NÖROENDOKRİN TÜMÖRLER (NET)

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLER

Alıntılandığı kaynak: Cander S.Nöroendokrin Tümörler. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;591-608

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Doç.Dr.Soner Cander

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

 

Özet

Nöroendokrin tümörler biyolojik, histolojik ve embriyolojik olarak ortak özellikleri olan hücrelerden köken alan ve biyoaktif molekülleri salgılayabilen tümörlerdir. Sıklıkları son yıllarda farkındalık, tanı ve tedavideki gelişmelere bağlı olarak artmaktadır. Davranış özelliği olarak iyi diferansiye ve proliferasyon özellikleri düşük tümörlerden kötü diferansiye agresif tümörlere kadar değişmektedir. Bununla birlikte tüm nöroendokrin tümörlerde metastaz yapma potansiyeli mevcuttur. Salgıladıkları amin veya peptidlerle fonksiyonel bazı klinik tablolara neden olabilirler veya fonksiyonel olmayan klinik özelliklere sahip olabilirler. Salgılanan aminlerle oluşan karsinoid sendrom ve salgılanan hormonlara bağlı oluşan entopik ve ektopik aşırı hormon üretimine bağlı spesifik sendromlar, fonksiyonel klinik tabloyu oluşturur. Salgıladıkları moleküller nedeniyle tümör belirteçleri tanıda önemli rol oynar. Fonksiyonel özellikleri ayrıca tanıda klasik görüntüleme yöntemlerine ek olarak fonksiyonel radyonükleid görüntüleme yöntemleri ile de tümörün tespitine olanak verir. Boyut olarak milimetrik tümörlerden çok büyük boyutlu tümörlere kadar değişkenlik gösterirler. Prognoz biyolojik davranış, boyut, histolojik ve patolojik özelliklere göre değişir.

Anahtar Kelimeler: Nöroendokrin tümörler, NET, karsinoid sendrom, ektopik hormon sendromları, paraneoplastik sendromlar, radyonükleid yöntemler

Summary

Neuroendocrine tumors are tumors that originate from cells with common biological, histological and embryological features and can secrete bioactive molecules. Their frequency has increased in recent years due to developments in awareness, diagnosis and treatment. Its behavioral characteristics range from well-differentiated and low proliferating tumors to poorly differentiated aggressive tumors. However, it has the potential to metastasize in all neuroendocrine tumors. With the secreted amines or peptides, they may cause some functional clinical pictures or have non-functional clinical features. Carcinoid syndrome caused by secreted amines and specific syndromes due to entopic or ectopic excessive hormone production due to secreted hormones constitute the functional clinical picture. Tumor markers play an important role in diagnosis due to the secreted molecules. Its functional properties also allow the detection of the tumor with functional radionuclide imaging methods in addition to conventional imaging methods. They vary in size from millimetric tumors to very large tumors. Prognosis varies according to biological behavior, size, histological and pathological features.

 Keywords: Neuroendocrine tumors, NET, carcinoid syndrome, ectopic hormone syndromes, paraneoplastic syndromes, radionuclide methods

 

*Giriş:

Nöroendokrin tümörler (NET) vücutta çok çeşitli bölgelerde görülebilen ve nöroendokrin hücrelerden köken alan tümörlerdir. Nöroendokrin hücreler vücutta geniş bir şekilde birçok farklı doku ve organda dağılmıştır ancak özellikle gastrointestinal kanal, pankreas ve solunum sisteminde belirgindirler ve ortak embriyolojik kökene sahiptirler. Embriyolojik köken olarak iki farklı kaynak mevcuttur. Bunlardan nöralkrest kökenli olanlar APUD «amine precursor uptake and decarboxylation» hücreleri olarak bilinir (Kalsitonin salgılayan c hücreleri, katekolamin salgılayan adrenal medulla hücreleri gibi…). Bunun dışında lokal epidermal hücrelerin farklılaşması (APUD dışı nöroendokrin hücreler) sonucunda da oluşurlar (Primitif barsak ektoderminden gelişen pankreatik nöroendokrin hücreler gibi). Histolojik olarak genel anlamda trabeküler veya iç içe geçmiş, uniform, tuz-biber görünümlü çekirdekleri olan ve nöroendokrin tümör markerleri ile [Kromogronin A (CgA), nöronspesifik enolaz (NSE) gibi] pozitif boyanan hücrelerdir (1,2). Nöroendokrin hücreler sinir hücreleri veya nörosekretuarlardan salınan nörotransmitterleri alan ve yanıt olarak kana farklı mekanizmalarla ve fonksiyonlar için peptid hormonları salgılayan ayrıca bu peptid hormonları sentezleyebilen ve depolayabilen hücrelerdir. Bu şekilde sinir sistemi ve endokrin sistem arasında entegrasyonu sağlarlar. Nöroendokrin hücrelerin dağılım özellikleri nedeniyle nöroendokrin tümörler de çoğunlukla gastrointestinal bölgede saptanırlar. Klinik olarak fonksiyonel veya non-fonksiyoneldirler. Salgıladıkları hormon düzeyi klinik tablo oluşturmaya yetecek miktarda ise fonksiyonel NET’lere neden olurlar. Fonksiyonel ve non-fonksiyonel özellik tümör davranışının tanımlanması, tanı ve yaklaşım açısından klinik öneme sahiptir ancak iki grup arasında biyolojik açıdan belirgin farklılıklar bulunmamaktadır ve birbirine dönüşümleri de mümkündür. Davranış özelliği olarak ise iyi diferansiye tümörlerden kötü diferansiye nöroendokrin karsinomlara (NEC) kadar geniş bir yelpazede davranış özelliği gösterebilirler (3-4). Nöroendokrin tümörler nadir görülen tümörlerdir. İnsidansları yılda 1-10/100.000 olarak bildirilmekte ve son yıllarda sıklığı giderek artmaktadır. Kesin nedeni bilinmemekle birlikte, geçmişte tanı koyma/raporlama veya bildirmedeki yetersizlikler tanı yöntemlerindeki gelişmeler ve NET hakkındaki farkındalığın artması bu artışa neden olan faktörler olarak düşünülmektedir. NET ilişkili genetik sendromu olanlarda daha sık görülmektedir (5). Genetik sendromu olanlar dışında etkileyen predispozan faktörler bilinmemektedir. Sporadik olgularda muhtemelen somatik mutasyonlar etkendir. Somatik mutasyonlar sonucunda nöroendokrin hücrelerde görülen hiperplazi NET’e neden oluyor gibi görünmektedir. Bilinen tek çevresel etken ise Merkel hücreli karsinoma yol açan polioma virüsüdür (6). Genetik sendromlarda görülen NET’ler, otozomal dominant geçiş özelliği gösteren multipl endokrin neoplazi tip 1 (MEN1), von Hippel Lindau (vHL) hastalığı, tuberosklerozda görülen NET’ler ve otozomal resesif geçiş özelliği gösteren Mahvash hastalığında görülen pankreatik NET (pNET)’ler olarak sayılabilir. NET’ lerin yönetiminde bir çok zorluklar bulunmaktadır. Nadir görülmeleri nedeniyle deneyim ve bilgi birikimi zayıftır. Çoğunluğunda hastalığın doğal seyri net olarak bilinmemektedir. Terminoloji ve sınıflandırmada belirsizlikler mevcuttur. Çok sayıda lokasyon çok farklı klinik tabloların oluşmasına neden olmaktadır. Buna karşın belirsiz klinik bulgular ve doku tanısı gerekliliği tanıda gecikmeye ve dolayısıyla bazı NET hastalarında ilerlemiş hastalık döneminde tanı konmasına neden olmaktadır.

