Nis 03 2022
Kapalı

PARANEOPLASTİK ENDOKRİN HASTALIKLAR

 

Alıntılandığı kaynak: Cander S. Paraneoplastik Endokrin Hastalıklar. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;609-620

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Doç.Dr.Soner Cander

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

 

Özet

Paraneoplastik sendromlar, tümörlerin salgıladığı sekretuar komponentler nedeniyle oluşan ve tümörün kitlesel yükü nedeniyle oluşturduğu invazyona bağlı semptomların dışında oluşan klinik tabloları ifade eder. Hormon salgılanması sonucunda paraneoplastik endokrin sendromlar oluşurken diğer komponentlere bağlı olarak nörolojik, otoimmün veya inflamatuar yanıta bağlı klinik tablolar oluşabilir. Paraneoplastik endokrin sendrom denebilmesi için hastada hormonal bir dengesizlik oluşması ve tümörün başarılı tedavisi ile bu durumun düzelmesi, yüksek hormon düzeyleri ve tümör dokusunda biyo-immünoreaktif hormonal aktivitenin tespit edilmesi gerekmektedir. Paraneoplastik sendromlar, neden olan primer tümörün oluşturduğu klinik tabloyu bazen daha komplike bir hale getirmekte, ancak bununla birlikte bazı tümörlerde erken tanı olasılığına imkan tanımaktadır. Paraneoplastik sendromlar çoğunlukla nöroendokrin tümörlerde ancak bazen endokrin dışı malign agresif tümörlerde (Akciğer, meme, prostat, overler, deri, kolon ve hematolojik maligniteler) görülebilmektedir. En yaygın olarak neden olduğu sendromlar; malign humoral hiperkalsemi, uygunsuz antidiüretik hormon sendromu ve ektopik adrenokortikotrop hormon sendromu olarak sayılabilir. Daha nadir saptananlar arasında; insülinoma dışı tümöral hipoglisemi, akromegali, jinekomasti, sekretuar diyare, hipertiroidizm ve tümör kaynaklı osteomalazi sayılabilir.

Anahtar kelimeler: Paraneoplastik sendrom, ektopik hormon, malign hiperkalsemi, uygunsuz antidiüretik hormon, ektopik Cushing sendromu

 

 Summary

Paraneoplastic syndromes refer to clinical pictures caused by secretory components secreted by tumors, apart from symptoms due to invasion caused by the mass burden of the tumor. While paraneoplastic endocrine syndromes occur because of excessive hormone secretion, clinical pictures may occur due to neurological, autoimmune or inflammatory response depending on other secreted components. In order to be called paraneoplastic endocrine syndrome, a hormonal imbalance should occur in the patients and should be corrected with successful treatment of the tumor, high hormone levels and bio-immunoreactive hormonal activity should be detected in the tumor tissue. Paraneoplastic syndromes sometimes complicate the clinical picture caused by the primary tumor, but also allow for the possibility of early diagnosis in some others. Paraneoplastic syndromes are mostly seen in neuroendocrine tumors, but sometimes in the non-endocrine malignant aggressive tumors (lung, breast, prostate, ovaries, skin, colon and hematological malignancies). The most commonly caused syndromes are malignant humoral hypercalcemia, inappropriate antidiuretic hormone syndrome and ectopic adrenocorticotrope hormone syndrome. Less common are non-insulinoma tumoral hypoglycemia, acromegaly, gynecomastia, secretory diarrhea, hyperthyroidism, and tumor-induced osteomalacia.

Keywords: Paraneoplastic syndrome, ectopic hormone, malignant hypercalcemia, inappropriate antidiuretic hormone, ectopic Cushing syndrome

*Giriş:

Paraneoplastik endokrin hastalıklar bazı tümörlerde görülen ve ektopik olarak (kendi dokusu ile ilgili olmayan) salgılanan ve serumda aşırı miktarda artarak klinik bulguların oluşmasına neden olan aşırı hormon salgılanması sonucu görülen klinik tablolar olarak tanımlanmaktadır. Paraneoplastik sendromlar endokrin dışı bazı klinik tablolara da neden olmaktadır ve ilk olarak Guichard tarafından 1949 yılında tümörün invazyon, kompresyon, metastaz yapma etkisi dışında görülen farklı semptomlar olarak tanımlanmıştır (1). Tümörde mevcut veya sonradan oluşan biyolojik aktif substans sekresyon kabiliyetine bağlı ortaya çıkan klinik sendromları ifade eder, paraneoplastik tanımı tümörün kitlesel yükü nedeniyle oluşturduğu invazyona bağlı semptomların dışında bir durum olduğunu gösterir. Sekretuar komponentler tümöre ait doku veya organdan farklı kökene aittir (2-3). Tüm malign tümörler içinde paraneoplastik sendromların görülme oranı % 8 civarında bildirilmiştir. Paraneoplastik sendromların kaynaklandığı tümörlere yaklaşım açısından olumlu özellikleri bulunmaktadır. Bu sendromlar ilgili tümörün erken tanınmasına olanak verebilir ayrıca takipte fazla salgılanan sekretuar komponent bir belirteç olarak da kullanılabilir. Ayrıca paraneoplastik sendroma yol açan durumun uygun bir şekilde tedavi edilmesi genel tedavi sonuçlarını olumlu etkileyebilmektedir. Buna karşın bazı agresif tümörlerde ise (küçük hücreli akciğer kanseri gibi) klinik tabloyu daha komplike hale getirmekte ve tabloyu daha kötüleştirebilmektedir (4). Son yıllarda birçok endokrin hastalıkta olduğu gibi gerek hormonal ve biyokimyasal analiz yöntemlerindeki gelişmeler ve gerekse görüntüleme yöntemlerindeki gelişmeler ve ulaşılabilirlik olanaklarının artması nedeniyle sıklıkları giderek artmaktadır. Patofizyolojik açıdan bakıldığında özellikle nöroendokrin kökenli olmak üzere tümör dokusundan salgılanan bu komponentlere ait tablolar birkaç farklı şekilde görülür. Salgılanan biyolojik aktif komponent eğer bir hormon ise ektopik hormon sendromları görülür. Aminlerin salgılanması durumunda karsinoid sendrom ve diğer semptomlar ortaya çıkar (Bakınız nöroendokrin tümörler). Sitokinler salgılanıyor ise ateş, iştahsızlık, kilo kaybı, kaşeksi gibi semptomlar görülür, antikorların salgılanması durumunda ise nörolojik paraneoplastik sendromlar (Eaton Lambert sendromu gibi) ortaya çıkar (3,5). Paraneoplastik sendromun oluşabilmesi için tümör dokusundan ektopik olarak bir üretimin olması bu üretimin sekresyona neden olması, sekretuar komponentin biyolojik aktif olması ve klinik sendroma yol açabilecek yoğunlukta olması gerekir. Sekresyon kapasitesi olmayan üretimler immünhistokimyasal incelemelerde tanı olasılığı sunar, biyolojik aktivitesi olmayan veya klinik tablo oluşturmayan sekresyon komponentleri ise belirteç olarak karşımıza çıkar. Ektopik sendromlara yol açan durumlarda ise klinik, biyokimyasal ve radyolojik incelemelerle tanı ve tedavi yaklaşımında değişikliklere yol açarlar.

Paraneoplastik endokrin sendrom için tanıda genel kriterler (3):

a)Klinik kriterler

  • Tümörü olan bir hastada endokrinolojik veya metabolik dengesizlik
  • Tümörün başarılı tedavisi ile remisyon
  • Tümör rekürensi ile endokrin sendromun tekrar görülmesi

 b)Laboratuvar

  • Yükselen hormon düzeyleri
  • Tümörü besleyen arter ve devam eden ven arasında hormon konsantrasyonunda farklılık

 c)Histolojik

  • Tümör ekstraktlarında biyo/immünreaktif hormonal aktivite
  • Tümör dokusunda hormona ait mRNA ekspresyonu
  • İnvitro olarak tümör hücrelerinde hormon sentez ve salınımı

Endokrin paraneoplastik sendromların patogenezi için birkaç hipotez öne sürülmüşse de, bunların gelişimine yol açan kesin mekanizmalar hala belirsizdir. Tüm insan hücrelerinin, ömürleri boyunca sadece bir kısmı ifade edilen aynı genetik bilgiyi taşıdığı iyi bilinmektedir. Bununla birlikte, belirli koşullar altında gen fonksiyonundaki spesifik değişiklikler, özellikle altta yatan bir neoplastik süreç bağlamında hormonal sentezi düzenleyen genleri aktive ederek endokrin paraneoplastik sendromların gelişimine yol açabilir (6).

