Nis 01 2022
Kapalı

LENFOSİTLER ve LENFOSİTER SİSTEM

 

Alıntılandığı kaynak: Ersal T.Lenfositler ve Lenfositer sistem. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;117-136

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Dr. Tuba Ersal

Uludağ Üniversitesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı

 

LENFOSİTLER ve LENFOSİTER SİSTEM

Alt Başlıklar

  1. Lenfositler

– B Lenfositler

– T Lenfositler

  1. Lenfositoz
  2. İmmün Sistem Yetersizlikleri
  3. Lenfomalar

– Hodgkin Lenfoma

– Hodgkin Dışı Lenfoma

5.Kaynaklar

Anahtar Kelimeler: Lenfositler, lenfoma, Hodgkin, Hodgkin-dışı lenfomalar

LENFOSİTLER

Lenfositler immün yanıtta ana rol oynayan küçük, mononükleer hücrelerdir. Lenfositler çevre kanındaki diğer hücreler gibi kemik iliğinde pluripotent hematopoietik kök hücrelerden yapılırlar. Lenfositler özgül immün yanıttaki işlevlerine göre T ve B lenfositleri olmak üzere ikiye ayrılırlar. Daha az görülen sınıfta ise doğal katil hücreleri (Naturel killer cells, NK) yer alırlar. T ve B lenfositleri kendi aralarında olgunlaşma evrelerine, yüzeylerinde taşıdıkları antijenik yapılarına göre alt gruplara ayrılırlar. T ve B lenfositleri morfolojik olarak ayırt edilemezler, ancak belirleyici yüzey moleküllerine karşı immünohistokimyasal boyama teknikleri kullanılarak ayırt edilebilirler (1). Fetusta yolk kesesi, karaciğer ve dalak lenfopoezde önemli organlardır. Doğumdan sonra ve erişkinde ise kemik iliği ve fetüs primer lenfoid organları oluşturur. Sekonder lenf dokuları ise lenf düğümleri, dalak, gastrointestinal sistem (GİS) ve solunum sisteminin lenfoid dokularıdır (1).

B LENFOSİTLER

Çevre kanındaki lenfositlerin %20’si B lenfositidir. Yaşam süreleri kısadır (günhafta) ve çoğu vücutta tekrar dolaşan lenf havuzunda bulunmaz. Kemik iliğinde oluşan B lenfositler dolaşıma çıkar ve başlıca yerleşim yerleri lenf düğümlerinin follikülleri (germinal merkezler), subkapsüler ve medüller alanlar, dalağın marjinal zonu, lenf follikülleri ve kırmızı pulpadır. B hücreleri humoral immun yanıttan, diğer bir ifadeyle antikor oluşumundan sorumlu hücrelerdir. B lenfositler kemik iliğinde oluştuktan sonra çeşitli evrelerden geçerek olgun B lenfositlerine dönüşürler (1).

T LENFOSİTLER

Çevre kanındaki lenfositlerin %70-80’ini oluştururlar. Yaşam süreleri oldukça uzun (aylar-yıllar) olup, vücutta tekrar tekrar dolaşan lenfositlerin büyük bölümünü oluştururlar. T lenfositler immünglobülin sentezi yapmazlar. Başlıca görevleri hücresel bağışıklık olaylarını denetlemektir. Bu işlevini ya bizzat kendileri (sitotoksik T lenfositler) yaparlar (direkt sitotoksisite) ya da saldıkları lenfokin adı verilen maddeler aracılığıyla yürütürler. T lenfositleri B lenfositlerinin proliferasyonunu ve immünglobülin yapmalarını da regüle eder. T lenfositleri de kemik iliğinde yapıldıktan sonra timusta olgunlaşması ve dolaşıma geçmesi belli evrelerden geçerek meydana gelir. CD4 antijeni taşıyan olgun T lenfositleri yardımcı T lenfositleri (helper T-hücreleri), CD8 antijeni taşıyanlar ise supresör T lenfositleri olarak adlandırılır. Çevre kanında çok düşük sayıda T ve B lenfositlerine ait yüzey işaretleyicilerini taşımayan lenfositler bulunur. Bu lenfositlere ‘null lenfosit’ adı verilir (1).

