Nis 03 2022
Kapalı

POLİKİSTİK OVER SENDROMU

Alıntılandığı kaynak: Ateş C. Polikistik Over. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;391-400

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Uzm. Dr. Coşkun Ateş

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

 Özet

Polikistik over sendromu hiperandrojenizm, ovulatuar disfonksiyon ve polikistik over morfolojik özellikleriyle karakterize bir hastalıktır. Polikistik over sendromu, anovulatuar infertilitenin en yaygın nedenidir. Polikistik over sendromu üreme çağındaki kadınların % 6-10’unu etkiler. Birçok kadın insülin direncine sahiptir. Artmış kardiyovasküler hastalık, diabetes mellitus, infertilite, serebrovasküler olay, venöz tromboemboli riski mevcuttur. Polikistik over sendromunu düşündüren klinik semptom ve bulguları olan bir hastanın ilk değerlendirmesine total ve serbest testosteron dahil edilmelidir. Total testosteron ve/veya serbest testosteron seviyeleri yüksek gelen hastada sonraki adım hiperandrojenizmin polikistik over sendromu dışı nedenlerini ekarte etmek olmalıdır. Polikistik over sendromu birden fazla organ sistemini etkileyen çok yönlü bir sendromdur. Tedavi, hastanın durumuna veya hamilelik isteğine göre kişiselleştirilmelidir.

Anahtar kelimeler: Polikistik over sendromu, hiperandrojenizm, infertilite, hirsutizm, amenore

Summary

Polycystic ovary syndrome is a disease characterized by hyperandrogenism, ovulatory dysfunction and the morphological features of polycystic ovary. Polycystic ovary syndrome is the most common cause of anovulatory infertility. Polycystic ovary syndrome affects 6 to 10 % of the women at the reproductive age. Many women have insulin resistance. There is an increased risk of cardiovascular disease, diabetes mellitus, infertility, cerebrovascular event and venous thromboembolism. Total and free testosterone should be included in the initial evaluation of a patient with clinical symptoms and signs, which are suggestive of polycystic ovary syndrome. In patients with high levels of total testosterone and/or free testosterone, the next step should be to rule out the causes of hyperandrogenism other than polycystic ovary syndrome. Polycystic ovary syndrome is a multifaceted syndrome, which affects multiple organ systems. The treatment should be personalized according to the condition of the patients or their desire for pregnancy.

Key words: Polycystic ovary syndrome, hyperandrogenism, infertility, hirsutism, amenorrhea

 

 

*Giriş:

Polikistik over sendromu (PKOS) hiperandrojenizm, ovulatuar disfonksiyon ve polikistik over morfolojik özellikleriyle karakterize bir hastalıktır. Ulusal Sağlık Enstitülerinin tanı kriterleri tarafından tanımlandığı üzere klasik PKOS üreme çağındaki kadınların % 6-10’unu etkiler. Ancak yaygınlık, Rotterdam Kriterleri’ne göre iki kat daha yüksek olabilir. Androjen fazlalığı hastalarda önemli sıkıntılara neden olabilir ve PKOS, anovulatuar infertilitenin en yaygın nedenidir (1). Birçok çalışma, oversteroidogenezinin ve foliküler gelişimin doğal anormalliklerinin PKOS’ta rol oynadığını göstermektedir. Sendrom ayrıca sürekli olarak gonadotropin salgılayan hormonun (GnRH) aşırı salınımına neden olur. Ayrıca luteinize edici hormon (LH) artarken, folikül uyarıcı hormon (FSH) salgılanması azalmıştır. Bu da over kaynaklı aşırı androjen üretimine ve ovulatuar disfonksiyona katkıda bulunur. Ek olarak, PKOS olan birçok kadın insülin direncine sahiptir. Hiperinsülinemi, overden ve adrenal bezden androjen üretimini artırır ve azaltılmış seks hormonu bağlayıcı globülin (SHBG) seviyeleri yoluyla androjen biyoyararlanımını artırır (1).

