VİTAMİN D EKSİKLİĞİ ve OSTEOMALAZİ

VİTAMİN D EKSİKLİĞİ ve OSTEOMALAZİ

Alıntılandığı kaynak: Şişman P. Vitamin D eksikliği, Osteomalazi, Vitamin D Eksikliği. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;287-305

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Pınar Şişman

Bursa Medicana Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü

 

D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ

 Özet

Vitamin D iskelet ve iskelet dışı sağlık için önemlidir. Dünya çapında, D vitamini ağırlıklı olarak güneş ışığı kaynaklı UVB radyasyonun yoluyla elde edilir. Enlem, kültürel kıyafet alışkanlıkları, mevsim, güneşten kaçınma ve güneşten korunma D vitamini üretimini sınırlayabilir. Genellikle D vitamini eksikliği riski taşıyan kişiler yetersiz güneşe maruz kalan, oral vitamin D alımı sınırlı veya bozulmuş bağırsak emilimi olan kişilerdir. Serum 25(OH) D ölçümü, kutanöz sentezin (güneş ışığı, cilt) ve toplam oral alımın (yiyecek, takviyeler) en iyi göstergesidir. D vitamini eksikliğinin klinik belirtileri, eksikliğin ciddiyetine ve süresine bağlıdır. Orta ila hafif D vitamini eksikliği olan hastaların çoğu asemptomatiktir. Uzun süreli, şiddetli D vitamini eksikliğinde, kalsiyum ve fosforun bağırsaktan emilimi azalır ve hipokalsemi meydana gelir, bu da fosfatüriye, kemik demineralizasyonuna ve uzadığında erişkinlerde osteomalaziye yol açan sekonder hiperparatiroidizme neden olur. Şiddetli vakalarda kemik ağrısı ve hassasiyeti, kas güçsüzlüğü, kırık ve yürüme zorluğu gözlenebilir. Yeterli vitamin D dengesini sağlayabilmek için yeterli miktarda güneşe çıkılması, D vitamininden zengin gıda tüketilmesi ve vitamin D takviyesi alınması önemlidir.

 Anahtar kelimeler: Parathormon, kalsiyum, paratiroid gland, osteoporoz, kemik

Summary

Vitamin D is important for skeletal and extra-skeletal health. Worldwide, vitamin D is mainly obtained through sunlight-induced UVB radiation. Latitude, cultural dressing habits, season, sun avoidance, and sun protection can limit vitamin D production. Often people at risk of vitamin D deficiency are those with inadequate sun exposure, limited oral vitamin D intake, or impaired intestinal absorption. Serum 25(OH)D measurement is the best indicator of cutaneous synthesis (sunlight, skin) and total oral intake (food, supplements). The clinical signs of vitamin D deficiency depend on the severity and duration of the deficiency. Most patients with moderate to mild vitamin D deficiency are asymptomatic. In prolonged, severe vitamin D deficiency, the absorption of calcium and phosphorus from the gut is reduced and hypocalcemia occurs, resulting in phosphaturia, bone demineralization, and secondary hyperparathyroidism, which, when prolonged, leads to osteomalacia in adults. In severe cases, bone pain and tenderness, muscle weakness, fracture and walking difficulty may be observed. In order to maintain adequate vitamin D balance, it is important to sufficient amount of exposure to the sun, to consume foods rich in vitamin D and to take supplements.

 Keywords: Parathyroid hormone, calcium, parathyroid gland, osteoporosis, bone

 

Giriş:

Vitamin D eksikliği majör olarak yetersiz güneş ışığına maruziyetin neden olduğu global bir sağlık problemidir (1). Prevelansı özellikle yaşlı grupta fazla olmak üzere tüm yaş gruplarında yüksektir. Dünya çapında vitamin D eksikliğinin bir milyarın üzerinde sıklığa sahip olduğu bildirilmiştir (2). 2005-2006 yıllarında yapılan Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi’nde (NHANES) yetişkin katılımcıların % 41,6’sında 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] seviyeleri 20 ng/mL’nin altında olup D vitamini yetersizliği/eksikliği ile uyumlu saptanmıştır (3). D vitamininin bitkilerden elde edilen D2 (ergokalsiferol) ve yağlı balık, D vitamini ile zenginleştirilmiş süt ve margarin gibi diyetle alınan ürünlerde bulunan D3 (kolekalsiferol) olmak üzere iki formu bulunmaktadır. Ancak vitamin D3’ün asıl kaynağı (% 80-90) ultraviole ışınlarının etkisiyle vitamin D’ye dönüşüm sağlayan 7-Dehidrokolesteroldür (1). D vitamini, kalsiyum homeostazı, kemik sağlığı ve düşme ve kırılmaların önlenmesi için gerekli yağda çözünen temel bir vitamindir (4). Yeterli vitamin D alımı hem iskelet hem de iskelet dışı olumlu etkilere yol açar; uygun iskelet büyümesi ve kemik mineralizasyonu için gereklidir. Yapılan çalışmalar düşük vitamin D düzeylerinin bazı kanser tipleri, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, hipertansiyon, bazı metabolik hastalıklar, enfeksiyöz hastalıklar ve nöropsikiyatrik hastalıklar açısından risk faktörü oluşturduğunu saptamıştır (5).

Vitamin D eksikliği ile ilişkili durumlar tablo 1’de gösterilmiştir (1).

