TİROİD İLİŞKİLİ ORBİTOPATİ
Uzm. Dr. Coşkun Ateş
Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları
Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Alıntılandığı kaynak: Ateş C.Tiroid Fırtınası. in Ersoy C (ed) Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabı, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:158-167
Özet
Graves hastalığı otoantikorların tirositler üzerinde görüntülenen tiroid uyarıcı
hormon reseptörünü hedeflediği ve aşırı tiroid hormon üretiminin tetiklendiği
otoimmun bir durumdur. Graves hastalığının en sık görülen ekstratiroidal belirtisi orbitopatidir. Tiroid ilişkili orbitopati çoğunlukla (% 80-90) hipertiroidi
ile ilişkili olarak ortaya çıkar. Ancak başlangıcı hipertiroidi ile çakışmayabilir.
Graves hastalığında artmış tiroid hormonları azalmış tiroid stimülan hormon
(TSH) düzeyleri mevcuttur. Ayrıca TSH reseptör antikoru, anti tiroglobulin
düzeyi, anti tiroid peroksidaz düzeyleri de yükselebilir. Hastalık aktivite ve
ciddiyetinin belirlenmesi için klinik aktivite skoru hesaplanır. Ötiroidizm tüm
hastalarda sağlanmalıdır. Aktif ve hafif orbitopatisi olan hastaları ötroid hale
getirmek için tiyonamidler, radyoaktif iyot ve cerrahi tedavi kullanılabilir.
Radyoaktif iyot verilecekse eş zamanlı steroid tedavisi verilmelidir. Glukokortikoidler orta ve şiddetli hastalığın temel tedavisi olmaya devam etmektedirler.
Anahtar kelimeler: Graves hastalığı, tiroid ilişkili orbitopati, proptozis, klinik aktivite skoru, tiroid reseptör antikoru
Summary
Graves’ disease is an autoimmune condition, in which autoantibodies target the thyroid-stimulating hormone receptor screened on thyrocytes as well as the excessive thyroid hormone production is triggered. Orbitopathy is the most common extrathyroidal symptom of Graves’ disease. Thyroid related orbitopathy mostly (80-90 %) occurs in association with hyperthyroidism.
Nonetheless, its onset may not coincide with hyperthyroidism. Increased levels of thyroid hormones and decreased levels of thyroid-stimulating hormone (TSH) are observed in the case of Grave’s disease. In addition, the levels of TSH receptor antibody, anti-thyroglobulin and anti-thyroid peroxidase antibodies may increase. The clinical activity score is calculated in order to
determine the activity and severity of the disease. Euthyroidism should be ensured in all patients. In order to ensure euthyroidism in patients with active and mild orbitopathy, thionamides, radioactive iodine and surgical treatment can be administered. Concurrent steroid therapy should be added in case radioactive iodine is to be administered. Glucocorticoids continue to form the
main therapy for all moderate and severe diseases.
Key Words: Graves disease, thyroid associated orbitopathy, proptosis, clinical activity score, thyroid receptor antibody
*Giriş:
Graves hastalığı, otoantikorların tirositler üzerinde görüntülenen tiroid uyarıcı hormon reseptörünü hedeflediği ve aşırı tiroid hormon üretiminin tetiklendiği otoimmun bir durumdur (1,2). Avrupa graves orbitopati grubu (European Group on Graves’ Orbitopathy: EUGOGO) tarafından 2017’de yapılan prospektif çalışmada genel prevelans 10000 kişide 10 olarak belirlenmiştir (3).
