz yönünden çok önemlidir.  Genel olarak HDL yüksekliği arttıkça ateroskleroz riskinde azalma görüldüğüne inanılmaktadır. Ancak bu güvenilir bir ilişki olmayıp, HDL yüksekliği ile ateroskleroz gelişimi arasında beklenen ters orantı bazen olamayabilmektedir.  Bunun en tipik örnekleri CTEP inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda HDL çok yüksek değerlere ulaşmasına rağmen kardiyovasküler olaylarda beklenen azalmanın ortaya çıkmamasıdır. Bir başka ters yönlü bulgu da apoA-1’in mutant bir varyasyonu olan Milano-apo-A1 taşıyıcılarında düşük HDL düzeyine rağmen kardiyovasküler olaylarda belirgin bir düşüklük gözlenmesidir. (Milano-apo-A1 kolesterol geri transportunun çok daha iyi olmasını sağlayabilmektedir.)

LDL’nin hücre içine girmesi hücre zarlarında yer alan LDL reseptörleri ile olur. Hücreye giren LDL partikülleri lizozomlara alınarak kolesterol ester hidrolaz ve katepsinler gibi enzimler aracılığı ile buralarda serbest kolesterol ve degrade apoB’ye dönüştürülürler. LDL reseptörleri tekrar hücre zarına geri döner.

Hücredeki kolesterol:

-HMG-CoA redüktaz (Hidroksimetilglutaril CoA redüktaz) kontrol enziminin yer aldığı metabolik yoldan endoplazmik retikulumda sentezlenerek

– LDL reseptörleri yolu ile SREBP-2 (steroid-duyarlı element bağlayıcı protein-2) kontrolü altında dışarıdan alınmış kolesterol’den

-Plazmadaki kolesterolün hücre zarından HDL ve apoA-1 gibi akseptör partiküllere ABCAI (ATP-bağlı bağlayıcı AI) ve ABCGI (ATP- bağlı bağlayıcı G1) aktarıcılar yoluyla içeriye girişi

-Hücre içinde ACAT (asetilCoA asetiltransferaz) üzerinden kolesterol esterifikasyonu

Kolesterol geri transportunun bir diğer önemli noktası LDL reseptörleri (LDL’nin uzaklaştırılmasının yüzde 70’e yakını bu reseptörler üzerinden olmaktadır)ve bunların yıkımında görev yapan PCSK9 (Proprotein Konvertaz Subtilisin Keksin 9) enzimidir. PCSK9 aktivitesi azaldıkça LDL reseptör sayısı ve yarı ömrü artarak kan LDL düzeyinde azalma görülürken, PCSK9 aktivitesi artınca LDL reseptörlerinin azaldığı ve kan LDL düzeyinde artış olduğu artık kesin olarak bilinmektedir. Bu nedenle PCSK9 inhibitörleri (Monoklonal antikor tedavilerinden olan Evolocumab, Aliricumab, vd )  veya sentez blokerleri (si-RNA tedavilerinin öncülerinden Incliseran gibi ajanlar) LDL ve ateroskleroz riskini,  belirgin şekilde azaltabilmektedir.(9-19)(Bkz. Tedavi ve ilaçlar)

2-) DİSLİPİDEMİLER VE SINIFLAMALARI

                2.a)Tanım ve Frederickson Levy sınıflaması

2.b)Sık karşılaşılan sekonder dislipidemiler

2.c)Sık görülen primer dislipidemiler

2.a) Tanımı ve Frederickson-Levy Sınıflaması:

Dislipidemi terimi, hem kandaki lipoproteinlerin yapısal bozuklukları, hem de lipid fraksiyonlarının kandaki miktarlarında oluşan anormallikler için kullanılmaktadır.

Dislipidemiler primer ve sekonder olarak etiyolojilerine göre sınıflandırılırlar.

Primer dislipidemilerin sınıflaması için1960’lı yıllardan beri Frederickson-Levy sınıflamasından yararlanılmaktadır.

Tablo:Frederickson-Levy Sınıflaması:

Bu sınıflamada düşük HDL ve lipoprotein (a) yüksekliği yer almamaktadır.

Klinik uygulamada ve pratiğe yönelik mesleki kılavuzların çoğunda ise hiperlipidemiler laboratuar bulgularına göre üç kısımda sınıflanmaktadırlar. Bunlar:

-Hipertrigliseridemi: (Normal< 150mg/dL, Sınırda 150-200 mg/dL, Yüksek 200-499 mg/dL, Çok yüksek≥500mg/dL)

-İzole Hiperkolesterolemi

-Kombine hiperlipidemidir. (1-4)

2.b) Sık Karşılaşılan sekonder dislipidemiler:

Sekonder dislipidemiler çoğunlukla hipotiroidi, insülin direnci, diabetes mellitus, böbrek hastalıkları, beslenme bozuklukları, alkol ve ilaçlara bağlı olarak meydana gelir.

Hipertrigliseridemi ile karşımıza çıkan başlıca sekonder dislipidemi nedenleri; insülin direnci, metabolik sendrom, diabetes mellitus, böbrek hastalığı, şişmanlık, gebelik, kronik alkol tüketimi, tiroit fonksiyon bozuklukları, düşük kalori alımı ve glisemik indeksi yüksek gıdaların tüketilmesi ve kullanılan bazı ilaçlardır (kortikokosteroidler, retinoik asit türevleri, betablokerler, tiyazid grubu diüretikler, doğum kontrol hapları ve diğerleri…) .

Hiperkolesterolemi ile karşımıza çıkan sekonder hiperlipidemilerin başlıca nedenleri ; nefrotik sendrom, hipotiroidi, diabetes mellitus, gebelik, ilaçlar (siklosporin, steroidler, vd…) ve kolestatik hastalıklardır.

Sekonder kombine hiperlipidemilerin etkenleri ise yukarıdaki etkenlerin tamamını kapsar.

(Not: Kolestaz ile birlikte LDL yüksekliği görülen hastalarda lipoprotein X ve Y bakılması, bunlara doğrudan bakılma olanağı yoksa apoB100 bakılarak düşük veya yok olup, olmadığına göre tanıya gidilmesi önemlidir. Böylece altta yatan dislipoproteineminin tanı ve tedavisi ile, dislipidemiye yönelik  ailesel genetik danışmanlık ihmal edilmemiş olur.

Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak hipotiroidi: Hipotiroidide LDL reseptörlerinin sayısı ve fonksiyonlarında azalma meydana gelerek plazma LDL düzeyi artar. Bu nedenle LDL yüksekliği olan hastalarda TSH taraması yapılarak hipotiroidinin ekarte edilmesi gerekir. Hipotiroidili hastalarda görülen sekonder hiperlipidemi, TSH 0,5-2 mU/mL arasında olacak şekilde yapılan tiroit hormon tedavisi ile tamamen düzelir. Yeterli etkinlikte tedavi yapılmasına rağmen dislipideminin devam etmesi hipotiroidi ile birlikte primer bir dislipideminin varlığını gösterir. Bu durumun görüldüğü hastalarda TSH hedef değerlere ulaştıktan sonra primer dislipidemiye yönelik ilaç tedavisi başlatılması akılcı bir yaklaşımdır.

(NOT: Hipotiroidisi olan hastalarda TSH değerleri istenen düzeye getirilmeden statin başlanması yan etki ve komplikasyon olasılığında artışa yol açabilir.)

Tablo: Dislipidemilere Genel Bakış

Diyabetik bozukluklar ve insülin direncinde sekonder hiperlipidemi: İnsülin direncinden başlayarak diyabetik bozuklukların her safhasında diyabetik hiperlipidemi adı verilen düşük HDL, yüksek trigliserid düzeyi ile karakterize bir dislipidemi tablosu sıktır. ApoB ve nonHDL kolesterol ile birlikte aterojenitesi yüksek olan küçük yoğun LDL düzeylerinde artış görülmektedir.

Tip 2 diyabetlilerde glisemik kontrol iyi bile olsa, genellikle lipid profilbozukluğu bulunmaktadır.  Temel değişiklik karaciğerde VLDL sentezi artmasından kaynaklanmaktadır. Ayrıca plazma ve vücut proteinlerinin diyabetiklerde okside ve glukoze olması, fonksiyonel özelliklerinde ve antijenitelerinde  değişime neden olur. Bu koşullarda HDL’nin antioksidan ve antiaterojenik özellikleri de değişir ve azalır.Bu nedenle diyabette glisemik kontrolün sağlanması, aterojenik lipid profilinin kontrol altına alınması açısından çok önemlidir. Dislipidemi açısından HbA1c değerinin %5,7’nin altında olması ideal olarak kabul edilmektedir.

Bütün diyabetik bozukluğu olan hastalarda postprandiyal plazma trigliserid düzeylerindeki artış aterosklerotik hastalık riskindeki artışı gösterdiği için önemlidir.

Tip2 diyabette görülen aterojenik lipid profili, diyabet gelişmeye başlamadan yıllar öncesindeortaya çıkar. İnsülin direncinin temelinde yatan nedenler (kronik anksiyete, uyku apnesi, uygunsuz beslenme ve obezite gibi tip 2 diyabet risk etkenleri) zamanında tedavi edilirlerse bu lipid profili, tıpkı  insülin direnci gibi ortadan kaldırılabilir, diyabet ve aterosklerotik hastalıklardan korunma sağlanabilir.

Tip2 diyabetlilerin LDL düzeylerinde görülen ılımlı artışlar bile,hem proteinlerin oksitlenmesi ve şekerlenmesi, hem de büyük oranda küçük yoğun LDL partiküllerindeki artış nedeniyle çok önemlidir. Bu nedenle diyabetlilerdeki dislipidemilerin HbA1c ve CRP değerleri birlikte değerlendirilmesi, ayrıca tedavi düzenlenirken diyabetik risk etkenlerinin de araştırılması ve bulunanların tedavilerine çalışılması gerekli ve önemlidir.

Günümüzde geçerli olan bütün kılavuzlara göre, diyabetik hastalaraterosklerotik hastalıklar açısından yüksek ve çok yüksek risk grubunda yer alırlar. (1-3, 7-24)

Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak böbrek hastalıkları:  Kronik böbrek yetmezliğinde ve özellikle son dönem böbrek hastalıklarında trigliserid lipolizisinin ve şilomikron artıklarının (remnants) klerensindeki azalmaya bağlı olarak orta derecede hipertrigliseridemi oluşur. Nefrotik sendromlu hastalarda da karaciğerden aşırı VLDL yapımına bağlı olarak trigliserid ve kolesterol düzeylerinde artış görülür. Nefrotik sendromlu hastaların böbrek fonksiyonlarının düzelmesi ile kan lipidlerinde de düzelme olabilir. Kronik nefrotik sendromu olan hastaların artmış kardiyolojik risklerinin azaltılması için gerekli olan tedaviler geciktirilmemelidir. Burada akılda tutulması gereken bir önemli nokta da aterojenik lipoproteinlerin aynı zamanda nefrotoksik olduğu ve lipid düşürücü tedavilerin kronik böbrek yetmezliğine gidişi yavaşlatabileceğidir. BaştaAmerikan Kardiyoloji Derneği,Amerikan Klinik Endokrinoloji Derneği,  Avrupa Kardiyoloji Derneği,Avrupa Hipertansiyon Derneği, Amerikan Diyabet Derneği,  Avrupa Ateroskleroz Derneği,Türk Kardiyoloji Derneği, Türk Endokrinoloji ve Metabolizma Derneklerinin kılavuzları olmak üzere 2017 ve 2020 yılları arasında yayınlanmış olan önemli ve popüler olan bilimsel kılavuzlara göre, hemodiyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliği hastaları, aterosklerotik hastalıklar yönündençok yüksek riskli olarak değerlendirimektedir. Bu hastalara,kılavuzların önerdiği şekilde ve hiç gecikmeden, ilaçlı ( statin ya da statin+ezetimib, vd)tedavibaşlanmasıönerilmektedir. Aterosklerotik hastalığı olan bir kronik böbrek hastası,hemodiyalize girmeden önce statin kullanıyorsa diyaliz programında datedavisine devam edilmesi uygundur. Renal transplantlı olgularda da risk ve lipidlerinin durumuna göre endike olan statin tedavisi kesinlikle ihmal edilmemelidir.

Sekonder dislipidemi ve alkol kullanımı:Hipertrigliserideminin en önemli etkenlerinden biri de alkol kullanımıdır.  Alkol kullananlarda çoğunlukla orta derecede trigliserid artışı görülür. Nedeni tam anlaşılamayan bir mekanizmayla HDL artışı da görülebilmektedir.

Alkol kullananların karaciğerlerinde serbest yağ oksidasyonu azalır ve VLDL ile trigliserid salınımında artış meydana gelir. Dislipidemisi olan alkol kullanıcılarının alkol tüketimini azaltması ve karaciğer fonksiyonlarının dikkatle değerlendirilmesi önerilir.

Sekonder dislipidemi etkeni olarak ilaç kullanımı:İlaçların birçoğu plazma lipid düzeylerinde değişikliklere neden olurlar. Retinoik asit türevleri, betablokerlerin çoğu, tiyazid grubu diüretikler veya proteaz inhibitörleri gibi ilaçlar trigliserid artışına neden olurken, siklosporin gibi ilaçlar kolesterol artışına neden olmaktadırlar.

2.c) Sık görülen primer dislipidemiler:

Günümüzün şartları içinde çoğunlukla primer dislipidemi tanısı,  sekonder dislipidemi etkenlerinin ekarte edilmesi ile konabilmektedir. Trigliserid düzeylerine göre yapılacak sınıflamalar primer dislipidemilerde dört ana grup belirlenmesini sağlayarak tanıya gidişi kolaylaştırabilir. Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi de bunlara ek olarak ayrıca değerlendirilmelidir.

1-Trigliserid düzeyinin 1000mg/dL’nin üzerinde olduğu primer dislipidemiler

Ailesel şilomikronemi sendromu

Ailesel tip V hiperlipoproteinemi

2-Trigliserid düzeyinin 200-1000mg/dL arasında olduğu primer dislipidemiler

Ailesel kombine hiperlipidemiler

Tip III hiperlipoproteinemiler

Ailesel hipertrigliseridemi

3-Trigliserid düzeyinin 200mg/dL’den az olduğu primer dislipidemiler

Ailesel hiperkolesterolemi

Ailesel apoB 100 defekti

Otozomal resesif hiperkolesterolemi

Otozomal dominant hiperkolesterolemi

Poligenik hiperkolesterolemi

4-HDL düşüklüğü olan primer dislipidemiler

Ailesel apoA1 defekti ve yapısal apoA1 mutasyonları

Ailesel LCAT (Lesitin Kolesterol Açil Transferaz)defekti ve balık gözü (fish-eye)hastalığı

Tangier hastalığı (ABCA 1 mutasyonu)

Primer alfalipoproteinemi

*Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi

A-Ailesel Hiperkolesterolemi:  Yüksek kolesterollü insanların yüzde sekseninden fazlasında ailesel hiperkolesterolemi vardır.

a)Poligenik Hiperkolesterolemi: En sık görülen hiperkolesterolemidir. Endojen ve eksojen etkenler bir aradadır. Kolesterol düzeyleri 200-300mg/dL arasındadır.  Aterosklerotik kalp hastalığı riski 2-3 kat yükselmiştir.

b)Monogenik hiperkolesterolemiler:

-Ailesel Otozomal Dominant Hiperkolesterolemi:LDL reseptörleri ile ilgili gen fonksiyonlarında bozulmaya yola açan mutasyon vardır. Kolesterolün karaciğerde safra asidine dönüştürülerek atılmasının yüzde 70’inden fazlası LDL reseptörleri sayesinde olur. Bu nedenle LDL reseptörlerinin sayısı ve aktivitesi azalırsa plazma LDL düzeyinde artış meydana gelir. Heterozigotlar toplumun yaklaşık 1/500-1000’ünü oluştururken, LDL düzeyleri genel olarak 150-400mg/dL arasında değişir. Homozigotlarda LDL düzeyi 400-1000mg/dL arasında değişir. Homozigotların toplumda görülme sıklıkları 1/500bin-milyon arasında değişir. Homozigot olgularda kardiyovasküler hastalıklar çocukluk ve gençlik çağlarında ortaya çıkar. Heterozigotlarda koroner arter hastalığı sıklığı ve riski normalden en az 10 kat daha yüksek olarak hesaplanmaktadır. Erkeklerde 55 yaş öncesi, kadınlarda da 60 yaş öncesi koroner arter hastalığı oluşumuna neden olmaktadır. Genetik inceleme ve ailesel danışmanlık yapılması önemlidir.

-Ailesel apoB100 defekti: Toplumda 1/700-800 arasında bir oranda apoB100 defekti bulunur. Otozomal dominant geçişlidir.Olguların hemen tamamı heterozigottur. Total kolesterol düzeyi 250-500 arasında bulunur. ApoB100 ile LDL reseptörleri arasındaki ilişki bozulduğu için LDL’nin eliminasyonu yavaşlamış ve plazma düzeyi yükselmiştir.

-Apolipoprotein E varyantları: Toplumda yaklaşık 1/60-100 oranında görülmektedir.  Apo E polimorfizmine bağlı olarak (ApoE 3/4 ve 4/4fenotiplerinde) diyetteki kolesterol emiliminin ve kan düzeyine diyetin etkisinin  fazlalığı bildirilmiştir. Tedavi edilmediğinde koroner kalp hastalığı riskinde hafif bir artış olabilmesine karşın apoE4 taşıyıcılarında Alzheimer riskinde artış olduğu bilinmektedir.

B-Ailesel kombine hiperlipidemi:Toplumda görülme sıklığı 1/100-400 arasındadır. VLDL yapımının fazlalığı veya yıkımının bozukluğu ile ilgili genlerde mutasyonlara bağlı olarak apoB100 artışı söz konusudur.  Plazmadaki toplam kolesterol düzeyi 250-400mg/dL arasında ve trigliserid düzeyi de 250-550mg/dL arasındadır. ApoB>120 mg/dL ve Trigliserid> 133mg/dL (>1,5 mmol/L) olması ve ailesel genç yaşta kardiyovasküler hastalıklar olması öyküsü olası ailesel kombine hiperlipidemi tanısını düşündürmelidir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski LDL düzeyindeki artışa bağlı olarak artış göstermektedir.  Ancak aynı LDL düzeyinde olanlarda,  trigliserid düzeyi daha yüksek olanların kardiyak riski daha fazladır. Statin tedavisinden sağladıkları yarar da daha fazladır.  Ayırıcı tanıda tip III hiperlipoproteinemi (ailesel betadislipoproteinemi) ekarte edilmelidir.

C-Herediter hipergliseridemi (tip IV hiperlipoproteinemi):  Toplumda görülme sıklığı yüzde 1-2 civarındadır. HDL düşüklüğü ile birlikte 200mg/dL’den yüksek, bazen 1000mg/dL’nin üzerine çıkabilen trigliserid yüksekliği ile görülür. Bu olgularda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski, pankreatit riski, yağlı karaciğer hastalığı ve diyabet riski artmıştır. Ateroskleroz riski özellikle HDL düşüklüğü ve küçük yoğun LDL artışı ile bağlantılı olarak artmaktadır.

D-Ailesel Disbetalipoproteinemi (tip III hiperlipoproteinemi): Görülme sıklığı 1/1000-1/5000 arasında değişir.Otozomal resesiftir. Apolipoprotein E genindeki bir mutasyon sonucu özellikle de E2 izoformunda defekt oluştuğu için karaciğerdeki apoE reseptörlerine remnant lipoproteinlerin (şilomikronların, VLDL, IDL kalıntılarının) bağlanması bozulur.  Sonuçta, defektif apoE (apoE2, apoE3, apoE4,vd) nedeniyle lipoproteinlerin taşıdığı trigliseridler ve kolesterol plazmada artar. Kombine hiperlipidemi tablosu oluşur. Belirgin bir trigliserid yükselmesi varken HDL düşmesinin olmaması veya normale yakın olması, fark edilmesi için önemli bir işarettir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski artmaktadır.  Ancak diğer dislipidemilere göre periferik arter hastalığı riskindeki artış daha da belirgindir.  Palmar ksantomlar, dirsek, kalça ve dizlerde tüberoeruptif ksantomlar görülebilir. Ayak tabanı, avuçlar ve bileklerde turuncu-sarı renk değişiklikleri ile dikkati çekebilir.  Tip III hiperlipoproteinemi düşünülen hastaların mutlaka diyabet, hipotiroidi, böbrek hastalığı veya alkol kullanımı ve obezite gibi sekonder hiperlipidemi görülen ek sağlık sorunları yönünden araştırılması gerekir. Özellikle ailede Alzheimer öyküsü varsa apoE4 taşıyıcılığı araştırılması yararlı olabilir.

E-Şilomikronemi sendromları: Frederickson Levy sınıflamasındaki tip I ve tip V bozukluklarda görülürler.  Tip I ailesel dislipidemi grubunda yer alan şilomikronemi sendromları milyonda 1-2 sıklığında görülürler. Hastalarda ApoCII veya Lipoprotein lipaz gen defektleri mevcuttur. Ya lipoprotein lipaz eksikliği (1/milyon) veya lipoproein lipaz’ın kofaktörü olan ApoCII eksikliği (1/milyon) nedeni ile gelişir. Laboratuar bulgularında trigliserid düzeyinin 1000mg/dL üzerinde olması tipiktir. Bazen trigliserid plazma düzeyinin onbin mg/dL’ye çıkabildiği bildirilmiştir.

Tip V dislipidemi grubundaki şilomikronemi sendromları ise çok (ekstrem) nadir görülen dislipidemilerdendir.Muhtemelen bir lipoprotein lipaz inhibitörüne bağlı kalıtımsal bir bozukluktur. Trigliserid plazma düzeyinin 500mg/dL’den fazla olması ve LDL değerlerinin 130mg/dL’den yüksek bulunması tanıda akla gelmesini sağlamalıdır.

Şilomikronemi sendromlarının her iki tipinde de eruptif ksantomlar, lipemi retinalis gibi bulguların yanı sıra, pankreatit riskinde belirgin artış görülmekle beraber, tip V dislipidemililerde ayrıca aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risk artışı da belirgindir.

F-Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi (Lp(a) yüksekliği): Lp (a) antiplazminojen etkili, plazminojene benzer, damar içi trombolizi inhibe eden bir apoprotein içerir. Bu proteine apo (a) denir. Aterojenik ve trombojeniktir. Bu nedenle Lp(a) yüksekliği,  aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve aterosklerotik aortik kapak stenozu için bağımsız, önemli ve genetik bir risk faktörüdür. (11)   Lp(a)  plazma düzeyinin, LDL yüksekliği arttıkça artan, azaldıkça azalan bir özelliğinin olması tedavide göz önüne alınması gereken bir etkendir. Lipoprotein (a) düzeyinin 30mg/dL’den daha yüksek olması tedavi gerektiren bir dislipidemi olarak kabul edilmektedir.

G-Ailesel HDL Düşüklüğü:Nadir görülen ve genellikle apoA I geni, LCAT ve ABCA 1 genleri ile ilgili bozukluklardan kaynaklanır. HDL 40 mg/dL’den düşük bulunur.

ApoA1 eksikliğinde HDL yapılamamaktadır. HDL düzeyi 0 veya oldukça düşüktür. Erken yaşlarda aterosklerotik hastalık riskine yol açan aterojenik bir bozukluk olduğu bildirilmektedir. (11).

ApoA 1 yapısal mutasyonları ise seyrek görülen durumlar olup, mutant apoA 1 taşıyıcılarında HDL düzeyi genellikle 15-30mg/dL arasında değişir.  Çoğu zaman aterojenik bir bozukluk olarak kabul edilir. Ancak en meşhur olan mutant A1’lerden biri antiaterojenik özelliği nedeniyle ApoA 1 Milano’dur. ApoA 1 Milano taşıyıcılarında HDL düşük olmasına rağmen ateroskleroz riskinde artış yoktur. Antiaterojenik etki ve serebral infarkt alanlarının sınırlanmasında görülen etkileri nedeni ile ApoA1-Milano’nun tedavi alanında çeşitli potansiyel endikasyonları araştırılmakta ve çalışmalar sürmektedir.(25)

Amiloid plaklarının primer bileşenlerinin arasında da çeşitli apoA1 mutantlarının yer alabildiği bildirilmiştir. (26)

Ailesel LCAT eksikliği ve balık gözü hastalığında, LCAT (lesitin kolesterol açil tranferaz) eksikliği iki farklı tablo ile karşımıza çıkmaktadır. Her iki tabloda da HDL oldukça düşük düzeyde bulunurken trigliserid düzeyinde değişik derecelerde artış ve kornealarda progresif opaklaşma izlenir. HDL genellikle 10mg/dL’den azdır.  Kısmi LCAT eksikliğinde (balık gözü hastalığında) HDL düşüklüğü ile kornea bulguları dışında ek bir özellik olmaz. Ancak tam LCAT eksikliğinde lipid ve kornea bulgularına ek olarak anemi, progresif proteinüri, ve böbrek yetmezliği gelişimi görülür. Tanı için plazma LCAT aktivitesinin belirlenmesi gerekir.

LCAT eksikliklerinde düşük apoA1 ve HDL düzeylerine rağmen ateroskleroz riskinde artış görülmez.

Tangier hastalığında da ABCA 1 fonksiyonları monogenik mutasyona bağlı olarak bozulur. Heterozigotlarda aterosklerotik hastalık riski artmakla beraber tangier hastalığı bulguları gelişmemektedir. Homozigotlarda hastalık ortaya çıkmaktadır. Fonksiyonel ABCA 1 eksikliği dokulardaki ve özellikle makrofajlar gibi hücrelerin içindeki kolesterolün atılımında aşırı düzeyde azalmaya yol açar. ApoA 1’in lipidizasyonu bozulur. Kandaki HDL ileri düzeyde azalır. Retiküloendotelyal sistem başta olmak üzere çeşitli organ ve dokularda kolesterol birikimi oluşur. Sonuçta, hepatosplenomegali, intestinal mukoza anomalileri, büyümüş portakal rengi bademcikler ve periferik nöropati gibi çeşitli bulgular gelişir. Erken ateroskleroz riski bu hastalarda yüksektir. (27)

Sekonder HDL düşüklüğü ise genellikle şişmanlık, metabolik sendrom, diabetes mellitus, trigliserid yüksekliği, tütün ürünleri bağımlılığı, gebelik, androjenik ve anabolik ajanların kullanımı ve sedanter yaşam stili gibi durumlarla birlikte görülür.

H-HDL yüksekliği:   HDL değerinin yüksek olmasının özellikle kadınlardaki hafif LDL yüksekliğini dengelediği genel olarak kabul görmektedir. Ancak TEKHARF 2017 raporunda da belirtildiği gibi, son yıllarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda,  HDL ve apoA I artışı ile diyabet ve aterosklerotik hastalık gelişme risklerinde anlamlı bir ilişki görülmektedir.  Bunlar arttıkça beklenin tersine aterosklerotik hastalık riski ve diyabetik risk artışı; LDL ile eşit oranda, c-reaktif proteinin ise iki katı düzeyindedir. Aşırı HDL yüksekliğine yol açan SR-B1 gen mutasyonları da aterojeniktir.

*LDL metabolizmasındaki nadir genetik bozukluklar: PCSK9 gen mutasyonları: Karaciğerde PCSK9’un fonksiyon kaybı ile sonuçlanan mutasyonlar LDL reseptörlerinin sayısını arttırarak LDL düzeylerinin düşmesine neden olur.  Bu insanlarda ateroskleroz ve komplikasyonlarının olma olasılığı normalden daha düşüktür.