Paraneoplastik sendromlar çoğunlukla nöroendokrin tümörlerde ancak bazen endokrin dışı malign agresif tümörlerde (Akciğer, meme, prostat, overler, deri, kolon ve hematolojik maligniteler) görülebilir. Nöroendokrin tümörlerde genel olarak en sensitif belirteç CgA’dır (7-8).

CgA yüksekliği veya immünhistokimyasal olarak CgA pozitifliği gösteren tümörler nöroendokrin tümörler olarak kabul edilebilir (8):

  • Non-fonksiyone ve fonksiyone hipofiz adenomları
  • Paratiroid tümörleri
  • Medüller tiroid karsinomu
  • Merkel hücreli tümör
  • Gastrointestinal ve pankreatik nöroendokrin tümörler (GEP-NET)
  • Diğer NET ler (Bronşial, timik …)
  • Fonksiyonel pankreas endokrin tümörleri (İnsülinoma, gastrinoma, VIPoma, glukagonoma, somatostatinoma)
  • Enterokromafin hücreli tümörler (Feokromositoma, paraganglioma, nöroblastoma ve ganglionöroma)
  • Küçük hücreli akciğer karsinomu
  • Büyük hücreli akciğer karsinomu

Bu tümörlerde görülen ektopik hormon sendromları şu şekilde sayılabilir:

  • Hiperkalsemi [Parathormon related peptide (PTHrP), parathormon (PTH)]
  • Hiponatremi [Antidiüretik hormon (ADH), atrial natriüretik peptid (ANP)]
  • Cushing’s sendromu [Adrenokortikotrop hormon (ACTH), kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH)]
  • Akromegali [Büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH), büyüme hormonu (GH)]
  • Diğer ön hipofiz hormonları
  • Hipoglisemi (İnsülin, IGF2, IGF1, büyük IGF)
  • Jinekomasti [koriyonik gonadotropin (hCG)]
  • Diğer hormonal sendromlar (Kalsitonin, DOCA, CGRP, GLP-1 …)

Bunların içinde başlıca görülenler malign hiperkalsemi, uygunsuz ADH sendromu ve ektopik ACTH (Cushing) sendromu olarak sayılabilir.

Paraneoplastik humoral hiperkalsemi (Malign humoral hiperkalsemi): En sık görülen paraneoplastik sendromdur. Tüm ileri evre malign tümörleri içinde % 10 civarında hastada görülür. Çoğunlukla tümör dokusundan salgılanan parathormon ilişkili peptid (PTHrP )sonucu oluşur. Daha az oranda tümör dokusundan ektopik salgılanan parathormon (PTH ) veya 1,25 aktif D vitaminine bağlı olabilir (9). En sık görüldüğü tümör skuamöz hücreli akciğer kanseridir, bunun dışında küçük hücreli akciğer karsinomu, meme karsinomu, hematolojik maligniteler (Multiple myelom, lenfoma, kronik lenfosittik lösemi) ve kolorektal karsinomlarda da görülebilir. PTHrP sekresyonu görülebilen NET’ler arasında GEP-NET, feokromositoma ve bronşial NET sayılabilir (10). Klinik olarak hastalar yaygın kemik ağrıları, halsizlik, baş ağrısı, çok idrara çıkma, anemi, dispeptik yakınmalar, kaşıntı gibi hiperkalsemi bulguları ile gelebilir veya rutin laboratuvar incelemeleri sırasında hiperkalsemi fark edilebilir. Ancak agresif tümörlerde görülen hiperkalsemi ciddi şiddetli boyuttadır, serum kalsiyum seviyesi 15 mg/dl’nin üstünde olabilir ve akut renal yetmezlik tablosu da eklenebilir (9).