En çok 40-60 yaş grubunda ve kadınlarda daha fazla görülmektedir (4).Yapılan bir çalışmada tiroid ilişkili orbitopatisi (TİO) olan hastaların % 90’ında Graves hastalığı, % 3’ünde Hashimoto tiroiditi saptanırken % 5’inin ötroidik olduğu bulunmuştur (5). Patogoneze bakıldığında; fibroblastların T hücreleri ile etkileşimleri sonucunda gözün arkasında hücre dışı matriks moleküllerinin birikimi, proliferasyonu ve yağ birikimi olmaktadır (6). Ayrıca sigara içmek
hem hastalığın sıklığını hem de şiddetini arttırmaktadır (7). Sigarayı bırakmak hem orbitopatinin kötüleşme riskini azaltır hem de tedaviye yanıtı arttırır(8). Genetik faktörler de etyopatogenezde önemlidir. Etkilenen bireylerin %20-60’ında aile öyküsü pozitiftir. Yapılan bir çalışmada monozigot ikiz iki bireyde görülme olasılığı % 35 olarak saptanmıştır (9). Radyoaktif iyot tedavisi artmış hastalık riski ile ilişkilidir (10).
*Tanı:
TİO çoğunlukla (% 80-90) hipertiroidi ile ilişkili olarak ortaya çıkar. Ancak başlangıcı hipertiroidi ile çakışmayabilir. TİO tiroid disfonksiyonundan önce, beraber veya hasta tedavi ile ötiroid olduktan sonra da ortaya çıkabilir (11). Hastaların yaklaşık % 10’nunda neden otoimmun hipotiroididir (12). Hastalarda en sık görülen belirti göz kapağı retraksiyonudur (13). Diğer yaygın bulgu da göz kapaklarının tam olarak kapanmamasıdır. Bunun sonucunda yabancı cisim maruziyeti, fotofobi, gözlerde yaşarma görülür (14). Glikozaminoglikan birikimi ile proptozis, ödem ve eritem görülür. Göz kaslarında yeterince gevşeyememe sonucunda diplopi görülebilir. Hastaların % 5’inde
optik nöropati görülür (7). TİO seyri sırasında birkaç aşama görülmektedir. Aktif inflamatuar aşamada semptomlar belirtiler kötüleşir bunu kademeli iyileşme aşaması ve inaktif
hastalık takip eder. Aktif hastalık inflamasyonun devam ettiğini ve anti-inflamatuar tedavilere yanıt potansiyeli olduğunu gösterir. İnaktif hastalık inflamasyonun olmadığı rezidüel fibrozisin olduğu aşamadır. Bu fazda sadece cerrahi tedavi sonucu değiştirebilir (15). Aktif faz 24 ay kadar sürebilir (16). Graves hastalığının en sık görülen ekstratiroidal belirtisi TİO’dir. Graves’te
artmış tiroid hormonları azalmış TSH düzeyleri mevcuttur. Ayrıca TSH reseptör antikoru, antitiroglobulin antikor ve antitiroid peroksidaz antikor düzeyleri yükselebilir (17). TSH reseptör antikorları (TRAb) ile orbitopatinin seyri ve sıklığı arasında korelasyon mevcuttur.
Çoğu hastada karakteristik göz bulguları (proptozis, periorbital ödem) ve hipertiroidizm birlikteliği ile orbitopati teşhisi konulabilir. Tek taraflı graves orbitopatisi görülebilmekle birlikte yer kaplayan lezyonlardan ayırt edilmesi önemlidir ve böyle bir durumda bilgisayarlı tomografi ya da manyetik rezonans görüntülemesi yapılmalıdır. Hastada TSH, serbest T4 ve TRAb bakılmalıdır (18). Hastalık aktivite ve ciddiyetinin belirlenmesi için klinik aktivite skoru (KAS) hesaplanır ( Bkz. Ateş C.Tiroid Fırtınası. in Ersoy C (ed) Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabı, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:153-157. Tablo 1). Klinik aktivite skorlamasında bulgulara göre yapılan puanlamada bulgulara göre şu puanlar verilir: Spontan retrobülber ağrı 1 puan, Yukarı ve aşağı bakışla ağrı 1 puan, Göz kapaklarında kızarıklık 1 puan, Konjuktivada kızarıklık 1 puan, Konjuktival ödem 1 puan, Karünkül ve/veya plika formasyonu 1 puan, Göz kapaklarında şişme 1 puan.