Tablo 1: Vitamin D eksikliği ile ilişkili durumlar

Kardiyovasküler

Kardiyovasküler hastalık

Aortik dilatasyon

Ortostatik hipotansiyon

Respiratuvar

Bronşiyoektazi

Astım

Kistik fibrozis

Obstrüktif uyku apnesi

Gastrointestinal

İnflamatuvar barsak hastalığı

Kronik hepatit

Siroz

Pankreatit

Nörolojik

Multipl skleroz

Myastenia graves

Depresyon

Kas iskelet sistemi

Kas güçsüzlüğü

Osteoartrit

Romatoid artrit

Metabolik

Metabolik sendrom

Diabetes mellitus

Erkekte infertilite

Kronik böbrek yetmezliği

 Kanser

Meme, kolorektal, over, akciğer, prostat

Deri

Psöriasis

Sistemik lupus eritematozis

Egzema

 

Aynı zamanda D vitamini eksikliği mortalite riskinde artış ve fertilitede azalma ile ilişkili bulunmuştur (6,7). Ancak düşük D vitamini düzeyleri ile neredeyse tüm bu hastalıklar (kanser, enfeksiyonlar, otoimmün hastalıklar ve kardiyovasküler ve metabolik hastalıklar) arasında nedensel bir ilişki kurulamamıştır. Bununla birlikte bazı randomize çalışmalarda, D vitamini eksikliği olan yaşlı hastalarda D3 vitamini takviyesinin mortalite riskini orta derecede azalttığı gösterilmiştir (8). NHANES’e göre yetişkinlerin ~% 75’i serum 25(OH)D seviyeleri < 30 ng/ mL olarak tanımlanan D vitamini eksikliğine sahiptir (9). Vitamin D bağlayıcı protein (VDBP), serumdaki D vitamini metabolitlerini taşır. D vitamininin yaklaşık % 90’ı kadarı VDBP’ye bağlanırken, ~% 10’u albümine bağlanır ve < % 1’i serbest formda dolaşır. Serbest ve albümine bağlı D vitamini biyolojik olarak aktif, kullanılabilir formdur (10). Karaciğer ve diğer vücut dokuları, ciltte sentezlenen D3 ve ağızdan alınan D2 ve D3 vitaminini 25-hidroksilaz vasıtasıyla dolaşımdaki ana form olan 25(OH)D’ye metabolize eder. Bu ilk hidroksilasyon CYP27A1 enzimi tarafından hidrolize edilir (11). 25(OH)D, daha sonra, CYP27B1 enzimi ile böbreklerde 1,25-dihidroksivitamin D’ye [1,25(OH)2D ] metabolize edilir (11). Böbreklerde sıkı bir şekilde kontrol edilen 1,25(OH)2 D üretimi, parathormon (PTH) tarafından stimüle edilirken, kalsiyum, fosfat ve fibroblast büyüme faktörü tarafından inhibe edilir (12). 1,25(OH) 2D, ince bağırsak, böbrekler ve diğer dokularda bulunan D vitamini nükleer reseptörü ile etkileşime girer ve intestinal kalsiyum emilimini arttırır (13). D vitamini olmadan, diyetteki kalsiyumun sadece % 10 ila 15’i ve fosforun yaklaşık % 60’ı emilirken, D vitamini yeterliliği, kalsiyum ve fosfor emilimini sırasıyla % 30-40 ve % 80 artırır (14).

Tanı: Günümüzde, 25(OH)D’nin ‘normal seviyeleri’ konusunda bir anlaşma yoktur. Yıllar boyunca, sınır değer kademeli olarak 12’den 20’ye ve son olarak 30 ng/mL’ye yükseltilmiştir (11). Serum 25(OH)D, kutanöz sentezin (güneş ışığı, cilt) ve toplam alımın (yiyecek, takviyeler) mevcut en iyi göstergesidir. 25(OH)D seviyeleri düştükçe, kalsiyumun bağırsaktan emilimi düşer ve bu da serum kalsiyumunda bir azalmaya yol açar. Sonuç olarak, serum PTH konsantrasyonları yükselir ve 25(OH)D’nin 1,25(OH)2 D’ye dönüşümünün uyarılmasına ve dolayısıyla kalsiyum emiliminin sürdürülmesine neden olur (15).

Genel olarak, D vitamini eksikliğinin yüksek yaygınlığı; güneş ışığına az maruz kalma, güneş koruyucu ürünlerin yaygın kullanımı ve ciltte melanin içeriği yüksek olan koyu tenli kişilerde daha az D vitamin sentezi gibi nedenlerle ilişkili olabilir (10). Yaşla birlikte de kutanöz D vitamini üretimi ve D vitamini depoları azalır (16). 30 kg/m2 üzerinde vücut kitle indeksi ile serum vitamin D düzeyleri arasında ters ilişki mevcuttur. Bununla birlikte yağ emilim bozukluğu sendromlarında ve bariatrik cerrahi operasyonu sonrasında genellikle yağda çözünen D vitamini emilemez. Nefrotik sendromda ise idrarda vitamin D bağlayıcı proteine bağlı 25(OH)D kaybı olur (17). Antikonvülsanlar ve human immunodeficiency virus (HIV) tedavisinde kullanılan ilaçlar dahil olmak üzere bazı ilaçlar 25(OH)D ve 1,25(OH)2 D’nin katabolizmasını artırarak vitamin D eksikliğine sebep olur (18). Kronik granülomatoz hastalıklar, bazı lenfomalar ve primer hiperparatiroidide de 25(OH)D’nin 1,25 (OH)2 D’ye artmış metabolizması sebebiyle D vitamini eksikliği açısından risk yaratır (19). Vitamin D eksikliği nedenleri tablo 2’de gösterilmiştir (20).

