Nis 11 2022
Kapalı

Proteinürili Hastaya Yaklaşım

 

Alıntılandığı Kaynak: Dağel T. Proteinürili Hastaya Yaklaşım. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:141-147

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

 

 

Uzm. Dr. Tuncay Dağel
Koç Üniversitesi Hastanesi,
Nefroloji Bölümü

 

Özet

Abstract

Giriş

Proteinürinin Sınıflaması

  1. Geçici (transient) proteinüri
  2. Ortostatik (postural) proteinüri
  3. Sürekli (persistan) proteinüri

İdrarda Protein Ölçüm Metodları

  1. Standard dipsitick testi
  2. Sülfosalisilik asit testi
  3. Kantitatif (kesin) ölçüm
  4. 24 saatlik idrar toplama yöntemi ve spot idrarda protein/kreatinin oranı

Proteinürinin Klinik Değerlendirmesi

Böbrek Biyopsisi

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Böbrek hastalıkları, idrar analizi, proteinüri, tanı, 24 saatlik idrar toplama, idrar protein-kreatinin oranı, nefritik sendrom, nefrotik sendrom, prognoz, tedavi.

Keywords. Kidney diseases, urinalysis, proteinuria, diagnosis, 24-hour urine collection, urine protein-to-creatinine ratio, nephritic syndrome, nephrotic syndrome, prognosis, treatment.

Özet

İdrarda anormal miktarda protein varlığı, böbrek hastalıklarının erken bulgulardan birisidir. Proteinüri aynı zamanda ayırıcı tanı, prognoz ve tedavi konusunda yardımcı olur. Bu bölümde proteinüri tipleri ve değerlendirilmesi özetlenmiştir.

 

Approach to the Patient with Proteinuria

Abstract

An abnormal amount of protein in urine is one of the early signs of kidney disease. Proteinuria also helps in the differential diagnosis, prognosis, and treatment. In this section, types of proteinuria and their evaluation are summarized.

 

Giriş

Sağlıklı bir erişkinde total üriner protein atılım günlük 150 mg/dL’den daha azdır. Proteinüri; 24 saatlik idrarda 150 mg/gün üzerinde protein atılımının saptanması olarak tanımlanır.1Normal gebelikte glomerüler filtrasyon hızında (GFR: glomerular filtration rate) ve glomerüler bazal membranda permeabilite artışı nedeniyle idrar protein ekskresyonu artmıştır ve <300 mg/gün normal kabul edilir. Proteinüri renal ve kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk fakörüdür.2 İdrarda protein miktarının tayini böbrek hastalığının saptanması, tanının doğrulanması tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi ve prognozu belirlemede önemli rol almaktadır.3 Proteinüri altta yatan hastalığın bir bulgusu olmakla beraber renal hasarlanmaya neden olabilen bağımsız bir risk faktörüdür. Proteinürinin renal hasarlanmaya etkisi var olan inflamasyonu arttırmasıyla ilişkilidir. Yapılan çalışmalarda proteinüri miktarını azaltan tedaviler sonucu GFR’de azalmanın da yavaşladığı saptanmıştır.4

Plazma proteinlerinin 1/3’ü albümin, diğerleri ise alfa, beta ve gamma globülinlerdir.5 Molekül ağırlığı 40 kDa’dan küçük olan plazma proteinleri glomerüler bazal membrandan direkt geçerek proksimal tübüler hücreler tarafından geri emilir.6 Molekül ağırlığı 69 kDa olan albümin çok düşük miktarlarda filtre edilir. Retinol bağlayıcı protein, beta2 mikroglobülin, immünglobülin hafif zincirleri ve lizozimler küçük miktarlarda idrarda bulunurlar. Distal tübül ve çıkan henle kulpu hücreleri tarafından salınan Tamm-Horsfall glikoproteini, normal protein kaybının üçte birini oluşturur. Ayrıca, idrar yollarındaki salgılarda bulunan IgA, tübüler epitel hücrelerden kaynaklanan enzim ve proteinler, idrar yollarına dökülen diğer hücreler ve lökositler de idrar proteinine katkıda bulunur.5

 

Proteinürinin Sınıflaması

Proteinürinin hangi koşullarda ortaya çıktığı, sürekli olup olmadığı önemlidir. Klinikte proteinüri paternine göre üç şekilde ortaya çıkabilir. Bunlar; geçici, ortostatik ve persistan proteinürilerdir.