Terminoloji ve sınıflandırma: Yeni terminolojide geleneksel olarak daha önce karsinoma göre daha yavaş seyirli ve malignite potansiyeli daha düşük tümörler olmasına dayanarak kullanılan karsinoid tümör terimi bugün için sadece tarihsel bir terim olarak yerini almaktadır. Tüm NET’ler malignite potansiyeli taşır, bu nedenle karsinoid tümör terimi veya metastatik nöroendokrin karsinom terimi uygun bulunmamaktadır. Bunun yerine günümüzde NET’ler lokalizasyon ve fonksiyonel özellikleri ile birlikte düşük dereceli / iyi diferansiye NET veya yüksek dereceli / kötü diferansiye NET olarak sınıflandırılmakta ve isimlendirilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü’nün 2017 yılında güncellediği son sınıflandırma tablo 1’de verilmiştir (7).

Tablo 1: Dünya Sağlık Örgütü nöroendokrin tümörlerde sınıflandırma, 2017

İyi diferansiye NET                                                                                                                               NET • G1: Mitotik aktivite < 2, Ki67 ≤ 2 • G2: Mitotik aktivite 2-20, Ki67 3-20 • G3: Mitotik aktivite > 20, Ki67 > 20 Kötü diferansiye

NET                                                                                                                                                         NEC G3 • Büyük hücreli • Küçük hücreli

 

Mikst Nöroendokrin/non-nöroendokrin tümör NET sınıflandırılmasında kullanılan klinik olarak faydalı birçok sistem vardır. Spesifik organlara ait sınıflandırmalar da mevcuttur. Genel olarak sınıflandırmalar 3 farklı boyutta uygulanır (Tablo 2 ). Tüm organları kapsayan bir uniform sınıflama bulunmamaktadır. Üç patolojik özellik genellikle birbiriyle ilintilidir; farklılaşma, derece ve evreleme. Derece, muhtemelen tümör davranışını tanımlamada farklılaşmadan daha güvenilirdir. Evrelemede diğer patolojik özelliklerle direkt bağlantı yoktur (süre ile ilgili değişkenlik olabilir) ancak zayıf diferansiye ve yüksek grade tümörler daha fazla ilerlemiş evre ile karşımıza çıkmaktadır (8).

Tablo 2: NET’lerde patolojik sınıflandırma

Diferansiyasyon	Derecelendirme «grade»	Evreleme «stage»
İyi diferansiye	Düşük «low»	Non-met / TNM 1-2
	Orta «intermediate»	Metastatik/ TNM 3-4
Zayıf	Yüksek «high»	Metastatik/ TNM 3-4
Histolojik-morfolojik açıdan normal doku ile benzerlik derecesi diferansiye	Tümörün intrensek agresifliği Mitoz endeksi, Ki67, nekroz varlığı	Tümörün ilerleme düzeyi Görüntüleme/invazif işlemlerle yayılımın belirlenmesi

 

NET’ler geleneksel olarak köken aldığı dokuya göre; foregut kaynaklı (Akciğer, mide ve duodenum ilk kısım karsinoid tümörleri), midgut kaynaklı (Duodenum 2. kısım, jejunum, ileum ve sağ kolon), hindgut kaynaklı (Transvers kolon, sol kolon, sigmoid ve rektum) ve pankreas kaynaklı (gastrinoma, insülinoma, glukagonoma, somatostatinoma, VIPoma, pankreatik polipeptidoma) şeklinde sınıflandırılıyordu. Günümüzde NET’lerin vücuttaki yaygın dağılımı ve sınıflandırmadaki değişiklikler sonucunda belirtilen bu sınıflandırma sadece geleneksel değer taşımaktadır. Tablo 3’te lokalizasyonuna göre görülen NET’ler kaynaklandığı hücrelerle birlikte belirtilmiştir (6,9).