DİSLİPİDEMİLERİN SAĞLIK ÜZERİNE ETKİLERİ

Lipidler üzerindeki bilimsel çalışmalar bütün hızı ile devam etmektedir. Çünkü lipid metabolizması ve fizyolojisi, canlı organizmaların ve virusların var olmasını sağlayan en önemli unsurlardan biridir.

Dislipidemiler, temel tıp bilimlerinden klinik bilimlere, eczacılıktan kardiyolojiye, nörolojiye ve endokrinolojiye kadar birçok disiplini ilgilendiren, multidisipliner bir ilgi alanıdır.

Avrupa’da her yıl 4 milyondan fazla insan aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle ölmektedir. 2019 yılı Türkiye İstatistik Kurumu ölüm ve ölüm nedenleri istatistiklerine göre, ülkemizdeki ölüm nedenlerinin en sık görüleni kardiyovasküler sistem hastalıklarıdır.

Aterosklerozun oluşumunu ve ilerlemesini önlemek için, risk etkenleri olan dislipidemilerin, glukoz bozukluk ve hastalıklarının, nikotin bağımlılığının, hipertansiyonun ve obezitenin tedavisi ve/veya kontrol altında tutulması son derece önemlidir.

Pankreatitler, Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar, diabetes mellitus ve inflamatuar süreçler dahil bir çok olay ve hastalığın, hem oluşumunda, hem gelişiminde, hem de tedavisinde, dislipidemilerin yeri en az aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar kadar önemlidir.

Geçmişte anlaşılamayan veya yanlış anlaşılan birçok fizyolojik ve patolojik süreç artık bilinir hale gelmekte olup, sağlık açısından oluşan sakıncaların kontrol altına alınabildiği veya sebepleri ile birlikte yok edildiği bir dönem başlamıştır. Ateroskleroz ve komplikasyonlarının tedavisinde dislipidemilerin önemi ve yeri artık son derece iyi anlaşılmaya başlanmış olup, yeni gelişmelerin ışığında oluşan tanı kriterleri ve tedavi seçenekleri ile, gelişmeler son derece hızlanmıştır. Ortak bilim dili olarak İngilizce kullanımının yaygınlaşması, multidisipliner işbirliği ile plananan bilimsel eğitim ve araştırmaların çoğalması, bilimsel eğitim ve çalışmalara ayrılan kaynakların artması, tıbbın yanı sıra bütün bilimlerde günümüzün ve geleceğimizin alt yapısını oluşturmuştur.

Ateroskleroz

Epidemiyolojik, biyokimyasal, radyodiagnostik, farmakolojik, klinik, girişimsel ve patolojik çalışmalardan elde edilen veriler, dislipidemiler ile ateroskleroz arasındaki bağlantıyı oldukça kesin bir şekilde netleştirmiştir.

Aterosklerotik lezyonların geriletilmesinde, LDL düzeyinin 60 mg/dL’nin altında tutulmasının yararlarının gösterildiği ve sonuçları 2006 yılında yayınlanan ASTEROID çalışmasından sonra, aterosklerotik hastalar ve çok yüksek risk grubunda olan insanlar için LDL düzeylerinin 55mg/dL’nin altında tutulması, 2017-2020 yılları arasında yayınlanan kılavuzlarda, bütün ciddi uluslararası bilimsel kurum ve kuruluşların ortak tavsiyesi haline geldi. Ayrıca 2019 Avrupa kılavuzunda (ESC/EAS) LDL değeri 55mg/dL altında olmasına rağmen, iki yıldan kısa aralıklarla birden fazla akut vasküler olay yaşamış hastalarda LDL düzeyinin 40 mg/dL’nin altında tutulması da araştırma sonuçlarına dayanan yeni bir opsiyon haline gelmiştir.

Trigliserid yüksekliği ile birlikte, HDL düşüklüğü de ateroskleroz açısından risk artışına yol açan önemli bir bulgudur. Özellikle trigliserid glukoz (TyG) indeksi (Bkz. Lipotoksisite) arttıkça bir yandan aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski artarken, bir yandan da başta diyabetik mikro- ve makro-  anjiyopati ve diğer risklerde de belirgin bir artış meydana gelir.

İzole HDL düşüklüklerinde ise ateroskleroz yönünden daha karmaşık ve her zaman aynı kuralların geçerli olmadığı bir ilişki olduğu artık oldukça iyi bilinmektedir.  (Bkz. Ailesel ve sekonder HDL düşüklüğü)

Lipoprotein (a) yüksekliğinde de ateroskleroz gelişimi ve progresyonu riski ciddi ölçülerde artmaktadır.

Dislipidemilerin erken tanısı ve tedavisi, aterosklerozun önlenmesinde olduğu gibi, tedavisinde ve prognozunun iyileştirilmesinde de etkilidir.

Lipotoksisite

Uzun yıllardan beri diabetes mellitus ile trigliserid yüksekliği, HDL düşüklüğü ve küçük yoğun LDL partiküllerindeki artış arasındaki ilişki bilinmekte olup, bu tip dislipidemilere diyabetik dislipidemi adı verilmektedir. Çünkü lipid ve glukoz metabolizması arasında değişik metabolik yollar üzerinden ilginç bir etkileşim bulunmaktadır.  Son on yıllar içinde yapılan çalışmalar hipertrigliseridemilerde, özellikle de kandaki serbest yağ asitlerinin arttığı durumlarda insülin reseptör substratının fosforilizasyonunun bozulduğunu ortaya çıkarmıştır.

Bu durum intravenöz trigliseritlerden zengin solüsyon infüzyonu yapılanlarda da birkaç saat içinde ortaya çıkabilmektedir.

Trigliseridler, uzun zincirli esterifiye edilememiş yağ asitlerinin ve bunlardan oluşan seramidler ile diaçil gliserollerin depolanmasını sağlayarak ta etkili olabilen yapılardır. Şişmanlıkla birlikte oluşan aşırı düzeylerdeki diaçilgliserol ve seramidler, kronik inflamasyona yol açmakta ve birçok sistemi ve organı etkileyip zarar verebilmektedirler. Lipotoksisite; oluşan insülin direnci, yağ dokusu dışındaki kalp, böbrek, karaciğer, pankreas,  iskelet kası gibi sistem ve organlardaki yağ birikimi ve fonksiyon bozuklukları nedeniyle, ölüme kadar gidebilen çok ciddi bir klinik durumdur. (30)

Öte yandan obezitede aktive olan süreçler incelendiğinde de, kanda trigliserid artışına, şişmanların yağ dokularında oluşan yağ birikiminin son raddeye ulaşmasının, vücudun toplam yağ depolama kapasitesini azaltması ve insülinin yağ depolatıcı etkisine karşı direnç gelişmesinin neden olduğu ileri sürülmüştür. Yağ hücrelerinden lipolizise yol açan değişiklikler ile birlikte, yağların kanda taşınabilmesi için yapılması gereken işlemlerde yetersizlik gelişir. Plazmadaki serbest yağ asitleri artar ve bu durumun tedavisi gerçekleşmedikçe durum kronikleşir.  Yağ dokusu dışındaki organ ve dokularda yağ depolanması süreci başlamış olur.

Sonuçta, yağ dokusu dışındaki lipid birikimine, plazma lipidlerinde oluşan kronik değişikliklere ve insülinin etkisindeki bozulmaya lipotoksisite adı verilir.

Bir insülin direnci göstergesi olarak hipotiroidi dışındaki durumlarda kullanılması önerilmeye başlanan trigliserid glukoz göstergeci (TyG index) ile aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risk artışı arasında pozitif yönlü bir bağlantı olduğunu kanıtlayan çalışmalar da bu bağlamda anlamlı olabilir. Tip 2 diyabetlilerde TyG belirtecinin artması ile mikro ve makro anjiyopati riskinin de arttığı bildirilmiştir. (31-33).

Trigliserid glukoz göstergesi (TyG indeksi)= ln [açlık trigliseridi (mg/dL) x (açlık kan glukozu (mg/dL)x0,5)  olarak hesaplanabilmektedir. Metabolik sendrom için yapılan çalışmalarda insülin direncinin göstergesi olarak TyG indeksi, HOMA-IR’ye alternatif ve daha ekonomik bir parametre olarak önerilmektedir. Genel olarak çeşitli ırklara göre TyG değerinin 8,15’in veya 8,65’in üzerinde olması insülin direnci olarak kabul edilmekte ve metabolik sendrom tanısında kullanılması önerilmektedir. 2020 yılında yayınlanan bir çalışmada, diyabetik hastalardaki her tür vasküler komplikasyon gelişim riskleri açısından, hesaplanan optimal TyG değerinin 9,23’ün altında olması gerektiği bildirilmiştir. (34)

Nörodejeneratif hastalıklar

Merkezi sinir sisteminin gelişiminde ve sağlığının korunmasında esansiyel yağ asitleri son derece önemlidir. Esansiyel yağ asitlerinden fakir bir diyetle beslenenlerde beyinde hipomiyelinizasyon bulgularının geliştiği bilinmektedir. Ayrıca lipidlerin hem yapısal, hem de foksiyonel olarak önemi çok büyüktür. Beyindeki ve sinir sistemindeki hücre zarlarından organellere kadar birçok yapıda temel yapı taşı olarak bulunurlarken, nörotransmitterler aracılığıyla hücrelerden diğer hücrelere olan iletilerin oluşması ve aktarılmasında da görev yaparlar.Hücre zarlarındaki proteinlerin yerlerini ve fonksiyonları belirler ve nörondaki snaptik sinyallerin düzenlenmesinde görev yaparlar. Deneysel çalışmalarda n-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin membran oluşumunda, gliserolipidler, gliserofosfolipidler ve sfingolipidler gibi çok önemli bir temel eleman olduğu ortaya konmakta olup, bu durum çoklu doymamış yağ asitlerinin yeni tedavi seçenekleri arasında düşünülmesini sağlayan yeni diyet tedavilerinin meydana gelmesinde rol oynayabilmektedir.

Nörodejeneratif hastalıkların en hızlı artmakta olup, en çok korkulanı Alzheimer hastalığıdır. Bu hastalığın yüzde 90-95’i ileri yaşlarda sebebi bilinmeyen bir şekilde ortaya çıkarken, yüzde 5-10’u da beklenenden daha genç yaşlarda ve ailesel geçişli olarak meydana çıkar. Aterosklerotik risk faktörleri ve obezite ile yakın ilişkisi mevcuttur. Aβ42 ve Aβ40 subunitleri içeren beta amiloid birikimi ile karakterize, hafıza kaybı, konuşma bozukluğu, karar verme yetisinde bozukluk, ileri dönemlerde nöropsikiyatrik semptomlarla ortaya çıkan progresif ve dejeneratif bir nörolojik hastalıktır.  Etiyolojisinde apoE4 gen değişikliği  (apoE4 e4 alleli) taşıyıcılığı en önemli risk faktörü olarak görülmektedir.  Aβ40 HMG-CoA redüktazı inhibe etmekte, bu yolla lipidlerin ve kolesterolün sentezinde bozulmaya yol açmaktayken, Aβ42 nötral sfingomiyelinazı aktive ederek nörodejeneratif süreci hızlandıran seramid yapımını arttırmaktadır. Buradan hareket ederek Aβ40 ve Aβ42 antagonistlerinden zenginleştirilmiş diyet girişimleri Alzheimer hastalığının palyatif tedavisi ve önlenmesinde yer bulmaya başlamıştır. Ayrıca oksidatif stresi azaltıcı yaklaşımlarında hastalığın ilerlemesini yavaşlatıcı etkisinin olabileceği bildirilmektedir. Halen kesin bir tedavisi yoktur. ( 35,36)

Obezitenin demans riskini 4 kat arttırdığı bildirilmiştir.

Çoklu doymamış yağ asitlerinin yer aldığı diyet tedavilerinin Parkinson hastalığının ilerlemesini yavaşlatmakta ve hastaların asemptomatik duruma gelmelerinde etkili olabileceğini bildiren ve ayrıca levodopa’ya bağlı diskinezilerin azaltılmasında dokozahekzaenoik asitin (DHA) yararlı olabildiğini bildiren yayınlar da artmaktadır. (34-38)

Psikiyatrik Hastalıklar

Beyindeki lipidler mizaç yapısında, depresyonda, şizofrenide ve ilaç bağımlılığında önemli bir role sahiptir. Bu durum psikiyatrik hastalıklar ile lipidler arasındaki ilişkiyi ve tedavilerinde diyet yaklaşımlarını önplana çıkarmaktadır. Çünkü beynin fonksiyonlarında yer alan ana moleküllerin başında lipidler gelmektedir.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, beyindeki lipid homeostazisinde mental durumu etkileyen fosfolipid, sfingolipid ve endokanabinoid gruplarından lipidlere dikkatleri çekmektedir. Bunları, sadece beslenme değil, aynı zamanda uyku, stres, cinsiyet, yaş ve çeşitli hastalıklar (HIV demansı, Huntington hastalığı, Alzheimer veya şizofreni gibi hastalıklar) etkilemektedir.

Omega 3 yağ asitleri başta olmak üzere çoklu doymamış yağ asitlerinin tüketimde artması psikiyatrik sorunların iyi yönde etkilenmesini, depresif durumların hafiflemesini sağlayabileceği gibi, bunların diyetteki içeriğinin azalması impulsif, agresif ve depresif davranış ve tutumların artışı ile ilişkili olabilir. (39)

Psikiyatrik sorunlarda duyulan gerilime bağlı olarak oluşan nörohormonal aktivasyonun kronikleşmesi, hekim-hasta uyumunun ve ilaç uyuncunun bozulması gibi etkenler, aterosklerotik risk etkenlerinin ve atrosklerotik kardiyovasküler hastalıkların artmasına neden olur.  Hastaların psikiyatrik sorunlarının tedavisi, nörohormonal aktivasyonun metabolizmaya ve inflamatuar süreçlere olan etkilerinin de normalleşmesini sağlayabilir (37-40).

İnflamatuar süreçler

Kaynağı ne olursa olsun bütün inflamatuar süreçlerde plazmanın serbest yağ asidi profili ve konsantrasyonu değişir. İnflamatuar mediyatörler serbest yağ asitlerinin metabolizmasını değiştirirken, serbest yağ asitleri de inflamatuar sinyalleri değiştirir.

Parenteral ve enteral beslenmede uygulanan formüllere ve içerdikleri lipid fraksiyonlarına göre inflamatuar belirteçlerin değiştiği uzun zamandan beri yapılan çeşitli çalışmalarda bildirilmektedir. Bu nedenle lipidlerin inflamasyonun üzerine olan etkileri çeşitli sağlık sorunlarının tanısı, önlenmesi ve tedavisinde son derece önemlidir(41,42).

Akut Pankreatit

Akut pankreatit, aktif pankreas enzimlerinin ortama çıkarak meydana getirdiği pankreas iltihabıdır. Akut pankreatitin başta gelen nedenleri; safra yolu taşları ve hastalıkları, alkol kullanımı, hipertriglisemi ve diğer nedenlerdir.

Hipertrigliseridemiler, akut pankreatitlerin %1-14’ü arasında kalan bir oranından sorumludur. Gebelikte görülen akut pankreatitlerde ise bu oranlar değişebilir gibi görünmekte ve hipertrigliseridemi en önde gelen neden olmaktadır. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği kılavuzuna göre gebelikteki pankreatitlerin en sık görülen nedeni hipertrigliseridemidir. Tayvanda 1980-85 yılları arasında bir sağlık kurumuna kaydedilmiş olan 6790 gebenin incelendiği retrospektif bir çalışmada, çalışma kriterlerine uygun görülen 16 akut pankreatit olgusundan elde edilen verilere  göre,   gebelerde en sık görülen akut pankreatit nedeninin hipertrigliseridemi olduğu bildirilmiştir (%56). Aynı çalışmada bulunan ikinci neden ise safra kesesi taşlarıdır (%37,5).

Hipertrigliseridemili hastalarda akut pankreatite serbest yağ asitlerinin neden olduğu lipotoksisitenin  yol açtığı düşünülmektedir. Trigliserid düzeyi arttıkça pankreatit riski artmaktadır.Trigliseridlerin plazma düzeyi 1000 mg/dL olduğunda pankreatit riskinin %5’e ulaştığı, kan trigliserid düzeyi 2000 mg/dL’yi aşarsa riskin %10-20 civarına ulaştığı bilinmektedir. Bu nedenle trigliserid düzeylerinin takibi ve tedavisi çok önemlidir.

Tipik bir akut pankreatit atağı sırasında görülen, şiddetli karın ağrısı, bulantı ve kusma ile seyreden klinik tabloya ek olarak,hipertrigliseridemililerde;eruptif ksantomlar, ksantelezma, lipemi retinalis ve yağlı karaciğere bağlı hepatosplenomegali bulunabilir. Ayrıca, obezite, kontrolsüz diyabet,  alkol alımı öyküsü, daha önce kendisinde veya soygeçmişinde hipertrigliseridemi öyküsünün olması ayırd edici özellikleri arasında sayılabilir. Şilomikronemi sendromlarında (Lipoprotein lipaz veya apoC-II defektlerinde) çok yüksek trigliserid düzeyleri ile birlikte geçici serebral iskemik ataklar (TIA’lar) ve akut koroner sendromlar gibi dikkat çekici özgeçmiş bulgularının olması daha sıktır. (1,3,12,24,30,43-47)

LİPİD BOZUKLUĞU OLAN HASTALARIN TANI VE TEDAVİSİNDEKİ PRATİK NOKTALAR

                4.a)Tanıya gidiş

Anamnez

Fizik muayene

Biyokimyasal incelemeler

Kardiyovasküler risk belirlenmesi

ABI

EKG

EKO

Karotis ve/veya femoral arter ultrasonografisi

Koroner kalsiyum skorlama

İnvazif tanı bulguları

Bazı kılavuzlara göre risk sınıflaması ve tedavi hedefleri:

AACE/ACE 2020

ESC/EAS 2019

AHA/ACC 2018

TEMD 2019

4.b)Çocuklarda dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.c)Gebelerde dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.d)Böbrek yetmezliğinde dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.e)Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan dislipidemilerde yaklaşım ve tedavi

4.a) Dislipidemilerde tanıya gidiş

Dislipidemilerin kendilerine ait bir semptomu yoktur. Ancak oluşturdukları komplikasyonlara bağlı sağlık sorunlarının sorgulanması ve bu sorunların, aile öykülerinde dislipidemi öyküsü ile birlikte araştırılmasının ihmal edilmemesihastalar hakkında yararlı bilgiler sağlar. Dislipidemi riski taşıyanlar ve dislipidemikomplikasyonları olanların büyük çoğunluğunda öntanı anamnezle belirlenebilir.Ancak belirgin bir fenotip değişikliği yoksa laboratuar bulguları olmadan tanı konamaz. Bireylerin aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskleri veya bulguları bilinmeden de, sadece laboratuar bulgularına bakarak sonuçlarının iyi veya kötü olduğu söylenemez.  Laboratuar çoğu zaman  dislipidemi tanısının ve nedenlerinin anlaşılmasının tek yoludur. Bu nedenle dislipidemilere laboratuar semptomu veya laboratuar hastalığı adıda verilmektedir. Aşağıdaki tabloda önde gelen dislipidemiler özetlenmiştir:

Hastaların dislipidemi yönünden taşıdığı riskler ve prognozları, dislipideminin nedeni ve ağırlığı kadar, dislipidemi ile birlikte bulunan durum ve hastalıklara da bağlıdır. Bunları belirlemeden dislipidemik hastanın tanısı tamamlanmış olmaz.  Bu gün mesleki uygulamalarımızda bizlere yol gösteren bütün kılavuzlara göre; dislipidemi tanısı konan her hastanın tedavi yaklaşımlarının ve yöntemlerinin belirlenmesinde aterosklerotik kardiyovasküler risk sınıflamasının ve dislipidemisinin etiyolojisine yönelik muayene sonuçlarının bilinmesi gerekmektedir. Bunun için:

1-Anamnez alınırken; hastanın yaşı, cinsiyeti, doğum ağırlığı,  aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklara ait yakınmaların varlığı (angina, kladikasyon, efor dispnesi, felç, vb), bilinen koroner arter hastalığı veya periferik arter hastalığı veya serebrovasküler hastalık olup olmadığının öğrenilmesi,   ailesinde koroner arter hastalığı veya diabetes mellituslu akrabaların olup olmadığının sorgulanması,  başta tütün kullanımı, hipertansiyon, diabetes mellitus ve tiroid hastalıkları olmak üzere, diğer risk etkenleri ve endokrin sorunların sorgulanması, tiroit, böbrek ve karaciğer hastalıklarının araştırılması,  son derece önemlidir.  Ayrıca hastaların kullandığı tüm ilaçların öğrenilmesi de gereklidir.  Bunların yanı sıra hastaların beslenme alışkanlıkları ve bedensel aktiviteleri ile ilgili bilgiler de anamnezin içinde yer almalıdır.

Kardiyovasküler risk belirlemesi yapılmadan kimsenin laboratuar sonuçları iyi veya kötü olarak değerlendirilmemelidir. Kardiyovasküler risk değerlendirmesinde, anamnez, klinik, laboratuar ve kardiyolojik bulgular bir arada değerlendirilirler. Anamnezin ve klinik değerlendirmenin önemi bu nedenle çok büyüktür. İhmal edilmeden sabırla ve gerekli süre harcanarak yapılmalıdır.

2-Fizik muayenede;  kan basıncı, nabız hızı, boy,  göbek çevresi, bel/kalça oranı ve kilo ölçümleri yapılıp kaydedilmelidir. Cildin özellikleri ve ksantelezma (orbital deride kolesterol birikimi),  ksantomalar (planar, tendonal, tuberoz, eruptif ksantomalar), arkus lipoides (korneal arkusta kolesterol birikimi) gibi doğrudan dislipidemilere ait inspeksiyon bulgularının araştırılması ve kaydedilmesi çok önemlidir. Ayak bileği ve kol kan basıncı oranı (Ankle-Branchialis Index) da vasküler fonksiyonların bir göstergesi olarak, dislipidemi olasılığı ve risk belirteci olarak yarar sağlayan, maliyetsiz, fakat pratikte hak ettiği yeri bulamamış bir incelemedir.

3-Biyokimyasal incelemeler:20 yaşını bitirmiş olan insanların rutin sağlık incelemelerinin bir parçası olarak lipid profillerimutlaka incelemelidir.  Bu profiller en azından total kolesterol, LDL, HDL ve trigliserid değerlerini içermelidir.  Tetkikler alınırken hastaların en az 9 saat aç olmaları gerekir.

Lipid incelemelerinde kullanılan yöntemlerden biri olan lipoprotein elektroforezi son zamanlarda oldukça seyrek kullanılmaktadır. Bu gün için kolesterol ve trigliserid düzeylerinin belirlenmesindehakim olan yöntem, enzimatik metodtur. LDL konsantrasyonunun belirlenmesinde iseçeşitli yöntemler kullanılır. Bunların en düşük maliyetlisi Friedewald formülü ile hesaplanma yöntemidir.  Bu formül kan trigiserid düzeyi 400mg/dL’den düşük ise kullanılabilir.

Friedewald formülü ile hesaplanma:  LDL=T.kolesterol-(Trigliserid/5+HDL) şeklindedir. (Trigliserid plazma düzeyi 400mg/dL’den yüksek ise bu formül kullanılmamalıdır!)

Ultrasantifügasyonu takiben doğrudan LDL konsantrasyonunun belirlenmesi, pahalı ve zaman alıcı olmasına karşın,  altın standart olarak kabul edilmektedir. Presipitasyonu takiben de LDL konsantrasyonu doğrudan belirlenebilir.  Bir üçüncü LDL belirleme yolu da, immunoaffiniteyle LDL olmayan partiküllerin uzaklaştırılmasını takiben doğrudan ölçüm yöntemidir. HDLkonsantrasyonunun belirlenmesinde de sıklıkla apoB içeren bütün lipoproteinlerin presipitasyonunu takiben ölçüm yapılması yöntemi kullanılmaktadır. Trigliseridlerin ölçümleri de sıklıkla enzimatik yolla yapılmaktadır.

Kardiyovasküler risk belirlemesi yapılmadan, laboratuar sonuçları iyi veya kötü olarak değerlendirilmemelidir.

Kardiyovasküler risk değerlendirmesinde, aile öyküsü, hipertansiyon ve evresi, diyabet ve prediyabetik durumlar, tütün kullanımı, obezite, yaş, menopoz, depresyon öyküsü ve bedensel aktivite gibi aterosklerotik risk faktörlerine ait bilgiler ve aterosklerotik hastalık bulguları veya komplikasyonlarının öğrenilmesi gerekir.

4-Aterosklerotik taramada çeşitli incelemelerden yararlanılır. Bunların başlıcaları şunlardır:

ABI: (Ankle-Brachialis Index) ayak bileği ile kol sistolik kan basınçlarının oranları,  basit ve her yerde yapılabilecek bir incelemedir (ABI değerleri; 0.9-1.3 ise normal, 0.41-0.9 orta derecede, <0.40 ise ağır periferik arter hastalığını gösterir. ABI>1.3 ise arterler bası altındaki esnekliklerini kaybetmiş olarak değerlendirilirler ve bu bulgu, genellikle mediasklerozis için tanısal olarak kabul edilir. Yöntem ayaktaki dorsalis pedis ve posterior tibial arter sistolik basınçlarının,  brakiyal arter sistolik basınçlarına oranlanmasıdır.

Karotis ultrasonografisi diğer bir yöntemdir. Düşük ve orta risk artışlı olduğu düşünülen bütün hastalarda Amerikan ve Avrupa ateroskleroz, hipertansiyon, koroner arter hastalığı ve dislipidemi kılavuzlarında mutlaka yapılması önerilmektedir.

Karotislerde izlenenen plaklar ve stenotik lezyonlar hastaların çok yüksek risk artışı ile karşı karşıya olduğunu gösterir. Karotisteki bütün plak bulguları, %50’nin üzerindeki stenozlar veya semptomatik olan karotis lezyonları koroner arter hastalığına eşit risk (ekstrem risk artışı) olarak kabul edilirler. Bu bölgede özellikle, distal Carotis commonis’te intima-media  kalınlaşması (CIMT) ile kardiyovasküler risk artışı arasında da yakın bir ilişki vardır. CIMT>1.18mm ise miyokart infarktüsü riskinde en az 2.5 kat artış olduğu bildirilmiştir.  Normal kabul edilen CIMT değeri <0.8mm’dir. Kılavuzlara göre herhangi bir arterde plak bulgusu olan hastalar yüksek veya çok yüksek risk grubunda olarak, diğer bulgu ve risk etkenlerine göre sınıflanmaktadırlar.

İstirahat EKG’si geçirilmiş infaktüs bulguları ve hipertansif hastalarda sol ventrikül hipertrofisi/dilatasyonu bulguları ile yüksek risk grubundaki hastaların yakalanmasında değer taşırken, normal ise bir anlam taşımaz.

EKO (ekokardiyografi),  geçirilmiş infarktüslere ait bulgular, mitral annulusta kalsifikasyon bulgusu, aortik kapakta aterosklerotik dejeneratif bulgular,  aorta duvarındaki aterosklerotik bulgular, hipertansiyonun kardiyak komplikasyonları ve hipertansif kalp hastalığı bulgularının varlığının gösterilmesi gibi verileri sağlaması ile yüksek risk grubundaki veya daha ciddi hastaların yakalanmasında kullanılan, hastalara zarar verme riski olmayan,  son derece değerli bir yöntemdir.