 

  1. Geçici (transient) proteinüri

En sık rastlanan proteinüri şeklidir. Bir idrar örneğinde proteinüri saptanırken sonraki ölçümde saptanmaması olarak tanımlanmaktadır. Fonksiyonel veyaaralıklı (intermittan) olabilir. Fonksiyonel proteinüri;egzersiz, ateş, konjestif kalp yetmezliği, konvülziyon ve soğuk maruziyeti (hipotermi) geçici olarak artmış protein atılımında artış nedenleri ile olabilir. Norepinefrin veya angiyotensinII artmasına bağlı ortaya çıkan  glomerüler geçirgenlik değişikliğinin patofizyolojisinde rolü olduğu düşünülmektedir.715-20 dak. süren ağır bir egzersiz normal kişilerin önemli bir kısmında proteinüride artış yapabilir. Proteinürideki artış egzersizin yoğunluğuyla doğru orantılıdır. Yanlış pozitif sonuçlardan kaçınmak için bu tür egzersizlerden sonra protein ölçümü 24 saat ertelenmelidir. İntermittant proteinüri;arada normal dönemlerin eşlik ettiği ataklar halinde proteinüri görülme şeklidir. Genellikle iyi prognozlu olmakla birlikte bu hastalar hipertansiyon veya diğer sebepler açısından takip edilmelidir. Gebelikte de geçici proteinüri görülebilir ancak mutlaka ileri araştırma gerektirir.

 

  1. Ortostatik (postural) proteinüri

Genç erişkinlerin %2-5’inde görülen bir proteinüri şeklidir. Ayakta iken protein atılımının artması, yatar pozisyonda proteinürinin olmaması olarak tanımlanmaktadır. Genellikle 1 gr/gün’den daha az bir protein atılımı görülmektedir. Adolesan asemptomatik proteinürilerin %75’ini oluşturur. Gelişme çağında ve uzun boylularda daha sıktır. 30 yaş üstünde pek yaygın değildir. Proteinüri, renal konjesyon ve iskemiyle sonuçlanan lordotik pozisyona bağlı olarak gelişmektedir. Hastanın mesanesi boş iken sabah ilk idrar örneği alınmalı, yürüyerek ve ayakta geçirilen iki saatten sonra idrar örneği tekrar alındıktan sonra her iki örnekte protein ölçümüne bakılmalıdır. İlk örnekte protein negatif iken ikincisinde pozitif saptanmasıyla tanı konmaktadır. Ortostatik proteinüri genellikle benign seyirlidir.

 

  1. Sürekli (persistan) proteinüri

Proteinürinin tekrarlayan incelemelerde hem ayakta, hem de yatar pozisyonlarda devamlı olarak saptanması ile karakterizedir. Altta yatan herhangi bir sistemik veya renal hastalığın göstergesi olabilmekte olup mutlaka yakın takip gerektiren bir durumdur. 60 yaş altındaki kişilerle karşılaştırıldığında 60 yaş üzerindeki hasta grubunda proteinüri insidansı daha yüksektir.5

Proteinüriler; oluşum mekanizmasına göre; glomerüler proteinüri, tübüler proteinüri, overflow (taşma) proteinürisi ve doku (postrenal, benign) proteinüri olmak üzere 4 temel başlıkta incelenmektedir. Sadece glomerüler proteinürilerde idrar çubukları(stripleri) ile tanı konulabilmektedir. Klinikte karşılaştığımız persistan proteinürinin en yaygın nedeni glomerüler proteinüridir.

 

  • Glomerüler proteinüri

Glomerüler hastalıklarda, albümin gibi makromoleküllerin glomerüler kapiller duvara karşı artmış filtrasyonu ile karakterizedir. Diyabetik nefropati ve diğer glomerüler hastalıklar ile ilişkilidir. Daha benign durumlar olan ortostatik ve egzersiz ile ilişkili proteinüri bu kategoride incelenmektir. Tübüler fonksiyon normaldir ve küçük plazma proteinleri büyük oranda geri emilir. Glomerüller selektivite korunduğu sürece büyük moleküller idrarda görülmezler. Bu proteinler idrarda göründüğünde selektivite düşmüştür ve bu durum daha büyük glomerüler hasara işaret eder. Zaman zaman nefrotik sınırlara varan proteinüriye eşlik eden hematüri, eritrosit silendirleri ve lipidüri, hastada glomerüler bir hastalığı düşündüren idrar bulgularıdır.