Tablo 3: Lokalizasyonuna göre NET’ler (Ns: Non-spesifik, hc:hücre)

Organ	Nöroendokrin hücre	NET (konvansiyonel isim)
Özofagus	Ns	Özofagus NET
Mide	Enterokromafin-benzeri hc, Ns	Gastrik karsinoid 1-2 Gastrik karsinoid 3
Duodenum	D hc, G hc, Enteroendokrin hc	Somatostatinoma Gastrinoma Kolesistokinoma
Jejunum ve ileum	Enterokromafin hc	İnce barsak karsinoid
Apendiks	Ns Goblet hc	Apendiks karsinoidi Goblet hc karsinoid/karsinom
Kolon	Ns	Kolon NET
Rektum	Ns	Rektal karsinoid
Pankreas	Ns β cells G cells VIP cells, α cells D cells	Nonfonk pank NET İnsülinoma Gastrinoma VIPoma Glukagonoma Somatostatinoma
Karaciğer ve safra kesesi	Ns	Hepatik NET, safra kesesi NET
Akciğerler/bronşlar	Ns	Pulmoner NETs Tipik, atipik karsinoid Küçük hc karsinom, büyük hc karsinom
“	Ns	Akciğer dışı küçük hc karsinom
Hipofiz	Ns	Pituiter NET
Adrenal	Adrenal medulla hc Adrenal korteks hc	Feokromositoma Adrenokortikal karsinom
Periferik sinir dokuları		Schwannoma, paraganglioma,neuroblastoma
Tiroid	C hc	Medüller tiroid kanseri
Paratiroid	Şef hc	Paratiroid adenomu
Timus/mediasten	Ns	Timik/mediastinal NET/karsinoid
Meme	Ns	Meme NET
Genitoüriner	Ns	Ovaryan karsinoid, serviks NET, testiküler NET, prosta
Deri	Merkel hc	Merkel hücreli karsinom

 

Klinik Bulgular ve Tanı: Tümörün patolojik tipi ile birlikte lokalizasyon ve fonksiyonel durumu patofizyolojide ve klinik tablonun belirlenmesinde ana etken olarak gözükmektedir. Tümörlere ait bası etkisi nedeniyle lokal bulgular, salgılanan peptid hormon ve aminler, karaciğer başta olmak üzere diğer hayati organlara metastazlar klinik bulgularla birlikte prognozu belirlemektedir. Klinik semptom oluşturmaya yetecek miktarda peptid hormon veya amin salgılayan NET’ler fonksiyonel NET, hormonal hipersekresyon bulgusu oluşturmayan NET’ler ise non-fonksiyone NET olarak tanımlanmaktadır (10).

NET’lerin yaklaşık 1/3’ünde hormonal aktiviteye bağlı semptomlar görülür. Fonksiyonel NET’ler daha erken dönemde ve daha küçük boyutlarda saptanırken non-fonksiyone NET’ler ise daha sinsi seyirli olma eğilimdedirler, anlamlı bir kitlesel yük oluşturana kadar tanınmazlar ve bu nedenle bası bulgularına neden olan büyük boyutlu tümörler şeklinde ortaya çıkabilirler. Bununla birlikte bilgisayarlı tomografi (BT) Manyetik rezonans görüntüleme (MR) gibi yöntemlerin yaygın olarak kullanılması sonucunda insidental olarak saptanan küçük NET’ler hormon salgılasalar dahi klinik bulgu oluşturmadığı için non-fonksiyone özellik gösteren küçük fonksiyonel NET’ler olarak görülebilmektedir. NET’lerin hormonal profilleri zaman içinde değişebilir. Bir NET non-fonksiyone iken fonksiyonel NET haline geçebilir, bunun tersi de olabilmektedir. Ayrıca NET’lerin salgıladıkları peptidlerde de değişiklikler görülebilmektedir (11). NET’ler köken aldıkları hücrelerle uyumlu entopik hormon salgılanmasına yol açabilecekleri gibi NET’lerdeki farklılaşma kapasitesi sonucunda hCG, renin, ACTH, CRH, GHRH, GH, PTH, PTHrp, kalsitonin ve grelin gibi farklı hormon salgılanması sonucu ektopik hormonal fonksiyon değişikliklerine de sebep olabilmektedir. Tablo 4’te NET’ler tarafından başlıca salgılanan peptid ve hormonlar belirtilmiştir. Fonksiyonel NET’lerden foregut kaynaklı olanlarda daha çok salgılanan peptidler 5-hydroxytryptophan, histamin, taşikininler, CRH, ACTH, GHRH, ADH, gastrin, somatostatin, glukagon, taşikininler, CgA olarak sıralanabilir. 5-HT bu NETlerde karsinoid varyant şeklindeki klinik tablodan sorumludur. Midgut kaynaklı NET’lerde serotonin, taşikininler ve CgA salgılanmakta olup özellikle ince barsak kaynaklı NET’lerde serotonin klasik karsinoid sendromdan sorumludur. Hindgut kaynaklı NET’lerde ise daha çok pankreatik polipeptid, peptide YY, somatostatin, CgA salgılanmakta, inen kolon, sigmoid, rektum ve ürogenital NET’ler ise çoğunlukla nonfonksiyone olarak karşımıza çıkmaktadır. Pankreas kaynaklı NET salgıladıkları hormona göre insülinomaya bağlı hipoglisemi veya gastrinomaya bağlı multipl peptik ülserlerle karakterize Zolliger Ellison sendromu gibi spesifik hormon sendromlarına yol açmaktadır (12-13).

Tablo 4: NETler tarafından salgılanan mediatörler

Aminler • Serotonin • 5Hydroxytryptophan • Norepinephrine • Dopamine • Histamine

Prostaglandinler

Polipeptidler • Kallikrein • Pancreatic polypeptide • Bradykinin • Motilin • Somatostatin • Vasoactive intestinal peptide • Neuropeptide K • Substance P • Neurokinin A • Neurokinin B • Corticotropin (ACTH) • Gastrin • Growth hormone • Peptide YY • Glucagon • Betaendorphin • Neurotensin • Chromogranin A

 

