TİROİD NODÜLLERİ
Doç. Dr. Oğuz Kaan Ünal
Bursa Acıbadem Hastanesi, Endokrinoloji Bölümü
Alıntılandığı kaynak: Ünal O K. Tiroid Nodülleri. in Ersoy C (ed) Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:195-204
Özet
Nodüller tiroid bezine ait en sık rastlanılan hastalık grubunu oluşturmaktadır. Genellikle asemptomatik olduklarından rutin fizik muayene ya da herhangi bir sebeple yapılmış olan radyolojik görüntüleme sırasında fark edilmeleri en sık tanı şeklini oluşturmaktadır. Nodül oluşumunun en sık nedeni iyot eksikliğidir. Tiroid nodüllerinin değerlendirilmesi ayrıntılı bir anamnez ve fizik muayene ile başlamalıdır. Değerlendirmede kullanılan en temel laboratuvar ve radyolojik yöntemler tiroid stimülan hormon (TSH) ve tiroid ultrasonografisidir (US). Muayenesinde tiroidde anormallik veya boyunda patolojik özellikte lenfadenopati saptanan, ailesinde birden fazla tiroid kanseri olan, çocukluk döneminde boyuna radyoterapi hikâyesi veya radyoaktif madde
ile kontamine olanlara mutlaka tiroid US yapılmalıdır. Ultrasonografik olarak belirgin hipoekojenik yapı, düzensiz sınırlar, mikrokalsifikasyon varlığı ve nodülün yüksekliğinin eninden fazla olması en temel malignite özellikleridir. Anamnezde ve/veya sonografik olarak riskli tiroid nodüllerinden mutlaka tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) yapılmalıdır. Tiroid sintigrafisinin rutin nodül değerlendirmesinde yeri yoktur. Tiroid nodülü saptanan bir kişide cevaplanması gereken en temel soru malignite olup olmadığıdır. Tiroid nodüllü hastaların önemli bir kısmının benign olduğu, yapılacak işlemlerin temel amacının hastayı gereksiz cerrahiden korumak olduğu unutulmamalıdır.
Anahtar Kelimeler: Tiroid nodülü, tiroid stimülan hormon, ultrasonografi,
biyopsi, malignite
Summary
Nodules are the most common disease group of the thyroid gland. Since they are generally asymptomatic, their recognition during routine physical examination or radiological imaging performed for any reason reveals the most common form of diagnosis. The most common cause of nodule formation is iodine deficiency. Evaluation of thyroid nodules should begin with a detailed history and physical examination. The principal laboratory and radiological methods used in evaluation are thyroid stimulating hormone (TSH) and thyroid ultrasonography (US). Thyroid US should be performed for those who have thyroid abnormality or pathological lymphadenopathy in
the neck, who have strong family history of thyroid cancer, or who have had a history of radiotherapy to neck in childhood or contaminated by radioactive material. Ultrasonographically malign features of nodule include the presence of microcalcifications, nodule hypoechogenicity, irregular margins, and a shape taller than wide measured on a transverse view. Thyroid nodule
diagnostic fine needle aspiration biopsy (FNAB) should be performed in high suspicion sonographic pattern and/or anamnesis. Thyroid scintigraphy has no primary role in routine evaluation of a thyroid nodule. The basic question to be answered in a person with a thyroid nodule is whether having malignancy or not. It should be kept in mind that a significant portion of patients with thyroid nodules are benign and the main purpose of the procedures to be
performed is to protect the patient from unnecessary surgery.
