Uygunsuz ADH Sendromu:
*Giriş:
Normal veya artmış plazma hacmine rağmen ADH’nun kontrolsüz olarak salgılanmasıdır. Aslında UADHS spesifik bir renal veya endokrin uyaran olmaksızın, fizyolojik olmayan sebeplerle ADH yapımının uyarıldığı bir klinik tablodur. Normalde plazma osmolalitesi 275 mOsm/kg altına düştüğünde ADH üretimi baskılanır. Ancak bu durumda baskılanma olmaz. Sonuçta ADH düzeyinin artması nedeniyle idrar çıkışı azalarak vücutta su tutulur ve bu durum hiponatremiye yol açar. Serum osmolalitesi ve sodyum düzeyi birlikte azaldığından övolemik hiponatremiden bahsedilir. Azalan su çıkışı nedeniyle idrar miktarı düşerek idrarın konsantrasyonu ve dansitesi artar. Çok fazla sayıda hastalık, klinik durum, ilaçlar, cerrahi girişimler ve travma nedeniyle UADHS ortaya çıkabilir. Sıklığı yaşla birlikte artmaktadır. Hastanede yatan hastalarda ortaya çıkan hiponatreminin en sık görülen nedenidir.
Uygunsuz ADH salınımına yol açabilen klinik durumlar bu yazının bütününe sığamayacak kadar çoktur (15,16). Bursa tabip Odası yayınlarında yer alan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızda yer alan konumuzdaki Tablo 1’de UADH sendromuna yol açan sık karşılaşılan durumlar verilmiştir.
*UADH sendromuna yol açan başlıca durumlar:
-SSS hastalıkları (Kafa travması, Konjenital malformasyonlar, Tümörler, Hidrosefali, Menenjitler, Ensefalitler, Psikozlar, Subaraknoid kanama, Subdural hematom, Serebrovasküler olaylar, Kavernöz sinüs trombozu, İnmeler, Gullian Barre sendromu, Multiple skleroz, ALS, Akut intermittan pofiria vs…)
-Akciğer hastalıkları (Pnömoni, Tüberküloz, Aspergilloz, Asthma, Bronşiolit, Kistik fibrozis, pnömotoraks, pozitif basınçlı ventilasyon, vs…)
-Maligniteler (mide, bronş,duodenum, pankreas, prostat, üreter, mesane, endometriyum, orofariks gibi organların karsinomları, mezotelyoma, sakomlar, nöroblastoma, lösemiler, mezotelyoma, lenfomlar, vs…)
-İlaçlar (vinkristin, sitoksan, ifosfamid, karbamazepin, okskarbazepin, sodyum valproat, lamitrigon, opioidler, Serotonin uptake inhibitörleri, Trisiklik antidepresanlar, nikotin, ekstazi, NSAID’ler, proton pompa inhibitörleri, desmopressin, vs…)
-Diğer nedenler (Ağrı, stress, bulantı/kusma, postoperatif durum, NSIAD, HIV enfeksiyonu, vs…)
*Tanı:
UADHS semptom ve bulguları: Ortaya çıkan semptom ve bulgular hiponatremi ile ilişkilidir. Hastalar çoğunlukla asemptomatiktir veya hafif semptom tanımlarlar. Bu semptom ve bulguların şiddetini belirleyen temel faktörler ise hiponatreminin derinliği ve ortaya çıkma süresidir. Yavaş gelişen ve uzun sürede ortaya çıkan hiponatremiler sodyum düzeyi çok düşük seviyelere gelene kadar bulgu vermezler. Ani gelişen hızlı düşüşler ise ciddi bulgulara yol açabilirler. Semptom ve bulguların şiddeti bireysel farklılıklar gösterebilir. Malign hastalıklar, pnömoni, travma ve altta yatan diğer hastalıklarla ilişkili semptomlar daha ön planda olabilir (15,16).
En sık görülen semptomlar arasında bulantı, kusma, kas krampları, ajitasyon, letarji ve apati yer alır.