Periferik arteryel ultrasonografilerde de vasküler anevrizma veya aterom plakları ile aterosklerotik lezyonların görülmesi yüksek risk bulgularıdır. Yüzde 50 üzerindeki stenozlar diğer risk etkenleri olsa da olmasada çok yüksek risk grubunda olunması (koroner arter hastalığı ile eş değer risk olduğu) anlamını taşımaktadır.

İskemi araştırmaları; kardiyovasküler risk artışı belirgin olan insanlarda endikedir. Belli bir algoritim içinde uygulanırlar. Bunların başlıcaları; eforlu stres-EKG testi, eforlu stres-EKO testi, farmakolojik stres-EKO testi, eforlu veya farmakolojik stres-miyokart perfüzyon sintigrafileri ve koroner anjiyografidir.

Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile de, herhangi bir arteryel aterosklerotik lezyonun saptanması son derece anlamlıdır. Ancak günümüzün belli araştırma merkezlerindeki çok yüksek Tesla’lık cihazları dışındaki rutin MRI cihazları ile koroner  aterosklerotik lezyonların taranması önerilmemektedir. Koroner MRI henüz geliştirilmekte ve  gelecekte en üstün yöntem olma potansiyelini taşıyan bir yöntemdir.

Kardiyak bilgisayarlı tomografi ile ateroskleroz taraması, koroner arter hastalığı riski yüksek olan veya iskemi araştırmalarında kesin bir değerlendirme yapılamayan, atipik göğüs ağrılı hastalarda ve koroner arter hastalığı riskinin belirlenmesinde yararlıdır. Konvansiyonel koroner anjiyografi gibi, bilgisayarlı tomografik koroner anjiyografi ve miyokart perfüzyon sintigrafisi önemli miktarlarda radyasyon içeren yöntemlerdir. Bu nedenle ateroskleroz taramasında rastgele ve düşüncesizce kullanılmamaları gerekir.

64 ve daha az kesitli sistemlerde hastaların aldığı  (yüzlerce akciğer grafisine eşit) radyasyonun, 256 ve 320 kesitin üzerindeki kesitle çekim yapabilme özelliği olan modern  cihazlar ve yeni yazılımlarla 8-10 kat azalması ve azalan radyasyona ek olarak, ileri derecede artmış görüntüleme hızları nedeniyle hareket artifaktlarının oluşturduğu değerlendirme sorunlarının büyük ölçüde ortadan kalkması nedeniyle güvenilirlikleri artmaktadır. Bu incelemelerde kullanılan daha yeni ve daha hızlı teknolojiler,  radyasyon ve kontrast madde riskleri de göz önüne alındığında, radyologlar ve hastalar açısından daha avantajlıdır.

Koroner kalsiyum skoru 0 olan hastalarda 10 yıllık koroner arter hastalığı riski düşük (%1,5-4) bulunurken, koroner kalsiyum skoru 100’ün üzerinde olanlarda on yıllık risk yüzde 18,9 (çok yüksek) olarak bildirilmiştir. (48)

Koroner anjiyografide aterosklerotik bulguların olması, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık mevcut ve sekonder profilaksi endike demektir.

5-Sekonder dislipidemi nedenlerinin araştırılması ihmal edilmemelidir. (Gebelik, nefrotik sendrom, hipotiroidi, diyabet, ilaçlar, endokrin hastalıklar, karaciğer hastalıkları,  vd…)

Bazı kılavuzlara göre risk sınıflaması ve tedavi hedefleri

Aterosklerozun oluşumunu ve ilerlemesini önlemek için, risk etkenleri olan dislipidemilerin, glukoz metabolizması bozukluk ve hastalıklarının, hipertansiyonun, nikotin bağımlılığının ve obezitenin tedavisi ve/veya kontrol altında tutulması son derece önemlidir.

Kardiyovasküler hastalıklar ülkemizin ve Avrupanın en önemli ölüm nedenleridir.  Sadece Avrupada her yıl 4 milyondan fazla insan aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle ölmektedir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle 65 yaşından genç ölenler incelendiğinde, ölenlerin yaklaşık yüzde 70’inin erkeklerden olduğu görülmektedir (65 yaş altı ölenlerin 490 bini erkek, 193 bini kadın olarak bildirilmiştir). Hepsini birden incelediğimizde ise, 4 milyon civarındaki kaybın, yaklaşık 2,2 milyonunun kadın, 1,8 milyonunun da erkek olduğu anlaşılmaktadır. Yaş artıkça kadınların hastalığa yakalanma sıklığı artmakta ve ileri yaşlarda erkekleri geçmektedir.

Dislipidemi tedavisinin aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklardaki doğal gidişatı iyi yönde değiştirdiği son derece iyi bilinmektedir. Ancak ideal kan lipid değerlerinin, farklı özelliklere sahip bireylerde nasıl olması gerektiği hala tam olarak netleşememiştir. Bu durum otör kurum ve kuruluşların tanı ve tedavi kılavuzlarında oluşan değişimler ve iyileştirmelerle meslek hayatımıza yansımaktadır. Sürekli TıpEğitimi’nin (STE’nin) ne kadar yaşamsal bir alan olduğunu da bu durum son derece iyi bir şekilde kanıtlamaktadır.

Hastaların lipid düzeylerinin yorumları, günümüzün kılavuzlarına göre, bireysel özellikleri ve aterosklerotik risk kategorilerine göre yapılmaktadır. Bütün kılavuzlarda kardiyovasküler risk belirlemesi yapılmadan, lipidlerin laboratuar sonuçlarının iyi veya kötü olarak değerlendirilmemesi önerilmektedir.

Konumuzun bu kısmında son üç yıl içinde yayınlanmış Türk, Avrupa ve ABD kılavuzlarını kısaca özetleyerek, aralarındaki anlayış birliğinin ve bireylerin lipid sonuçlarının değerlendirilmesinde geçerli olan risk sınıflaması kavramının anlaşılması amaçlanmıştır.

2019 Avrupa Kardiyoloji ve Ateroskleroz Derneği Risk Sınıflaması (Kategorizasyonu)

2019 yılında Avrupa Kardiyoloji ve Avrupa Ateroskleroz Derneklerinin (ESC/EAS) yayınladığı kılavuza göre bütün bireyler kardiyovasküler risk yönünden 4 ana kategoriye ayrılmalıdır. Bu risk kategorileri; düşük riskliler ( on yıllık ölümcül kardiyovasküler hastalık riski:<%1), orta derecede riskliler (on yıllık ölümcül kardiyovasküler hastalık riski: %1-5), yüksek riskliler (on yıllık ölümcül kardiyovasküler hastalık riski: %5-10) ve çok yüksek riskliler (on yıllık ölümcül kardiyovasküler hastalık riski: >%10) olarak belirlenmiştir.

Bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı, her tipten diyabetliler, evre 3 hipertansiyonlular ve kronik böbrek yetmezlikli hastalar için her hangi bir risk değerlendirmesi yapılmadan, yüksek veya çok yüksek risk gruplarında olmalarından dolayı doğrudan hedef lipid değerlerine yönelik girişimlerin başlatılması önerilmektedir. Çünkü bu gruplardaki bireylerin gecikmeksizin başlatılacak tedaviye ihtiyaçları vardır. Başka bir deyişle: “Geç kalan dislipidemi tedavisi, iyi tedavi değildir!”

Kardiyovasküler risklerin belirlenmesinde Avrupa dernekleri (EAS, ESC, ESH, Türk Kardiyoloji Derneği, TEMD, vd…) SCORE risk değerlendirme sistemini önermektedirler. Bunun alternatifleri İngiltere, Kanada ve Amerikan dernekleri tarafından da önerilmekte olup, herhangi birinden yararlanılabilir. Pratik kolaylık yönünden ise iki risk etkeni olanlar orta risk artışlı grupta, ikiden fazla risk etkeni olanlar ise yüksek risk artışlı grupta yer alırlar denebilir. Burada hipertansiyonlularda kan basıncına göre evre 2 sınıflamasına girenlerin başka hiçbir risk etkeni yoksa orta risk artışlı, evre 3 sınıflamasında iseler yüksek risk artışlı grupta olmaları akılda tutulmalı, ancak kan basıncına göre evre 2 hipertansiyonla birlikte dislipidemisi olanların doğrudan yüksek risk grubunda yer aldığı da unutulmamalıdır.Benzer bir durum da diyabetliler için aşağıdaki tabloda gördüğünüz şekilde,  diyabetin süresi ve hastaların yaşına bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Diyabetliler buna bağlı olarak, yüksek risk ve çok risk gruplarında yer alırlar.  (48)

Tablo: 2019 ESC/EAS Kardiyovasküler Sistem Hastalığı (ASKH) Risk Belirleme Kategorileri

ESC/EAS 2019 kılavuzunda, hedef lipid değerlerine ulaşılmış olmasına rağmen, iki yıl içinde iki veya daha fazla kez akut vasküler olay yaşamış olan hastalarda LDL için hedef değerin 40mg/dL’nin altına çekilmesinin düşünülebileceği de dile getirilmiştir (48).

Aşağıdaki tabloda, 2018 Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC)  ve Avrupa Hipertansiyon Derneği (ESH) ortak kılavuzunda yayınlanmış olan SCORE uygulaması ile ölümcül kardiyovasküler hastalık riskine göre yapılan kategorizasyonu inceleyebiliriz. (49, 50)

SCORE algoritmasına erkekler ve kadınlar için ayrı ayrı dillerde çeşitli kaynaklardan ve Türkçe olarak Türk Kardiyoloji Derneğinin Kalp Damar Sağlığı Bilgilendirme Portalı olan KardiyoBil’den erişmek mümkündür.  Türk Endokrinoloji ve Metabolizma Derneğinin kılavuzunda da önerilen SCORE Türkiye hesaplayıcısına (http://file.tkd.org.tr/kilavuzlar/ SCORETurkiye-160125.PDF?menu=52) ve SCORE kardiyovasküler risk hesaplayıcısını elektronik olarak kullanmak için de yandaki bağlantıdanyararlanılabilir (http://www.heartscore.org/ tr_TR/access-heartscore).

SCORE ile hesaplanan kardiyovasküler hastalığa bağlı ölüm riski üzerinden, toplam olay riski tahmin edilmek istenirse, erkeklerde bu risk puanının 3 katını almak gerekir. Bu katsayı kadınlar için biraz daha fazla, yaşlılar için ise biraz daha düşüktür. Yani eğer bir erkekte SCORE ile hesaplanan risk %5 ise, toplam aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski oranı yaklaşık %15’e yükselmektedir. Bu bilgi SCORE kullanılırken elde edilen risk yüzdelerinin, farklı kılavuzlardan yararlanılırken doğru değerlendirilmesini ve anlaşılmasını sağlar. Çünkü, bazı kılavuzların ölümcül risklere (ESC, ESH, TKD, TEMD, EAS kılavuzlarındaki gibi), bazılarının ise toplam aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risklerine göre (AACE, ACE, AHA, ADA, ACC, NCE, vd…gibi) yaptığı sınıflamaların yanlış anlaşılmaması önemlidir. (1-3,7,9,11,12,43,48-50)

Amerikan Klinik Endokrinologlar Derneği ve Amerikan Endokrinoloji Koleji Kurumu (AACE-ACE 2020) raporuna göre risk grupları ve tedavi hedefleri: Amerikan Endokrinoloji Derneklerinin 2020 bildirgesinde lipid değerlerinin yorumunun risk kategorilerine göre nasıl değişmekte olduğunu aşağıdaki tabloda görebiliriz.

Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için AACE/ACE risk sınıflamasında kullanılan başlıca risk etkenlerini de aşağıdaki tabloda özetleyebiliriz:

2018 (AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/ AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA) Amerikan  Kolesterol Tedavi Kılavuzuna göre risk sınıflaması ( kategorizasyonu) :Bireylerin risk sıflamasının yapılması için gerek duyulursa, Amerika Birleşik Devletlerinin otör kuruluşları olan AHA veya ACC’nin web sitelerinden primer korunma amacıyla risk belirlemek için önerilen PCE algoritmasının (ASCVD Risk Estimator Plus) kullanılabileceği önerilmektedir. Bu algoritmanın referans noktaları içinde diyabetik geçmişin de yer alması uygulamanın duyarlılığını ve güvenilirliğini, diğerlerine göre arttırabilir.

Aşağıdaki tabloda,gelecekte var olabilecek on yıllık kardiyovasküler hastalık riskine göre bütün bireyler dört ana gruba ayrılırlar.Bu sınıflamanın ESC/EAS kılavuzuna göre en önemli farkı, risk için ölümcül hastalık yerine hastalık parametresinin kullanılmasıdır. (ESC/EAS kılavuzundakullanılan ölümcül hastalık kriterinin, toplam hastalık kriterine göre üç kat daha düşük olması, farklı kılavuzlardaki referans hastalık yüzdelerinin farklılığına açıklık getirir!)

Tablo: 2018 Amerikan Kolesterol Tedavi Kılavuzuna göre risk değerlendirmesini etkileyen özellikler

Tablo: 2018 Amerikan Kolesterol Tedavi Kılavuzu, Primer Profilaktik TedaviKararı İçin Öneriler

Böylece konumuzun bu kısmında önemli ama farklı kılavuzlardaki risk sınıflamalarını ve her sınıf için hedeflenen tedavi hedeflerini gözden geçirmiş olduk. Genel olarak bütün kılavuzların aynı tedavi hedeflerini ve aynı tedavi önerilerini benimsemiş olduklarını gördük. Kısaca bir daha özetlersek:  Aralarındaki en önemli fark Avrupa Derneklerinin (ESC/EAS) 2019 kılavuzunda çok yüksek risk grubunda yer alan ve 2 yıldan kısa süre içinde 2 veya daha fazla akut vasküler atak geçirmiş hastalarda LDL tedavi hedefinin 40mg/dL’nin altına indirilmesinin düşünmeye değer olacağının bildirilmesiydi.

2017 yılından beri çok yüksek risk gruplarında yer alan hastalar için hedef LDL değerinin 55mg/dL’nin altında belirlenmesi genel kabul görmüş ve kanıtlara dayanan bir tedavi ilkesi olmuştur. Yüksek risk grubunda yer alan hastalar için ise yeni kılavuzların hepsinin ortak LDL hedefi 70mg/dL’nin altıdır. LDL düzeyi 116mg/dL’nin üzerinde olanlar en düşük risk grubunda bile olsalar tedavileri ihmal edilmemelidir. Trigliseridler için tedavi hedefi bütün erişkin risk grupları için 150 mg/dL’nin altıdır.

Çocuklarda dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

2 yaşına kadar insanların hepsinin lipid panellerinin en az bir kez incelenmesi ve alınması gereken bir önlem ve/veya uygulanması gereken bir tedavi varsa olabildiğince erken bir dönemde başlatılabilmesi gerekir. Ancak bunun mümkün olmadığı durumlar için; en azından soygeçmişinde diabetes mellitus veya genç yaşlarda oluşmuş aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü olanlar için,  çocukluk çağında iken sahip oldukları risklerin anlaşılması ve zamanında tedavilerinin başlatılabilmesi, kan lipidlerine bakılması sayesinde olabilir. Aşağıdaki tabloda, çocuklar için önerilmiş olan değerleri özetlenmiş olarak görülmektedir:

Dislipidemisi olan bir çocuk için, erişkinlerde de olduğu gibi, dislipideminin primer mi yoksa sekonder mi olduğu araştırılmalıdır. Primer dislipidemisi olan bütün çocukların tedavisi yaşam biçiminin düzenlenmesi ile başlamalıdır ( diyet, kilonun normalleştirilmesi, egzersiz, vd). Buna rağmen LDL değeri 190mg/dL’nin üzerinde olan ve 10 yaşından büyük olan çocuklara ilaç tedavisi başlanması önerilmelidir.

Ailesinde erken (erkeklerde 55 yaş öncesi, kadınlarda 65 yaş öncesi) kalp hastalığı görülmüş bireyler olan 10 yaşın üzerindeki çocuklarda da LDL değeri yaşam biçimi değişikliklerine rağmen 160mg/dL’nin üzerinde kalıyorsa ilaç tedavisinin başlanması değerlendirilmelidir.

Homozigot ailesel hiperlipidemili çocuklarda, diyet ve ilaç tedavisine çoğunlukla cevap alınır. Burada statin ve başta ezetimib olmak üzere çeşitli kombinasyonlar (statin+ezetimib veya safra asidi bağlayıcı reçineler+PCSK9 inhibitörleri gibi) kullanılırlar. Yine de ailesel hiperlipidemili çocukların ilaç tedavisinin yeterli etkinliği sağlayamadığı durumlarda lipid aferezinin gecikmeden başlatılması düşünülmelidir. Heterozigot ailesel hiperlipidemili çocuklarda puberte öncesindeyken ön planda diyet ve safra asidibağlayıcı reçineler ile yapılan tedaviyi, puberteden sonra diyet ve statin tedavisi (gerekli kombinasyonlar) izleyebilir. Çocuklarda ezetimib ile ilgili bilgilere göre safra asidi bağlayıcı reçineler ve statinler ile ilgili bilgiler oldukça daha uzun süreli ve daha yeterli düzeylerde olduğu için hala bir tercih sebebi olabilmektedir. Yeni gelişmeler günümüzün kombinasyonlarında değişimlerin olacağını düşündürmektedir.

Çocuklukta ağır hipertrigliseridemi oldukça seyrek görülmektedir. Eğer pankreatit ile birlikte şilomikronemi gibi çocuklukta son derece az görülen bir olgu görürseniz, bunun altında genellikle lipoprotein lipaz veya apoCII eksikliği yatar. ApoCII veya lipoprotein lipaz eksikliği bakamıyorsanız bu olguların derhal plazmaferez ile tedavisi başlatılması değerlendirilmelidir.  ApoCII eksikliği olanlarda plazmaferez olanağı yoksa taze donmuş plazma ile apoCII replasmanı tedavisi,  pankreatiti 1-2 gün içinde sonlandırabilmektedir. Çok sıkı bir diyet ile hastaların tedavilerinin devamı genellikle yeterli olmaktadır. Bu diyetin yağ oranı yüzde 15’in altında, kesinlikle alkol içermeyen ve sadece kompleks karbonhidratları içeren bir diyet olması gerekir. Kilo kontrolü ve egzersiz çok fayda sağlayacaktır. Gereğinde fibratlarda tedaviye eklenebilir. Kombinasyon tedavileri veya özel tedaviler gerektiren çocukların uzmanlaşmış servisler ve/veya çocuk metabolizma uzmanları tarafından tedavi edilmeleri önerilmektedir.

TEMD 2019 Dislipidemi kılavuzunda bildirildiğine göre: LDL düzeylerinin erken dönemde düşürülmesinin endotel disfonksiyonunu düzeltip aterogenezi azalttığı ve kardiyovasküler sonlanımları iyileştirdiği gösterilmiştir (12). Tedavide öncelikle sağlıklı beslenme önerilerinin yer alması ve gerekirse 8-10 yaşından itibaren ilaç (statin, vd…) tedavisi başlanması önerilmektedir. Bu grupta tedavi kararının en önemli belirleyicileri; LDL düzeyi, ASKH varlığı ve/veya diğer risk faktörlerinin durumudur. Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemisi (LDL-K>400 mg/dL) veya klinik olarak aterosklerotik hastalık tanısı olan çocuklarda tedavi geciktirilmeden başlatılmalıdır.

LDL >190 mg/dL olan ve buna ilave olarak birden fazla aile bireyinde erken başlangıçlı aterosklerotik hastalık olan veya birlikte en az bir yüksek risk faktörü veya en az iki orta derecede risk faktörü bulunan çocuklara ilaç (statin, vd…) tedavisi önerilmektedir.

Daha büyük (>10 yaş) çocuklarda ise;  LDL≥ 190 mg/dL veya LDL 160–189 mg/dL ile birlikte aile öyküsü varsa, ya da en az bir yüksek risk, ya da 2 orta risk faktörü varsa diyete ek olarak ilaç (statin, vd…) başlanması önerilmektedir. Bu gruptaki çocuklarda;  LDL 130–159 mg/dL ve birlikte en az iki yüksek risk, ya da bir yüksek risk ve 2 orta risk faktörü, ya da klinik ateroskleroz bulgusu varsa ilaç (statin, vd…) tedavisi başlanmalıdır. LDL≥250 mg/ dl olan tüm olgularda uzman tarafından ileri tedavi seçenekleri (ezetimib+statin+ diğer tedavi seçenekleri: PCSK9 inhibitörleri- aliricumab veya evolocumab, PCSK9 supressorü olan siRNA-inscliseran, lipid aferezi, karaciğer transplantasyonu, genetik tdv.ler  vb.) değerlendirilmelidir(12,18, 19,51-53).

Çocuklarda hipertrigliseridemi tedavisinde öncelik, diyet ve yaşam tarzı düzenlemesidir. On yaşından küçük çocuklarda trigliserid > 100 mg/dL ise ya da 10-19 yaş arasında trigliserid >130mg/dL ise sekonder dislipidemi nedenleri ekarte edildikten sonra trigliserid düzeyleri göz önüne alınarak diyet düzenlenmesi ve bu düzenlemede balık ve balık yağı tüketimine önem verilmesi akılcı bir yaklaşımdır. TEMD 2019 kılavuzuna göre, 10 yaşın altında olanların kan trigliserid düzeyi 200-499 mg/dL düzeyinde ve LDL hedefine ulaşıldığı halde non-HDL ≥145 mg/dL ise omega-3 balık yağı tedavileri ile tedavilerine başlanması daha uygun olabilir. Bu durumdaki çocuklar 10 yaş üzerinde ise statin ve/veya fibrat ve/veya nikotinik asit eklenmesi değerlendirilebilir. Ancak niasin ile yapılan çalışmaların sonuçlarına göre (en azından erişkinlerde) beklenen yararları göstermedikleri gibi yan etkiler ve diyabet riski yönünden de olumlu olmayan bazı veriler karşımıza çıkmıştır(54,55). Bu nedenle erişkin dislipidemi kılavuzlarında tedavide tercih edilebilirlikleri yönünden önemlerini kaybetmişlerdir. Trigliserid düzeyi ≥ 500 mg/dL olan tüm çocuk ve ergen bireylerinözellikle pediatrik endokrinoloji ve metabolizma hastalıkları uzmanlarına sevk edilerek ileri tedavi seçenekleri (gen tedavisi, lipid aferezi, karaciğer transplantasyonu, vb.) değerlendirilmesi en uygun yaklaşım olabilir. Genetik fonksiyonların modifikasyonu ve gen tedavileri alanındaki baş döndürücü gelişmeler, pediatrikyaş grubundaki primer lipid hastalarının tedavisinde baş döndürücü gelişmelerin başlamasına yol açmaktadır. Birkaç yıl içinde bu gelişmelerin klinik uygulamalarımızın içinde günümüze göre çok daha fazla yer alacağı ve hastaların prognozunu tamamen değiştirebileceği ve kılavuz değişikliklerinin daha da sıklaşacağı beklenmektedir.

TEMD 2019 kılavuzunda bildirildiğine göre: “Genetik test ile ailesel Lipoprotein lipaz eksikliği tanısı konmuş, etkin ilaç tedavisi ve diyette yağ kısıtlamalarına rağmen tekrarlayan ciddi pankreatit atakları geçiren erişkin hastalar için, Alipogenetiparvovec (Glybera), yağlı gıda alımı sonrası şilomikron parçacıklarının temizlenmesini sağlayan lipoproteinlipaz enzim aktivitesini geri kazandıran bir tedavi olarak onay almıştır. Trigliserid düzeylerinde yüzde 40-60 azalma sağladığı gösterilmiştir. Uygulamadan sonraki 6 yıllık izlemde trigliserid düzeyinden bağımsız olarak pankreatit sıklığı ve şiddetinin %50 azaldığı gösterilmiştir.”Ancak Alipogenetiparvovec maliyeti nedeniyle yaygın kullanılmamaktadır.

Gebelerde dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

Gebelikte lipid metabolizmasında ortaya çıkan değişiklikler:  Gebelikte LDL-K ve trigliserid  düzeyleri  fizyolojik olarak artar. Fizyolojik olmayan durumlar ise hem anne hem de bebeği için son derece tehlikeli olabilir. Lipid düşürücü tedavilerin önemli bir kısmı ise konunun ilerideki kısımlarında da ele alacağımız gibi, gebelerde kontrendike veya etkileri sınırlıdır. Bu nedenle gebeliğin lipid metabolizmasının özelliklerinin bilinmesi çok önemlidir.

TEMD-2019 kılavuzunda gebelikte lipid bulgularının,lipid ve lipoprotein profilindeki değişiklikler ile ortaya çıkan bir insülin direnci tablosu gibi ele alınabileceği yazılmış olup, gebelikte başta trigliserid düzeyleri olmak üzere, tüm lipoproteinlerin konsantrasyonlarının fizyolojik olarak artmasının beklenebileceği bildirilmiştir.

Gebeliklerin çoğunda trigliserid düzeyleri terme yakın dönemde en yüksek seviyelere ulaşabilmekte ve genellikle 250 mg/dL düzeylerini aşmamaktadır. 250 mg/dL’i aşan trigliserid düzeyleri, gebeliğin yol açtığı hipertansiyon, preeklampsi, gestasyonel diyabet, gestasyonel yaşa göre iri bebek doğumu gibi komplike bir gebeliğin habercisi olabileceği için gereken tetkik ve tedavi girişimlerinin ihmal edilmemesi gerekir.

Önceden dislipidemisi olan gebelerdekilipidlerinartışıdaha belirgin olabilir. Beslenmedeki tercihler ve iştah artışı ile birlikte, artan glisemik indeksi düşük ve posadan fakir, ekzojen yağ asitlerinden zengin besinlerin tüketimi, plazma trigliserid konsantrasyonlarındaki artışa katkıda bulunabilir. VLDL artarken, trigliserid klirensi azalırken, son trimesterde trigliserid düzeyleri 2-3 kat artabilir. Gebeliğin geç döneminde fizyolojik kabul edilen trigliserid yüksekliklerinin genellikle klinik bir öneminin olmadığı düşünülmektedir.Fizyolojik trigliserid yüksekliği doğumdan 24 saat sonra normal düzeylere geriler. Fakat, bu arada katabolik yolaklarda bozukluk varsa hayatı tehdit eden ağır hipertrigliseridemiler ortaya çıkabilir. Maternal ve fetal kayıplara kadar giden komplikasyonlar olabilir.

TEMD 2019 kılavuzuna göre, dislipidemi için en iyi tarama zamanı gebelik öncesinde veya gebelik tanısı aldıktan sonraki erken antenatal dönemdir. Gebelik sonlandıktan sonra tarama amaçlı tetkikler, en az 6 hafta dolana kadaruygulanmamalıdır. ( Tarama değil, arama gereken akut pankreatit tablosu gibi akut bir sorun olmadıkça!) (12,  56- 58)

 Dislipidemi ve fetal risk: Maternal kolesterol yüksekliğinin çocuktaki etkilerinin altında yatan kesin mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Yükselmiş lipoprotein düzeyleri intrauterin gelişme geriliği, düşük doğum ağırlığı, prematürite ve ateroskleroza neden olabilir.  Maternal hiperlipidemi uteroplasental spiral arterlerde akut ateroskleroz ve hiperkoagulasyon ile birlikte,lokal tromboz ve plasental enfarktüsler ile, plasental yetersizlik ve fetal kayba yol açabilir.

