ÖN HİPOFİZ HASTALIKLARI

Nis 05 2022

Kapalı

ÖN HİPOFİZ HASTALIKLARI

Doç. Dr. Gülşah ELBÜKEN
Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet
Hipofiz bezi vücuttaki hormonların salgısının düzenlenmesinde görev alan yaşamsal bir salgı bezidir ve sfenoid kemiğin “Türk Eğeri” (Sella Turcica) olarak isimlendirilen oluşumunun içerisine yerleşmiştir. Hipofiz bezi embryonal kökenleri farklı olan ön hipofiz ve arka hipofizin birleşmesiyle oluşmuştur.
Ön hipofiz, oral ektoderm kaynaklıdır ve salgıladığı adrenokortikotropik hormon (ACTH), tiroid uyarıcı hormon (TSH), folikül uyarıcı hormon (FSH), luteizan hormon (LH), büyüme hormonu (BH), prolaktin (PRL) hormonları ön hipofizde sentezlenir. Arka hipofiz ise nöroektodermal kökenli infundibulumdan gelişir. Hipotalamus supraoptik ve paraventriküler nukleuslarında sentezlenen antidüretik hormon (ADH) ve oksitosin sinir aksonları boyunca hipofiz arka lobuna iletilerek, ihtiyaç durumunda kana verilmek üzere bu bölgede depolanırlar. Sella Turcica içerisinde yer alan tümörlerin çoğu hipofiz adenomlarıdır. Nadiren sellar, suprasellar ve parasellar bölge ile ilişkili diğer tümörler ve çok nadiren hipofiz karsinomları da gözlenebilir. Medikal tedavi edilen prolaktinoma dışındaki diğer hipofiz adenomlarının tedavisi öncelikle hipofiz cerrahisiyle adenomun çıkartılmasıdır. Hipofiz cerrahisinde genellikle daha az
invazif özellik gösteren transsfenoidal hipofiz cerrahisi kullanılırken, daha az oranda da transkranyal hipofiz cerrahisi tercih edilir. Cerrahinin yetersiz kaldığı veya cerrahinin çeşitli sebeplerle yapılamadığı durumlarda medikal tedavi tercih edilebilir. Medikal tedavinin de yetersiz kaldığı durumlarda hipofize yönelik radyoterapi (RT) uygulanabilir. Konvansiyonel RT uygulaması günümüzde yerini “stereotaktik radyocerrahi” olarak da adlandırılan gamma-knife, cyber-knife ve proton-beam gibi sağlam hipofiz dokusuna daha az zarar veren yöntemlere bırakmıştır. RT uygulamasından sonra hormonal yanıt alınması yılları bulabileceği için, bu dönemde hormon salınımını azaltıcı ilaçlar da verilmelidir. Hipofizer yetmezlik ortaya çıktığında ise eksik olan hormonlar yerine konulmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Ön hipofiz, hipofiz hormonları, hipofiz adenomları,
hipofiz cerrahisi, hipofiz yetmezliği
Summary
The pituitary gland is a vital endocrine gland involved in the regulation of the secretion of hormones in the body and is located in an indent in the sphenoid bone known as “Sella Turcica”. The pituitary gland is composed of anterior and posterior parts which have different embryonic origins. The anterior pituitary originates from oral ectoderm and produces mainly six hormones including adrenocorticotrophic hormone (ACTH), thyroid stimulating hormone (TSH), follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), growth hormone (GH) and prolactin (PRL). In contrast, the posterior pituitary develops from the infundibulum originating from neuroectoderm. Antidiuretic hormone (ADH) and oxytocin are synthesized in the supraoptic and paraventricular nuclei of the hypothalamus respectively and transported along the nerve axons to the posterior lobe of the pituitary gland where they are stored to be released to the bloodstream when needed. Most of the tumors that grow in the sella turcica are pituitary adenomas. Rarely other tumors associated with sellar, suprasellar and parasellar regions and very rarely, pituitary carcinomas may also occur. Other than prolactinoma which is treated medically, treatment of pituitary adenomas primarily involves removal of adenoma by pituitary surgery. In general, transsphenoidal
hypophysectomy, a less invasive procedure, is used in the pituitary surgery, whereas transcranial pituitary surgery is preferred to a lesser extent. Medical treatment may be employed when surgery does not provide adequate improvement or cannot be performed due to various reasons. Radiotherapy (RT) to the pituitary gland can be applied in cases unresponsive to medical treatment. Currently, conventional RT practices have been supplanted by a variety of methods also known as “stereotactic radiosurgery” including gamma-knife, cyber-knife and proton-beam that cause less harm to intact pituitary gland. Since it may take years to achieve hormonal response following RT, drugs that reduce hormone release should also be administered in that period. However, missing hormones should be replaced when pituitary insufficiency occurs.

Keywords: Anterior pituitary, pituitary hormones, pituitary adenomas, pituitary surgery, pituitary insufficiency

Alıntılanan kaynak: Ersoy C (Ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı, Borsa Tabip Odası Yayınları, Bursa, 2021

Hipofiz bezi:
*Giriş:
Latince ismi “Glandula Pituitaria” olan hipofiz bezi vücuttaki pek çok hormon salgısının düzenlenmesinde görev alan yaşamsal öneme sahip bir salgı bezidir (1).
Hipofiz bezi, Sfenoid kemiğin “Türk Eğeri” (Sella Turcica) olarak isimlendirilen anatomik kemik oluşumunun içerisinde bulunur. Hipofiz, Sella Turcica içindeki Fossa Hypopysialis’e yerleşmiştir. Hipofiz bezi grimsi renkte, yaklaşık 0.5-1 cm çapında ve kabaca bir leblebi tanesi büyüklüğündedir
Hipofiz bezinin üst yüzü “diaphragma sellae” adı verilen bir dura mater uzantısı ile örtülmüştür. Üçüncü ventrikül döşemesinin aşağı öne doğru huni şeklinde bir çıkıntısı olan ve “infundibulum” adı verilen oluşum diaphragma sellae’yı delip geçerek hipofiz bezinin üst yüzü ile birleşir. Diaphragma sellae’nin üstünde ve hipofiz sapının hemen önünde chiasma opticum bulunur . İnfundibulumun ortasında “infundibuler sap” denilen ve nöral-hipofizeal bağlantılar içeren bir kısım vardır. İnfundibuler sapın etrafı adenohipofize ait
damardan zengin “pars tuberalis” tarafından sarılarak “hipofiz sapı” (stalk) ortaya çıkar (1-4). Hipofiz bezinin ön yüzü sfenoid sinüs, arka yüzü dorsum sellae, üst yüzü chiasma opticum, yan yüzleri iki taraflı sinus cavernosus (Kavernöz sinüs) ile komşudur. Kavernöz sinüs, sfenoid kemiğin sella turcica’nin her iki yanında bulunan sulcus caroticuslara uyar. Kavernöz sinüsler iki taraflı ve simetriktirler. Kavernöz sinüslerin en önemli özelliği içerisinden önemli kafa çifti sinirlerinin geçmesidir (3.,4.,6. kafa çiftleri ve 5. kafa çiftinin I. ve II. dalı). Kavernöz sinüs dış duvarının içinden nervus oculomotorius (N3), nervus ophtalmicus (N5-I), nervus maxillaris (N5-II), nervus trochlearis (N4), kavernöz sinüs içinden nervus abducens (N6), sulcus caroticus içinden de arteria carotis interna geçer (2).
Hipofiz bezi, salgıladığı hormonlar için uyarıcı hormonlarını hipotalamustan alır. Hipotalamus, beyin tabanında ve 3. ventrikülün altında yer alan bir bölgedir. Altında chiasma opticum ve onun altında da hipofiz bezi yer alır. Hipofiz bezi ile hipotalamus, dura tabakasını delip geçen hipofiz sapı ile bağlanır. Ön hipofizin arteryel kanlanması daha çok süperior hipofizeal arterden sağlanır, arteryel ve venöz damarların oluşturduğu “portal sistem” biçiminde yoğun bir damarlanması vardır. Bu damar ağının içinde hipotalamustan salınarak damarlara verilen hipotalamik hormonlar hipofiz bezinde dağılarak hipofizdeki ilgili salgı hücrelerine (trofik hücreler) ulaşırlar. Arka hipofiz daha çok inferior hipofizeal arterden beslenir (1,3,5). Ön hipofizin venöz drenajı oldukça kısıtlıdır ve onu doğrudan sistemik dolaşıma bağlayan damarların sayısı azdır. Venöz kanın hangi yolla bu kısımdan ayrıldığı belli değildir (1,2). Arka hipofizin venöz drenajı üç olası yolla gerçekleşir:

1. Uzun ve kısa portal damarlar vasıtasıyla adenohipofize,
2. Geniş inferior hipofizeal venler vasıtasıyla duranın venöz sinüslerine,
3. Median eminensten gelen kapillerler vasıtasıyla hipotalamusa drene
olurlar (1,2).
*Embriyoloji: Ön hipofiz ve arka hipofiz farklı embryonal tabakalardan gelişmiştirler. Ön hipofiz oral ektodermden gelişirken, posterior hipofiz ise nöral ektodermden gelişir. Oral ektoderm, embryonal dönemde yukarıya doğru bombeleşip ortada Rathke kesesi (kleft veya poşu) olacak şekilde katlanırken, nöral ektoderm de aşağıya doğru uzanır. Sonra bu iki tabaka birleşip hipofiz bezini oluşturlar. Rathke kesesi ön duvarındaki epitel hücreleri gelişerek ön hipofizi “adenohipofiz”i oluştururlar. Bu arada Rathke kesesi rezorbe olarak orta hipofiz veya “pars intermedia” olarak adlandırılan güdük bir hal alır (6).

*Embryonal gelişim kısmında bahsedildiği gibi hipofizin üç kısmı vardır:
1. Hipofiz ön lobu: Hipofiz ön lobuna “Adenohipofiz” de denilmektedir.
Bu kısım hacim olarak hipofizin yaklaşık %80’ini oluşturur. Kahverengi ve hafifçe sert bir kısımdır. Hipofiz ön lobundan protein yapısında olan birçok hormon salgılanmaktadır.
2. Hipofiz orta lobu (Pars İntermedia)
3. Hipofiz arka lobu (Posterior hipofiz veya nörohipofiz): Ön hipofizden daha küçük olan bu kısmın kökeni infundibulum ve hipotalamustaki nöral yapı kaynaklıdır. Arka hipofiz hormonları hipotalamusun supraoptik ve paraventriküler nükleuslarında sentez edilirler ve sinir aksonları boyunca nörohipofize uzanarak burada depo edilirler. Arka hipofiz asıl sentez yeri olmayıp, hormonların lüzum halinde kana verilinceye kadar depo edildiği bir yer olarak görev görmektedir (6).
*Hipotalamus-Hipofiz-Son Organ Ekseni (Aksı): Hipotalamus, endokrin sistemin en üst merkezi olarak kabul edilir. Kortikal merkezden gelen uyarılar, ışık ve sıcaklık gibi çevresel uyarılar, otonom sistem ve alt merkezlerden gelen hormonal “geri besleme” gibi girdilere göre çeşitli hormonlar sentezleyerek hipofizi ve hipofizden salgılanan diğer hormonlarla da alt merkezleri yönlendirir. Bu sisteme hipotalamus-hipofiz-son organ ekseni (aksı) ismi verilir. Son organlar; tiroid, adrenal bezler, kadında overler ve erkekte testislerdir.
Hipotalamustan salgılanan hormonlar vasıtası ile hipofiz ve son organ salgıları uyarılırken, salgılanan son organ hormonlarının yeterli düzeyde olmaları da üst merkezler olan hipofiz ve hipotalamus salgılarını durdurucu yönde etki gösterir. Bu duruma “olumsuz geri besleme” (negatif feed back) ismi verilir (7).
*Ön hipofiz hormonları: Prolaktin (Laktojenik hormon): Etkisi meme dokusu üzerinedir. Bu hormon
meme bezlerinden süt salınımını sağlar. Prolaktin (PRL) ayrıca, ovaryumdan
salgılanan hormonlar üzerinde, büyümede, karbonhidrat ve yağ metabolizmasında ve ozmotik düzenlemede de etkilidir.
*Somatotropik hormon (STH) veya büyüme hormonu: Bu hormon büyümeyi sağlamada tiroid hormonlarıyla birlikte görev yapar. Aynı zamanda bu hormon amino asitlerin hücre içine alınmasını sağlayarak protein yapımında önemli rol oynamaktadır. Büyüme hormonu epifiz plakları kapanmazdan önce fazla salgılanırsa “devlik” (gigantizm), az salgılanır ise de “cücelik” (dwarfizm) meydana gelmektedir. Büyüme dönemi bittiğinde ve epifiz plakları kapandıktan sonra bu hormon fazla salgılanmaya başlarsa el, ayak, yüz gibi uç kısımlardaki kemik ve kıkırdaklarda düzensiz büyümeler gözlenir ve bu hastalığa “akromegali” denir.

*Tirotropik hormon (TTH) veya tiroid uyarıcı hormon (TSH): Tiroid bezini uyararak, tiroid bezinden tiroid hormonlarının salımını düzenler.