LENFOSİTOZ

Lenfositoz çevre kanında mutlak lenfosit sayısının 4000/µL’i aşması olarak tanımlanmasına rağmen bazen daha yüksek değerler de (>5000µL) kullanılmaktadır. Çocuklarda lenfosit sayısı daha yüksektir (2) . Lenfositozlu hastaların periferik yayma ile infeksiyoz mononükleoz ilişkili reaktif lenfositler, büyük granüler lenfositik lösemi ilişkili büyük granüler lenfositler, kronik lenfositik lösemi ilişkili smudge hücreler veya akut lenfoblastik lösemi blastları değerlendirilmelidir. Hücre yüzey belirteçlerinin karakterizasyonu primer lenfositozu (lösemik), sekonder (reaktif) lenfositozdan ayırmada değerlidir. Lenfositoz nedenleri Tablo 1’ de gösterilmiştir (2) .Lenfositoz viral enfeksiyonlar (infeksiyöz mononükleoz, sitomegalovirüs enfeksiyonu gibi), bazı bakteriyel enfeksiyonlar (tüberküloz, boğmaca, sifiliz), endokrin hastalıklar (tirotoksikoz) durumlarında geçici olarak meydana gelir. Akut bakteriyel enfeksiyonlar arasında lökositozla beraber en şiddetli lenfositoz boğmacada görülür. Kan hastalıkları arasında devamlı mutlak lenfositoza yol açan hastalıkların başında kronik lenfositik lösemi (KLL) gelir. Bazı Hodgkin dışı lenfomalar ve lenfoproliferatif hastalıklarda da lenfositoz bulunur (1). En sık reaktif lenfositoz infeksiyoz mononükleozdur. İnfeksiyöz mononükleoz genelde çocuklarda ve erişkinlerde görülen bir hastalıktır. Hastalığın etkeni EbsteinBarr Virüsü(EBV)’dür. Başlıca semptomları ateş, farenjit ve servikal lenfadenopatidir. Vakaların yarısında splenomegali, hepatomegali ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk vardır. Çevre kanında atipik lenfosit artışı kaydedilir. Bu lenfositlerin çoğu atipik görünümde, geniş bazofil sitoplazmalı yuvarlak, oval, bazen loblu çekirdeği olan büyük lenfositlerdir (1). Stres lenfositozu (akut kalp yetmezliği, miyokardiyal infarktüs, stafilokokal toksik şok sendromu, ilaç ilişkili, cerrahi, orak hücre krizi, status epileptikus, travma), hipersensitivite reaksiyonları (böcek ısırığı, ilaçlar), inatçı lenfositoz (kanser, sigara içiciliği, hiposplenizm), kronik enfeksiyonlar (leısmaniazis, lepra, strongyloidez) ve timoma diğer sekonder lenfositoz nedenleridir (2).

Tablo 1: Lenfositoz nedenleri

1. Primer lenfositoz 2. Sekonder (reaktif) lenfositoz
Lenfoid malignensiler

-Akut lenfoblastik lösemi

-Kronik lenfositik lösemi ve ilişkili hastalıklar

-Prolenfositik lösemi

-Saçlı hücreli lösemi

-Erişkin T hücreli lösemi

-B hücreli lenfomaların lösemik fazları

-Büyük granüler lenfosittik lösemi

 Mononükleozis sendromları

-Epstein-Barr virüs

-Sitomegalovirüs

-HİV

-Herpes simpleks virüs tip 2

-Rubella virüs

-Toksoplazma gondi

-Adenovirüs

-Herpes virüs tip 6 ve tip 8
Monoklonal B hücre lenfositoz Bordetella pertusis
Persistan poliklonal B lenfositoz NK hücre lenfositozu
Stres lenfositozu
Hipersensitivite reaksiyonu
Persistan lenfositoz

 

İMMÜN SİSTEM YETERSİZLİKLERİ

Konağın kendisinden farklı yapıya sahip maddeleri yabancı olarak algılayıp onu yok etmek üzere harekete geçmesi ‘immünite (bağışıklık)‘ olarak adlandırılır.