PKOS, kardiyometabolik anormallikler ve muhtemelen artmış kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkilidir (2). PKOS olan kadınların % 50-80’i obezdir (1). Klasik PKOS’lu Amerikalı kadınların % 30-35’inde bozulmuş glukoz toleransı, % 8-10’unda tip 2 diabetes mellitus bildirilmiştir (3). PKOS’lu kadınlar, PKOS’u olmayan kadınlara göre daha düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve daha yüksek trigliserid ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerine sahiptirler. LDL kolesterol seviyelerindeki farklılıklar, vücut kitle indeksindeki farklılıklardan kısmen bağımsızdır (4). PKOS’lu kadınlarda subklinik vasküler hastalık (endotelyal fonksiyonda bozulma, artmış karotis arter intima-media kalınlığı ve yüksek koroner arter kalsiyum skorları) bildirilmiştir ve bu durum kısmen adipoziteden bağımsız gibi görünmektedir. Bazı çalışmalar, PKOS öyküsü olan postmenapozal kadınlarda daha yüksek kardiyovasküler olay insidansını öne sürse de, veriler bu hastalığın premenopozal kadınlardaki kardiyovasküler olay artışını kanıtlayamamıştır (1). PKOS olan kadınlarda endometriyal kanser riskinin, olmayan kadınlara göre 2,7 kat daha yüksek olduğu ve PKOS’lu kadınlarda yaşam boyu endometriyal kanser riskinin % 9 daha fazla olduğu tahmin edilmektedir. PKOS’lu kadınlar arasında endometriyal kanser risk faktörleri arasında anovülasyon, obezite ve insülin direnci rol oynamaktadır (5). PKOS’lu kadınlarda ayrıca gebelik komplikasyonları (gestasyonel diyabet ve preeklampsi) artmıştır (6). Obstrüktif uyku apnesi riski de artmıştır (7). Depresyon ve anksiyete de artış görülmüştür (8). Hiperandrojenizmin klinik belirti ve bulguları arasında hirsutizm, akne ve androjenik alopesi vardır. Klinik çalışmalarda hirsutizm, PKOS’lu hastaların yaklaşık % 65-75’ini etkilemektedir. Akne, PKOS’lu hastaların % 15-25’ini etkiler ve etnik kökene göre değişir. Bu hastalarda akne prevalansının genel popülasyona göre önemli ölçüde artmış olup olmadığı net değildir (9). PKOS, büyük sağlık ve ekonomik maliyetleri ile anovulatuar subfertilitenin birincil nedenidir; ancak toplum temelli veriler PKOS’ta infertilitenin yaygınlığı ve tedavi eğilimleri konusunda sınırlıdır. Vücut kitle indeksinden (VKİ) bağımsız olarak PKOS olan kadınlarda 15 kat daha yüksek infertilite oranı vardır (10). Serebrovasküler olayların insidansı, genel popülasyona kıyasla PKOS’lu yaşlı kadınlarda biraz artmıştır (11). Venöz tromboembolizm riski de artmıştır (12). Oral kontraseptif kullanan PKOS’lu kadınlarda genel popülasyona göre iki kat daha fazla venöz tromboembolizm riski vardır (13). PKOS’ta karakteristik özellikler bakımından birkaç farklı fenotip görülebilmektedir (Tablo 1). PKOS’un fenotipik dağılım oranları fenotip A ve B için % 40-45, fenotip C için % 35, fenotip D için % 20’dir (14).

 

Tablo 1: PKOS fenotipleri (14)

Fenotip A Fenotip B Fenotip C Fenotip D
Hiperandrojenizm ve hirsutizm + + + –
Ovulatuar disfonksiyon + + – +
Polikistik over morfolojisi + – + +

 

*Tanı: PKOS için yıllar içinde farklı tanı kriterleri kullanılmıştır. Tüm tanı kriterlerinde ortak öneri tiroid disfonksiyonu, hiperprolaktinemi, adrenal hiperplazi, androjen salgılayan tümörler, iyatrojenik androjen fazlalığı gibi nedenlerin dışlanmasıdır (Tablo 2), (15,16).

Tablo 2: Tanı kriterleri (16).