 

  • Tübüler proteinüri

Albüminin parçalanması sonucu açığa çıkan polipeptitler, beta 2 mikroglobülin, aminoasitler, retinol bağlayıcı protein, immünglobülinlerin hafif zincirleri gibi düşük molekül ağırlıklı proteinlerin idrarla atılımına bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Proteinüri miktarı genellikle 2 gr/gün’den daha azdır. Sağlıklı bireylerde bu proteinler glomerüller boyunca filtre edildikten sonra çoğunluğu proksimal tübüllerden geri emilmektedir. Tübülointerstisyel hastalık ve bazı primer glomerüler hastalıklarda proksimal tübül geri emilimi bozulmakta ve bunun sonucunda düşük molekül ağırlıklı proteinler idrara çıkmaktadır. Tübülointerstisyel proteinüri zaman içerisinde, altta yatan hastalığa bağlı nefron kaybı nedeniyle glomerüler proteinüriye dönüşebilmektedir. İdrar çubukları düşük molekül ağırlıklı proteinleri tanımadıklarından tanıda faydalı değillerdir.

 

  • Overflow proteinüri

Multipl miyelomada görülen hafif zinciler, akut miyelomonositik lösemideki lizozim, kas travmalarındaki miyoglobin ve intravasküler hemolizdeki serbest hemoglobin gibi düşük molekül ağırlıklı proteinlerin nefronun geri emme kapasitesini aşacak miktarda aşırı üretilmesine bağlı olarak ortaya çıkmaktadır.6Proteinüri miktarı değişkendir, genellikle nefrotik düzeyde olabilir.

 

  • Postrenal proteinüri

Alt üriner sistemden kaynaklanan proteinüriyi yansıtır ve genellikle inflamasyon, kanama ve malignite nedeni ile gelişmektedir. Proteinüri miktarı genellikle 1 gr/gün’ünaltındadır. İnflamatuvar, kan ve malign hücreler için idrar sedimentinin mikroskopik incelenmesiyle tanı konulabilmektedir.8

 

İdrarda Protein Ölçüm Metodları

Proteinürinin saptanmasında standard idrar dipsitick ve sülfosalisilik asit yöntemi olmak üzere  başlıca iki semikantitatif metod kullanılmaktadır. Bunlar tarama testleri olup, pozitifliği durumunda  farklı yöntemlerle doğrulanması gerekmektedir.

 

  1. Standard dipsitick testi

Bu test, özellikle albümin varlığında kağıt striplere emdirilmiş boyaların renk değiştirmesi esasına dayanmaktadır. İdrarda albümin dışındaki proteinlere karşı bu testin duyarlılığı oldukça zayıftır. Testin pozitif olması genellikle glomerüler proteinüriyi yansıtmaktadır. Bu testle idrar albümin atılımının  saptanması için alt sınır yaklaşık olarak 10-20 mg/dL’dir. Bu nedenle dipstick testi ile genellikle ılımlı bir albüminüri (mikroalbüminüri) olan hastalarda proteinüri saptanamamaktadır. Hafif zincirler ve bazı düşük molekül ağırlıklı proteinlerin bu yöntemle tesbit edilemeyeceği akılda tutulmalıdır. Tübüler proteinürilerde ve düşük molekül ağırlıklı proteinlerin aşırı üretildiği hastalıklara bağlı proteinürilerde dipstick testi ile negatif sonuç elde edilebilir. Buna karşın, aşırı dilüe idrar yanlış negatif sonuca yol açabilir.9

 

  1. Sülfosalisilik asit testi

Sülfosalisilik asit ile yapılan testle, idrarda albümin dışındaki tüm proteinler(özellikle düşük molekül ağırlıklı proteinler) saptanabilmektedir. Açıklanamayan böbrek yetmezliği olan, idrar sedimenti benign olan ve dipstick ile proteinüri saptanmayan hastalarda bu yöntem ile proteinüri aranmalıdır. Pozitif sonuç, idrarda albümin dışındaki bir proteinin varlığını göstermektedir. Radyokontrast maddelerin ve penisilinin yanlış pozitif sonuçlara yol açabileceği akılda tutulmalıdır.10

 

  1. Kantitatif(kesin) ölçüm

Yarıkantitatif yöntemlerle inatçı proteinüri saptanmış hastalar ile akut-kronik böbrek hastalıklarının değerlendirilmesinde proteinürinin miktarının ölçülmesi oldukça önem arz etmektedir. Protein atılımının miktarının tam olarak saptanması birçok nedenden dolayı önemlidir.

  • Çoğu hastada izole proteinürinin benign formlarında proteinüri miktarı günlük 1-2 gramdan daha azdır.
  • Primer ve sekonder glomerüler hastalığı olanlarda proteinürinin derecesinin prognostik önemi vardır. Daha yüksek miktarda proteinüri, böbrek yetmezliği açısından daha hızlı progresyon ile ilişkilidir.
  • Proteinürinin derecesi tedaviye yanıt hakkında bilgi verebilmektedir (primer ve sekonder glomerüler hastalıklarda kullanılan immünsüpresif ilaçlar yada proteinürik böbrek hastalıklarının progresyonunu yavaşlatmak için kullanılan renin anjiyotensin sistemini inhibe eden ilaçlar).