*Luteinizan hormon (LH): Kadında overlerden estrogen ve progesteron, erkekte testislerden testosteron hormonlarının salgılanmasını düzenler.

*Folikül uyarıcı hormon (FSH): Bu hormon gonadların (kadınlarda overler, erkeklerde testisler) gelişmesinde etkilidir. Kadında ovumun olgunlaşmasını ve menstruasyon düzenini sağlar. *Kortikotropin veya adrenokortikotropik hormon (ACTH): Bu hormon adrenal korteksi uyararak adrenalini ve adrenal korteks hormonunun salgılanmasını sağlar.

*Arka hipofiz (veya nörohipofiz) hormonları: Arka hipofiz temel olarak 2 hormonun salınımını yönetir: Antidiüretik hormon (ADH) ve oksitosin. Hipotalamusta bulunan sekretuar nöronlar “parvoselüller nörosekretuvar sistem” ve “magnoselüller nörosekretuvar sistem” olarak 2 grup oluştururlar: ADH ve oksitosin, hipotalamusun magnosellüler nörosekretuvar sistemindeki “peptiderjik nöronlar”da sentezlenip arka hipofizde sonlanan sinir uçlarından salgılanan 9 aminoasitli hormonlardır.

*Antidiüretik Hormon (ADH): Diğer adı vazopressin (veya arginin(o)vazopressin) olan bu hormon, magnosellüler nörosekretuvar sistemin öncelikle “supraoptik nükleus” bölgesindeki nöronlarında sentezlenir. böbreklerden suyun geri emilimini sağlayan hormondur. Aynı zamanda kan basıncının ayarlanmasında da görev almaktadır.

*Oksitosin: Büyük oranda magnosellüler nörosekretuvar sistemin öncelikle “paraventriküler nükleus” bölgesindeki nöronlarında sentezlenen bir hormondur. Meme düz kasları ve uterus düz kasları üzerine etkisi vardır. Oksitosin hormonu doğum sonrası annenin bebeğine şefkatle bağlanması, emzirmesi ile ilişkilidir.

*Orta Hipofiz: Embryonal gelişim esnasında körelmiş yapılardan biridir. Melanosit uyarıcı hormon (Melanosit stimülan hormon: MSH) salgılayan bölgedir. MSH’nın diğer adı “intermedin”dir. Bu hormon, hipofiz bezinin orta bölgesinden salgılandığı için bu ismi almaktadır. Derideki, gözlerdeki ve saçlardaki renk verici pigment olan melanin maddesinin salgılanmasını sağlar (8-10). Sella turcica’da tespit edilen kitleler: Sella turcica’da tespit edilen kitlelerin %99’u hipofiz adenomlarıdır. Ancak nadir görülen sellar, parasellar ve suprasellar kitleler de Sella Turcica’da yer kaplayabilirler * Hipofiz adenomları ile ayırıcı tanıda karışabilecek lezyonlar:

I-) Sellar, parasellar ve suprasellar diğer tümörler: 1- Neoplastik/Gelişimsel Lezyonlar: 1- A) Artık hücre tümörleri

1-A-i) Rathke kesesi kisti

1-A-ii) Dermoid ve epidermoid tümörler

1-A-iii) Kordoma

1-A-iv) İğsi hücreli onkositom

1-B) Primitif germ hücre tümörleri

1-B-i) Germinoma

1-B-ii) Teratoma

1-C) Diğer tümörler

1-C-i) Glioma

1-C-ii) Lenfoma

1-C-iii) Metastatik tümörler

2- İnflamatuvar Lezyonlar:

2-A) Sarkoidoz

2-B) Wegener granülomatozu

2-C) Sfenoid sinüs mukoseli

2-D) Langerhans hücreli histiyositoz

2-E) Erdheim-Chester hastalığı

2-F) Hipofizit

3- İnfeksiyöz Lezyonlar:

3-A) Hipofiz apseleri

3-B) Tüberküloz

3-C) Diğer enfeksiyonlar:

3-C-i) Aspergilloz

3-C-ii) Koksidiomikoz

3-C-iii) Sistiserkoz

3-C-iv) Nörosfiliz

4- Vasküler Lezyonlar İntrasellar anevrizmalar

5- Diğer Lezyonlar: 5- A) Araknoid kist 5-B) Patolojik hipofizer hiperplazi 5-C) Hipofiz bezinin duplikasyonu

*Tesadüfen tespit edilmiş hipofiz kitleleri (Hipofiz insidentalomaları): Tesadüfen tespit edilmiş hipofiz kitleleri (hipofiz insidentalomaları), hipofizer bir hastalığı düşündürecek bir nedene bağlı olmaksızın başka nedenlerle çekilmiş kranyal görüntüleme yöntemleri ile veya otopsi serilerinde tespit edilen asemptomatik lezyonlardır. Kranyal manyetik rezonans (MR) ve bilgisayarlı tomografi (BT) görüntülemelerindeki artışa bağlı olarak hipofizer insidentalomaların sayısı da artmıştır. Öncelikle sella turcica’da tespit edilmiş olan kitlenin hipofiz adenomu olup olmadığı incelenir. Ayırıcı tanıda sellar, suprasellar ve parasellar kitleler kısmında bahsedilen tüm hastalık ve durumlar göz önünde bulundurulmalıdır. Daha sonra eğer hipofizer kitle hipofiz adenomu ile uyumlu ise hipofiz adenomlarına yaklaşımda olduğu gibi boyutu, hormon salgılar özellikte olup olmadığı etraf dokulara bası ve invazyon özellikleri, hipofiz yetmezliğine sebep olup olmadığı gibi durumlar açısından tetkik tedavi ve izlemi planlanmalıdır (12-14).

*Hipofiz adenomları: Hipofiz içerisinde olan veya hipofiz dokusundan köken alan, normal hipofiz dokusu dışındaki oluşumlardır. Beyin tümörlerinin yaklaşık %15 kadarını oluştururlar ve sella turcica içerisinde yer alan oluşumların %99 kadarını da hipofiz adenomları oluşturular. Hormon salgılayan veya hormon salgılamayan (non-fonksiyone) özellikte olabilirler. Hipofiz adenomları hormon salgılayan özellikte ise daha erken yaşlarda ve salgıladıkları hormona bağlı belirtiler gösterirler. Hormon salgılamayan hipofiz adenomları ise daha ileri yaşta ve genellikle oluşturdukları bası etkisine göre belirtiler gösterirler (15).

*Hormon salgılayan hipofiz adenomları:

*Prolaktinoma:

Giriş: Prolaktinomanın sebebi hipofizin laktotrop hücrelerinden kaynaklanan ve artmış prolaktin (PRL) sekresyonuna neden olan bir adenomdur. Prolaktinomalar fonksiyonel hipofiz adenomaları arasında %40’lık bir oranla en sık görülenlerdir. Prolaktinomalar çoğunlukla benigndirler. Prolaktinomalar genellikle kadınlarda 1 cm’in altında (mikroprolaktinoma), erkeklerde ise 1 cm ve üzeri (makroprolaktinoma) şeklinde gözlenirler. Medikal tedaviye rağmen çevre dokulara invaze olan tipleri de vardır (16).

Tanı: Prolaktinomalarda klinik bulgular hiperprolaktineminin hormonal etkileri ve adenomun basısına bağlı olarak ortaya çıkar. Hiperprolaktinemi kadın ve erkekte gonadotropin inhibisyonu yaparak hipogonadizme yol açar. Semptomlar ve bulgular: Kadın hastalardaki en önemli yakınma oligomenore (veya sekonder amenore), galaktore ve infertilitedir. Erkeklerde ise libido azalması, impotans ve infertilite başvuru sebebi olabilir. Postmenopozal kadınlarda ise oligomenore/ sekonder amenore bulgularının olmaması nedeniyle prolaktinoma başağrısı, görme alanı defekti, hipofiz yetmezliği semptomları gibi bası semptomları ile ortaya çıkar veya tesadüfen (insidental) olarak saptanır. Erkekler ise hiperprolaktinemi semptomlarından daha çok makroadenomun bası semptomları ile hekime başvurduklarında tanı alırlar (17,18). Fizik muayene özellikleri: Prolaktinomalı hastalarda fizik muayene özellikleri çok belirgin değildir. Kadınlarda galaktore en önemli muayene bulgusudur. Eğer adenomun chiasma opticum basısı mevcut ve kişide görme alanı defekti varsa “konfrontasyon yöntemi” ile “bitemporal hemianopsi” tespit edilebilir. Hipofiz yetmezliği gelişmişse buna yönelik hipotansiyon vs. tespit edilebilir.

Tanı ve Ayırıcı Tanı: Fizyolojik olarak PRL salınımı pulsatil olarak gelişmekte olup aynı zamanda sirkadyen bir dalgalanma da göstermektedir. Uykunun non-REM evresinde PRL salınımı artmaktadır. PRL salgısını hipotalamustan salgılanan ve infundibulum ile ön hipofize ulaşan dopamin ile inhibe edilir. Ayrıca asetilkolin, gama amino bütirik asit (GABA), glukokortikoidler, somatostatin tarafından da PRL salgısı baskılanmaktadır (17-19). Hiperprolaktinemi yapabilecek durum ve ilaçlar Tablo 2’de gösterilmiştir (20). Laboratuvar: Prolaktinoma tanısı için PRL ölçümü yeterlidir. Hiperprolaktinemi, genellikle uykudan kalktıktan en az 2 saat sonra veya günün herhangi bir saatinde bakılan PRL düzeyinin erkeklerde 20 ng/mL ve kadınlarda 25 ng/mL’nin üzerinde bulunmasıdır. Prolaktinomlarda genellikle PRL düzeyi 250 ng/ml’nin üzerinde bulunur. Prolaktinomalarda adenom boyutu ile PRL düzeyleri birbirine paralellik göstermektedir. Hafif PRL yüksekliği ve hipofiz MR’da saptanmış bir adenoma kesin prolaktinoma tanısı konulamaz, bu yükseklik non-fonksiyone bir adenomunun sap basısına da bağlı olabilir (17-19). Eğer makroadenomlarda PRL düzeyi beklendiği kadar yüksek değilse “kanca etkisi” (hook effect) denilen durum mutlaka akla getirilmelidir. Kanca etkisi radyoimmunometrik ölçümlerden kaynaklanan yalancı PRL düşüklüğüdür. Bu durumda serum 1/100 oranında dilüe edilip, ölçüm tekrarlanır. Eğer makroprolaktinoma ise dilüsyon sonrası PRL değerini belirgin biçimde yüksek bulunur (17-19).

Makroprolaktinemi: PRL molekülü; monomerik PRL (23 kDa), büyük (big) PRL (50kDa) ve çok büyük (big-big) PRL (150-170 kDa) olmak üzere 3 farklı büyüklüktedir. Makropraktin büyük PRL molekülleriyle birleşmiş PRL formudur. Hiperprolaktinemilerin %8-35’ini oluşturur. Laboratuvar olarak PRL yüksek olmasına rağmen hiperprolaktinemi/ prolaktinoma klinik bulgularının olmadığı hastalarda mutlaka makroprolaktin akla getirilmelidir. Likit kromatografi veya polietilen glikol ile çöktürme yöntemleriyle “makroprolaktin” tanısı doğrulanır (21,22).

*Hiperprolaktinemi nedenleri:

1-Fizyolojik sebepler: • Gebelik • Laktasyon • Stres • Koitus

2-Nörojenik sebepler: • Meme ucu uyarımı • Göğüs duvarı lezyonları

3-Kronik böbrek yetmezliği

4-Hipotiroidizm

5-Karaciğer sirozu

6-Polikistik over sendromu

7-İlaç kullanımı: • Nöroleptikler (Butirefenonlar, fenotiyazinler, atipik antipsikotik ilaçlar) •Antidepresanlar (Trisiklik antidepresanlar, Monoaminooksidaz inhibitörleri, seçici serotonin geri alım inhibitörleri) • Antihipertansifler (Verapamil, metildopa, rezerpin) • Gastrointestinal Sistem İlaçları (Metoklopramid, domperidon, H2 reseptör blokerleri) • Estrojen • Opioidler • Ağır metaller • Bazı bitkisel ilaçlar

8-Hipotalamik Hastalıklar: • Kraniyofarinjiom, menenjiom, 3. ventrikül tümörleri gibi hipotalamik tümörler • Sarkoidoz, tüberküloz, histiositoz, eozinofilik granülom gibi infiltratif hastalıklar • Kranium bölgesine uygulanan ışınlama • Vasküler anomaliler • MEN Sendromları, Carney Kompleksi, McCune Albright Sendromu gibi genetik hastalıklar

9-Hipofizer Hastalıklar: • Hormon salgılayan veya salgılamayan hipofiz adenomları • Boş sella (empty sella) sendromu • Primer hipofiz tümörleri veya hipofize olan metastazlar • Sarkoidoz ve dev hücreli granülom gibi hastalıkların hipofiz tutulumu

*Görüntüleme: Görüntülemede ilk tercih MR’dır. MR ile tümörün lokalizasyonu, intensitesi, boyutu, suprasellar veya parasellar yayılımı, varsa adenom içindeki kistik veya nekrotik alanlar değerlendirilir. Hipofiz MR çekilemediği durumda kontrastlı BT tercih edilir ancak BT adenomun yapısal özelliği hakkında MR gibi detaylı bilgi vermez, daha çok sella kemik yapısı hakkında fikir verir.