Fizik bulguları ise derin tendon reflekslerinde azalma, hipotermi, patolojik refleksler, şuur bozuklukları ve konvülziyonlardır. Hiponatreminin şiddetine bağlı olarak Cheyne-Stokes solunumu, ataksi, dizartri, deliryum ve tam bir koma hali görülebilir (15-17).
Hiponatremi serum Na düzeyinin 135 mEq/L’nin altında olması olarak tanımlanır. Ancak sodyum düzeylerine göre 130-134 mEq/L hafif, 125-129 mEq/L orta ve <125 mEq/L ise ağır hiponatremi olarak tanımlanır. Ciddi semptomlar çoğunlukla 115 mEq/L’nin altında başlar ve 105 mEq/L’nin altında yaşamı tehdit edici düzeye gelir.
Serum osmolalitesini belirleyen başlıca elektrolit sodyum olduğundan hiponatremik hastalarda serum osmolalitesi değerlendirilmelidir. Hiponatremiler serum osmolalitesine ve volüm durumuna göre hipotonik, izotonik ve hipertonik olarak sınıflandırılırlar. Su ve sodyum kaybı birlikte ise hipovolemik, sıvı kaybı belirgin olmadan hiponatremi varsa izotonik hiponatremiden bahsedilir. Ancak artmış sıvı volümü nedeniyle dilüsyona bağlı hiponatremi gelişmişse bu duruma hipotonik hipervolemik hiponatremi denilir (17).
*Uygunsuz ADH sendromu tanısı:
Hastalığın tanısını kolayca koyabilecek tek bir kriter yoktur. Bu nedenle ilk tanımlandığı 1967 yılından bu yana Schwartz ve Bartter tarafından tanımlanmış olan kriterler kullanılmaktadır. Uygunsuz ADH sendromu aslında bir dışlama tanısıdır. Bu nedenle tanı koymadan önce psödohiponatremiye yol açabilen, hiperglisemi, böbrek hastalıkları ve ciddi hiperlipidemi gibi durumların da dışlanması gerekmektedir (18). Bursa Tabip Odası yayınlarında yayınlanmakta olan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızda yer alanTablo 2’de Schwartz ve Bartter kriterleri gösterilmiştir. Bu tabloda yer alan UADHS tanı kriterleri (Schwartz ve Bartter Kriterleri):
a) Serum sodyum düzeyi <135 mEq/L
b) Serum osmolalitesi <275 mOsm/kg
c) İdrar sodyum atılımı> 40 mEq/L
d) İdrar osmolalitesi >100 mOsm/kg
e) Hiponatremiye yol açabilen diğer durumların yokluğu
f) Sıvı kısıtlaması ile hiponatreminin düzelmesi
Ayırıcı tanıda hiponatremiye yol açan tüm durumlar yer alır. Volüm durumu değerlendirildiğinde, volüm kaybının eşlik ettiği hiponatremiler ve hipervolemik hiponatremiler ile ayırıcı tanı kısmen daha kolaydır. Ancak esas zorluk övolemik hiponatremiye yol açabilen ve beraberinde ADH hormon artışının da olabildiği diğer durumlar ile ayırıcı tanı yapılabilmesidir. Bu hastalıkların başında ise adrenal yetmezlik ve diğer kortizol eksiklikleri, hipotiroidi, egzojen ADH ve oksitosin kullanımı gelmektedir.
Laboratuvar incelemeleri: Genel olarak klinik pratikte UADHS tanısı için aşağıda yer alan testlerin yapılması gereklidir
• Serum sodyum, potasyum, klor ve bikarbonat
• Plasma osmolalitesi
• Serum kreatinin
• Kan üre azotu (BUN)
• Kan şekeri
• İdrar osmolalitesi
• Serum urik asit düzeyi
• Serum kortizol
• TSH
• Ölçülebiliyorsa ADH veya copeptin düzeyi
Burada önemle vurgulanması gereken konulardan birisi de UADHS tanısı konulduktan sonra ayırıcı tanıya yönelik testlerin yapılmasıdır. Yukarıda özetlenmiş etiyolojik ( Bkz. Ersoy C (ed) Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik hastalıklara Yaklaşım Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabı, 2021’de yer alan konumuzun tablo 1’inde geniş olarak verilen) hastalıkların her birisine özgü laboratuvar testleri ayrı ayrı yapılabilir. Çok sayıda ilaç ve kimyasal madde de UADHS’na yol açabildiğinden başlangıçtan itibaren tüm testlerin yapılması doğru bir yaklaşım değildir (15-18). Belirtilen hastalıklara yönelik radyolojik incelemeler planlanabilir. Örneğin akciğer hastalıkları için direkt akciğer grafisi ve toraks BT inceleme planlanabilir. Kraniyal olayları, hipotalamus ve hipofiz hastalıklarını belirleyebilmek için BT veya MR inceleme istenebilir. Böbrek parankimini, üriner sistemi ve karın içi diğer yapıları değerlendirebilmek için USG, BT ve MR incelemeler gerekebilir (18).