 

  1. 24 saatlik idrar toplama yöntemi ve spot idrarda protein/kreatinin oranı

Persistan proteinürisi olan hastalarda total protein atılımının miktarının kantitatif olarak ölçülmesi gerekmektedir. Protein atılımının ölçümü için altın standart yöntem 24 saatlik idrar toplanmasıdır. Hastaların idrarı toplama biçimindeki yanlışlık, hasta uyumundaki güçlük ve 24 saat süresince idrar toplamanın zahmetli olması neticesinde birtakım sorunlar oluşmaktadır. Bu nedenle proteinüriyi tesbit etmede spot(anlık) idrarda albümin/kreatinin (A/K) yada protein/kreatinin (P/K) oranlarının ölçülmesi de kullanıma girmiştir.

Anlık idrarda albümin ölçümü yanlış sonuç verebileceği için idrar kreatininin de ölçülmesi ve albümine oranının kullanılması önerilmektedir. Spot idrarda protein ölçümünde sabah ilk veya ikinci idrar önerilmektedir. İdrarda A/K ve P/K ölçümünde idrarda protein ve albümin mg/dL, kreatinin mg/dL olarak kullanılır, bu oranlama sonucu gram cinsinden günlük proteinüriyi ve albüminüriyi göstermektedir.11-16Spot idrarda total P/K oranı (mg/mg) <0.2 mg protein/mg kreatinin veya <20 mg protein/mmol kreatinin’dir. 3.5 g/gün üzerindeki proteinürilerde hata oranı artar. Proteinürideki gün boyu değişiklikleri yansıtmaz.İdrar volüm ve konsantrasyonundan etkilenmez. Kreatinin atılımından etkilenir; beklenenden fazla kreatinin atılımı olduğundan az, beklenenden az kreatinin atılımı olduğundan fazla sonuç verir.Gebelikte normal total P/K oranı, <0.15 mg/mg’dir (prediktif <300 mg/gün). P/K oranı >0.7 mg/mg ise proteinüri >300 mg/gün’dür. P/K oranı 0.15 ve 0.7 mg/mg arasında ise 24 saatlik idrar örneği biriktirilerek değerlendirilir. 24 saatlik idrar toplanamıyorsa rastgele idrar örneğinde 0.26 mg/mg (30 mg/mmol), proteinüri olarak kabul edilir.

 

Proteinürinin Klinik Değerlendirmesi

Proteinüri nedeniyle incelemeye alınan hastalarda, idrar tetkikinin yanısıra ayrıntılı bir anamnez ile diabetes mellitus, vasküler hastalıklar, hipertansiyon gibi sistemik bir hastalığın varlığı ve proteinüriye yol açabilecek ilaç öyküsü sorgulanmalıdır. Proteinürili hastaların çoğu asemptomatiktir ve proteinürinin varlığı tesadüfi olarak saptanır. Glomerüler hastalık açısından idrar sedimenti mutlaka incelenmelidir. İdrar sedimentinde dismorfik eritrositler (hematüri varlığında), özellikle akantositler, eritrosit silendirleri, enfeksiyon olmaksızın lökosit ve lökosit silendirleri görülmesi glomerüler bir patolojiyi düşündürür. Serum kreatinin seviyesi ve GFR mutlaka ölçülmelidir. Proteinürili bir hastada mutlaka 24 saatte atılan protein miktarı, 24 saatlik idrarın toplanması ile ya da spot idrar örneğinde protein/kreatinin oranı ile hesaplanmalıdır. İzole proteinürisi olan hasta (normal idrar sedimenti, normal böbrek fonksiyonu), geçici ve ortostatik proteinüri açısından araştırılmalıdır. Eğer ortostatik ve geçici proteinüri dışlanmışsa, bu hastada izole persistan proteinüri olabileceği düşünülmelidir. Bu aşamadan sonra bu hasta grubu nefrologa yönlendirilmelidir.17,18

 