*Tedavi: Prolaktinomalı hastalarda diğer hipofiz adenomlarından farklı olarak ilk tedavi seçeneği ilaç tedavisi yani medikal tedavidir. Nadir durumlarda cerrahi tedavi seçenekleri gündeme gelebilmektedir. Medikal Tedavi: Prolaktinomada medikal tedavi; adenom çapı, erkek ve kadında gonad fonksiyonları ve çocuk sahibi olma isteğine göre düzenlenir. Medikal tedaviden istenenler tümör boyutunu küçültmesi, varsa bası bulgularını ortadan kaldırması, galaktorenin düzelmesi gonadal fonksiyonların düzelmesi ve fertilitenin sağlanmasıdır. İlaç tedavisinde ilk seçenek dopamin agonistleridir (DA): 1. Kabergolin: Ergot alkaloidi türevi bir DA ilaçtır. Kullanım kolaylığı, etkisinin bromokriptine göre daha fazla ve yan etkilerinin daha az olması nedeniyle ilk tercih edilendir. Kabergolinin 0.5 mg’lık tabletleri mevcuttur. Yarı ömrü bromokriptine göre daha uzun olduğundan haftada 1-2 kez alınması yeterli olur. Başlangıç dozu haftada 1-2 kez 0.25 mg veya tek doz 0.5 mg şeklindedir. Tedavi başladıktan 4-6 hafta sonra kontrol edilen 72 Ön Hipofiz Hastalıkları PRL düzeyi normale dönene kadar ilaç dozu arttırılarak doz 0.5-3 mg/ hafta’ya çıkılabilir. Nadiren kabergolin dozu 11 mg/hafta dozuna kadar arttırılabilir. 2. Bromokriptin: Bromokriptin de ergot alkaloidi türevi DA’dir. Bromokriptinin kısa etkili formları (2.5 mg tb) yavaş salınımlı (2.5 ve 5 mg SRO) formları mevcuttur. Plazma yarı ömrünün kısa olması nedeni ile günde 2-3 kez alınması gerekir. Başlangıçta 1.25 mg gece yatmadan önce verilerek başlanılır. Haftada bir kademeli olarak 1.25 mg doz arttırılarak genellikle klinik cevap alınan kadar 5-7.5 mg/gün doza çıkılır. 3. Kinagolid: Ergot alkaloid grubunda olmayan DA kinagolid, kabergolin kadar etkilidir. Kinagolid, dopamin reseptörüne spesifik olarak bağlanır. 5-hidroksitriptamin reseptörüne bağlanmadığı için uzun süreli kullanımında kalp kapak fibrozisi ve pulmoner hipertansiyon riski taşımaz. Başlangıç dozu 0.075 mg’dır ve günde iki kez verilir. Etkisi görülene kadar doz arttırılır. Maksimum dozu 0.9 mg/gündür (17-19,23-25). Cerrahi Tedavi: Prolaktinomalarda cerrahi tedavi ilk seçenek değildir. DA direnci olanlarda, bası belirtileri veya hipofiz yetmezliği gösteren adenomlarda cerrahi tedavi planlanabilir. Cerrahi sonrasında özellikle makroadenomun tü- müyle çıkarılamaması sonucu nüks görülebilmektedir. Hipofiz konusunda deneyimli cerrahlar tarafından yapıldığında postoperatif komplikasyon oranları oldukça düşüktür. Postoperatif komplikasyonlar diğer transsfenoidal cerrahi sonrası görülenler gibi olup; BOS kaçağı, lokal enfeksiyon, hipopituitarizm, diabetes insipidus, kranyal sinir hasarı, chiasma opticum hasarıdır (26,27). Radyoterapi (RT): Prolaktinomada RT primer tedavi olarak tercih edilmez. RT ya medikal tedavinin başarısız olduğu ya da /agresif seyirli veya malign prolaktinomalarda kullanılır. RT’nin amacı rezidüel tümörün büyümesini engellemektir. Günümüzde konvansiyonel RT’den ziyade, gamma-knife, cyber-knife, proton-beam tedaviler gibi “stereotaktik radyocerrahi” olarak da adlandırılan tümöre daha spesifik tedaviler daha çok tercih edilmektedir. RT sonrası hormonal yanıtın birkaç yıl içinde görülmeye başlayacağı göz önünde tutularak bu süreçte medikal tedaviye devam edilmelidir (17,28). İzlem ve prognoz: Medikal tedavi ile PRL düzeyi günler içinde düşmeye başlar, ancak normale gelmesi birkaç ay sürebilir. Adenomun küçülmesi haftalar içerisinde olur. Medikal tedaviye yanıtlar oldukça iyidir ve başarı oranları kabergolin ile %80-90, bromokriptin ile %70-80 oranlarındadır. Medikal tedavi altında, genellikle PRL düzeyindeki azalma adenom boyutunda küçülme ile paralellik gösterir. Adenom 1-2 hafta içerisinde küçülmeye başlar, en fazla küçülme ilk 3 ayda gözlenir ve daha sonraki küçülmeler daha düşük oranda da olsa yıllar içinde devam eder (17-19,28). Hiperprolaktinemiye bağlı hipogonodizme bağlı olarak kadın ve erkeklerde kemik yoğunluğunun azalması sebebiyle osteopeni veya osteoporoz görülebilir (17). Hipofiz MR’da chiazma opticuma yakın veya bası yapan adenomlarda hastanın görme yakınması olmasa bile görme alanı mutlaka istenmelidir (17,18,28).

*Somatotropinoma (Akromegali): Giriş: Akromegali, hipofiz bezinin ön lobundan artmış miktarda büyüme hormonu (BH) ve buna bağlı olarak da karaciğerden artmış insülin benzeri büyüme faktörü-1 (İGF-1) salgılanması sebebiyle oluşan bir hastalık türüdür. Akromegali, ilk defa 1886 yılında Pierre Marie tarfından tanımlanmıştır (29). Eğer BH fazlalığı puberte öncesi epifiz plakları kapanmazdan önce ortaya çıkarsa “gigantizm” (devlik) denilen tabloya sebep olur. Epifiz plakları kapandıktan sonra ortaya çıkarsa “uçların büyümesi” anlamına gelen “akromegali” ortaya çıkar (30,31). Akromegali görülme sıklığı 1 milyonda 60-70’tir (32). BH salgısının kontrolü hipotalamustan salınan “büyüme hormonu salgılatıcı hormon” (GHRH) tarafından yapılır. Uyku, aminoasit alımı gibi durumlar BH salgısını arttırırken, somatostatin ise BH salgısını azaltır (33). Akromegali hastalığının %90’ı hipofiz bezindeki somatrotrop adenomdan kaynaklanır. Bu adenomların %80-85’ini makroadenomlar, %15-20’sini mikroadenomlar oluşturur (30-32). Somatotrop adenomların yaklaşık %40’ında GNAS1 somatik mutasyonu saptanmaktadır (30,31,34). BH salgılayan adenomların yaklaşık %25 kadarı BH ile birlikte PRL de salgılamaktadır. Birden fazla hormon salgılayan somatotrop adenomlar oldukça nadirdir. Somatotrop adenomların çoğu benigndir. Çok az sayıda somatotrop karsinom bildirilmiştir (33). Akromegali ayrıca multiple endokrin neoplazi (MEN)-1 sendromu, McCune Albright sendromu ve Carney kompleksi gibi genetik sendromlar ile de birliktelik gösterebilmektedir (34-37). İzole familyal akromegali olgularında kromozom 11q13’de heterozigosite kaybı izlenmiştir. Familyal akromegali olgularında tanımlanmış olan “aryl-hidrokarbon reseptör etkileşen protein gen=AIP) mutasyonları daha agresif seyirli ailesel akromegali tablolarıyla kendisini gösterir (38,39). Tanı: Hastaların anamnezlerinde klinik semptomları başlaması daha önceki yıllara uzanmaktadır. Hastalarda klinik bulgular genellikle yavaş seyirli ve silik olup, tanı konulana kadar 5-10 yıl geçebilir (30,31). Semptomlar ve bulgular: En sık gözlenen yakınmalar; ellerde ve ayaklarda büyüme, ayakkabı numarasında artış, yüzüklerin parmağa dar gelmesi, yüzde, çenede ve burun bölgesinde kabalaşmadır (30,31). Akromegali’nin klinik özellikleri yayınlanmakta olan e-kitabınızdaki Tablo 3’de gösterilmiştir (30,31). Klinik tablo adenom boyutu, hastalığın tanı alıp tedaviye kadar geçen süresi, adenomun lokal bası ve etrafa invazyon derecesi, chiasma opticum basısı yapıp yapmaması, BH ve IGF-1 düzeylerine bağlı olarak değişkenlik gösterir. Bazen somatotrop hipofiz adenomunun (makroadenomlarda daha sık) yaptığı basıya bağlı olarak “hipofiz yetmezliği” gözlenebilir. Buradaki klinik tablo eksik olan hipofizer hormona bağlı olarak değişir (19,33).

Fizik muayene özellikleri: Ellerde ve ayaklarda büyüme, “kare el tablosu”, yüzde, çenede ve burun bölgesinde kabalaşma, “prognatizm”, dişlerin aralarının açılarak seyrekleşmesi, dilde büyüme, seste kabalaşma gibi muayene bulguları izlenir (30,31).

*Akromegalinin Klinik Özellikleri:

1-Somatik etkilere bağlı • El ve ayaklarda büyüme • Burun ve çenede büyüme • Yumuşak dokularda büyüme • İç organlarda büyüme Cilt ile ilgili • Ciltte kalınlaşma ve kabalaşma • Ciltte derin kırışıklıklar oluşması • Ciltte yağlanma • Hiperhidroz

2-Solunum sistemi ile ilgili • Uyku apne sendromu • Narkolepsi • Akciğer kanseri*

3-Kardiyovasküler sistem • Sol ventrikül hipertrofisi • Asimetrik septal hipertrofi • Kardiyomiyopati • Hipertansiyon • Kalp Yetersizliği

4-Tümörün lokal etkisine bağlı • Baş ağrısı • Görme alanı defektleri • Kranyal sinirlerin etkilenmesi 5-Gastrointestinal sistem ile ilgili • Kolon polipleri • Kolon kanseri*

6-Endokrin ve metabolik bozukluklar • Menstrual anormallikler • Galaktore • Libido azalması • İmpotans/infertilite • Sex hormon bağlayıcı globulinde (SHBG) azalma • Glukoz metabolizması bozuklukları (BGTT, DM, insülin direnci) • Hipertrigliseridemi • 25 (OH) vit D artışı • Renin düşüklüğü /Aldosteron artışı • Tiroksin bağlayıcı globulinde (TBG) azalma • Guatr Kas-iskelet sistemi ile ilgili • Gigantizm • Prognatizm • Çene maloklüzyonu • Artralji, artrit • Akroparestezi • Proksimal miyopati

*Akromegali hastaları özellikle akciğer, meme, kolon, prostat, diferansiye tiroid kanserleri açısından taranmalıdır.

*Ayırıcı tanı: Hormon salgılayan ya da salgılamayan diğer hipofiz adenomlarından ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Somatotrop adenomlar aynı zamanda PRL de salgılayabilmekte olup, bunlara “somatomammotropinoma”lar denilmektedir. Bu sebeple mutlaka PRL salgılayıp salgılamadığı yönünden tetkik edilmelidirler (33).

*Laboratuvar: Rastgele bakılan BH düzeyinin >0.4 mcg/L olması ve yaş ve cinsiyet ile uyumlu IGF-1 değerinin yüksek olması durumlarında; 75 gr oral glukoz ile yükleme testi (OGTT) yapılır ve 30 dk aralıklarla 120 dk’ya kadar alınan BH değerlerinden herhangi birinin >1 mcg/L olması ile akromegali tanısı konulur. Bu değerlerin altındaki değerler ile de akromegali dışlanmış olur (40). *Görüntüleme: Hipofiz MR ile hipofizer adenomun görülmesi ile tanı doğrulanır. Suprasellar alana ve kavernöz sinüse doğru yayılım ve chiasma opticum basısı olup olmadığı değerlendirilir. Bazı tümörlere bağlı olarak hipotalamustan ektopik GHRH salınımına bağlı olarak da akromegali görülebilir. Sella bölgesinde adenom tespit edilemeyen, akromegali klinik ve laboratuvar bulguları olan hastalarda bu durum akla getirilmelidir (30,40).

*Tedavi: Genellikle ilk tercih edilen cerrahi tedavidir (40).

Cerrahi Tedavi: Genellikle ilk tercih edilen tedavi yöntemidir. Cerrahide transsfenoidal (TS) veya transkraniyal (TK) yol kullanılır.