Tanıda hiperkalsemi ve hipofosfatemi ile birlikte PTH düzeyinin düşük (baskılı,<20 ng(ml) olması ve D vitamini intoksikasyonu gibi PTH ilişkisiz diğer hiperkalsemi nedenlerinin ekarte edilmesi gerekmektedir. Paraneoplastik humoral hiperkalsemi olduğu düşünülen olguda tanı için artan ektopik hormonun tespit edilmesi açısından serum PTHrP düzeyi çalışılabilir, görüntüleme yöntemleri ile lokalizasyonun belirlenmesi için gerekli görüntüleme yöntemlerine başvurulur. Acil tedavide hiperkalsemik krizlerde uygulanan izotonik sıvı replasmanı ve furosemid, IV bisfosfonatlar veya denosumab, 1,25 D vitamini aracılı olanlarda (hematolojik maligniteler gibi) glukokortikoidler ve aferez/diyaliz yöntemleri uygulanabilir. Asıl tedavi ise paraneoplastik sendroma yol açan tümörün tedavisidir. Hiperkalseminin kontrol altına alınmasında sinakalset etkili olabilir. Prognoz da neden olan tümöre göre değişmektedir (11).

Uygunsuz anti-diüretik hormon (ADH) Sendromu: Malign tümörlerin % 1-2 sinde görülmektedir. Özellikle küçük hücreli akciğer karsinomunda kötü prognoz belirtisi ve beyin metastazının bir göstergesidir. Büyük hücreli akciğer tümörlerinde de görülür. Bunun dışında MSS tümörlerinde, prostat, meme karsinomlarında, adrenal karsinoma ve bronşiyal NET lerde görülebilir. Malign hastalıklar dışında da saptanabilmektedir (12). Klinik olarak aşırı salgılanan ADH etkisi ile ortaya çıkan övolemik hipotonik hiponatremi tablosuna bağlı bulgular ile karşımıza çıkar. Bulgular hiponatreminin şiddeti ve gelişme süresine bağlı olarak şuur değişiklikleri şeklinde kendini gösterir. Ciddi hiponatremide değişik derecelerde şuur değişiklikleri veya fokal nörolojik bulgular, konvülzyonlar, koma görülebilir. Malign tümörlerle birlikte saptandığında prognozu olumsuz etkiler ve tüm nedenlere bağlı mortalitede artışa neden olur. Tanı içim hiponatremi saptanan hastada öncelikle serum osmolaritesi ve vücudun volüm durumunun değerlendirilmesi gerekir. Hiperglisemi varlığında düzeltilmiş sodyumun hesaplanması gerekir. Hipertrigliseridemi ve hiperproteinemi gibi yalancı hiponatremi nedenleri ekarte edildikten sonra hastanın volümü değerlendirilir. Uygunsuz ADH sendromu olduğunu düşünmek için diüretik ve diyare gibi volüm kaybı ile birlikte olan hiponatremiler ve volüm fazlalığı ile görülen konjestif kalp yetmezliği, karaciğer sirozu, nefrotik sendrom, kronik renal yetmezlik gibi dilüsyonel hiponatremilerden uzaklaşılması gerkir. Uygunsuz ADH sendromunda vücudun volüm durumu normaldir ve hiponatremiye rağmen idrar sodyumu düşük değildir. Diğer övolemik hiponatremi nedenlerinin (hipotiroidi, adrenokortikal yetmezlik) de dışlanmış olması gerekir. Sonrasında neden olan patolojinin aranması gereklidir. Bunun için görüntüleme yöntemlerine başvurulur. Pnömoni, tüberküloz gibi bazı benign patolojilerin ve antidepresan gibi bazı tedavilerin de uygunsuz ADH sendromuna nöral mekanizmalarla neden olabileceği unutulmamalı ve ayırıcı tanıda değerlendirilmelidir (13). Tedavide akut ciddi semptomatik hiponatremide kısa süreli hipertonik salin tedavisi verilirken semptomatik olmayan olgularda sıvı kısıtlaması yapılması gereklidir. Asıl tedavi ise nedene yönelik olmalıdır.

