PRİMER MİYELOFİBROZİS
Alıntılandığı kaynak: Gürsoy V.Kronik Myeloid Lösemi ve Diğer Kronik Miyeloproliferatif Neoplaziler. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;201-225
Dr. Vildan GÜRSOY
Uşak Üniversitesi, Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Primer miyelofibroz, kronik miyeloproliferasyon, atipik megakaryositik hiperplazi ve kemik iliği fibrozisi ile karakterize klonal bir kök hücre hastalığıdır. Miyeloproliferatif neoplaziler içinde prognozu en kötü olanıdır. PV ve ET, uzun yıllar süren durgunluktan sonra PMF’ e benzeyen bir tabloya ilerleyebilirler. 1879 yılında Hueck tarafından bildirilen ‘peculiar (tuhaf) lösemi’ vakası, muhtemelen tarihte ilk bildirilen PMF olgusudur. Dameshek’ in 1951 yılında yeni ufuklar açan çalışmasında PMF’ nin bir miyeloproliferatif neoplazi olduğu tanımlanmıştır. Hastalığı başlatan mutasyon halen bilinmemekte olup hastaların %50-60’ ında JAK2 V617F mutasyonu saptanmaktadır. Yeni bilgiler ışığında, JAK2 mutasyonu taşımayan ET ve PMF olgularının çoğunda CALR ve az bir kısmında da MPL mutasyonunun bulunduğu bilinmektedir. PMF vakaları daha çok mutasyon ve sitogenetik anomali içermekte velösemik dönüşüm açısından yüksek risk taşımaktadır.
Epidemiyoloji :PMF, kronik miyeloproliferatif hastalıklar arasında en az görülenidir. Toplumda yıllık insidansı ortalama 0,5-1/100.000’ dir. PMF, çoğunlukla orta yaşlı ve yaşlı yetişkinlerde görülür. Başvuru anındaki ortanca yaş 67′ dir (67). Hastaların %17’ si 50 yaşından önce tanı almaktadır (68). Kadın, erkek oranı eşittir. Ailevi olgular da bildirilmiştir.
Patofizyoloji: PMF, pluripotent hematopoetik kök hücrelerinin klonal bir hastalığıdır. Çoğu hücre dizisindeki proliferasyona ilerleyici kemik iliği fibrozisi de eşlik etmektedir. Fibrozisin, anormal olarak çoğalan klonal hücrelerden salınan proinflamatuar sitokinlere sekonder meydana geldiği düşünülmektedir. Periferik dolaşımda hematopoetik ekstramedüller kolonilerin oluşmasına yol açan progenitör hücrelerin artışı izlenmektedir. PV ve ET’ deki gibi, ekzojen büyüme faktörlerinin yokluğunda dahi eritroid ve megakaryositik koloniler oluşabilmektedir. JAK2, MPL, CALR ve TET2 mutasyonları gibi kronik faz MPN’ lerde görülen moleküler anomaliler, PMF’ de de gözlenebilir. Ancak, PMF’ de diğer MPN’ lerden farklı olarak agresif fenotipe sahip ve kötü prognoz ile ilişkili çok fazla sayıda farklı mutasyonlar ve epigenetik anomaliler de gözlenebilmektedir.
Klinik Özellikler :PMF’ de en yaygın başvuru şikayeti, hastaların %50 ila %70′ inde ortaya çıkan şiddetli yorgunluktur (67, 68). Büyümüş bir dalağa bağlı semptomlar, hastaların %25 ila %50′ sinde tanımlanırken, daha az hastada ise kilo kaybı, subfebril ateş, kemik ağrısı ve gece terlemeleri gibi konstitusyonel semptomlar gözlenebilmektedir (68). Hastaların %15-30’ u asemptomatiktir. Splenomegali ve hemogramdaki değişiklikler açısından incelenirken tanı alırlar. Çoğu hastada hastalık seyri sürecinde değişik derecelerde splenomegali izlenirken, sağ iliak fossaya kadar ulaşan masif splenomegali yaklaşık vakaların % 10’ unda saptanmaktadır. Palpe edilebilen hepatomegali, hastaların %40 ila %70′ inde mevcuttur. Portal hipertansiyon, splenomegali ve/veya ekstramedüller hematopoez ile ilişkili intrahepatik obstrüksiyon nedeniyle artmış splanknik akımın bir sonucu olarak gelişebilir (69). Komplikasyonlar arasında asit, özofagus ve mide varisleri, gastrointestinal kanama ve hepatik ensefalopati bulunur. Hastaların yaklaşık yarısında tanı esnasında trombositoz saptanmaktadır. Buna bağlı PMF’ de arteriyel ve venöz trombotik olayların insidansı artmaktadır. Portal ven trombozu, PMF ve diğer kronik miyeloproliferatif bozuklukların iyi bilinen bir komplikasyonudur (69). Bununla birlikte organomegaliye bağlı karında şişkinlik hissi, erken doyma, karın ağrısı izlenebilmektedir. İnefektif eritropoez ve ekstramedüller hematopoez anemi ve organomegalinin ana sebebidir. En sık dalakta izlenir. Tanı esnasında anemi değişken derecelerde gözlenebilmektedir. Hastalığın ilerlemesiyle birlikte anemi de derinleşmektedir. Fibrozise bağlı azalmış eritropoez, hipersplenizm, kanama, demir ve folat eksiklikleri de anemi gelişiminde yardımcı olmaktadır. Hastalığın ilerlemesi ile beraber trombositopeni izlenebilmekte ve hemorajik komplikasyonlar artmaktadır. Dismegakaryopoez ve trombosit fonksiyonlarında bozulma da hemorajik komplikasyonlara neden olmaktadır. Hemen hemen her organda ekstramedüller hematopoez odakları oluşabilir (70, 71). Organ tutulumu splenomegali, hepatomegali, lenfadenopati şeklinde kendini gösterebilir. PMF’ de pulmoner hipertansiyon, plevral efüzyon, asit, kord kompresyonu gibi durumlara da rastlanabilir. Akut lösemi, PMF’ li hastaların az bir kısmında terminal bir olay olarak ortaya çıkar, ancak en sık tanımlanan ölüm nedenidir (72)
