TELOMER
Alıntılandığı kaynak: Akdeniz A, Akbaş F. Telomer. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021
www.bto.org.tr/yayınlarımız
Dr. Aydan Akdeniz
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı
Dr. Fatma Akbaş
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı
Anahtar Kelimeler: Telomer.
Senescence (yaşlanma,yaşlılık); yaşayan bir organizmanın belli bir süreçte tüm biyolojik fonksiyonlarını yerine getiremez hale gelmesidir. Hücre yaşlanmasında rolü olduğu öne sürülen bir çok mekanizma mevcuttur. Telomer kısalması, DNA hasarı, oksidatif stres, onkojen aktivitesi, besin ve büyüme faktör eksikliği, hücreler arası etkileşimde azalma; bunlardan bazılarıdır. Kromozomların her iki ucunda DNA ve protein içeren telomer, ortalarında sentromer denilen bölgeleri vardır. Sentromerin görevi bölünmeler sırasında iğ ipliklerine tutunmaktır. Telomerin görevi ise kromozomu korumaktır.
Telomerin keşfi 1930’lu yıllara kadar dayanmaktadır. Müller ve arkadaşları X-ray maruziyeti sonrası terminal uçların korunduğunu, inversiyon ve delesyonların daha az görüldüğünü ve bu terminal uçların kromozom bütünlüğü ve hücre ömrünü uzatmada önemli rolü olduğunu bildirmişlerdir.(1) Genç bireylerle karşılaştırıldığında yaşlı bireylerin somatik doku telomerlerinin gençlerinkinden daha kısa, somatik hücrelerdeki telomerlerlerin üreme hücrelerindekinden daha kısa, erken yaşlanma sendromu olan progeryalı çocukların telomerlerinin sağlıklı akranlarınınkinden daha kısa olduğunun görülmesi telomerin yaşlanma ile ilgili olduğu tezini desteklemektedir. Yine hücre kültüründe hücrelerin büyüdükçe telomerlerin giderek kısalması, telomerlerin deneysel olarak uzatıldığında kültüre edilmiş hücrelerin çoğalma kapasitesinin artması da bu desteği güçlendirmektedir. Tüm DNA’nın yaklaşık % 0.003’ü telomerik DNA’dır. DNA’yı parçalanmaktan, gereksiz ve istenmeyen rekombinasyonlardan ya da kromozomlar arası füzyonlarda korur. Bu nedenle orijinal DNA bilgilerini korumada önemli rolleri vardır. DNA’nın telomer içermemesi ya da telomerin boyunun kısalması durumunda kromozom dayanıksız hale gelir ve hücre ömrü kısalır ve bu sayede yaşlanma olur.
Telomerde TTAGGG nükleotid dizisinin tekrarları, telomeraz enziminin aktifleşmesiyle katlanarak, yüksek miktarda guanin içeren nükleotid dizisi olan G4-DNA yapılarına dönüşmeye meyillidir, ve bunlar telomer bağlayan proteinler tarafından korunurlar. (2) İnsanda telomer bağlayıcı proteinler; çift zincirli (TRF1, TRF 2 ve Tin2 ve tek zincirli (POT1, Rap1 ve TPP1) olarak iki gruba ayrılır. Bunlara “Shelterin” kompleksi denir, ve bu proteinler sayesinde telomerik katlanma (T-ilmek yapısı oluşumu, G4-DNA) korunur. Telomerlerin “TTAGGG” dizi tekrarları ve telomer bağlayıcı proteinlerden oluşan kısmına ‘telesom’ denilmektedir (3) Yaşa ve hücre tipine göre değişmekle beraber genel olarak telomer uzunlukları yaklaşık 6-12 kb uzunluğundadır. Somatik hücrelerde her hücre bölünmesinde telomer kısalır. Her replikasyonda telomer bölgeleri ortalama 50-100 kadar baz çiftini kaybetmektedirler. Telomer ne kadar uzun ise hücre bölünme sayısı o kadar fazla olacaktır. Hücrenin daha fazla bölünemeyeceği kadar telomer kısaldığında ise hücre bölünmesi durur ve fonksiyonunu yerine getirmeye devam etse de yaşlanma süreci başlar. Bölünmenin ve çoğalmanın durduğu bu aşamaya Hayflick sınırı denir.(4) Üreme hücrelerinde ise telomeraz enzimi sayesinde telomer tamiri sürekli yapılmaktadır. Bu şekilde nesilden nesile kromozom transferi olur.