Karsinoid Sendrom: NET’lerde geleneksel olarak daha önce kullanılan karsinoid ismi ile bilinen ve bu tümörlerde salgılanan aminlere (Özellikle serotonin ve kallikrein salgısı olan tümörlerde) bağlı olarak oluşan bronkospazm, terleme ishal ve flushing atakları ile kendini belli eden karsinoid sendrom ve varyantları daha çok hastalığın ileri evrelerinde görülmektedir. Bu şekildeki tümörlerde tanı için geçen tahmini süre 5-7 yıl arasındadır. Karsinoid sendromun gelişmiş olması özellikle ince barsak kaynaklı NET’lerde hastalığın ilerlemiş ve karaciğer metastazlarının gelişmiş olduğunun bir göstergesi olarak değerlendirilebilir, (Şekil 1) (14). Buna karşın intestinal dışı tümörlerde (Örn bronşial NET’lerde) metastatik evreden önce de karsinoid semptomlar görülebilmektedir. Karsinoid sendromda görülebilen semptomlara bakacak olursak; flushing karsinoid sendromun ana komponenti olarak karşımıza çıkmaktadır. Tipik olarak ani başlar 30sn- 30dk sürer. Öncelikle yüz, boyun, göğüs (üst) bölgelerinde kırmızıdan morumsu renge kadar ve hafif yanma duyusu ile birlikte olur. Şiddetli flushing ile birlikte hipotansiyon ve taşikardi görülebilir. Hastalık ilerledikçe epizod süreleri uzar, etkilenen alan yayılır ve siyanoz görülür. Çoğunlukla epizodlar spontan başlar ancak bazı uyarılarla provake olabilir (Yiyecek, içecek, defekasyon, alkol alımı, emosyonel olay, karaciğer palpasyonu, anestezi) Anestezi ile provake olduğunda şiddetli ve uzun süreli olur, hipotansiyon eşlik eder. Oktreotid ile semptomatik rahatlama görülür. Venöz telenjiektaziler uzun süreli vazodilatasyona bağlı, geç dönemde görülür, burun, üst dudak, malar bölgede saptanabilir. Diyare, sekretuvar özelliktedir, günde 30 dan fazla olabilir, kramplar eşlik eder. Mezenterik fibroz veya tümör nedeniyle intestinal blokaja bağlıdır ve flushing atakları ile bağlantılı değildir. Bronkospazm flushing atakları sırasında % 10-20 hastada görülür. Beta agonistler bu hastalarda rahatlama sağlamazken yoğun ve uzamış vazodilatasyona neden olurlar bu nedenle kullanımları faydalı değildir. Kardiyak karsinoid sendromda sağ kalpte fibröz plak benzeri depolanmalar oluşur ve pulmoner ve triküspid kapaklar etkilenir. Sol kalp pulmoner inaktivasyon sayesinde korunur. Karsinoid sendromda ciltte görülen diğer bir değişiklik pellegra olarak tanımlanan sert kalın kabuklu cilt ve bununla birlikte glosit, stomatit, mental konfüzyon görülmesi durumudur. Kas kaybı ve fibrozis sonucu üreteral obstrüksiyon ve peyroni hastalığı karsinoid sendromda görülebilen diğer nadir durumlardır (15-16). Konumuzun alıntılandığı kitabınızın 598.sayfasında yer alan Şekil 1’de: Non-fonksiyone NET’lerde klinik seyir (Vinik et al 2009 dan uyarlanmış olarak görülmektedir. (Lütfen Bkz. Şekil 1: Non-fonksiyone NET’lerde klinik seyir)

Karsinoid sendromun gastrik varyantında (Gastrik NET’lerde) klasik karsinoid sendromdan farklı olarak flushing yama tarzı keskin sınırlı, kiraz kırmızısı renginde yoğun kaşıntılıdır. Diyare ve kardiyak lezyonlar görülmez, bulgular salgılanan histamine bağlıdır (17). Bronşiyal NET’lerde görülen bronşiyal karsinoid varyant sendromunda ise flushing atakları şiddetli ve saatler, günler şeklinde uzun sürelidirler, dizoryantasyon, anksiyete, tremor eşlik edebilir. Periorbital ödem, gözyaşı akması, tükürük artışı, hipotansiyon, taşikardi, diyare, dispne, astma, periferik ödem, oligüri görülebilir. Sorumlu mediyatör tam olarak belli değildir. Serotonin ve 5 HİAA düzeyleri normal olabilir (18). Genel olarak karsinoid sendromda görülen semptomlar non-spesifiktir ve çok dikkatli ve yüksek klinik şüphe yaklaşımı gerektirmektedir. Ayırıcı tanıda NET’ler dışında benzer semptomlara neden olan fonksiyonel barsak hastalığı, irritable barsak sendromu, alkolizm, peptik hastalık, anksiyete, tirotoksikoz, astım, nörotik bozukluk, gıda allerjisi, menopozal semptomlar değerlendirilmelidir. Ayrıca daha nadir görülen feokromositoma, sistemik mastositoz gibi durumlar da ayırıcı tanıda düşünülmelidir.

Gastrointestinal NET’lerde diğer klinik özellikler (19):

Gastrik NET: Tip 1: Kronik atrofik gastrit ve pernisiyöz anemi ile birlikte görülebilir, küçük polipoid lezyonlar şeklindedir çoğunlukla 60-70 yaş aralığında ve sessiz nonfonksiyone tümörlerdir.

Tip 2: MEN1 komponenti olarak Zollinger Ellison sendromu şeklinde kendini gösteren çoklu küçük sessiz tümörlerdir

Tip 3: Sporadik görünen agresif seyirli tanı konulduğunda % 65 metastatik olarak saptanan büyük nonfonksiyone tümörlerdir.

İncebarsak NET: Çoğunlukla asemptomatik ve % 25 hastada birden çok sayıda görülür, semptomatik olduğunda % 40 hastada aralıklı obstrüksiyon ve mezenter iskemisine bağlı karın ağrısı şeklinde klinik şikâyete yol açar.

Apendiks NET: 40-50 yaş aralığında ve en sık distal 1/3 bölgede yer alır, çoğunlukla tıkanıklığa neden olmaz ve ektopik hormon salgısı olmadığı durumda asemptomatiktirler.

Kolon NET: İleri yaşta görülürler. Diyare, karın ağrısı, anoreksi, kilo kaybı tümör kitle etkisi ile görülen semptomlardır. Tanı konduğunda ortalama 5 cm ve 2/3 hastada metastatik olarak saptanırlar.