Tablo 2: Vitamin D eksikliği ya da direnci nedenleri

Vitamin D alım ya da emilim eksikliği

Diyet

Malabsorbsiyon

Gastrik bypass

İnce barsak hastalığı

Pankreatik yetmezlik

Deride azalmış sentez

Yetersiz güneş ışığına maruziyet

Yoğun güneş kremi kullanımı

Koyu renk cilt

25 hidroksilasyon defekti

Siroz

Vitamin D katabolizmasında artış

Antikonvülzanlar

Vitamin D bağlayıcı proteinde kayıp

Nefrotik sendrom

1 alfa 25 hidroksilasyon defekti

Hipoparatiroidi

Renal yetmezlik

1 alfa hidroksilaz eksikliği (vitamin D bağımlı tip 1 rikets)

Hedef organın kalsitriol yanıtında defekt

Herediter vitamin D rezistansı (vitamin D bağımlı tip 2 rikets)

 

Serum 1,25(OH)2D seviyelerinin vücut D vitamini depolarıyla çok az ilişkisi vardır veya hiç yoktur. Tersine D vitamini eksikliğinde serum 1,25(OH)2D seviyeleri yükselir. Dolayısıyla D vitamin depolarını değerlendirmede 1,25(OH)2D ölçümü yanlış değerlendirmeye sebep olur. Serum 1,25(OH)2D ölçümü sarkoidoz ve tüberküloz gibi granulomatöz hastalıklar ve lenfomalar, bazı böbrek yetmezlikleri ve kalıtsal ya da edinilmiş D vitamini ve fosfat metabolizması bozuklukları gibi birkaç klinik durumda faydalı olabilir (21-23). İnsidental olarak serum 25(OH)D düzeyleri çok düşük saptandığında serum kalsiyum, fosfat, alkalen fosfataz (ALP), PTH, magnezyum ve kreatinin seviyeleri değerlendirilmelidir (24). D vitamini eksikliği osteomalaziye ve düşük kemik kütlesine neden olabilir ve kırık riskini artırabilir. Tek risk faktörü düşük serum D vitamini olan hastalarda kemik mineral yoğunluğunun rutin olarak değerlendirilmesi önerilmemektedir. Bununla birlikte, birçok hasta, bilinen osteoporoz değerlendirmenin parçası olarak değerlendirilen serum D vitamini çok düşük seviyelerde saptanabilir. Ciddi derecede düşük D vitamini seviyeleri olan bu tür hastalarda (ve özellikle serum PTH yüksekse), osteoporoz tedavisi ihtiyacı, D vitamini takviyesinden sonra yeniden değerlendirilmelidir. Ciddi derecede D vitamini eksikliği olan hastalarda, osteomalazinin kalsiyum ve D vitamini takviyesi ile tedavisinden sonra kemik mineral yoğunluğunda belirgin artışlar olabilir ve osteoporoz açısından tedavi gereksinimi kalmayabilir (25). Kırık riski yüksek olan kişilerde vertebra ve kalçada kemik mineral yoğunluğun değerlendirilmesi uygundur. Altmış beş yaş üzeri kadınlar ve 70 yaş üzeri erkeklerde risk faktörlerinin varlığından bağımsız olarak kemik mineral yoğunluğu ölçülmelidir. Bununla birlikte, 65 yaş altı postmenopozal kadınlarda ve 70 yaş altı erkeklerde, düşük vücut ağırlığı, kırık öyküsü, osteoporoz ile ilişkili hastalık öyküsü veya kemik kaybına yol açabilecek ilaç kullanımı varlığında da kemik mineral yoğunluğu değerlendirilmelidir (26). Günümüzde, yetişkinlerde 20 ng/L’den düşük 25(OH)D seviyelerinin aşağıdakilerle ilişkili olduğu konusunda fikir birliği vardır (11):

• Sekonder hiperparatiroidizm, osteomalazi veya osteoporoz
• Proksimal kas güçsüzlüğü, ataksi ve düşme riskinde artış
• Artmış kırık riski D vitamini eksikliğinin klinik belirtileri, eksikliğin ciddiyetine ve süresine bağlıdır. Orta ila hafif D vitamini eksikliği olan hastaların çoğu (serum 25(OH)D: 15 ila 20 ng/mL) asemptomatiktir. Serum kalsiyum, fosfor ve alkalen fosfataz tipik olarak normaldir. Serum D vitamini 10 ng/mL’den düşük olan hastaların yaklaşık yarısında serum PTH düzeylerinin yükseldiği bildirilmiştir (27). Düşük D vitamini ve sekonder hiperparatiroidisi olan hastalar hızlı kemik kaybı riski altındadır (28). Uzun süreli, şiddetli D vitamini eksikliğinde, kalsiyum ve fosforun bağırsaktan emilimi azalır ve hipokalsemi meydana gelir, bu da fosfatüriye, kemik demineralizasyonuna ve uzadığında erişkinlerde osteomalaziye yol açan sekonder hiperparatiroidizme neden olur. Şiddetli vakalarda kemik ağrısı ve hassasiyeti, kas güçsüzlüğü, kırık ve yürüme zorluğu gözlenebilir (25). Kemik ağrısı, miyalji ve yaygın güçsüzlük gibi vitamin D eksikliğinde görülen semptomlar genellikle fibromiyalji, kronik yorgunluk, yaşa bağlı güçsüzlük ve hatta depresyon olarak yanlış teşhis edilebilir. Bu nedenle kas-iskelet sistemi hastalıklarında klinisyenlerin rutin olarak vitamin D ölçümü yapması önerilmektedir (29). D vitamini açısından taranması gereken hasta grupları tablo 3’te verilmiştir (11).