Ektopik ACTH Sendromu: Cushing sendromu saptanan hastalarda etiyolojide % 10 sıklıkta saptanmaktadır. Akciğer kaynaklı nöroendokrin tümörlerde (Bronşiyal NET, küçük hücreli akciğer karsinomu, büyük hücreli akciğer karsinomu) % 36-46 oranında bildirilmektedir. Saptandığı diğer tümörler arasında timüs tümörleri, medüller tiroid karsinomu, GEP-NET’ler, kromofin hücreli tümörler (feokromositoma, nöroblastoma), over tümörleri ve prostat karsinomu sayılabilir. GEP-NET’lerde % 3-4 civarında saptanmaktadır (14). Klinik olarak Cushing sendromu fenotipi ve klinik özellikleri ile saptanabileceği gibi klinik bulguların daha çok nonspesifik olduğu (obezite, metabolik sendrom, osteoporoz gibi) subklinik Cushing sendromu kliniği veya agresif tümörlerde [Küçük hücreli akciğer karsinomu (KHAK) gibi] olduğu gibi kaşeksi ve salgılanan mineralokortikoid prekürsörlerin de etkisi ile ciddi hipokalemi ile başvurabilirler. Bazen de klasik Cushing bulguları görülen hastalarda ektopik hormon salgılayan tümör küçük olduğundan (1 cm’den küçük GEP-NETler gibi) görüntüleme yöntemleri ile tespit edilemez ve bu tablo ise okült ektopik ACTH sendromu olarak isimlendirilir (15). Tanıda 1 mg deksametazon supresyon testi, gece kortizol düzeyi, 24 saatlik idrar kortizolü gibi Cushing tanı testleri ile endojen hiperkortizolemi tanısı konduktan sonra ayırıcı tanı yaklaşımı yapılır. Bazal ACTH düzeyine göre 10 pg/ ml üstündeki değerlerde adrenal Cushing sendromuna yol açan nedenler dışlanır. ACTH düzeyinin 200 pg/ml üzerinde olması ektopik ACTH sendromunu düşündürür, 50 pg/ml altında olması durumunda ise ektopik ACTH sendromu dışlanabilir. Aradaki değerler için hipofiz kaynaklı Cushing ve ektopik ACTH sendromu arasında ayırıcı tanı yaklaşımı gereklidir. Klinik bulgularla birlikte hastada hipofiz MRI görüntüleri, 8 mg deksametazon supresyon testi veya daha duyarlı ve spesifik ancak girişimsel bir yöntem olan infrapetrosal sinüs örnekleme testi (günümüzde ayırıcı tanı açısından en değerli test olarak kabul edilmektedir) ile hipofizer kaynaklı, ektopik ACTH sendromu arasında ayırıcı tanı yapılır. Ektopik ACTH sendromu tanısı konması durumunda ilk olarak akciğer tümörlerinde başlamak üzere görüntüleme yöntemleri ile primer tümör aranır. Bazen de hastada cushingoid bulgular olmadan hasta primer tümör varlığı bilinerek takip edildiğinde hipokalemi veya klinik şüphe ile yaklaşılarak ektopik Cushing sendromu tanısına gidilebilir (16). Tedavi primer tümöre yönelik olmalıdır ancak bu mümkün olmadığında (agresif inop tümörler veya okült tümörler) hiperkortizolemi gerek primer hastalığın seyrini etkileyebilmek açısından gerekse de hiperkortizolemi nedeniyle oluşacak komplikasyonlar ve mortalite riskini azaltmak açısından kontrol altına alınmalıdır. Bu nedenle farmakoljik tedaviler uygulanabilir. Ketokonazol, metirapon, aminoglutetimid, etomidate gibi seçenekler farklı mekanizmalarla kortizol düzeylerini düşürmek için kullanılabilirler. Mitotan özellikle adrenokortikal karsinomlarda sitotoksik etki ile kortikosteroid sentezini baskılayan bir kemoterapi seçeneği olarak kullanılabilir, ancak karaciğer toksisitesine dikkat edilmelidir. Mifepristone ise glukokortikoid reseptörüne bağlanarak etki gösteren ve gebelikte de kullanılabilen bir seçenektir. Medikal tedavinin etkili olamadığı veya yan etkiler nedeniyle uygulanamadığı durumlarda bilateral adrenalektomi de aşırı glukokortikoid hormon durumunu kontrol etmek için nadir olmayarak kullanılan bir tedavi seçeneği olarak durmaktadır (15).

Ektopik ACTH sendromu özellikle agresif tümörlerde saptandığında klinik tabloyu daha da karmaşık hale getiren ve ağırlaştıran, buna bağlı olarak prognozu oldukça olumsuz etkileyen bir durumdur. Diğer ılımlı tümörlerde ise prognoz primer tümörün tespit edilerek çıkarılmasına ve hiperkortizoleminin kontrol edilebilme durumuna bağlı olarak değişkenlik gösterir (17).

