Nis 04 2022
Kapalı

TİP 2 DİABETES MELLİTUS

(TİP 2 DİYABET, T2DM)

Alıntılandığı kaynak: Çalapkulu M. Tip 2 Diyabet. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;473-497

 

Uzm.Dr.Murat ÇALAPKULU

Sağlık Bilimleri Üniversitesi,

Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji Bölümü

Özet

Tip 2 diabetes mellitus (T2DM) bozulmuş insülin sekresyonu ve/veya insülin etkisi nedeniyle dünya çapında çok büyük bir nüfusu etkileyen küresel bir sağlık sorunudur. T2DM tüm diyabetik hastaların yaklaşık %90-95’ini oluşturmaktadır. T2DM patogenezi multifaktöryeldir. Çevresel faktörler (sağlıksız beslenme, sedanter yaşam tarzı, obezite gibi) ve genetik faktörler, T2DM’de bozulmuş glukoz homeostazından sorumlu olan çoklu patofizyolojik mekanizmalara katkıda bulunur. T2DM, birden fazla organ ve dokuyu etkileyerek işlev bozukluklarına sebep olmaktadır. Bu nedenle, T2DM’li hastalar hem makrovasküler hem de mikrovasküler komplikasyonlar açısından yüksek risk altındadır. T2DM’ye neden olan farklı patofizyolojik mekanizmalar, normoglisemiyi sürdürmek için kombinasyon halinde kullanılan çoklu antidiyabetik ajanların gerekli olacağını göstermektedir Tedaviler sadece etkili ve güvenli olmamalı, aynı zamanda yaşam kalitesini artıracak ve komplikasyonları azaltacak şekilde planlanmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Tip 2 diabetes mellitus, epidemiyoloji, tanı, HbA1c, oral antidiyabetik ajanlar

Summary

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a global health problem affecting a large population worldwide due to impaired insulin secretion and/or insulin action. T2DM accounts for approximately 90-95% of all diabetes cases. The pathogenesis of T2DM is multifactorial. Environmental factors (such as an unhealthy diet, sedentary lifestyle, obesity) and genetic factors contribute to the multiple pathophysiological mechanisms in T2DM. T2DM causes dysfunction by affecting various organs and tissues. Therefore, patients with T2DM 474 Tip 2 Diyabet are at high risk for both macrovascular and microvascular complications. The different pathophysiological mechanisms present in T2DM indicate that more than one antidiabetic agent, used in combination will be required to maintain normoglycemia. Treatments should not only be effective and safe but should also be planned to improve the quality of life and reduce complications.

Keywords: Type 2 diabetes mellitus; epidemiology; diagnosis; HbA1c; oral antidiabetic agents

 

*Giriş:

T2DM insülinin göreceli eksikliği, insülinin etkilediği dokulardaki defektler ya da her ikisi nedeniyle organizmanın karbonhidrat, yağ ve proteinleri yeterince kullanamadığı kronik bir metabolizma hastalığıdır. Diyabet, endişe verici seviyelere ulaşmış önemli bir sağlık sorunudur ve dünya çapında yaklaşık olarak yarım milyar insan diyabetle yaşamaktadır. IDF verilerine göre 2019 yılında 463 milyon kişinin diyabet hastası olduğu tahmin edilmekte ve bu sayının 2030’da 578 milyona, 2045’te 700 milyona ulaşacağı öngörülmektedir (1). T2DM tüm diyabetik hastaların yaklaşık %90-95’ini oluşturmaktadır. 2019 yılında, 20-79 yaş aralığındaki dört milyondan fazla insanın (tüm ölümlerin %11,3’ü) diyabet ve diyabet ile ilişkili nedenlerden öldüğü tahmin edilmektedir. Avrupa’da yetişkin yaş grubunda 2019 yılında 59.3 milyon (nüfusun %9,8’i) diyabet hastası mevcut iken bu sayının 2045 yılında 68.1 milyona (nüfusun %10,3’ü) yükseleceği tahmin edilmektedir (1). Amerika Birleşik Devletleri’ndeki yetişkinler arasında tahmini genel diyabet prevalansı % 10,5’dir (2). Türkiye’de yapılan Türkiye Diyabet Hipertansiyon Obezite ve Endokrinolojik hastalıklar prevalans çalışması (TURDEP-1) sonuçlarına göre Türkiye’de DM prevalansı % 7,2 saptanırken bu oran TURDEP-2 çalışmasında %13,7 olarak saptanmıştır ve TURDEP-1 çalışmasına göre diyabet hastalığında %90’lık bir artış olduğu görülmüştür (3,4). Son 12 yılda tüm önlemlere rağmen ülkemizde DM prevalansının yaklaşık 2 kat arttığı görülmektedir. T2DM toplumlarda en yaygın görülen hastalıklardan biridir ve aynı zamanda neden olduğu komplikasyonlardan dolayı günümüzde hala en önemli mortalite/morbidite nedenlerinin başında gelmektedir. Semptomlar genellikle 30 yaşından sonra ortaya çıkmaktadır ve tanı konulduğunda kronik komplikasyonlar çoğu zaman mevcuttur (5–7). Ancak obezitenin genç yaşlarda da görülmesi nedeniyle özellikle son 10-15 yılda çocukluk veya adolesan çağlarında ortaya çıkan T2DM vakaları artmaya başlamıştır. T2DM’nin etiyolojisi multifaktöryeldir. Hastaların genellikle ailesinde T2DM öyküsü olması patogenezde genetik yatkınlığın rolünü desteklemektedir. Obeziteye neden olan aşırı kalori alımı, viseral yağlanma ve fiziksel hareketsizlik gibi çevresel faktörler hastalığın ortaya çıkışını hızlandırmaktadır. Genetik ve çevresel birçok faktör nedeniyle insülin sekresyonunun bozulması ya da insülinin etkilediği dokularda defekt nedeniyle insülin etkilerine direnç gelişmesinin bir sonucu olarak T2DM gelişmektedir. Ayrıca inkretin hormon yetersizliği, lipolizin artması, pankreas adacık hücrelerinden glukagon salınımının artması, glukoz reabsorbsiyonunun artması, bağırsak mikrobiyomu ve nörotransmitter disfonksiyonu da patofizyolojide önemli rol oynar (5,8-10). T2DM gelişiminde en erken görülen işlev bozuklukları glukozun hücre içine alımının azalması veya insülin direncidir (11). Glukozun hücre içine alımının azalması insülin duyarlılığında da azalmaya yol açmaktadır. Yaş, cinsiyet, ırk, vücut yağ kitlesi ve dağılımı, fiziksel aktivite, sigara, kan basıncı, ailede diyabet hastalığı öyküsü ve iskemik kalp hastalığı gibi birçok faktör insülin duyarlılığını etkilemektedir. T2DM’de hiperglisemi oluşumuna birden çok fizyopatolojik bozukluk neden olmaktadır. DeFronzo tarafından 2009 yılında yayınlanan bir makalede bu fizyopatolojik olaylar uğursuz sekizli olarak adlandırılmıştır. Bunlar aşağıdaki sekiz maddede özetlenmiştir (12).

  1. Kas dokusunda insülin direncine bağlı olarak glukoz alımının ve kullanımının azalması
  2. Yağ dokusunda insülin direncine bağlı olarak artmış lipoliz ve yağ dokusundan insülin direncini etkileyen adipositokinlerin salınımı
  3. Pankreas adacık beta hücre disfonksiyonuna bağlı insülin sekresyonunda bozulma
  4. Pankreas adacık alfa hücrelerinde hiperplazi ve bunun sonucunda artmış glukagon sekresyonu
  5. Karaciğerlerde glukoneogenezin aktive olması ve bunun hepatik glukoz üretimini arttırması
  6. Böbreklerde glukoz reabsorbsiyon eşiğinin yükselmesi ve buna bağlı olarak glukozun geri emiliminde artış
  7. Bağırsaklardan salgılanan inkretinlerin azalması nedeniyle azalmış inkretin etkisi
  8. Santral nörotransmitter fonksiyon bozukluğuna bağlı metabolik disregulasyon

Tablo 1’de diyabet açısından yüksek riskli bireyler gösterilmektedir (5).

Tablo-1: Tip 2 diyabet riski yüksek bireyler (5):

1. Ülkemizde 40 yaş üzeri toplumun %10’dan fazlasında diyabet bulunduğu için kilodan bağımsız olarak 40 yaşından itibaren 3 yılda bir, tercihen APG ile diyabet taraması yapılmalıdır.