Tablo 3: Vitamin D eksikliği açısından taranması gereken hasta grupları

Osteomalazi

Osteoporoz

Düşme öyküsü olan  ileri yaş

Non-travmatik kırık öyküsü olan ileri yaş

Gebe ve emziren kadın

Obez çocuk ve erişkinler

Yeterli güneş ışığı almayan kişiler

Malabsorbsiyon sendromları ve bariyatrik cerrahi

Kronik böbrek yetmezliği

Karaciğer yetmezliği

Kistik fibrozis

Hiperparatiroidi

Vitamin D metabolimasını etkileyen ilaçlar (steroidler, antifungal ilaçlar, AIDS ilaçları vb.)

Granulomatöz hastalıklar ve bazı lenfomalar

 

Literatür verileri, serum 25(OH)D seviyeleri < 20 ng/mL olan tüm bireylerde D vitamini tedavisinde hemfikirdir. Ancak 20-30 ng/mL arasındaki değerler için tartışmalıdır (11). Uzmanlar, mevcut veriler tutarlı olmasa bile, en az 30 ng/mL’lik bir serum 25(OH)D seviyesinin, yaşlı yetişkinlerde kırık riskinin ve kas fonksiyonunun bozulmasının önlenmesi amaçlı hedef olması gerektiğini kabul etmiştir (30).

Tedavi: Serum 25(OH)D seviyeleri < 20 ng/mL olduğunda kanser ve bulaşıcı, otoimmün ve kardiyovasküler hastalık risklerinin daha yüksek olduğunu gösteren çok sayıda epidemiyolojik veri bulunmaktadır. Bununla birlikte, D vitamini takviyelerinin kanser riskini azaltabileceğine veya prognozu iyileştirebileceğine, enfeksiyonların veya otoimmün hastalıkların riskini veya şiddetini azaltabileceğine veya kardiyovasküler riskleri veya metabolik hastalıkları azaltabileceğine dair randomize çalışma verileri bulunmamaktadır (31-34). Yeterli vitamin D dengesini sağlayabilmek için haftada 2-3 kez kol ve bacaklar ya da yüz, el ve kollar açık olacak şekilde 5-10 dakika güneşe çıkılması, D vitamininden zengin gıda tüketilmesi ve vitamin D takviyesi alınması D vitamin eksikliği ve ona bağlı sağlık sorunlarının oluşmasını önlemede önemlidir (35). Diyetle alınan D vitamini tüketiminin ve güneş ışığından kaynaklanan D vitamini sentezi yetersiz kalırsa, ideal D Vitamini seviyesi elde etmek için takviye almak zorunlu hale gelir. D vitamininin dolaşımdaki metabolitinin uzun bir serum yarı ömre sahip olması (4-6 hafta) ve dokularda depolanabilmesi nedeniyle, D vitamini tedavisi günlük kullanım dışında (örneğin, iki günde bir, haftada iki veya haftada bir kez) da yapılabilir. 300.000 IU ve üzeri yükleme dozlar, şiddetli eksiklik varlığında dahi önerilmemektedir (36). Takviye tedavi süresi eksikliğin şiddetine göre genellikle 1-3 ay arası değişir. 25(OH) D konsantrasyonu 30-50 ng/ml düzeyler sağlandıktan sonra idame dozlara geçilebilir. Özellikle standart dozun üst aralığını kapsayan terapötik dozlara ihtiyaç duyulan obezite gibi eşlik eden şiddetlendirici faktörlerin varlığında, serum 25(OH)D konsantrasyonunu 3-4 ay sonra yeniden değerlendirmek ve daha sonra altı ayda bir izlemek uygundur. Şiddetli eksikliğin olduğu vakalarda serum kalsiyum, fosfat ve ALP konsantrasyonlarının ve spot idrarda kalsiyum/kreatinin oranının izlenmesi önerilebilir (5). Genel popülasyon için vitamin D replasman önerileri aşağıda verilmiştir (5). – 18 yaş üzeri erişkin grupta; eylül-nisan ayları arasında vücut ağırlığına göre 800–2.000 IU/gün (20.0–50.0 µg /gün) D vitamin takviyesi tavsiye edilir. Yaz aylarında yeterli güneş ışığı alınamıyorsa tüm yıl boyunca takviye devam edilir. Altmış-beş yaş üzeri popülasyonda ise ciltte D vitamin sentez etkinliğinin azalması sebebiyle takviye tüm yıl sürdürülmelidir. – Vücut kitle indeksi 30 kg/m2 ve üzerinde olan obez erişkin grupta; 1.600– 4.000 IU/gün takviyesi (40–100 µg/gün), obezitenin ciddiyetine bağlı olarak tüm yıl boyunca tavsiye edilir. Ek oral D vitamini alınırken güneş ışığına makul ölçüde maruz kalmak güvenlidir. – Gebe ve emziren kadınlarda; hamileliğin planlandığı anda yetişkinler için önerildiği şekilde D vitamini takviyesine başlanmalı, gebelikten önce yeterli D vitamini alımı sağlanmalıdır. Mümkünse, optimum dozu belirlemek ve takviyenin etkinliğini doğrulamak için serum 25(OH)D’nin periyodik izlemi yapılmalıdır. Amaç 30-50 ng/mL’lik vitamin D konsantrasyonunu elde etmek ve sürdürmektir. – Koyu renk tenli ve gece çalışan erişkinlerde; tüm yıl boyunca, vücut ağırlığına bağlı olarak 1.000–2.000 IU / gün (25–50 µg/gün) takviye alınması önerilmektedir.