1990 NIH tanı kriterleri

1-Oligo-anovülasyon

2-Androjen fazlalığının klinik ve/veya biyokimyasal belirtileri
2003 Rotterdam yeniden gözden geçirilmiş tanı kriterleri

(Tanı için üç kriterden ikisinin bulunması gereklidir)

1-Oligo-anovülasyon

2-Androjen fazlalığının klinik ve/veya biyokimyasal belirtileri

3-Polikistik over morfolojisi
Androgen Excess and PCOS Society tanı kriterleri

1-Androjen fazlalığının klinik ve/veya biyokimyasal belirtileri

2-Oligo-anovülasyon ve /veya polikistik over morfolojisi dahil over disfonksiyonu

 

Hastaya yaklaşım, hiperandrojenizm ve anovülasyonu düşündüren klinik semptom ve bulguların kapsamlı bir değerlendirmesiyle başlar. Hiperandrojenizmin kutanöz belirtileri (özellikle PKOS vakalarının yaklaşık dörtte üçünde ortaya çıkan hirsutizm ve akne) hiperandrojenizmin klinik kanıtıdır. Anormal bir menstrüel patern ise oligo-anovülasyon varlığını ortaya koyar. Hirsutizm varlığı Ferriman Gallwey (FG) skoru kullanılarak belgelenmelidir (17). Orta veya şiddetli hirsutizm, (hirsutizm skoru >15) bir ergende hiperandrojenizmin klinik kanıtını oluşturur (18). Öyküde tüy dökücü ajanlar kullanıp kullanmadığı ya da hirsutizme neden olan ilaçlar (örneğin, anabolik-androjenik steroidler, valproik asit) kullanıp kullanmadığına bakılmalıdır (18). Akne derecesi hastanın jinekolojik yaşı bağlamında değerlendirilmelidir. Hiperandrojenizmde genelde orta veya şiddetli inflamatuar akne görülür (18). Obezite PKOS’lu hastaların yarısında görülebilir (19). Akantozis nigrikans insülin direncinin bir göstergesidir ve PKOS’lu hastaların geliş şikayeti olabilir. Obeziteye eşlik edebilir ya da obeziteden önce de olabilir (20). Hastanın, semptomlarını gizleyebilecek (oral kontraseptifler, topikal veya sistemik akne ilaçları) veya semptomlara neden olabilecek (anabolik-androjenik steroidler, epilepsi için valproik asit) ilaç geçmişini sorgulamak gereklidir. Ayrıca virilizasyon, galaktore, Cushingoid veya akromegaloid değişiklikler, tiroid disfonksiyonu bulgusu veya ailede hiperandrojenik geçmiş sorgulanmalıdır (21). PKOS’u düşündüren klinik semptom ve bulguları olan bir hastanın ilk değerlendirmesine total ve serbest testosteron dahil edilmelidir (21). Daha önce başlatılan kombine östrojen-progestin içeren oral kontraseptifler (OKS), testosteron üretimini baskıladıkları için PKOS için değerlendirmeden önce 2-3 ay süreyle kesilmelidir. Sistemik glukokortikoidlerin de hali hazırda veya yakın zamanda kullanılması da total ve serbest testosteronu orta derecede baskılayabilir (21). Şiddetli veya hızlı ilerleyen hiperandrojenizmi olan hastalar için, virilize edici adrenal tümörü taramak için dehidroepiandosteron sülfat (DHEAS) ölçümü ilk değerlendirmeye dahil edilmelidir (21). Hasta ameneroik ise gebelik için mutlaka beta hcg bakılmalıdır. Ayrıca FSH ve LH’da bakılmalıdır. Hafifçe yükselmiş LH ve düşük FSH, PKOS’un karakteristik özelliğidir. Belirgin yükselmiş FSH primer hipogonadizmi düşündürürken, düşük LH düzeyi sekonder hipogonadizmi düşündürür. Hiperprolaktinemi gonadotropin eksikliğinin bir nedenidir. Tiroid anormalliği açısından TSH’da bakılmalıdır (21). Total testosteron ve/veya serbest testosteron seviyeleri yüksek olan hastada sonraki adım hiperandrojenizmin PKOS dışı nedenlerini ekarte etmek olmalıdır. Konjenital adrenal hiperplazi (KAH), hiperprolaktinemi, akromegali, adrenal veya over tümörleri, tiroid disfonksiyonu, Cushing sendromu gibi nedenler dışlanmalıdır (21). Hastadan sabah erken saatlerde 17 hidroksi progesteron (17 OH PG) istenilmesi gerekir. 