Böbrek Biyopsisi

Böbrek biyopsisi genellikle 3.5 gr/gün’den daha fazla proteinürisi olan (nefrotik düzeyde) ya da nonnefrotik proteinürisi ile beraber aktif idrar sedimenti (hematüri, hücresel silendirler vb.) olan ya da GFR’de azalma olan hastalarda yapılmaktadır. Fakat diyabetik nefropatiye bağlı nefrotik düzeyde proteinürisi olan bazı hasta grubunda biyopsi gerekmemektedir.İzole nonnefrotik proteinürisi olan hastalarda; eğer tekrarlayan takiplerde protein atılımı artma eğiliminde ve 1 g/gün’ün üzerinde sebat ediyorsa yada yeni glomerüler hematüri, hipertansiyon ve GFR’de azalma olmuşsa böbrek biyopsisi genelikle yapılmaktadır.19

 

Sonuç

Proteinüri böbrek hastalıklarının önemli bir bulgusudur. Özellikle sebat eden proteinürisi olan hastalarda tanı konulması ve tedavi edilmesi önemlidir. Ancak proteinürinin kendisi, hormonal ve hemodinamik mekanizmalarla böbrekfonksiyonlarında bozulmaya katkı sağlamaktadır. Dolayısıyla proteinürili hastalarda diyetmodifikasyonları ve kan basıncının kontrol altınaalınması gerekmektedir.

 

Kaynaklar

  1. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L, Pisoni R, Remuzzi G. Urinary protein excretion rate is the best independent predictor of ESRF in non-diabetic proteinuric chronic nephropathies. “Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia” (GISEN).Kidney Int. 1998;53(5):1209-16.
  2. Barnas U, Schmidt A, Haas M, et al. Parameters associated with chronic renal transplant failure.Nephrol Dial Transplant. 1997;12 Suppl 2:82-5.
  3. Tutal E, Sezer S. Proteinüri: tanısı, hasar mekanizmaları ve tedavisi.Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi. 2003;12(3):127-33.
  4. Kassi ME, Mahas ME. Epidemiology and pathophysiology of chronic kidney disease: natural history, risk factors and management. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ, eds. Comphrehensive Clinical Nephrology. 3rd ed. China: Mosby Elsevier, 2007:813-26.
  5. Fuller CE, Threatte GA, Henry JB. Basic examination of urine. In: Henry JB, ed. Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 20th ed.Philadelphia: WB Saunders, 2001:373-6.
  6. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 4th ed.St. Louis, MO: Elsevier Saunders, 2006:575-7, 812-8, 1686-9.
  7. Robinson RR. Isolated proteinuria in asymptomatic patients.Kidney Int. 1980;18(3):395-406.
  8. Camici M. Renal glomerular permselectivity and vascular endothelium.Biomed Pharmacother. 2005;59(1-2):30-7.
  9. Constantiner M, Sehgal AR, Humbert L, et al. A dipstick protein and specific gravity algorithm accurately predicts pathological proteinuria.Am J Kidney Dis. 2005;45(5):833-41.
  10. Rose BD. Pathophysiology of Renal Disease. 2nd ed, New York:McGraw-Hill, 1987:11.
  11. Chitalia VC, Kothari J, Wells EJ, et al. Cost-benefit analysis and prediction of 24-hour proteinuria from the spot urine protein-creatinine ratio. Clin Nephrol 2001;55(6):436-47.
  12. Ginsberg JM, Chang BS, Matarese RA, Garella S. Use of single voided urine samples to estimate quantitative proteinuria. N Engl J Med 1983;309(25):1543-6.
  13. Schwab SJ, Christensen RL, Dougherty K, Klahr S. Quantitation of proteinuria by the use of protein-to-creatinine ratios in single urine samples. Arch Intern Med 1987;147(5):943-4.
  14. Shidham G, Hebert LA. Timed urine collections are not needed to measure urine protein excretion in clinical practice. Am J Kidney Dis 2006;47(1):8-14.
  15. Steinhäuslin F, Wauters JP. Quantitation of proteinuria in kidney transplant patients: accuracy of the urinary protein/creatinine ratio. Clin Nephrol 1995;43(2):110-5.
  16. Zelmanovitz T, Gross JL, Oliveira J, de Azevedo MJ. Proteinuria is still useful for the screening and diagnosis of overt diabetic nephropathy.Diabetes Care. 1998;21(7):1076-9.
  17. Park YH, Choi JY, Chung HS, et al. Hematuria and proteinuria in a mass school urine screening test. Pediatr Nephrol 2005;20(8):1126-30.
  18. Vehaskari VM, Rapola J. Isolated proteinuria: analysis of a school-age population.J Pediatr. 1982;101(5):661-8.
  19. Richards NT, Darby S, Howie AJ, Adu D, Michael J. Knowledge of renal histology alters patient management in over 40% of cases.Nephrol Dial Transplant. 1994;9(9):1255-9.