KAS skoru 3 ve daha yüksek olanlar aktif hastalığa sahip olarak sınıflandırılırlar ve kortikosteroid ve immunmodülatör tedaviye yanıt verme olasılıkları daha yüksektir (19). Orta ya da şiddetli hastalıkta tomografi çekilmesi, optik sinir basısı, proptozis ölçümü, retroorbital yağ birikiminin görülmesi ayrıcı tanıda yardımcı olabilir.
*Tedavi:
Tiroid ilişkili orbitopatinin tedavi algoritması kitabınızda yer alan tablo 2’de özetlenmiştir.
Tedavide, hastanın ötiroid hale getirilmesi, hipotiroidizm açısından dikkatli olunması, hastanın sigarayı bırakması, gerektiğinde lokal tedaviler (suni gözyaşı gibi) kullanılması ve periorbital dokularda inflamasyonun tedavi edilmesi önerilir.
Tiroid ilişkili orbitopatinin tedavi algoritması kısaca şu şekilde özetlenebilir(20):
-Aktif hastalık evresindeki hafif olgularda: Suni gözyaşı, Güneş gözlüğü, Yatak başını eleve etmek
-Aktif hastalık evresinde orta-ağır olgularda: İntravenöz metilprednizolon, olgular steroide dirençli ise; siklosporin A + steroid, immunosupresif tedavi, antisitokin ajanlar, radyoterapi
-Aktif hastalık evresinde optik nöropatili olgularda: 3 gün 1gram metilprednizolon, cevapsızsa intravenöz steroid +/- radyoterapi, orbital dekompresyon
– İnaktif evrede olan hafif olgularda: Suni gözyaşı, Güneş gözlüğü, Cerrahi müllerektomi, blefaroplasti
-İnaktif evrede orta-ağır olgularda: Orbital dekompresyon, Şaşılık cerrahisi, Kapak cerrahisi
-İnaktif evredeki optik nöropatisi olan olgularda acil cerrahi dekompresyon
Antitiroid tedavi: Ötiroidizm tüm hastalarda sağlanmalıdır. Tiroid hormon sentezinin azaltılması orbitopatinin patolojisini iyileştirmez ancak göz kapağındaki retraksiyonu azaltır. Eğer hasta hipotiroid hale getirilirse göz kapağında ödem ve orbitopati üzerinde olumsuz etkiye neden olabilir. Hipotiroidizm açısından dikkatli olunmalıdır. Tiyonamidler (propiltiourasil ve metimazol) ve tiroidektomi hastayı ötiroid hale getirmek için seçilebilir. Bu tedavilerle TRAb konsantrasyonlarında azalma olur ve bu da otoimmunitenin azaldığını gösterir (21). Radyoaktif iyot tedavisi TRAb konsantrasyonunda artış ile ilişkilendirilmiştir(22). Bu nedenle orta ve şiddetli orbitopatide radyoaktif iyot ile hastayı ötiroid hale getirmek önerilmemektedir (21). Aktif ve hafif orbitopatisi olan hastaları ötiroid hale getirmek için tiyonamid, radyoaktif iyot ve cerrahi tedavi kullanılabilir. Radyoaktif iyot verilecekse eş zamanlı steroid tedavisi verilmelidir(21). Aktif olup orta veya şiddetli hastalık durumunda ötiroidizm için tiyonamidler veya cerrahi tedavi seçilmelidir (21). Cerrahi olarak total tiroidektomi subtotal yerine tercih edilmelidir. Çünkü total tiroidektomiyle daha fazla
tiroid antijeni azalacağından antikor oluşumu da daha fazla azalacaktır (22).
Sigaranın bırakılması: Sigara kullanımı hem hastalığın insidansını hem de orbitopatinin kötüleşme
riskini arttırır ve hastalar tedaviye karşı daha dirençli hale gelirler (23). Bu yüzden tüm hastalar sigarayı bırakmalıdırlar (24).
Lokal tedaviler: Hastalara gerekirse suni gözyaşı verilmelidir. Ayrıca yatak başını yükseltip
yatmalıdırlar. Fotofobisi olan veya rüzgarlı soğuk havaya hassas olanlar; suni göz yaşı ya da koyu renkli güneş gözlüğü kullanabilirler (25).
