Nis 11 2022
Kapalı

MİYELODİSPLASTİK SENDROM TANI VE TEDAVİSİ

Alıntılandığı kaynak: Yeğen Serenli Z. Miyelodisplastik Sendrom Tanı Ve Tedavisi. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;226-239

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

 

Dr. Zafer Serenli YEGEN

Bursa, Ali Osman Sönmez Onkoloji Hastanesi

 

Anahtar kelimeler: Miyelosdisplastik sendrom tanı, tedavi.

Giriş: Miyelodisplastik sendrom (MDS) klonal hematopoezis ile karakterize, bir veya daha fazla sitopeninin varolduğu (anemi, nötropeni, ve/veya trombsoitopeni), ve anormal sellüler maturasyon ile sonuçlanan hastalıklar grubudur. MDS akut miyeloid lösemi (AML) ile benzer klinik ve patolojik özelliklere sahip olmakla beraber periferik kanda ve kemik iliğinde daha düşük blastik hücre içerir. MDS hastaları semptomatik anemi, infeksiyonlar, kanama, AML’ye dönüşüm açısından risk altındadırlar.

Patogenez : MDS hematopoetik kök hücrelerindeki mutasyon sonucu gelişen klonal bir neoplazmdır (1-5). Bu muyastonların sebebi çoğunlukla bilinmemekle beraber sitotoksik kemoterapi ve iyonize radyasyon maruziyeti veya çevresel toksinler (sigara, benzen) mutasyonların bir kısmının nedeni olarak gözükmektedir (6). Nadir olarak kalıtımsal bir takım hastalıklar (trizomi 21, Fanconi anemisi, Bloom sendromu, diskeratosiz konjenita, Shwachman-Diamond sendromu, ataksi talenjektzi) ve diğer hematolojik hastalıklar (paroksismal nokturnal hemoglobinüri, konjenital nötropeni) zemininde de MDS gelişebilir (7).

Epidemiyoloji: MDS genellikle yaşlı hastalarda gözükür. Medyan tanı yaşı 70 olup 50 yaşından önce saptanması olağan dışıdır. Nadir olarak çocukluk yaş grubunda da vakalar bildirilmiştir (8-13). MDS riski yaş ile beraber artar. Elli yaş altında, 50-59 yaş arası, 60-69 yaş arası, 70-79 yaş arası ve 80 yaş üzeri yıllık insidansı 100.000’de sırasıyla 0.5, 5.3, 15, 49 ve 89’dur (14). Erkek cinsiyet baskınlığı mevcut olup MDS del(5q) olguları daha çok kadın hastalarda saptanmaktadır.

Klinik prezentasyon: Bazı hastalarda halsizlik, infeksyonlar, ciltte morluk veya sitopeniler ile ilişkili diğer semptomlar gözükmekte ancak bir kısmı asemptomatik olup rutin kan sayımlarında sitopenileri saptanmaktadır.

Sitopeniler; Anemi en sık saptanan sitopeni olup hastalar halsizlik, egzersiz intoleransı, anjina, baş dönmesi, bilişsel fonksiyonlarda azalma şikayetleri ile başvururlar (15-18). Lökopeni nedenli infeksiyonlar, gingivit veya trombositopeniye bağlı olarak kanama, spontan ekimoz ile de başvurabilirler. Sistemik semptomlardan ateş yüksekliği, kilo kaybı veya gece terlemesi sık olmayıp bu semptomlar daha çok MDS’den transforme AML’de gözükmektedir. Fizik muayenede solukluk, peteşi, purpura, mukozal ülserasyon/gingivit ya da infeskiyonlara ait bulgular saptanabilir. Hepatomegali, splenomegali ve lenfadenopati nadirdir.

İnfeksiyonlar; MDS hastalar nötropeni ve granülosit disfonksiyonu ile ilişkili olarak infekisyonlara yatkınlık gösterirler (15,16). Fungal infeksiyonlar, viral ve mikobakteriyel infeksiyonar gözükebilir.

Otoimmün anormallikler; MDS hastalarının çeyreğinde otoimmün anormallikler saptanabilir. Geniş analizi yapılan 2471 MDs hastasının incelendiği bir çalışmada en sık otoimmün anormallik olarak kronik romatolojik kalp hastalığı saptanmış ve sırasıyla romatoid artrit, pernisiyoz anemi, psoriyazis, polimyalji romatika gibi otoimmün hastalıklar olduğu görülmüştür. Sweet sendromu, perikardit, plevral efüzyon, iritis, miyozit, periferal nöropati ve saf eritroid hücre aplazisi de gözükebilir.