Rektum NET: Çoğunlukla asemptomatiktirler, insidental olarak endoskopik incelemelerde tanı konur, rektal kanama sık değildir, 2 cm den büyük olanlarda metastaz % 24 oranında görülür.

Pankreatik NET’lerde Klinik Bulgular (19): Genetik olarak MEN1, VHL, NF1 ve tuberosklerozda görülebilirler ancak çoğunlukla sporadiktirler. % 50-75 oranında non-fonksiyonel ve % 25-50 arasında fonksiyonel NET olarak görüldükleri bildirilmektedir. Diyabet, sigara içimi ve geçirilmiş pankreatitler risk faktörüdür. Non-fonksiyone olanlarda hormonal sendrom oluşturmayacak şekilde CgA, NSE, pankreatik PP ve grelin salgılanımı olabilir. Tanı konduğunda % 32-73 hastada metastaz saptanır. Karın ağrısı, kilo kaybı, anoreksi, bulantı, sarılık, abdominal kanama veya palpable kitle hastalığın ileri dönemlerinde görülebilen semptomlardır. Fonksiyonel NET’lerde salgılanan hormonlara bağlı spesifik semptomlar görülür. Tablo 5’te fonsiyonel pankreatik NET’lerde görülen spesifik tablolardan başlıcaları özetlenmiştir.

Metastatik NET’lerde klinik özellikler: NET’lerde en sık saptanan metastazlar karaciğer metastazlarıdır. Bunun dışında diğer görülen metastaz bölgeleri mezenter, periton, kemikler, retroperitoneal lenf nodları, overler, meme ve supraklaviküler lenf nodlarıdır. Karaciğer metastazları mevcut olan hastalarda tümörün kitlesel etkisine bağlı olarak karın ağrısı, ikter ve erken doyma gibi semptomlar görülebilir. Bunun dışında hormonal olarak karsinoid semptomlar daha önce bahsedildiği gibi özellikle intestinal NET’lerde karaciğer metastazlarına bağlı olarak serotonin metabolizmasındaki değişikliklerin sonucunda ortaya çıkar ve karaciğer metastazlarının bir göstergesi olarak düşünülebilir. Hepatomegali ve karaciğer fonksiyonlarında bozukluklar saptanabilecek diğer klinik bulgulardır (20).

*Tanı: Belirtildiği gibi nöroendokrin tümörlerde tanı yaklaşımı, fonksiyonel NET veya ileri evre hastalık dönemine gelmedikçe çoğunlukla non-spesifik klinik bulgulara yol açması nedeniyle yüksek klinik şüphe endeksine sahip olmayı gerektirir.

Tanısal yaklaşımda başlıca 3 yönlü incelemelerin yapılması gereklidir;

• Endokrin inceleme
• Görüntüleme yöntemleri
• Histolojik tanı

Hormonal hipersekresyon bulguları ile başvuran hastalarda değerlendirmeler sırası ile biyokimyasal inceleme, lokalizasyon çalışmaları ve doku örneklemesi şeklinde yapılması gerekirken, insidental veya klinik şüphe nedeniyle kitle saptanan hastalarda doku örneklemesi sonrası NET tanısı konduğunda hormonal ve diğer markerler için biyokimyasal değerlendirme yapılması gereklidir.

Tablo 5: Fonksiyonel pankreatik NET’lerde salgılanan hormon ve oluşturduğu klinik tablolar

Hormon	Klinik Tablo	Tanı
İnsülin	Hipoglisemi – Whipple triadı	Uzun açlık testi sırasında veya spontan hipoglisemi sırasında yüksek serum insülin ve c-peptid düzeylerinin gösterilmesi ve görüntüleme yöntemleri ile pankreastaki lezyonun tespit edilmesi
Gastrin	Zolliger Ellison sendromu; yüksek serum gastrin düzeyi ile birlikte multipl ülserler, Dispeptik yakınmalar, Gastroözofageal reflü semptomları Diyare	Serum gastrin düzeyi Görüntüleme yöntemleri Fonksiyonel çalışmalar
Vazoaktif intestinal peptid (VIP)	Verner Morrison sendromu Diyare Hipokalemi Dehidratasyon	Serum VIP düzeyi Görüntüleme yöntemleri Fonksiyonel çalışmalar
Glukagon	Döküntü Glukoz intoleransı Kilo kaybı	Serum glukagon düzeyi Görüntüleme yöntemleri Fonksiyonel çalışmalar
Somatostatin	Diabetes Mellitus Kolelitiyazis Diyare	Serum somatostatin düzeyi Görüntüleme yöntemleri Fonksiyonel çalışmalar
Growth hormon salgılatıcı hormon (GHRH)	Akromegali	GH, IGF1, oral glukoz tolerans testi Görüntüleme yöntemleri Fonksiyonel çalışmala
ACTH	Ektopik Cushing sendromu Cushing bulgular	Deksametazon baskılama testleri 24 saatlik idrar kortizolü İnferiyor petrozal sinüs örneklemesi Görüntüleme ve fonksiyonel çalışmalar ve venöz örnekleme
Serotonin	Karsinoid sendrom	Görüntüleme ve fonksiyonel çalışmalar
Parathormon related peptid (PTHrP)	Hiperkalsemi Karın ağrısı (KC met)	PTH, kalsiyum, PTHrP düzeyleri Görüntüleme ve fonksiyonel çalışmalar

NET tanısında kullanılan tümör belirleyicileri tablo 6’da verilmiştir. Bunların içinde CgA ve NSE fonksiyonel olmayan tümörlerde de salgılanan en önemli belirteçlerdir. CgA en sensitif olanı olmakla birlikte özellikle proton pompa inhibitörü veya antiasid kullanan hastalarda olmak üzere yalancı pozitiflik oranları yüksektir (Tablo 7). Buna karşın en kullanışlı belirteç olma özelliğini sürdürmektedir. CgA tümör progresyonu ile paralellik gösterir, kararlı bir konsantrasyon özelliğine sahiptir, gün içi varyasyon göstermez. NSE da pankNET’ler de dahil olmak üzere NET’ler tarafından salgılanır fakat CgA kadar yaygın kullanılmamaktadır. 5HIAA düzeyleri seronin salgılanmasını yansıtır ve 24 saatlik idrarda ölçümleri daha değerlidir. Yüksek 5HIAA düzeyleri ilerlemiş hastalığın da belirleyicisi olabilir. Buna karşın triptofan açısından zengin gıdaları tüketen hastalarda veya triptofan metabolizmasını etkileyen ilaç (asetaminofen, guaifenisin, mefenisin, fenobarbital, reserpin, asetanilid, efedrin, kafein, florourasil gibi…) yanlış yüksek değerler saptanabilirken kortizol, etanol, levodopa, mao inhibitörü, metildopa, heparin kullanan hastalarda da yanlış düşük değerler görülebilir (13).