2. BKİ ≥ 25 kg/m2 olan asemptomatik kişilerin, aşağıdaki risk gruplarından birine mensup olmaları halinde, daha genç yaşlardan itibaren ve daha sık (örneğin yılda bir kez) diyabet yönünden araştırılmaları gerekir.

• Birinci ve ikinci derece akrabalarında diyabet bulunan kişiler

• Makrozomik (doğum tartısı 4,5 kg veya üzerinde olan) bebek doğuran veya daha önce GDM tanısı almış kadınlar

• Diyabet prevalansı yüksek etnik gruplara mensup kişiler • Hipertansif bireyler (KB ≥ 140/90 mmHg)

• Dislipidemikler (HDL-kolesterol ≤ 35 mg/dl veya trigliserid ≥ 250 mg/dl)

• Daha önce BAG veya BGT saptanan bireyler

• Polikistik over sendromu olan kadınlar

• İnsülin direnci ile ilgili klinik hastalığı veya bulguları olanlar

• Koroner, periferik veya serebral vasküler hastalığı bulunanlar

• Sedanter yaşam süren veya fizik aktivitesi düşük olan kişiler

• Düşük doğum tartılı doğan kişiler

• Doymuş yağlardan zengin ve posa miktarı düşük beslenme alışkanlıkları olanlar

• Şizofreni hastaları ve atipik antipsikotik ilaç kullanan kişiler

• Solid organ (özellikle renal) transplantasyonu yapılmış hastalar

• Uzun süreli kortikosteroid ya da antiretroviral ilaç kullanan hastalar

3. Daha önce prediyabet (BAG, BGT veya YRG) saptanan bireylerde yılda bir kez diyabet taraması yapılmalıdır.

4. Daha önce GDM tanısı almış kadınlarda üç yılda bir diyabet taraması yapılmalıdır
Tablodaki kısaltmalar: BKİ: Beden kitle indeksi. GDM: Gestasyonel diabetes mellitus. KB: kan basıncı.  BAG:bozulmuş açlık glukozu. BGT:bozulmuş glukoz toleransı. YRG: Yüksek risk grubu

 

Tüm yetişkinler T2DM risk faktörleri açısından değerlendirilmeli ve yüksek riskli kişiler belirlenmelidir. T2DM riski yüksek olan kişilere açlık plazma glukozu (APG) ya da HbA1c ile diyabet taraması yapılması önerilmektedir. Tip 2 Diyabet riski yüksek olan (özellikle obez veya fazla kilolu) çocuk ve adolesanlarda, 10 yaşından başlayarak iki yılda bir olmak üzere diyabet taraması önerilmektedir. HbA1c’nin tanı amacıyla kullanılabilmesi için uluslararası belirlenmiş standartlara uygun yöntemlerle ölçülüyor olması gereklidir. Özel bir neden yoksa,  APG <100 mg/dl ya da HbA1c < 5,7 olan kişide ek incelemeye gerek yoktur.

*Tanı: Tüm yetişkinler T2DM risk faktörleri açısından değerlendirilmeli ve yüksek riskli kişiler belirlenmelidir. Özellikle diyabet ile ilgili yönler üzerinde durularak tam bir tıbbi öykü alınmalıdır. Hastaların öyküsünde semptomlar, yeme alışkanlıkları, beslenme durumu, kilo öyküsü, almakta olduğu ya da önceden kullandığı diyabet tedavileri, şeker regülasyonunu etkileyecek ilaç kullanımı (steroid vb), ailede diyabet öyküsü, kardiyovasküler hastalık (KVH) açsından risk faktörleri, diyabetin akut ve kronik komplikasyonları, eşlik eden hastalık öyküsü, daha önceki laboratuvar sonuçları (HbA1c, vb), reprodüktif yaşamı, fiziksel aktivite durumu, alkol ve sigara kullanımı detaylı bir şekilde sorgulanmalıdır (5,7,13-15).

T2DM hastaları sıklıkla obez veya fazla kiloludur. Hastalık genellikle sinsi başlangıçlı olup hastaların çoğunda başlangıçta semptom yoktur. En sık görülen semptomlar poliüri, polidipsi, polifaji, ağız kuruluğu, noktüri ve halsizliktir. Bazı hastalarda ise el ve ayaklarda uyuşma, ayak ağrıları, bulanık görme, tekrarlayan mantar enfeksiyonları veya yara iyileşmesinde gecikme ilk başvuru semptomu olabilir (2,5). Beta hücre rezervinin azaldığı ileri dönemlerde hastalar DKA kliniği ile acil servise başvurabilir. Son zamanlarda genç-erişkin yaşta DKA ile başlayan T2DM vakaları artmış olup bu durum ’ketoza eğilimli diyabet’ olarak adlandırılmaktadır (16,17). Ketoza eğilimli diyabet genellikle fazla kilolu veya obez olan ve klinik olarak insülin direnci bulgularına sahip erkeklerde görülür (17). Hastaların fizik muayenesinde boy, kilo, bel çevresi, kan basıncı ve nabız ölçümü yapılmalıdır. Periferik arter hastalığı açısından periferik nabızların muayenesi dikkatle yapılmalıdır. Hastaların göz dibi, ayak, ağız içi, kardiyak, tiroid, abdomen, cilt ve nörolojik muayeneleri yapılmalıdır. Pankreas hastalıkları, hemokromatoz, endokrinopatiler gibi sekonder diyabet nedeni olabilecek hastalıklara ilişkin muayene bulgularına dikkat edilmelidir. İnsülin kullanıyorsa insülin enjeksiyon yerleri lipoatrofi, lipodistrofi gibi bulgular açısından değerlendirilmelidir. Alt ekstremitelerin dikkatli bir şekilde yapılan muayenesi ile periferik nöropati, mantar enfeksiyonları ve ayak deformiteleri araştırılarak potansiyel ülserasyon alanları belirlenmelidir. Diyabet tanı kriterleri tablo 2’de gösterilmiştir (5).

T2DM tanısı için tablo 2’de gösterilen dört tanı kriterinden herhangi birisi yeterlidir. APG ≥ 126 mg/dl ya da HbA1c ≥ %6.5 ise kişide aşikar diyabet vardır. APG 100 mg/dl ile 125 mg/dl arasında ya da HbA1c %5.7 ile %6.4 arasında ise hastaya 75 gr ile oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılır. Yapılan OGTT sonucunda APG 100 mg/dl ve 2. saat sonundaki plazma glukozu 140 mg/dl altında olan kişiler normal olarak kabul edilir. APG 100 ile 125 mg/dl arasında iken 2. saat sonundaki plazma glukozu <140mg/dl olan hastalara bozulmuş açlık glukozu tanısı konur. APG< 100 mg/ dl iken 2. saat sonundaki plazma glukozu 140 mg/dl ile 199 mg/dl arasında olanlara bozulmuş glukoz toleransı (BGT) tanısı konulur.

Tip 1 Diabetes Mellitus (T1DM) ile ayırıcı tanının tam olarak yapılamadığı durumlarda c-peptid düzeyi ve adacık hücre otoantikorları (anti-GAD, ICA ve IAA) istenebilir (5,7,18). T1DM hastalarında olduğu gibi hastalarda diyabetik komplikasyonların araştırılması için nefropati açısından tam idrar tetkiki ve mikroalbüminüri, dislipidemi açısından lipit profili değerlendirilmelidir. Kardiyovasküler açıdan yüksek riskli hastalar koroner arter hastalığı açısından uygun tetkikler ile taranmalıdır (5,19–21).

Latent otoimmun diyabet (LADA), monogenik diyabet (maturity onset diabetes of the young, MODY) ve T1DM ile ayırıcı tanının yapılması gerekir. T1DM, T2DM ve MODY ayırıcı tanısı tablo 3’de gösterilmiştir. Ayırıcı tanıda sekonder diyabet tipleri de düşünülmelidir. Hemokromatoz, akromegali, Cushing sendromu ve ekzokrin pankreas hastalıkları gibi başka hastalıkların seyrine bağlı olarak sekonder diyabet ortaya çıkabilir.

Ekzokrin pankreas hastalıklarına sekonder gelişen diyabet pankreatojenik veya pankreatojen diabetes mellitus olarak tanımlanmakta iken son zamanlarda tip 3c diyabet olarak da adlandırılmaktadır (22). Tip 3c diyabetin en sık nedenleri kronik pankreatit, pankreas kanseri, kistik fibroz, hemokromatoz, ve pankreas cerrahisidir (22). Fekal elastaz düzeyi tanı için en duyarlı ve spesifik indirekt pankreas fonksiyon testidir. Fekal elastaz 1 düzeyinin 200 mcg/g altında olması anormal olarak kabul edilmektedir (5).