Hastalığın değerlendirilmesi:

Anamnez ve fizik muayene: Anamnezde nutrisyonel durumun değerlendirilmesi, alkol kullanımı, komorbid hastalıklar ve buna bağlı medikasyonlar, toksik kimyasal ajan maruziyeti, antineoplastik ajan kullanımı ve radyoterapi ile HIV infeksiyonu ile ilişkili riskli durumlar sorgulanmalıdır. Fizik muayenede sistemik muayane, hepatomegalinin ve splenomegalinin varlığı ile lenf nodu muayenesi yapılmalıdır.

Tam kan sayımı Sitopenilerin derecesini saptamak için önemlidir. İzole anemi saptanabileceği gibi birden fazla sitopeni de görülebilir. Hastaların yarısında tanı anında pansitopeni tablosu mevcuttur. Kırmızı kan hücrelerinin değerlendiriminde MCV makrositik (> 100 femtol) veya normal olabilir. RDW değeri genellikle artmış olup anizositoza işaret eder. Lökositler incelendiğinde genel olarak nötropeni mevcuttur. Blast sayısı genel olarak %20’nin altında olup çevre kanında immatür nötrofiller saptanabilir. Trombosit değerleri değişen derecelerde düşüklük gösterebilir. İzole trombositopeni tanı anında nadirdir. Trombositozis de oldukça nadir olup 5q kromozom anormallikleri ve MDS/MPN overlap sendromlarda saptanabilir.

Periferik yayma: Kırmızı kan hücreleri genellikle normositik ya da makrositiktir. Ovalomakrositoz en genel morfolojik anormallik olup, eliptositoz göz yaşı hücreleri, stomatosiztozis, akantositoz gözlenebilir. Bazofilik noktalanma, Howell-Jolly cisimleri ve megaloblastik nukleuslu eritroid hücreler periferik yaymada izlenebilir. Retükülositozis mevcut ise eşlik eden otoimmün hemolitik komponent akla gelmelidir. Lökositer seride displastik nötrofiller sıktır. Nötrofillerin boyutu artmış, anormal nükleer lobulasyon ve anormal granülasyon izlenir. Hipolobulasyon (pseudo-Pelgerhuet anomalisi) sıktır. Trombositler morfolojik olarak genellikle normaldir. Nadir olarak granülasyon defekti izlenir.

Kemik iliği değerlendirimi: Morfoloji ve genetik değerlendirme Kemik iliğinde tekli seriden çoklu seriye displaziler izlenebilir ve kemik iliği genellikle hipersellülerdir. Değerlendirme için azami 500 çekirdekli hücre incelenmelidir. Miyeloblastların sayısı genelde artmış olup bu sayı %20’nin altındadır. Periferik yaymada benzer displazik değişiklikler saptanabilir. Ek olarak hastaların %50’sinde hafiften ortaya değişen derecelerde miyelofibrozis tespit edilmiştir (18-21). Tüm MDS alt tiplerinde fibrozis görülebileceği gibi daha çok tedavi ilişkili MDS’de fibrozis saptanır (22,23). Kemik iliği biyopsi örneğinde demir boyamaları da yapılarak ring sideroblastların varlığı tespit edilir. İmmünhistokimyasal boyamalar ile de eritroid prekürsörlerin varlığı, miyeloid blastlar ve progenitör hücreler, displastik ve immatür megakaryositler saptanabilir.

Akım sitometrik değerlendirme, MDS tanısını koymada gerekli değildir (24). Kemik iliğinden alınan örnekler ile sitogenetik ve moleküler çalışmalar yapılmalıdır. Sitogenetik ve moleküler anormallikler MDS tanısı ve klasifikasyonu için gerekli olup prognostik risk gruplarını belirleyerek tedavi seçimine yol gösterir (25). Kromozomal anormallikler sitogenetik analizler ve floresan in situ hibridizasyon (FISH) metodolojisi ile, gen rearanjmanları ile mutasyonları tespit etmede polimerize zincir reaksiyonu (PCR), hedeflenmiş gen panelleri veya yeni nesil sekanslama (NGS) ile tespit edilirler.