Keywords: Thyroid nodule, thyroid stimulating hormone, ultrasonography,
biopsy, malignancy
*Giriş:
Tiroid nodülleri, tiroid dokusu içinde radyolojik olarak çevre dokudan ayrılabilen, kıvam olarak farklı, yer kaplayıcı ve genellikle elipsoid şekilli olan lezyonlardır (1,2). Nodül ve adenom literatürde sıklıkla birbiri yerine kullanılmasına rağmen gerçekte doğru bir kullanım şekli değildir. Adenom spesifik bir tanım olup orijinal dokuya benzer yeni gelişmiş sellüler çoğalmayı işaret ederken, nodül (kist, tiroidit alanı, cerrahi sonrası lobülasyon vb.) ele gelen kitlenin genel ifadesidir. Buradan da anlaşılacağı üzere nodül tek bir hastalık olmayıp aksine geniş bir hastalık grubunun klinik olarak manifestasyon şeklidir. Ayırıcı tanıda adenom, kist, multinodüler guatr, karsinom, tiroiditler, parsiyel tiroidektomi sonrası veya tiroid hemiageneziye bağlı hiperplazi,
kistik higroma, tiroglossal kistler, paratiroid kist ve adenomları, laringosel/bronkosel, metastazlar sayılabilir. Palpasyonla ele gelen kitle imajı US ile değerlendirilip çevre dokudan ayırılmadığı sürece gerçek bir nodül olarak değerlendirilemez. Örneğin Hashimoto tiroiditte ele gelen nodülariteye psödonodül formasyonu denmektedir. Tersi olarak, palpasyon sırasında tespit
edilmemiş fakat US ile veya diğer radyolojik yöntemlerle tespit edilmiş olan nodüllere ise insidentaloma denir. Palpasyonla tespit edilen nodüller veya insidentalomlar arasında malignite farkı yoktur (3, 4). Nodüller tiroid bezine ait en sık rastlanılan hastalık grubunu oluşturmaktadır.
Rutin olarak yapılan fizik muayene sırasında ya da herhangi bir sebeple yapılmış olan radyolojik görüntüleme sırasında fark edilmesi en sık tanı şeklini oluşturmaktadır. Dolayısıyla genel olarak asemptomatik olduklarını söylemek yanlış olmaz. Bunlar dışında boyunda şişlik fark edilmesi ya da ani oluşan ağrı nedeniyle yapılan incelemeler sonrasında da hasta başvurusu olabilir (5).
Özellikle ülkemiz gibi iyottan fakir bölgelerde nodül oluşumunun en sık nedeni iyot eksikliğidir. İleri yaşlarda görülme sıklığı genç popülasyona göre çok daha fazladır. Ülkemizde, 18-65 yaş arasındaki sonografik prevalans %23,5 iken, 65 yaşın üzerinde bu sıklığın % 37,4’leri bulduğu saptanmıştır. TSH’nın nodül üzerinde trofik etkisi olduğu iyi bilinmektedir. Sigara, doğal
guatrojenler, şiddetli malnütrisyon, anemi ve mineral eksiklikleri nodülarite oluşumunda rol aldığı düşünülen diğer faktörlerdir (2). Nodüller tek ya da multiple, solid ya da kistik, fonksiyone ya da nonfonksiyone olabilirler. Özellikle büyük kolloid nodüller başta olmak üzere tüm nodüller zaman içinde büyüme sırasında oluşan nekrotik odaklara bağlı kistik dejenerasyon gösterebilir. Foliküler adenomların % 10 kadarı toksik nodül,diğer bir % 10’ u ise ılık nodül formasyonundadır. Tüm tirotoksikozların % 2 kadarını oluşturmaktadırlar. Aşağıda tiroid nodüllerinin temel etiyolojik nedenleri görülmektedir;
-Bening nodüler guatr,
-Basit yada hemorajik kistler,
-Foliküler adenom,
-Fokal tiroidit alanları,
-Diferansiye yada undiferansiye tiroid karsinomları,
-Primer tiroid lenfoması,
-Sarkom, teratom gibi diğer nadir primer maligniteler,
-Metastik tümörler.
*Tanı:
Tiroid nodüllerinin yaklaşık % 4’ünde malignite tespit edilir. Benign yapıdaki geri kalan nodüller ise iyi bir değerlendirme sonrasında basitçe takip edilebilir. Nodül tespit edildiğinde 3 temel soruya yanıt aranmalıdır;
1) Kanser riski mevcut mu?
2) Fonksiyone mi?
3) Basıya ait semptom ya da bulgu var mı?
Bu sorulara yanıt bulabilmek için iyi ve dikkatli bir anamnez ve fizik muayene sonrası laboratuvar, radyolojik ve sitolojik inceleme (yalnızca riskli nodüllere) yapılmalıdır (1, 2).
