Nis 01 2022
Kapalı

MULTİPL MİYELOM

Alıntılandığı kaynak: Pınar İ E.Multipl Miyelom. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;143-

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Dr. İbrahim Ethem PINAR

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı

 

  1. GİRİŞ
  2. ETYOLOJİ
  3. EPİDEMİYOLOJİ
  4. PATOFİZYOLOJİ
  5. HİSTOPATOLOJİ
  6. BELİRTİ ve BULGULAR
  7. TANI
  8. EVRELEME
  9. TEDAVİ ve YÖNETİM
  10. SONUÇ
  11. KAYNAKLAR

 Anahtar Kelimeler: Multipl Myelom, MGUS, Smoldering Myelom

GİRİŞ

Multipl miyelom (MM), spesifik uç organ hasarına yol açan anormal monoklonal paraprotein artışı ile karakterize bir proliferatif klonal plazma hücresi hastalığıdır. MM, monoklonal gammopati spektrumunun bir parçasıdır. Önemi bilinmeyen monoklonal gammopati (MGUS), diğer bir deyişle, monoklonal immünoglobulinin son organ hasarı kanıtı olmaksızın kanda veya idrarda saptanması, yılda yaklaşık %1 aşikar myeloma ilerleme riski taşır. Monoklonal gammopati spektrumundaki bir sonraki aşama olan smoldering multipl miyelom (SMM) ise yılda %10 gibi çok daha yüksek bir ilerleme riski altındadır. Bu makalede MM’nin nedeni, patofizyolojisi, prezentasyonu, teşhis ve tedavisi gözden geçirilecektir.

ETİYOLOJİ

MM’nin kesin etiyolojisi bilinmemektedir. Ancak CMYC, NRAS ve KRAS gibi onkogenlerdeki genetik anormalliklerin plazma hücre proliferasyonunun gelişiminde rol oynayabileceğini gösteren kanıtlar vardır. MM ayrıca alkol kullanımı, obezite, insektisit gibi çevresel nedenler, organik çözücüler ve radyasyona maruz kalma gibi diğer faktörlerle de ilişkilendirilmiştir (1).

EPİDEMİYOLOJİ

MM, tüm yeni kanser vakalarının %1,8’ini oluşturmaktadır. Çoğunlukla geriatrik popülasyonda görülür ve tanı anında ortalama yaş yaklaşık 70’tir. Erkek/kadın oranı 3/2’dir (2).

PATOFİZYOLOJİ

MM, pre-malign ve asemptomatik bir aşama olan MGUS’ın klonal plazma hücresi proliferasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Orijini bir post-germinal merkez plazma hücresidir. Aşikar MM’ye ilerleme, yılda yaklaşık %1 oranında gerçekleşir (3). MM patogenezindeki 2 temel adım şunlardır:

  • MGUS süreci: Antijenik uyarıya anormal yanıt sırasında oluşan sitogenetik anormallikler nedeniyle monoklonal immünoglobulin üretimi.
  • MGUS’tan MM’ye İlerleme: “İkinci vuruş” hipotezi ile, hematopoietik mikro ortamdaki genetik kararsızlığın ve anormalliklerin neden olduğu plazma hücre klonu tarafından kazanılan ek sitogenetik lezyonların bir sonucudur.

Plazma hücreleri, özellikle tümör büyümesi ve hayatta kalması için gerekli olan interlökin-6’ya duyarlıdır. Aşırı monoklonal immünoglobulin, nörolojik bozukluk, kanama ve böbrek yetmezliğine yol açan hiperviskozite, trombosit disfonksiyonu ve renal tübüler hasara neden olabilir. Genişleyen plazma hücre klonunun kemik iliğini işgal etmesi genellikle anemi, trombositopeni ve lökopeni olarak kendini gösterir. Miyelom hücreleri ve kemik mikro ortamı arasındaki etkileşim, sonuçta osteoklastların aktivasyonuna ve osteoblastların baskılanmasına yol açarak kemik kaybına neden olur.

HİSTOPATOLOJİ

Anormal plazma hücrelerinin yüzdesini saptamak için genellikle kemik iliği aspiratı ve biyopsisi yapılır. Bu yüzde, miyelom için tanı kriterlerinde gereklidir. Kemik iliği genellikle hipersellülerdir ve plazma hücreleri tarafından yaygın olarak infiltre edilir. Nadiren, plazma hücreleri periferik kanda görülebilir (plazma hücreli lösemi). İmmünohistokimya, sitoplazmada ve bazen hücre yüzeyinde immünoglobulin eksprese eden plazma hücrelerini tespit edebilir. Miyelom hücreleri tipik olarak CD56, CD38, CD 138, CD319 ile pozitif ve CD19, CD45 ile negatiftir.