Tablo 2: Diyabet ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri (9)

Tablo 2: Diyabet ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri (9)

Aşikar DM * İzole BAG İzole BGT BAG + BGT YRG
APG (≥8 saat açlıkta) ≥126 mg/dl 100-125mg/ dl <100mg/dl 100-125mg/dl
OGTT’de

2. saat PG (75 gram  glukoz)

 ≥200 mg/dl <140mg/dl 140-199mg/dl 140-199mg/dl
Rastgele PG ≥200 mg/ dl + Semptom varlığı
HbA1c ≥%6.5 (≥48 mmol/mol) %5.7-6.4 (39-47 mmol/mol
*İzole BAG, İzole BGT ve BAG+BGT tanıları için hastalarda her iki kriterinde bulunması gerekir

(Tabloda kullanılan kısaltmalar: DM: Diabetes mellitus, APG: Açlık plazma glukozu,  OGTT: Oral glukoz tolerans testi, 2.saat PG: 2. saat plazma glukozu, BAG: Bozulmuş açlık glukozu, BGT: Bozulmuş glukoz toleransı, YRG: Yüksek risk grubu)

Tablo 3: Tip 1 diyabet, tip 2 diyabet ve monogenik diyabetin klinik özellikleri

T1DM T2DM MODY
Tanı yaşı Genellikle ≤ 30 yaş Genellikle ≥ 30 yaş <25 yaş
Genetik geçiş Poligenik Poligenik Tek gen
Başlangıç şekli Genellikle akut, semptomatik Değişken, yavaştan orta ve ağıra (çoğu kez sinsi başlar) Değişken
Ailede DM öyküsü %2-4 %80 %90
Ketoz Yaygın Yaygın değil Yaygın değil ( yeni doğan hariç)
Tanı anındaki vücut ağırlığı Genellikle zayıf Genellikle fazla kilolu ve/veya obez Genellikle zayıf
Akantozis nigrigans Hayır Evet Hayır
Otoantikorlar Genellikle pozitif Negatif Negatif
C-peptid Düşük Yüksek/Normal/ Düşük Yüksek/Normal/ Düşük

 

*Tedavi: T2DM hastalarında yaşam tarzı değişiklikleriyle (diyet, fiziksel aktivite, kilo verme) birlikte hiperglisemiyi kontrol altına almak için tedavide oral antidiyabetikler (OAD), insülin veya her ikisi de kullanılabilir (5,23). Tıbbi beslenme tedavisi (TBT), fiziksel aktivite ve eğitimden detaylı bir şekilde ‘’Tip 1 Diyabet’’ bölümünde bahsedilmiş olup genel olarak T2DM tedavisinde de aynı öneriler mevcuttur. Son zamanlarda çıkan yeni OAD’ler ve insülinlerle T2DM tedavisinde seçenekler çoğalmıştır. T2DM tedavisinde etkili patofizyolojik faktörler; insülin salgısında azalma, insülin direnci ve artmış glukoz üretimidir (24). T2DM’de genellikle ilk başta insülin direnci gelişir daha sonra yıllar içinde beta hücresinde gelişen fonksiyon bozukluğu nedeniyle önce postprandiyal kan glukozu, daha sonra da APG yükselmeye başlar. İnsülin direnci veya insülin salgılanmasında azalma sonucunda karaciğerde glikojenoliz/glukoneogenez yoluyla oluşan glukoz üretimi artar ve açlık hiperglisemisi gelişir (25). Ülkemizde bulunan ve insülin dışında kullanılan antihiperglisemik ilaç grupları; biguanidler, insülin salgılatıcılar (sekretogoglar), tiazolidindionlar, insülinomimetikler (inkretin-bazlı ilaçlar), alfa glukozidaz inhibitörleri (AGİ) ve sodyum glukoz ko-transporter 2 (SGLT-2) inhibitörleridir. Bu grup ilaçların genel özellikleri tablo 4’te gösterilmektedir (5). Bir amilin analoğu olan pramlintid, safra asidi sekestranı olan kolesevelam ve dopamin agonisti olan bromokriptin glukoz düzeyini düşüren ilaçlardan olup ülkemizde diyabet tedavisi için onaylı değildir (5). OAD’ler ve insülin-dışı injeksiyon formunda kullanılan ilaçların gebelikte kullanılması önerilmemektedir (5,26). Biguanid ilaç grubunda sentetik guanidin türevi olan metformin yer almaktadır. Uzun süredir T2DM tedavisinde kullanılmasına rağmen, etki mekanizması halen tam olarak aydınlatılamamıştır. Karaciğerde artmış olan glukoneogenezi inhibe eder ve mitokondriyal solunum zinciri kompleksi I’de geçici inhibisyon yaparak lipid biyosentezi üzerine baskılayıcı etki oluşturur. Bunlara ek olarak barsaktan glukoz emilimini azaltır ve iştahı kısmen baskılar. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda mikrobiyota üzerine de olumlu etkilerinin olduğu gösterilmiştir. İnsülin direncini azalttığı yönündeki bilgiler tartışma konusudur. Hipoglisemi riskinin düşük olması, hafif kilo kaybına neden olması ve kardiyovasküler olayları azaltması avantajlarıdır. Amerikan Diyabet Derneği (ADA) ve Türk Endokrin ve Metabolizma Derneği (TEMD) T2DM hastalarında yaşam tarzı değişiklikleriyle birlikte herhangi bir kontrendikasyon yok ise metformin başlanmasını önermektedir (5,23). En sık olarak gastrointestinal yan etkiler (kramp, diyare, şişkinlik, metalik tat v.b) görülür (23). Metformin kullanan hastaların %16’sında vitamin B12 eksikliği görülür ve bu nedenle vitamin B12 düzeyinin periyodik olarak ölçülmesi önerilmektedir (27). En önemli toksisitesi laktik asidozdur ve uygun hasta seçimi ile önlenmesi mümkündür. Özellikle iyotlu kontrast madde alacak hastalarda işlemden 24 saat önce metformin kesilmeli ve hastalar hidrate edilmelidir. İşlemden 24 saat sonra kreatin düzeyinde yükselme yok ise metformin tekrar başlanmalıdır. GFR düzeyi 30-45 ml/dk aralığında olan T2DM’li hastalarda mümkünse metformin başlanmamalı, eğer ilacı kullanıyorsa doz %50 oranında azaltılmalıdır. Metforminin kontrendikasyonları aşağıda belirtilmiştir (5,23).

  • Böbrek yetersizliği (GFR>karaciğer yetersizliği ve evre 4 kalp yetmezliği
  • Ağır hipoksi, dehidrastasyon, laktik asidoz öyküsü
  • Akut miyokard infarktüsü, kardiyavasküler kollaps
  • Kronik alkol kullanımı
  • Kronik pulmoner hastalık, periferik damar hastalığı
  • Hiperglisemik acil durumlar (DKA, hiperosmalar hiperketotik durum)
  • Major cerrahi girişim
  • İleri yaş (>80)
  • Gebelik

İnsülin salgılatıcı ajanlar arasında pankreas beta hücrelerinden insülin salınımını arttıran sülfonilüreler ve etki mekanizması benzer ancak etki süresi daha kısa olan meglitinidler (repaglinid ve nateglinid) yer alır (5). Sülfonilüreler ve meglitinidler beta hücresindeki ATP’ye duyarlı potasyum kanallarını kapatarak glukozdan bağımsız olarak insülin sekresyonunu arttırırlar (28). Sülfonilüreler ucuz olmaları nedeniyle sık kullanılırlar ve özellikle postprandiyal kan şekerini düşürmede daha etkindirler. Sülfonilüre tedavisine düşük doz başlanmalı ve doz kan şekeri takibine göre 1-2 haftalık aralıklarla arttırılmalıdır.

Meglitinidler postprandiyal kan şekerini daha etkili düşürürler. Maliyetlerinin yüksek olmaması ve her ana öğün öncesi alındıklarından dolayı doz esnekliği sağlamaları bu gruba avantaj sağlamaktadır (29). İnsülin salgılatıcı ajanlar en çok diyabet süresi göreceli olarak kısa (<5 yıl) ve endojen insülin üretimi olan T2DM hastalarında etkilidir (5). Bu ajanların yan etkileri arasında deri döküntüleri, hipoglisemi, kilo artışı, hepatotoksisite ve hematolojik toksisite (agranülositoz, kemik iliği aplazisi) bulunmaktadır. Özellikle yaşlı hastalarda böbrek yetersizliği ya da alkol kullanım öyküsü varsa ciddi hipoglisemi yapabilirler (5,23,30).