Medikal Tedavi: Akromegali tedavisinde bir diğer seçenek de ilaç tedavisidir. Bu seçenek ya cerrahiden önce veya cerrahi sonrası rezidüsü kalan ve hormonal hedeflere ulaşılamayan hastalarda tercih edilir (40). Medikal tedavide yer alan başlıca ilaçlar:

1- Somatostatin analogları (Oktreotid, lanreotid, pasireotid): Cerrahi tedavi sonrasında BH ve IGF-1 değerleri yüksek seyreden hastalarda tedaviye somatostatin analogları (SSA) eklenir. Bilinen 5 tane somatostatin reseptörü (SSR) vardır. İlk geliştirilen SSA olan oktreotid ve lanreotid SSR2 ve SSR5’e bağlanarak etki gösterir ve BH sekresyonunu doğal somatostatine göre 45 kat daha fazla oranda inhibe eder. Ülkemizde kullanımı bulunan uzun etkili SSA olan oktreotid LAR ve lanreotid autogel’in etkileri kabaca benzerdir. Başlangıç tedavi dozları oktreotid LAR için ayda (veya 28 günde 1 defa) 20 mg ve lanreotid autogel için ise 90 mg’dır. Tedavinin etkinliğini değerlendirmek için BH ve IGF-1 ölçümleri, 3 enjeksiyon sonrasında, bir sonraki enjeksiyonun öncesinde yapılmalıdır. Hormonal yanıtı olmayan hastalarda oktreotid LAR dozu 30 ve 40 mg’a lanreotid autogel dozu 90 ve 120 mg dozlarına çıkılabilmektedir. Hormonal yanıtı çok iyi olanlarda da oktreotid LAR dozu 10 mg’a lanreotid autogel dozu 60 mg’a düşürülebilir (30,40-42). Cerrahi uygulanmaksızın primer tedavi olarak SSA kullanımı, chiasma opticum basısı olmayan ve cerrahi kür şansı çok düşük olan veya belirgin kavernöz sinüs invazyonlu hastalarda önerilmektedir. Cerrahi tedavi istemeyen hastalara ve deneyimli cerrahın bulunamadığı durumlarda da primer tedavi olarak SSA’ları kullanılabilir (43). SSA ile tedavide enjeksiyon bölgesinde ağrı ve cilt irritasyonu, bulantı, karın ağrısı, meteorizm ve diyare gibi yan etkiler gözlenebilir. Uzun süreli kullanımda safra çamuru ve safra taşı oluşumuna neden olabilir. Özellikle klinik belirti ve bulguları olan hastaların abdominal ultrasonografi ile değerlendirilmeleri gerekir. Çok nadir saç dökülmesi ve alopesi bildirilmiştir (42,43). Pasireotid için akromegali tedavisinde Türkiye’de henüz kullanım ruhsatı bulunmamaktadır (20).

2-Dopamin agonistleri (Kabergolin, bromokriptin): DA’nin akromegali tedavisinde etkisi oldukça sınırlıdır. Çoğunlukla SSA veya pegvisomant ile birlikte kullanılmaktadır. DA akromegali ile birlikte hiperprolaktinemisi olan hastalarda daha etkilidir. DA’den daha çok kabergolin tercih edilir. Gastrointestinal yakınmalar, nazal konjesyon, yorgunluk, baş dönmesi ve baş ağrısı gibi yan etkiler görülebilir (44,45). 3-Pegvisomant: BH reseptörü antagonisti olan pegvisomant, BH’nun etkisini doğrudan önlemekte ve IGF-1 düzeyleri azaltmaktadır. Pegvisomantın 10, 15 veya 20 mg’lık günlük enjeksiyonlar şeklinde ciltaltı uygulanması önerilmektedir, ancak gün aşırı veya haftalık olarak da uygulanabilir. Pegvisomant kullanan akromegalili hastaların %63’ünde IGF-1 düzeylerinin azaldığı gösterilmiştir. Pegvisomant kullanan hastalarda tedavi yanıtında sadece IGF-1 düzeyleri bakılır, BH düzeyi kullanılmaz (46). Pegvisomant kullanan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde yükselmeler gözlenebilir. Bu sebeple ilk 6 ay boyunca her ay, daha sonra ise her 6 ayda bir transaminazlar bakılmalıdır. Transaminaz değerleri 3 kata kadar yükselirse ilaç kesilmeksizin izlenebilirken, 3 kattan fazla yükselen hastalarda tedavinin kesilmesi gerekir. Pegvisomant tedavisi ile akromegalili hastaların %5’inde tümör büyümesi olabildiği belirtilmektedir. Rezidü tümör dokusu olan ve RT uygulanmamış olan hastalarda hipofiz MR ile adenom boyutu takip edilmelidir (47). Pegvisomant ile de enjeksiyon bölgelerinde cilt reaksiyonları ve lipohipertrofi/lipoatrofiler gibi yan etkiler gelişebilir (48,49).

*İzlem ve prognoz: Tedavi sonrasında hormonal hedefler (30,40):

1- 75 gr OGTT sonrası BH < 1mcg/L olması

2- Yaş ve cinsle uyumlu IGF-1 değerlerinin normal aralıkta olması

3- Baş ağrısı, optik sinir basısı gibi kitle etkilerinin ortadan kalkmış olması

4- Tedavi öncesi varsa hipofiz yetmezliğinin ortadan kalkmış olması

5- Akromegaliye bağlı gelişen diğer komplikasyon ve hastalıkların ortadan kalkmış olması veya kontrol altına alınması

6- Hipofiz adenomu rekürrensinin engellenmesi

7- Bireye normal hormonal değerler ile sağlıklı yaşıtlarına benzer yaşam kalite ve süresinin sağlanmasıdır.

Kortikotrop adenom (ACTH salgılayan adenom/ Cushing hastalığı)

*Giriş: ACTH bağımlı Cushing Sendromu (CS)’nun en sık nedeni, ön hipofizden salgılanan ACTH üreten iyi huylu bir adenom (kortikotrop adenom)’dur ve CS olgularının %70-80’inden sorumludur (50,51). Hastalık ilk defa 1932 yılında Harvey Cushing isimli bir beyin cerrahı tarafından tanımlanmıştır. Harvey Cushing, daha sonra ismini alacak olan sendromun belirtilerini gösteren hastaların hipofizer incelemesi sonrasında 8 hastanın hipofizde “bazofilik adenom” olduğunu tespit etmiştir. Daha sonra Anderson ve arkadaşları tüm CS olgularında asıl olayın adrenal bez hiperaktivitesi olduğunu ileri sürmüşlerdir. Zaman içerisindeki diğer çalışmalar sonucunda CS’nun adrenal korteks fazla üretimine bağlı “hiperkortizolizm” olduğu ortaya konulmuştur (27).

*Tanı: Anamnezde CS ile ilişkili yakınma ve öykü mevcuttur. Semptom ve bulgular: CH’nda da CS belirti ve bulguları gözlenir. En sık gözlenen belirtiler; kilo artışı, menstruasyon düzensizliği, tüylenme, psikolojik yakınmalar, sırt ağrısı, özellikle proksimal kaslarda olmak üzere kas güçsüzlüğü, kemik kırıkları, saç dökülmesi’dir. Bulgular ise; özellikle gövde bölgesinde obezite, pletore, aydede yüzü, hipertansiyon, ekimoz (kolay ekimoz oluşması), stria (ciltte özellikle koyu pembe- mor renkli 1cm’den geniş çatlaklar), ayak bileğinde ödem ve ciltte koyulaşmadır. Ciltte koyulaşma, özellikle ACTH bağımlı CS’unda rastlanılan bir klinik bulgudur. Bunların dışında görülebilen diğer belirti ve bulgular arasında ensede yağ birikimi (bufalo hörgücü), poliüri, polidipsi, libidoda azalma, akne benzeri cilt lezyonları, supraklavikular ve temporal çukurlarda dolgunluk, bilateral ekzoftalmik görünüm, sık tekrarlayan dermatofitozlar, akantozis nigrikans ve laboratuvar olarak hiperlipidemi ve hipokalemi yer almaktadır (50,51). Fizik muayene özellikleri: Özellikle gövde bölgesinde kilo artışı, supraklavikular ve temporal çukurlarda dolgunluk, pletore, aydede yüzü, hirsutizm, strialar, ensede yağ birikimi (bufalo hörgücü), ayak bileğinde ödem, alopesi, ciltte koyulaşma ve özellikle proksimal kaslarda olmak üzere kas güçsüzlüğüdür (50,51).

Ayırıcı tanı: CS, ACTH bağımlı, ACTH bağımsız ve iatrojenik sebeplerle ortaya çıkabilmektedir. İyi bir anamnez ile steroid kullanımına bağlı “iatrojenik CS” olup olmadığı sorgulanmalıdır. Laboratuvar testleri ile ACTH bağımlı olup olmadığı anlaşılabilir. Ayrıca “Yalancı cushing sendromu” (Pseudo Cushing) ayırıcı tanısı da yapılmalıdır.

Pseudo Cushing sendromuna neden olan klinik durumlar şunlardır: 1- Kötü kontrollü diabetes mellitus, 2- Morbid obezite, 3- Kronik alkolizm”, 4- Multipl skleroz, depresyon, anksiyete, obsesif kompülsif bozukluk, yeme bozuklukları gibi bir takım “nöropsikiyatrik hastalıklar”, 5- Kortizol bağlayıcı globulini arttıran durumlar (gebelik, doğum kontrol hapı kullanımı gibi), 6- Ağır egzersiz, malnütrisyon, anoreksi, 7- Hipotalamik amenore (20).

CS ile birlikte glukoz metabolizması bozukluğu veya diabetes mellitus, osteoporoz, nefrolitiyazis de görülebildiği için; bu bulguları olan hastalarda CS (CH) mutlaka akla getirilmelidir.

*Laboratuvar: CH tanısında, CS tanı ve ayırıcı tanı testleri kullanılır (20,52). CS’da tanı testleri üç grupta incelenirler:

1-Tarama testleri: • Gecelik (overnight) 1 mg deksametazon supresyon testi (DxST): Gece saat 23.00’de 0.5 mg’lık deksametazon tabletten 2 tablet verilir. Normal olarak nitelenmesi için ertesi sabah saat 0800-0900’de bakılan kortizol değerinin 1.8 µg/dl’nin altına baskılanması beklenir.

• 24 saatlik idrarda serbest kortizol: Normalin 4 katından fazla olması, yani > 250-300 µg/24 saat olması ile CS düşünülür. Ancak CS tanısı için tek ölçüm yeterli olmayıp; * LC-MS/MS (Liquid chromatography/mass spectrometry) yöntemi ile ölçüm 2-3 kez tekrarlanmalıdır. ** Tek başına tarama testi olarak önerilmemektedir. Başka tanı testleri ile doğrulanmalıdır. -Hafif veya siklik CS’da ve böbrek yetmezliğinde (GFR<60 ml/dk) sonuç yalancı negatif (-) çıkabilir. -Fazla sıvı alımından sonra (>5L/gün) ve HPA-aksın aktive olduğu durumlarda sonuç yalancı pozitif (+) bulunabilir.

• Gece yarısı (midnight) serum kortizolü: Gece (2300 veya 2400’de) Uykuda ise >1.8 µg/dl olması, Uyanık ise >7.5 µg/dl olması, CS düşündürür. • Gece yarısı (midnight) tükürük kortizolü: Gece (2300 veya 2400’de) Kortizol >145 ng/dl (4 nmol/L) olması, CS düşündürür. * Genellikle, 3 ayrı günde, 3 ayrı örnek alınması önerilmektedir. ** Diğer testlerle (gece yarısı tükürük kortizol tekrarı ve/veya 24 saatlik idrarda serbest kortizol ve 1mg DxST) desteklenmelidir. *** Evde uygulanabilmesi, küçük volümlü örneğin (40-50 ml) yeterli olması ve kortizol bağlayıcı globulin düzeylerinden etkilenmemesi testin avantajıdır. ****Uyku-uyanıklık ritmi bozulmuş kişilerde (uyku bozukluğu olan veya vardiyalı çalışan), test öncesi stresli olanlarda, sigara ve tütün kullananlarda, diş eti hastalığı olanlarda, depresyon ve 60 yaş üzeri komorbiditesi (hipertansiyon, diyabet) bulunanlarda yalancı (+)’lik verebilir.

2- Doğrulayıcı Testler: Düşük doz DxST (Liddle testi; 2 gün 2 mg) 1. ve 2. gün: 6 saatte bir (0900-1500- 2100-0300) 0.5 mg’lık 1 tb deksametazon verilir. 3. gün sabah (08-0900) Kortizol=> 1.8 µg/dl ise CS doğrulanır.

3- Ayırıcı Tanı Testleri:

A) Saat 0900’da yapılan ACTH ölçümünde: -Eğer ACTH >200 pg/ml ise genellikle ektopiktir. -Eğer ACTH > 500 pg/ml ise ektopik ACTH salgılayan tümör daha olasıdır. *Ektopik ACTH salgılayan tümörlü hastaların %10’nunda CH’nı doğrulayan yanıt alınır.