Beden kitle indeksi (BMI) ve bel çevresi fazla olan annelerin çocuklarında hipertrigliseridemi, insülin düzeyi ve kan basıncının daha yüksek olması gibi bulguların olabildiği bildirilmiştir. (12,56-65)

Dislipidemi ve maternal risk:  Özellikle gebeliğin birinci trimesterinde trigliserid yüksekliği olanlarda; gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi, erken doğum ve iri fetüs riskleri ile anlamlı düzeyde ilişki bulunduğu bildirilmektedir.

Lipid bozuklukları olan gebelerde, anormal lipid düzeylerine yol açabilecek tıbbi durumlar özenle araştırılmalı ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Kılavuzlara göre,hipotiroidi, bilinmeyen diyabetik bozukluklar, kötü kontrollü diyabet, alkol, düşük moleküler ağırlıklı heparin, glukokortikoidler, böbrek ve karaciğer hastalığı, lipodistrofi gibi nedenlerin dislipidemi ile ilişkili başta gelen nedenler olabileceğiakla gelmeli ve sekonder dislipidemi nedenlerinin hepsine dönük incelemeler ihmal edilmemelidir.

Yüksek trigliserid düzeyleri en çok diyabetik bozukluklar, hipotiroidi veya ilaç ve alkol kullanımı gibi nedenlere bağlı olarak gelişebilmektedir. Her trigliserid yüksekliği olan gebenin aile öyküsü, sigara içimi, geçmişte pankreatit öyküsü, hipertansiyon,tiroit hastalığı, kardiyometabolik hastalık, alkol kullanımı, ilaç kullanımı ve yaşam tarzı sorgulanmalıdır.

Çok yükselmiş VLDL ve şilomikron düzeyleri genetik yatkınlığı olan bireylerde gözlenebilir, bu vakalarda TG düzeyleri genellikle çok yüksektir (>1000-2000 mg/dl) ve pankreatit riski artmaktadır. Akut hemorajik nekrotizan pankreatit varlığında, gebelik sonlandırılması önerilmektedir. Tek başına akut pankreatit ise, gebeliği sonlandırmak için yeterli değildir.

Ailesel Hiperkolesterolemili bireylerde miyokardiyal iskemi, erken ateroskleroz ve aort stenozu riski artmıştır. Gebelikte özellikle doğum esnasında artan hemodinamik stres önceden mevcut olan kardiyovasküler lezyonları ve akut olayları ortaya çıkartabilmektedir. Bu gebelerinileri ve özelleşmiş merkezlerde takibi önerilmektedir. (12, 56-65)

Gebelikte Dislipidemi Tedavi ve Takibi: Gebelik öncesinde dislipidemi tanısı mevcut olanların  safra asidi bağlayıcı ve omega-3 yağ asitleri dışında tüm lipid düşürücü ilaçlar kesilmesi genel olarak kılavuzların tamamında önerilmektedir. Statinlerin gebelik kategorisi X olup, konsepsiyondan 3 ay önce kesilmesi önerilmelidir. Bununla birlikte gebelikte statin kullananların incelendiği ve2008 de sonuçları yayınlanan, Taguchi ve arkadaşlarınca yayınlanmış küçük ama prospektif bir gebelik ve statin etkileri çalışmasında ise, 64 statin kullanmış gebe ile 64 statin kullanmamış gebenin sonuçları incelenmiş olup, bu gruplar arasında major malformasyonlar yönünden fark olmadığı, ancak doğum ağırlığı ve düşükler yönünden hafif bir fark görüldüğü bildirilmiştir. 2012 yılında Godfrey ve arkadaşlarının yayınladığı bir metaanalizde de statin kullanımı ile teratojenite arasında istatistiksel bir ilişki olmadığı bildirilmiştir. 2016 yılında yayınlanmış Karalis ve arkadaşlarının çalışmasında da statinlerin teratojenik olup olmadığı ile ilgili bilgilerin yetersiz olduğu bildirilmiştir. Bu durum statin kullanımının teratojenik olup olmadığı ile ilgili daha fazla çalışma ve bilgi birikimine ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir. Bu nedenle ilk trimesterde statin kullanımına bağlı abortus endikasyonunun değerlendirmesinde, ailenin iyice bilgilendirilmesi ve konsey kararları ile hareket edilmesinin yararlı olabileceği düşünülebilir.

Statinler konusundaki bilgiler kılavuzlarda netleşene kadar gebe olduğu bildirilen veya gebe kalma niyeti taşıyan kadınlarda statin kullanımından kaçınılmalıdır.

TEMD 2019 kılavuzuna göre, lipid düşürücüler içinde gebelik kategorisi B olan ilaçlar kolesevelam ve mipomersendir. Gebelik esnasında dislipidemi saptanırsa öncelikle diyet, egzersiz ve glisemik kontrolün sağlanması ile tedavi edilir. Ağır trigliserid yüksekliği durumunda hastalar omega-3 yağ asitleri, parenteral beslenme, plazmaferez ile tedavi edilebilir.Gebelikten dolayı ilaç kullanımı kontrendike olan kolesterol ve trigliserid düzeyi yüksek hastalarda lipid aferezi ile düzeyler kontrol altına alınabilir. Ailesel hiperkolesterolemi, ağır hipertrigliseridemi, hipertansiyon, preeklampsi, gestasyonel diyabet ve albuminüri gibi özellikleri olan gebelerin rezidüel kardiyometabolik risk yönünden takip edilmeleri gerekir.

Ailesel hiperkolesterolemililer safra asidi sekestranları alabilirler. Kolesevelam ve mipomersen yüksek LDL düzeyleri olan hastalarda kullanılabilir. Kılavuzlarda yer alan yeni tedavi protokollerigerekli olduğunda, gerekli bilgilendirme ve açık onam ile zorunlu hallerde uygulanabilirse de, bu bireylerin ileri merkezlerdeki özelleşmiş uzman takibi altında tedavilerinin düzenlenmesi ve takibi yararlı bir yaklaşım olabilir.

Emziren annelerin gelecek yaşamlarında visseral obezitenin daha az ve bel çevrelerinin daha düşük olması nedeniyle, maternal diyabet ve hiperlipidemi riskinin daha düşük bulunduğu bildirilmektedir.

Bütün yeni anne olan bireyler için, laktasyonda dislipidemiye yönelik bir diyet ve egzersiz programı düzenlenmesi önerilmiştir.

Yüksek trigliserid düzeyi olan hastalarda östrojenik oral kontraseptiflerden kaçınılması gerekir.

.DİSLİPOPROTEİNEMİLERİN TEDAVİ STRATEJİLERİ

Yaşam tarzının sağlıklı hale getirilmesi

                        Beslenme

                        Bedensel etkinliğin arttırılması

                        Tütün kullanımının önlenmesi

Lipid düşürücü ilaçlar

                        Statinler

                        Kolesterol rezorpsiyonu inhibitörleri (Ezetimib)

                        Fibratlar

                        Safra asidi bağlayıcı reçineler  (Kolestiramin, kolestipol,kolesevelam,vd)

                        Nikotinik asit ve niasin

                        Balık yağı (Omega-3 yağ asitleri)

                        İlaç kombinasyonları

Lipid aferezi

Cerrahi tedavi

Gen tedavisi

—————————————————————————————————————————

YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ

Yaşam tarzı değişiklikleri, hastaların bütün sağlık sorunları birden göz önüne alınarak düzenlenmelidir. Ana amaç, kardiyovasküler risklerin ortadan kaldırılmasıdır. Bu amaçla ilk planda beslenme ile bedensel aktivitenin düzenlenmesi ve tütün kullanımının tamamen ortadan kaldırılmasına çalışılır.

Hafif ve orta riskli gruplardaki bireylere ilaç başlanmadan önce 3-6 aylık bir dönemde yaşam biçimi ve özellikle diyet düzenlemeleri denenmeli, yeterli olmazsa ilaçlı tedavi eklenmelidir. Yüksek ve çok yüksek risk gruplarındaki bireylere de ilaç tedavisi ile aynı anda başta diyet olmak üzere bütün gerekli yaşam biçimi değişiklikleri başlatılmalıdır. İlaç tedavisinden beklenen yararın sağlanabilmesi, diyet ve diğer yaşam biçimi değişikliklerinin başarılmasına bağlıdır.

Beslenmenin düzenlenmesi ile besinlerin içerdiği lipidlerin yapı ve kompozisyonlarının iyileştirilmesi, fazla kiloların kaybı, yağların oksidasyonunu azaltmak, insülin duyarlılığını ve düzeylerini iyileştirmek ve kan basıncını düşürmek amaçlanır.

Hiperkolesterolemili hastalarda gıdalar ile alınan kolesterol düzeyi günde 200mg’ın altına indirilmeli, bir gün içinde alınan doymuş yağların miktarı toplam 10gramı aşmamalı, trans-yağ asitleri tüketilmemeli ve bunların yerine mono veya poliansatüre yağlar kullanılmalıdır. Özellikle omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinin beslenmenin içinde yer almasına önem verilmelidir. En önemli omega-6 yağ asidi Linolik asittir. Alfa linolenik asitte en önemli omega-3 yağ asididir. Kolza çekirdeği, soya yağı, tam tahıllar, meyvalar ve sebzelerde bulunur. Bu yağ asitlerinin yararları balık kökenli omega-3 yağ asitleri ile kıyaslanabilir düzeyde olup, en iyisi balık kökenli olanlarla kombine kullanımlarıdır. Doymuş yağ asitlerinin azaltılması ile LDL düzeylerinde düşme ortaya çıkmaktadır. Doymamış yağ asitlerinin alınan toplam kaloriyi arttırmayacak şekilde diyette yer alması LDL kolesterolün azalmasında etkili olarak görülmektedir. LDL’nin yapısındaki monoansatüre yağ asitlerinin oranı ne kadar yüksek olursa, LDL’nin oksidasyona olan direnci o kadar artmaktadır.  Epidemiyolojik araştırmalarda da, zeytinyağından zengin beslenenlerde kardiyovasküler riskin daha düşük bulunması, buna bağlanmaktadır.  Bu duruma ülkemizde zeytin mucizesi adı verilmektedir. Bu nedenle Avrupa (Kardiyoloji, Diyabet, Hipertansiyon, Ateroskleroz, vd…) kılavuzlarında, diyetteki temel yağ kaynağının, öncelikle zeytinyağı olması önerilmektedir.

Omega-3 yağ asitleri trigliserid düzeyini azaltmaktadır. Bu nedenle balık tüketiminin arttırılması önerilmektedir. Trans yağ asitleri ise LDL düzeylerini arttırmakta ve HDL düzeylerini düşürmektedir.

Karbonhidratların lipidlerimiz üzerine olan etkileri de son derece önemlidir. Glisemik indeksi yüksek olan rafine karbonhidratlar (şeker, beyaz un, nişasta, vb) trigliseridleri arttırmakta olup, kan insülin ve şeker düzeylerine de olumsuz yönde etkileri olabilmektedir.  Alınan gıdaların lifli olması kardiyovasküler hastalık riskini azaltan bir etkendir. Bu lifler suda eriyen ve eriyemeyen lifler olarak ikiye ayrılır. Suda eriyen lifler öncelikle lipid profilini etkileyerek LDL düzeyini düşürmekte ve LDL partikül boyutlarını iyileştirmektedir. Yüksek lifli diyet ile kan kolesterol düzeylerinde %10-20 azalma sağlanabilmektedir. Günde 2-3gram bitkisel sterol ve stanol verilmesi ile kan LDL düzeyi %5-15 azalabilmektedir. E – C – A vitaminleri ve polifenoller birçok gıdada (meyvalar, kuruyemişler, tohumlar,  tam tahıllar, kırmızı şarap, zeytin ve zeytinyağı, vd) bulunur ve antioksidan özellikleri vardır. Fakat diyete eklendikleri veya yüksek dozlarda kullanıldıkları araştırmalarda olumlu bir etkileri görülememiştir.

Trigliserid yüksekliği olan bireylere de alkol alımının trigliserid düzeyinde artışa yol açtığı anlatılmalı ve alkol kullanmamaları önerilmelidir. TEMD 2019 kılavuzunda da belirtildiği gibi fazla fruktoz alımı da trigliseridlerde yükselmeye neden olur. Bu nedenle trigliserid yüksekliği olanlarda fruktoz günlük enerjinin yüzde10’undan azını sağlayacak şekilde kısıtlanmalıdır.

Alkol alımının kısıtlanması (trigliserid yüksekliği yoksa en fazla 10-20 gram/gün), tuz alımının günlük 6 gramın altına indirilmesi, taze bitkisel gıdaların ve baklagillerin tüketiminin özendirilmesi, haftada en az 3 gün balıketi tüketilmesi, kırmızı et ve yağlı peynirlerin tüketiminin azaltılması, kalp hastalarında yumurta sarısı tüketiminden kaçınılması, lipid bozuklukları ve aterosklerozu olmayan diğer sağlıklı bireylerde de haftada 3 yumurta ile sınırlanması, kilo artışının önlenmesi ve fazla kiloların verilmesine dönük günlük kalori sınırlaması sağlıklı bir diyetin temelini oluşturmaktadır.

Yaşlı ve normokolesterolemik bireylerin günlük beslenmelerinde 2 yumurtaya kadar yumurta yemesi kalp sağlığı açısından hiçbir sakınca yaratmamakta gibi durmaktadır.Bunun nedeni normokolesterolemik olmalarıdır.

Dislipidemik bir hasta açısından yumurta konusuna değinildiğinde ise; günde yarım yumurta sarısı tüketilmesinin bile, kardiyovasküler risklerde yüzde 6 oranında artış yapabildiği bildirilmiştir. Bu durum göz önüne alındığında diyetin önemi ve bireysel özelliklere göre diyet tavsiyelerinin yapılmasının önemi daha da netleşmektedir.Diyetteki kolesterol içeriğinin kan kolesterolünü arttırdığı bilinmekte olup, dislipidemik hastaların, kalp yetmezliği riski taşıyanların, aterosklerotik hastalıkları olanların ve diyabetiklerin kolesterol içeriği yüksek olan gıdalardan kaçınmalarının gerekli olduğu bildirilmektedir.  (12, 66-69) Ayrıca diyabetikler için HbA1c düzeyi dislipidemi tedavisinin en önemli hedeflerindendir. HbA1c yükseldikçe vücut proteinlerinin ve kan lipopoproteinlerinin glikozillenmesi ve oksidasyonu artmaktadır. Bu durumda hem diyabete bağlı bütün komplikasyonlar hızlanmakta hem de lipoproteinlerin aterojenitesi logaritmik olarak artmaktadır. HbA1c azalınca, lipoproteinlerdeki yapısal bozukluklar da azalmaktadır.

Aşağıdaki tablolarda kalp sağlığını koruyucu olarak sağlıklı insanlara önerilen diyetlerin temel özellikleri ile hiperkolesterolemili hastalara önerilen diyetlerin temel özelliklerini bir araya getirilerek özetlenmiştir.

Bedensel aktivitenin arttırılması kardiyovasküler riskin azaltılmasında etkileri çok yönlü olan bir tedavi girişimidir. Kardiyovasküler risklerde yaklaşık % 20 azalma sağlayabilmektedir. Bedensel aktivite ile kas ve yağ dokularındaki lipoprotein lipaz aktivitesi artmakta, trigliseridten zengin lipoproteinler olan VLDL, IDL, şilomikronlar ve şilomikron artıkları (remnants)’nın kan düzeyleri azalmakta, HDL konsantrasyonu artmakta ve LDL subtiplerinin dağılımı normalleşmektedir.

Bedensel egzersizlerde, egzersizin yoğunluğundan çok süresinin önemli olduğu bildirilmektedir. Yürüyüş, bisiklete binmek, dans etmek, ip atlamak, ve benzeri uğraşıların günde en az 30 dakika ve kesintisiz olarak yapılması tavsiye edilmektedir.

Tütün kullanımının sonlandırılması kardiyovasküler sistem hastalıkların önlenmesinde ve tedavisinde son derece önemlidir. Önlenebilir hastalıkların yaklaşık yarısında, ve önlenebilir ölümlerin yarısından fazlasında, temel etkenin sigara içimi olduğu bildirilmektedir.  Sigara içenlerde LDL oksidasyonunda ve düzeylerinde artış ve HDL düzeylerinde düşme olduğu bilinmektedir. Özellikle HDL düşüklüğü olanlarda tedavinin temelini bedensel aktivitenin arttırılması ve tütün dumanı ile temasın kesilmesi oluşturmaktadır.

LİPİD DÜŞÜRÜCÜ İLAÇLAR

Aşağıdaki tabloda ana endikasyonları ile birlikte etkilerini de özetlediğimiz lipid düşürücü ilaçlar, hiperlipidemi tedavisinin yaşam biçimi değişikliklerinden sonra en yaygın kullanılan basamağını oluştururlar.  Daha sonraki basamakların uygulanmasındaki zorluklar ve riskler nedeniyle, ilaç tedavisindeki yeterliliğimizin en iyi seviyede olması son derece önemlidir. Bilgilerimizin yeterliliği sayesinde, hastalarımızın büyük bir çoğunluğunun koroner kalp hastalığı, damarsal bunama (vasküler demans), akut beyin damar hastalıkları ile bunlara bağlı sekelleri ve kronik böbrek yetmezliği gibi son derece önemli sağlık sorunlarının azalmasını veya oluşmamasını sağlayabiliriz. Devletlerin ve bireylerin hastane, ilaç, ameliyat, rehabilitasyon ve ikincil korunma için yapmak zorunda kalacağı masrafları azaltabilmemiz mümkün olabilir.  Dislipidemiler için benimsediğimiz iki sloganı burada  tekrarlayacağız:

“Geç kalan tedavi, kötü tedavidir”

“Lipid bozukluklarının tedavisi, anne karnından başlayıp, yaşam boyu kesintisiz olarak sürdürülürse başarılı olur.”

Obezite veya tiroid disfonksiyonu gibi dislipidemiye neden olan düzeltilebilir primer nedenler varsa, bunların düzeltilmesi ile lipid değerleri düzelebilir.  Ancak, ilaç tedavisine ihtiyacı olan bir hastada, hedef değerlere ulaşınca ilaçları kesmeniz, beklenen yararları sağlamadığı gibi, dislipidemi ile bağlantılı komplikasyonların oluşmasına da neden olur. Çünkü tedavinin hedefi bireylerin hedeflenen lipid düzeylerini koruyarak sağlıklı tutulmasıdır. Aksi yapıldığında, ilaç kesildikten sonra etkisinin ortadan kalkması ile tekrar dislipidemik bulgu ve etkiler başlamış olur. Kısa süreli tedaviler;  “ilacın etkili ama hekimlik bilgisinin yetersiz olduğunu”, artan sakatlıklar, ameliyatlar,  ölümler ve gereksiz yere artan tedavi maliyetleri ile kanıtlayan, nedeni bilinmez bir saçmalık örneği olur. Bilimsel yaklaşıma ters bir durum ortaya çıkar.

Aşağıdaki tabloda lipid düşürücü ilaç gruplarını ve bunların endikasyon ve etkilerini özetleyerek bilgilerinize sunuyorum. Bu tabloda ve bu günkü kitabımızda yer alan ajanlar, geliştirilmekte olan birçok ilacı içermemektedir. Yakın bir gelecekte, uygulama alanımıza girecek olan ilaçlı ve ilaçsız yeni tedaviler, bu gün için tedavisinde zorlandığımız birçok hastamızın tedavisine daha güvenli ve daha etkin seçenekler olabilecekmiş gibi görünmektedirler.

Statinler:Statinler kolesterol sentezinin hızını ayarlayan, HMG-CoA’nın mevalonata dönüşümünü sağlayan HMG-CoA redüktaz enzimini inhibe ederler. Bu enzimin aktivitesi özellikle gece saatlerinde artar. Bu nedenle statinlerin gece yatmadan önce alınması önerilir. Şu an için en çok kullanılan statinler; rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin ve simvastatindir. Statinleri plazma yarı ömürleri farklı olmakla beraber hepsi günde tek doz uygulanırlar. Yüzde 20-60 arasında LDL düşüşü sağlayabilirler.

Statin kullanımı ile birlikte diyet uygulanmazsa, beklenen yarar sağlanamaz. Diyet yapmadan statin kullanan bir hastanın durumu, bir ülkenin piyasadan azaltmak istediği bir mal için, onun üretimini yapan fabrikalarını kapatırken, gümrüklerini açık unutmasına veya açık bırakmasına benzer. Bu ülkede ithalatın devam etmesi,  piyasada o malınazalmasını  nasıl engelliyorsa, kolesterolden zengin beslenmeye devam edenlerde de, ağızdan giren kolesterol nedeniyle,  tek başına statinlerin kullanılması kandaki kolesterol düzeylerinde istenen düşmeyi sağlayamaz. Bu nedenle,  iyi bir diyet eğitiminin verilmesi, tedaviden beklenen yararların sağlanmasında ve ilaç tüketiminin azaltılmasında son derece etkilidir.

Aterosklerotik kalp hastalarının ve yüksek risk altındaki hastaların prognozunu iyileştirdikleri uzun yıllardan beri bilinen ilaçların başında statinler gelmektedir.Hafif ve orta risk artışlı hastalarda ilaç başlangıç dozları aşağıdaki tablodaki gibi iken, günümüzün geçerli olan bütün kılavuzlarında, yüksek ve çok yüksek riskli gruplarda yer alan hastalara doğrudan yoğunlaştırılmış tedavi başlanması önerilmekte olup, Atorvastatin için 40-80 mg/gün, Rosuvastatin için ise 20-40mg/gün başlangıç dozu önerilmektedir. Aşağıdaki tabloda hafif orta riskli hiperlipidemililere öncelik verecek şekilde statinleri ve dozajlarını özetlenmiş olarak bilgilerinize sunuyorum.

            Statinlerin etkinlikleri oldukça farklılık göstermektedir. Pitavastatin, atorvastatin ve rosuvastatinin yarılanma ömrü uzun olup sırasıyla 12, 14 ve 21 saattir. Diğer statinlerin yarı ömrü 2-3 saattir.  Atorvastatin plazma yarı ömrü uzun olduğu için günün herhangi bir saatinde kullanılabilirken, diğer statinlerin kısa yarı ömürleri nedeniyle geceleri alınması önerilir.  80mg dozunda Atorvastatin ile LDL düzeyinde yüzde 60’a dek düşme sağlanabilirken HDL değerlerinde de yüzde 10’a dek düşme olabilmektedir. Rosuvastatin ile de, LDL düzeylerinde az çok aynı oranlarda düşme sağlanırken, HDL düzeylerinde düşme olmadığı gibi, tam tersine artma olduğu da bildirilmektedir. Pitavastatin ile de LDL düşerken, HDL de artış bildirilmiştir. Diğer statinler ile, daha düşük oranlarda LDL azalması olurken, HDL düzeylerinde de değişik oranlarda azalmalar olmaktadır.

Statin tedavisi başlandığında hastaların 4-12 hafta içinde kontrola çağırılması ve etkinlik ile birlikte yan etkilerin ve komplikasyonların araştırılması gerekir. Yan etkiler için anamnez, fizik inceleme, ve gama-GT, CK ile ALT gibi transaminaz tetkiklerinin istenmesi genel olarak yeterlidir. Transaminazlarda 3 kat’tan fazla artış olan hastalarda veya hafif bile olsa CK yükselmesi ile birlikte myopati gelişen hastalarda statin tedavisinin kesilmesi gerekir.

Statin tedavisi altında olan hastalarda ilaç etkileşimlerine dikkat edilmesi gerekir.(özellikle gemfibrozil, antipsikotikler, amiodarone, verapamil, siklosporin, makrolid antibiyotikler, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri, vd…)

Statinlerin metabolize edilmesinde rol alan CYP izoenzimlerinden en yaygın kullanılanı CYP3A izoenzimidir. Bunun dışında statinlerin metabolizmasında rol oynayan enzimlerin başlıcaları,  CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 gibi izoenzimlerdir. Dolayısıyla CYP sistemi ile metabolize olan ilaçlar statin kullananlara verilecekse, ilaçların birbirlerinin etkisini ve metabolizmalarını etkileyebilecekleri unutulmamalıdır. Bu risk en çok lovastatin ve simvastatin ile yüksektir. Daha az olmakla birlikte atorvastatin ile de ilaç etkileşimleri riski vardır. CYP3A4 ile güçlü etkileşimi bulunan ilaçların statin endikasyonu olan durumlarda kullanımı zorunlu ise pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin ve pitavastatin gibi statinlerin daha avantajlı olabileceği bildirilmiştir. Greyfurt suyu da bir CYP3A4 inhibitörü olduğu için statinlerle etkileşebilmektedir. Bu nedenle statin kulananlarca tüketilmemesi önerilmelidir.  CYP3A4 ile metabolize olmamasına rağmen rosuvastatinin proteaz inhibitörü ilaçlar ile birlikte kullanıldığında plazma düzeyi artar. Siklosporin kullananlarda pravastatin’indaha uygun bir tercih olabileceği bildirilmiştir. Lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin ve simvastatin gibi statinler warfarin’in etkisini arttırırlar. Diğer statinlerle bu etkileşimin görülmeyebileceği bildirilmiştir. Warfarin kullanan hastalarda statin değişikliği yapılırken INR kontrollerinin sıklaştırılması ve antikoagülasyonda olabilecek değişikliklere karşı dikkatli olunması gerekir. Dabigatran, lovastatin ve simvastatin ile birlikte kullanıldığında major kanama riski artabilir.

Safra asidi bağlayıcıları:Vücuttaki kolesterol safra asitlerine dönüştürülerek ince bağırsağa atılır. Bunların %90’ı tekrar emilerek kana geçer. Bu döngünün oluşumunu engelleyen safra asidi bağlayıcı reçineler uzun yıllardan beri kolesterol yüksekliği olan hastaların tedavisinde kullanılmaktadır. Tek başlarına yüzde 20-30 LDL düşüşü sağlayabilmektedirler. Günümüzdeki kullanımlarının azalmasının ana sebebi sık görülen sindirim sistemi yan etkileri, trigliserid düzeyini arttırmaları ve diğer ilaçların emilimini azaltabilmeleridir. Buna karşın koroner arter hastalarının tedavisinde ve bu hastalığın gelişiminin önlenmesinde etkinlikleri kanıtlanmış ajanlardır.  Günümüzde daha çok pediatrik hastalarda güvenilirlikleri nedeni ile kullanımları devam ettirilmektedir.

Safra asidi bağlayıcı reçinelerin başlıcaları Cholestyramine (8-24gram/gün), Colestipol (10-30mg/gün), Colesevalam (3.75mg/gün)’dır.

Trigliserid düzeyinde artışa neden olabildikleri için kombine hiperlipidemililerde kullanılmamaları uygun olabilir. Bu hastalarda kullanıldıklarıtaktirde, trigliserid düzeyi kontrollerinin sık olarak yapılması gerekir. Safra asidi bağlayıcı reçineleri kullanan hastaların diğer ilaçları, emilimlerinin bozulmaması için,  bunlar alınmasından en az 1 saat önce veya alındıktan 4 saat sonra kullanmaları önerilmelidir. Statinler ile kombinasyon yapılırsa, yine aynı şekilde statin preparatı ilaç alınmadan en az 1 saat önce veya en az 4 saat sonra verilmelidir.