Tablo 6: NET’lerde belirteçler  (5-HIAA: 5-hidroksi indolo asetik asid)

Biyomarker	Duyarlılık	Özgüllük
Substance P	% 32	% 85
Pankreatik polipeptit	% 50-80
Pankreastatin	% 64	% 58-100
Nöron spesifik enolaz (NSE)	% 33	% 100 e kadar
Nörokinin A	% 88
Kromogranin B	% 99
NT-BNP	% 87	% 80
Kromogranin A (CgA)	43-100	% 10-96
İdrar 5-HIAA	% 35	% 100 e kadar

 

İlerlemiş hastalık dışında çoğunlukla küçük boyutlarda olan bu tümörlerde ultrasonografi, BT, MRI gibi rutin görüntüleme yöntemlerinin duyarlılığı düşüktür. Özellikle küçük pankNET’lerde endoskopik ultrasonografi yararlı olabilir. Gelişmiş BT yöntemleri ile (3 fazlı BT, çok kesitli/spiral BT gibi) duyarlılık artmakta ancak hastaya verilen radyasyon dozu da yükselmektedir. Bu nedenle son yıllarda gelişme kaydedilen fonksiyonel nükleer görüntüleme yöntemlerinin önemi artmıştır. Bunlardan; Octreoscan (111Indium-DTPA- Octreotide)/ spect-sintigrafi, 11C-5 HTP, 11C-L-dopa veya 18F-FDG ile pozitron emisyon tomografi (PET), 68-Gallium-DOTATOC-PET ve PET-BT uygulamaları kullanıma girmiş olan tekniklerdir. Daha yaygın olarak ulaşılabiliyor olması nedeniyle octreoscan bunların içinde ilk tercih edilendir. Galium PET daha sensitif ve spesifik bir yöntem olmasına karşın yaygın kullanımda/ulaşılabilir değildir. NETler çoğunlukla FDG duyarlı değildir bu nedenle NET lokalizasyonunda FDG PET ilk tercih olarak kullanılmamaktadır. Fonksiyonel çalışmalardan sonra somatostatin analoglarına yanıtı değerlendirebilmek amacıyla tümörün somatostatin duyarlılığını göstermesi açısından da mutlaka en az bir kez yapılmalıdır (12,21).

Tablo 7: CgA nın yükseldiği durumlar:

Endokrin hastalık • Hiperparatiroidizm • Hipertiroidi • Hipofiz tümörleri Gastrointestinal bozukluklar • Kronik atrofik gastrit • Kronik hepatit • Kolon kanseri • Hepatosellüler kanser • Enflamatuar barsak hastalığı • İrritabl bağırsak sendromu • Karaciğer sirozu • Pankreas adenokarsinoması • Pankreatit İlaçlar • Proton pompa inhibitörleri • H2 antagonistleri Kalp-damar hastalığı • Akut koroner sendrom • Arteriyel hipertansiyon • Kardiyak yetmezlik • Esansiyel hipertansiyon • Dev hücreli arterit İnflamatuar hastalık • Sigara içenlerde hava yolu tıkanıklığı • Kronik bronşit • Sistemik romatoid artrit • Sistemik inflamatuvar yanıt • Böbrek yetmezliği Nongastrointestinal kanserler • Meme kanseri • Yumurtalık kanseri • Prostat kanseri

 