İnsülinoma dışı tümöral hipoglisemi: Olguların çoğunda, insülin benzeri büyüme faktörü 2 (IGF2) öncüleri, IGF1 ve glukagon benzeri peptit gibi farklı mekanizmalarla glukoz kullanımına neden olabilen peptitlerin sekresyonuna sekonder fazla insülin sekresyonu olmaksızın tümörle ilişkili hipoglisemi gelişmektedir. Bazen de antikor aracılığı ile oluşan otoimmün hipoglisemi sonucudur. Çoğunlukla mezenkimal tümörlerde (Bağ doku kaynaklı sarkomlar, mide stromal tümör gibi) ve renal, over kaynaklı tümörler ile NET’lerde görülür. Tekrarlayan hipoglisemik ataklara neden olur. İnsülinomalı hastaların tersine bu hastalar fazla kilolu değildir (18). Hipoglisemi sırasında insülinin baskılanmamış olması ve daha çok serum IGF-2 düzeyi veya big IGF düzeyinin yüksek bulunduğu hastalarda veya mezenkimal tümörü olan hastalarda hipoglisemi saptanırsa düşünülebilir. Tedavi primer tümörün çıkarılması ile sağlanabilir (19).

Diğer ektopik hormonal paraneoplastik sendromlar:

– Jinekomasti/Virilizasyon: Akciğer (KHAK, bronşiyal karsinom), germ hücreli tümörler, pankreas NET’lerinde görülür. Erkeklerde jinekomasti, kadınlarda virilizasyon ile kendini gösterir. Nadir görülen diğer paraneoplastik hormonal sendromlar arasında; Akromegali, hipertansiyon (Akciğer, renal tümörlerde), hipertiroidi (Struma ovari, ektopik TSH), sekretuvar diyare [KHAK, medüller tiroid karsinomu, feokromositoma, renal tümörler, osteomalazi (Mezenkimal tümörler, prostat ve kolon tümörleri, FGF23 salgılayarak] sayılabilir.

(Tablo 1), (3). Tablo 1: Paraneoplastik endokrin hastalıklara neden olan tümörler ve görülen sendromlar.

Paraneoplastik sendrom Tümör tipleri
Malignite humoral hiperkalsemi Skuamöz hücre (baş ve boyun, akciğer, deri), meme, genitoüriner (over, testis), lenfomalar, renal, multipl miyelom, kronik lenfositik lösemi, akciğer (SCLC), kolorektal, GI-NET’ler
Uygunsuz anti-diüretik hormon salgılanması sendromu Akciğer (skuamöz, SCLC, LCLC, bronşiyal karsinoidler), prostat, meme, adrenal, GI
Cushing sendromu Akciğer (SCLC, bronşiyal karsinoidler, LCLC), timus, MTC, pNET, feokromositomalar, pargangliomalar, nöroblastomlar
İnsülinoma dışı tümöral hipoglisemi Mezenkimal tümörler (sarkomlar, GIST), böbrek, yumurtalık, NET’ler Jinekomasti / virilizasyon (β-hCG) Akciğer (SCLC, bronşiyal karsinoidler), GCT (seminomlar, teratomlar, koryokarsinomlar, yolk kesesi), pNET’ler
Akromegali pNET’leri, akciğer (bronşiyal karsinoidler), koristomlar, hamartomlar, gliomlar, gangliositomalar
Hipertansiyon Akciğer (SCLC, bronşiyal karsinoidler), paragangliomalar, renal
Over hiperstimülasyon sendromu pNET’ler, akciğer (bronşiyal karsinoidler)
Hiperprolaktinemi Akciğer (SCLC), mezenkimal tümörler
Sekretuar diyare Akciğer (SCLC), MTC, feokromositoma, böbrek
Hipertiroidizm Ektopik hipofiz adenomları, struma ovarii
Tümör kaynaklı osteomalazi Mezenkimal tümörler, prostat, kolon
Ileus Glomus tümörleri (kafa tabanı)
Akut enflamatuar reaksiyon Feokromositomalar, mezenkimal tümörler

 