B) Yüksek doz DxST (2 gün 8 mg veya tek doz 8 mg): 1. ve 2. gün, 6 saatte bir 4 tb 0.5 mg deksametazon verilir 3. gün sabah saat 0800-0900’deki kortizol değeri, bazal değerin %50’sine baskılanırsa CH için (+) yanıt kabul edilir. Gecelik tek doz 8 mg DxST’nde gece saat 23.00’de 0.5 mg’lık deksametazon tabletten 16 tablet verilir. Ertesi sabah saat 0800-0900’deki kortizol değeri, bazal değerin %50’sine baskılanırsa CH için (+) yanıt kabul edilir. **CH’da % 85 (+) yanıt mevcuttur. ***Ektopik ACTH’da %2 (+) yanıt izlenir.

C) İnferior petrozal sinüs örneklemesi (İPSS): İPSS ektopik ACTH ile CH’nın ayırıcı tanısında altın standart bir testtir. 0.dk’da ACTH için kan alınır, ardından 100 μg CRH ı̇v yapılır. 2, 5 ve 10.dk’larda ACTH bakılır. Santral/perifer ACTH oranına göre aşağıdaki gibi yorumlanır: Santral/Perifer ACTH oranı 0.dk (bazal) CRH sonrası CH’da oran >2 >3 Ektopik ACTH’da oran <2 <3 Görüntüleme: Laboratuvar testleri CH ile uyumlu ise hipofiz MR görüntü lemesi yapılır. Adenom %70-80 görüntülenir. CH’da adenomlar çoğunlukla (%90) mikroadenomdur. Bunlardan çapı 6-9 mm olanlar “iri mikroadenom” olarak adlandırılır. Eğer standart bir hipofiz MR’da adenom görüntülenemeyecek kadar küçükse, “3 Tesla-Dinamik MR” çekilebilir. Görüntülemelerde adenomun gösterilemediği durumlarda ACTH bağımlı CS ile CH’nın ayırıcı tanısı için İPSS yapılabilir. İPSS deneyimli merkezlerde ve deneyimli nöroradyologlar tarafından yapılmalıdır. İşlem sırasında ACTH ile birlikte PRL ölçümü ile kateterin tam yerleştirilememesi ve/veya anormal venöz drenaj durumları gibi sebeplerle ortaya çıkabilecek yalancı negatiflik ortadan kaldırılabilir. İPSS işlemi esnasında CRH uygulaması sonrasında alınan oranlar ve santral, sol ile sağ arasındaki ACTH farkı >1.4 bulunduğunda adenom ACTH değerinin yüksek olduğu taraftadır (% 75-80). Hipofiz dışı ektopik ACTH salgılayan tümörlere bağlı ACTH bağımlı CS düşünülüyorsa toraks HRCT, batın MR ve oktreotid sintigrafisi yapılarak odak araştırılabilir (20,52).

*Tedavi: CH’nın en uygun tedavisi tümörün cerrahi ile çıkartılmasıdır.

Cerrahi Tedavi: Genellikle ilk tercih edilen tedavi yöntemidir. Cerrahide TS veya TK yol kullanılır.

Medikal Tedavi: Cerrahiye uygun olmayan veya tümör tam veya kısmi olarak çıkartılamayan hastalarda ise medikal tedavi uygulanabilmektedir (53). CS tedavisinde kullanılan medikal tedaviler e-kitabınızda yer alan Tablo 4’de özetlenmiştir (53,54).

CS tedavisinde kullanılan ilaçlar ve etki mekanizmaları:

– İlaç grubu Etki mekanizması:

Steroidogenezis inhibitörleri; Ketokonazol antifungal aktiviteye sahip olan imidazol derivesi olup; adrenal bezde 11-β hidroksilaz, 17–20 liyaz ve 18 hidroksilaz enzimlerini inhibe ederek, adrenal kortizol ve androjen üretimini baskılar. En önemli yan etkisi hepatotoksisitedir. Metirapon 11deoksikortizolün kortizole dönüşümünü katalize eden 11-β hidroksilaz enzimini inhibe eder. Başlıca yan etkileri akne, hirsutizm ve gastrointestinal rahatsızlıktır.

Mitotan CYP11A1 ve 11-β hidroksilaz enzimi üzerinden etki göstererek kortizol üretimini baskılar, adrenal kortekse direkt sitotoksik etki göstermektedir. Çoğunlukla adrenal karsinomların tedavisinde kullanılır. Mitotan teratojen olup ilacın plazma seviyesi kesildikten aylar sonra bile saptanabildiği için, ilacın kesilmesinden 1 yıl sonrasına kadar gebelikten kaçınılmalıdır. Etomidat 11-β hidroksilaz ve 17-α hidroksilaz yolaklarını inhibe eder, Ciddi hastalığı olan, şiddetli hiperkortizolemisi olan ve hızlıca hiperkortizoleminin tedavi edilmesi gereken hastalarda verilebilecek tek medikal tedavi ajanıdır.

Glukokortikoid reseptör antagonisti; Mifepriston Glukokortikoid reseptör antagonisti ve antiprogestindir. Mifepriston altında kortizol, ACTH, tümör boyut artışı olabilmektedir. Hipofize yönelik tedaviler Kabergolin, çoğu kortikotrop adenomda eksprese edilen Dopamin reseptör subtip 2’ye karşı yüksek afiniteli dopamin agonistidir.

Pasireotid Somatostatin reseptör agonisti olup, SST nin 5 alt tipinden 4’üne bağlanır. SST 1 ve SST 5’e oktreotid ve lanreotide göre daha yüksek afinite ile bağlanmaktadır. Genel olarak yan etkileri hiperglisemi, safra çamuru ve safra kesesi taşıdır.

Diğer ilaçlar Bromokriptin, siproheptadin, sodyum valproat, retinoik asit deriveleri ve glitazonlar. Bilateral adrenalektomi: Tümör odağı gösterilemeyen, diğer tedavilerin yanıtsız kaldığı özellikle ağır hiperkortizolemisi olan ya da RT etkisi ortaya çıkıncaya kadar medikal tedaviyi tolere edemeyecek hasta grubuna uygulanır. Bilateral adrenalektomili hastalar ömür boyu glukokortikoid ve mineralokortikoid replasman tedavisi ile izlenirler (53,54).

*Radyoterapi/ Radyocerrahi: Cerrahi sonrasında remisyona girmeyen, kavernöz sinus invazyonu olanlarda veya nükslerde konvansiyonel RT veya stereotaktik radyocerrahi uygulanmaktadır. Konvansiyonel RT’ye kıyasla sterotaktik radyocerrahi yan etkilerinin daha az olması, daha hızlı yanıt alınabilmesi ve uygulanabilme kolaylığı nedeniyle tercih edilmektedir. RT’nin etkisi ortaya çıkana kadar hiperkortizoleminin kontrolü için ilaç tedavisine devam edilmelidir. Hastalar 6 ayda bir 24 saatlik idrar serbest kortizolü ile takip edilmelidirler (55).

*İzlem ve prognoz: CH tedavi hedefleri; kortizol düzeyinin normal sınırlara getirilmesi, semptom ve bulguların kontrol altında alınması, hiperkortizolemi ile ilişkili komorbiditelerin tedavi edilmesi şeklinde özetlenebilir (53,54).

Nelson sendromu: Bilateral adrenalektomili hastalarda, kortizol eksikliğine bağlı hipofizer aşırı ACTH salınımı ve beraberinde ortaya çıkan MSH salınımı sonucu gelişen şiddetli hiperpigmentasyon meydana gelmesi durumudur. Hastalığı aktif olan fakat hipofiz MR’da rezidü tümör görülmeyenlerde bilateral adrenalektomi sonrası hipofiz bezinin rutin olarak ışınlanması önerilmez. Nelson sendromu gelişimi açısından adrenalektomiden 6 ay sonra ve sonrasında yılda bir mutlaka ACTH ölçümü ve hipofiz MR ile kontrol yapılmalıdır. Serum düzeyinin ACTH >1000 pg/ml olması Nelson sendromu göstergesidir (53,54).

Tirotirop adenom (TSH salgılayan adenom veya TSHoma):

*Giriş: Tiroid hormonlarının olumsuz geri besleme (negatif feed back) etkisine duyarsız bir şekilde, artmış TSH salgısı ile kendisini gösteren bir durumdur. Serbest T4 (sT4) ve serbest T3 (sT3) düzeyleri normal aralıkta veya normalin üst sınırına yakın (hafif yüksek) iken bununla uyumsuz bir şekilde TSH düzeyi de normalin üst sınırında veya yüksek bulunur. Bu laboratuvar uyumsuzluğu durumu “uygunsuz TSH sendromu” olarak isimlendirilir. Bu sendroma yol açabilecek iki önemli hastalık; TSH sekrete eden hipofiz adenomu (TSHoma veya tirotiropinoma) ve tiroid hormon direncidir. TSHomada fazla salgılanan TSH hormonu tiroid bezini sürekli uyararak hem T4 hem de T3 hormon salgısının artışına neden olur (56). TSHomalar, hipofiz adenomlarının yaklaşık % 0.5- 2’sini oluşturur. Herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir. Kadın/ erkek oranı yaklaşık birbirine eşittir. Çoğu sadece TSH salgılamaktayken, %30 kadarı beraberinde BH, PRL, LH ve FSH da salgılayabilmektedir. Çoğu TSHoma makroadenom olarak ortaya çıkar. Tiroid cerrahisi/ablasyonu yapılan hastalarda daha invaziv makroadenom olarak görülebilmektedir (57,58).

Tanı: TSHomada belirtiler sıklıkla hafif ya da orta düzeydedir. Semptom ve bulgular konusunda dikkatli olunmazsa tanı gecikebilir. Semptom ve bulgular: TSHomada klinik bulgular hipertiroidi ile ilgilidir. Eş zamanlı BH salgısı olanlarda akromegaloid özellikler gelişebilir ve bu bulgular hipertiroidiye ait olanları maskeleyebilir. Eşlik eden PRL salgısı da varsa oligomenore/sekonder amenore ve/veya galaktore görülebilir. Ayrıca adenomun kitle etkisine bağlı baş ağrısı, görme bozukluğu, görme alan kaybı ortaya çıkabilir ya da parsiyel veya total hipopituitarizmin klinik bulguları görülebilir (57,58).

Fizik muayene özellikleri: Hastalarda TSH uyarılmasına bağlı diffüz ya da nodüler guatr gelişebilir. Fizik muayenede tiroid diffüz büyümüş veya nodüler olarak palpe edilebilir. Nadiren toksik nodüler guatr ve tiroid kanseri geliştiği de bildirilmiştir. Buna bağlı olarak hipertirodi ve tiroid kanseriyle ilişkili muayene bulguları olabilir (57,58). Ayırıcı tanı: Ayırıcı tanıda hipofiz adenomlarına yaklaşım prensipleri doğrultusunda hareket edilir. Ayrıca “uygunsuz TSH sendromu” sebepleri arasında tiroid hormon direnci akla getirilmelidir. TSHomaların özellikle de makroadenom yokluğunda tiroid hormon direncinden ayrımı oldukça güçtür. TSHomada ayırıcı tanıyı doğru yapmak, en uygun tedavi seçeneğini belirlemek açısından önemlidir. Tiroksin bağlayan globülin konsantrasyonunda artış, ailesel disalbuminemik hipertiroksinemi veya heterofil antikor varlığı özellikle immünometrik ölçüm yöntemlerinde etkileşime yol açabilmektedir. Tiroid hormonlarına karşı gelişen anti-T3 ve/veya anti-T4 antikorların varlığı da testlerde etkileşime yol açabilir. Bu hastalarda genellikle serum TSH seviyeleri normal iken sT4 ve sT3 düzeyleri değişkendir (20,57,58).

Laboratuvar: Klasik primer hipertiroidizm aksine sT3 ve sT4 düzeyleri yüksek iken, TSH de değeri normal veya yüksektir. Özellikle makroadenomlarda olmak üzere serum “Glikoprotein hormon alfa-subuniti” (Gα-SU) yüksektir (%50–85). Serum TSH’daki artışa oranla Gα-SU artışı daha fazla olduğundan yüksek Gα-SU/TSH molar oranı tanı açısından önemlidir. Bu oranın TSHoma göstergesi olarak tek bir eşik değerin >1 bulunması tanı için artık kullanılmamaktadır. Bu değerin >3.2 olması tanı açısından önemlidir. Hatta bu oran mikroadenomlarda normal olarak saptanabilir. 84 Ön Hipofiz Hastalıkları Dinamik testler TSHomanın diğer uygunsuz TSH salgısı görülen durumlardan, özellikle de tiroid hormon direncinden ayırıcı tanısında kullanılır. T3 supresyon testi; hastaya 7-10 gün süreyle 75-150 µg oral T3 verilir. Bu işlemi takiben TSH’da baskılanma olmaması TSHoma lehinedir. Bu test yaşlı veya koroner arter hastalığı olan bireylerde kontrendikedir. TRH-TSH uyarı testinde, TSHomalı hastaların % 90’ında TSH cevabı azalmıştır. Sex hormon bağlayıcı globulin (SHBG) TSHomada genellikle yüksektir. Normal değerler tiroid hormon direnci veya hormon interferansını düşündürür. Beraberinde başka hormon salgısını saptamak ya da kitlenin basısına bağlı olası hipopituitarizmi tespit etmek için diğer ön hipofiz hormonları da ölçülmelidir (20).