Kolesterol rezorpsiyon inhibitörleri (Ezetimib): Bu grup ilaçlardan sadece ezetimib piyasada bulunmaktadır. Günde 5 veya 10mg kullanımı önerilmektedir. Ezetimib hem besinler ile alınan kolesterolün emilimini önler, hem de safra asidi şeklinde bağırsaklara atılan kolesterolün geri emilimini önler. Tek başına kullanıldığında kan LDL düzeyinde yüzde 10-20 düşüşe yol açarken, statinler ile kombine kullanıldığında en az ek yüzde 20 düşüşe yol açabilmektedir. Bu statinlerin maksimum dozuna çıkılması ile varılabilecek LDL düşüşünden daha fazlasının ezetimibkombinasyonu ile elde edilebilmesini sağlayabileceğimiz anlamına gelmektedir. Özellikle yüksek doz statini tolere edemeyen hastalar veya maksimal statin dozuna rağmen istenen LDL hedeflerine ulaşılamayan hastalarda statin+ezetimib kombinasyonu ile başarı sağlanabilmektedir. Statin kullanamayan ve kombine hiperlipidemisi olan hastalarda fibratlar ile de kombine edildiğinde, tek başına fibratlarda elde edilene göre belirgin bir LDL düşüşü, trigliserid düşüşü ve HDL yükselmesi sağlandığı bildirilmiştir.

Fibratlar:Lipid metabolizmasında birçok değişikliği tetikleyen nükleer reseptör PPAR-alfa’nın agonistidirler (PPAR-alfa: peroxisome proliferator-activated receptor-alfa). Yağ asidi salınımını azaltarak, karaciğerde trigliserid sentezini ve VLDL sekresyonunu azaltırlar. Aynı zamanda HDL sentezini arttırırlar. Bu nedenle fibrat kullanan hastalarda trigliserid’lerde %30-70 azalma, LDL düzeyinde %10-20 azalma ve HDL düzeyinde %5-40 arasında artışlar olabileceği yayınlanmıştır. Ayrıca fibratlar ile LDL subgruplarında da olumlu değişiklikler olmakta, aterojenik küçük yoğun LDL düzeyinde azalma oluşmaktadır.  Fibrat kullanan koroner arter hastalarında yapılan araştırmalarda, aterosklerozun gelişimini yavaşlatıcı ve kardiyovasküler olaylarda yüzde 20-25’e dek azalma oluşabileceği bildirilmiştir.  Buna karşın metabolik sendromlularve tip 2 diyabetliler için Helsinki Heart Study ve VA-HIT çalışmalarında ortaya konan yararlar, 10bine yakın hastayı içeren FIELD çalışmasında oluşmamıştır. Bu durumun FIELD çalışmasında placebo kolunu oluşturan hastaların önemli bir kısmının statin kullanması ile ilgili olabileceği otörlerce ileri sürülmüştür.  Sonuç olarak fibratların diyabetik ve metabolik sendromlu hastalarda etki mekanizmaları nedeni ile olan potansiyel yararlarının daha objektif çalışmalar ile dökümante edilmesi beklenmektedir. Kombinasyon gerektiğinde fenofibrat, statinler ile,ezetimib ile, ve nikotinik asit ile birlikte kullanılmaktadır. Fakat gemfibrozil’in rabdomiyoliz riski nedeni ile statinler ile kombine edilmemesi gerekir. Ezetemib ile fenofibrat veya diğerlerinin kombinasyonları şimdilik etkin ve güvenli gibi görünmekle beraber, nisbeten seyrek kullanıldıkları için, ileride oluşacak bilgilerin takibi yararlı olacaktır. Ayrıca aterosklerotik süreç üzerine olan yararı statinler kadar belirgin değildir.TEMD 2019 kılavuzunda da belirtildiği gibi, LDL düzeyleri hedefe ulaşan ama yüksek Trigliserid/düşük HDL düzeyleri olan yüksek riskli hastalarda fibrat tedavisi düşünebilir.

Nikotinik asit ve niasin:Periferik yağ dokusunun lipolizisini inhibe ederler. Bu yolla karaciğere gelen yağ asidi miktarını azaltır ve karaciğerden VLDL yapım ve salınımını azaltırlar. Ayrıca HDL metabolizmasını da doğrudan etkileyerek, HDL artışına yol açarlar. Nikotinik asit kullanan hastalarda görülen başlıca yan etkiler ciltte kızarıklık (flushing) ve insülin direncinde oluşan hafif bir artıştır. Buna karşın günde 500-2000mg dozlarında kullanılan niasinile; trigliserid düzeyinde yüzde 20-40 arası düşüş, HDL düzeyinde yüzde 25’e dek artış ve LDL düzeyinde yüzde 20’ye dek azalma oluştuğu bilinmektedir. Cilt kızarıklığı yan etkisi prostaglandinler üzerinden olduğu için, bir saat önce alınan aspirinle birlikte kullanıldığında, yan etki sıklığı azalabilmektedir. Ayrıca yeni çıkan yavaş salınımlı preparatların da, yan etki sıklığını azalttığı bildirilmektedir. İnsülin direncinde artışa yol açmaları nedeni ile diyabetik hastalarda kullanımlarından özel durumlar dışında ve uzman olmayanlarca kullanımlarından kaçınılması yararlıdır. Ayrıca yapılan büyük çalışmalarda anlamlı bir yarar görülmediği gibi kardiyovasküler risklerde de olumsuz bulguların bildirilmesinden dolayı kılavuzlardaki eski önemlerini kaybetmişlerdir. Bu çalışmaların en önde gelenleri:  Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides, Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH) çalışmasında simvastatin tedavisine eklenen niasin ile ek yarar gösterilememiştir.  Bunun da ötesinde niasin alan hasta grubunda iskemik serebrovasküler olaylarda artma bildirilmiştir. The HeartProtection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE)çalışmasında ise uzatılmış salınımlı niasin-laropiprant ile plasebo grupları karşılaştırıldığında, tedavi altında olan bireylerde vasküler olaylarda önemli bir azalma tespit edilmediği gibi, fatal veya nonfatal ciddi yan etkilerde önemli bir artış saptanmıştır.  Sonuç olarak niasin ile yapılan klinik çalışmalar nikotinik asitin klinik sonlanım üzerine faydalı etkisinin belirsiz olduğunu, ama önemli yan etkileri açısından dikkatli olmak gerektiğini göstermiştir (70-72).

(Balık yağı) Omega-3 yağ asitleri ve icosapent ethyl: Trigliserid düzeyini yüzde 30- 50 oranına dek düşürebileceklerini gösteren araştırma sonuçları mevcuttur. Günde 3- 4 gram alınması önerilmektedir. Aritmileri baskılayıcı etkileri, hafif antiinflamatuar etkileri ve hafif antitrombotik etkileri nedeni ile de yararlı bulunmaktadırlar. En önemli yan etkileri alerjik reaksiyonlar ve aşırı miktarlarda kullanıldıklarında obeziteye yol açmalarıdır. Trigliserid baskılayıcı etkilerinin zaman içinde azalabileceği de bildirildiğinden, hastaların başta obezite ve hareketsizlik sorunlarına dönük olmak üzere, tüm yaşam biçimi değişikliklerinin hayatlarına geçmesine ve trigliserid düzeylerinin yakın kontrolüne dikkat edilmelidir. Tüm antilipidemik ilaçlar ile kombine edilebilirler. Hipertrigliseridemili hastalarda önerilen dozları 3-4 gram/gündür.  REDUCE-IT çalışmasında bireylerin diyabeti olsa da, olmasa da, icosapent ethyl 4 gram/gün uygulaması ile hipertrigliseridemili bireylerde yüzde 25 risk azalması gerçekleştiği bildirilmiştir. Bu risk azalması her türlü kardiyovasküler hastalık, kardiyovasküler olay ve ölümlerde yüzde 25-26 civarında azalma ile gerçekleştiğinden klinik uygulamalar açısından dikkate değerdir. Diğer omega-3 balık yağlarının, icosapent ethyl gibi, yayınlanmış çalışmalarının olmamasının, onları bir tedavi seçeneği olmasını engellemediği, 2021 yılı Amerikan Diyabet Derneği (ADA) kılavuzunun kardiyovasküler hastalık ve risk yönetimi bölümünde ve hipertriglisedemilerin tedavisinde 2019 yılı Amerikan Kardiyoloji Derneği bilimsel tavsiyesi olarak bildirilmiştir(A Science Advisory From AHA) (73-74).

Mipomersen: Mipomersen ApoB-100 mRNA’sının yıkımını tetikleyerek etkinliğini azaltan bir antisense oligonükleotit’dir. Cilt altına verildikten sonra karaciğer hücrelerindeki ApoB protein sentezine özgü mRNA’ya bağlanmakta ve LDL ve lipoprotein (a) gibi aterojenik lipidlerin ve lipoproteinlerin yapımını azaltmaktadır.  Diyet ve diğer ilaçlarla kontrol altına alınamayan Ailesel homozigot hiperkolesterolemili hastaların LDL yüksekliğinin tedavisinde, diğer ilaçlarla kombine edilerek kullanımı başlamıştır. Şimdilik bu ilaç ileri merkezlerde ve seçilmiş hastalarda kullanılabilmektedir.

Lomitapide: ABD’de 2012 yılından beri kullanılmaktadır. Mikrozomal trigliserid transfer protein (MTP) hücre içi lipid transferinden sorumlu bir enzimdir. Endoplazmik retikulumdan Trigliserid ve fosfolipidlerinApoB ile birleşerek salınımlarını sağlar. Bu enzimin inhibisyonu trigliserit ve fosfolipitlerin şilomikron ve VLDL’ye aktarılmasına engel olur. VLDL’den LDL oluşamayınca kan LDL düzeyleri azalır. Aynı zamanda ApoB içeren bütün aterojenik lipoproteinlerde azalma olur.

Lomitapide oral yoldan kullanılan bir MTP inhibitörüdür.  Ailesel hiperkolesterolemide diğer ilaçlarla kombine olarak kullanımı onaylanmıştır.  Hipertrigliseridemi ve kombine lipid bozukluklarında da yararlıdır. Afereze gidecek hasta sayısını azaltabildiği bildirilmektedir. Kullanımı sırasında karaciğerde yağlanma, transaminazlarda yükselme, gastrointestinal intolerans gibi dozla da ilişkili görülen sorunlar olabilmektedir. Bu nedenle lomitapide kullanılırken hasta eğitiminin ve karaciğer fonksiyonlarının takibinin özenli olması özellikle Avrupa (ESC/EAS) 2019 kılavuzunda vurgulanmıştır.  İleri merkezlerde ve seçilmiş hastalarda kullanılabilmektedir.

Bempedoic acid: ABD’de onay alan ve oral yoldan kullanılabilen en yeni ilaçlardan biridir. HMG-CoA redüktazın hücre içinde artışını sağlayan ATP sitrat liyaz aktivitesini inhibe ederek kolesterol sentezini engeller. Statin aşırı duyarlılığı olan hastalar için avantajlı görülmektedir. Hem statinlerle, hem de ezetimib ile kombine edilebilmektedir. Monoterapide bempedoic asidin LDL’yi yüzde 30 civarında düşürebildiği, ezetimib ile kombinasyonunda ise yüzde 50 civarında düşürebildiği bildirilmiştir. Hiperürisemi, anemi, gastrointestinal problemler ve ekstremite ağrıları olarak bildirilmiştir. Gut hastalığı olanlar için iyi bir seçenek değildir.

PCSK9 inhibitörleri (Aliricumab, Evolocumab):Anti-PCSK9 monoklonal antikorlarıdır. PCSK9 monoklonal antikorları maksimum doz statin ile elde edilen LDL düşürücü etkiye ilave olarak %50-70 oranında daha düşmeye yol açarlar. Günümüzde statin kullanabilen hastalarda ezetimib + yoğun statin kombinasyonuna ek olarak kullanılmakta veya statin kullanılamayan hastalarda statinsiz kombinasyonlarda kullanılmaktadırlar. PCSK9 inhibitörlerinin önemli bir başka etkisi de Lp(a) düzeylerini azaltmalarıdır. Alirocumab iki haftada bir 75mg veya 150 mg, Evolocumab iki haftada bir 140mg veya ayda bir 420mg içeren hazır kalemlerle kullanılır. Bu ilaçlar maksimum doz statin tedavisiyle hedef LDL düzeylerine getirilemeyen ASKH’lı hastalarda bazal statin tedavisine eklenerek kullanırlar. Ayrıca statin intoleransı olan olgularda tek başlarına kulanılabilirler.

İnclisiran:Bu gün için yeni ve büyük umutlar veren bir ilaç grubu da, PCSK9 yapımını baskılayan siRNA’lardır. Bu grup, PCSK9 yapımını baskılayarak LDL reseptörlerinin sayısının artmasına yol açmakta ve LDL düzeylerini senede 2-3enjeksiyonla ortalama yüzde 50 oranında düşürebilmektedir. Çalışmaları tamamlanarak klinik uygulamalara hazır durumda olan PCSK9 yapım baskılayıcısı ilk siRNA insclisiran’dır. Henüz herhangi bir kılavuzda yer almadığından incliseran gibi siRNA PCSK9 supresörlerinin netleşecek olan kullanım ilkelerini, dozaj ve endikasyon bilgilerini yeni yayınların ve kılavuzların ışığında, önümüzdeki ay ve yıllarda daha detaylı olarak öğreneceğiz. EMA tarafından 2020 Aralık ayında onaylanmıştır.

İlaç kombinasyonları: Diyet, egzersiz ve yaşam biçimine dönük tüm önlemlerin alınmasına rağmen tek ajanlı tedavide (monoterapide) istenen hedeflerin sağlanamadığı,  veya yan etkiler nedeniyle yüksek doz statinler tolere edilemediğinde, daha ileri tedavi yöntemlerini denemeden önce ilaç kombinasyonlarının yapılması gerekir.

Kombinasyon tedavilerine geçmeden önce, tedaviden beklenen yararları görmeyen hastaların lipid bozukluklarının primer mi, yoksa sekondermi olduklarına bir kez daha bakmak gerekir. En sık görülen sekonder hiperlipidemi nedenleri; hipotiroidi, kolestatik karaciğer hastalıkları, böbrek hastalıkları ve kronik alkolizmdir. Ayrıca hasta uyumunun diyet ve düzenli ilaç kullanımı yönünden değerlendirilmesi de çok önemlidir.

Sık kullanılan ikilikombinasyonların başlıcalarını aşağıdaki tabloda özetleyerek bilgilerinize sunuyorum. En güvenli kombinasyonların, endikasyonları farklı olmakla birlikte ezetimib+statin kombinasyonu ve balık yağı+fenofibrat kombinasyonu olduğunu belirtmekte yarar görüyorum. Bunların dışında üçlü kombinasyonlargereken durumlarda olabilmektedir. Ezetimib+statin+balık yağı dışındaki üçlü kombinasyonlar için, ikili kombinasyonlara göre gereksiz yan etki vekomplikasyon riski artışından kaçınılması, ikili tedaviye cevap alınamayan ve yüksek riskli veya hiperşilomikronemisi olan hastaların ileri merkezlere sevk edilmesi uygundur. Üçlü kombinasyonlar veya daha ileri tedaviler düşünülen hastaların geciktirilmeden ve herhangi bir komplikasyon gelişmeden önce ileri bir merkeze ve mümkünse özelleşmiş uzmanlara sevk edilmesi yararlıdır.

Son yıllarda kombinasyon tedavilerinde PCSK9 inhibitörleri yer almaya başlamış ve kılavuzlarca önerilmeye başlanmıştır. PCSK9 inhibitörlerinin LDL düzeyini, uygulanan dozaja bağlı olarak, ister monoterapide, ister kombinasyonlarda, nasıl uygulanılırlarsa uygulansınlar yüzde 36-59 arasında düşme ortaya çıkardığı bilinmektedir. Daha önceden üçte ikisi yoğun (yüksek doz) statin tedavi altında olmasına rağmen hedef LDL değerlerine ulaşılamayan, ASKH tanısı almış veya çok yüksek riskli grupta yer alan hiperlipidemili 27564 hastada yapılan FOURIER çalışmasında mevcut yoğun statin tedavisine evolocumab ilavesinin sonuçları incelendiğinde, PCSK9 inhibitörü alan çalışma kolunda ortalama LDL seviyesi 30 mg/dL olurken, placebo kolundaki ortalama LDL düzeyi 92mg/dL olarak bulunmuş ve ortalama 2,2 yıllık takip süresi içinde bütün miyokart infarktüsleri, inmeler, akut koroner ataklar veya revaskülarizasyon olayları yüzde 15 azalma göstermiştir. Sadece ölüm, inme ve miyokart infarktüsleri sonlanım noktası olarak ele alındığında ise bu çalışmadaki risk azalması yüzde 20’dir. ODYSSEY OUTCOMES çalışmasında da,akut koroner sendrom sonrası 18924 hasta üzerinde yapılan mevcut yoğun statin tedavisine Aliricumab kombinasyonun etkisi incelenmiştir. Ortalama 2,8 yıllık izlem sonrasında aliricumab+statin kombinasyonu ile FOURIER çalışmasındakine benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu nedenle son yıllarda PCSK9 inhibitörleri, ezetimib+statin kombinasyonu ile hedef LDL değerlerine ulaşılamayan hastaların tedavi seçenekleri arasına alınmıştır.

(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55,66-77)

LİPİD AFEREZİ

Aferez, ilaç tedavisinin yeterli olamadığı hastalarda uygulanabilen alternatif, fakat invazif ve maliyetli bir yöntemdir. Gerekli olduğu durumlarda hayat kurtarıcı ve prognozu kesin olarak iyileştirdiği iyi bilinen bir yöntemdir. Vücut dışına alınan kanın istenmeyen bileşenlerini kandan uzaklaştırmak veya istenen oranlara getirmek için yapılan bir çeşit süzme ve filtreleme işlemidir. 1975 yılından beri sürekli gelişerek ve güvenliği arttırılıp, maliyeti düşürülerek klinik kullanımı giderek artan bir yöntemdir.

Aferezin hiperlipidemili hastalarda endike olduğu durumların başlıcaları şunlardır:

-Homozigot ailesel hiperkolesterolemililer (Genellikle LDL>600mg/dL)

-Koroner arter hastalığı olup her türlü ilaçlı tedaviye rağmen kan kolesterol düzeyi 130mg/dL’nin üzerinde kalanlar

-Optimal LDL düzeyinin sağlanmasına rağmen izole lipoprotein(a) düzeyinin yüksek olduğu koroner arter hastaları (Lp(a)>60mg/dL ise)

-Akut pankreatitle birlikteki hiperşilomikronemili hastalar

Aferez için kullanılan birçok yöntem vardır. Bunların başlıcaları; LDL immunoaferezi, HELP (Heparin induced extracorporal LDL precipitation), Dextrane sulfate’lı LDL aferezi, DALI (Direct adsorption of lipoproteins), Lipid filtrasyonu ve MDF (Membrane differantial filtration) ve plazmaferezdir.

TEMD 2019 kılavuzunda: Dislipidemide aferez uygulamaları için, Plazmaferez veya LDL-Aferezi olarak iki uygulama şekli ele alınmıştır.

Hipertrigliseridemiye bağlı akut pankreatit vakalarında atak sırasında uygulanan etkin tedaviye rağmen trigliserid düzeyi ≥1000 mg/dL olarak seyreden dirençli olgularda plazmaferez tedavisinin yararlı olabileceği bildirilmiştir.

“ Plazmaferez: Standard diyet ve maksimum doz statin tedavisine rağmen tedavi hedefine ulaşılamayan Ailesel Hiperkolesterolemili olgularda uygulanabilir. Nonspesifik bir tedavi yöntemidir. Plazma değişimi sırasında LDL ve trigliserid azalırken, albumin, immunoglobulinler, koagülasyon faktörleri, fibrinolitik faktörler gibi önemli plazma proteinleri ve bunların yanısıra HDL de azalır. Her aferez seansında LDL düzeylerinde yaklaşık %50 oranında düşme sağlanır. Nonspesifik bir yöntem olması plazmaferezin en önemli sınırlılığıdır.”

“LDL aferezi: Tıbbi tedaviye rağmen hedef değerlere ulaşılamayan dirençli veya statin intoleransı olan Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında, LDL düşürmek için etkin bir yöntemdir. Maksimum doz statin ve ezetimib tedavisiyle LDL-K düzeyleri hedefte olmayan hastalarda önemli bir seçenektir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık gelişiminin yanı sıra, kolesterol ilişkili embolik hastalık, fokal segmental glomerular skleroz, ani işitme kaybı, yaşa bağlı maküler dejenerasyon gibi diğer vasküler hastalıkların azalmasını sağlar. LDL aferezi selektif bir tedavi metodudur. LDL Aferezi ile LDL ve Apo-B gibi aterojenik lipoproteinlerin kandan uzaklaştırılması mümkün olur. LDL Aferezi HDL, total serum proteini, albumin ve immunoglobulin gibi diğer plazma bileşenlerinde önemli değişikliğe neden olmaz. Plazmafereze göre yaklaşık 2 kat daha pahalıdır ancak kardiyovasküler koruyuculuğu daha fazla, yan etkisi de daha azdır. Günümüzde Ailesel Hiperkolesterolemi tedavisinde statin ve ezetimibden sonra en önemli tedavi yöntemi LDL Aferezi olarak TEMD-2019 kılavuzunda önerilmektedir.LDL aferezi diyet ve maksimum doz statinle birlikte uygulanmalıdır. Aferez sıklığı için tedaviye alınan yanıt ve klinik durum önemlidir. Hastanın durumuna göre, Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında 2-3 haftada bir, Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında ise 1-2 haftada bir uygulanır. Seanslar arası LDL değerlerine göre kişiye özel bir tedavi planı çıkartılmalıdır. Homozigot hastalarda, komplikasyonların gelişmesini engellemek için mümkün olduğu kadar erken afereze başlanmalıdır.”

Günümüzde, aferez tedavisi öncesi ilaç seçeneklerine hızla yeni seçeneklerin eklenmesi, hem maliyet, hem güvenlik, hem de mesleki başarının artması yönünden sevindiricidir. (Bkz. İlaçlar, ilaç kombinasyonları ve gen tedavileri)(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55,66-77)

CERRAHİ TEDAVİLER

İlaç ve aferez tedavilerinde sağlanan ilerlemeler, hiperlipidemi tedavisinde endike olabilecek cerrahi tedavi seçeneklerine artık gerek bırakmamaktadırlar. Bununla beraber, çok nadir de olsa, gerekebilme olasılıkları nedeniyle cerrahi yöntemler konusundaki bilgilerimizi tazelememiz gerektiğine inanıyorum.

İleal bypass: 40 yıl önce tasarlanıp uygulanmaya başlanan bu yöntemle safra asidi kaybı arttırılmakta ve karaciğerdeki LDL reseptörlerinin aktivisinde artış sağlanmaktadır. Homozigot hiperkolesterolemililerde karaciğer LDL reseptörü olmadığı için fazla yararlı olmayan bu yöntem heterozigotlarda yüzde 40 civarında LDL düşüşü sağlamaktadır. 1990 ve 1995 yıllarında sonuçları açıklanan 500’e yakın hasta içeren bir araştırma, miyokart infarktüsü geçiren orta derecede kolesterol yüksekliği olan hastalarda 9.7 yıllık sağ kalımı kontrol grubuna göre yüzde 37.7 sağ kalım artışı ve yüzde 35 civarında yeni miyokart infarktüsü azalması olduğu bildirilmiştir. Bunun yanı sıra opere grupta 6 kat fazla böbrek taşı ve 4 kat fazla safra taşı ve yüzde 6-8 ishal gelişimi bildirilmiştir. Tek başına ileal by-pass tedavisinin başarısı, yarattığı tüm sıkıntılara karşın, ılımlı bir statin tedavisinin başarısını aşamamaktadır. Öte yandan yüksek morbidite ve cerrahi mortalite riski bulunmaktır.

Portokaval şant: Portokaval şant operasyonu karaciğerdeki kolesterol yapımını ve HMG-CoA redüktaz aktivitesini yarı yarıya düşürmektedir. Portokaval şant operasyonu yapılan homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda operasyon sonrası LDL düzeylerinde yüzde 10 ile 70 arasında düşme olduğu bildirilmiştir.  Geniş çaplı ve kontrol grubu içeren bir portokaval şant araştırması henüz yayınlanamamıştır.

Karaciğer tranplantasyonu: Ailesel homozigot hiperkolesterolemili olup, oldukça az sayıdaki hastaya yapılan karaciğer nakillerinin sonuçları son derece dramatiktir. Transplantasyon sonrası kan LDL düzeyleri hızla normalleşmektedir. Sadece hiperkolesterolemisi olanlara karaciğer transplantasyonu yapılması nadir görülen bir durumken, ailesel homozigot hiperkolesterolemi ve buna bağlı iskemik kardiyomiyopatisi olanlarda, kalple birlikte kombine karaciğer transplantasyon yapılması gereklidir. Bu şekilde hastaların prognozları olabildiğince iyileşmektedir.

GEN TEDAVİSİ

Lipoprotein metabolizmasında yer alan ve çeşitli hastalıkların oluşumuna neden olan genlerin birçoğu saptanmış ve gen mühendisliği ile bunların tedavisine yönelik çalışmalar yıllar önce başlamıştır. Çeşitli hayvan çalışmalarının yanı sıra sonuçları uzun dönemde pek parlak olmayan insan olgularda yayınlanmıştır.