Sülfonilürelerin pek çok ilaç ile çeşitli mekanizmalar ile etkileşimi vardır. Aspirin, antikoagülan ilaçlar, alkol, fibratlar, H2 reseptör blokörleri gibi ilaçlar sülfonilürelerin etkinliğini arttırıp hipoglisemi yapabilir. Diüretikler, kortikosteroidler, östrojen, fenitoin, rifampisin ve barbitüratlar sülfonilürelerin etkinliğini azaltabilir. İnsülin salgılatıcı ajanların kontrendikasyonları aşağıda belirtilmiştir (5).

  • Dekompanse karaciğer yetersizliği
  • Son dönem böbrek yetersizliği (GFR<30ml/dk ve nateglinid için GFR < 15 ml/dk)
  • Ağır hipoglisemiye yatkınlık
  • Sülfonilüre grubu ilaçlara karşı allerji öyküsü
  • Hiperglisemik acil durumlar (DKA, HHD)
  • T1DM, sekonder diyabet
  • Gebelik
  • Travma, stres, ağır enfeksiyon, major cerrahi girişim

Tiazolidindionlar nükleer transkripsiyon faktörü peroxisome proliferator activated receptor-gamma (PPAR-γ)›ya bağlanarak etki gösterir. Bu grup ilaçlar, nükleer reseptörlere bağlanarak insülin etkisini artırmak suretiyle kaslarda insülin duyarlılığını ve periferik dokularda (karaciğer, kas ve yağ dokusunda) glukoz kullanımını arttırırken hepatik glukoz üretimini ise azaltırlar (31,32). Metformine kıyasla karaciğerden glukoz üretimine etkileri daha azdır, daha çok periferik iskelet kaslarına etkilidirler. Bu yüzden klinikte metforminle birlikte artı etki göstermek üzere kullanılabilirler. Tiazolidindion grubundan ülkemizde sadece pioglitazon kullanılır. HDL-kolesterolü yükseltirken trigliserid düzeylerini düşürmesi ve hipoglisemi yapmaması tiazolidindion grubu ilaçların avantajlarıdır (5).

Tiazolidindion kullanımına bağlı olarak ödem, sıvı retansiyonu, konjestif kalp yetmezliği, kilo artışı, LDL kolesterol artışı, anemi, transaminazlarda yükselme osteoporoz ve kemik kırık riskinde artış gibi yan etkiler görülebilir (5,33,34). Graves oftalmopatisi olan hastalarda bu grup ilaçlar oftalmopatiyi alevlendirebilmektedir (35). Kronik hematüri veya mesane kanseri öyküsü bulunan olgularda kullanımları önerilmemektedir (36). Kısaca kontrendike olduğu durumlar:

– Kronik böbrek yetmezliğinde (GFR 2.5 x normal üst limiti) olan olgular

  • Konjestif kalp yetersizliği
  • Gebelik
  • T1DM
  • Makula ödemi
  • Mesane kanseri
  • Adolesan ve çocuklar

AGİ, intestinal a-glukozidazı kompetitif olarak inhibe edip glukoz emilimini geciktirerek öğün sonrası hiperglisemiyi azaltırken insülin sekresyonunu etkilemezler (37). Özellikle, postprandiyal kan şekeri yüksek olanlarda tercih edilebilir. Kilo artışı ve hipoglisemi yapmazlar. Bu grup ilaçlardan ülkemizde sadece akarboz bulunmaktadır. En sık olarak gastrointestinal yan etkiler (ishal, şişkinlik, gaz) görülür ve doz artışı kademeli bir şekilde yapılarak azaltılabilir. Transaminazlarda reversibl artış ve demir eksikliği anemisi gözlenebilir (5). AGİ’nin kontrendikasyonları aşağıda belirtilmiştir:

  • İnflamatuvar barsak hastalığı, malabsorbsiyon
  • Böbrek yetmezliği (GFR<25 ml/dk)
  • Kronik ülserasyon öyküsü
  • Parsiyel bağırsak obstrüksiyonu
  • Siroz
  • Laktasyon veya gebelik
  • 18 yaş altı diyabetliler

Glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) ve gastrik inhibitör polipeptid (GIP) ince barsak K ve L hücrelerinden salgılanır ve intestinal inkretin etkiden sorumlu olan başlıca inkretin hormonlardır (38). Dipeptidil peptidaz-4 (DPP4) ise fizyolojik şartlar altında GLP-1 ve GIP’i inaktive hale getiren enzimdir (39). GLP-1 ve GIP’in glukoza bağımlı insülin sekresyonunda önemli etkileri mevcuttur. T2DM’de önemli defektlerden birisi de inkretin hormonların düzeyinin veya etkisinin azalması ve buna bağlı olarak glukagon sekresyonunun inhibe edilememesidir. GLP-1 reseptör agonistleri (GLP-1A) inkretin hormonlar gibi davranarak insülin sekresyonunu arttırırken, DPP4 inhibitörleri (DPP4-İ) inkretinlerin yıkımını inhibe eder. GLP-1A inkretinler gibi etki gösterip GLP-1 reseptörlerine bağlanıp pankreas beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır, alfa hücrelerinden glukagon sekresyonunu inhibe eder, gastrik boşalmayı geciktirir ve doygunluk hissini artırır (40-42). İnsülin sekresyonunu glukoz bağımlı arttırdıkları için hipoglisemi riskleri düşüktür. Kilo kaybı sağlarlar ve kan basıncı, KVH, böbrek yetersizliği gibi durumlarda olumlu etkileri mevcuttur (23,43-47). Ülkemizde özellikle obez (VKİ≥35 kg/ m2 ) olan T2DM’li hastalarda tedavide tercih edilirler (5). GLP-1A’nın başlıca yan etkileri bulantı, kusma ve ishaldir Gastrointestinal yan etkiler genellikle zamanla hafifler. GLP-1A’lar pankreatit yapabilirler. Bu nedenle şiddetli karın ağrısı ile birlikte amilaz/lipaz yüksekliği gibi akut pankreatit düşündürecek bulgular varsa GLP-1A hemen kesilmelidir (48,49). Özellikle liraglutidin hayvan deneylerinde tiroid C hücre hiperplazisi yaptığı gösterilmiş olup liraglutid kullanan hastalarda medüller tiroid kanseri kuşkusu varsa kalsitonin bakılması ve gerekirse ileri inceleme yapılması önerilmektedir (50). Semaglutidin diyabetik retinopatiyi kötüleştirebileceği bildirilmiştir (51). GLP1A’nin kontrendikasyonları aşağıda belirtilmiştir.

  • Pankreatit ve ailede pankreas kanseri öyküsü
  • Böbrek yetmezliği (Eksenatid ve liksisenatid için eGFR <30ml/dk, liraglutid, dulaglutid ve albiglutid için eGFR< 15 ml/dk)
  • Ailede veya kendisinde medüller tiroid kanseri veya tip 2 multipl endokrin neoplazi sendromu
  • Aşikar gastrointestinal hastalık (gastroparezi, ileri derecede gastroözefagiyal reflü hastalığı, yakın zamanda kolelitiyazis ya da safra yolları hastalığı vb.)
  • Gebelik ve laktasyon

DDP4-İ’leri DPP-4’ü inhibe ederek endojen inkretinlerin yemek sonrası yıkımını azaltırlar ve endojen GLP-1/GİP düzeylerini yükseltirler. Bu etkisine ek olarak insülin sekresyonunu glukoza bağımlı olarak arttırırlar ve glukagon sekresyonunu inhibe ederler (52,53). En sık görülen yan etkileri eklem ağrısı, baş ağrısı ve üst solunum yolu enfeksiyonuna benzer (boğaz ağrısı, burun akıntısı v.b) bulgulardır. GLP-1A gibi akut pankreatit yapabilirler, bu nedenle akut pankreatit şüphesinde bu ilaçlar kesilmelidir (54,55). DDP4-İ’nin kontrendikasyonları aşağıda belirtilmiştir.