-Anamnez ve fizik muayene: Tiroid nodülü saptanan her hastada anamnez dikkatli bir şekilde alınmalı, nodülde hızlı büyüme hissedilip hissedilmediği, ses kısıklığı ve nefes darlığı
gibi ses tellerine bası veya invazyonu düşündüren bulguların olup olmadığı dikkatlice sorgulanmalıdır. Bunlar dışında özellikle çocukluk döneminde başboyun bölgesine radyoterapi ve iyonize radyasyona maruziyet, ailede tiroid kanseri yada ilişkili sendrom varlığı (Carney kompleksi, multipl endokrin neoplazi-MEN, Cowden sendromu vb.) araştırılmalıdır. Nodüllü hastanın yaşı ve cinsiyeti malignite riski açısından önem arz eder. İleri yaş ve adölesan dönemde saptanan nodüllerde ve erkek cinsiyette malignite riski daha yüksektir. Hızlı büyüyen kitle akla maligniteyi getirmekle birlikte tiroid malignitelerinin çoğunun yıllarca büyümeden kalabildiği ve boyut çok küçükken bile lenf bezi metastazı yapabildiği unutulmamalıdır.
-Fizik muayenede nodül ya da nodüllerin kıvamı, yeri ve boyutları saptanmalı ve kaydedilmelidir. Sert ve çevre dokulara fikse nodülde malignite potansiyeli oldukça yüksektir. Benzer şekilde vokal kord paralizisi ve servikal lateral lenfadenopati (LAP) varlığı maligniteyi düşündürmelidir. Tek ya da çok nodül içeren guatr da malignite prevalansı benzerdir. Malign nodül nadiren ağrılı olabilirse de tiroidde ağrı ve hassasiyetin en sık nedenleri nodül içine kanama ve subakut tiroiditlerdir (5). Hemorajiler genellikle bilinen bir provakatif durum olmaksızın ortaya çıkarlar. Seyrek olarak boyuna olan bir travma, hatta kistik nodüllerin travmatik muayenesinden sonra bile ortaya
çıkabilmektedirler.
-Laboratuvar: Tiroid nodülü saptanan tüm hastalarda serum TSH düzeyi mutlaka ölçülmelidir. TSH değeri baskılı saptanan hastalarda, nodül boyutu da uygunsa (> 1-1,5 cm) fonksiyonu belirlemek için radyonüklid tiroid sintigrafisi yapılmalıdır. Fonksiyone nodülün tespit edilmesi, malignite riskinin ihmal edilebilecek kadar düşük olması ve bu yüzden biopsi gerektirmemesi nedeniyle önemlidir. Tiroglobulin (Tg) nodül değerlendirilmesinde tümör belirteci olarak kullanılmamalıdır. Kalsitonin ölçümü ise şüpheli veya tekrarlayan yetersiz biyopsilerde ve tiroid cerrahisi öncesinde sitolojik tanı bilinmiyorsa yararlı olabilir (1).
-Radyoloji: Tiroid nodülü nedeniyle değerlendirilen tüm hastalarda (nodül şüphesi, guatr varlığı veya bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG) gibi farklı bir radyolojik tetkik sırasında saptanan insidental nodüller) tanısal tiroid US yapılmalıdır. Tiroid US ile palpasyonda ele gelen kitlenin gerçek bir nodül olup olmadığını, nodülün boyutlarını, yerleşimini,
yapısal özelliklerini ve hatta ilişkili servikal lenf nodlarının durumunu değerlendirebilme imkânı olur. Tiroid nodülleri tek olabilirse de sıklıkla birden fazladırlar. Bu yüzden palpe edilen nodül tek olarak algılansa bile dikkatlice yapılan US sonrası sıklıkla birden fazla oldukları saptanmaktadır.
Bir tiroid nodülünü US’de değerlendirirken, nodülün bez içerisinde lokalizasyonu, boyutu (üç boyutun birden belirtilmesi), eko yapısı (solid, kistik, kompleks), nodül şekli, görüntü özellikleri (ekojenite, kalsifikasyonlar, kenar düzeni, halo varlığı, kan akımı, ekstratiroidal yayılım), LAP varlığı tek tek değerlendirilmeli ve belirtilmelidir. Nodülün US ile değerlendirilmesinin temel amacı malignite açısından riskli olabilecek nodülleri öngörebilmektir. Nodülün normal tiroid parankimine
göre hipoekojen olması, düzensiz sınırlar ve mikrokalsifikasyon varlığı, halo yokluğu, nodülün yüksekliğinin transvers boyutundan daha fazla olması ve intranodüler artmış kanlanma malign potansiyel taşırken, saf kistik yapı veya nodül hacminin yarısından fazlasının multipl mikrokistik içerikle dolu olması şeklinde tanımlanan süngerimsi görünüm gibi bazı sonografik özellikler ise
benign tiroid nodülüne işaret eder (6).