Sonuçlar: D Vitamini kemik dokusunun yanı sıra kalsiyum ve fosfor minerallerinin homeostazı için gereklidir. Reseptörleri, insan vücudunun hemen tamamında bulunmaktadır. Vücuttaki vitamin D esas olarak endojen sentezin bir sonucu olduğundan, günümüzde, vitaminden çok hormon olarak kabul edilmektedir (37). Düşük vitamin D seviyeleri kötü sağlık durumunda kötüleşme ile ilişkilidir. Son zamanlarda, eksikliği metabolik sendrom, kanserler ve otoimmün, psikiyatrik ve nörodejeneratif hastalıklar gibi çok sayıda bozuklukla ilişkilendirilmiştir. Ancak bu hastalıkların çoğunda vitamin D eksikliğinin nedensel rolü belirsizliğini korumaktadır (38). Günümüzde, birçok insanın sağlık için şu anda önerilenden daha düşük D vitamini düzeylerine sahip olduğu bilinmektedir. Gastrointestinal, hepatik ve renal hastalıklar, düşük D vitamini seviyeleri ile ilişkili olabilmekle birlikte vitamin D eksikliği en yaygın olarak yetersiz alımdan kaynaklanır. Yetersiz güneş ışığı kaynaklı vitamin D eksikliği, takviye alınmadıkça, tek başına diyet alımıyla kolaylıkla düzeltilemez (37). Yeterli güneş ışığına maruziyet, D vitamininden zengin gıda ve gerektiği ölçüde takviye alınması D vitamini eksikliği ve ona bağlı sağlık sorunlarının oluşmasını önlemede önemlidir.

 

OSTEOMALAZİ

 Uzm. Dr. Pınar Şişman

Bursa Medicana Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü

Özet

Kemik matriksin normal mineralizasyonu için gerekli kalsiyumun azalması sonucu mineralize kemiğin patolojik kaybı osteomalazi olarak adlandırılır. Asemptomatik olup sadece radyolojik olarak osteopeni ile seyredebilmekle birlikte yaygın kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü, deformasyon ve kemik kırıkları gözlenebilir. Tanıda tek başına osteomalaziye özgü bir laboratuvar bulgusu yoktur. Tanı ve altta yatan nedenin belirlenmesinde başlangıç laboratuvar tetkikleri olarak; serum kalsiyum, fosfor, PTH, alkalen fosfataz (ALP), 25(OH)D, böbrek fonksiyon testleri ve elektrolit düzeylerinin ölçümü gerekir. Tedavi etiyolojiye yöneliktir.

Anahtar kelimeler: Kalsiyum, vitamin D, alkalen fosfataz, osteoporoz, kemik

Abstract

Pathological loss of mineralized bone as a result of decreased calcium required for normal mineralization of the bone matrix is defined osteomalacia. Although it is asymptomatic and may occur with osteopenia radiologically, bone pain, muscle weakness, deformation and bone fractures can be observed. There is no specific laboratory finding for osteomalacia alone in the diagnosis. As initial laboratory tests in diagnosis and determination of the underlying cause; serum calcium, phosphorus, PTH, alkaline phosphatase (ALP), 25(OH)D, kidney function tests and measurement of electrolyte levels are required. Treatment is based on etiology.

Keywords: Calcium, vitamin D, alkaline phosphatase, osteoporosis, bone

 

 

Giriş:

Osteomalazi erişkinlerde bozulmuş kemik matriks mineralizasyonu sonucu gelişen, azalmış kemik dansitesi ile karakterize metabolik kemik hastalığıdır (39). Birçok hastalık, hipokalsemi, hipofosfatemiye yol açarak ya da mineralizasyon sürecini doğrudan baskılayarak osteomalaziye neden olur. Osteomalazinin en sık nedeni vitamin D eksikliğidir. Şiddetli ve uzun süreli eksikliği (25(OH)<10ng/mL) hipokalsemi, sekonder hipoparatiroidemi, sekonder hipofosfatemi ve osteomalazi ile sonuçlanabilir. Özellikle güneşe maruziyetin azaldığı kişilerde, bariyatrik cerrahi operasyonu sonrası ve malabsorbsiyona sebep olan inflamatuvar barsak hastalığı, çölyak hastalığı ve gibi hastalıkların varlığında risk artar (40-42). Vitamin D eksikliği ya da direncinin kalıtsal formları da nadir osteomalazi nedenleri arasında yer alır (43). Vitamin D eksikliği ya da direnci; vitamin D alımındaki azalma, karaciğerde 25-hidroksilasyonda bozulma, böbreklerde 1,25-hidroksilasyonda bozulma ya da hedef organın vitamin D metabolitlerine duyarsızlığı sonucu gelişebilir. İdrar fosfat atılımının artmasına bağlı oluşan hipofosfatemi, D vitamini metabolizması bozuklukları ile görülen osteomalazinin başlıca nedenidir.  Primer fosfat kaybı sendromları kazanılmış ya da kalıtsal olabilir veya mezenkimal tümörlerle ilişkili olabilir (44). Kronik böbrek yetmezliğinde kalsitriol oluşumunun azalması, metabolik asidoz ve alüminyum birikimi gibi nedenlere bağlı kemik hastalığı oluşabilir (43).