BELİRTİ ve BULGULAR

Hasta, genellikle yorgunluk, kilo kaybı, sırtta ve göğüste olmak üzere kemik ağrısı gibi yapısal semptomlardan şikayet eden yaşlı bir yetişkindir. Fizik muayenedeki bulgular, hastalığın derecesine bağlı olarak değişkendir. Patolojik kırıklar ve vertebral çökme; boyda azalma, omurilik sıkışması, radiküler ağrı veya kifoza yol açar. Anemi genellikle solukluğa, çarpıntıya ve önceki kalp yetmezliği veya anjinada kötüleşmeye neden olur. Böbrek yetmezliği, ödem, asidoz ve elektrolit bozukluklarına neden olabilir. Hiperkalsemi, dehidratasyon ile hipergammaglobulinemi böbrek hasarını daha da şiddetlendirir ve nörolojik bozukluklara yol açabilir. Sekonder amiloidoz, parestezi ve kas güçsüzlüğü şeklinde ortaya çıkan periferik nöropatiye ve karpal tünel sendromuna neden olabilir. Karpal tünel sendromu pozitif Tinel ve Phalen belirtilerine neden olabilir. Nadiren hastalarda hepatomegali, splenomegali, lenfadenopati ve ateş görülebilir. Hiperviskozitesi olanlar parestezi, baş ağrısı, nefes darlığı, burun kanaması, bulanık görme gibi semptomlara sahip olabilir. Plazma hücreleri tarafından plevral efüzyon veya difüz pulmoner infiltrasyon şeklinde akciğer tutulumu ise nadir görülen bir tablodur. MM hastaları enfeksiyonlara daha yatkındır. En yaygın olarak, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae ve Escherichia coli gibi organizmalarla pnömoni ve üriner sistem enfeksiyonları gelişir. Ekstra-medüller plazmasitomlar, derin yerleşimli veya yüzeysel tümörler olarak ortaya çıkabilir. Amiloidozda makroglossi, papüller veya nodüller oluşabilir.

TANI

Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) kriterlerine göre, MM, smoldering (asemptomatik) veya aktif (semptomatik) myelom olarak tanımlanır (4): SMM için NCCN kriterleri:

  • Serum monoklonal proteini: ≥3 g/dL IgG/IgA veya
  • Bence Jones proteini 24 saatte ≥500 mg ve/veya
  • Klonal kemik iliği plazma hücreleri %10-59 ve
  • Miyelomu tanımlayan olayların veya amiloidozun yokluğu

NCCN ayrıca, iskelet survey negatif ise kemik hastalığını değerlendirmek için tüm vücut MRI, PET-BT veya düşük doz BT ile taranmasını tavsiye eder. MM tanı kriterleri ve CRAB (hiperkalsemi, böbrek yetmezliği, anemi, kemik lezyonları) bulguları:

  • ≥%10 kemik iliği klonal plazma hücreleri veya ekstramedüller plazmasitoma (biyopsi ile kanıtlı) ve

Aşağıdakilerden bir veya daha fazla miyelom tanımlayıcı olay varlığı:

  • Serum kalsiyum seviyesinin normalin üst sınırdan 0,25 mmol/L (1 mg/dL) yüksek olması veya 2,75 mmol/L’den (11 mg/dL’den) yüksek olması
  • Böbrek yetmezliği (kreatinin 2 mg/dL’den fazla olması veya kreatinin klirensinin dakikada 40 mL’den az olması)
  • Anemi (hemoglobin< 10 g/dL veya normalin alt sınırından 2 g/dL’den fazla hemoglobin düşüşü)
  • İskelet radyografisi, BT veya PET-BT’de bir veya daha fazla osteolitik kemik lezyonu

Kasım 2014’te, Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (IMWG) MM için CRAB kriterlerine aşağıdaki kriterleri ekledi:

  • Kemik İliği Klonal Plazma Hücre Oranı ≥%60
  • Etkilenen/Etkilenmeyen Serum Serbest Hafif Zincir Oranı ≥100
  • Tüm vücut MR’de birden fazla 5 mm veya daha büyük lezyon varlığı. Herhangi bir CRAB kriterinin veya bu üç ek kriterden herhangi birinin varlığı, tedavi endikasyonu doğurmaktadır. Şiddetli hipergamaglobulinemili hastalarda, periferik yaymada eritrostlerde “rulo formasyonu” oluşumu görülebilir. Kafatası röntgeni çalışmalarındaki klasik görüntü, delinmiş, yuvarlak, radyolusent lezyondur (tuz-biber manzarası).

EVRELEME Ana evreleme sistemleri şunlardır: Uluslararası Evreleme Sistemi (ISS) (5): Serum-beta-2 mikroglobulin (B2M) ve serum albümin seviyeleri kullanılır. • Evre 1: B2M< 3,5 mg/L ve serum albümini ≥3,5 g/dL • Evre 2: Ne evre 1 ne de evre 3 kriterlerinin sağlanması • Evre 3: B2M ≥5.5 mg/L

ISS evre 1, 2 ve 3 olan hastalar için medyan genel sağkalım sırasıyla 62, 44 ve 29 aydır. Revize Edilmiş Uluslararası Evreleme Sistemi (R-ISS) (6):

  • Evre 1: B2M< 3,5 mg/L, albümin ≥3,5 g/dL, normal LDH ve standart riskli sitogenetik
  • Evre 2: Ne evre 1 ne de evre 3 kriterlerinin sağlanması
  • Evre 3: B2M >5,5 mg/L ve yüksek riskli sitogenetik* veya yüksek LDH

* del (17p), t (4;14), t (14,16)

Durie-Salmon Evreleme Sistemi (7): Kandaki hemoglobin ve kalsiyum miktarına, grafilerde kemik hasarının varlığına ve kandaki veya idrardaki monoklonal protein miktarına dayanır. Hastaları üç aşamaya (I, II ve III) ayırır ve onları serum kreatinin düzeyine göre A ve B gruplarına ayırır.