Görüntüleme: Hipofiz MR görüntülemede çoğu hastada makroadenom saptanır. Tümör çok küçük ya da hipofiz MR’da “boş sella” saptandığında TSHomayı tiroid hormon direncinden ayırmak zor olabilir. Oral T3 supresyonu testi sonrası doppler ultrasonografide tiroidde kanlanmanın azalmaması da TSHoma tanısında yardımcı olabilir. Oktreotid sintigrafi özgül bir test olmasa da TSHomayı lokalize etmek için kullanılabilir (57,58).

Tedavi: TSHomada cerrahi tedavi ön plandadır.

Cerrahi Tedavi: TSHomalarda genellikle TS (veya TK) yol kullanılır. Genellikle kavernöz sinüs invazyonunun sık görülmesi ve adenom içi yoğun fibrosis, makroadenomların tamamen çıkarılmalarını zorlaştırır. Cerrahi remisyon oranları mikroadenomlarda yaklaşık %100 iken bu oran makroadenomlarda %50-60’a düşer. Adenom tam olarak çıkarıldığında TSH ölçülemeyecek düzeylere inebilir ve geçici ya da kalıcı levotiroksin ihtiyacı doğabilir. Tirotrop hücreler haftalar veya aylar içerisinde toparlanabilir. Tirotroplardaki kalıcı hasar ise santral hipotiroidiye neden olur. Cerrahi sonrası kür kriterleri net olarak bilinmemektedir. Ancak hipertiroidi semptomlarında iyileşme, tiroid fonksiyon testlerinin normale dönmesi ve MR görüntülemede rest tümör dokusunun bulunmaması kür değerlendirmesinde dikkate alınabilir. Cerrahi sonrası hipopituitarizm (%50) görülebildiğinden hastalar bu açıdan değerlendirilmelidir (20).

Medikal Tedavi: Medikal tedavi ya hastayı cerrahiye hazırlamada ya da cerrahinin yetersiz olduğu durumlarda önerilmektedir. TSHomalar SS reseptörü eksprese ettikleri için SSA hem primer tedavide, hem de cerrahi sonrası remisyona girmeyen olgularda hormonal kontrol ve tümör küçültücü etkilerinden dolayı kullanılabilmektedir. Bu amaçla en sık uzun etkili SSA’ları (oktreotid-LAR ve lanreotid-autogel) 28 günde bir kullanılır. Hastaların % 90’ının tiroid hormonlarının normale geldiği ve %30’unda guatrın gerilediği bildirilmiştir. Analogların en küçük dozları ile başlanıp doz bireyselleştirilmelidir. Tiroid hormon ölçümleri bazal ve 28. günde (enjeksiyondan hemen önceki gün) yapılarak ilaç dozu ayarlanmalıdır. İlacın gastrointestinal yan etkileri, kolesistolitiazis ve hiperglisemi açısından hasta takip edilmelidir. Ayrıca tedaviye bağlı santral hipotiroidi gelişirse tiroksin (LT4) replasmanı yapılmalıdır (59). Başka bir SSA’u olan pasireotidin de etkili olduğu vaka bildirimleri bulunmaktadır. SSA’larını tolere edemeyenlerde DA’lerine (bromokriptin, kabergolin) geçilebilir. Özellikle prolaktin sekresyonu ile birlikte olan olgularda daha etkilidir. Hipertiroidi belirti ve bulgularının kontrol altına almada β- bloker tedavi (propranolol 80–160 mg/gün veya atenolol 25–50 mg/gün) kullanılabilir. TSHoma tedavisinde antitiroid ilaçlar önerilmemektedir. Ancak, hipofiz cerrahisi öncesinde kısa süreli olarak bazı olgularda denenebileceği görüşü mevcuttur. Diğer taraftan, SSA’ları veya dopamin agonistleri ile cerrahi öncesi ötiroidizm sağlanamayan olgularda da kısa süreli antitiroid ilaçlar kullanılabilir. Antitiroid ilaçların uzun süreli kullanımı hipofiz tümörünü büyütebileceğinden sakıncalıdır. Medikal tedavi ile sT3 ve sT4 düzeyleri normal sınırlara gelen hastalar primer tedavi olan hipofiz cerrahisine yönlendirilir (59).

Radyoterapi/Radyocerrahi: Bu tedavi şekli ile ilgili veriler yeterli değildir. Cerrahinin kontrendike olduğu veya hastanın cerrahiyi kabul etmediği durumlarda, cerrahi ve SSA’ları ile hastalığı kontrol altına alınamayanlarda, agresif ve invaziv seyirli olgularda RT önerilmektedir (60).

İzlem ve prognoz: TSHomaların ayırıcı tanı ve takipleri için ileri testler ve görüntülemeler gerekebileceği için konusunda deneyimli endokrinologların olduğu referans merkezlere sevk edilmesi gerekir (20).

Hormonal remisyon için iki farklı görüş vardır: Birincisi sT4 ve TSH değerlerini temel alırken, diğeri ise T3 supresyon veya TRH uyarı testlerine yanıtı göz önüne alır. Antitiroid tedavinin bir süreliğine de olsa kesilebilmesi hormonal yanıt olarak değerlendirilebilir. Tümör tam olarak çıkarılmış olgularda 1 hafta sonra bakılan TSH düzeyinin ölçülemeyecek kadar düşük olması tedavi başarısını öngören bir bulgudur. Hipofiz-tiroid aksının normale dönmesi 3 haftayı bulur. Hipofiz-tiroid aksının normale dönmesine engel olmaması açısından levotiroksin ile yapılacak replasman dozu, en düşük dozda tutulmalıdır.

TSHomada, cerrahi sonrası nüks oranı yaklaşık 1/3’dür. Bu sebeple, hastalar diğer hipofiz tümörlerinde olduğu gibi ilk birkaç yıl düzenli aralıklarla takip edilmelidir. Cerrahiden 4-6 hafta sonra ön hipofiz hormonlarına bakılmalıdır. İlk hipofiz görüntülemesi operasyondan 3 ay sonra, remisyondaki hastalarda 2-3 yılda bir ve rezidü tümörü olanlarda, klinik tabloya göre karar verilecek şekilde, 3-6 ayda bir veya yılda bir defa yapılabilir. Rezidü makroadenomu olan hastalarda görme alanı incelemesi düzenli olarak istenmelidir. TSHomalı hastalarda tiroid bezinin yüksek TSH düzeylerine maruziyeti zaman içerisinde “iyi diferansiye tiroid kanseri” riskinde artışa yol açabilir. Bu nedenle tiroid nodülleri ve tiroid kanseri riski açısından tiroid ultrasonografi ile düzenli tarama önerilmektedir (20,60).

FSH/LH salgılayan hipofiz adenomları (Gonadotropinomalar):

Giriş: FSH, LH salgısı oluşturan hipofiz adenomları “gonadotropin salgılayan adenom” (gonadotropinoma) olarak adlandırılır. Gonadotropinomalar insidental hipofiz adenomları ve fonksiyonsuz hipofiz adenomları (FHA)’yla ayırıcı tanıda en çok karışan adenomlardır. Çünkü hemen hemen hepsi klinik bulgular olarak oldukça sessizdirler. Gonadotropinomalar klinik olarak FHA’ların büyük çoğunluğunu oluşturmaktadır (61). Genellikle makroadenomdurlar. Bu adenomlar genellikle klinik olarak FHA olarak sınıflanırlar ancak, immunohistokimyasal boyamalar sonrasında boyanma özelliklerine göre gonadotropinoma tanısı alırlar. Aynı zamanda bu boyamalarda çoğunlukla Gα-SU’in üretildiği değişen oranlarda FSH, FSH-β, LH ve LH-β salgıları gösterilmiştir. Glikoprotein yapısındaki hormonların α-subünitleri (α-SU) ortaktır ve bunlar biyolojik aktif olmadıkları için klinik belirti oluşturmazlar (62). FHA’lar immünohistokimyasal boyamada gonadotropin α-SU içermiyorsa bunlar “null-cell” adenomlar olarak adlandırılır. Moleküler çalışmalar nullcell adenomlar ile gonadotropinomaların benzer yapısal özellikler içerdiğini göstermiştir (63,64). Gonadotropinomaların 1/3 kadar kısmı hormon salgısı yapmaktadır. Bu gonadotropinomalar biyolojik açıdan aktif gonadotropinleri salgılarlar ve klinik sendromlara neden olurlar (61,65).

Tanı: Gonadotropinomalar, 50 yaş üstü erkeklerde daha sık görülür. Postmenopozal kadınlarda ise zaten fizyolojik olarak gonadotropin seviyeleri arttığı için tanıda gecikmeler olabilir (65). Semptom ve bulgular: Gonadotropinomalar kitle etkisiyle nörolojik (baş ağrısı, görme bozukluğu) yakınmalar veya hipofiz yetmezliği ile veya hipofizer görüntülemede tesadüfen (insidentaloma) ortaya çıkarlar. Fonksiyonlu gonadotropinomalarda artmış FSH ve LH sekresyonuna bağlı klinik tablo ortaya çıkabilir. Premenopozal dönemdeki kadınlarda başvuru semptomları çoğunlukla adet düzensizlikleri ve kitle etkisine bağlı baş ağrısı, ya da görme bozukluklarıdır. FSH yüksekliği sonucunda fazla sayıda antral folikül oluşumuna sebep olabilir (polikistik over sendromu ile karışabilir), serum estradiol seviyelerinin yükselmesi sebebiyle endometriyumda kalınlaşmaya neden olabilir (61,66). Artan FSH ve/veya LH seviyeleri post menopozal kadınlarda genellikle klinik bulgular oluşturmaz. Erkeklerde ise artmış FSH sekresyonunun artışı ile testis büyümesi olabilmektedir (61,65).

Fizik muayene özellikleri: Görme alanın bozuklukları ve diğer nörolojik semptomlar görülebilir. Ayırıcı tanı: Özellikle insidental hipofiz adenomları ve FHA ile ayırıcı tanısı yapılmaktadır (66). Laboratuvar: Serum FSH, LH ve α-SU konsantrasyonları ölçülmelidir. Ayrıca hipopituitarizm şüphesi durumunda diğer ön hipofiz hormon ölçümleri de yapılmalıdır (61,62).

Görüntüleme: Hipofiz MR ile hipofiz adenomu varlığı doğrulanmalıdır. Adenomun optik kiazma ve kavernöz sinüs ile ilişkisi değerlendirilmelidir. Özellikle FHA olmak üzere diğer hipofiz adenomlarındaki ilkeler gonadotropinomalar için de uygulanır.

Tedavi: Gonadotropinomalarda tedavi; tümör boyutu, yayılımı, varsa bası semptomları ve hipopituitarizm varlığına göre belirlenir (61,66,67).

Cerrahi tedavi: Nörolojik semptomların ve görme defektlerinin hızla düzeltilmesi açısından transsfenoidal cerrahi ilk basamak tedavi seçeneğidir. Deneyimli cerrahların olduğu merkezlerde adenomun cerrahi ile çıkarılması oldukça başarılıdır (61).

Radyoterapi: Fonksiyonsuz gonadotropinomalarda RT; ya ulaşılması zor bölgede adenomu olanlar gibi hipofiz cerrahisi yapılamayanlara, ya da cerrahi sonrası halen büyük rezidü tümörü olanlara uygulanır. Postoperatif RT’nin rekürrensi azalttığı gösterilmiştir. RT konvansiyonel radyoterapi ve stereotaktik radyocerrahi olarak uygulanabilir. En büyük yan etkisi zamanla ortaya çıkabilecek hipofiz hormon yetersizlikleridir. Bu nedenle hastaların düzenli takibi gerekir (61,65).

Medikal tedavi: Gonadotropinomalarda primer tedavi olarak onaylanmamıştır. Bu amaçla SSA, DA, GnRH agonist ve antagonistleri gibi ilaçlar uygun hastalarda verilebilmektedir (61,65,67). İzlem ve prognoz: Makroadenomların aksine, insidental boyutu 1 cm altındaki gonadotropinomaların zamanla büyüme göstermediği saptanmıştır. Sadece aralıklı görüntüleme ve hormonal takiplerle izlenilebilir. Cerrahi uygulanan vakalar tümör nüksü ve hormonal yetersizlikler için ilk yıl 6 ayda bir, sonraki 6 yılda yıllık ve daha sonraları iki yılda bir kontrolü önerilir. Gereğinde görme alanı değerlendirilmesi istenmelidir (61,65,67,68).