Tanı : PMF’ li hastalar non-spesifik sistemik semptomlar, dalak büyüklüğü, hepatomegali, anemi, yüksek veya düşük trombosit ve lökosit sayıları ile polikliniğe başvururlar. Periferik yayma, PMF tanısı için ilk ipucunu sağlar. Karakteristik özellikler arasında gözyaşı hücreleri ve lökoeritroblastozis bulguları olan çekirdekli eritrositler ve granülosit öncülleri (miyelositler, metamiyelositler ve blastlar) bulunur. Bu tablonun izlenebileceği diğer nedenlerin ekarte edilmesi ve tanının netleşmesi için kemik iliği biyopsisi de tanının bir parçasıdır. Kemik iliği biyopsisinde retikülin ve trikrom boyası ile saptanan fibrozise ek olarak bozulmuş çekirdek/sitoplazma oranına sahip hiperkromatik, düzensiz katlantılı büyük megakaryositlerin görülmesi beklenir. Hastalığı başlatan mutasyon halen bilinmemekte olup hastaların %50- 60’ında JAK2 V617F mutasyonu izlenmektedir. Hastaların %5-10’ unda MPL mutasyonu pozitif bulunmaktadır. Diğer miyeloproliferatif hastalıklarda da saptanabilen somatik mutasyonlardan LNK, CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 mutasyonları da bulunabilir. PMF için altın standart tanı kriterleri yoktur. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önerilen PMF tanı ölçütleri aşağıda sıralanmıştır (58).
Majör kriterler;
- Retikülin//kollajen varlığında megakaryosit proliferasyonu ve atipisi veya anlamlı retikulin olmadığında artan granulositik proliferasyon ve azalan eritropoez ile birlikte artmış kemik iligi sellularitesi
- DSÖ ölçütlerine göre polisitemi vera, kronik miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom ve/veya diger miyeloid neoplazilerin tanı ölçütlerinin karşılanmaması
- JAK2V617F mutasyonunun veya diger klonal göstergelerin (MPLW515K/L) varlığı veya klonal gösterge olmadığında kemik iligi fibrozisi yapabilecek altta yatan inflamatuvar veya neoplastik başka bir hastalığın olmadığının gösterilmesi.
Minör kriterler;
- Lökoeritroblastoz
- Normalin üst sınırının üzerinde LDH
- Palpe edilebilen splenomegali
- Anemi
- Lökositoz
Tanı için Dünya Sağlık Örgütünün belirlemiş olduğu major ölçütlerden üçünün ve minor ölçütlerden en az birinin olması gereklidir.
Tedavi : Miyelofibroz hastalarının tedavisini belirlerken prognostik skorlama yöntemlerinin kullanılması önerilmektedir. Hastalığın prognozunu belirlemek amacı ile çok sayıda skorlama yöntemi geliştirilmiş olup günümüzde en çok kabul edilenler IPSS ve ardından DIPSS, DIPSS plus skorlama yöntemleri olmuştur (72-74).
PMF’ de tek şifa sağlayıcı tedavi seçeneği allojeneik kök hücre naklidir. Fakat bu yöntem az sayıda hastada bir tedavi seçeneği olabilmektedir. Geri kalan vakalarda ise genellikle semptomlara yönelik destekleyici tedaviler uygulanmaktadır.
Asemptomatik düşük risk faktörü olan hastalarda tedavisiz izlem seçilebilir.
Anemi, splenomegali, konstitusyonel semptomların varlığı gibi durumlarda bu hastaların tedavi edilmesi gerekmektedir.
Hasta yaşı, risk grubu ve komorbid durumları değerlendirilerek öncelikle allojeneik nakil, uygun değilse konvansiyonel tedavi seçenekleri hastalara önerilebilinir. Geçtiğimiz yıllarda, JAK inhibitörlerinin özellikle de ruksolitinibin gelistirilmesi PMF tedavi algoritmasını radikal şekilde değistirmiştir. Bu ilaç splenomegalide hızlı ve kalıcı yanıt, konstitüsyonel semptomlarda, egzersiz kapasitesinde ve performans statusunda düzelme sağlamaktadır. COMFORT çalışma sonuçlarına göre; hastalarda JAK2 mutasyonu varlığından bağımsız olarak, ruksolitinib ile hastalık ilişkili sikayetlerde ve splenomegalide belirgin azalma, ileri evre hastalarda dahi sağkalım avantajı sağlandığı gözlenmiştir (75) . Sitoredüktif tedavi; hepatosplenomegali, konstitusyonel semptomlar ve aşırı trombositoz gibi bazı durumlarda yararlı olabilmektedir. En yaygın kullanılan sitoredüktif tedavi hidroksiüre olmakla birlikte, anagrelid de trombositoz durumlarında kullanılmaktadır. Hastalığın erken evrelerinde interferon faydalı olabilmektedir ve bazı yayınlarda fibrozisi azalttığı bildirilmiştir. Eritropoetin ve androjenler anemisi olan hasta grubunda uygulanabilecek diğer tedavi seçenekleridir. Splenektomi, splenik radyasyon, lenalidomid, talidomid, pomalidomid ve kortikosteroidler şeçilmiş hastalarda daha nadir olarak tercih edilebilmektedir.