Tanı ve sınıflama: Tüm MDS tanıları Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tanı kriterlerine göre konmalıdır. Tanı Açıklanamayan sitopenileri olan tüm hastalarda MDS tanısı akla gelmelidir. MDS tanısı sitopenilerin varlığı, morfolojik değerlendirmede hematopoetik serilerde herhangi bir seride/serilerde %10’dan fazla displazi varlığı, kemik iliğinde %20’nin altında blast varlığı, ve/veya karakteristik sitogenetik veya moleküler belirteçler ile alternatif tanıların olmaması ile konulur. Sitopeni tanımlaması; Hemoglobin < 100 bin /mm3 ‘tür. Displazi tanımlaması; morfolojik veya immünofenotipik olarak eritroid prekürsörlerde, granülositlerde veya megakaryositlerde %10 ve üzeri displazi varlığı perferik yayma ya da kemik iliği biyopsisinde gösterilmelidir. Sitogenetik anormallikler; dengelenmemiş kromozomal anormallikler (kromozom 7’nin kaybı/del[7q], del[5q], del[13q], gibi…) ve dengeli kromozom anormalliklerini (t[11;16], t[3;21], inv[3], t[6;9] gibi…) içerir. Aşşağıdaki sitogenetik/molekler bulgular varlığında MDS tanısı yerine AML düşünülmelidir.

  • t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
  • inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
  • t(15;17)(q22;q21.1); PML-RARA

Tablo 1. WHO MDS sınıflaması:

(Tabloda kullanılan sembollerin anlamı: *: SF3B1 mutasyonu mevcut ise.  ◊: %15 ve üzeri RS içeren vakalarda belirgin eritroid displazi mevcuttur ve MDS-RS-SLD olarak sınıflandırılırlar.)

İsim Displastik seriler Sitopeniler Ring sideroblast Kİ ve PK blast (%) Sitogenetik
MDS,tekli seride displazi (MDS-SLD) 1 1 – 2 <%15 : <%5* Kİ <%5

PK<%1

Auer  rod yok

 MDS için tanı koydurucu herhangi bir sitogenetik değişiklik
MDS, çoklu seride displazi (MDS-RSMLD) 2 – 3 1 – 3 <%15: <%5* Kİ<%5

PK<%1

Auer rod yok

 MDS için tanı koydurucu herhangi bir sitogenetik değişiklik
MDS ring sideroblast ile (MDS-RS)
MDS-RS-SLD 1 1-2 ≥15% : ≥5%* Kİ<%5

PK<%1

Auer rod yok

 MDS için tanı koydurucu herhangi bir sitogenetik değişiklik
MDS-RS-MLD 2 – 3 1 – 3 ≥15% : ≥5%* Kİ<%5

PK<%1

Auer rod yok

 MDS için tanı koydurucu herhangi bir sitogenetik değişiklik
MDS izole del(5q) 1 – 3 1 – 2 – Kİ<%5

PK<%1

Auer rod yok

 Tek başına del(5q) ya da 1 ek anormallik ile, -7 veya del(7q)  hariç
MDS, artmış blastlar ile birlikte (MDS-EB)
MDS-EB-1 0 – 3 1 – 3 – Kİ’de % 5-9

PK %2-4

Auer rod yok

 Herhangi bir değişiklik
MDS-EB-2 0 – 3 1 – 3 – Kİ’de % 10-19

PK %5-19

Auer rod yok

 Herhangi bir değişiklik
MDS, sınıflandırılamamış (MDS-U)
%1 blast ile 1 – 3 1 – 3 – Kİ <%5

PK=%1 Auer rod yok

 Herhangi bir değişiklik
Tek seride displazi ve pansitopeni 1 3 – Kİ<%5

PK <%1

Auer rod yok

 Herhangi bir değişiklik
Sitogenetik anormalliklere uyan tanımlama 0 1 – 3 <%15 ◊ Kİ<%5

PK <%1

Auer rod yok

 

 MDS tanımlayıcı anormallik
Çocukluk çağının refrakter sitopenisi 1 – 3 1 – 3 – Kİ<%5

PK<%2

 Herhangi bir değişiklik

 

Prognostik değerlendirme:  Hastalığın prognozunu belirlemede Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi (IPSS) veya revize edilmiş IPSS (IPSS-R) kullanılır. Her iki model de skor tayini için kolay metodlardır.