Selenyum: Selenyum özellikle hafif orbitopati ve kısmi selenyum eksikliği olan hastalarda semptomları iyileştirebilir. Günde 2×100 mcg olarak 6 ay kullanımı önerilmektedir. Ancak selenyum eksikliği olmadan verildiğinde etkinlik konusu belirsizdir (26).
Glukokortikoidler: Orta ve şiddetli hastalığın temel tedavisi olmaya devam etmektedirler. Diplopi olmaksızın orta veya şiddetli hastalıkta intravenöz (İV) metilprednizolon 6 hafta boyunca 500 mg, ardından 6 hafta daha 250 mg olarak verilmelidir. Eğer diplopi varsa 6 hafta 750 mg, sonrasında 6 hafta 500 mg verilmelidir. Toplam kümülatif doz 8 gramı geçmemelidir. İV ve oral tedavi karşılaştırıldığında İV tedavi daha etkili bulunmuştur (27). Glukokortikoid tedavi öncesi
hastadan hepatit markerları istenmeli, diyabet, hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalık açısından dikkatli olunmalıdır. Tedavi sonrası hasta kan basıncı ve glukoz seviyelerinin takibi için aile hekimine yönlendirilmelidir.
Rituksimab: Monoklonal anti-cd20 antikorudur. B lenfositleri hedef alarak TRAb’ın azalmasını sağlar. Rituksimab’ın İV metilprednizolona göre daha etkin olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Ancak randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır (28, 29).
Orbital radyoterapi: Orbital lenfositler ve fibroblastlar radyoterapi tedavisine duyarlıdır. Standard
doz 2 hafta toplam 20 Gy’dir (30). Özellikle tedaviye dirençli hastalarda kombine tedavinin tek başına steroid verilmesine göre daha etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır (31). Orbital radyoterapi aktif olup orta veya şiddetli hastalık durumunda steroid tedavisine önemli bir adjuvandır.
Cerrahi tedavi: Uygun tedaviye rağmen hastaların % 2’sinde cerrahi tedavi gerekecektir. Tıbbi tedaviye dirençli, görmeyi tehdit eden hastalıkta ve hastalık inaktif olduğunda onarıcı tedavi olarak cerrahi tedavi gereklidir. Görmeyi tehdit eden hastalıkta cerrahi acil dekompresyondur (32). Rehabilatif cerrahi, hastalık inaktif ve stabil olana kadar ertelenmelidir (33).
Kaynaklar:
1. Prabhakar BS, Bahn RS, Smith TJ. Current perspective on the pathogenesis of Graves’ disease and ophthalmopathy. Endocr Rev. 2003; 24: 802–35.
2. Burch HB, Wartofsky L. Graves’ ophthalmopathy: Current concepts regarding pathogenesis and management. Endocr Rev. 1993; 14: 747–93.
3. Perros P, Hegedus L, Bartalena L, et al. Graves’ orbitopathy as a rare disease in Europe: a European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) position statement. Orphanet J Rare Dis. 2017; 12: 72.
4. Perros P, Žarković M, Azzolini C, et al. PREGO (presentation of Graves’orbitopathy) study: changes in referral patterns to European Group On Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) centres over the period from 2000 to 2012. Br J Ophthalmol. 2015; 99: 1531–5.
5. Bartley GB. The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted County, Minnesota. Trans Am Ophthalmol Soc. 1994; 92: 477–588.
6. Garrity JA, Bahn RS. Pathogenesis of graves ophthalmopathy: Implications for prediction, prevention, and treatment. Am J Ophthalmol. 2006;142: 147–53.
7. Wiersinga WM, Kahaly GJ. Graves orbitopathy: A multidisciplinary approach. Basel: Karger; 2007.
8. Krassas GE, Wiersinga W. Smoking and autoimmune thyroid disease: The plot thickens. Eur J Endocrinol. 2006; 154: 777–80.
9. Brix TH, Kyvik KO, Christensen K, Hegedus L. Evidence for a major role of heredity in Graves’ disease: A population-based study of two Danish twin cohorts. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 930–4.