*UADHS tedavisi: Tedavide en önemli adım hastanın genel durumu, semptomatik olup olmaması, eşlik eden hastalıklarının varlığı, hiponatreminin şiddeti ve ne kadar sürede geliştiğinin değerlendirilmesidir. Bir sonraki adım ise etiyolojik faktörün bulunmaya çalışılmasıdır. Eğer süre bilinmiyor ve hasta asemptomatik ise bu tablonun kronik olarak geliştiğini düşündürür. Bu durumda etiyoloji belirlenerek takip ve tedavi planı yapılır. Ancak orta veya ağır hiponatremik bir hastada semptomlar varsa ve tablo 48 saatten kısa sürede akut olarak gelişmişse acil tedavi planlanmalıdır. Ayrıca nöbet, stupor, koma ve solunum arresti gibi akut ve ağır durumların varlığında hiponatreminin şiddetine bakılmaksızın acil tedavi planlanır (15-18). Acil tedavide dikkat edilmesi gerek en önemli husus hızlı sodyum düzeltilmesi sonucunda santral pontin miyelinozis gibi ağır ve öldürücü komplikasyonların ortaya çıkabileceğinin bilinmesidir. Bu nedenle serum sodyum düzeltilirken şu adımlar dikkatle takip edilmelidir:
• Serum sodyum düzeyi saatte 0.5-1 mEq/L gibi yavaş olarak düzeltilmelidir
• İlk 24 saatte 10-12 mEq/L düzeyinde bir artış hedeflenmelidir
• Maksimum serum sodyum düzeyinin 125-130 mEq/L olması hedeflenmelidir
Acil koşullarında tedavide kullanılabilecek seçenekler şunlardır (19-21):
I. %3 hipertonik NaCl solüsyonu (Serum sale=513 mEq/L Na) 150 ml 20 dakikada intravenöz infüzyonla verilir. Daha sonrasında kontrol amaçlı olarak hastadan kan alınır. Eğer semptomlarda gerileme yok ise kan sonucu beklenmeden aynı doz aynı sürede verilir. Hedef ilk bir saatte sodyum konsantrasyonunu 5 mEq/L artırmak ve semptomların gerilemesini sağlamaktır. Hedefe ulaşana kadar yakın monitörize bir şekilde tedavi tekrarlanır
II. Klinik ve laboratuavar olarak tedaviye yanıt iyiyse % 0.9 izotonik NaCl ile tedaviye devam edilir. İlk 24 saatte hedef sodyum artışı 10-12 mEq/L ve takip eden günlerde 8-10 mEq/L olmalıdır. Hedef sodyum düzeyi 130 mEq/L’dir
III. Hipertonik NaCL solüsyonu bulunamıyorsa izotonik NaCl ve loop diüretiği birlikte kullanılabilir
IV. Tedaviye dirençli olgularda AVP reseptör antagonistleri, vaptanlar veya aquaretikler olarak bilinen ilaçlar tercih edilebilir. Conivaptan, Tolvaptan
V. UADHS tedavisinin en önemli bileşenlerinden birisi de su ve diğer hipotonik sıvıların tüketiminin kısıtlanmasıdır. Kronik olarak gelişmiş hafif hiponatremi durumlarında tedavi kronik ancak semptomatik hiponatremilerde yavaş olarak düzeltilmeye çalışılmalıdır. Yukarıdakine benzer şekilde sodyum düzeltilmesi planlanmalıdır. İlk 24 saatte hedef sodyum artışı 10-12 mEq/L ve takip eden günlerde 8-10 mEq/L olmalıdır ve hedef sodyum düzeyi 130 mEq/L’dir. Ancak belirgin semptomu olmayan kronik bir hastada yaklaşım daha konservatiftir ve ilk tedavi sıvı kısıtlamasıdır. Altta yatan durum belirlenerek tedavi edilmeye çalışılır. Sıvı kısıtlamasına yeterli yanıt vermeyen hastalarda ise AVP reseptör antagonisleri kullanılabilir. Ülkemizde bu ajanların yaygın kullanımı konusunda ciddi kısıtlamalar bulunmaktadır. Hastanede yatan hastalarda ve belli branşlarca reçete edilerek sağlık kurulu raporu ile temin edilebilmektedir. Bu nedenle ilaç temin edilemiyor veya hekimin bu ilaçların kullanımı konusunda yeterli deneyimi yoksa, tuz tüketimi arttırılarak loop diüretiklerinin birlikte kullanılması sağlanabilir.