  • Pankreatit öyküsü
  • Karaciğer yetersizliği
  • Ağır böbrek yetersizliği (sitagliptin için eGFR<30 ml/dk diğerleri için eGFR< 15 ml/dk. Linagliptin diyalize girenler dahil tüm evrelerde kullanılabilir)
  • Gebelik ve laktasyon
  • Kalp yetersizliği (özellikle alogliptin ve saksagliptin)

Son zamanlarda ultrafiltrattaki glukozun geri emilimini sağlayan SGLT-2 adlı taşıyıcıları inhibe ederek plazma glukoz düzeyini düşüren yeni ilaçlar geliştirilmiştir. ’Gliflozinler’ veya ’glukoretikler’ olarak da adlandırılan SGLT-2 inhibitörleri böbreklerde proksimal tubulusda SGLT2 inhibisyonuna yol açarak glukoz reabsorpsiyonunu azaltırlar ve idrarla glukoz atılımını artırırlar. SGLT-2 inhibitörlerinin antidiyabetik ajan olarak kullanılması insülinden bağımsız olarak glukozun vucuttan uzaklaştırılmasını sağlar. Bu sayede vücutta insülin olsun veya olmasın SGLT-2 inhibitörleri SGLT-2 reseptörlerini inhibe ederek plazma glukoz düzeyini insülin direncine etki etmeden ya da insülin salınımı artırmadan düşürürler. İnsülinden bağımsız etki gösterdiklerinden dolayı T2DM’nin herhangi bir aşamasında kullanılabilirler. İnsülin salınımını değiştirmedikleri için hipoglisemi beklenmez ve glukozüri ile kalori kaybı olduğundan kilo kaybedilmesini sağlarlar (56,57). Ayrıca kan basıncını, albüminüriyi ve serum ürik asit düzeyini düşürürler. Herhangi bir kontrendikasyon yok ise kanıtlanmış aterosklerotik KVH öyküsü olan ya da KVH açısından yüksek riskli olan hastalarda antidiyabetik ilaç olarak SGLT-2 inhibitörlerinin kullanılması önerilmektedir (5,23,58).

SGLT-2 inhibitörleri renal glukoz kaybı nedeniyle osmotik diürez yaptıkları için poliüri, sıvı kaybı ve hipotansiyona neden olabilirler (59). Loop diüretikleri kullananlar ile yaşlı hastalarda dehidratasyon açısından dikkatli olunmalıdır. Yine sıvı kaybına bağlı atipik öglisemik ketoasidoz yapabilirler (60). Özellikle SGLT-2 inhibitörleri kullanan ve kan şekeri çok yüksek düzeylerde olmadığı halde asidoz saptanan hastalarda öglisemik ketoasidoz akılda tutulmalıdır. SGLT-2 inhibitörleri kullanan hastalarda idrarla glukoz atılımına bağlı olarak genitoüriner enfeksiyonlar artmıştır ve bu konuda dikkatli olunmalıdır (56,61). Bu ajanları kullanan hastaların bazılarında Fournier gangreni vakaları bildirilmiştir (62). Canagliflozin kullanan hastaların bazılarında kırık ve alt ekstremite amputasyonu vakaları bildirilmiştir (63,64). SGLT-2 inhibitörlerinin kontrendikasyonları aşağıda belirtilmiştir:

  • Böbrek yetmezliği [eGFR<45 ml/dk, Türkiyede Dapagliflozin için <60ml/dk) ]
  • T1DM (Çalışmalar devam etmektedir)
  • Akut hiperglisemik acil durumlar
  • Gebelik ve laktasyon

İnsülin tipleri ve nasıl kullanılacakları ‘’Tip 1 Diyabet’’ bölümünde detaylıca anlatılmış olup insülin tipleri tablo 5’te gösterilmiştir (5). T2DM tanısı olan hastalarda insülin tedavi endikasyonları aşağıda özetlenmiştir:

  • İnsülin dışında kullanılan antidyabetik ilaçlarla hedeflenen glisemik kontrolün sağlanamaması (HbA1c ≥%10 ve/veya kan şekeri ≥300 mg/dl)
  • İnsülin dışında kullanılan antidiyabetik ilaçlara karşı gelişen alerji ve/ veya ciddi yan etki
  • Ağır hiperglisemik belirti ve bulgular (polidipsi, poliüri, noktüri)
  • Hiperglisemik aciller
  • Akut, ateşli ve sistemik hastalıklar
  • Akut miyokard infarktüsü (Mİ)
  • Major cerrahi operasyonlar
  • Böbrek ve karaciğer yetersizliği
  • Gebelik ve laktasyon
  • Pankreas yetersizliği (Pankreas operasyonları, kronik pankreatit vb)
  • Uzun süreli yüksek doz kortikosteroid kullanımı HbA1c değeri belirlenen hedefin > %1.5 üzerinde olan vakalarda çok sayıda ilacın kombine kullanılmasından ziyade insülin ya da GLP-1A tedavilerinden birinin tercih edilmesi önerilmektedir.

Tablo 4: Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan insülin dışı tedaviler (5)

Ticari form Günlük doz Alınma zamanı A1C düşüşü
1-BİGUANİDLER
Metformin 500, 850, 1000 mg tb

Günde 2-3 kez

 500-2500 mg /gün yemekten bağımsız %1.0-1.5
Metformin uzun salınımlı 500, 1000 mg tb Günde 1-2 kez 500-2000 mg /gün yemekten bağımsız %1.0-1.5
2- SULFONİLÜRE GRUBU
Glipizid 5 mg tb

Günde 2 kez

 5-10 mg /gün

 

 kahvaltıda ve akşam yemeğinde %1.0-2.0
Glipizid kontrollü salınımlı form 2.5, 5, 10 mg tb Günde 1 kez 2,5-10 mg /gün

 

 kahvaltıdan önce veya kahvaltıda %1.0-2.0
Glibenklamid 2.5, 3.5, 5 mg tb Günde 1-2 kez 2.5-10 mg/gün kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) %1.0-2.0
Gliklazid 80mg tb 80-240mg/gün

Günde 1-2 kez,

 kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) %1.0-2.0
Gliklazid modifiye salınımlı form 30, 60 mg tb 30-120 mg/gün

Günde 1 kez

 kahvaltıdan önce veya kahvaltıda %1.0-2.0
Glimepirid 1, 2, 3, 4, 6, 8 mg tb 1-8 mg/gün  Günde 1-2 kez kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) %1.0-2.0
Glikuidon 30 mg tb 15-120 mg /gün

Günde 1-2 kez

 kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) %1.0-2.0
Glibornurid 25 mg tb 12.5-75 mg /gün Günde 1-2 kez kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) %1.0-2.0
3-GLİNİD GRUBU (MEGLİTİNİDLER)
Repaglinid 0.5, 1, 2 mg tb 1.5-6 mg

Günde 3 kez

 yemeklerden hemen önce %0.5-1.5
Nateglinid 60mg, 120mg, 180 mg tb 180-360 mg Günde 3 kez yemeklerden hemen önce %0.5-1.5
4-TİAZOLİDİNDİONLAR (GLİTAZONLAR)
Pioglitazon 15, 30, 45 mg tb 15-45 mg Günde 1 kez yemekten bağımsız %0.5-1.4
4-ALFA GLUKOZİDAZ İNHİBİTÖRLERİ
Akarboz 50, 100 mg tb 150-300 mg Günde 3 kez yemeklerde ilk lokma ile birlikte %0.5-0.8
Miglitol 25, 50, 100 mg tb 150-300 mg Günde 3 kez yemeğin başlangıcında %0.5-0.8
5-SGLT2 İNHİBİTÖRLERİ
Dapagliflozin 10 mg tb 5-10 mg Günün herhangi bir saatinde 1 kez, yemekten bağımsız %0.5-1.0
Empagliflozin 10-25 mg tb 10-25 mg Günün herhangi bir saatinde 1 kez, yemekten bağımsız %0.5-1.0
6-İNKRETİN MİMETİK (GLP-1A)
Eksenatid 5, 10 μg kartuş Başlangıç:10 μg İdame: 20 μg Günde 2 kez Sabah ve akşam yemekten 0-60 dk önce, subkutan %1.0-1.5
Liraglutid 6 mg/ml kartuş Başlangıç:0.6mg İdame:1.2- 1.8mg Günde 1 kez Yemekten bağımsız, subkutan %1.0-1.5
Liksisenatid 150 μg/3 ml hazır kalem 10-20 μg Günde 1 kez Sabah veya akşam yemekten 1 saat önce, subkutan %1.0-1.5
Albiglutid 30-50mg kartuş 30-50 mg Haftada 1 kez Herhangi bir zamanda, subkutan %1.0-1.5
Dulaglutid 0.75 mg/0.5 ml, 1.5 mg/0.5 ml hazır kalem 0.75-1.5 mg Haftada 1 kez s.c. injeksiyon %1.0-1.5
7- İNKRETİN ARTIRICI (DPP4-İNHİBİTÖRLERİ)
Sitagliptin 25, 50, 100 mg tb 25-100 mg