21 hidroksilaz eksikliğine sekonder gelişen nonklasik KAH’ı ekarte etmek için bakılmalıdır. 17 OH PG seviyesinin >170 ng/dl olması nonklasik KAH için anovulatuar bir kadında anlamlı olabilir (22). Doğrulamak için kosintropin (ACTH) stimülasyon testi yapmak gerekir (23). DHEAS‘a bakılmasının ilk nedeni adrenal tümör dışlanmasıdır (24). DHEAS yüksekliğinin en sık nedeni PKOS’un neden olduğu fonksiyonel adrenal hiperandrojenizmdir. Virilizasyonun nedeni adrenal kaynaklıysa DHEAS önemli ölçüde yükselir (>700 mcg/dl) (25). Prolaktin fazlalığı adrenal androjen üretimini arttırır. Ayrıca androjen metabolizmasında çoklu etkileri ile hiperandrojenizme neden olur. Hiperprolaktinemili hastaların % 40’ında hiperandrojenizm bulguları görülür (26). Kortizol özellikle abdominal obezitesi olan hiperandrojenik hastalarda bakılabilir. Cushing semptomu olan hastalarda ileri tetkiler yapılmalıdır (21). Hiperandrojenizm bulguları ve akromegali fenotipi olan hastalardan IGF-1 bakılmalıdır (27). 396 Polikistik Over Sendromu Ultrasonografinin (USG) ilk amacı PKOS dışındaki nedenleri dışlamaktır. İkincil faydası ise PKOS şiddeti ve tanısal özgüllüğü hakkında daha fazla kanıt sağlayabilen çok büyük overlere sahip kişileri belirlemektir. Adölasanlarda PKOS tanısı için USG ne tavsiye edilir ne de gereklidir. Çünkü bu yaş grubundaki normal bireylerde de sıklıkla polikistik overler görülebilir (28). Hiperandrojenizm ve ovulatuar disfonksiyon ile başvuran kadınlarda, PKOS tanısı için yumurtalık morfolojisinin ultrasonografi ile değerlendirilmesi gerekmez (29). PKOS tanı kriteri olarak polikistik over için bakılan USG’de over hacmi ≥10 ml ve / veya her overde 25 folikül olmalıdır (30). PKOS olan kadınlara kardiyometabolik risk faktörleri için tarama önerilir. Bu tarama, her ziyarette VKİ, bel çevresi ve kan basıncının ölçümünün yanı sıra her 2 yılda bir lipid düzeylerinin ölçümünü içerir (2). PKOS ile ilgili çoğu kılavuz, bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 diabetes mellitus için hastanın özelliklerine bağlı olarak her 1-5 yılda bir tekrarlanan oral glukoz tolerans testi ile taramayı önermektedir. PKOS olan kadınlarda tip 2 diyabet taraması için tek başına açlık kan şekeri düzeylerinin ölçülmesi önerilmez, ancak bazı kılavuzlar HbA1c düzeylerinin ölçülmesinin kabul edilebilir bir seçenek olabileceğini öne sürmektedir (2). İnsülin direncinin laboratuvar değerlendirmeleri (açlık insülin düzeylerinin ölçümü gibi), bu değerlendirmelerin kesim noktalarının belli olmaması ve klinik açıdan faydasının belirsiz olması nedeniyle rutin olarak önerilmemektedir (31). PKOS olan kadınlar sigara kullanımı, obstrüktif uyku apnesi, depresyon ve anksiyete açısından sorgulanmalıdır (2).