*Tedavi: Biyolojik davranışlarına ilişkin bilgilerin günümüze dek gelişim gösterdiği NET’lerde buna paralel olarak tedavi yaklaşımı da son dönemde belirgin olarak değişmiştir. Daha önceki yıllarda hastalarda NET saptandığında genel yaklaşım beklemek, görmek veya semptomların oluşumuna göre tedavi seçeneğini belirlemek şeklindeydi. Günümüzde ise NET’lerin metastaz yapma potansiyelleri daha net bir şekilde biliniyor olmasından dolayı daha agresif tedavi yaklaşımları benimsenmektedir. Agresif yaklaşım prensibi ilk olarak primer ve metastatik tümörün güvenli bir şekilde mümkün olduğu kadar fazla miktarda cerrahi olarak çıkarılmasına dayanmaktadır. Ana prensip bu olmakla birlikte NET’ler birçok disiplini ilgilendirdiğinden en önemli diğer durum ise multidisipliner yaklaşım gerekliliğidir. Bu tümörlerin davranış özelliklerinden dolayı endokrinoloji, onkoloji, gastroenteroloji, radyoloji, nükleer tıp, cerrahi ve girişimsel radyoloji disiplinlerinin hastalık yönetiminde rolü vardır. Tedavi hedefleri hastalığın evresine ve fonksiyonel durumuna göre değişmektedir. Lokal-bölgesel hastalık varlığında hedef çoğunlukla ameliyat ile küratif sonucun elde edilmesidir. İlerlemiş hastalık durumunda ise tedavi hedefi cerrahi ile mümkünse küratif tedavi, değilse olabildiğince geniş ancak güvenlik sınırları içinde cerrahi ile rezeksiyon ve bunu takiben farmakolojik tedavi uygulanmasıdır. Agresif yaklaşımda cerrahi ile rezeksiyon veya tümör yükünü küçültmek “debulking” amaçlanırken tümör yüküne yönelik özellikle metastaz ve cerrahi olarak çıkarılamayan kitlelerde radyoaktif polimer mikrosferleri, kemoembolizasyon, yumuşak embolizasyon, radyofrekans ablasyon (RFA), alkol ve mikrodalga ile ablasyon gibi lokal girişimsel yöntemler ikinci planda uygulanabilir (22). Sistemik farmakolojik tedavide ise en önemli seçenek somatostatin analoglarıdır. Belirtildiği gibi genelde somatostatin reseptörü (SSTR) eksprese eden bu tümörlerde kısa ve uzun etkili somatostatin analogları ile gerek salgılanan aminlerde azalma ve semptomatik düzelme sağlanırken gerekse tümör yükü rölatif olarak kontrol altına alınabilmektedir. Somatostatin analoglarının (SSA) yan etkileri nispeten azdır. Oktreotid ve lanreotid ve bunların daha uzun etkili analogları hastaların çoğunda biyokimyasal tümör belirteçlerinin seviyesi ve vakaların yaklaşık% 70’inde semptomları kontrol eder. Metastatik tümörlerde de stabilizasyon açısından etkili olabilirler ancak G3 nöroendokrin karsinomlarda kullanılmamalıdırlar. Yüksek bağlanma oranına sahip daha yeni bir somatostatin analoğu olan pasireotid özellikle SSTR-4 alt tipine afinitesi yüksektir ve NET’lerde kullanılmak üzere araştırılmaktadır (12, 21). Dirençli olgularda sistemik farmakolojik tedavide kullanılan diğer seçenekler arasında interferon alfa, everolimus (mTOR inhibitörü), tirozin kinaz inhibitörlerinden sunitinib ve temozolamidi içeren diğer sistemik sitotoksik kemoterapi ilaçları sayılabilir (12). Tedaviye yanıt vermeyen hastalarda bir diğer tedavi seçeneği de peptid reseptör radyonükleid tedavi yöntemi ile işaretli radyonükleidlerle yapılan tedavilerdir. Bu tedaviler yaygın kullanımda ve ulaşılabilir durumda değillerdir. Yitriyum-90 ile radyo-etiketli somatostatin analogları metastatik tümörlerin semptomları hafifletir ve yaşam kalitesini artırabilir (23). Son olarak karaciğer metastazı olan hastalarda karaciğer transplantasyonu prognostik özellikler değerlendirilerek yapılabilir. Unutulmaması gereken diğer bir durum da hormonal hipersekresyonu olan hastalarda bu durumun düzeltilmesidir. PankNET’lerde insülinomalarda ve gastrinoma dışı diğer tümörlerde enükleasyon veya daha geniş rezeksiyon ile bu sağlanabilirken daha az diferansiye veya metastatik olgularda somatostatin analogları ile hormonal kontrol ve semptomatik düzelme amaçlanmaktadır. Gastrinomalarda proton pompa inhibitörlerinin (PPI) kullanımı ile tedavi şansları artmıştır. Gastrinomalar genellikle multipl tümörler şeklinde saptanması nedeniyle cerrahi ile küratif sonuç alınamamaktadır. Ektopik hormon salınımına yol açarak paraneoplastik sendromlara neden olan tümörlerdeki hormonal kontrol amaçlı uygulanacak cerrahi tedavilere ise paraneoplastik sendromlar konusunda yer verilmiştir (21).

*Prognoz: Son yıllarda NET’lerin prognozunda tedavi seçeneklerinin artması ve farkındalık ile tanı yöntemlerindeki gelişmelere bağlı olarak erken tanı olasılığının artması nedeniyle iyileşme görülmektedir. Günümüzde lenf nodu veya uzak metastazı olanlarda dahi 5 yıllık sağ kalım oranları % 50’nin üzerindedir. NET’lerde prognozu belirleyen en önemli özellikler tanı sırasında lenfovasküler yayılım ve uzak metastazlardır. Bunun dışında nöral invazyon da prognozu kötü etkilerken primer tümörün küratif rezeksiyonu ve özellikle karaciğerde metastaz olmaması prognozu olumlu etkilemektedir. Prognoz üzerine etkili diğer faktörler ise tanı sırasında tümör boyutu, tutulan organ ve hormonal sekresyon olarak sayılabilir. Örneğin 1 cm den küçük ince barsak NET’lerinde nodal veya uzak metastaz sıklığı % 2-5 olarak belirtilirken 2 cm den büyük tümörlerde ise bu oranlar % 84 ve % 47’ye çıkmaktadır. Buna karşın 2 cm den büyük apendiks tümörlerinde nodal/uzak metastaz sıklığı % 33 ve % 12, kolon tümörlerinde ise % 62 ve % 40 olarak bildirilmiştir (24). Yan tarafından yapılan araştırmada median sağ kalım üzerine olumlu etkileyen faktörler olarak tümörün histolojik olarak iyi diferansiye olması, lokalize olması, bölgesel olarak apendiks veya kalın barsak kısımlarında yer alması, proliferasyon özelliklerine göre histolojik olarak G1 sınıfına girmesi ve erken yaş (<30 yaş) prognozu olumlu etkileyen faktörler olarak gösterilmiştir (6). Durante tarafından yapılan çalışmada da 65 yaş üstü olmak, karaciğer metastaz sayısının 10’dan fazla olması, histolojik değerlendirmede Ki67 endeksinin % 10’dan fazla olması ve primer tümörün çıkarılamamış olması çoklu değişkenli analiz ile prognozu ve sağ kalımı olumsuz etkileyen bağımsız faktörler olarak bildirilmiştir (25).

*Sonuç: • Son 10 yılda nöroendokrin tümörlerin görülme sıklığı ve prevalansı artmıştır.