Fonksiyonsuz hipofiz adenomları:

Giriş: Fonksiyonsuz hipofiz adenomları (FHA), hormonal açıdan aktif olmayan ve hormon fazlalığına ait klinik semptom ve bulgular göstermeyen hipofiz adenomları olarak tanımlanmaktadırlar. Sıklıkla makroadenom biçiminde karşımıza çıkarlar ve tüm hipofiz adenomlarının yaklaşık 1/3’ünü oluştururlar. FHA’larında prevalans 7-41/100000 ve insidans oranı 1-2/100000 olarak bildirilmektedir (20,63). Eskiden hipofiz adenom piyesleri patolojide yalnızca asidofilik, bazofilik ve kromofob boyanmalarına göre tanımlanırken, son yıllarda immünohistokimyasal boyamalar aracılığı ile bu FHA’ların büyük kısmını gonadotropinomaların oluşturduğu görülmektedir. Benzer boyama teknikleri ile klinik bulguları olmayan “kliniği sessiz” somatotrop, laktotrop, tirotrop ve kortikotrop adenomlar da saptanmaktadır. Bu adenomlarda klinik bulgu olmamasına rağmen suprafizyolojik ılımlı miktarda hormon salınımı olduğu gösterilmiştir. Bunlardan başka “tamamen sessiz” adenomların ise hem “kliniği sessiz” hem de “hormon salınımı hiç yok”tur. Klinik bulguları olmayan ancak hormonal farklılık gösteren bu iki durumda, adenom hücreleri immünhistokimyasal boyama ile GH, PRL, TSH ve ACTH pozitif boyanma gösterirler (63-67).

Tanı: Sessiz FHA’ları içerisinde prolaktinoma ve somatotrop adenoma ilk iki sırada yer alır. Sessiz mikroadenomların çoğunda büyüme potansiyeli düşüktür ve benigndirler (68).

Semptom ve bulgular: Sessiz makroadenomlar genellikle benigndir, ancak yavaş seyirli olduklarından sıklıkla geç tespit edilirler. Başvuru sebepleri ise %87’sinde görme problemleri ve %66’sında baş ağrısıdır. Baş ağrısının tipik bir özelliği yoktur, genelde yaygın karakterdedir (63,66). Nadiren, eğer hipofiz adenomu sella tabanında erozyon oluşturmuş ise burundan beyin omurilik sıvısı (BOS) sızıntısı (rhinore) olabilir. Nadiren adenom içerisine kanamaya bağlı gelişen “hipofizer apopleksi” sebebiyle çok şiddetli baş ağrısı, kafa sinir felçleri ve/veya ani görme kaybı gelişebilir. Hipofizer apopleksi (veya tümör apopleksisi) olarak adlandırılan bu durum endokrinolojik bir acil durumdur. Bu sebeple gözden kaçırılmadan tanısının konulması ve zamanında gerekli müdahale ve tedavilerin yapılması gereklidir (68-70).

Fizik muayene özellikleri: Adenomun yapmış olduğu basıya veya hipofiz yetmezliği oluşturup oluşturmama durumuna göre FM özellikleri değişebilir. Örneğin görme alanı bozuklukları ve bir takım nörolojik bulgular ortaya çıkabilir (63).

Ayırıcı tanı: İnsidental hipofiz adenomları ve gonadotropinomalar ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır (61,63,64).

Laboratuvar: FHA’nın hormonal değerlendirmesinde serumda ön hipofiz hormonları ve bunların hedef hormonlarının ölçümü yapılmaktadır. Arka hipofiz hormon eksikliği nadiren gözlenir (63,64).

Görüntüleme: Diğer hipofiz adenomlarındaki gibi hipofiz MR ile adenom görüntülenir. Adenomun çapı, intensitesi, chiasma opticum ve kavernöz sinüs ile ilişkisi gibi özellikleri değerlendirilir (63).

Tedavi: FHA’larında takip tedavideki temel prensip: “adenomun büyüme potansiyeli”nin tayin edilmesi’dir. Büyüme potansiyelleri düşük olan mikroadenom boyutundaki FHA’lar büyümeleri açısından tedavisiz izlenirler. Makroadenom boyutundaki FHA’lar ise adenomun tipine ve takipteki boyutuna ya da hormonal durumuna göre tedavi edilir (70,71). Ayrıca hastanın yaşı, doğurganlık isteği, yandaş hastalıkları ve/veya genel sağlık durumu da verilecek tedavi kararında etkili olmaktadır. FHA’ların tedavisinde cerrahi, radyoterapi veya medikal tedavi seçilebilir (63,64).

Cerrahi Tedavi: Cerrahi tedavi, tedaviye dirençli baş ağrısı, hipofiz apopleksisi, görme alan defekti veya görme kaybı, oftalmopleji ve kitle etkisine bağlı 90 Ön Hipofiz Hastalıkları başka nörolojik semptomların varlığında tercih edilir. FHA’da eğer bası bulgularına bağlı semptomlar var ise tedavinin amacı, örneğin görme problemlerini, hipofizer yetmezliği ve/veya varsa başka nörolojik semptomları ortadan kaldırmak ise adenomun mümkün olduğunca kalıntı bırakılmadan çıkartılması olmalıdır (68-71). Cerrahi için göreceli endikasyonlar, hipofizer yetmezlik, lezyonun chiasma opticuma yakın olması ve chiasma opticuma doğru belirgin büyümenin izlenmesidir. Operasyon kararı verilen hasta hormonal eksiklik açısından (özellikle hipokortizolemi ve hipotiroidi) değerlendirilmeli ve preop gerekli replasman tedavi yapılmalıdır (63,71). Cerrahi yapılamayan FHA’lu hastalarda tedavi seçimi bireyselleştirilmeli ve klinik seyre göre düzenlenmelidir.

Medikal Tedavi: İleri yaşta olanlar, yandaş hastalıkları bulunanlar ve anestezi açısından riski yüksek olanlarda medikal tedavi düşünülebilir. Ayrıca varsa mevcut hormonal eksikliklerin yerine konulması gereklidir. Etkinliği kanıtlanmış medikal tedavi seçenekleri olmamakla birlikte, DA’den özellikle bir ergot alkaloidi olan kabergolinin tümörün stabilizasyonunda daha başarılı olduğu düşünülmektedir. SSA (Oktreotid, lanreotid ve pasireotid) ile kısa süreli olgu bazında tedavi sonuçları tatmin edici olmadığı gibi uzun süreli kullanımında da etkileri bilinmemektedir. Özellikle null-cell adenomlarda somatostatin reseptör-3’ün aşırı eksprese ediliyor olması, pasireotid’in olumlu sonuçlar verebileceğine işaret etmektedir (63,64).

Radyoterapi: Cerrahi veya medikal tedaviye yanıt alınamamış hastalarda RT seçenekleri düşünülebilir. RT daha çok invaziv ve agresif seyirli makroadenomlarda ya da rezidüsü kalmış hastalarda tercih edilebilir. Hastada alınması istenen yanıta göre tedavi bireyselleştirilmelidir. Konvansiyonel radyoterapi veya stereotaktik cerrahinin uzun dönemde hipofiz yetmezliğine sebep olabileceği göz önünde tutularak tedavi planlanmalıdır (63-65).

İzlem ve prognoz: Hormon salgısı olmayan makroadenom ve solid lezyonlarda büyüme potansiyeli mikroadenom ve kistik lezyonlardan daha fazladır. Tahmini yıllık ortalama büyüme hızı makroadenomda 1 mm ve mikroadenomda 0.4 mm olarak bildirilmektedir (69,70). Cerrahi veya RT sonrası takipte, rezidü ve nüksün değerlendirilmesinde hipofiz MR tercih edilir. Cerrahi sonrası genel olarak postoperatiferatif ilk radyolojik görüntüleme cerrahiden 3-4 ay sonra yapılır. Cerrahi öncesi chiasma opticuma yakın ya da bası yapan adenomlarda, postoperatif dönemde görme fonksiyonları tekrar değerlendirilmelidir (68-71).

Hipofiz yetmezliği (Hipopitüitarizm):

Giriş: Hipofiz yetmezliği, hipofiz bezinin üretip salgıladığı hormonlardan birinin veya birkaçının çeşitli sebeplere bağlı olarak salgılanmaması veya az salgılanmasıdır.

Hipofiz Yetmezliği Sebepleri: Hipofiz yetmezliği sebepleri e-kitabınızda yer alan Tablo 5’de verilmiştir (20,72). Hipofiz yetmezliğinin sık görelen nedenleri şu şekilde sıralanabilir:

a) Kalıtsal sebepler Genetik hastalıklar: KAL mutasyonu, Prader-Willi sendromu, Lawrence-Moon-Biedl sendromu

b)Reseptör ile ilişkili: GHRH reseptörü, CRH reseptörü, GnRH reseptörü, leptin ve leptin reseptör defekti

c)Yapısal Sebepler: Pituiter aplazi, pituiter hipoplazi, SSS kitleleri, ensefalosel

d)Transkripsyon Faktör Defektleri: Prop1, Pit-1(POU1F1), HESX1, LH3, DAX1 Hormon Mutasyonu: GH-1, biyoinaktif GH, FSHβ, LHβ ,POMC, TSHβ

e)İnfeksiyon ile ilişkili sebepler • Tüberküloz • Bakteriyel menenjit/ensefalit • Viral menenjit/ensefalit • Fungal (Histoplazmosis aspergilosis, Pnömosistis jiroveci) • Paraziter (Toksoplazmosis)

f)Travmatik sebepler • Hipofiz adenomları nedeniyle cerrahi rezeksiyon • Kafa travmaları (travmatik beyin hasarı, spora bağlı tekrarlayan kafa travmaları) • Radyoterapiye bağlı hasar • Subaraknoid kanama, inme

g) İnfiltratif/İnflamatuvar sebepler Primer hipofizit • Lenfositik • Granulomatöz • Ksantomatöz Sekonder hipofizit • Sarkoidoz • Histiyositoz X • İnfeksiyonlar • Wegener granülomatozis • Takayasu hastalığı Hemokromatozis

h)Neoplastik sebepler • Hipofiz adenomları • Parasellar kitle • Rathke kesesi kisti • Dermoid kist • Meningiom • Germinom • Ependimom • Gliom • Kraniyofarenjiyom • Hipotalamik hamartom, gangliositoma • Hipofizer metastazlar • Hematolojik maligniteler

ı)Fonksiyonel sebepler • Akut kritik hastalıklar (sepsis, kafa travması akut faz) • Nutrisyonel (kalori kısıtlaması, malnutrisyon)

i)Vasküler sebepler • Gebelikle ilişkili (Sheehan sendromu) • Anevrizma • Apopleksi • Diyabet • Hipotansiyon • Arterit • Orak hücre hastalığı

j)İlaçlar • Anabolik steroidler • Glukokortikoidler • GnRH agonistleri • Estrojen • Dopamin • Somatostatin analogları

k)İdyopatik

Tanı:a) Semptom ve bulgular: Altta yatan sebebe bağlı anamnez özellikleri mevcuttur. Örneğin Sheehan sendromunda zorlu ve kanamalı bir doğum sonrası gelişen halsizlik, bebeğini emzirememe gibi bir öykü alınırken; hipofizer apoplekside, çok şiddetli şimşek çarpar gibi bir baş ağrısı sonrasında gelişen genel durum bozukluğu ile ilişkili yakınmalar olur (72,73).

b)Fizik muayene özellikleri: Hipofiz yetmezliğine sebep olan etiyoloji ve eksik olan hormon veya hormonlara göre semptom/ bulgular ve fizik muayene özellikleri vardır.

Ayırıcı tanı: Hipofiz yetmezliği oluşturabilecek diğer sebepler ayırıcı tanıda düşünülmelidir.

Laboratuvar: Eksik olan son organ hormonları ve/veya hipofizer hormonlar (ve hatta bazen hipotalamik hormonlar) bazal veya gereğinde dinamik testler ile değerlendirilmelidir. Görüntüleme: Hipofiz MR ile hipofiz bezinin, sellar, parasellar ve suprasellar bölgenin ve hatta hipotalamusun görüntülenmesi gereklidir.

Tedavi: Hipofiz yetmezliğinde tedavi, yetmezliği ortaya çıkartan etiyolojik sebebe göre düzenlenir. Eğer etiyolojik sebep, ortadan kaldırılabilecek özellikte ise buna yönelik girişimde bulunulmalıdır (cerrahi, antibiyotik, antifungal tedavi gibi). Bu arada da girişim öncesi ve girişim sonrası hala yetmezlik devam ediyorsa, eksik olan hormon ve/veya hormonların önem ve aciliyet durumlarına göre yerine konulması gerekir (74,75). Tablo 6’da eksik olan ön hipofiz hormonlarına göre verilen replasman tedavileri gösterilmektedir (20) Doç. Dr. Gülşah Elbüken 93 Tablo 6: Hipopituitarizmde hormon replasman tedavisinde kullanılan ilaçlar ve dozları. Hormon eksikliği Replasman Doz* ACTH Hidrokortizon (hidrokortizon bulunamaz ise eşdeğer doz diğer glukokortikoidler) 15-20 mg günlük total doz (2 veya 3 dozda) TSH L-tiroksin 75-150 μg/ gün Gonadotropinler** Erkek Kadın Testosteron içeren preperatlar Konjuge estrojen veya estradiol valerate içeren preperatlar (Endometriyal hiperplaziden kaçınmak için tedaviye progesteron eklenmelidir) 250 mg/3-4 haftada bir i.m. veya 50-100 mg/gün transdermal jel 0.625-1.25 mg /gün oral veya 1-2 mg/gün oral Transdermal estradiol 25- 100 μg/24 saat BH Rekombinant Erişkin tedavi dozu 0.3-0.6 mg/gün cilt altı tedavi *: Tedavi dozları hastaların serum hormon düzeyleri ve/veya klinik bulgularına göre titre edilir. **:Fertilite isteği olmayan bireyler sadece gonadal son hormonlarla tedavi edilir. Fertilite isteği olan hastalarda, testosteron veya estrojen yerine, gonadotropin tedavisi uygulanmalıdır. İzlem ve Prognoz: İzlem ve prognoz da etiyoloji ile ilişkili olup, bu yönde izlem planlanmalıdır. Teşekkür: e-Kitabınızda yer alan hipofiz anatomisi bölümündeki şekillerin çizimi için arkadaşım Ümit Kaya’ya çok teşekkür ederim.