-Tiroid İnce İğne Aspirasyonu (TİİAB): Tiroid nodülünün saptanıp US ile değerlendirilmesi sonrası verilmesi gereken karar TİİAB yapılıp yapılmayacağıdır. Bu karar oldukça önemlidir çünkü hem
maddi hem de manevi olarak gereksiz bir işlem yapılmış olması veya tersine nodülün benign/malign ayrımının yapılmasında yetersiz kalınması söz konusu olabilir. TİİAB, tiroid nodüllerinin benign-malign ayrımında altın standart testtir. Ayrıca bu durumu ortaya koyabilecek en uygun, en ucuz ve en güvenilir yöntemdir. TİİAB endikasyonu temel olarak nodülün US özelliklerine göre belirlenmelidir. Boyut kriteri ise daha göreceli bir endikasyondur. Yerli yerinde yapılan bir TİİAB hastayı gereksiz cerrahiden koruyacağı gibi malign potansiyelli bir hastalıktan sadece cerrahi ile kurtulabilmeyi de sağlamış olur.
-Sitoloji raporlaması, Bethesda sistemine göre yapılmaktadır. Bu raporlama sistemi takip ve tedavi yöntemlerinin standardize edilmesine, aynı zamanda da klinisyenlerin ortak bir dil kullanmasına yardımcı olmaktadır. Bu raporlama sistemine göre olası tanılar ve ilişkili prosedürler ana hatları ile aşağıda belirtildiği gibi olmalıdır;
– Yetersiz materyal; Malignite riski % 1-4, 3 ay içerisinde TİİAB tekrarı.
– Bening; Malignite riski < % 1, 6-12 aylık periyotlarda US ile takip.
– Önemi belirsiz atipi veya foliküler lezyon; Malignite riski yaklaşık % 5-10, sonografik özelliklere göre hemen ya da 3 aylık periyotta US eşliğinde TİİAB tekrarı.
– Folliküler/Hürthle hücreli neoplazi veya şüphesi; Malignite riski % 20-30, cerrahi.
– Malignite açısından şüpheli; Malignite riski % 60-75, cerrahi.
– Malign; Malignite riski % 97-99 civarında olup cerrahi düşünülmelidir (2,7).
-Tiroid Sintigrafisi: Sadece TSH’ın baskılı olduğu durumlarda nodül aktivitesini değerlendirmek
için kullanılmakta olup rutin değerlendirmede yeri yoktur. Toksik adenomlarda nodülde anlamlı derecede artmış tutulum ve kalan dokuda belirgin supresyon izlenir. Bu lezyonlar hemen daima benigndirler. Çoğu tiroid karsinomu iyodu yakalamakta ve organifikasyonunda yetersiz olduğundan dolayı sintigrafi görüntülerinde azalmış tutulumla karakterize hipoaktif alanlar olarak
görülür. Ancak, çoğu iyi huylu nodülün de iyodu konsantre edemediği akılda tutulmalıdır.
-BT/MRG:Bu yöntemler hava yoluna bası veya çevreye invazyon şüphesi varsa, preop olarak retrosternal uzanım gösteren guatrın değerlendirilmesinde veya metastatik tiroid kanserlerinin tanı ve takibinde kullanılırlar. Bunlar dışında rutin kullanımları yoktur.
Tedavi:
Levotiroksin (LT4) Supresyon Tedavisi: Günümüzde nodüler guatrı olan hastalarda LT4 ile TSH baskılama tedavisi önerilmemektedir. İyot eksikliği olan bir bölgede, bası bulguları olan genç bir
hasta söz konusu ise LT4 ile TSH supresyon, tedavi etkisi gözlenmek şartıyla birkaç yıl denenebilir. Bu konuyla ilgili ayrıntılı bilgi multinodüler guatr tedavisinde verilmiştir.