Tanı: Osteomalazi asemptomatik olabilir ve sadece radyolojik olarak osteopeni şeklinde bulgu verebilir. Bununla birlikte yaygın kemik ve eklem ağrısı, kas güçsüzlüğü ve yürüme güçlüğü gibi altta yatan nedenden bağımsız olarak karakteristik semptomlar da gösterebilir. Kemik ağrısı genellikle alt omurga, pelvis ve alt ekstremitelerde belirgindir, aktivite ve yük taşımayla şiddetlenir. Kemik kırıkları, tipik olarak kaburgalar, omurlar ve uzun kemiklerde gözlenir, travma olmadan dahi oluşabilir (45, 46). Kemik korteksinde incelme ve azalmış kemik mineral yoğunluğu en yaygın, ancak nonspesifik bir bulgudur. Daha spesifik olan, omur gövdelerindeki ve daha gevşek bölgelerdeki değişikliklerdir. Osteomalazide görülen radyolojik anormallikler, çocuklarda görülen raşitizme göre daha az dikkat çekicidir. Korteksin incelmesiyle birlikte azalmış kemik mineral yoğunluğu (KMY) en yaygın bulgudur, ancak spesifik değildir. Daha spesifik olan, omur gövdelerindeki ve Looser zonundaki değişikliklerdir. Looser psödofraktürleri, fissürler veya dar radyolusent çizgiler, 2 ila 5 mm genişliğinde sklerotik sınırlar osteomalazinin karakteristik radyolojik bulgularıdır (47). Genellikle iki taraflı ve simetriktirler. Kemiklerin kortikal kenarlarına dik olarak uzanırlar. En sık femurda, pelviste, skapula, klavikula ve metatarsal kemiklerde bulunurlar. “Milkman sendromu” ise, osteomalazili bir hastada çok sayıda bilateral ve simetrik psödofraktür varlığı olarak tanımlanır (48).

Osteomalazi tanısında anamnezde cerrahi operasyon varlığı (örn. bypass) ve aile öyküsü  sorgulanmalıdır. Semptomlar nonspesifik olmakla birlikte proksimal kas güçsüzlüğü ve kaybı, miyalji ve artraljiler, kas spazmları, dengesiz yürüme, spinal ya da pelvik deformiteler, kemik ağrısı, düşme ve tetani gözlemlenebilir (39). Osteomalazi tanısında tek başına spesifik bir laboratuvar bulgusu bulunmamaktadır. Bulgular büyük ölçüde osteomalazinin nedenine bağlı değişir. Osteomalazi ve osteoporozun farklı nedenlerindeki laboratuvar bulguları tablo 4’te verilmiştir (49).

Hastaların çoğunda neden nutrisyonel osteomalazidir ve biyokimyasal değerlendirmede çok düşük serum 25(OH)D (<10ng/mL), düşük veya normal serum kalsiyum ve fosfat, ve yüksek PTH ve ALP saptanır. ALP aktivitesindeki artış bozulmuş osteoid mineralizasyonunun karakteristik belirtisidir. Hastalık ilerledikçe kemik mineral yoğunluğu azalır, kemik sintigrafisine looser zonlarında fokal tutulum gözlenmeye başlar (39).

Ayırıcı tanıda; osteoporoz, renal osteodistrofi, primer hiperparatiroidi, iskelet displazisi, polymyalgia rheumatica, Paget hastalığı, ankilozan spondilit, multipl metastazlar ekarte edilmelidir. Osteoblastik kemik metastazları hipokalsemi, hipofosfatemi ve yüksek serum ALP, kemik ağrısı ve kemik sintigrafide multipl tutulumlara neden olabilir. Osteomalazi tanısını kesinleştirmeden önce bu olasılık göz önünde bulundurulmalıdır. Öte yandan kemik mineralizasyonunu baskılayan ilaçların serum kalsiyum ve fosfor seviyelerinde değişikliğe yol açmadan osteomalaziye neden olabileceği akılda tutulmalıdır (50).

Tedavi: Osteomalazinin tedavisi altta yatan hastalığa yöneliktir. Vitamin D eksikliği olan kişilerde D vitamini takviyesi, haftalar içinde kas gücünde ve kemik hassasiyetinde dramatik bir iyileşmeye yol açar (51). Eş zamanlı yeterli kalsiyum alımında tedaviye yanıt daha fazla alınır (52). Bu nedenle tüm hastalar en az 1000 mg/gün kalsiyum almalı, malabsorbsiyon varlığında doz arttırılmalıdır (53). Tedavi başlangıcından bir ve üç ay sonra ve takiben her 6 ila 12 ayda bir idrar kalsiyum atılımı normale gelene kadar serum kalsiyum konsantrasyonu ve idrarla kalsiyum atılımı izlenir. Serum 25(OH)D tedaviye başladıktan yaklaşık üç ila dört ay sonra ölçülmeli ve doz, hiperkalsiüri veya hiperkalsemiyi önleme amaçlı ayarlanmalıdır (52).