Kaynaklar:

1- Stranding S. Gray’s Anatomy. The Anatomical Basis of Clinical Practice. 39th ed. Edinburgh: Elsevier, Churchill-Livingstone, 2005: 381-383.

2- Kuran O. Hypophysis “Glandula Pituitaria”, Sistematik Anatomi, Yenilenmiş İlaveli 3. Baskı, İstanbul: Filiz Kitabevi, 1993: 551.

3- Netter F. The Ciba Collection of Medical Illustrations. Volume 1, Part 1. Anatomy and Physiology, 1983:97.

4- Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM. Principles of Neural Science . 4th ed. New York: Mc Graw Hill, Health Professions Division, 2000: 977.

5- Gorczyca W, Hardy J. Arterial supply of the human anterior pituitary gland. Neurosurgery, 1987; 20 (3):369-378.

6- Larsen WJ. Human Embryology, 3rd Edition. Ch.13, Development of the brain and cranial nerves. Edinburgh: Elsevier, Churchill-Livingstone, 2001: 442-444.

7- Armario A. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis: what can it tell us about stressors? CNS-Neurological Disorders-Drug Targets 2006; 5:485-501.

8- Berne RM, Levy N, Koeppen BM, Stanton BA. Hypothalamus and Pituitary Gland. Physiology, 5th. ed. Philedelphia: Mosby, USA: 2004.

9- Herman JP, Seroogy K. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, gluococorticoids and neurologic disease. Neurol Clin, 2006; 24:461-481.

10- Kariagina A, Romanenko D, Ren SG. Hypothalamic-pituitary cytokine network. Endocrinology. 2004; 145 (1):104-112.

11- Küçük A, Kurtsoy A. Sellar ve parasellar bölgenin nadir görülen lezyonları. Türk Nöroşir Derg. 2014; 24(Ek sayı: 3): 62-68.

12- Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, et al. Pituitary incidentaloma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 894-904.

13- Gheorghisan-Galateanu AA, Carsote M, Valea A. Incidentaloma: from general practice to specific endocrine frame. J Pak Med Assoc. 2017; 67: 917-922.

14- Paschou SA, Vryonidou A, Goulis DG. Pituitary incidentalomas: A guide to assessment, treatment and follow-up. Maturitas. 2016; 92:143-149.

15- Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, et al. The prevalence of pituitary adenomas: a systematic review. Cancer. 2004; 101(3): 613-619.

16- Spada A, Mantovani G, Lania A. Pathogenesis of prolactinomas. Pituitary. 2005; 8:7-15.

17- Shlomo M, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:273-288.

18- Kars M, Dekkers OM, Pereira AM, et al. Update in prolactinomas. Neth J Med 2010; 68: 104–112.

19- Schlechte JA. Long-term management of prolactinomas. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2861–2865.

20- Hipofiz hastalıkları tanı, tedavi ve izlem kılavuzu. 13.baskı. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Ankara, 2019.

21- Hattori N. Macroprolactinemia: a new cause of hyperprolactinemia. J Pharmacol Sci. 2003; 92:171-177.

22- Sadideen H, Swaminathan R. Macroprolactin: what is it and what is its importance? Int J Clin Pract. 2006; 60: 457-461.

23- Yarman S, Kurtulmus N, Bilge A. Optimal effective doses of cabergoline and bromocriptine and valvular lesions in men with prolactinomas. Neuro Endocrinol Lett. 2012; 33: 340-346.

24- Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, et al. Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med. 2003; 349: 2023-2033.

25- Auriemma RS, Pivonello R, Ferreri R, Priscitelli P, Colao A. Cabergoline use for pituitary tumors and valvular disorders. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015; 44: 89-97.

26- Wells SA, Santen RJ. The Pituitary and Adrenal Glands, In: Sabinston DC, edr. Textbook of Surgery. Philadelphia: W.B. Saunders 1986: 639-96.

27- Greenblatt SH, Dagi TF, Epstein MH. A history of Neurosurgery. In Its Scientific and Professional Contexts. Park Ridge, Illionis: The American Association of Neurological Surgeons. 1997:186; 381.

28- Molitch ME. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA. 2017; 317 (5): 516-24.

29- Marie P. On two cases of acromegaly: marked hypertrophy of the upper and lower limbs and head. Rev Med. 1886; 6: 297-333.

30- Ben-Shlomo A, Melmed S. Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37(1): 101-22.

31- Chanson P, Salenave S, Kamenicky P. Acromegaly. Handb Clin Neurol. 2014; 124: 197-219.

32- Aron Dc, Findling JW, Tyrel JB. Hypothalamus and Pituitary Gland. In Gardner DG, Shoback D, eds. Greenspans Basic and Clinical Endocrinology. 8th edition. McGraw Hill Companies; USA, 2007: 157-170.

33- Balkancı D, Pehlivanoğlu B. In: Ziyal İB, Erbaş T, eds. Hipotalamus-Hipofiz Aksının Fizyolojisi. Hipofiz Adenomları 1. Baskı, Ankara: Hacettepe Üniversitesi Yayınları, 2008: 22-138.

34- Weinstein LS, Shenker A, Gejman PV, et al. Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome. N Engl J Med. 1991; 325(24): 1688-95.

35- Teh BT, Kytola S, Farnebo F, et al. Mutation analysis of the MEN1 gene in multiple endocrine neoplasia type 1, familial acromegaly and familial isolated hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83(8): 2621-6.

36- Boikos SA, Stratakis CA. Carney complex: the first 20 years. Curr Opin Oncol. 2007; 19(1): 24-9.

37- Gadelha MR, Prezant TR, Une KN, et al. Loss of heterozygosity on chromosome 11q13 in two families with acromegaly/gigantism is independent of mutations of the multiple endocrine neoplasia type I gene. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(1): 249-56.

38- Vierimaa O, Georgitsi M, Lehtonen R, et al. Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the AIP gene. Science. 2006; 312(5777): 1228-30.

39- Daly AF, Vanbellinghen JF, Khoo SK, et al. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene mutations in familial isolated pituitary adenomas: analysis in 73 families. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(5): 1891-6.

40- Katznelson L, Laws ER, Melmed S, et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 (11): 3933-3951.

41- Mercado M, Espinosa E, Ramírez C. Current status and future directions of pharmacological therapy for acromegaly. Minerva Endocrinol. 2016; 41(3): 351-65.

42- Muhammad A, van der Lely AJ, Neggers SJ. Review of current and emerging treatment options in acromegaly. Neth J Med. 2015; 73(8): 362-7.

43- Danoff A, Kleinberg D. Somatostatin analogs as primary medical therapy for acromegaly. Endocrine. 2003; 20(3): 291-7.

44- Colao A, Ferone D, Marzullo P, et al. Effect of different dopaminergic agents in the treatment of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(2): 518-23.

45- Gabalec F, Beranek M, Netuka D, et al. Dopamine 2 receptor expression in various pathological types of clinically non-functioning pituitary adenomas. Pituitary. 2012; 15 (2): 222-6.

46- Colao A, Pivonello R, Auriemma RS, et al. Efficacy of 12-month treatment with the GH receptor antagonist pegvisomant in patients with acromegaly resistant to long-term, high-dose somatostatin analog treatment: effect on IGF-I levels, tumor mass, hypertension and glucose tolerance. Eur J Endocrinol. 2006; 154 (3): 467-77.

47- De Marinis L, Bianchi A, Fusco A, et al. Long-term effects of the combination of pegvisomant with somatostatin analogs (SSA) on glucose homeostasis in non-diabetic patients with active acromegaly partially resistant to SSA. Pituitary. 2007; 10 (3): 227-32.

48- Maffei P, Martini C, Pagano C, et al. Lipohypertrophy in acromegaly induced by the new growth hormone receptor antagonist pegvisomant. Ann Intern Med. 2006; 145(4): 310-2.

49- Melmed S. New therapeutic agents for acromegaly. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12(2): 90-8.

50- Castinetti F, Morange I, Conte-Devolx B, Brue T. Cushing’s disease. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7: 41.

51- Lonser RR, Nieman L, Oldfield EH. Cushing’s disease: pathobiology, diagnosis, and management. J Neurosurg. 2017; 126(2): 404-417.

52- Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of cushing’s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(5): 1526-40.

53- Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. Treatment of cushing’s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (8): 2807-2831.

54- Tritos NA, Biller BMK. Medical management of cushing disease. Neurosurg Clin N Am. 2019; 30(4): 499-508.

55- Bunevicius A, Laws ER, Vance ML, Iuliano S, Sheehan J. Surgical and radiosurgical treatment strategies for Cushing’s disease. J Neurooncol. 2019; 145(3): 403-3.

56- Beck-Peccoz P, Persani L. Thyrotropinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37(1): 123-34, viii-ix.

57- Koulouri O, Moran C, Halsall D, Chatterjee K, Gurnell M. Pitfalls in the measurement and interpretation of thyroid function tests. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013; 27(6): 745-62.

58- Amlashi FG, Tritos NA. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: epidemiology, diagnosis, and management. Endocrine. 2016; 52(3): 427- 40.

59- Gomes-Porras M, Cárdenas-Salas J, Álvarez-Escolá C. Somatostatin analogs in clinical practice: a review. Int J Mol Sci. 2020; 21(5):1682.

60- Nazato DM, Abucham J. Diagnosis and treatment of TSH-secreting adenomas: review of a longtime experience in a reference center. .J Endocrinol Invest. 2018;41(4):447-454.

61- Chaidarun SS, Klibanski A. Gonadotropinomas. Semin Reprod Med. 2002; 20(4): 339-48. 62- Daneshdoost L, Gennarelli TA, Bashey HM, et al. Identification of gonadotroph adenomas in men with clinically nonfunctioning adenomas by the luteinizing hormone beta subunit response to thyrotropin releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77(5): 1352.

63- Chanson P, Raverot G, Castinetti F, et al. Management of clinically non-functioning pituitary adenoma. French Endocrinology Society non-functioning pituitary adenoma work-group. Ann Endocrinol (Paris) 2015; 76 (3): 239-47.

64- Dekkers OM, Pereira AM, Romijn JA. Treatment and follow-up of clinically nonfunctioning pituitary macroadenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(10): 3717-26.

65- Cooper O, Melmed S. Subclinical hyperfunctioning pituitary adenomas: The silent tumors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012; 26 (4): 447-60.

66- Lucas JW, Bodach ME, Tumialan LM, et al. Congress of neurological surgeons systematic review and evidence-based guideline on primary management of patients with nonfunctioning pituitary adenomas. Neurosurgery. 2016; 79: E533-5.

67- Ziu M, Dunn IF, Hess C, et al. Congress of neurological surgeons systematic review and evidence-based guideline on posttreatment follow-up evaluation of patients with nonfunctioning pituitary adenomas. Neurosurgery. 2016; 79 (4): E541-3.

68- Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Barwise A, et al. Natural history of nonfunctioning pituitary adenomas and incidentalomas: Asystematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab.2011; 96 (4): 905-12.

69- Tampourlou M, Ntali G, Ahmed S, et al. Outcome of nonfunctioning pituitary adenomas that regrow after primary treatment: a study from two large uk centers. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102 (6): 1889-97.

70- Øystese KA, Evang JA, Bollerslev J. Non-functioning pituitary adenomas: growth and aggressiveness. Endocrine. 2016; 53(1): 28-3.

71- Sam AH, Shah S, Saleh K et al. Clinical outcomes in patients with nonfunctioning pituitary adenomas managed conservatively. Clin Endocrinol (Oxf) 2015; 83(6): 861-5.

72- Tanriverdi F, Dokmetas HS, Kebapcı N, et al. Etiology of hypopituitarism in tertiary care institutions in Turkish population: analysis of 773 patients from Pituitary Study Group database. Endocrine. 2014; 47(1): 198-205.

73- Regal M, Páramo C, Sierra SM, Garcia-Mayor RV. Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult Caucasian population in northwestern Spain. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55(6): 735-40.

74- Ghigo E, Masel B, Aimaretti G, et al. Consensus guidelines on screening for hypopituitarism following traumatic brain injury. Brain Inj. 2005;19(9):711-24.

75- Arafah BM. Medical management of hypopituitarism in patients with pituitary adenomas. Pituitary. 2002; 5(2): 109-17

Follow Us

Features

Get Started

About