Tedaviye dirençli UADHS ilişkili kronik hiponatremi durumlarında lityum ve demeklosiklin de kullanılabilmektedir (19-21).
*Prognoz: Bu hastaların prognozu esas olarak altta yatan sebeple ilişkilidir. Örneğin bir küçük hücreli akciğer kanserinde tedavi şansı çok düşük iken, ilaç ve madde kullanımı ile ortaya çıkan UADHS bu maddelerin ve ilaçların kesilmesi ile hızla normal dönebilmektedir. SSS ve akciğer hastalıklarıyla ilişkili UADHS altta yatan durum düzeltildiğinde kendiliğinden düzelebilir. *Komplikasyonlar: Komplikasyonlar hem akut ve ciddi hiponatremi gelişirken, hem de tedaviyle hızlı sodyum düzeltilmesi yapıldığında ortaya çıkabilir.
• Beyin ödemi: Serum sodyum düzeyi 10 mOsm/kg/st’dan daha hızlı düştüğünde ortaya çıkar. Serebral herniasyona ve ölüme yol açabilir.
• Non-kardiyojenik pulmoner ödem: Özellikle maraton koşucularında hızlı sodyum düzeltilmesi sonucunda gelişebilir.
• Santral pontin miyelinozis: Hiponatreminin hızlı ve kontrolsüz olarak düzeltilmesi sırasında ortaya çıkar. Tipik bulguları yukarı motor nöron hastalıklarını içerecek şekilde spastik quadripleji, psödobulbar paralizi, konfüzyondan komaya değişen şuur bozuklukları olabilir. İleri yaşlı, karaciğer yetmezliği, derin potasyum kaybı olan hastalar, ağır yanıklar ve malnütrisyon gibi durumlarda daha sık gelişmektedir. Serum sodyum düzeyi <105 mEq/L olan hastalarda daha belirgindir. Üzücü olan tarafı ise belirgin bir tedavisinin olmaması ve yaşam boyu kalıcı sekel bırakmasıdır. Kronik hafif ve orta düzeyde hiponatremi özellikle yaşlı bireylerde belirgin fiziksel yetersizlik, dengesiz yürüyüş ve buna bağlı olarak sık sık düşmelere yol açar. Mortalite oranı 60 kat artmaktadır. Özellikle hastanede yatan hiponatremik hastalarda mortalite oranı daha yüksektir. Ancak bu durum komorbid hastalıklarla da ilişkili olabilir. Kronik hiponatremi kemik mineral yoğunluğunda azalmaya ve osteoporoza eğilim yaratır. Sık sık düşmeler ve osteoporoz nedeniyle bu hastalarda hayatı tehdit eden ciddi kırık insidansı belirgin olarak artmaktadır (21-23).
Kaynak: Güçlü M. Arka Hipofiz Hastalıkları. in Ersoy C (ed) Ersoy C (ed) Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabı, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:99-121