Cerrahi: Tiroid nodüllerinin takip ve tedavisinde en önemli önceliklerden biri hastayı lüzumsuz cerrahiden korumaktır. Risk/yarar ilişkisi iyi değerlendirilmeli, uygun hastalarda cerrahi endikasyon konulmalıdır. Nodüllerde cerrahi endikasyonlar aşağıda belirtilmiştir;
-TİİAB sonucu ile malignite veya şüphesi, neoplazi veya şüphesi olan nodüllerde,
-Bası yapan veya büyüme hızı ile daha ileri yaşlarda bası yapabileceği tahmin edilen, Evre II-III nodüler guatrlı hastalarda,
-Güvenle takip edilemeyeceği düşünülen, çok sayıda nodülü olan, özellikle genç-orta yaş hastalarda,
-Çocukluk yaşta boyuna RT hikâyesi olanlarda,
-Ret protoonkogen mutasyon taşıyıcılarında,
-Nodüller hasta için ciddi psişik kaygı yarattığı ve hasta ikna edilemediğinde (hasta isteği).
Tiroid cerrahisinin deneyimli merkezlerde, mümkünse endokrin cerrahları tarafından yapılması tercih edilmelidir. Tiroid kanserinde tedavi başarısı ilk yapılan cerrahinin yeterliliği ile yakından ilişkili olduğundan özellikle yüksek riskli hastaların deneyimli cerrahlara (yılda >100 tiroidektomi)
yönlendirilmesi hastanın prognozu açısından en uygun tavır olacaktır (8-10).
Girişimsel tedaviler: Büyük ve semptomatik tiroid nodüllerinde cerrahiye alternatif olarak geliştirilmiş minimal invazif yöntemlerdir. Poliklinik şartlarında ve ayaktan yapılabilmeleri, maliyet-etkin olmaları, genel anestezi ihtiyacı olmaması, dokulara zarar vermeksizin nodüllerin küçültülebilmesi ve bu esnada hipotiroidiye yol açmamaları en önemli avantajlarıdır. Doğru seçilmiş hastaların mümkün oldukça cerrahi dışı tedavisi tercih edilmelidir. Bu girişimsel tedavi yöntemlerinden bazıları aşağıda verilmiştir (2, 11);
Perkütan Etanol Enjeksiyonu (PEE): Ethanol enjeksiyonu, nodül tedavisinde kullanılan minimal invazif bir yöntemlerden birisidir. Diğer minimal invazif yöntemlerde olduğu gibi PEE’de US eşliğinde yapılır. Küçük damarlarda tromboz ve fibrozis oluşturarak etki gösterir. Oluşan doku hasarı geri dönüşümsüz olduğundan kalıcı etki oluşturur. Semptomatik büyük kistik nodüllerde en etkin minimal invazif yöntemdir. En sık görülen yan etkiler enjeksiyon bölgesinde ağrı, daha seyrek olarak geçici disfaji ve disfonidir (2, 8).
Radyofrekans Ablasyon (RFA): Yüksek frekans radyo dalga enerjisi ile dokuda yüksek sıcaklıklar oluşturarak koagülatif nekroza yol açan bir tekniktir. RFA yapılmadan önce nodülün benign olduğunun doğrulanması önemlidir. Temel uygulama alanı solid ve soğuk nodüllerdir. İşlem sonrası % 50-87 oranında hacim azalması sağlanabilir. Toksik nodüllerde hacim azalması sağlanmasına rağmen ötiroidi sağlama başarısı düşüktür. Bu yüzden tirotoksikoz tedavisinde RAI ve cerrahiye alternatif bir tedavi şekli değildir. Kistik nodüllerde ise PEE ile kıyaslandığında daha fazla seans gerektirmekte ve daha az hacim küçülmesi oluşturmaktadır. İşlem sırasında ağrı en sık komplikasyondur. Komplikasyonların erken dönemde saptanabilmesi için işlem sırasında ağrı
kesici verilmemesi önerilmektedir (2, 11).
Perkütan termal lazer ablasyon (PLA) , mikrodalga ablasyon ve yüksek yoğunluklu odaklanmış ultrason (HIFU) ablasyon uygulanmakta olan diğer yöntemlerdir.