Tablo 4: Osteomalazi ve osteoporozun farklı nedenlerindeki laboratuvar bulguları

Hastalık     Vit D eksikliği Fosfatüri ilişkili durum Proksimal RTA Hipo fosfatazya O.imper-fekta Osteopo-roz

Laboratuar Serum  fosfat   Serum Ca ALP PTH 25OH D 1-25 OH D Düşük/normal Düşük/normal Yüksek yüksek Çok düşük Normal/düşük/ yüksek Çok düşük normal Normal veya  yüksek normal normal normal Düşük   normal Normal normal normal normal normal normal Düşük normal normal Normal   normal normal Normal /yüksek normal normal normal normal normal Normal normal Normal veya düşük Normal

 

Sonuçlar: Osteomalazi tüm dünyada vitamin D eksikliği insidansında artış nedeniyle önemi giderek artan bir metabolik kemik hastalığıdır (54). Şiddetli kas güçsüzlüğü ve kemik ağrıları nedeniyle hastaların yaşam kalitesini ciddi oranda kötüleştirir (39). Bununla birlikte altta yatan nedenin doğru tanı ve tedavisi ile iyileşme mümkündür. Tedavi başlandıktan sonra haftalar içinde semptomlarda düzelme ve laboratuvar değerlerinde normalleşme görülebilir. Ancak tam iyileşme altta yatan nedene göre aylarca sürebilir. Hastalar periyodik aralıklarla takip edilmelidir (50).

Kaynaklar:

1. Sahota O. Understanding vitamin D deficiency. Age and aging. 2014; 43: 589-91.
2. Khayyatzadeh SS, Baghernia M, Adbollahi Z, Ferns GA, Mobarhan MG. What is the best solution to manage vitamin D deficiency? IUBMB Life. 2019; 71(9): 1190-1.
3. Forrest KY, Stuhldreher WL. Prevalence and correlates of vitamin D deficiency in US adults. Nutr Res 2011; 31: 48-54.
4. Palacios C, Gonzales L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol. 2014; 144PA: 138-45.
5. Pludowsky P, Karczmarewicz E, Bayer M, et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe- recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol. 2013; 64(4): 319-27.
6. Gaksch M, Jorde R, Grimnes G, et al. Vitamin D and mortality: Individual participant data meta-analysis of standardized 25 hydroxyvitamin D in 26916 inividuals from a European consortium. PLoS One. 2017; 12: e0170791.
7. Fung JL, Hartman TJ, Schleicher RL, Goldman MB. Association of vitamin D intake and serum levels with fertility: Results from the lifesyle and fertility study. Fertil Steril. 2017; 108: 302-11.
8. https://0210ewjaz-y-https-www-uptodate-com.contents/vitamin-d-and-extraskeletal-health?search=vitamin%20d%20defficiency&source=search_result&selectedTitle=7~150&usage_type=default&display_rank=7.
9. Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick F, et al. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int. 2005;16: 703-716.
10. Hansen KE, Johnson MG. An update on vitamin D for clinicians. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2016; 23(6): 440-4.
11. Cesareo R, Attanasio R, Caputo M, et al. Italian Associatin of Clinical Endocrinologists (AME) and ItalianChapter of the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Position Statemant: Clinical management of vitamin D deficiency in adults. Nutrients. 2018; 10: 546.
12. Bikle D. Vitamin D: Production, metabolism and mechanisms of action. In Endotext; Update 11 August 2017, Consulted 31 Octoer 2017; MDTextcom, Inc: South Dartmount, MA, USA, 2000. 302 Osteomalazi
13. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment and prevention of vitamin D: an Endocrine Society Clinical Practise Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(7): 1911-30.
14. Wacker M, Holick MF. Sunlight and vitamin D: a global perspective for health. Dermo-endocrinology. 2013; 5(1): 51-108. 15. Durazo-Arvizu RA, Dawson-Hughes B, Sempos CT, et al. Three-phase model harmonizes estimates of the maximal suppression of parathyroid hormone by 25-hydroxyvitamin D in persons 65 years of age and older. J Nutr 2010; 140: 595-9.
15. Tsai KS, Wahner HW, Offord KP, Melton LJ, Kumar R, Riggsl BL. Effect of aging on vitamin D stores and bone density in women. Calcif Tissue Int 1987; 40: 241-3.
16. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl JMed. 2007; 357: 266-81.
17. Zhou C, Assem M, Tay JC, et al. Steroid and xenobiotic receptor and vitamin D receptor crosstalk mediates CYP24 expression and drug-induced osteomalacia. J Clin Invest. 2006; 116: 1703-12.
18. Adams JS, Hewison M. Hypercalcemia caused by granulomaforming disorders. In: Favus MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 6th ed. Washington, DC: American Society for Bone and Mineral Research. 2006; 200-2.
19. https://0210ewjaz-y-https-www-uptodate-com.contents/causes-of-vitamin-d-deficiency-and-resistance?search=vitamin%20d%20defficiency& source= search_result&selectedTitle=9~150&usage_type=- default&display_rank=8.
20. Lensmeyer GL, Binkley N, Drezner MK. New horizons for assessment of vitamin D status in man. In Dynamics of Bone and Cartilage Metabolism, 2nd ed.; Seibel MJ, Robins SP, Bilezikian JP Eds;Academic Press: San Diego, CA, USA, 2006.
21. Endocrine Society (Ed.) Five Things Physicians and Patients Should Question. Available online: http://www.choosingwisely.org/societies/ endocrine-society/ (accessed on 26 April 2018).
22. Fraser WD. Bone and mineral metabolism. In Tiezt Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 6th ed.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2017.
23. Kieboom BC, Kiefte-de Jong, JC, Eijgelsheim M, et al. Proton pump inhibitors and hypomagnesemia in the general population: A population based cohort study. Am. J. Kidney Dis. 2015; 66: 775-82.
24. https://0210ewjaz-y-https-www-uptodate-com.contents/vitamin-d-deficiency-in-adults-definition-clinical-manifestati- Uzm. Dr. Pınar Şişman 303 ons-and treatment?search=vitamin%20d%20 defficiency&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_ type=default &display_rank=1.
25. Shepherd JA, Schousboe JT, Broy SB, Engelke K, Leslie WD. Executive summary of the 2015 ISCD position development conference on advanced measures from DXA and QCT: Fracture prediction beyond. BMD. J. Clin. Densitom. 2015; 18: 274–86.
26. Valcour A, Blocki F, Hawkins DM, Rao SD. Effects of age and serum 25-OH-vitamin D on serum parathyroid hormone levels. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3989-95.
27. Garg MK, Tandon N, Marwaha RK, Menon AS, Mahalle N. The relationship between serum 25-hydroxy vitamin D, parathormone and bone mineral density in Indian population. Clin Endocrinol (Oxf). 2014; 80: 41-6.
28. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL. Vitamin D deficiency in adults: When to test and how to treat. Mayo Clin Proc. 2010; 85(8): 752-8.
29. Bischoff-Ferrari HA. Optimal serum 25-hydroxyvitamin D levels for multipl health outcomes. Adv Exp Med Biol. 2008; 624: 55-71.
30. Bouillon R, Van Schoor NM, Gielen E, et al. Optimal vitamin D status: a critical analysis on the basis of evidence-based medicine. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: E1283-304.
31. Rosen CJ, Adams JS, Bikle DD, et al. The nonskeletal effects of vitamin D: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev 2012; 33: 456-92.
32. Kupferschmidt K. Uncertain verdict as vitamin D goes on trial. Science 2012; 337: 1476-8.
33. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, et al. Skeletal and Extraskeletal Actions of Vitamin D: Current Evidence and Outstanding Questions. Endocr Rev 2019; 40: 1109-51.
34. Ginde AA, Liu MC, Camargo CA Jr. Demographic differences and trends of vitamin D insufficiency in the US population, 1988-2004. Arc Intern Med. 2009; 169: 626-32.
35. Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ, et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 12(303): 1815-22.
36. Vranic L, Mikolasevic I, Milic S. Vitamin D deficiency: Consequense or cause of obesity? Medicina (Kaunas). 2019; 55(9): 541.
37. Autier P, Boniol M, Pizot C, Mullie P. Vitamin D status and ill health: A systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 76–89. 304 Osteomalazi
38. Zimmerman L, McKeon B. Osteomalacia. StatPearls Publishing; 2020.
39. Ashwell M, Stone EM, Stolte H, et al. UK Food Standards Agency Workshop Report: an investigation of the relative contributions of diet and sunlight to vitamin D status. Br J Nutr 2010; 104: 603-11.
40. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL. Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin Proc 2010; 85: 752-7.
41. Al-Shoha A, Qiu S, Palnitkar S, Rao DS. Osteomalacia with bone marrow fibrosis due to severe vitamin D deficiency after a gastrointestinal bypass operation for severe obesity. Endocr Pract 2009; 15: 528-33.
42. https://0210ewk73-y-https-www-uptodate-com.contents/epidemiology-and-etiology-of-osteomalacia?search=osteomalasia&source=- search_result& selectedTitle=2~143& usage_type=default&display_ rank=2.
43. Sommer S, Berndt T, Craig T, Kumar R. The phosphatonins and the regulation of phosphate transport and vitamin D metabolism. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103: 497-503.
44. Lips P, van Schoor NM, Bravenboer N. Vitamin D-related disorders. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 8th ed, Rosen CJ (Ed), John Wiley & Sons, Inc, Ames 2013.
45. Gifre L, Peris P, Monegal A, Martinez de Osaba MJ, Alvarez L, Guañabens N. Osteomalacia revisited: a report on 28 cases. Clin Rheumatol 2011; 30: 639-45.
46. Frame B, Parfitt AM. Osteomalacia: current concepts. Ann Intern Med 1978; 89: 966-82.
47. Milkman LA. Multiple spontaneous idiopathic symmetrical fractures. Am J Roentgenol 1934; 32: 622.
48. https://0210ewk73-y-https-www-uptodate-com.proxy.uludag.deep-knowledge.net/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-treatment-of-osteomalacia?search=osteomalasia&source=search_result&selectedTitle=1~143&usage_type=default&display_rank=1.
49. Fukumoto S, Ozono K, Michigami T, et al. Pathogenesis and diagnostic criteria for rickets and osteomalacia- Proposal by an expert panel supported by Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan, The Japanese Society for Bone and Mineral Research and The japan Endocrine Society. Endocrine Journal. 2015; 62(8): 665-71.
50. Bhambri R, Naik V, Malhotra N, et al. Changes in bone mineral density following treatment of osteomalacia. J Clin Densitom 2006; 9: 120-7.
51. Allen SC, Raut S. Biochemical recovery time scales in elderly patients with osteomalacia. J R Soc Med 2004; 97: 527-30.
52. Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM, et al. A comparison of calcium, vitamin D, or both for nutritional rickets in Nigerian children. N Engl J Med 1999; 341: 563-8.
53. Uday S, Högler W. Nutritional rickets and osteomalacia in the twenty-first century: Revised concepts, public health, and prevention strategies. Curr Osteoporos Rep. 2017; 15: 293-302