10. Acharya SH, Avenell A, Philip S, et al. Radioiodine therapy (RAI) for Graves’ disease (GD) and the effect on ophthalmopathy: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69(6): 943–50.
11. Wiersinga WM, Smit T, van der Gaag R, Koornneef L. Temporal relationship between onset of Graves’ ophthalmopathy and onset of thyroidal Graves’ disease. J Endocrinol Invest. 1988; 11: 615–9.
12. Gleeson H, Kelly W, Toft A, et al. Severe thyroid eye disease associated with primary hypothyroidism and thyroid-associated dermopathy. Thyroid. 1999; 9: 1115–8.
13. Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, et al. Clinical features of Graves’
ophthalmopathy in an incidence cohort. Am J Ophthalmol. 1996; 121:284–90.
14. Gilbard JP, Farris RL. Ocular surface drying and tear film osmolarity in thyroid eye disease. Acta Ophthalmol (Copenh) 1983; 61: 108–16.
15. Dickinson AJ, Perros P. Controversies in the clinical evaluation of active thyroid-associated orbitopathy: Use of a detailed protocol with comparative photographs for objective assessment. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55: 283–303.
16. Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945; 5(3–4): 177–94.
17. Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C. Management of Graves’ ophthalmopathy: reality and perspectives. Endocr Rev. 2000; 21: 168-99.
18. Eckstein AK, Plicht M, Lax H, et al. Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves’ ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(9): 3464.
19. Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM, Koornneef L. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 47:9. Reproduced with permission from: Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid
Association guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid 2016; 26: 1343.
20. Barrio-Barrio J, Sabater AL, Bonet-Farriol E, Velázquez-Villoria Á, Galofré JC. Graves’ ophthalmopathy: VISA versus EUGOGO classification, assessment and management. J Ophthalmol. 2015; 2015: 249125.
21. Tallstedt L, Lundell G, Tørring O, et al. Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves’ hyperthyroidism. The Thyroid Study Group. N Engl J Med. 1992; 326(26): 1733-8.
22. Laurberg P, Wallin G, Tallstedt L, Abraham-Nordling M, Lundell G, Tørring O. TSH-receptor autoimmunity in Graves’ disease after therapy with anti-thyroid drugs, surgery, or radioiodine: a 5-year prospective randomized study. Eur J Endocrinol. 2008; 158(1): 69-75.
23. Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, et al. A Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 1998; 338(2): 73-8.
24. Eckstein A, Quadbeck B, Mueller G, et al. J Impact of smoking on the response to treatment of thyroid associated ophthalmopathy. Br J Ophthalmol. 2003; 87(6): 773-6.
25. 25- Tanda ML, Piantanida E, Liparulo L, et al. Prevalence and natural history of Graves’ orbitopathy in a large series of patients with newly diagnosed graves’ hyperthyroidism seen at a single center. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Apr; 98(4): 1443-9.
26. 26- Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K, et al. European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy. Eur Thyroid J. 2016 Mar; 5(1): 9-26.
27. 27- Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(9): 5234–40.
28. 28- Stan MN, Garrity JA, Carranza Leon BG, et al. Randomized controlled trial of rituximab in patients with Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(2): 432–41.
29. 29- Salvi M, Vannucchi G, Curro N, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100: 422–31.
30. 30- Kahaly GJ, Rösler HP, Pitz S, Hommel G. Low-versus high-dose radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy: a randomized, single blind trial.J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(1):102–8.
31. 31- Bartalena L. What to do for moderate-to-severe and active Graves’ orbitopathy if glucocorticoids fail? Clin Endocrinol (Oxf). 2010; 73(2):149–52.
32. 32- Wu CY, Niziol LM, Musch DC, Kahana A. Thyroid-related orbital decompression surgery: a multivariate analysis of risk factors and outcomes.Ophthal Plast Reconstr Surg. 2017; 33(3): 189–95.
33. 33- DeParis SW, Tian J, Rajaii F. Practice patterns in orbital decompression surgery among American Society of Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery members. Ophthalmol Ther. 2019; 8: 541–8