Günde 1 kez

 yemekten bağımsız %0.5-1.0
Vildagliptin 50 mg tb 100 mg Günde 1-2 kez yemekten bağımsız %0.5-1.0
Saksagliptin 2.5, 5 mg tb 5 mg Günde 1 kez yemekten bağımsız %0.5-1.0
Linagliptin 5 mg tb 5 mg Günde 1 kez yemekten bağımsız %0.5-1.0
Alogliptin 6.25, 12.5, 25 mg tb 25 mg Günde 1 kez yemekten bağımsız %0.5-1.0

(Tabloda kullanılan bazı kısaltmalar:  Tb: Tablet. SGLT-2: Sodyum glukoz kotransporter 2. GLP-1A: Glukagon benzeri peptid-1 agonisti. DPP4: Dipeptidil peptidaz-4)

 

Tablo 5: İnsülin tipleri ve etki profilleri* (9)

1-Hızlı Etkili İnsülinler
İnsülin tipi Etki başlangıcı Pik etki Etki süresi Görünüm
Lispro 100 U ve 200 U <15 dk 30 – 90 dk 3 – 5 saat Berrak
Biyobenzer İnsülin Lispro

100 U

 <15 dk 30-90 dk 3-5 saat Berrak
Glulizin 5 – 30 dk 30 – 60 dk 4 saat Berrak
Aspart <15 dk 1 – 3 saat 3 – 5 saat Berrak
Çok hızlı etkili Aspart 4 dk 30 – 90 dk 3 – 5 saat Berrak
Regüler inhaler insülin <5 dakika 20-40 dk 3 saat Toz
2-Kısa Etkili İnsülinler
Regüler insülin 100 U 30-60 dk 2-4 saat 5-8 saat Berrak
3-Orta Etkili İnsülinler
Regüler 500 U 30 dk 2-4 saat >24 saat Berrak
NPH insülin 1-2 saat 4-10 saat >14 saat Bulanık
4-Uzun Etkili İnsülinler
Detemir 3- 4 saat 6 – 8 saat (≈Piksiz) 20 – 24 saat Berrak
Glargin 100 U 90 dk Piksiz 24 saat Berrak
Biyobenzer Glargin 100 U 90 dk Piksiz 24 saat Berrak
Glargin 300 U 90 dk Piksiz <36 saat Berrak
Degludec 100 U ve 200 U 30-60 dk Piksiz <42 saat Berrak
5-Hazır Karışım İnsülinler
NPH/Reg 70/30 30 dk 2 – 4 saat 14 – 24 saat Bulanık
NPA/Asp 70/30 6 – 12 dk 1 – 4 saat 18 – 24 saat Bulanık
NPL/Lis 75/25 15 – 30 dk 30 – 150 dk 14 – 24 saat Bulanık
NPL/Lis 50/50, NPA/Asp 50/50 15 – 30 dk 30 – 180 dk 14 – 24 saat Bulanık
NPA/Asp 30/70** 10 – 20 dk 1.6 – 3.2 saat 14 – 24 saat Bulanık
Deg/Asp 70/30*** 14 – 72 dk 2 – 3 saat >24 saat Berrak
* Etki başlangıcı, pik etki ve etki süresi hastaya özgü nedenlerle değişim gösterebilir. Pik etki ve etki süresi bağımlı olup yüksek dozlarda etki süresi uzar.  **Ülkemizde (2021) ruhsatlı değildir veya satışa sunulmamaktadır.  ***Diğerlerinden farklı olarak etki süresi daha uzundur (uzun etkili karışım) ve kısa/hızlı etkili insülin ile bu insülinin protaminle etkisinin uzatılmış halinin karışımını değil, iki ayrı insülin preparatının karışımını içermektedir (Ko-formülasyon). Kısaltmalar: -NPH: Nötral protamin Hagedorn. -Reg: Regüler. -NPA: Nötral protamin aspart. -Asp: Aspart. -NPL: Nötral protamin lispro. -Lis: Lispro. -Deg: Degludec.

 

 

İnsülin tedavisi gerekiyorsa geciktirilmemelidir. T2DM’de insülin tedavisine tek doz bazal insülin ile başlanması önerilmektedir. Bazal insülin olarak; uzun etkili analog insülin 0.2 (obezlerde 0.3-0.4) IU/kg dozunda gece, akşam ya da sabah başlanır. Bazal insüline ulaşım kısıtlı ise gece tek doz NPH insülin 0.1-0.2 IU/kg verilebilir. NPH insülini verirken hipoglisemiyi daha fazla yapabileceği akılda tutulmalıdır. Bazal insülinin APG ≤120 mg/dl olana kadar 3 günde bir 2 IU (APG >180 mg/dl ise 4 IU) arttırılması önerilmektedir. APG < 80 mg/dl ise, insülin dozu 4 IU azaltılır (insülin dozu 60 IU’den fazlaysa %10 oranında azaltılmalı).  DKA, hiperosmolar hiperglisemik durum ve cerrahi gibi durumlarda bazal bolus insülin tedavisi verilmelidir. Bu durumlar dışında bazal insülin ihtiyacı yüksek (>0.5 IU/kg) olan hastalarda, insülin tedavisi yoğunlaştırılmalıdır. Tedaviyi yoğunlaştırmak için bazal plus, bifazik insülin tedavisi ya da ciddi hiperglisemi semptomu olan hastalarda baz al insülin ile başlanması önerilmektedir.  Bazal insülin olarak; uzun etkili analog insülin 0.2 (obezlerde 0.3-0.4) IU/kg dozunda gece, akşam ya da sabah başlanır. Bazal insüline ulaşım kısıtlı ise gece tek doz NPH insülin 0.1-0.2 IU/kg verilebilir. NPH insülini verirken hipoglisemiyi daha fazla yapabileceği akılda tutulmalıdır. Bazal insülinin APG ≤120 mg/dl olana kadar 3 günde bir 2 IU (APG >180 mg/dl ise 4 IU) arttırılması önerilmektedir. APG < 80 mg/dl ise, insülin dozu 4 IU azaltılır (insülin dozu 60 IU’den fazlaysa %10 oranında azaltılmalı). DKA, hiperosmolar hiperglisemik durum ve cerrahi gibi durumlarda bazal bolus insülin tedavisi verilmelidir. Bu durumlar dışında bazal insülin ihtiyacı yüksek (>0.5 IU/kg) olan hastalarda, insülin tedavisi yoğunlaştırılmalıdır. Tedaviyi yoğunlaştırmak için bazal plus, bifazik insülin tedavisi ya da ciddi hiperglisemi semptomu olan hastalarda bazal-bolus insülin tedavisine geçilmesi tercih edilmelidir. Bazal insülin tedavisine başlandıktan sonra gün içinde postprandiyal kan glukoz (yemekten 2 saat sonra) hedefleri karşılanamıyorsa (veya HbA1c > %7.5) en yüksek öğünden başlayarak, 4 IU hızlı/kısa etkili insülin başlanır ve postprandiyal kan glukozu 160 mg/dl ve altına düşene kadar 3 günde bir 2 IU artırılır. Bazal insüline bir doz hızlı/kısa etkili bolus insülin eklendiği halde A1C > %7.5 düzeyinde ise ve hedeflere ulaşılamıyor ise ikinci doz bolus insülin eklenebilir. Bu şekilde kademeli bir artışla insülin tedavisi yoğunlaştırılabilir. Ciddi hiperglisemik semptomları olanlarda, araya giren ve insülin ihtiyacını artıran hastalıklarlarda, major cerrahi operasyon durumlarında doğrudan bazal-bolus insülin tedavisine geçilmelidir. Bu durumlarda toplam dozun yarısı bazal geri kalan yarısı günde üç kez bolus insülin olarak verilmelidir. İnsülin tedavisi ile birlikte herhangi bir kontrendikasyon yok ise metformin tedavisinin kesilmemesi önerilmektedir. İntensif insülin tedavisi ile birlikte pioglitazon kullanılması, ödem ve konjestif kalp yetersizliği riskini arttırabilir. İnsülin tedavisi ile birlikte sülfonilüre kullanımı hipoglisemi riskini artırdığından dolayı önerilmemektedir (5). T2DM tedavi algoritması şekil 1 ve şekil 2’de gösterilmiştir.