Lipid bozukluklarının gen tedavisinde karşılaşılan sorunların başında, gen nakledilecek karaciğer ile intestinal dokulardaki hücrelerin hücre bölünme hızlarının oldukça düşük olması ve bu hücreler ile bağışıklık sistemine uygun gen taşıyıcıların olmaması gelmektedir. Geçmişte,  gen aktarımı için ön planda tercih edilen vektörlerinin başında adenovirusler gibi viral vektörlergelmiştir. Bunlara karşı bağışıklık sisteminin verdiği cevap, gen tedavisinden beklenen tüm yararları belli bir süre içinde ortadan kaldırmıştır.  Günümüzde daha uygun gen aktarıcıları, veya invitro genetik onarımdan geçmiş dokuların kullanımı ile son derece dramatik ilerlemelerin olması umulmaktadır. mRNA ve siRNA yolu ile genetik açılımların değiştirilmesi, hücrelerin eksik fonksiyon ve/veya reseptör ve/veya enzimlere sahip olmaları sağlanabilir hale gelmeye başlamıştır. Bir başka deyişle genleri değiştirebilecek veya ekleyebilecek aşama için yapılan çalışmalar henüz gelişme döneminde ise de, mevcut genlerin çalışması değiştirilebilir hale gelmeye başlanmıştır. Bu durumun, dislipidemi tedavisinde mipopersen ve insclisiran gibi mRNA ve siRNA’ların uygulamaya girmesiyle, önümüzdeki ay ve yıllarda bu teknolojiyle yapılan uygulamaların hızla gelişmesi ve günümüzün ilaç tedavilerinde dramatik değişiklikler olması gerçekleşmeye başlamıştır.İncliseran 2020’de Avrupa Birliğinde (EMA) ilaç olarak onaylanmıştır. (12, 48, 79)

Genetik test ile ailesel Lipoprotein lipaz eksikliği tanısı konmuş, etkin ilaç tedavisi ve diyette yağ kısıtlamalarına rağmen tekrarlayan ciddi pankreatit atakları geçiren erişkin hastalar için, TEMD 2019 kılavuzunda,  Alipogenetiparvovec (Glybera), yağlı gıda alımı sonrası şilomikron parçacıklarının temizlenmesini sağlayan lipoproteinlipaz enzim aktivitesini geri kazandıran bir tedavi olarak onay aldığı bildirilmiştir. Trigliserid düzeylerinde yüzde 40-60 azalma sağladığı ve uygulamadan sonraki 6 yıllık izlemde trigliserid düzeyinden bağımsız olarak pankreatit sıklığı ve şiddetinin %50 azaldığı gösterilmiştir.(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55, 66-82)

Kaynaklar:

1. Genest J, Libby P. Lipoprotein Disorders and Cardiovascular Disease. In (eds) Mann DL, Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Thenth Edition Braunwald’s Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine. Elsevier Saunders. Philadelphia, 2015. S: 980-1000
2. Onat A, Yüksel H. Türk Halkında Lipid, Lipoprotein ve Apolipoproteinler. Onat A. TEKHARF 2017. Logos Yayıncılık. İstanbul, 2017. Sayfa 41-63
3. Heper C. Dislipidemiler. In (ed). Heper C.Multidisipliner Kardiyoloji Nobel Tıp Kitapevleri. İstanbul, 2002. Sayfa 161-175
4. Fredrickson DS, Lees RS. A system for phenotyping hyperlipoproteinemia. Circulation 1965;31:321-327.
5. Bibbins-Domingo K, Grossman D C, Curry SJ,et al. “Screening for Lipid Disorders in Children and Adolescents”.  2016;316 (6): 625–33. doi:10.1001/jama.2016.9852. PMID 27532917.
6. Chou ,Dana T, Blazina I, Daeges M, et al. “Screening for Dyslipidemia in Younger Adults: A Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force”. Annals of Internal Medicine 2016. 165 (8): 560–564. doi:7326/m16-0946
7. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease:Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/ Amercan Heart Association Task Force on Clinical Practise Guidelines. Circulation.2019;140.e5563-e595. Doi:10.1161/CIR 0000000000000677
8. Duncan AL, Ruprecht JR, Kunji ERS, Robinson AJ. Cardiolipin Dynamics and binding to conserved residues in the mitochondrial ADP/ATP carrier.Biochim Biophys Acta.2018;1860(5):1035-1045
9. American Diabetes Association.Cardiovascular Disease and Risk Management: Standarts of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care 2021;44(supll.1):S125-150
10. American Diabetes Association. Comprehensive Medical Evaluation and Assesment of Comorbidities: Standarts of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care.2021;44(Suppl 1):S40-S52.
11. Handelsman Y, Jellinger PS, Guerin CK, et al.Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinology on the Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Algorithm-2020 Executive Summary. Endocrine Practice 2020; 26(10):1196-1224
12. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Dislipidemi Tanı ve Tedavi Kılavuzu 2019.Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği. 7. Baskı. Ankara, 2019
13. Serdar Z, AslanK, Dirican M, Sarandöl E, Yeşilbursa D. Lipid and protein oxidation and antioxidant status in patients with angiographically proven coronary artery disease. Clinical Biochemistry, 2006:39; 794-803
14. Sarandöl A, Sarandöl E, Saygın S, et al.Oxidation of apolipoprotein B-containing lipoproteins and serum paraoxonase/arylesterase activities in major depresive disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology and biological psychiatry. 2006;30(6):1103-1108
15. Can Ü.Okside LDL ve reseptörülektin benzeri okside-LDL reseptör-1.Genel Tıp Derg 2016;26(4):121-126
16. Maiolino G, Rossitto G, Caielli P etal.The role of oxidized low-density lipoproteins in atherosclerosis:the myths and the facts. Mediators inflamm 2013;2013:714653
17. Hergenç G.Yüksek Dansiteli Lipoprotein Ailesi.Türk kardiyol dern arş 2000;28.190-197
18. Ray K K, Whright R S, Kallend D, et al. Two Pase 3 Trials of Insclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2020:382;1507-1519
19. Raal JF, Kallend D, Ray KK, et al. Insclisiran forthe Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 382:1520-1530.
20. de Ferranti SD, de Boer IH, Fonseca V, et al. Type 1 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation. 2014;130(13):1110- 1130. doi:10.1161/CIR.0000000000000034. 217.
21. Wu L, Parhofer KG. Diabetic dyslipidemia. Metabolism – Clinical and Experimental. 2014;63(12):1469-1479. doi:10.1016/j.metabol.2014.08.010.
22. Krauss RM. Lipids and Lipoproteins in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2004;27(6):1496-1504. doi:10.2337/diacare.27.6.1496.
23. Morgantini C, Natali A, Boldrini B, etal. Anti-inflammatory and antioxidant properties of HDLs are impaired in type 2 diabetes. Diabetes 2011;60(10):2617-2623
24. Feingold K R. Dislipidemia in Diabetes. İn Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. Editors.Endotext (İnternet). South Dartmouth (MA): MD Text.com,Inc.2000-.(August 10, 2020)
25. Ducroux C, Desilles J-P, Mawhin M-A, ett al. Protective effect of ApoA1 (Apoliprotein A1)-Milano in a Rat Model of Large Vessel Occlusion Stroke 2020;51:1886-1890
26. Eriksson M, Schönland S, Yumlu S, etal. Hereditary Apolipoprotein A1-Associated Amyloidosis in Surgical Pathology Specimens. Identification ofThree Novel Mutations in the APOA! Gene. J Mol Diagn.2009;11(3):257-262
27. Erdur C B, Yiğithan G. Çocuklarda Hipolipidemiler. İzmir Dr.Behçet Uz Çocuk Hast.Dergisi 2016;6(1):1-8
28. Savaş BS, Gültekin İnsülin direnci ve klinik önemi. SDÜ tıp fak Derg 2017:2483):116-125
29. Heper C. Ateroskleroz. İn Heper C.(ed) Multidisipliner Kardiyoloji 2002. Nobel Tıp Kitapevleri. İstanbul, 2002. Sayfa
30. Engin AB. What is Lipotoxicity?. Adv Exp Med Biol. 2017:960;197-220
31. Mutlu HH, Akyüzlü ZN. Tiroit hastalığı olanlarda trigliserit/glikoz indeksi insülin direnci belirteci olarak kullanılabilir mi?. Ege Tıp Dergisi 2020;59(3):165-173
32. Jin J-L, Cao Y-X, Wu L-G, et al. Triglyseride glucose index for predicting cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease. J Thorac Dis. 2018;10(11):6137-6146
33. Moon S, Park J-S, Ahn Y. The cut-off Values of Triglyserides and Glucose Index For Metabolic Syndrome in American and Korean Adolescents. J Korean Med 2017;32(3):427-433
34. Wang L, Cong H-L, Zhang J-X, et al. Triglyseride-glucose index predicts adverse cardiovascular events in patiens with diabetes and acute coronary syndrome. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19(1):80.doi:10.1186/s12933-020-01054-z
35. Shamim A, Mahmood T, Ahsan F, et al. Lipids:An insight into the neurodegenerative disorders. Clinical Nutrition Experimental. 2018;20:1-19
36. Cansev M. Nörodejeneratif Hastalıkların Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar: Tıbbi Beslenme. İn Heper C.(ed) Meslek Sevgisi Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi 2016-2018 Dönem Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları. 2018:111-125
37. Hauser RA, Zesiewics T A. Advances in the Pharmacologic Management of Early Parkinson Disease. Neurol, 2007; 13(3):126-132
38. Taneli B. Geriatrik Psikiatride Alzheimer Hastalığı ve Önleme Stratejileri. İn Heper C.(ed) Meslek Sevgisi Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp eğitimi 2016-2018 Dönem Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları. 2018:126-182
39. Schneider M, Levant B, Reichel M, et al. Lipids in psychiatric disorders and preventive medicine. Neubiorev.2017;76:336-362
40. Sivrioğlu Y. Kardiyovasküler Hastalıklar ve Psikiatri. In (ed). Heper C. Multidisipliner Kardiyoloji. 2004-2005. 2.Baskı. Nobel ve Güneş Tıp Kitapevi. Bursa; 2004:673-680
41. Toman H, Şahin H, Aydın H, et al. Yoğun Bakım Ünitesinde Kullanılan İki Farklı Paranteral Beslenme Ürününün İnflamatuar Yanıta Etkileri. DergiPark 2014;2(4):160-164
42. Şentürk E. Yoğun Bakımda Total Parenteral Beslenme. Klinik Gelişim .2011;24:50-52
43. Ganda OP, Mitri J. Current Consensus and Controversies in Guidelines for Lipid and Hypertension Management in Diabetes. Curr Cardiol Rep. 2016;18(11):114. doi:10.1007/s11886-016-0790-1
44. in Lane KAG (ed.). (çeviri editörü: Solakoğlu Z.) the Merck Manuel 18.th ed. Nobel Tıp Kitapevleri. İstanbul. 2008: 128-133
45. Chang CC, Hsieh YY, Tsai HD, Yang TC, Yeh LS, Hsu TY. Acute Pancreatitis in Pregnancy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1998;61(2):85-92.
46. Scherer J, Singh V, Pitchumoni CS, Yadav D. Issues in Hypertriglyceridemic Pancreatitis – An Update. Journal of clinical gastroenterology. 2014;48(3):195-203. doi:10.1097/01.mcg.0000436438.60145.5a.
47. Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A, et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice—Evidence‐Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Sixth Special Issue. Shaz B, ed. Journal of Clinical Apheresis. 2013;28(3):145-284. doi:10.1002/jca.21276.
48. Mach F, Baigent C, catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal (2020) 41: 111-188 doi:10.1093/eurheartj/ehz455
49. Heper C. 2018’den Hipertansiyon Notları.İn Heper C.(ed) Meslek Sevgisi. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp eğitimi 2018-2019 Dönem Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2020: 51-75
50. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. ESC/ESH 2018 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).Eur Heart J. 2018;39(33):3021-3104
51. Daniels SR. Pediatric guidelines for dyslipidemia. Journal of Clinical Lipidology. 2015;9(5):S5-S10. doi:10.1016/j. jacl.2015.03.105.
52. Guardamagna O, Cagliero P, Abello F. Management of Inherited Atherogenic Dyslipidemias in Children. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17(2):150-161. doi:10.1111/j.1744-9987.2012.01146.x.
53. Daniels SR. Management of hyperlipidemia in pediatrics. Current Opinion in Cardiology. 2012;27(2):92-97. doi:10.1097/HCO.0b013e32834fea6c. 205
54. Boden WE, ProbstfieldJL, Anderson T, etal.AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL colesterol levels receiving intensive statin therapy.N Engl J Med 2011;365:2255-2267
55. Landray MJ, haynes R, Hopewell JC, et al. HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended-relase niacin with laropiprant in high risk patients. N Engl J Med 2014;371:203-212
56. Cruciat G, Nemeti G, Goidescu I, et al. Hypertriglyceridemia in pregnancy-diagnostic approach, management and follow up care. Lipids Heath Dis. 2020;19(1):2.doi:10.1186/s12944-019-1180-7.
57. DeRuiter MC, Alkemade FE, Gittenberger-de Groot AC, Poelmann RE, Havekes LM, van Dijk KW. Maternal transmission of risk for atherosclerosis. Current Opinion in Lipidology. 2008;19(4):333-337. doi:10.1097/MOL. 0b013e328304b670.
58. Blaha M, Lanska M, Blaha V, Boudys L, Zak P. Pregnancy in homozygous familial hypercholesterolemia – Importance of LDL-apheresis. Atherosclerosis Supplements. 2015;18:134-139. doi:10.1016/j.atherosclerosissup.2015.02.024
59. Reynolds RM, Allan KM, Raja EA, et al. Maternal obesity during pregnancy and premature mortality from cardiovascular event in adult offspring: follow-up of 1 323 275 person years. BMJ. 2013;347(aug13 1):f4539-f4539. doi:10.1136/bmj.f4539.
60. Hochner H, Friedlander Y, Calderon-Margalit R, et al. Associations of Maternal Prepregnancy Body Mass Index and Gestational Weight Gain With Adult Offspring Cardiometabolic Risk FactorsClinical Perspective: The Jerusalem Perinatal Family Follow-Up Study. Circulation. 2012;125(11):1381-1389. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.070060.
61. Sun Y, Fan C, Wang S. Clinical analysis of 16 patients with acute pancreatitis in the third trimester of pregnancy. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2013;6(8):1696-1701.
62. Russi G. Severe dyslipidemia in pregnancy: The role of therapeutic apheresis. Transfusion and Apheresis Science. 2015;53(3):283-287. doi:10.1016/j.transci.2015.11.008.
63. Karalis KE, Hill AN, Wild RA. The risks of statin use in pregnancy. J Clin Lipidol.2016;10(5):1081-1090
64. Godfrey LM, Erramouse J, Cleveland KW, et al. Teratogenic risk of statins in pregnancy. Ann Pharmacother.2012;46(10)1419-1424
65. Taguchi N, Rubin ET, Hosokawa A, et al. Prenatal exposure to HMG-CoA redüctase inhibitors: effects on fetal and neonatal outcomes. Reprod Toxicol.2008;26(2):175-177
66. Siri-Tarino PW, Krauss RM. Diet, lipids, and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2016;27(4):323-328
67. Carson JAS, Lichtenstein AH, Anderson CAM, et al. Dietary Cholesterol and Cardiovascular Risk: A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2020;141:e39-e53
68. American Heart Association. Healty living.https://www.heart.org/en/healty living.
69. American Heart Association.Cholesterol.https://www.heart.org/en/healty topics/cholesterol
70. Investigators TA-H. Niacin in Patients with Low HDL Cholesterol Levels Receiving Intensive Statin Therapy. http:// dxdoiorg/101056/NEJMoa1107579. 2011;365(24):2255-2267. doi:10.1056/NEJMoa1107579.
71. Anderson TJ, Boden WE, Desvigne-Nickens P, et al. Safety Profile of Extended-Release Niacin in the AIM-HIGH Trial. http://dxdoiorg/101056/NEJMc1311039. 2014;371(3):288-290. doi:10.1056/NEJMc1311039.
72. Group TH-TC. Effects of Extended-Release Niacin with Laropiprant in High-Risk Patients. http://dxdoiorg/101056/ NEJMoa1300955. 2014;371(3):203-212. doi:10.1056/NEJMoa1300955.
73. American Diabetes Association. Cardiovascular Disease and Risk management: Standarts of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care 2021; 44(S1): s125-s150
74. Skulas-Ray AC, Wilson PWF, Haris WS, et al. Omega-3 fatty Acids for the Management of Hypertriglycedimia: A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation 2919;142(12):e673-e691
75. Cannon CP, Blazing MA, Guigliano RP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:1670-1681
76. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviot SD, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCKS9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaecemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol2017;5:941-950
77. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. ODYSSEY OUTCOMES Commees and Investigators. Alirucumab and cardivascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379-2107
78. Spivak H, Sakran N,Dicker D, et al. Different effects of bariatric surgical procedures on dyslipidemia: a registry-based analysis. Surg Obes Relat Dis 2017; 13(7):1189-1194
79. Mogadasian MH, Frohlich JJ, Saleem M, et al. Surgical management of dyslipidemia: clinical and experimantal evidence. J Invest Surg. 2001;14(2):71-78
80. O’Riordan. Insclisiran Approved in Europe for Lowering LDL Cholesterol.tctmd 2020.12.11
81. Cupido AJ, Reeskamp LF, Kastelein JJP. Novel lipid modifying drugs to lower LDL cholesterol. Current Opinion in Lipidology. 2017;28(4):367-373. doi:10.1097/MOL.0000000000000428.
82. .Gaudet D, Méthot J, Déry S, et al. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPL<sup>447x<1sup>gene therapy for lipoprotein lipaz defiency: an open label trial. Gene Therapy 2012;20(4):361-360. Doi:10.1038/gt.2012.43.

Dr. Cem Heper

Özel Bursa Jimer Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, BURSA

Prof.Dr. Canan Ersoy

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı, BURSA

Alıntılandığı kaynak: Heper C, Ersoy C.Dislipidemiler. ın (eds) Heper C, Kenar Tiryakioğlu S. Kardiyoloji Bursa tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı.1.Cilt, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:407-475

DİSLİPİDEMİLERİN SAĞLIK ÜZERİNE ETKİLERİ

Lipidler üzerindeki bilimsel çalışmalar bütün hızı ile devam etmektedir. Çünkü lipid metabolizması ve fizyolojisi, canlı organizmaların ve virusların var olmasını sağlayan en önemli unsurlardan biridir.

Dislipidemiler, temel tıp bilimlerinden klinik bilimlere, eczacılıktan kardiyolojiye, nörolojiye ve endokrinolojiye kadar birçok disiplini ilgilendiren, multidisipliner bir ilgi alanıdır.

Avrupa’da her yıl 4 milyondan fazla insan aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle ölmektedir. 2019 yılı Türkiye İstatistik Kurumu ölüm ve ölüm nedenleri istatistiklerine göre, ülkemizdeki ölüm nedenlerinin en sık görüleni kardiyovasküler sistem hastalıklarıdır.

Aterosklerozun oluşumunu ve ilerlemesini önlemek için, risk etkenleri olan dislipidemilerin, glukoz bozukluk ve hastalıklarının, nikotin bağımlılığının, hipertansiyonun ve obezitenin tedavisi ve/veya kontrol altında tutulması son derece önemlidir.

Pankreatitler, Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar, diabetes mellitus ve inflamatuar süreçler dahil bir çok olay ve hastalığın, hem oluşumunda, hem gelişiminde, hem de tedavisinde, dislipidemilerin yeri en az aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar kadar önemlidir.

Geçmişte anlaşılamayan veya yanlış anlaşılan birçok fizyolojik ve patolojik süreç artık bilinir hale gelmekte olup, sağlık açısından oluşan sakıncaların kontrol altına alınabildiği veya sebepleri ile birlikte yok edildiği bir dönem başlamıştır. Ateroskleroz ve komplikasyonlarının tedavisinde dislipidemilerin önemi ve yeri artık son derece iyi anlaşılmaya başlanmış olup, yeni gelişmelerin ışığında oluşan tanı kriterleri ve tedavi seçenekleri ile, gelişmeler son derece hızlanmıştır. Ortak bilim dili olarak İngilizce kullanımının yaygınlaşması, multidisipliner işbirliği ile plananan bilimsel eğitim ve araştırmaların çoğalması, bilimsel eğitim ve çalışmalara ayrılan kaynakların artması, tıbbın yanı sıra bütün bilimlerde günümüzün ve geleceğimizin alt yapısını oluşturmuştur.

Ateroskleroz

Epidemiyolojik, biyokimyasal, radyodiagnostik, farmakolojik, klinik, girişimsel ve patolojik çalışmalardan elde edilen veriler, dislipidemiler ile ateroskleroz arasındaki bağlantıyı oldukça kesin bir şekilde netleştirmiştir.

Aterosklerotik lezyonların geriletilmesinde, LDL düzeyinin 60 mg/dL’nin altında tutulmasının yararlarının gösterildiği ve sonuçları 2006 yılında yayınlanan ASTEROID çalışmasından sonra, aterosklerotik hastalar ve çok yüksek risk grubunda olan insanlar için LDL düzeylerinin 55mg/dL’nin altında tutulması, 2017-2020 yılları arasında yayınlanan kılavuzlarda, bütün ciddi uluslararası bilimsel kurum ve kuruluşların ortak tavsiyesi haline geldi. Ayrıca 2019 Avrupa kılavuzunda (ESC/EAS) LDL değeri 55mg/dL altında olmasına rağmen, iki yıldan kısa aralıklarla birden fazla akut vasküler olay yaşamış hastalarda LDL düzeyinin 40 mg/dL’nin altında tutulması da araştırma sonuçlarına dayanan yeni bir opsiyon haline gelmiştir.

Trigliserid yüksekliği ile birlikte, HDL düşüklüğü de ateroskleroz açısından risk artışına yol açan önemli bir bulgudur. Özellikle trigliserid glukoz (TyG) indeksi (Bkz. Lipotoksisite) arttıkça bir yandan aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski artarken, bir yandan da başta diyabetik mikro- ve makro-  anjiyopati ve diğer risklerde de belirgin bir artış meydana gelir.

İzole HDL düşüklüklerinde ise ateroskleroz yönünden daha karmaşık ve her zaman aynı kuralların geçerli olmadığı bir ilişki olduğu artık oldukça iyi bilinmektedir.  (Bkz. Ailesel ve sekonder HDL düşüklüğü)

Lipoprotein (a) yüksekliğinde de ateroskleroz gelişimi ve progresyonu riski ciddi ölçülerde artmaktadır.

Dislipidemilerin erken tanısı ve tedavisi, aterosklerozun önlenmesinde olduğu gibi, tedavisinde ve prognozunun iyileştirilmesinde de etkilidir.

Lipotoksisite

Uzun yıllardan beri diabetes mellitus ile trigliserid yüksekliği, HDL düşüklüğü ve küçük yoğun LDL partiküllerindeki artış arasındaki ilişki bilinmekte olup, bu tip dislipidemilere diyabetik dislipidemi adı verilmektedir. Çünkü lipid ve glukoz metabolizması arasında değişik metabolik yollar üzerinden ilginç bir etkileşim bulunmaktadır.  Son on yıllar içinde yapılan çalışmalar hipertrigliseridemilerde, özellikle de kandaki serbest yağ asitlerinin arttığı durumlarda insülin reseptör substratının fosforilizasyonunun bozulduğunu ortaya çıkarmıştır.

Bu durum intravenöz trigliseritlerden zengin solüsyon infüzyonu yapılanlarda da birkaç saat içinde ortaya çıkabilmektedir.

Trigliseridler, uzun zincirli esterifiye edilememiş yağ asitlerinin ve bunlardan oluşan seramidler ile diaçil gliserollerin depolanmasını sağlayarak ta etkili olabilen yapılardır. Şişmanlıkla birlikte oluşan aşırı düzeylerdeki diaçilgliserol ve seramidler, kronik inflamasyona yol açmakta ve birçok sistemi ve organı etkileyip zarar verebilmektedirler. Lipotoksisite; oluşan insülin direnci, yağ dokusu dışındaki kalp, böbrek, karaciğer, pankreas,  iskelet kası gibi sistem ve organlardaki yağ birikimi ve fonksiyon bozuklukları nedeniyle, ölüme kadar gidebilen çok ciddi bir klinik durumdur. (30)

Öte yandan obezitede aktive olan süreçler incelendiğinde de, kanda trigliserid artışına, şişmanların yağ dokularında oluşan yağ birikiminin son raddeye ulaşmasının, vücudun toplam yağ depolama kapasitesini azaltması ve insülinin yağ depolatıcı etkisine karşı direnç gelişmesinin neden olduğu ileri sürülmüştür. Yağ hücrelerinden lipolizise yol açan değişiklikler ile birlikte, yağların kanda taşınabilmesi için yapılması gereken işlemlerde yetersizlik gelişir. Plazmadaki serbest yağ asitleri artar ve bu durumun tedavisi gerçekleşmedikçe durum kronikleşir.  Yağ dokusu dışındaki organ ve dokularda yağ depolanması süreci başlamış olur.

Sonuçta, yağ dokusu dışındaki lipid birikimine, plazma lipidlerinde oluşan kronik değişikliklere ve insülinin etkisindeki bozulmaya lipotoksisite adı verilir.

Bir insülin direnci göstergesi olarak hipotiroidi dışındaki durumlarda kullanılması önerilmeye başlanan trigliserid glukoz göstergeci (TyG index) ile aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risk artışı arasında pozitif yönlü bir bağlantı olduğunu kanıtlayan çalışmalar da bu bağlamda anlamlı olabilir. Tip 2 diyabetlilerde TyG belirtecinin artması ile mikro ve makro anjiyopati riskinin de arttığı bildirilmiştir. (31-33).

Trigliserid glukoz göstergesi (TyG indeksi)= ln [açlık trigliseridi (mg/dL) x (açlık kan glukozu (mg/dL)x0,5)  olarak hesaplanabilmektedir. Metabolik sendrom için yapılan çalışmalarda insülin direncinin göstergesi olarak TyG indeksi, HOMA-IR’ye alternatif ve daha ekonomik bir parametre olarak önerilmektedir. Genel olarak çeşitli ırklara göre TyG değerinin 8,15’in veya 8,65’in üzerinde olması insülin direnci olarak kabul edilmekte ve metabolik sendrom tanısında kullanılması önerilmektedir. 2020 yılında yayınlanan bir çalışmada, diyabetik hastalardaki her tür vasküler komplikasyon gelişim riskleri açısından, hesaplanan optimal TyG değerinin 9,23’ün altında olması gerektiği bildirilmiştir. (34)

Nörodejeneratif hastalıklar

Merkezi sinir sisteminin gelişiminde ve sağlığının korunmasında esansiyel yağ asitleri son derece önemlidir. Esansiyel yağ asitlerinden fakir bir diyetle beslenenlerde beyinde hipomiyelinizasyon bulgularının geliştiği bilinmektedir. Ayrıca lipidlerin hem yapısal, hem de foksiyonel olarak önemi çok büyüktür. Beyindeki ve sinir sistemindeki hücre zarlarından organellere kadar birçok yapıda temel yapı taşı olarak bulunurlarken, nörotransmitterler aracılığıyla hücrelerden diğer hücrelere olan iletilerin oluşması ve aktarılmasında da görev yaparlar.Hücre zarlarındaki proteinlerin yerlerini ve fonksiyonları belirler ve nörondaki snaptik sinyallerin düzenlenmesinde görev yaparlar. Deneysel çalışmalarda n-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin membran oluşumunda, gliserolipidler, gliserofosfolipidler ve sfingolipidler gibi çok önemli bir temel eleman olduğu ortaya konmakta olup, bu durum çoklu doymamış yağ asitlerinin yeni tedavi seçenekleri arasında düşünülmesini sağlayan yeni diyet tedavilerinin meydana gelmesinde rol oynayabilmektedir.

Nörodejeneratif hastalıkların en hızlı artmakta olup, en çok korkulanı Alzheimer hastalığıdır. Bu hastalığın yüzde 90-95’i ileri yaşlarda sebebi bilinmeyen bir şekilde ortaya çıkarken, yüzde 5-10’u da beklenenden daha genç yaşlarda ve ailesel geçişli olarak meydana çıkar. Aterosklerotik risk faktörleri ve obezite ile yakın ilişkisi mevcuttur. Aβ42 ve Aβ40 subunitleri içeren beta amiloid birikimi ile karakterize, hafıza kaybı, konuşma bozukluğu, karar verme yetisinde bozukluk, ileri dönemlerde nöropsikiyatrik semptomlarla ortaya çıkan progresif ve dejeneratif bir nörolojik hastalıktır.  Etiyolojisinde apoE4 gen değişikliği  (apoE4 e4 alleli) taşıyıcılığı en önemli risk faktörü olarak görülmektedir.  Aβ40 HMG-CoA redüktazı inhibe etmekte, bu yolla lipidlerin ve kolesterolün sentezinde bozulmaya yol açmaktayken, Aβ42 nötral sfingomiyelinazı aktive ederek nörodejeneratif süreci hızlandıran seramid yapımını arttırmaktadır. Buradan hareket ederek Aβ40 ve Aβ42 antagonistlerinden zenginleştirilmiş diyet girişimleri Alzheimer hastalığının palyatif tedavisi ve önlenmesinde yer bulmaya başlamıştır. Ayrıca oksidatif stresi azaltıcı yaklaşımlarında hastalığın ilerlemesini yavaşlatıcı etkisinin olabileceği bildirilmektedir. Halen kesin bir tedavisi yoktur. ( 35,36)

Obezitenin demans riskini 4 kat arttırdığı bildirilmiştir.