Telomer uzunluğu bir çok genetik ve fizyolojik faktörlerden etkilenebilir. Kadınlarda erkeklerden daha uzundur. Sigara, obezite, kirlilik maruziyeti, düşük fiziksel aktivite, sağlıksız beslenmenin, oksidatif stres ve hasarın telomer kısalmasını hızlandırdığı, buna karşılık antioksidanların ve postmenapozal dönemde östrojen ve progesteron replasmanının yavaşlattığı öne sürülmektedir. Yaşlanmanın dışında telomer kısalmasının endotel disfonksiyonu, ateroskleroz, saçlarda beyazlama ve dökülme, yara iyileşmesinde gecikmeye de katkısı olduğu gösterilmiştir.(5) Saç, cilt ve bağışıklık sistemindeki hücreler vücudun diğer bölgelerindeki hücrelere göre daha hızlı yenilendiklerinden telomerleri daha da hızlı kısalma eğilimindedir. Bu yüzden yaşlılık belirtileri dış görünümde daha hızlı belirgin hale gelmektedir. (6)
Telomeraz: Kromozomal uçlardaki bu TTAGGG nükleotid dizisinin sentezinden sorumlu olan özel bir DNA polimerazdır. Ribonükleoprotein kompleksi yapısında bulunan telomeraz insan telomeraz RNA’sı (hTER), ve insan telomeraz revers trankriptazı (hTERT) olmak üzere çok önemli olan iki alt üniteye sahiptir. İnsanda telomeraz aktivitesi, ilk kez servikal kanser hücre hattı olan HeLa’da saptanmıştır. (4,7) Telomerazlar; germ hücreleri, hematopoetik kök hücreler, tek hücreli ökaryotlar ve kanser hücrelerinde bulunmakta iken somatik hücrelerde yok denecek kadar az miktarda bulunmaktadır. Bu enzimi sayesinde DNA replikasyonları sırasında telomer boyunun kısalması önlenir. Bu nedenle somatik hücrelerde telomeraz olmadığından telomerler her replikasyonda biraz daha kısalırlar. Diskeratozis kongenita, idiyopatik pulmoner fibrozis ve kemik iliği yetmezliği sendromları gibi hücre yaşam süresinin azaldığı hastalıklarda hTER ve hTERT mutasyonları saptanmış ve bu hastalarda telomer boyu kısaldıkça hastalığın daha erken başlangıçlı ve daha ciddi seyrettiği görülmüştür. Yine benign tümörlerde telomeraz aktivitesi düşük ya da yok iken agresif, metastatik tümörlerde ise yüksek olduğu bilinmektedir.(8,9) Bu bilgiden yola çıkarak G4-DNA yapılarına yönelik tedavi ajanları (telomeraz inhibitörleri) telomeraz aktivitesini durdurarak kanser tedavisinde umut vaat etmektedir .(10,11)
KAYNAKLAR
1- McClintock B. The Stability of Broken Ends of Chromosomes in Zea Mays. Genetics. 1941 Mar;26(2):234-82. PMID: 17247004; PMCID: PMC1209127.
2- Bryan TM. G-Quadruplexes at Telomeres: Friend or Foe? Molecules. 2020 Aug 13;25(16):3686. doi: 10.3390/molecules25163686. PMID: 32823549; PMCID: PMC7464828.
3- Güzelgül F, Aksoy K, Telomeraz Enziminin Tanı ve Tedavide Kullanım Alanı, 2010,16: 69, ARŞİV
4- Atlı K, Bozcuk N, Telomer Ve Hücresel Yaşlanma, Geriatri 5 (3): 111-114,2002 Turkish Journal of Geriatrics
5- Can Mİ, Aslan A. (2014). Yaşlanmanın moleküler temelleri. Erciyes Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi, 30(2):107-12
6- Saretzki G. Telomeres, Telomerase and Ageing. Subcell Biochem. 2018;90:221- 308. doi: 10.1007/978-981-13-2835-0_9. PMID: 30779012.
7- Celtikci B, Erkmen GK, Dikmen ZG. Regulation And Effect Of Telomerase And Telomeric Length In Stem Cells. Curr Stem Cell Res Ther. 2020 Apr 21. doi: 10.2 174/1574888X15666200422104423. Epub ahead of print. PMID: 32321410.
8- Wu L, Fidan K, Um JY, Ahn KS. Telomerase: Key regulator of inflammation and cancer. Pharmacol Res. 2020 May;155:104726. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104726. Epub 2020 Feb 25. PMID: 32109579.
9- Shammas MA, Shmookler Reis RJ, Koley H, et al. Dysfunctional homologous recombination mediates genomic instability and progression in myeloma. Blood. 2009; 113:2290–2297. PMID: 19050310.
10- Jansson LI, Hentschel J, Parks JW, et al. Telomere DNA G-quadruplex folding within actively extending human telomerase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 May 7;116(19):9350-9359. doi: 10.1073/pnas.1814777116. Epub 2019 Apr 24. PMID: 31019071; PMCID: PMC6510993.
11- Smith JS, Johnson FB. Isolation of G-Quadruplex DNA Using NMM-Sepharose Affinity Chromatography. In Baumann P. (eds), G-Quadruplex DNA: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, vol. 608 DOI 10.1007/978-1- 59745-363-9_13, Humana Press; 2010.