Radyoaktif İyot Tedavisi (RAI); TSH’nın baskılı olduğu nodüllü hastalarda akla getirilmesi gereken bir tedavi seçeneğidir. Özellikle tek sıcak nodülü olan hastalarda sıcak nodül radyoaktif maddeyi selektif olarak tutacağından, post-ablatif dönemde düşük hipotiroidi riski ile ötiroidi ve nodül boyutunda küçülme sağlanabilmektedir. Toksik multinodüler guatrlarda da RAI ile tiroid volümü küçülebilmekte ve bası bulguları cerrahi olmadan başarılı bir şekilde rahatlatılabilmektedir (8, 9).
Tiroid Nodüllerinin İzlemi:
Nodüler guatrlı hastalarda genel kanı nodüllerin zaman içinde büyüyerek multipl nodül halini alacağı ve buna bağlı bası semptomlarının oluşacağı yönündedir. Fakat hangi hastanın nodülünün büyüyeceği ya da fonksiyon kazanacağı yönünde prediktif değere sahip yeterli veri mevcut değildir. Bu yüzden hangi hastanın sadece takip edileceği ya da büyümeden önce tedavi gerekeceği kararını vermek pek mümkün görünmemektedir (9). Farklı veriler olmakla birlikte US ile yapılan retrospektif bir değerlendirmede, hafif iyot eksikliği olan bir bölgede, en az 2 biyopsi ile bening olduğu doğrulanan >5 mm’lik solid nodüllerde, hacim değişimi % 15 olarak kabul edildiğinde, ortalama 5 yıllık izlem sonrası % 32’sinde boyut artışı, %33’ünde boyut azalması tespit edilmiştir. Hipoekoik nodüllerde boyut artışının bir miktar daha fazla olduğu gösterilmiştir. Ayrıca boyut değişiminin nodüllerin başlangıç boyutlarından etkilenmediği gözlenmiştir (12).
TİİAB sonucu benign olan hastalarda US 6-12 ay sonra tekrarlanmalıdır. Benign sitolojili hastalarda atlanmış malignitelerin yakalanmasında “sonografik patern”, “nodül boyut artışından” daha önemlidir. Bu nedenle risk değerlendirilmesi asıl olarak US paternine göre yapılmalıdır. Nodülde anlamlı boyut artışı varsa veya sonografik risk kategorisi değişirse TİİAB
tekrarlanmalıdır.
Kaynaklar:
1. Haugen BR, Alexander EK,Bible KC, et al. American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016; 26(1): 1-133.
2. Tiroid nodülü. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Tiroid tanı, tedavi ve izlem kılavuzu. 2020; 143-54.
3. Marqusee E, Benson CB, Frates MC, et al. Usefulness of ultrasonography in the management of nodular thyroid disease. Ann Intern Med 2000; 133:696–700.
4. Hagag P, Strauss S, Weiss M. Role of ultrasoundguided fine-needle aspiration biopsy in evaluation of nonpalpable thyroid nodules. Thyroid 1998; 8: 989–95.
5. Niedziela M. Thyroid nodules. Best Pract Clin Res Endocrinol Metab 2014; 28: 245-77.
6. Gürsoy A, Erdoğan MF. Ultrasonographic Approach to thyroid nodules: State of art. Thyroid Int 2012; 3: 1-15
7. Crippa S, Mazzucchelli L, Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda System for reporting thyroid fine-needle aspiration specimens. Am J Clin Pathol 2010; 134: 343-4.
8. Pacini F, De Groot LJ. Thyroid Nodules Book from MDText.com, Inc., South Dartmouth (MA), 24 Apr 2015 , PMID: 25905399.
9. Hegedus L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Managemet of simple nodular goiter: Current status and future perspectives. Endocr Rev 2003; 24: 102-32.
10. Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. N Engl J Med 1993; 328: 553-9.
11. Çakır B. Nodüler tiroid hastalıklarında ultrason eşliğinde tedavi uygulamaları: perkutan etanol enjeksiyonu, perkutan lazer termal ablasyon, radyofrekans ablasyon, yüksek yoğunlukta odaklanmış ultrasonik ses dalgası tedavisi; tedavi endikasyonları, farklı teknik uygulamalar, yan
etki ve komplikasyonlar, kısa ve uzun dönem tedavi sonuçları. Türkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2008; 1: 33-3.
12. Erdoğan MF, Gursoy A, Erdogan G. Natural course of benign thyroid nodules in a moderately iodine-deficient area. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65(6): 767-71.