Şekil 1: Yeni tanı konulan tip 2 diyabet hastalarında tedavi algoritması

YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ (DİYET, KİLO, vd…)

↓
HbA1c <8,5

↓

 HbA1c 8,6-9,9

↓

 HbA1c >10

↓
Metformin*

Sulfonilüreler/Glinidler

Pio

AGİ

DPP4-İ

GLP-1A

SGLT-2 İ

 İKİLİ VEYA ÜÇLÜ OAD

Metformin

Sulfonilüreler/Glinidler

Pio

AGİ

DPP4-İ

GLP-1A

SGLT-2 İ

 İNSÜLİN TDV.Sİ DÜŞÜNÜLMELİ

İnsülin

İkili veya üçlü insülin**

GLP-1A+bazal insülin

Karışım insülin

İnsülin

İnsülin pompası***

(*Kontrendikasyon yok ise öncelikle metformin tedavisi düşünülmelidir. **Sülfonilüre ile glinidlerin, DDP4-İ ile GLP-1A’lerinin, sülfonilüreler ile hızlı/kısa etkili insülinlerin kombinasyonu önerilmez. Üçten fazla OAD kombinasyonu önerilmez.*** Tip 2 diyabetli seçilmiş veya ciddi insülin rezistansı nedeniyle günlük insülin gereksinimi 500 IU’nin üzerinde olan hastalarda düşünülebilir. Kısaltmalar: Pio: pioglitazon. AGİ: alfa glukozidaz inhibitörü. DDP4-İ: Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörü. GLP-1A: Glukagon benzeri peptid-1 agonisti. SGLT-2: : Sodyum glukoz kotransporter 2. OAD: oral antidiyabetik ilaçlar )

Şekil 2: Tedavi alan tip 2 diyabet hastalarında tedavi algoritması

HbA1c<8,5

↓

 HbA1c: 8,6-99

↓

 HbA1c >10

↓
      YAŞAM BİÇİMİ DEĞİŞİKLİKLERİNİ KONTROL ET. İLAÇLARI GÖZDEN GEÇİR
HbA1c Hedefte mi?

↓

EVET

Tedaviye aynen devam edin

 HAYIR

-Monoterapi alıyorsa ikili OAD’a geç

-İkili OAD alıyorsa üçlüye geç

-Üçlü OAD alıyorsa insülin ekle

-İnsülin kullanan hastada tedaviyi gözden geçir.
-Monoterapi alıyorsa ikili OAD’a geç

-İkili OAD alıyorsa üçlüye geç (veya insülin)

-Üçlü OAD alıyorsa insülin ekle

-İnsülin kullanan hastada tedaviyi yoğunlaştır.

 Tüm hastalara insülin rejimi içeren tedavi ver.

İnsülin kullanan hastada tedaviyi yoğunlaştır.

 

T2DM’li hastalarda farmakolojik tedavi seçimi diyabet süresine, hipergliseminin derecesine, ilaçların özelliklerine, diyabetik komplikasyonlara ve komorbid hastalıklara, yaşam beklentisine ve hasta tercihine bağlı olarak bireyselleştirilmelidir (5,23).

*Glisemik kontrol hedefleri; hastanın hipoglisemiye girmesini önleyecek şekilde olmalı ve bireysel bazda düşünülmelidir. Yaşam beklentisi düşük, mikrovasküler/makrovasküler komplikasyonları olan ve eşlik eden diğer hastalıkları mevcut olan diyabetik bireylerde daha esnek glisemik kontrol hedefleri (HbA1c <8,5) tercih edilmelidir. Metformin tedavisine rağmen HbA1c % 7-7.5 ise öncelikle yaşam tarzı düzenlemeleri gözden geçirilmelidir. İlk 3 ay sonunda yaşam tarzı değişiklikleri ve metformin tedavisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamıyorsa farklı bir gruptan OAD tedaviye eklenmelidir. HbA1c hedefin > %1.5 (örn. > %8.5) üzerinde ise tedaviye GLP-1A veya bazal insülin eklenmelidir. KVH öyküsü olan ve metformin ile yeterli kan şekeri kontrolü sağlanamayan T2DM’li hastalarda tedaviye GLP-1A veya SGLT-2 inhibitörlerinin eklenmesi önerilmektedir. Bilinen kalp yetersizliği bulunan veya eGFR hafif/orta derecede azalmış olan ve metformin ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan T2DM’li hastalarda tedaviye SGLT-2 inhibitörlerinin eklenmesi tercih edilmelidir. İnsülin direnci olan hastalara tedaviye pioglitazon eklenebilir (5,23) (Tamamlayıcı bilgilere ulaşmak için lütfen Bkz. Tip 1 Diyabetes mellitus)

*İzlem: HbA1c düzeyi insülin kullanan ya da glisemik kontrolü tam olarak sağlanamamış olan T2DM’li hastalarda 3 ayda bir, kontrol altındaki T2DM’li hastalarda ise 6 ayda bir ölçülmelidir. Glisemik kontrolü tam olarak sağlanamamış T2DM’li bireylerde her gün 3-4 kez; diğer T2DM’li hastalarda haftada 3-4 kez SMBG yapılmalı ve HbA1c düzeyi ile birlikte her vizitte değerlendirilmelidir (5,65). Yılda bir kez açlık lipid profili değerlendirilmelidir. Tedavi ile hedefe ulaşılamayan bireylerde 3-6 ayda bir lipid değerleri kontrol edilmelidir (5,20). T1DM’de olduğu gibi dislipidemide ilk hedef LDL-kolesterol değerini düşürmektir. LDL-kolesterol < 55 mg/dl, yüksek riskli grupta LDL kolesterol düzeyi< 70 mg/dl olacak şekilde tedavi düzenlenmelidir (5). T2DM’li hastalarda tanı anında ve daha sonra her yıl albümin/kreatinin oranı bakılmalıdır (5,21). Albüminürinin değerlendirilmesi gereklidir ve albüminüri durumunda tedavi ‘’Tip 1 Diyabet’’ bölümünde anlatıldığı şekilde yapılır (5). Serum kreatinin, eGFR, tam idrar tetkiki ve karaciğer enzimleri yılda bir kez değerlendirilmelidir. Her yıl EKG çekilmelidir. Özellikle metformin kullanan erişkinlerde ve pernisiyöz anemi kuşkusu olan bireylerde gerekli durumlarda vitamin B12 düzeyi ölçülmelidir. ACE-İ, ARB ve diüretik kullanan hastalarda yılda bir kez potasyum düzeyi bakılmalıdır. Hedef kan basıncı ≤140/90 mmHg olmalıdır. Gençlerde daha düşük kan basıncı değerlerine (≤130/80 mmHg) ulaşılması hedeflenebilirken yaşlılarda kan basıncının 130/80 mmHg’nın altına düşürülmemesi önerilmektedir. Böbrek yetersizliğinde, idrar albümin atılımı 24 saatte >1 gram üzerinde olanlarda ve koroner arter hastalığı olanlarda hedef kan basıncı<130/80 mmHg olmalıdır.

10 yıllık KVH riski yüksek olan bireylere primer koruma olarak; diyabet ve makrovasküler hastalığı bulunan tüm erişkinlere sekonder koruyucu olarak aspirin 75-150 mg/gün dozunda verilmelidir. T1DM’de bahsedildiği gibi diyabetli tüm hastalara sigarayı bırakmaları tavsiye edilmelidir. T2DM’li bireylere tanıdan itibaren yılda bir göz dibi muayenesi yapılmalıdır. Muayene bulguları normal bile olsa 1 yıl sonra tekrar değerlendirilmelidir. Bulgular yine normal saptanırsa takip aralıkları iki yıla çıkarılabilir (5). T1DM’li ve T2DM’li tüm hastalara diş ve diş eti hastalıkları ile ilgili bilgi verilmeli ve yılda bir kez diş hekimi kontrolü tavsiye edilmelidir (5). Ayrıca tüm diyabetli hastalara aşı uygulamaları ve zamanlaması konusunda bilgi verilmelidir. (Tamamlayıcı bilgilere ulaşmak için lütfen Bkz. Tip 1 Diyabetes mellitus)

Aşağıdaki durumlarda diyabet hastalarının hospitalizasyonu düşünülmelidir.

