POLİSİTEMİA VERA
Alıntılandığı kaynak: Gürsoy V.Kronik Myeloid Lösemi ve Diğer Kronik Miyeloproliferatif Neoplaziler. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;201-225
Dr. Vildan GÜRSOY
Uşak Üniversitesi, Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Polisitemi Vera’ nın en belirgin patolojik bulgusu toplam eritrosit kütle hacminde artış olmakla beraber trombosit ve/veya nötrofil sayılarındaki artışlar da önemlidir. PV ilk defa 1892’ de Vaquez tarafından tanımlanmıştır. Osler 1903 yılında, ilk defa PV hastalarındaki belirgin klinik özelliklerin diğer eritrositozlarda gözlenmediğini gösterdiği hasta serisini yayımlamıştır. Bin dokuz yüz altmış yedi yılında kurulan ve PV’ nin tanınmasını ve yönetimini amaçlayan ‘Polycythaemia Vera Study GroupPVSG üyelerinin çalışmalarıyla PV hakkında önemli bilgiler toplanmıştır.
Epidemiyoloji ve prognoz: PV, tüm popülasyonlarda, her yaşta, bazen çocuklarda ve ergenlerde de görülebilir (29-31). Tanı anındaki medyan yaş 60′ tır (32, 33). Vakaların yaklaşık dörtte biri 50 yaşından önce ve onda biri 40 yaşından önce ortaya çıkar. PV insidansı 100.000’ de 2’ dir. Erkeklerde kadınlardan biraz daha yüksektir (yılda 2.8′ e karşı 1.3 vaka/100.000). En yüksek insidans 70-79 yaş arası erkeklerdedir (yılda 24 vaka /100.000) (34). Nadir ailesel olgular da tanımlanmıştır (9). İyonize radyasyon ve toksinlere (örn. Benzen) maruziyet bir risk faktörü olarak bildirilmektedir. Ancak PV ile başvuran hastaların büyük çoğunluğunda bir risk faktörüne maruziyet öyküsü yoktur. Tedavi edilmeyen semptomatik PV’ nin medyan sağ kalımı tanıdan itibaren 6 ila 18 ay, flebotomi ile tedavi edilen PV için 3,5 yıl ve kemik iliği baskılanması ile tedavi edilen PV için 7 ila 12 yıldır. Lösemik dönüşüm insidansı, tanı sonrası ilk 15 yılda %5 ila %10 arasında değişmektedir.
Patofizyoloji: PV, kemik iliğindeki her üç seriyi (eritrositler, trombositler, lökositler) de etkileyebilen klonal bir kök hücre hastalığıdır. PV seyrinde gözlenen eritropoez otonomi kazanmıştır ve eritropoetin (EPO)’ den bağımsızdır. EPO’ nun plazma düzeyi PV hastalarında azalmıştır. PV eritroid progenitor hücrelerinin EPO’ ya karşı artmış sensitivitelerinin yanında; IGF-1 (insulin like growth factor), Trombopoetin, IL-3 ve granülosit-monosit koloni stimülan faktör gibi büyüme faktörlerine de duyarlıdırlar. JAK2 V617F mutasyonunun tespiti için uygun hassas metodlar kullanıldığı takdirde, PV hastalarının %95’ inde pozitif saptanmaktadır. Yakın gecmiste V617F mutasyonu negatif PV hastalarında, JAK2 geninin başka kısımlarında mutasyonlar belirlenmiştir. Saptanan bu farklı mutasyonların neredeyse hepsi exon-12 bölgesinde kümelenmiştir (35). JAK2 ekson 12 pozitif olan hastaların genellikle daha genç olup ve daha çok izole eritrositoz ile prezente oldukları gözlemlenmiştir.
Klinik Özellikler :PV’ li hastaların çoğu, başka bir nedenle veya rutin kontrol sırasında yapılan tam kan sayımında yüksek hemoglobin veya hematokrit değerleri ile tesadüfen saptanır. Tanı sırasında herhangi bir klinik yakınmaları yoktur. Diğerleri ise hastalıkla ilgili semptomlarla veya komplikasyonlarla tanı alır. Halsizlik, özellikle ılık duş sonrası artan kaşıntı, baş ağrısı, hipertansiyon en sık izlenen semptomlardır. Plethoreik yüz görünümü, ellerde ve ayaklarda ağrılı paresteziler (eritromelalji), dispne, görme bozuklukları, tinnitus gibi belirtiler de izlenebilmektedir (32). Hasta anketleri ayrıca hastaların çoğunda yorgunluk, erken tokluk, karın ağrısı, konsantrasyon güçlüğü, baş dönmesi, uyuşma, uykusuzluk, üzgün ruh hali, cinsel sorunlar, aşırı terleme ve yaşam kalitesinde bozulma gibi hafif nonspesifik şikayetler bildirmektedir (36, 37).