Çoklu doymamış yağ asitlerinin yer aldığı diyet tedavilerinin Parkinson hastalığının ilerlemesini yavaşlatmakta ve hastaların asemptomatik duruma gelmelerinde etkili olabileceğini bildiren ve ayrıca levodopa’ya bağlı diskinezilerin azaltılmasında dokozahekzaenoik asitin (DHA) yararlı olabildiğini bildiren yayınlar da artmaktadır. (34-38)

Psikiyatrik Hastalıklar

Beyindeki lipidler mizaç yapısında, depresyonda, şizofrenide ve ilaç bağımlılığında önemli bir role sahiptir. Bu durum psikiyatrik hastalıklar ile lipidler arasındaki ilişkiyi ve tedavilerinde diyet yaklaşımlarını önplana çıkarmaktadır. Çünkü beynin fonksiyonlarında yer alan ana moleküllerin başında lipidler gelmektedir.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, beyindeki lipid homeostazisinde mental durumu etkileyen fosfolipid, sfingolipid ve endokanabinoid gruplarından lipidlere dikkatleri çekmektedir. Bunları, sadece beslenme değil, aynı zamanda uyku, stres, cinsiyet, yaş ve çeşitli hastalıklar (HIV demansı, Huntington hastalığı, Alzheimer veya şizofreni gibi hastalıklar) etkilemektedir.

Omega 3 yağ asitleri başta olmak üzere çoklu doymamış yağ asitlerinin tüketimde artması psikiyatrik sorunların iyi yönde etkilenmesini, depresif durumların hafiflemesini sağlayabileceği gibi, bunların diyetteki içeriğinin azalması impulsif, agresif ve depresif davranış ve tutumların artışı ile ilişkili olabilir. (39)

Psikiyatrik sorunlarda duyulan gerilime bağlı olarak oluşan nörohormonal aktivasyonun kronikleşmesi, hekim-hasta uyumunun ve ilaç uyuncunun bozulması gibi etkenler, aterosklerotik risk etkenlerinin ve atrosklerotik kardiyovasküler hastalıkların artmasına neden olur.  Hastaların psikiyatrik sorunlarının tedavisi, nörohormonal aktivasyonun metabolizmaya ve inflamatuar süreçlere olan etkilerinin de normalleşmesini sağlayabilir (37-40).

İnflamatuar süreçler

Kaynağı ne olursa olsun bütün inflamatuar süreçlerde plazmanın serbest yağ asidi profili ve konsantrasyonu değişir. İnflamatuar mediyatörler serbest yağ asitlerinin metabolizmasını değiştirirken, serbest yağ asitleri de inflamatuar sinyalleri değiştirir.

Parenteral ve enteral beslenmede uygulanan formüllere ve içerdikleri lipid fraksiyonlarına göre inflamatuar belirteçlerin değiştiği uzun zamandan beri yapılan çeşitli çalışmalarda bildirilmektedir. Bu nedenle lipidlerin inflamasyonun üzerine olan etkileri çeşitli sağlık sorunlarının tanısı, önlenmesi ve tedavisinde son derece önemlidir(41,42).

Akut Pankreatit

Akut pankreatit, aktif pankreas enzimlerinin ortama çıkarak meydana getirdiği pankreas iltihabıdır. Akut pankreatitin başta gelen nedenleri; safra yolu taşları ve hastalıkları, alkol kullanımı, hipertriglisemi ve diğer nedenlerdir.

Hipertrigliseridemiler, akut pankreatitlerin %1-14’ü arasında kalan bir oranından sorumludur. Gebelikte görülen akut pankreatitlerde ise bu oranlar değişebilir gibi görünmekte ve hipertrigliseridemi en önde gelen neden olmaktadır. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği kılavuzuna göre gebelikteki pankreatitlerin en sık görülen nedeni hipertrigliseridemidir. Tayvanda 1980-85 yılları arasında bir sağlık kurumuna kaydedilmiş olan 6790 gebenin incelendiği retrospektif bir çalışmada, çalışma kriterlerine uygun görülen 16 akut pankreatit olgusundan elde edilen verilere  göre,   gebelerde en sık görülen akut pankreatit nedeninin hipertrigliseridemi olduğu bildirilmiştir (%56). Aynı çalışmada bulunan ikinci neden ise safra kesesi taşlarıdır (%37,5).

Hipertrigliseridemili hastalarda akut pankreatite serbest yağ asitlerinin neden olduğu lipotoksisitenin  yol açtığı düşünülmektedir. Trigliserid düzeyi arttıkça pankreatit riski artmaktadır.Trigliseridlerin plazma düzeyi 1000 mg/dL olduğunda pankreatit riskinin %5’e ulaştığı, kan trigliserid düzeyi 2000 mg/dL’yi aşarsa riskin %10-20 civarına ulaştığı bilinmektedir. Bu nedenle trigliserid düzeylerinin takibi ve tedavisi çok önemlidir.

Tipik bir akut pankreatit atağı sırasında görülen, şiddetli karın ağrısı, bulantı ve kusma ile seyreden klinik tabloya ek olarak,hipertrigliseridemililerde;eruptif ksantomlar, ksantelezma, lipemi retinalis ve yağlı karaciğere bağlı hepatosplenomegali bulunabilir. Ayrıca, obezite, kontrolsüz diyabet,  alkol alımı öyküsü, daha önce kendisinde veya soygeçmişinde hipertrigliseridemi öyküsünün olması ayırd edici özellikleri arasında sayılabilir. Şilomikronemi sendromlarında (Lipoprotein lipaz veya apoC-II defektlerinde) çok yüksek trigliserid düzeyleri ile birlikte geçici serebral iskemik ataklar (TIA’lar) ve akut koroner sendromlar gibi dikat çekici özgeçmiş bulgularının olması daha sıktır. (1,3,12,24,30,43-47)

NOT: Bu bölümdeki bilgilerin kapsamını arttırmak ve tamamlayıcı bilgilere ulaşmak isteyen okuyucuların, sitemizde yer almakta olan “DİSLİPİDEMİLER” bölümünü okumasını veya www.bto.org.tr/yayınlarımız adresinden ulaşabilecekleri e-kitaplarımızdan yararlanmalarını öneririz.

Dr. Cem Heper

Özel Bursa Jimer Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, BURSA

Prof.Dr. Canan Ersoy

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı, BURSA

DİSLİPOPROTEİNEMİLERİN TEDAVİ STRATEJİLERİ

Yaşam tarzının sağlıklı hale getirilmesi

                        Beslenme

                        Bedensel etkinliğin arttırılması

                        Tütün kullanımının önlenmesi

Lipid düşürücü ilaçlar

                        Statinler

                        Kolesterol rezorpsiyonu inhibitörleri (Ezetimib)

                        Fibratlar

                        Safra asidi bağlayıcı reçineler  (Kolestiramin, kolestipol,kolesevelam,vd)

                        Nikotinik asit ve niasin

                        Balık yağı (Omega-3 yağ asitleri)

                        İlaç kombinasyonları

Lipid aferezi

Cerrahi tedavi

Gen tedavisi

——————————————————————————————-YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ

Yaşam tarzı değişiklikleri, hastaların bütün sağlık sorunları birden göz önüne alınarak düzenlenmelidir. Ana amaç, kardiyovasküler risklerin ortadan kaldırılmasıdır. Bu amaçla ilk planda beslenme ile bedensel aktivitenin düzenlenmesi ve tütün kullanımının tamamen ortadan kaldırılmasına çalışılır.

Hafif ve orta riskli gruplardaki bireylere ilaç başlanmadan önce 3-6 aylık bir dönemde yaşam biçimi ve özellikle diyet düzenlemeleri denenmeli, yeterli olmazsa ilaçlı tedavi eklenmelidir. Yüksek ve çok yüksek risk gruplarındaki bireylere de ilaç tedavisi ile aynı anda başta diyet olmak üzere bütün gerekli yaşam biçimi değişiklikleri başlatılmalıdır. İlaç tedavisinden beklenen yararın sağlanabilmesi, diyet ve diğer yaşam biçimi değişikliklerinin başarılmasına bağlıdır.

Beslenmenin düzenlenmesi ile besinlerin içerdiği lipidlerin yapı ve kompozisyonlarının iyileştirilmesi, fazla kiloların kaybı, yağların oksidasyonunu azaltmak, insülin duyarlılığını ve düzeylerini iyileştirmek ve kan basıncını düşürmek amaçlanır.

Hiperkolesterolemili hastalarda gıdalar ile alınan kolesterol düzeyi günde 200mg’ın altına indirilmeli, bir gün içinde alınan doymuş yağların miktarı toplam 10gramı aşmamalı, trans-yağ asitleri tüketilmemeli ve bunların yerine mono veya poliansatüre yağlar kullanılmalıdır. Özellikle omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinin beslenmenin içinde yer almasına önem verilmelidir. En önemli omega-6 yağ asidi Linolik asittir. Alfa linolenik asitte en önemli omega-3 yağ asididir. Kolza çekirdeği, soya yağı, tam tahıllar, meyvalar ve sebzelerde bulunur. Bu yağ asitlerinin yararları balık kökenli omega-3 yağ asitleri ile kıyaslanabilir düzeyde olup, en iyisi balık kökenli olanlarla kombine kullanımlarıdır. Doymuş yağ asitlerinin azaltılması ile LDL düzeylerinde düşme ortaya çıkmaktadır. Doymamış yağ asitlerinin alınan toplam kaloriyi arttırmayacak şekilde diyette yer alması LDL kolesterolün azalmasında etkili olarak görülmektedir. LDL’nin yapısındaki monoansatüre yağ asitlerinin oranı ne kadar yüksek olursa, LDL’nin oksidasyona olan direnci o kadar artmaktadır.  Epidemiyolojik araştırmalarda da, zeytinyağından zengin beslenenlerde kardiyovasküler riskin daha düşük bulunması, buna bağlanmaktadır.  Bu duruma ülkemizde zeytin mucizesi adı verilmektedir. Bu nedenle Avrupa (Kardiyoloji, Diyabet, Hipertansiyon, Ateroskleroz, vd…) kılavuzlarında, diyetteki temel yağ kaynağının, öncelikle zeytinyağı olması önerilmektedir.

Omega-3 yağ asitleri trigliserid düzeyini azaltmaktadır. Bu nedenle balık tüketiminin arttırılması önerilmektedir. Trans yağ asitleri ise LDL düzeylerini arttırmakta ve HDL düzeylerini düşürmektedir.

Karbonhidratların lipidlerimiz üzerine olan etkileri de son derece önemlidir. Glisemik indeksi yüksek olan rafine karbonhidratlar (şeker, beyaz un, nişasta, vb) trigliseridleri arttırmakta olup, kan insülin ve şeker düzeylerine de olumsuz yönde etkileri olabilmektedir.  Alınan gıdaların lifli olması kardiyovasküler hastalık riskini azaltan bir etkendir. Bu lifler suda eriyen ve eriyemeyen lifler olarak ikiye ayrılır. Suda eriyen lifler öncelikle lipid profilini etkileyerek LDL düzeyini düşürmekte ve LDL partikül boyutlarını iyileştirmektedir. Yüksek lifli diyet ile kan kolesterol düzeylerinde %10-20 azalma sağlanabilmektedir. Günde 2-3gram bitkisel sterol ve stanol verilmesi ile kan LDL düzeyi %5-15 azalabilmektedir. E – C – A vitaminleri ve polifenoller birçok gıdada (meyvalar, kuruyemişler, tohumlar,  tam tahıllar, kırmızı şarap, zeytin ve zeytinyağı, vd) bulunur ve antioksidan özellikleri vardır. Fakat diyete eklendikleri veya yüksek dozlarda kullanıldıkları araştırmalarda olumlu bir etkileri görülememiştir.

Trigliserid yüksekliği olan bireylere de alkol alımının trigliserid düzeyinde artışa yol açtığı anlatılmalı ve alkol kullanmamaları önerilmelidir. TEMD 2019 kılavuzunda da belirtildiği gibi fazla fruktoz alımı da trigliseridlerde yükselmeye neden olur. Bu nedenle trigliserid yüksekliği olanlarda fruktoz günlük enerjinin yüzde10’undan azını sağlayacak şekilde kısıtlanmalıdır.

Alkol alımının kısıtlanması (trigliserid yüksekliği yoksa en fazla 10-20 gram/gün), tuz alımının günlük 6 gramın altına indirilmesi, taze bitkisel gıdaların ve baklagillerin tüketiminin özendirilmesi, haftada en az 3 gün balıketi tüketilmesi, kırmızı et ve yağlı peynirlerin tüketiminin azaltılması, kalp hastalarında yumurta sarısı tüketiminden kaçınılması, lipid bozuklukları ve aterosklerozu olmayan diğer sağlıklı bireylerde de haftada 3 yumurta ile sınırlanması, kilo artışının önlenmesi ve fazla kiloların verilmesine dönük günlük kalori sınırlaması sağlıklı bir diyetin temelini oluşturmaktadır.

Yaşlı ve normokolesterolemik bireylerin günlük beslenmelerinde 2 yumurtaya kadar yumurta yemesi kalp sağlığı açısından hiçbir sakınca yaratmamakta gibi durmaktadır.Bunun nedeni normokolesterolemik olmalarıdır.

Dislipidemik bir hasta açısından yumurta konusuna değinildiğinde ise; günde yarım yumurta sarısı tüketilmesinin bile, kardiyovasküler risklerde yüzde 6 oranında artış yapabildiği bildirilmiştir. Bu durum göz önüne alındığında diyetin önemi ve bireysel özelliklere göre diyet tavsiyelerinin yapılmasının önemi daha da netleşmektedir.Diyetteki kolesterol içeriğinin kan kolesterolünü arttırdığı bilinmekte olup, dislipidemik hastaların, kalp yetmezliği riski taşıyanların, aterosklerotik hastalıkları olanların ve diyabetiklerin kolesterol içeriği yüksek olan gıdalardan kaçınmalarının gerekli olduğu bildirilmektedir.  (12, 66-69) Ayrıca diyabetikler için HbA1c düzeyi dislipidemi tedavisinin en önemli hedeflerindendir. HbA1c yükseldikçe vücut proteinlerinin ve kan lipopoproteinlerinin glikozillenmesi ve oksidasyonu artmaktadır. Bu durumda hem diyabete bağlı bütün komplikasyonlar hızlanmakta hem de lipoproteinlerin aterojenitesi logaritmik olarak artmaktadır. HbA1c azalınca, lipoproteinlerdeki yapısal bozukluklar da azalmaktadır.

Aşağıdaki tablolarda kalp sağlığını koruyucu olarak sağlıklı insanlara önerilen diyetlerin temel özellikleri ile hiperkolesterolemili hastalara önerilen diyetlerin temel özelliklerini bir araya getirilerek özetlenmiştir.

Bedensel aktivitenin arttırılması kardiyovasküler riskin azaltılmasında etkileri çok yönlü olan bir tedavi girişimidir. Kardiyovasküler risklerde yaklaşık % 20 azalma sağlayabilmektedir. Bedensel aktivite ile kas ve yağ dokularındaki lipoprotein lipaz aktivitesi artmakta, trigliseridten zengin lipoproteinler olan VLDL, IDL, şilomikronlar ve şilomikron artıkları (remnants)’nın kan düzeyleri azalmakta, HDL konsantrasyonu artmakta ve LDL subtiplerinin dağılımı normalleşmektedir.

Bedensel egzersizlerde, egzersizin yoğunluğundan çok süresinin önemli olduğu bildirilmektedir. Yürüyüş, bisiklete binmek, dans etmek, ip atlamak, ve benzeri uğraşıların günde en az 30 dakika ve kesintisiz olarak yapılması tavsiye edilmektedir.

Tütün kullanımının sonlandırılması kardiyovasküler sistem hastalıkların önlenmesinde ve tedavisinde son derece önemlidir. Önlenebilir hastalıkların yaklaşık yarısında, ve önlenebilir ölümlerin yarısından fazlasında, temel etkenin sigara içimi olduğu bildirilmektedir.  Sigara içenlerde LDL oksidasyonunda ve düzeylerinde artış ve HDL düzeylerinde düşme olduğu bilinmektedir. Özellikle HDL düşüklüğü olanlarda tedavinin temelini bedensel aktivitenin arttırılması ve tütün dumanı ile temasın kesilmesi oluşturmaktadır.

LİPİD DÜŞÜRÜCÜ İLAÇLAR

Aşağıdaki tabloda ana endikasyonları ile birlikte etkilerini de özetlediğimiz lipid düşürücü ilaçlar, hiperlipidemi tedavisinin yaşam biçimi değişikliklerinden sonra en yaygın kullanılan basamağını oluştururlar.  Daha sonraki basamakların uygulanmasındaki zorluklar ve riskler nedeniyle, ilaç tedavisindeki yeterliliğimizin en iyi seviyede olması son derece önemlidir. Bilgilerimizin yeterliliği sayesinde, hastalarımızın büyük bir çoğunluğunun koroner kalp hastalığı, damarsal bunama (vasküler demans), akut beyin damar hastalıkları ile bunlara bağlı sekelleri ve kronik böbrek yetmezliği gibi son derece önemli sağlık sorunlarının azalmasını veya oluşmamasını sağlayabiliriz. Devletlerin ve bireylerin hastane, ilaç, ameliyat, rehabilitasyon ve ikincil korunma için yapmak zorunda kalacağı masrafları azaltabilmemiz mümkün olabilir.  Dislipidemiler için benimsediğimiz iki sloganı burada  tekrarlayacağız:

“Geç kalan tedavi, kötü tedavidir”

“Lipid bozukluklarının tedavisi, anne karnından başlayıp, yaşam boyu kesintisiz olarak sürdürülürse başarılı olur.”

Obezite veya tiroid disfonksiyonu gibi dislipidemiye neden olan düzeltilebilir primer nedenler varsa, bunların düzeltilmesi ile lipid değerleri düzelebilir.  Ancak, ilaç tedavisine ihtiyacı olan bir hastada, hedef değerlere ulaşınca ilaçları kesmeniz, beklenen yararları sağlamadığı gibi, dislipidemi ile bağlantılı komplikasyonların oluşmasına da neden olur. Çünkü tedavinin hedefi bireylerin hedeflenen lipid düzeylerini koruyarak sağlıklı tutulmasıdır. Aksi yapıldığında, ilaç kesildikten sonra etkisinin ortadan kalkması ile tekrar dislipidemik bulgu ve etkiler başlamış olur. Kısa süreli tedaviler;  “ilacın etkili ama hekimlik bilgisinin yetersiz olduğunu”, artan sakatlıklar, ameliyatlar,  ölümler ve gereksiz yere artan tedavi maliyetleri ile kanıtlayan, nedeni bilinmez bir saçmalık örneği olur. Bilimsel yaklaşıma ters bir durum ortaya çıkar.

Aşağıdaki tabloda lipid düşürücü ilaç gruplarını ve bunların endikasyon ve etkilerini özetleyerek bilgilerinize sunuyorum. Bu tabloda ve bu günkü kitabımızda yer alan ajanlar, geliştirilmekte olan birçok ilacı içermemektedir. Yakın bir gelecekte, uygulama alanımıza girecek olan ilaçlı ve ilaçsız yeni tedaviler, bu gün için tedavisinde zorlandığımız birçok hastamızın tedavisine daha güvenli ve daha etkin seçenekler olabilecekmiş gibi görünmektedirler.

Statinler:Statinler kolesterol sentezinin hızını ayarlayan, HMG-CoA’nın mevalonata dönüşümünü sağlayan HMG-CoA redüktaz enzimini inhibe ederler. Bu enzimin aktivitesi özellikle gece saatlerinde artar. Bu nedenle statinlerin gece yatmadan önce alınması önerilir. Şu an için en çok kullanılan statinler; rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin ve simvastatindir. Statinleri plazma yarı ömürleri farklı olmakla beraber hepsi günde tek doz uygulanırlar. Yüzde 20-60 arasında LDL düşüşü sağlayabilirler.

Statin kullanımı ile birlikte diyet uygulanmazsa, beklenen yarar sağlanamaz. Diyet yapmadan statin kullanan bir hastanın durumu, bir ülkenin piyasadan azaltmak istediği bir mal için, onun üretimini yapan fabrikalarını kapatırken, gümrüklerini açık unutmasına veya açık bırakmasına benzer. Bu ülkede ithalatın devam etmesi,  piyasada o malınazalmasını  nasıl engelliyorsa, kolesterolden zengin beslenmeye devam edenlerde de, ağızdan giren kolesterol nedeniyle,  tek başına statinlerin kullanılması kandaki kolesterol düzeylerinde istenen düşmeyi sağlayamaz. Bu nedenle,  iyi bir diyet eğitiminin verilmesi, tedaviden beklenen yararların sağlanmasında ve ilaç tüketiminin azaltılmasında son derece etkilidir.

Aterosklerotik kalp hastalarının ve yüksek risk altındaki hastaların prognozunu iyileştirdikleri uzun yıllardan beri bilinen ilaçların başında statinler gelmektedir.Hafif ve orta risk artışlı hastalarda ilaç başlangıç dozları aşağıdaki tablodaki gibi iken, günümüzün geçerli olan bütün kılavuzlarında, yüksek ve çok yüksek riskli gruplarda yer alan hastalara doğrudan yoğunlaştırılmış tedavi başlanması önerilmekte olup, Atorvastatin için 40-80 mg/gün, Rosuvastatin için ise 20-40mg/gün başlangıç dozu önerilmektedir. Aşağıdaki tabloda hafif orta riskli hiperlipidemililere öncelik verecek şekilde statinleri ve dozajlarını özetlenmiş olarak bilgilerinize sunuyorum.

            Statinlerin etkinlikleri oldukça farklılık göstermektedir. Pitavastatin, atorvastatin ve rosuvastatinin yarılanma ömrü uzun olup sırasıyla 12, 14 ve 21 saattir. Diğer statinlerin yarı ömrü 2-3 saattir.  Atorvastatin plazma yarı ömrü uzun olduğu için günün herhangi bir saatinde kullanılabilirken, diğer statinlerin kısa yarı ömürleri nedeniyle geceleri alınması önerilir.  80mg dozunda Atorvastatin ile LDL düzeyinde yüzde 60’a dek düşme sağlanabilirken HDL değerlerinde de yüzde 10’a dek düşme olabilmektedir. Rosuvastatin ile de, LDL düzeylerinde az çok aynı oranlarda düşme sağlanırken, HDL düzeylerinde düşme olmadığı gibi, tam tersine artma olduğu da bildirilmektedir. Pitavastatin ile de LDL düşerken, HDL de artış bildirilmiştir. Diğer statinler ile, daha düşük oranlarda LDL azalması olurken, HDL düzeylerinde de değişik oranlarda azalmalar olmaktadır.

Statin tedavisi başlandığında hastaların 4-12 hafta içinde kontrola çağırılması ve etkinlik ile birlikte yan etkilerin ve komplikasyonların araştırılması gerekir. Yan etkiler için anamnez, fizik inceleme, ve gama-GT, CK ile ALT gibi transaminaz tetkiklerinin istenmesi genel olarak yeterlidir. Transaminazlarda 3 kat’tan fazla artış olan hastalarda veya hafif bile olsa CK yükselmesi ile birlikte myopati gelişen hastalarda statin tedavisinin kesilmesi gerekir.

Statin tedavisi altında olan hastalarda ilaç etkileşimlerine dikkat edilmesi gerekir.(özellikle gemfibrozil, antipsikotikler, amiodarone, verapamil, siklosporin, makrolid antibiyotikler, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri, vd…)

Statinlerin metabolize edilmesinde rol alan CYP izoenzimlerinden en yaygın kullanılanı CYP3A izoenzimidir. Bunun dışında statinlerin metabolizmasında rol oynayan enzimlerin başlıcaları,  CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 gibi izoenzimlerdir. Dolayısıyla CYP sistemi ile metabolize olan ilaçlar statin kullananlara verilecekse, ilaçların birbirlerinin etkisini ve metabolizmalarını etkileyebilecekleri unutulmamalıdır. Bu risk en çok lovastatin ve simvastatin ile yüksektir. Daha az olmakla birlikte atorvastatin ile de ilaç etkileşimleri riski vardır. CYP3A4 ile güçlü etkileşimi bulunan ilaçların statin endikasyonu olan durumlarda kullanımı zorunlu ise pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin ve pitavastatin gibi statinlerin daha avantajlı olabileceği bildirilmiştir. Greyfurt suyu da bir CYP3A4 inhibitörü olduğu için statinlerle etkileşebilmektedir. Bu nedenle statin kulananlarca tüketilmemesi önerilmelidir.  CYP3A4 ile metabolize olmamasına rağmen rosuvastatinin proteaz inhibitörü ilaçlar ile birlikte kullanıldığında plazma düzeyi artar. Siklosporin kullananlarda pravastatin’indaha uygun bir tercih olabileceği bildirilmiştir. Lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin ve simvastatin gibi statinler warfarin’in etkisini arttırırlar. Diğer statinlerle bu etkileşimin görülmeyebileceği bildirilmiştir. Warfarin kullanan hastalarda statin değişikliği yapılırken INR kontrollerinin sıklaştırılması ve antikoagülasyonda olabilecek değişikliklere karşı dikkatli olunması gerekir. Dabigatran, lovastatin ve simvastatin ile birlikte kullanıldığında major kanama riski artabilir.

Safra asidi bağlayıcıları:Vücuttaki kolesterol safra asitlerine dönüştürülerek ince bağırsağa atılır. Bunların %90’ı tekrar emilerek kana geçer. Bu döngünün oluşumunu engelleyen safra asidi bağlayıcı reçineler uzun yıllardan beri kolesterol yüksekliği olan hastaların tedavisinde kullanılmaktadır. Tek başlarına yüzde 20-30 LDL düşüşü sağlayabilmektedirler. Günümüzdeki kullanımlarının azalmasının ana sebebi sık görülen sindirim sistemi yan etkileri, trigliserid düzeyini arttırmaları ve diğer ilaçların emilimini azaltabilmeleridir. Buna karşın koroner arter hastalarının tedavisinde ve bu hastalığın gelişiminin önlenmesinde etkinlikleri kanıtlanmış ajanlardır.  Günümüzde daha çok pediatrik hastalarda güvenilirlikleri nedeni ile kullanımları devam ettirilmektedir.

Safra asidi bağlayıcı reçinelerin başlıcaları Cholestyramine (8-24gram/gün), Colestipol (10-30mg/gün), Colesevalam (3.75mg/gün)’dır.

Trigliserid düzeyinde artışa neden olabildikleri için kombine hiperlipidemililerde kullanılmamaları uygun olabilir. Bu hastalarda kullanıldıklarıtaktirde, trigliserid düzeyi kontrollerinin sık olarak yapılması gerekir. Safra asidi bağlayıcı reçineleri kullanan hastaların diğer ilaçları, emilimlerinin bozulmaması için,  bunlar alınmasından en az 1 saat önce veya alındıktan 4 saat sonra kullanmaları önerilmelidir. Statinler ile kombinasyon yapılırsa, yine aynı şekilde statin preparatı ilaç alınmadan en az 1 saat önce veya en az 4 saat sonra verilmelidir.

Kolesterol rezorpsiyon inhibitörleri (Ezetimib): Bu grup ilaçlardan sadece ezetimib piyasada bulunmaktadır. Günde 5 veya 10mg kullanımı önerilmektedir. Ezetimib hem besinler ile alınan kolesterolün emilimini önler, hem de safra asidi şeklinde bağırsaklara atılan kolesterolün geri emilimini önler. Tek başına kullanıldığında kan LDL düzeyinde yüzde 10-20 düşüşe yol açarken, statinler ile kombine kullanıldığında en az ek yüzde 20 düşüşe yol açabilmektedir. Bu statinlerin maksimum dozuna çıkılması ile varılabilecek LDL düşüşünden daha fazlasının ezetimibkombinasyonu ile elde edilebilmesini sağlayabileceğimiz anlamına gelmektedir. Özellikle yüksek doz statini tolere edemeyen hastalar veya maksimal statin dozuna rağmen istenen LDL hedeflerine ulaşılamayan hastalarda statin+ezetimib kombinasyonu ile başarı sağlanabilmektedir. Statin kullanamayan ve kombine hiperlipidemisi olan hastalarda fibratlar ile de kombine edildiğinde, tek başına fibratlarda elde edilene göre belirgin bir LDL düşüşü, trigliserid düşüşü ve HDL yükselmesi sağlandığı bildirilmiştir.