  • Sıvı kaybına eşlik eden hiperglisemi
  • Tedaviye dirençli, tekrarlayan APG yüksekliği (>300 mg/dl)
  • HbA1c’nin normal üst sınırın iki katından yüksek (HbA1c > %11) olması
  • Ağır, tekrarlayıcı hipoglisemi (<50mg/dL) atakları
  • Hiperglisemik acil durumlar
  • Gebelik
  • Diyabetin mevcut sağlık sorunlarını artırdığı durumlar ya da hastaların sağlık sorunlarının tedavilerinde kullandığı ilaçlara (glukokortikoid v.b) bağlı olarak metabolik kontrolün bozulduğu durumlar

Kaynaklar:

  1. IDF Atlas 9th edition and other resources [Internet]. [16 Aralık 2020]. Erişim adresi: https://www.diabetesatlas.org/en/resources/
  2. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes statistics report, 2020: estimates of diabetes and its burden in the United States, 2020.
  3. Satman I, Yılmaz T, Sengul A, et al. Population-based study of diabetes risk characteristics in Turkey. Diabetes Care 2002; 25(9): 1551-6.
  4. Satman İ, Alagöl F, Ömer B et al. TURDEP-II Sonuçlarının özeti. Çalışma Grubu adına, Prof. Dr. İlhan Satman: 2010.
  5. TEMD Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi Ve İzlem Kılavuzu-2020. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, 14. Baskı, BAYT Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şt., Ankara, 2020; 147-63. ISBN: 978-605-4011-40-7.
  6. Bonora E, Trombetta M, Dauriz M, et al. Chronic complications in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: prevalence and related metabolic and clinical features: the Verona Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Study (VNDS) 9. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1).
  7. American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S15-33.
  8. Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet Lond Engl. 2005;365(9467):1333- 46. 9. Li Y, Xu W, Liao Z, et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care. 2004;27(11):2597-602.
  9. Robertson RP. Antagonist: diabetes and insulin resistance–philosophy, science, and the multiplier hypothesis. J Lab Clin Med. 1995;125(5):560- 4; discussion 565.
  10. Saltiel AR. New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes. Cell. 2001;104(4):517-29.
  11. DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S127-138.
  12. InterAct Consortium, Scott RA, Langenberg C, Sharp SJ, et al. The link between family history and risk of type 2 diabetes is not explained by anthropometric, lifestyle or genetic risk factors: the EPIC-InterAct study. Diabetologia. 2013;56(1):60-9.
  13. Reis JP, Loria CM, Sorlie PD, Park Y, Hollenbeck A, Schatzkin A. Lifestyle factors and risk for new-onset diabetes: a population-based cohort study. Ann Intern Med. 2011;155(5):292-9.
  14. Shai I, Jiang R, Manson JE, et al. Ethnicity, obesity, and risk of type 2 diabetes in women: a 20-year follow-up study. Diabetes Care. 2006;29(7):1585-90.
  15. Balasubramanyam A, Nalini R, Hampe CS, Maldonado M. Syndromes of ketosis-prone diabetes mellitus. Endocr Rev. 2008;29(3):292-302.
  16. Lebovitz HE, Banerji MA. Ketosis-Prone Diabetes (Flatbush Diabetes): an Emerging Worldwide Clinically Important Entity. Curr Diab Rep. 2018;18(11):120.
  17. Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT, European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) MODY group. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia. 2008;51(4):546-53.
  18. American Diabetes Association. 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl 1):S37-47.
  19. American Diabetes Association. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S125-50.
  20. American Diabetes Association. 11. Microvascular Complications and Foot Care: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S151-67.
  21. Hart PA, Bellin MD, Andersen DK, et al. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):226-37.
  22. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S111-24.
  23. Eriksson J, Franssila-Kallunki A, Ekstrand A, et al. Early metabolic defects in persons at increased risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1989;321(6):337-43.
  24. DeFronzo RA, Ferrannini E, Simonson DC. Fasting hyperglycemia in non-insulin-dependent diabetes mellitus: contributions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose uptake. Metabolism. 1989;38(4):387-95.
  25. American Diabetes Association. 14. Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S200-10.
  26. Out M, Kooy A, Lehert P, Schalkwijk CA, Stehouwer CDA. Long-term treatment with metformin in type 2 diabetes and methylmalonic acid: Post hoc analysis of a randomized controlled 4.3year trial. J Diabetes Complications. 2018;32(2):171-8.
  27. Aguilar-Bryan L, Nichols CG, Wechsler SW, et al. Cloning of the beta cell high-affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion. Science. 1995;268(5209):423-6.
  28. Damsbo P, Clauson P, Marbury TC, Windfeld K. A double-blind randomized comparison of meal-related glycemic control by repaglinide and glyburide in well-controlled type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 1999;22(5):789-94.
  29. Schopman JE, Simon ACR, Hoefnagel SJM, Hoekstra JBL, Scholten RJPM, Holleman F. The incidence of mild and severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2014;30(1):11- 22.
  30. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Update regarding the thiazolidinediones. Diabetologia. 2008;51(1):8-11.
  31. Chiarelli F, Di Marzio D. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and diabetes: current evidence and future perspectives. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):297-304.
  32. Lu Y, Ma D, Xu W, Shao S, Yu X. Effect and cardiovascular safety of adding rosiglitazone to insulin therapy in type 2 diabetes: A meta-analysis. J Diabetes Investig. 2015;6(1):78-86. 34. Strowig SM, Raskin P. Combination therapy using metformin or thiazolidinediones and insulin in the treatment of diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2005;7(6):633-41.
  33. Starkey K, Heufelder A, Baker G, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in thyroid eye disease: contraindication for thiazolidinedione use? J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):55-9.
  34. Turner RM, Kwok CS, Chen-Turner C, Maduakor CA, Singh S, Loke YK. Thiazolidinediones and associated risk of bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(2):258-73.
  35. Balfour JA, McTavish D. Acarbose. An update of its pharmacology and therapeutic use in diabetes mellitus. Drugs. 1993;46(6):1025-54.
  36. Holst JJ. Glucagon-like peptide-1: from extract to agent. The Claude Bernard Lecture, 2005. Diabetologia. 2006;49(2):253-60.
  37. Vilsbøll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and Type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2004;47(3):357-66.
  38. Tourrel C, Bailbe D, Lacorne M, Meile M-J, Kergoat M, Portha B. Persistent improvement of type 2 diabetes in the Goto-Kakizaki rat model by expansion of the beta-cell mass during the prediabetic period with glucagon-like peptide-1 or exendin-4. Diabetes. 2002;51(5):1443-52.
  39. Delmeire D, Flamez D, Moens K, et al. Prior in vitro exposure to GLP-1 with or without GIP can influence the subsequent beta cell responsiveness. Biochem Pharmacol. 2004;68(1):33-9.
  40. Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(7):3082-9.
  41. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311- 22.
  42. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834- 44.
  43. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl. 2019;394(10193):121- 30.
  44. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(9):839-48.
  45. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(8):605-17.
  46. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A. Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(10):CD006423.
  47. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology. 2011;141(1):150-6.
  48. Bjerre Knudsen L, Madsen LW, Andersen S, et al. Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology. 2010;151(4):1473-86.
  49. Vilsbøll T, Bain SC, Leiter LA, et al. Semaglutide, reduction in glycated haemoglobin and the risk of diabetic retinopathy. Diabetes Obes Metab. 2018;20(4):889-97.
  50. Demuth H-U, McIntosh CHS, Pederson RA. Type 2 diabetes–therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. Biochim Biophys Acta. 2005;1751(1):33-44.
  51. Bock G, Dalla Man C, Micheletto F, et al. The effect of DPP-4 inhibition with sitagliptin on incretin secretion and on fasting and postprandial glucose turnover in subjects with impaired fasting glucose. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;73(2):189-96.
  52. Gooßen K, Gräber S. Longer term safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2012;14(12):1061-72.
  53. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007;298(2):194- 206.
  54. Clar C, Gill JA, Court R, Waugh N. Systematic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ Open. 2012;2(5).
  55. Calapkulu M, Cander S, Gul OO, Ersoy C. Anthropometric outcomes in type 2 diabetic patients with new dapagliflozin treatment; actual clinical experience data of six months retrospective glycemic control from single center. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(1):284-8.
  56. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Lond Engl. 2019;393(10166):31-9. 59. Weir MR, Januszewicz A, Gilbert RE, et al. Effect of canagliflozin on blood pressure and adverse events related to osmotic diuresis and reduced intravascular volume in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Hypertens Greenwich Conn. 2014;16(12):875-82.
  57. Liu J, Li L, Li S, et al. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and the risk of diabetic ketoacidosis in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2020;22(9):1619-27.
  58. Li D, Wang T, Shen S, Fang Z, Dong Y, Tang H. Urinary tract and genital infections in patients with type 2 diabetes treated with sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2017;19(3):348-55.
  59. Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, Kortepeter C, Chong WH. Fournier Gangrene Associated With Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors: A Review of Spontaneous Postmarketing Cases. Ann Intern Med. 2019;170(11):764-9.
  60. Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K, et al. Effects of Canagliflozin on Fracture Risk in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(1):157-66.
  61. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644- 57.
  62. American Diabetes Association. 6. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S7