Paraneoplastik Sendromlarda Tanı Yöntemleri: Endokrin paraneoplastik sendromlarla ilişkili endokrin olmayan tümörler esas olarak akciğer, meme, prostat, deri, kolon ve hematolojik maligniteleri içerir. Akciğer tümörlerinin çoğu küçük, büyük hücreli ya da skuamöz kaynaklı tümörlerdir. Skuamöz hücreli tümörler genellikle büyüktür ve geleneksel görüntüleme yöntemleri kullanılarak tespit edilebilir. Bunlarla saptanamayan tümörlerde 18-FDG-PET ile % 79 duyarlılıkla tümörler saptanabilir (20). Kolorektal tümörler için kolonoskopi altın standart yöntem olarak önemini korumaktadır. Hematolojik malignitelerde BT tercih edilen bir yöntem olmasına karşın 18-FDG-PET % 80’e varan duyarlılıkla son yıllarda bu alanda kullanımı artmaktadır (21) Somatostatin reseptör sintigrafisinin iyi diferansiye GI-NET’ler için duyarlı bir yöntemdir ancak az diferansiye ve küçük tümörleri tespit etmede yetersiz kalmaktadır. 68Ga-DOTATATE veya 68Ga-DOTATOC, özellikle daha iyi çözünürlük veya somatostatin reseptör afiniteleri nedeniyle lezyon tespiti için daha yüksek sensiviteye (>% 90) sahip olmaları nedeniyle son yıllarda ulaşılabilir olduğunda daha fazla tercih edilmektedir (22). Görüntüleme yöntemleri ve fonksiyonel çalışmalar ile tümörün tespiti öncesinde bu tümörlerin belirteçler aracılığı ile tanınması özellikle endokrin tümörlerde önemli bir tanı yöntemidir. Buna karşın non-endokrin tümörlerde tanı sürecine yardımcı olacak güvenilir biyobelirteçler yetersizdir. Bu kısmen non-endokrin tümörlerin patobiyolojik çeşitliliğinden ve genel olarak daha agresif biyolojik davranışından kaynaklanmaktadır. Bu alanda çalışmaların ilgi noktası henüz klinik kullanıma ilişkin sınırlamalar olmasına karşın dolaşımdaki tümör hücreleri (NetTest) ve miRNA ölçümü gibi potansiyel belirteçlerle ilgili çalışmalar dikkat çekici bir çalışma alanı olma özelliği göstermektedir (23)

Sonuç:

  • Paraneoplastik sendromlar, özellikle NET’ler olmak üzere neden olan tümörlerdeki artışa ve tanı yöntemlerindeki gelişmelere bağlı olarak daha sık karşımıza çıkmaktadır
  • Bu sendromlar, primer tümöre bağlı klinik tabloyu ve tedavisini etkileme özelliği göstermektedir.
  • Tanı ve tedavi alanındaki gelişmelere bağlı olarak bir çok paraneoplastik sendrom öncesine göre daha iyi tanımlanmaktadır.
  • Paraneoplastik sendromların tanınması ve etkin bir şekilde tedavi edilmesinin klinik sonuçlar üzerinde erken tanıdan hasta konforu ve ko-morbiditesini azaltmaya kadar değişik yönlerden etki potansiyeli bulunması bu konuda farkındalığın arttırılmasının toplum sağlığı için önemli bir hedef olmasını gerektirmektedir.

Kaynaklar:

  1. Guichard A, Vignon G. La polyradiculonévrite cancéreuse métastatique; paralysies multiples des nerfscraniens et rachidiens par généralisation microscopique d’un épithélioma du colutérin (Metastatic cancer polyradiculoneuritis; Multiple paralysis of the cranial and spinal nerves by microscopic generalization of an epithelioma of the colutein). J Med Lyon. 1949 Mar 5;30(700):197-207.
  2. Pelosof LC, Gerber DE. Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2010;85(9):838-54. doi: 10.4065/ mcp.2010.0099. Erratum in: Mayo Clin Proc. 2011 Apr;86(4):364.
  3. Dimitriadis GK, Angelousi A, Weickert MO, Randeva HS, Kaltsas G, Grossman A. Paraneoplastic endocrine syndromes. Endocr Relat Cancer. 2017;24(6):R173-R190. doi: 10.1530/ERC-17-0036.
  4. Spinazzé S, Schrijvers D. Metabolic emergencies. Crit Rev Oncol Hematol. 2006;58(1):79-89. doi: 10.1016/j.critrevonc.2005.04.004.
  5. Madhavan AA, Carr CM, Morris PP, et al. Imaging Review of Paraneoplastic Neurologic Syndromes. AJNR Am J Neuroradiol. 2020;41(12):2176- 2187. doi: 10.3174/ajnr.A6815.
  6. Granot Z, Fridlender ZG. Plasticity beyond cancer cells and the “immunosuppressive switch”. Cancer Res. 2015;75(21):4441-5. doi: 10.1158/0008- 5472.CAN-15-1502.
  7. d’Herbomez M, Coppin L, Bauters C, Rouaix-Emery N, Carnaille B, Do Cao C. Biomarkers of neuroendocrine tumors. Ann Biol Clin (Paris). 2016;74(6):669-679.. doi: 10.1684/abc.2016.1188.
  8. Modlin IM, Bodei L, Kidd M. Neuroendocrine tumor biomarkers: From monoanalytes to transcripts and algorithms. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016;30(1):59-77. doi: 10.1016/j.beem.2016.01.002.
  9. Szymanski JJ, Otrock ZK, Patel KK, Scott MG. Incidence of humoral hypercalcemia of malignancy among hypercalcemic patients with cancer. Clin Chim Acta. 2016;453:190-3. doi: 10.1016/j.cca.2015.12.017.
  10. Donovan PJ, Achong N, Griffin K, Galligan J, Pretorius CJ, McLeod DS. PTHrP-mediated hypercalcemia: causes and survival in 138 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(5):2024-9. doi: 10.1210/jc.2014-4250.
  11. Takeuchi Y, Takahashi S, Miura D, et al. Cinacalcet hydrochloride relieves hypercalcemia in Japanese patients with parathyroid cancer and intractable primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Metab. 2017 Nov;35(6):616-622. doi: 10.1007/s00774-016-0797-0.
  12. Platania M, Verzoni E, Vitali M. Hyponatremia in cancer patients. Tumori. 2015;101(2):246-8. doi: 10.5301/tj.5000257.
  13. Kitchlu A, Rosner MH. Hyponatremia in patients with cancer. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2019;28(5):433-440. doi: 10.1097/ MNH.0000000000000525.
  14. Kamp K, Alwani RA, Korpershoek E, Franssen GJ, de Herder WW, Feelders RA. Prevalence and clinical features of the ectopic ACTH syndrome in patients with gastroenteropancreatic and thoracic neuroendocrine tumors. Eur J Endocrinol. 2016;174(3):271-80. doi: 10.1530/EJE-15-0968.
  15. Ilie MD, Raverot V, Tronc F, Vasiljevic A, Borson-Chazot F, Raverot G. Cabergoline in severe ectopic or occult Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol. 2019;181(1):K1-K9. doi: 10.1530/EJE-18-1014.
  16. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-40. doi: 10.1210/jc.2008-0125.
  17. Davi’ MV, Cosaro E, Piacentini S, et al. Prognostic factors in ectopic Cushing’s syndrome due to neuroendocrine tumors: a multicenter study. Eur J Endocrinol. 2017;176(4):453-461. doi: 10.1530/EJE-16-0809.
  18. Iglesias P, Díez JJ. Management of endocrine disease: a clinical update on tumor-induced hypoglycemia. Eur J Endocrinol. 2014;170(4):R147-57. doi: 10.1530/EJE-13-1012.
  19. Buras ED, Weatherup E, Wyckoff J. Subcutaneous glucagon infusion and continuous glucose monitoring enable effective management of hypoglycemia in a patient with IGF-2-producing hemangiopericytoma. Clin Diabetes Endocrinol. 2018;4:2. doi: 10.1186/s40842-017-0053-0.
  20. Groheux D, Quere G, Blanc E, et al. FDG PET-CT for solitary pulmonary nodule and lung cancer: Literature review. Diagn Interv Imaging. 2016;97(10):1003-1017. doi: 10.1016/j.diii.2016.06.020.
  21. Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet. 2012;380(9844):848-57. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60605-9.
  22. Deppen SA, Blume J, Bobbey AJ, et al. 68Ga-DOTATATE Compared with 111In-DTPA-Octreotide and Conventional Imaging for Pulmonary and Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Nucl Med. 2016;57(6):872-8. doi: 10.2967/ jnumed.115.165803.
  23. Modlin IM, Bodei L, Kidd M. Neuroendocrine tumor biomarkers: From monoanalytes to transcripts and algorithms. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016;30(1):59-77. doi: 10.1016/j.beem.2016.