PV’ deki artmış hücre döngüsü nedeni ile hastalarda böbrek taşları ve gut izlenebilir. Hastaların yaklaşık %70’ inde palpe edilebilir splenomegali bulunur. Geyer ve ark.’ ın bir çalışmasında, splenomegali olan ve flebotomi ve/ veya hidroksiüre gerektiren hastalarda primer miyelofibrozlu hastalara benzer daha şiddetli bir semptom yükü görüldüğü bildirilmektedir (38). Bu sonuçlar, splenomegali’nin daha ciddi semptomatik hastalığın bir belirteci olduğunu düşündürmektedir. PV’ li hastalarda artmış tromboz (örn. Serebrovasküler olay, miyokardiyal enfarktüs, yüzeyel tromboflebit, derin ven trombozu, pulmoner emboli) ve kanama riski vardır. Kan viskozitesi, trombositler ve lökositlerdeki anormalliklerden kaynaklanır. Venöz dolaşımda atipik bölgelerde tromboz (örn. mezenterik, splenik, portal ven trombozları) PV’ nin başlangıç bulguları olabilir.
Bir çalışmada, tanı öncesinde veya sırasında PV’ li hastaların %16’ sında arteriyel trombotik komplikasyon, %7’ sinde venöz tromboz ve %4′ ünde majör kanama izlendiği bildirilmiştir (33). PV’ de esansiyel trombositemili hastalarda görülenlere benzer şekilde geçici görme bozuklukları meydana gelebilir (39).
PV’ de epigastrik hassasiyet, peptik ülser hastalığı ve endoskopide gastroduodenal erozyonlar ile gastrointestinal şikayetler yaygındır (40). Bunlar, değişen kan viskozitesine bağlı mide mukozal kan akışındaki değişikliklere ve /veya doku bazofillerinden artmış histamin salımına bağlanmıştır.
Tanı: PV tanısı; sekonder ve yalancı polisitemi nedenleri dışlandıktan sonra, PV klinik özellikleri de göz önünde bulundurularak netleştirilir. Artmış hemoglobin/ hematokrit değerleri olan arteriyel oksijen saturasyonu >%92 bir hastada PV’ den şüphelenilmelidir. PV’ li hastalar genellikle düşük serum eritropoetin (EPO) konsantrasyonlarına sahiptir (41, 42). PV tanısını netleştirmek için kemik iliği biyopsi incelemesi halen tartışmalıdır ancak özellikle genç PV hastalarında yapılan kemik iliği biyopsi incelemesi, tanı anında kemik iliğinde miyelofibrozun saptanmasının prognositik önemi ve ileriye yönelik karşılaştırma yapılabilmesi avantajı sağladığından faydalı olabilmektedir. Klinik olarak PV ile uyumlu hastaların çok küçük bir kısmında V617F mutasyonu saptanamamaktadır. Günümüzde referans olarak kabul edilen birçok laboratuvar, klinik ve laboratuvar özellikleri PV ile uyumlu ancak V617F mutasyonu saptanmayan olgularda, JAK2 exon12 mutasyonunun moleküler incelenmesini önermektedir. Nadiren PV olguları hem JAK2 V617F ve JAK2-exon12 mutasyonu açısından negatif olabilmektedir. Bu hastalarda CALR ve MPL mutasyonlarından biri izlenebilmektedir. Bu mutasyonların negatif olduğu bir durumda ise diğer PV kriterleri dikkate alınarak tanıya gidilmeli ancak JAK2 mutasyonu saptanmayan PV olgularının çok az olduğu hatırlanarak sekonder ve idiyopatik eritrositoz nedenleri tekrar gözden geçirilmelidir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önerilen PV tanı ölçütleri aşağıda sıralanmıştır (43).