 

Prognostik değişkenler Skor

0 0,5 1 1.5 2 3 4
Sito-

genetik*

 Çok iyi İyi orta Kötü Çok kötü
blast % ≤2 >2 , <5 5-10 >10
Hb (g/dl) ≥10 8, <10 <8
Trombosit (hücre/ mikroL) ≥100 50 – 100 <50
Mutlak nötrofil sayısı (hücre/ mikroL) ≥0.8 <0.8

 

Risk grubu IPSS-R skoru Medyan toplam sağkalım (yıl) %25 oranında AML’ye dönüşmede geçen medyan süre (yıl)
Çok düşük ≤1.5 8.8 >14.5
Düşük >1.5 – 3.0 5.3 10.8
İntermediate (orta) >3 – 4.5 3.0 3.2
Y üksek >4.5 – 6 1.6 1.4
Çok yüksek >6 0.8 0.7

*Sitogenetik tanımlama

Çok iyi: -Y, del(11q)

İyi: normal, del(5q), del(12p), del(20q), double del(5q)

İntermediate (orta): del(7q), +8, +19, i(17q), any other single, double not including del(5q) or –7/del(7q), veya bağımsız klonlar

Kötü: –7, inv(3)/t(3q)/del(3q), double including –7/del(7q), kompleks: 3 anormallik

Çok kötü: 3 ten fazla anormallik

Ayırıcı tanı :MDS kemik iliğinde displazi neden olabilecek diğer hastalıklardan ayırt edilmelidir. Malign olmayan nedenlerden özellikle nutrisyonel eksklikler, toksik maruziyetler ve medikasyonlar displazi nedeni olabilir. Bu nedenle hastaların kan değerlendiriminde vitamin, mineral değerleri, ölçülebiliyorsa şüpheli toksik ajanın kan düzeyi ve gereğinde viral seroloji değerlendirilmelidir. Özellikle aktif infeksiyonların varlığı akılda tutulmalı ve öncelikle şüpheli mikrobiyal ajana yönelik tedavi düzenlenmelidir.

 Tedavi: MDS heterojen bir hastalık olup tedavisi de bireyselleştirilmiş olmalıdır. Tedavi seçimi hastalığın semptomlarının ciddiyeti ve sitopenilere göre belirlenir (26-30).

Semptomatik hastalarda tanımlama;

Anemi – Anemi ilişkili semptom (dispne, halsizlik, güçsüzlük) ve hb< 500/mm3 iken tekrarlayan ve/veya ağır infeksiyonların varlığı ya da mutlak nötrofil sayısı 12 gr/dL’yi geçince tedavi kesilir. Tromboz riski açısından dikkatli olunmalıdır.

Tedavi öncesi hipertansiyon kontrolü uygun olacaktır.

Delesyon (5q) hastalarında immünmodülatuvar ajan olarak lenalidomid tedavisi kullanılır. Hastaların 2/3’ünde transfüzyon ihtiyacını azaltır ancak lösemiye dönüşümü geciktirmez.

Tedavi yanıtlarına göre düşük riskli MDS’de ilaç seçimi Kitabınızda sayfa 235:te yer alan “Düşük riskli hastalarda MDS tedavisi” başlıklı  tablo 3’te, özetlenmiş hali ile şematize olarak “THD-2020 yılı Miyelodisplastik sendrom Tanı ve Tedavi Kılavuzu’ndan aktarılmıştır.  (Bkz. Yeğen Serenli Z. Miyelodisplastik Sendrom Tanı Ve Tedavisi. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;226-239 www.bto.org.tr/yayınlarımız)

Yüksek riskli MDS’de tedavi : Yüksek riskli MDS’de tedavi seçenekleri yüksek yoğunluklu ve düşük yoğunluklu tedavi seçenekleri olarak değişmektedir.

Allojeneik kök hücre nakli ve AML tedavisine benzer indüksyon ve konsolidasyon tedavileri yüksek yoğunluklu tedaviler olup, hipometile edici ajanların kullanımı, düşük doz kemoterapiler düşük yoğunluklu tedavilerdir. Kırılgan hasta gruplarında özellikle performans durumu düşük olanlarda destek tedavisi de bir seçenektir. Kitabınızın 236.sayfasında yer alan tablo 4’te “Yüksek riskli MDS hastalarında tedavi algoritması” özetlenerek şematize edilmiştir. (Bkz. Yeğen Serenli Z. Miyelodisplastik Sendrom Tanı Ve Tedavisi. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;226-239 www.bto.org.tr/yayınlarımız)