TEDAVİ ve YÖNETİM

MM’nin başlangıç tedavisi, hastalık riskinin sınıflandırılmasına ve fonksiyonel duruma bağlı olarak değişir. Transplant için uygun olan hastalar tümör yükünü azaltmak için önce indüksiyon tedavisi, ardından periferik kan kök hücre mobilizasyonu ve son olarak melfalan ile otolog transplant olurlar. Otolog transplantasyon genel sağkalımı ve tam remisyonu uzatır, ancak küratif olarak kabul edilmez. Allojenik kök hücre nakli teorik olarak küratif olabilir, ancak MM vakalarının çoğunu oluşturan yaşlı hastalarda tedaviye bağlı yüksek mortalite nedeniyle ilk basamak tedavi olarak kullanılmaz. Nakil uygun olmayan hastalar için başlangıçta bortezomib ve lenalidomid kombinasyonları ile düşük doz deksametazon veya prednizon bazlı rejimler yer alır. Talidomid ve lenalidomid gibi immünomodülatör ajanlar, artmış trombotik risk ile ilişkilidir. Son zamanlarda carfilzomib ve elotuzumab gibi daha yeni ajanlar da kullanılmaktadır. Oral proteazom inhibitörü (İxazomib) ve monoklonal antikorlar (Daratumumab) gibi yeni ajanlar umut verici sonuçlar göstermiştir. Semptomatik anemi için kan transfüzyonu yapılabilir. Hiperviskozite sendromu için plazmaferez kullanılır. Hiperkalsemi ve böbrek yetmezliği tedavileri hidrasyon, glukokortikoidler, bifosfonatlar, kalsitonin ve hemodiyalizi içerir. MM hastaları enfeksiyonlara daha yatkındır. Profilaktik önlemler arasında yıllık influenza aşısı, tanı anında pnömokok aşısı, kemoterapi indüksiyonunun ilk birkaç ayında profilaktik antibiyotikler ve hematopoietik büyüme faktörleri, tekrarlayan enfeksiyonları olan hastalar için intravenöz immünoglobulin bulunur. Kemik ağrısı genellikle kontrol için opioid gerektirir. Vertebra kırığı veya plazmasitom ile omurilik sıkışması tıbbi bir acil durumdur ve radyoterapi ve ortopedik konsültasyonla agresif bir şekilde yönetilmelidir (8). Yüksek doz tedavi ve ardından otolog kök hücre transplantasyonu ile ortalama sağkalım 2003 yılında 4,5 yıl iken standart tedavide bu süre 3,5 yıl olduğu tahmin edilmiştir. Genel olarak, 5 yıllık sağkalım oranı %35 civarındadır (9).

SONUÇ

Artan komorbiditeleri göz önüne alındığında, özellikle yaşlı hastalarda tanı her zaman açık değildir. Normositik anemi, kemik ağrısı ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı bir hastada MM’den her zaman şüphelenilmelidir. MM’deki genel sağkalım, daha doğru teşhis ve risk sınıflandırması, toksisite ve kırılganlığın prognozu nasıl etkileyebileceğinin daha iyi anlaşılması, yeni ajanların keşfi ve nakil sonrası dönemde destekleyici tedavideki gelişmeler nedeniyle son on yılda iyileşmiştir.

KAYNAKLAR

  1. Dhodapkar MV. MGUS to myeloma: a mysterious gammopathy of underexplored significance. Blood. 2016 Dec 8;128(23):2599-2606. doi: 10.1182/ blood-2016-09-692954. Epub 2016 Oct 13.
  2. Mateos MV, Landgren O. MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: Diagnosis and Epidemiology. Cancer Treat Res. 2016;169:3-12. doi: 10.1007/978-3-319- 40320-5_1.
  3. Röllig C, Knop S, Bornhäuser M. Multiple myeloma. Lancet. 2015 May 30;385(9983):2197-208. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60493-1.
  4. Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e418-23. doi: 10.1200/ EDBK_159009.
  5. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3412-20. doi: 10.1200/ JCO.2005.04.242.
  6. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2015 Sep 10;33(26):2863-9. doi: 10.1200/JCO.2015.61.2267.
  7. Durie BG. The role of anatomic and functional staging in myeloma: description of Durie/Salmon plus staging system. Eur J Cancer. 2006 Jul;42(11):1539-43. doi: 10.1016/j.ejca.2005.11.037.
  8. Mateos MV, San Miguel JF. Management of multiple myeloma in the newly diagnosed patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 Dec 8;2017(1):498-507. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.498.
  9. Smith D, Yong K. Advances in understanding prognosis in myeloma. Br J Haematol. 2016 Nov;175(3):367-380. doi: 10.1111/bjh.14304.