Majör kriterler;
- Hemoglobin erkek için >16,5 g/dL, kadın için >16 g/dL veya hematokrit erkek için >%49 kadın için >%48 veya artmış eritrosit kütlesi
- Yaşa göre hipersellüler ve pleomorfik, olgun megakaryositler (büyüklüklerinde farklılıklar) ile birlikte üç serinin myeloproliferasyonu ile karakterize kemik iliği
- JAK2 mutasyonu varlığı
Minör kriterler;
- Subnormal serum eritropoetin düzeyi
Tanı için 3 majör kriterin tamamı veya ilk 2 majör kriter ile minör kriterin varlığı gerekir.
Tanı anından yaklaşık 15 yıl sonra olguların %10-20’ sinde Post-PV miyelofibrozis (PPV-MF) gelişmektedir. Dönüşüm yıllar içinde muhtemelen yeni mutasyonların eklenmesiyle meydana gelir ve lösemik dönüşüm açısından artmış risk teşkil eder. PPV-MF hastalarının tedavisi, PMF tedavisi ile aynı şekilde yapılır.
Lösemik dönüşüm; PV hastalarında en korkulan komplikasyonu olmakla birlikte, tek başına flebotomi uygulanan olgularda akut lösemiye dönüşüm riski %1-3 arasında değişmektedir.
Tedavi: Günümüzde tedavi gören PV’ li hastaların hayatta kalması tipik olarak onlarca yıldır. Ancak semptomlar (örn., kaşıntı, eritromelalji, splenomegali), komplikasyonlar (örn., venöz veya arteriyel trombotik olaylar) ve hematolojik dönüşüm (örn., miyelofibroz, akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendromlar) önemli morbiditeye neden olur ve yaşam beklentisini sınırlar. Tedavi edici olmasa da, modern PV tedavisi semptomları hafifletebilir ve hayatta kalma süresini uzatabilir. Tedavinin amaçları; tromboz riskini azaltmak, kanama olaylarını önlemek, semptom yükünü iyileştirmek ve PV sonrası miyelofibroz (MF) ve akut miyeloid lösemi/ miyelodisplastik sendroma (AML/MDS) dönüşüm riskini azaltmaktır (44). PV tedavisi, yaşa ( ≤60 yaş, >60 yaş) ve önceki tromboz öyküsüne dayanan riske uyarlanmış bir yaklaşımla yönlendirilir. Tromboz öyküsü olmayan ≤60 yaşındaki hastalar düşük riskli olarak sınıflandırılır; diğerleri yüksek riskli kabul edilir. Lökosit ve trombosit değerleri çok yüksek, progresif splenomegali veya tromboz saptanmadıkça flebotomi tedavisi PV’ nin temel tedavisidir. Yüksek hemotokrit düzeylerinin artmış tromboz riski ile ilişkisi kanıtlanmıştır. Hedef hemotokrit seviyesi ≤% 45 olarak dünya genelinde kabul görmüştür. Flebotomi yapılmasının hemotokrit seviyesi üzerine etkisi kısa sürelidir. Bu tedavi yönteminin esas amacı demir eksikliği meydana getirerek hemotokrit seviyelerinin kronik olarak bu seviyenin altında tutulmasıdır. Flebotomi işlemi hemotokrit seviyeleri kontrol altına alınana kadar her 2-3 haftada bir uygulanmaya başlanır ve hemotokrit kontrolü sağlandıktan sonra da 1-3 ayda bir devam ettirilmelidir. Flebotomi sıklığı hasta özelliklerine göre bireysel olarak belirlenir. Spesifik bir kontrendikasyon olmadığı sürece tüm PV hastalarına trombozu önlemek ve mikrovasküler semptomları hafifletmek için düşük doz aspirin (75-100 mg/gün) tedavisi verilmelidir (45). Flebotomi uygulanamayan, flebotomiye rağmen hedef hemotokrit kontrolü sağlanamayan hastalara, belirgin lökositoz veya trombositoz durumlarında, progresif splenomegali gözleniyorsa veya hasta daha önceden trombotik bir atak geçirmişse sitoredüktif tedavi önerilir. Oral olarak kullanılabilen ve hastalar tarafından çok iyi tolere edilen hidroksiüre en yaygın kullanılan sitoredüktif ajandır ve non-selektif olarak hemotokrit düzeyini, lökosit ve trombosit sayısını düşürmektedir. Diğer sitoredüktif bir ajan da interferon-a’ dır. Gençlerde, hamilelik sürecindeki hastalarda, hidroksiüre ile tedavi edilemeyen ya da inatçı kaşıntısı olan hastalarda tercih edilebilmektedir. Anagralid ve ruksolitinib ise seçilmiş hasta grubunda daha nadir olarak kullanılabilen ajanlardır.