• Nöroendokrin tümörler (NET), ortak etiyoloji ve doğal seyire sahip olan çeşitli tümörler grubudur.
• Klinik değerlendirme, biyokimyasal testler, görüntüleme ve histolojik bulgular, nöroendokrin tümörlerin teşhisi için önemlidir.
• Serotonin ve taşikininler karsinoid semptomlara yol açan başlıca mediatörlerdir
• NET tanısında 5HT, CgA, 5HİAA gibi biomarkerler oldukça yararlıdır
• Hastalığın yönetim prensipleri açıktır ve tüm nöroendokrin tümörler için geçerlidir
• Çoğunlukla NET’ler somatostatin reseptörlerini eksprese ederler; bu nedenle octreoscan ve Gallium68 DOTATOC/TATE PET ile tümör lokalizasyonu yapılabilir
• Belli bir nöroendokrin tümörün teşhisi ve yönetimi, en iyi genel prensipleri izleyerek ve aynı zamanda kendine özgü özellikleri göz önüne alarak gerçekleştirilir.
• Tedavide somatostatin analogları tümör regresyonu ve semptomatik rahatlamada etkilidir. Yanıtsız olgularda, moleküler hedefli tedaviler ve peptid reseptör radionüklid terapi (PRRT) yöntemleri etkin seçeneklerdir

Kaynaklar:

1. Modlin IM, Champaneria MC, Bornschein J, Kidd M. Evolution of the diffuse neuroendocrine system–clear cells and cloudy origins. Neuroendocrinology. 2006;84(2):69-82. doi: 10.1159/000096997. Epub 2006 Nov 9.
2. Kvetnoy IM, Yuzhakov VV, Molotkov AO, Bandurko LN, Brodsky RA, Yakovleva ND. Diffuse neuroendocrine system: structural and functional effects of radiation injury to amine precursor uptake and decarboxylation (APUD) cells. Scanning Microsc. 1996;10(1):261-76; discussion 276-8.
3. Kunz PL. Carcinoid and neuroendocrine tumors: building on success. J Clin Oncol. 2015;33(16):1855-63. doi: 10.1200/JCO.2014.60.2532.
4. Iida T, Muramatsu T, Kajiwara H, et al. Small Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Endometrium with Difficulty Identifying the Original Site in the Uterus. Tokai J Exp Clin Med. 2020;45(4):156-161.
5. Ito T, Igarashi H, Nakamura K, et al. Epidemiological trends of pancreatic and gastrointestinal neuroendocrine tumors in Japan: a nationwide survey analysis. J Gastroenterol. 2015;50(1):58-64. doi: 10.1007/s00535-014- 0934-2.
6. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-72. doi: 10.1200/JCO.2007.15.4377.
7. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. Edition: 4th editionPublisher: IARC: Lyon, FranceEditor: Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, et al. 2017
8. Rindi G, Inzani F. Neuroendocrine neoplasm update: toward universal nomenclature. Endocr Relat Cancer. 2020;27(6):R211-R218. doi: 10.1530/ ERC-20-0036.
9. Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G, et al; Vienna Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2016;103(2):153-71. doi: 10.1159/000443171.
10. Juhlin CC, Skoglund S, Juntti-Berggren L, Karlberg M, Calissendorff J. Non-functioning neuroendocrine pancreatic tumors transforming to malignant insulinomas – four cases and review of the literature. Neuro Endocrinol Lett. 2019;40(4):175-183.
11. Öberg K. The Genesis of the Neuroendocrine Tumors Concept: From Oberndorfer to 2018. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018;47(3):711- 731. doi: 10.1016/j.ecl.2018.05.003.
12. Pape UF, Maasberg S, Jann H, et al. Management of follow-up of neuroendocrine neoplasias. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016;30(1):129-40. doi: 10.1016/j.beem.2016.02.001.
13. Modlin IM, Bodei L, Kidd M. Neuroendocrine tumor biomarkers: From monoanalytes to transcripts and algorithms. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016;30(1):59-77. doi: 10.1016/j.beem.2016.01.002.
14. Vinik AI, Silva MP, Woltering Eugene A, Go VL, Warner R, Caplin M. Biochemical testing for neuroendocrine tumors. Pancreas. 2009;38(8):876- 89. doi: 10.1097/MPA.0b013e3181bc0e77. 608 Nöroendokrin Tümörler
15. Savu C, Melinte A, Lukadi JL, et al. Neuroendocrine syndrome in bronchial carcinoid tumors. Exp Ther Med. 2020;20(6):200. doi: 10.3892/ etm.2020.9330.
16. Gade AK, Olariu E, Douthit NT. Carcinoid Syndrome: A Review. Cureus. 2020 5;12(3):e7186. doi: 10.7759/cureus.7186.
17. Soga J. Carcinoids and their variant endocrinomas. An analysis of 11842 reported cases. J Exp Clin Cancer Res. 2003;22(4):517-30.
18. Scanagatta P, Montresor E, Pergher S, et al. Cushing’s syndrome induced by bronchopulmonary carcinoid tumours: a review of 98 cases and our experience of two cases. Chir Ital. 2004;56(1):63-70.
19. Cives M, Strosberg JR. Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471-487. doi: 10.3322/caac.21493.
20. Bongiovanni A, Liverani C, Foca F, et al. Temozolomide Alone or Combined with Capecitabine for the Treatment of Metastatic Neuroendocrine Neoplasia: a “Real World” data analysis. Neuroendocrinology. 2020. doi: 10.1159/000513218. Epub ahead of print.
21. O’Toole D, Kianmanesh R, Caplin M. ENETS 2016 Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Tumors: An Update. Neuroendocrinology. 2016;103(2):117-8. doi: 10.1159/000443169.
22. Tamburrino D, Spoletini G, Partelli S, et al. Surgical management of neuroendocrine tumors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016;30(1):93- 102. doi: 10.1016/j.beem.2015.10.003.
23. Brabander T, Nonnekens J, Hofland J. The next generation of peptide receptor radionuclide therapy. Endocr Relat Cancer. 2019;26(8):C7-C11. doi: 10.1530/ERC-19-0186.
24. Rorstad O. Prognostic indicators for carcinoid neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. J Surg Oncol. 2005;89(3):151-60. doi: 10.1002/ jso.20179.
25. Durante C, Boukheris H, Dromain C, et al. Prognostic factors influencing survival from metastatic (stage IV) gastroenteropancreatic well-differentiated endocrine carcinoma. Endocr Relat Cancer. 2009;16(2):585-97. doi: 10.1677/ERC-08-0301