KAYNAKLAR

  1. Walter MJ, Shen D, Ding L, et al. Clonal architecture of secondary acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2012; 366:1090.
  2. Will B, Zhou L, Vogler TO, et al. Stem and progenitor cells in myelodysplastic syndromes show aberrant stage-specific expansion and harbor genetic and epigenetic alterations. Blood 2012; 120:2076.
  3. Woll PS, Kjällquist U, Chowdhury O, et al. Myelodysplastic syndromes are propagated by rare and distinct human cancer stem cells in vivo. Cancer Cell 2014; 25:794.
  4. Pang WW, Pluvinage JV, Price EA, et al. Hematopoietic stem cell and progenitor cell mechanisms in myelodysplastic syndromes. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110:3011.
  5. Prchal JT, Throckmorton DW, Carroll AJ 3rd, et al. A common progenitor for human myeloid and lymphoid cells. Nature 1978; 274:590.
  6. Schnatter AR, Glass DC, Tang G, et al. Myelodysplastic syndrome and benzene exposure among petroleum workers: an international pooled analysis. J Natl Cancer Inst 2012; 104:1724.
  7. Ma X, Lim U, Park Y, et al. Obesity, lifestyle factors, and risk of myelodysplastic syndromes in a large US cohort. Am J Epidemiol 2009; 169:1492.
  8. French registry of acute leukemia and myelodysplastic syndromes. Age distribution and hemogram analysis of the 4496 cases recorded during 1982- 1983 and classified according to FAB criteria. Groupe Francais de Morphologie Hematologique. Cancer 1987; 60:1385.
  9. Kuendgen A, Strupp C, Aivado M, et al. Myelodysplastic syndromes in patients younger than age 50. J Clin Oncol 2006; 24:5358.
  10. Bader-Meunier B, Miélot F, Tchernia G, et al. Myelodysplastic syndromes in childhood: report of 49 patients from a French multicentre study. French Society of Paediatric Haematology and Immunology. Br J Haematol 1996; 92:344.
  11. Passmore SJ, Hann IM, Stiller CA, et al. Pediatric myelodysplasia: a study of 68 children and a new prognostic scoring system. Blood 1995; 85:1742.
  12. Hasle H. Myelodysplastic syndromes in childhood–classification, epidemiology, and treatment. Leuk Lymphoma 1994; 13:11.
  13. Michels SD, McKenna RW, Arthur DC, Brunning RD. Therapy-related acute 238 MİYELODİSPLASTİK SENDROM TANI VE TEDAVİSİ myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: a clinical and morphologic study of 65 cases. Blood 1985; 65:1364.
  14. Williamson PJ, Kruger AR, Reynolds PJ, et al. Establishing the incidence of myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1994; 87:743.
  15. Pomeroy C, Oken MM, Rydell RE, Filice GA. Infection in the myelodysplastic syndromes. Am J Med 1991; 90:338.
  16. Boogaerts MA, Nelissen V, Roelant C, Goossens W. Blood neutrophil function in primary myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1983; 55:217.
  17. Anderson LA, Pfeiffer RM, Landgren O, et al. Risks of myeloid malignancies in patients with autoimmune conditions. Br J Cancer 2009; 100:822.
  18. Sultan C, Sigaux F, Imbert M, Reyes F. Acute myelodysplasia with myelofibrosis: a report of eight cases. Br J Haematol 1981; 49:11.
  19. Pagliuca A, Layton DM, Manoharan A, et al. Myelofibrosis in primary myelodysplastic syndromes: a clinico-morphological study of 10 cases. Br J Haematol 1989; 71:499.
  20. Lambertenghi-Deliliers G, Orazi A, Luksch R, et al. Myelodysplastic syndrome with increased marrow fibrosis: a distinct clinico-pathological entity. Br J Haematol 1991; 78:161.
  21. Ohyashiki K, Sasao I, Ohyashiki JH, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic syndromes developing myelofibrosis. Cancer 1991; 68:178.
  22. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica 2005; 90:1128.
  23. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127:2391.
  24. van de Loosdrecht AA, Alhan C, Béné MC, et al. Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: report from the first European LeukemiaNet working conference on flow cytometry in myelodysplastic syndromes. Haematologica 2009; 94:1124.
  25. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120:2454.
  26. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/mds.pdf (Accessed on September 28, 2013).
  27. Malcovati L, Hellström-Lindberg E, Bowen D, et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood 2013; 122:2943.
  28. Killick SB, Carter C, Culligan D, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2014; 164:503.
  29. Fenaux P, Haase D, Sanz GF, et al. Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii57.
  30. Platzbecker U. Treatment of MDS. Blood 2019; 133:1096.