*Tedavi: PKOS birden fazla organ sistemini etkileyen çok yönlü bir sendromdur. Tedavi, hastanın klinik durumuna ve hamilelik isteğine göre kişiselleştirilmelidir (32). Gebelik isteği yoksa veya ovulasyon indüksiyonuna gereksinim yoksa ve anovülasyon veya menstrüel düzensizlik varsa ilk tercih OKS veya levonorgestrel salgılayan intrauterin sistemlerdir. Obezite varsa yaşam tarzı değişikliği ile kilo kontrolü önerilmelidir. Bozulmuş glukoz toleransı ve obezitesi olan hastalarda metformin kullanılabilir. Hirsutizm varsa ilk tercih OKS ve/ veya anti androjen tedavidir. İkinci tercih spironolakton veya finasterid kullanılabilir. Epilasyon hirsutizmin kalıcı kontrolü için önerilebilir.

Akne varsa ilk tercih OKS veya topikal kremler iken spironolakton son seçenek olarak kullanılabilir. Gebelik isteği olanlarda ovulasyon indüksiyonu için ilk tercih klomifen sitrat veya letrozoldür. Tablo 3’te PKOS’nun tedavisinde kulllanılan ilaçlar ve yöntemler görülmektedir.

Tablo 3: Kullanılan ilaç ve yöntemlerin özellikleri (32-34)

İlaç Özellikleri Tedavide kullanımı Gebelik kategorisi Yan etkiler Doz
Klomifen Ovülasyon indüksiyon ajanı, seçici östrojen reseptör modülatörü İnfertilite

(Birinci basamak tedavi)

 X Çoğul gebelik veya yumurtalık hiperstimülasyonu,tromboembolizm, görme bozuklukları Günlük 50-100 mg
Finasteride 5-alfa redüktaz inhibitörü Hirsutizm (Tutarsız çalışma sonuçları nedeniyle zayıf öneri) X Aşırı duyarlılık reaksiyonu, libido azalması Günlük 5 mg
Flutamid Çoğunlukla prostat kanseri için kullanılan antiandrojen Hirsutizm (Düşük-çok düşük kaliteli kanıtlara göre güvenli ve etkili) D Karaciğer toksisitesi, trombositopeni, lökopeni, sıcak basması Günde bir veya iki kez 250 mg
Hormonal kontraseptifler Menstrüel düzensizlikler, hirsutizm, akne (Birinci basamak tedavi) X Mide bulantısı, baş ağrısı, lekelenme, tromboflebit,  derin ven trombozu
Letrozol Aromatazın nonsteroidal rekabetçi inhibitörü; adrenal androjenlerin dönüşümünü engeller infertilite

(Birinci basamak tedavi)

 C Osteoporoz, tromboembolizm, MI, sıcak basması, artraljiler 5 gün günlük 2,5-7,5 mg
Levonorgestrel salgılayan intrauterin sistem Rahim içi cihaz Endometriyal hiperplazi X Amenore, bulantı, kusma, miyometriuma gömülmesi ve uterus perforasyonu 5 yıl
Metformin İnsülin duyarlılaştırıcı ajan İnsülin direnci,

adet düzensizliği, hirsutizm

 B Gastrointestinal rahatsızlık, laktik asidoz, homosistein seviyelerinde artış 1500- 2250 mg günlük
Spironolak-ton

 

 Antiandrojenik antimineralokortikoid Hirsutizm,

akne

 C Hiperkalemi, bulantı, memelerde hassasiyet Günlük 50-200 mg

 

Kaynaklar:

  1. Dumesic DA, Oberfield SE, Stener-Victorin E, Marshall JC, Laven JS, Legro RS. Scientific statement on the diagnostic criteria, epidemiology, pathophysiology, and molecular genetics of polycystic ovary syndrome. Endocr Rev 2015; 36: 487-525.
  2. Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E, et al. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2038-49.
  3. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999; 22: 141-6.
  4. Wild RA, Rizzo M, Clifton S, Carmina E. Lipid levels in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2011; 95: 1073-9.e1.
  5. Dumesic DA, Lobo RA. Cancer risk and PCOS. Steroids 2013; 78: 782-5.
  6. Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, Visser GH, Fauser BC, Macklon NS. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2006; 12: 673-83.
  7. Tasali E, Van Cauter E, Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome and obstructive sleep apnea. Sleep Med Clin 2008; 3: 37-46.
  8. Veltman-Verhulst SM, Boivin J, Eijkemans MJ, Fauser BJ. Emotional distress is a common risk in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of 28 studies. Hum Reprod Update 2012; 18: 638-51.
  9. Azziz, R. Carmina E, Dewailly D, et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril. 2009; 91: 456–88.
  10. Joham AE, Teede HJ, Ranasinha S, Zoungas S, Boyle J. Prevalence of infertility and use of fertility treatment in women with polycystic ovary syndrome: data from a large community-based cohort study. J Womens Health (Larchmt). 2015; 24: 299–307.
  11. Carmina E. Oral contraceptives and cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest. 2013; 36: 358–63.
  12. Anderson SA, Barry JA, Hardiman PJ. Risk of coronary heart disease and risk of stroke in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2014; 176: 486–87.
  13. Carmina E, Campagna AM, Lobo RA. A 20-year follow-up of young women with polycystic ovary syndrome. Obstet. Gynecol. 2012; 119: 263–9.
  14. Lizneva D, Suturina L, Walker W, et al. The criteria, prevalence and phenotypes of PCOS. Fertil Steril. 2016; 106: 6–15.
  15. Zawadzki J, Duniaf A. in Polycystic Ovary Syndrome (eds Dunaif, A., Givens, J. R., Haseltine, F. P. & Merriam, G. R.) 377–384 (Blackwell Scientific Publications, 1992).
  16. Azziz R, Carmina E, Chen Z, et al. Polycystic ovary syndrome. Nature reviews disiase. 2016; 2: 16057.
  17. Rosenfield RL. The Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents. Pediatrics. 2015 Dec; 136(6): 1154-65.
  18. Witchel SF, Oberfield S, Rosenfield RL, et al. The Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome during Adolescence. Horm Res Paediatr. 2015; 1. doi: 10.1159/000375530.
  19. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2005; 352(12): 1223-36.
  20. Dunaif A, Green G, Phelps RG, Lebwohl M, Futterweit W, Lewy L. Acanthosis Nigricans, insulin action, and hyperandrogenism: clinical, histological, and biochemical findings. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73(3): 590-5.
  21. Rosenfield RL, Diagnostic evaluation of polycystic ovary syndrome in adolescents (internet) uptodate erişim (10.11.2020) https://www.uptodate.com/contents/diagnostic-evaluation-of-polycystic-ovary-syndrome-in adolescents.
  22. Rosenfield RL, Cohen RM, Talerman A. Lipid cell tumor of the ovary in reference to adult-onset congenital adrenal hyperplasia and polycystic ovary syndrome. A case report. J Reprod Med. 1987; 32(5): 363-9.
  23. Livadas S, Dracopoulou M, Dastamani A, et al. The spectrum of clinical, hormonal and molecular findings in 280 individuals with nonclassical congenital adrenal hyperplasia caused by mutations of the CYP21A2 gene. Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Apr; 82(4): 543-9.
  24. Martin KA, Anderson RR, Chang RJ, et al. Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(4): 1233-57.
  25. Elhassan YS, Idkowiak J, Smith K, et al. Causes, Patterns, and Severity of Androgen Excess in 1205 Consecutively Recruited Women. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(3): 1214-23.
  26. Glickman SP, Rosenfield RL, Bergenstal RM, Helke J. Multiple androgenic abnormalities, including elevated free testosterone, in hyperprolactinemic women. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 55(2): 251-7.
  27. Kaltsas GA, Androulakis II, Tziveriotis K, et al. Polycystic ovaries and the polycystic ovary syndrome phenotype in women with active acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 67(6): 917-22.
  28. Screening and Management of the Hyperandrogenic Adolescent: ACOG Committee Opinion, Number 789. Obstet Gynecol. 2019; 134(4): e106-e114.
  29. Escobar-Morreale HF. Diagnosis and management of hirsutism. Ann. NY Acad. Sci. 2010; 1205: 166–74.
  30. Dewailly D, Lujan ME, Carmina E, et al. Definition and significance of polycystic ovarian morphology: a task force report from the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum. Reprod. Update 2014; 20: 334–52.
  31. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, Alexandraki K, Spina G. Failure of mathematical indices to accurately assess insulin resistance in lean, overweight, or obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1273-6.
  32. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, et al. Endocrine Society. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(12): 4565–92.
  33. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. NICHD Reproductive Medicine Network. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome [published correction appears in N Engl J Med. 2014; 317(15):1465]. N Engl J Med. 2014; 371(2): 119–29.
  34. Somani N, Turvy D. Hirsutism: an evidence-based treatment update. Am J Clin Dermatol. 2014; 15(3): 247–66