Fibratlar:Lipid metabolizmasında birçok değişikliği tetikleyen nükleer reseptör PPAR-alfa’nın agonistidirler (PPAR-alfa: peroxisome proliferator-activated receptor-alfa). Yağ asidi salınımını azaltarak, karaciğerde trigliserid sentezini ve VLDL sekresyonunu azaltırlar. Aynı zamanda HDL sentezini arttırırlar. Bu nedenle fibrat kullanan hastalarda trigliserid’lerde %30-70 azalma, LDL düzeyinde %10-20 azalma ve HDL düzeyinde %5-40 arasında artışlar olabileceği yayınlanmıştır. Ayrıca fibratlar ile LDL subgruplarında da olumlu değişiklikler olmakta, aterojenik küçük yoğun LDL düzeyinde azalma oluşmaktadır.  Fibrat kullanan koroner arter hastalarında yapılan araştırmalarda, aterosklerozun gelişimini yavaşlatıcı ve kardiyovasküler olaylarda yüzde 20-25’e dek azalma oluşabileceği bildirilmiştir.  Buna karşın metabolik sendromlularve tip 2 diyabetliler için Helsinki Heart Study ve VA-HIT çalışmalarında ortaya konan yararlar, 10bine yakın hastayı içeren FIELD çalışmasında oluşmamıştır. Bu durumun FIELD çalışmasında placebo kolunu oluşturan hastaların önemli bir kısmının statin kullanması ile ilgili olabileceği otörlerce ileri sürülmüştür.  Sonuç olarak fibratların diyabetik ve metabolik sendromlu hastalarda etki mekanizmaları nedeni ile olan potansiyel yararlarının daha objektif çalışmalar ile dökümante edilmesi beklenmektedir. Kombinasyon gerektiğinde fenofibrat, statinler ile,ezetimib ile, ve nikotinik asit ile birlikte kullanılmaktadır. Fakat gemfibrozil’in rabdomiyoliz riski nedeni ile statinler ile kombine edilmemesi gerekir. Ezetemib ile fenofibrat veya diğerlerinin kombinasyonları şimdilik etkin ve güvenli gibi görünmekle beraber, nisbeten seyrek kullanıldıkları için, ileride oluşacak bilgilerin takibi yararlı olacaktır. Ayrıca aterosklerotik süreç üzerine olan yararı statinler kadar belirgin değildir.TEMD 2019 kılavuzunda da belirtildiği gibi, LDL düzeyleri hedefe ulaşan ama yüksek Trigliserid/düşük HDL düzeyleri olan yüksek riskli hastalarda fibrat tedavisi düşünebilir.

Nikotinik asit ve niasin:Periferik yağ dokusunun lipolizisini inhibe ederler. Bu yolla karaciğere gelen yağ asidi miktarını azaltır ve karaciğerden VLDL yapım ve salınımını azaltırlar. Ayrıca HDL metabolizmasını da doğrudan etkileyerek, HDL artışına yol açarlar. Nikotinik asit kullanan hastalarda görülen başlıca yan etkiler ciltte kızarıklık (flushing) ve insülin direncinde oluşan hafif bir artıştır. Buna karşın günde 500-2000mg dozlarında kullanılan niasinile; trigliserid düzeyinde yüzde 20-40 arası düşüş, HDL düzeyinde yüzde 25’e dek artış ve LDL düzeyinde yüzde 20’ye dek azalma oluştuğu bilinmektedir. Cilt kızarıklığı yan etkisi prostaglandinler üzerinden olduğu için, bir saat önce alınan aspirinle birlikte kullanıldığında, yan etki sıklığı azalabilmektedir. Ayrıca yeni çıkan yavaş salınımlı preparatların da, yan etki sıklığını azalttığı bildirilmektedir. İnsülin direncinde artışa yol açmaları nedeni ile diyabetik hastalarda kullanımlarından özel durumlar dışında ve uzman olmayanlarca kullanımlarından kaçınılması yararlıdır. Ayrıca yapılan büyük çalışmalarda anlamlı bir yarar görülmediği gibi kardiyovasküler risklerde de olumsuz bulguların bildirilmesinden dolayı kılavuzlardaki eski önemlerini kaybetmişlerdir. Bu çalışmaların en önde gelenleri:  Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides, Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH) çalışmasında simvastatin tedavisine eklenen niasin ile ek yarar gösterilememiştir.  Bunun da ötesinde niasin alan hasta grubunda iskemik serebrovasküler olaylarda artma bildirilmiştir. The HeartProtection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE)çalışmasında ise uzatılmış salınımlı niasin-laropiprant ile plasebo grupları karşılaştırıldığında, tedavi altında olan bireylerde vasküler olaylarda önemli bir azalma tespit edilmediği gibi, fatal veya nonfatal ciddi yan etkilerde önemli bir artış saptanmıştır.  Sonuç olarak niasin ile yapılan klinik çalışmalar nikotinik asitin klinik sonlanım üzerine faydalı etkisinin belirsiz olduğunu, ama önemli yan etkileri açısından dikkatli olmak gerektiğini göstermiştir (70-72).

(Balık yağı) Omega-3 yağ asitleri ve icosapent ethyl: Trigliserid düzeyini yüzde 30- 50 oranına dek düşürebileceklerini gösteren araştırma sonuçları mevcuttur. Günde 3- 4 gram alınması önerilmektedir. Aritmileri baskılayıcı etkileri, hafif antiinflamatuar etkileri ve hafif antitrombotik etkileri nedeni ile de yararlı bulunmaktadırlar. En önemli yan etkileri alerjik reaksiyonlar ve aşırı miktarlarda kullanıldıklarında obeziteye yol açmalarıdır. Trigliserid baskılayıcı etkilerinin zaman içinde azalabileceği de bildirildiğinden, hastaların başta obezite ve hareketsizlik sorunlarına dönük olmak üzere, tüm yaşam biçimi değişikliklerinin hayatlarına geçmesine ve trigliserid düzeylerinin yakın kontrolüne dikkat edilmelidir. Tüm antilipidemik ilaçlar ile kombine edilebilirler. Hipertrigliseridemili hastalarda önerilen dozları 3-4 gram/gündür.  REDUCE-IT çalışmasında bireylerin diyabeti olsa da, olmasa da, icosapent ethyl 4 gram/gün uygulaması ile hipertrigliseridemili bireylerde yüzde 25 risk azalması gerçekleştiği bildirilmiştir. Bu risk azalması her türlü kardiyovasküler hastalık, kardiyovasküler olay ve ölümlerde yüzde 25-26 civarında azalma ile gerçekleştiğinden klinik uygulamalar açısından dikkate değerdir. Diğer omega-3 balık yağlarının, icosapent ethyl gibi, yayınlanmış çalışmalarının olmamasının, onları bir tedavi seçeneği olmasını engellemediği, 2021 yılı Amerikan Diyabet Derneği (ADA) kılavuzunun kardiyovasküler hastalık ve risk yönetimi bölümünde ve hipertriglisedemilerin tedavisinde 2019 yılı Amerikan Kardiyoloji Derneği bilimsel tavsiyesi olarak bildirilmiştir(A Science Advisory From AHA) (73-74).

Mipomersen: Mipomersen ApoB-100 mRNA’sının yıkımını tetikleyerek etkinliğini azaltan bir antisense oligonükleotit’dir. Cilt altına verildikten sonra karaciğer hücrelerindeki ApoB protein sentezine özgü mRNA’ya bağlanmakta ve LDL ve lipoprotein (a) gibi aterojenik lipidlerin ve lipoproteinlerin yapımını azaltmaktadır.  Diyet ve diğer ilaçlarla kontrol altına alınamayan Ailesel homozigot hiperkolesterolemili hastaların LDL yüksekliğinin tedavisinde, diğer ilaçlarla kombine edilerek kullanımı başlamıştır. Şimdilik bu ilaç ileri merkezlerde ve seçilmiş hastalarda kullanılabilmektedir.

Lomitapide: ABD’de 2012 yılından beri kullanılmaktadır. Mikrozomal trigliserid transfer protein (MTP) hücre içi lipid transferinden sorumlu bir enzimdir. Endoplazmik retikulumdan Trigliserid ve fosfolipidlerinApoB ile birleşerek salınımlarını sağlar. Bu enzimin inhibisyonu trigliserit ve fosfolipitlerin şilomikron ve VLDL’ye aktarılmasına engel olur. VLDL’den LDL oluşamayınca kan LDL düzeyleri azalır. Aynı zamanda ApoB içeren bütün aterojenik lipoproteinlerde azalma olur.

Lomitapide oral yoldan kullanılan bir MTP inhibitörüdür.  Ailesel hiperkolesterolemide diğer ilaçlarla kombine olarak kullanımı onaylanmıştır.  Hipertrigliseridemi ve kombine lipid bozukluklarında da yararlıdır. Afereze gidecek hasta sayısını azaltabildiği bildirilmektedir. Kullanımı sırasında karaciğerde yağlanma, transaminazlarda yükselme, gastrointestinal intolerans gibi dozla da ilişkili görülen sorunlar olabilmektedir. Bu nedenle lomitapide kullanılırken hasta eğitiminin ve karaciğer fonksiyonlarının takibinin özenli olması özellikle Avrupa (ESC/EAS) 2019 kılavuzunda vurgulanmıştır.  İleri merkezlerde ve seçilmiş hastalarda kullanılabilmektedir.

Bempedoic acid: ABD’de onay alan ve oral yoldan kullanılabilen en yeni ilaçlardan biridir. HMG-CoA redüktazın hücre içinde artışını sağlayan ATP sitrat liyaz aktivitesini inhibe ederek kolesterol sentezini engeller. Statin aşırı duyarlılığı olan hastalar için avantajlı görülmektedir. Hem statinlerle, hem de ezetimib ile kombine edilebilmektedir. Monoterapide bempedoic asidin LDL’yi yüzde 30 civarında düşürebildiği, ezetimib ile kombinasyonunda ise yüzde 50 civarında düşürebildiği bildirilmiştir. Hiperürisemi, anemi, gastrointestinal problemler ve ekstremite ağrıları olarak bildirilmiştir. Gut hastalığı olanlar için iyi bir seçenek değildir.

PCSK9 inhibitörleri (Aliricumab, Evolocumab):Anti-PCSK9 monoklonal antikorlarıdır. PCSK9 monoklonal antikorları maksimum doz statin ile elde edilen LDL düşürücü etkiye ilave olarak %50-70 oranında daha düşmeye yol açarlar. Günümüzde statin kullanabilen hastalarda ezetimib + yoğun statin kombinasyonuna ek olarak kullanılmakta veya statin kullanılamayan hastalarda statinsiz kombinasyonlarda kullanılmaktadırlar. PCSK9 inhibitörlerinin önemli bir başka etkisi de Lp(a) düzeylerini azaltmalarıdır. Alirocumab iki haftada bir 75mg veya 150 mg, Evolocumab iki haftada bir 140mg veya ayda bir 420mg içeren hazır kalemlerle kullanılır. Bu ilaçlar maksimum doz statin tedavisiyle hedef LDL düzeylerine getirilemeyen ASKH’lı hastalarda bazal statin tedavisine eklenerek kullanırlar. Ayrıca statin intoleransı olan olgularda tek başlarına kulanılabilirler.

İnclisiran:Bu gün için yeni ve büyük umutlar veren bir ilaç grubu da, PCSK9 yapımını baskılayan siRNA’lardır. Bu grup, PCSK9 yapımını baskılayarak LDL reseptörlerinin sayısının artmasına yol açmakta ve LDL düzeylerini senede 2-3enjeksiyonla ortalama yüzde 50 oranında düşürebilmektedir. Çalışmaları tamamlanarak klinik uygulamalara hazır durumda olan PCSK9 yapım baskılayıcısı ilk siRNA insclisiran’dır. Henüz herhangi bir kılavuzda yer almadığından incliseran gibi siRNA PCSK9 supresörlerinin netleşecek olan kullanım ilkelerini, dozaj ve endikasyon bilgilerini yeni yayınların ve kılavuzların ışığında, önümüzdeki ay ve yıllarda daha detaylı olarak öğreneceğiz. EMA tarafından 2020 Aralık ayında onaylanmıştır.

İlaç kombinasyonları: Diyet, egzersiz ve yaşam biçimine dönük tüm önlemlerin alınmasına rağmen tek ajanlı tedavide (monoterapide) istenen hedeflerin sağlanamadığı,  veya yan etkiler nedeniyle yüksek doz statinler tolere edilemediğinde, daha ileri tedavi yöntemlerini denemeden önce ilaç kombinasyonlarının yapılması gerekir.

Kombinasyon tedavilerine geçmeden önce, tedaviden beklenen yararları görmeyen hastaların lipid bozukluklarının primer mi, yoksa sekondermi olduklarına bir kez daha bakmak gerekir. En sık görülen sekonder hiperlipidemi nedenleri; hipotiroidi, kolestatik karaciğer hastalıkları, böbrek hastalıkları ve kronik alkolizmdir. Ayrıca hasta uyumunun diyet ve düzenli ilaç kullanımı yönünden değerlendirilmesi de çok önemlidir.

Sık kullanılan ikilikombinasyonların başlıcalarını aşağıdaki tabloda özetleyerek bilgilerinize sunuyorum. En güvenli kombinasyonların, endikasyonları farklı olmakla birlikte ezetimib+statin kombinasyonu ve balık yağı+fenofibrat kombinasyonu olduğunu belirtmekte yarar görüyorum. Bunların dışında üçlü kombinasyonlargereken durumlarda olabilmektedir. Ezetimib+statin+balık yağı dışındaki üçlü kombinasyonlar için, ikili kombinasyonlara göre gereksiz yan etki vekomplikasyon riski artışından kaçınılması, ikili tedaviye cevap alınamayan ve yüksek riskli veya hiperşilomikronemisi olan hastaların ileri merkezlere sevk edilmesi uygundur. Üçlü kombinasyonlar veya daha ileri tedaviler düşünülen hastaların geciktirilmeden ve herhangi bir komplikasyon gelişmeden önce ileri bir merkeze ve mümkünse özelleşmiş uzmanlara sevk edilmesi yararlıdır.

Son yıllarda kombinasyon tedavilerinde PCSK9 inhibitörleri yer almaya başlamış ve kılavuzlarca önerilmeye başlanmıştır. PCSK9 inhibitörlerinin LDL düzeyini, uygulanan dozaja bağlı olarak, ister monoterapide, ister kombinasyonlarda, nasıl uygulanılırlarsa uygulansınlar yüzde 36-59 arasında düşme ortaya çıkardığı bilinmektedir. Daha önceden üçte ikisi yoğun (yüksek doz) statin tedavi altında olmasına rağmen hedef LDL değerlerine ulaşılamayan, ASKH tanısı almış veya çok yüksek riskli grupta yer alan hiperlipidemili 27564 hastada yapılan FOURIER çalışmasında mevcut yoğun statin tedavisine evolocumab ilavesinin sonuçları incelendiğinde, PCSK9 inhibitörü alan çalışma kolunda ortalama LDL seviyesi 30 mg/dL olurken, placebo kolundaki ortalama LDL düzeyi 92mg/dL olarak bulunmuş ve ortalama 2,2 yıllık takip süresi içinde bütün miyokart infarktüsleri, inmeler, akut koroner ataklar veya revaskülarizasyon olayları yüzde 15 azalma göstermiştir. Sadece ölüm, inme ve miyokart infarktüsleri sonlanım noktası olarak ele alındığında ise bu çalışmadaki risk azalması yüzde 20’dir. ODYSSEY OUTCOMES çalışmasında da,akut koroner sendrom sonrası 18924 hasta üzerinde yapılan mevcut yoğun statin tedavisine Aliricumab kombinasyonun etkisi incelenmiştir. Ortalama 2,8 yıllık izlem sonrasında aliricumab+statin kombinasyonu ile FOURIER çalışmasındakine benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu nedenle son yıllarda PCSK9 inhibitörleri, ezetimib+statin kombinasyonu ile hedef LDL değerlerine ulaşılamayan hastaların tedavi seçenekleri arasına alınmıştır.

(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55,66-77)

LİPİD AFEREZİ

Aferez, ilaç tedavisinin yeterli olamadığı hastalarda uygulanabilen alternatif, fakat invazif ve maliyetli bir yöntemdir. Gerekli olduğu durumlarda hayat kurtarıcı ve prognozu kesin olarak iyileştirdiği iyi bilinen bir yöntemdir. Vücut dışına alınan kanın istenmeyen bileşenlerini kandan uzaklaştırmak veya istenen oranlara getirmek için yapılan bir çeşit süzme ve filtreleme işlemidir. 1975 yılından beri sürekli gelişerek ve güvenliği arttırılıp, maliyeti düşürülerek klinik kullanımı giderek artan bir yöntemdir.

Aferezin hiperlipidemili hastalarda endike olduğu durumların başlıcaları şunlardır:

-Homozigot ailesel hiperkolesterolemililer (Genellikle LDL>600mg/dL)

-Koroner arter hastalığı olup her türlü ilaçlı tedaviye rağmen kan kolesterol düzeyi 130mg/dL’nin üzerinde kalanlar

-Optimal LDL düzeyinin sağlanmasına rağmen izole lipoprotein(a) düzeyinin yüksek olduğu koroner arter hastaları (Lp(a)>60mg/dL ise)

-Akut pankreatitle birlikteki hiperşilomikronemili hastalar

Aferez için kullanılan birçok yöntem vardır. Bunların başlıcaları; LDL immunoaferezi, HELP (Heparin induced extracorporal LDL precipitation), Dextrane sulfate’lı LDL aferezi, DALI (Direct adsorption of lipoproteins), Lipid filtrasyonu ve MDF (Membrane differantial filtration) ve plazmaferezdir.

TEMD 2019 kılavuzunda: Dislipidemide aferez uygulamaları için, Plazmaferez veya LDL-Aferezi olarak iki uygulama şekli ele alınmıştır.

Hipertrigliseridemiye bağlı akut pankreatit vakalarında atak sırasında uygulanan etkin tedaviye rağmen trigliserid düzeyi ≥1000 mg/dL olarak seyreden dirençli olgularda plazmaferez tedavisinin yararlı olabileceği bildirilmiştir.

“ Plazmaferez: Standard diyet ve maksimum doz statin tedavisine rağmen tedavi hedefine ulaşılamayan Ailesel Hiperkolesterolemili olgularda uygulanabilir. Nonspesifik bir tedavi yöntemidir. Plazma değişimi sırasında LDL ve trigliserid azalırken, albumin, immunoglobulinler, koagülasyon faktörleri, fibrinolitik faktörler gibi önemli plazma proteinleri ve bunların yanısıra HDL de azalır. Her aferez seansında LDL düzeylerinde yaklaşık %50 oranında düşme sağlanır. Nonspesifik bir yöntem olması plazmaferezin en önemli sınırlılığıdır.”

“LDL aferezi: Tıbbi tedaviye rağmen hedef değerlere ulaşılamayan dirençli veya statin intoleransı olan Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında, LDL düşürmek için etkin bir yöntemdir. Maksimum doz statin ve ezetimib tedavisiyle LDL-K düzeyleri hedefte olmayan hastalarda önemli bir seçenektir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık gelişiminin yanı sıra, kolesterol ilişkili embolik hastalık, fokal segmental glomerular skleroz, ani işitme kaybı, yaşa bağlı maküler dejenerasyon gibi diğer vasküler hastalıkların azalmasını sağlar. LDL aferezi selektif bir tedavi metodudur. LDL Aferezi ile LDL ve Apo-B gibi aterojenik lipoproteinlerin kandan uzaklaştırılması mümkün olur. LDL Aferezi HDL, total serum proteini, albumin ve immunoglobulin gibi diğer plazma bileşenlerinde önemli değişikliğe neden olmaz. Plazmafereze göre yaklaşık 2 kat daha pahalıdır ancak kardiyovasküler koruyuculuğu daha fazla, yan etkisi de daha azdır. Günümüzde Ailesel Hiperkolesterolemi tedavisinde statin ve ezetimibden sonra en önemli tedavi yöntemi LDL Aferezi olarak TEMD-2019 kılavuzunda önerilmektedir.LDL aferezi diyet ve maksimum doz statinle birlikte uygulanmalıdır. Aferez sıklığı için tedaviye alınan yanıt ve klinik durum önemlidir. Hastanın durumuna göre, Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında 2-3 haftada bir, Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında ise 1-2 haftada bir uygulanır. Seanslar arası LDL değerlerine göre kişiye özel bir tedavi planı çıkartılmalıdır. Homozigot hastalarda, komplikasyonların gelişmesini engellemek için mümkün olduğu kadar erken afereze başlanmalıdır.”

Günümüzde, aferez tedavisi öncesi ilaç seçeneklerine hızla yeni seçeneklerin eklenmesi, hem maliyet, hem güvenlik, hem de mesleki başarının artması yönünden sevindiricidir. (Bkz. İlaçlar, ilaç kombinasyonları ve gen tedavileri)(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55,66-77)

CERRAHİ TEDAVİLER

İlaç ve aferez tedavilerinde sağlanan ilerlemeler, hiperlipidemi tedavisinde endike olabilecek cerrahi tedavi seçeneklerine artık gerek bırakmamaktadırlar. Bununla beraber, çok nadir de olsa, gerekebilme olasılıkları nedeniyle cerrahi yöntemler konusundaki bilgilerimizi tazelememiz gerektiğine inanıyorum.

İleal bypass: 40 yıl önce tasarlanıp uygulanmaya başlanan bu yöntemle safra asidi kaybı arttırılmakta ve karaciğerdeki LDL reseptörlerinin aktivisinde artış sağlanmaktadır. Homozigot hiperkolesterolemililerde karaciğer LDL reseptörü olmadığı için fazla yararlı olmayan bu yöntem heterozigotlarda yüzde 40 civarında LDL düşüşü sağlamaktadır. 1990 ve 1995 yıllarında sonuçları açıklanan 500’e yakın hasta içeren bir araştırma, miyokart infarktüsü geçiren orta derecede kolesterol yüksekliği olan hastalarda 9.7 yıllık sağ kalımı kontrol grubuna göre yüzde 37.7 sağ kalım artışı ve yüzde 35 civarında yeni miyokart infarktüsü azalması olduğu bildirilmiştir. Bunun yanı sıra opere grupta 6 kat fazla böbrek taşı ve 4 kat fazla safra taşı ve yüzde 6-8 ishal gelişimi bildirilmiştir. Tek başına ileal by-pass tedavisinin başarısı, yarattığı tüm sıkıntılara karşın, ılımlı bir statin tedavisinin başarısını aşamamaktadır. Öte yandan yüksek morbidite ve cerrahi mortalite riski bulunmaktır.

Portokaval şant: Portokaval şant operasyonu karaciğerdeki kolesterol yapımını ve HMG-CoA redüktaz aktivitesini yarı yarıya düşürmektedir. Portokaval şant operasyonu yapılan homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda operasyon sonrası LDL düzeylerinde yüzde 10 ile 70 arasında düşme olduğu bildirilmiştir.  Geniş çaplı ve kontrol grubu içeren bir portokaval şant araştırması henüz yayınlanamamıştır.

Karaciğer tranplantasyonu: Ailesel homozigot hiperkolesterolemili olup, oldukça az sayıdaki hastaya yapılan karaciğer nakillerinin sonuçları son derece dramatiktir. Transplantasyon sonrası kan LDL düzeyleri hızla normalleşmektedir. Sadece hiperkolesterolemisi olanlara karaciğer transplantasyonu yapılması nadir görülen bir durumken, ailesel homozigot hiperkolesterolemi ve buna bağlı iskemik kardiyomiyopatisi olanlarda, kalple birlikte kombine karaciğer transplantasyon yapılması gereklidir. Bu şekilde hastaların prognozları olabildiğince iyileşmektedir.

GEN TEDAVİSİ

Lipoprotein metabolizmasında yer alan ve çeşitli hastalıkların oluşumuna neden olan genlerin birçoğu saptanmış ve gen mühendisliği ile bunların tedavisine yönelik çalışmalar yıllar önce başlamıştır. Çeşitli hayvan çalışmalarının yanı sıra sonuçları uzun dönemde pek parlak olmayan insan olgularda yayınlanmıştır.

Lipid bozukluklarının gen tedavisinde karşılaşılan sorunların başında, gen nakledilecek karaciğer ile intestinal dokulardaki hücrelerin hücre bölünme hızlarının oldukça düşük olması ve bu hücreler ile bağışıklık sistemine uygun gen taşıyıcıların olmaması gelmektedir. Geçmişte,  gen aktarımı için ön planda tercih edilen vektörlerinin başında adenovirusler gibi viral vektörlergelmiştir. Bunlara karşı bağışıklık sisteminin verdiği cevap, gen tedavisinden beklenen tüm yararları belli bir süre içinde ortadan kaldırmıştır.  Günümüzde daha uygun gen aktarıcıları, veya invitro genetik onarımdan geçmiş dokuların kullanımı ile son derece dramatik ilerlemelerin olması umulmaktadır. mRNA ve siRNA yolu ile genetik açılımların değiştirilmesi, hücrelerin eksik fonksiyon ve/veya reseptör ve/veya enzimlere sahip olmaları sağlanabilir hale gelmeye başlamıştır. Bir başka deyişle genleri değiştirebilecek veya ekleyebilecek aşama için yapılan çalışmalar henüz gelişme döneminde ise de, mevcut genlerin çalışması değiştirilebilir hale gelmeye başlanmıştır. Bu durumun, dislipidemi tedavisinde mipopersen ve insclisiran gibi mRNA ve siRNA’ların uygulamaya girmesiyle, önümüzdeki ay ve yıllarda bu teknolojiyle yapılan uygulamaların hızla gelişmesi ve günümüzün ilaç tedavilerinde dramatik değişiklikler olması gerçekleşmeye başlamıştır.İncliseran 2020’de Avrupa Birliğinde (EMA) ilaç olarak onaylanmıştır. (12, 48, 79)

Genetik test ile ailesel Lipoprotein lipaz eksikliği tanısı konmuş, etkin ilaç tedavisi ve diyette yağ kısıtlamalarına rağmen tekrarlayan ciddi pankreatit atakları geçiren erişkin hastalar için, TEMD 2019 kılavuzunda,  Alipogenetiparvovec (Glybera), yağlı gıda alımı sonrası şilomikron parçacıklarının temizlenmesini sağlayan lipoproteinlipaz enzim aktivitesini geri kazandıran bir tedavi olarak onay aldığı bildirilmiştir. Trigliserid düzeylerinde yüzde 40-60 azalma sağladığı ve uygulamadan sonraki 6 yıllık izlemde trigliserid düzeyinden bağımsız olarak pankreatit sıklığı ve şiddetinin %50 azaldığı gösterilmiştir.(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55, 66-82)

NOT: Daha kapsamlı bilgi ve yukarıdaki yazının kaynaklarını öğrenmek isteyenlerin web sitemizde yayınlanmakta olan “DİSLİPİDEMİLER” bölümünden ve www.bto.org.tr/yayınlarımız adresindeki e-kitaplarımızdan yararlanmasını öneririz.