İmmün yetersizlik lenfosit, fagosit ve kompleman sistemini içeren immün sistem elemanlarının yetersizliği veya yokluğu sonucu gelişir. Bu immün yetersizlikler Bruton hastalığı gibi primer veya HİV enfeksiyonun neden olduğu gibi sekonder olabilir (Tablo 2) (3 4). Vücudun bağışıklık mekanizmasındaki bozukluğa bağlı hastalıklar, klinikte tekrarlayan ve çoğu kez tedaviye yanıt vermeyen enfeksiyonlar şeklinde kendini gösterir. Bu enfeksiyonlar genelde bakteriyeldir. Virüsler, mantarlar ve mikobakteriler de enfeksiyon nedeni olabilir. Primer immün yetmezlik hastalıkları enfeksiyona artmış duyarlılık, sıklıkla otoimmüniteyle birliktelik ve artmış malignite riski ile karakterizedir. İmmün yetmezliğin nedenine bağlı olarak klinik prezentasyon değişebilir ve tekrarlayan alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları, pürülan lenfadenit, deri veya derin abseler, zayıf virülan veya fırsatçı patojenler (Pneumocystis jiroveci, Sitomegalovirüs, çevresel mikobakteri, Kriptosporidium, Giardia Lambdia), persistan veya tekrarlayıcı kandida, otommünite, maligniteye artmış duyarlılık ve spesifik immün yetmezlik sendromlarının tipik bulguları görülebilir (5)

Primer immün yetersizlik, B ve T hücrelerinin veya her iki tip hücrenin birlikte kusurlu olması sonucu vücutta immünglobülin gruplarının tek tek ya da kombine eksikliği olarak tanımlanır. İmmünglobülin yetersizliği sendromlarının dışında kompleman eksikliği, fagosit işlevinde bozukluk sonucu oluşan kronik granülomatöz hastalık gibi durumlar da enfeksiyonlara dirençsizliğe yol açar (6) . Çocuklarda tekrarlayan piyojen enfeksiyonlar; beyin absesi gibi alışılmamış lokalizasyon gösteren enfeksiyonlar; kandida, aspergillus, nokardia, pnömosistis karini gibi fırsatçı organizmalarla oluşan enfeksiyonlar; aşı reaksiyonlarının ve döküntülü hastalıkların çok ağır seyretmesi; anemi, trombositopeni; aile öyküsünde atopi, erken süt çocuğu ölümleri, otoimmün hastalık gibi bulgular, immün yetersizlik yönünden incelemeyi gerektiren durumlardır (6) .

Ig A eksikliği dışında primer immün yetmezlik hastalıkları nadirdir ve prevelansı 1/10000-1/50000’dir. Tanıda gecikme ölüm riskinde artış ve geri dönüşsüz komplikasyonlara yol açabileceğinden primer immün yetmezlik hastalıklarının tanınması önemlidir (5) . Primer immün yetmezlik hastalıklarına tanısal yaklaşım, ayrıntılı aile ve klinik hikaye, fizik muayene ve uygun laboratuvar testlerine dayanır. Lenfopeni ciddi kombine immün yetmezliğin karakteristik özelliğidir. Nötrofil sayısındaki anormallikler nötrofil üretimi (Örn; konjenital nötropeni) veya fonksiyon bozukluğu (Örn; kronik granülomatöz hastalık) olan hastalarda gözlenebilir. Serum immünglobülin düzeylerinin değerlendirilmesi ve aşı uygulamasına antikor yanıtları tekrarlayan enfeksiyonu olan hastalarda önemlidir (5) . Klinik prezentasyon ve ilk değerlendirme sonuçları ek laboratuvar testlerine yönlendirebilir. Örneğin, derin hipogamaglobülinemi ve hikayesinde tekrarlayan enfeksiyonu olan hastalarda dolaşan B lenfositlerin varlığı test edilmelidir. Bunlar X’e bağlı agamaglobülinemide yoktur veya belirgin olarak düşüktür. Diğer yandan ciddi ve/veya fırsatçı enfeksiyonların erken prezentasyonu, özellikle lenfopeni ile ilişkili olduğunda, lenfosit alt grup sayımlarına yönlenilmelidir. Dolaşan CD3+ T lenfositlerin ciddi düşüklüğü ciddi kombine immün yetmezlikte gözlenir ve B ve/ veya NK hücrelerinin eksikliği ile ilişkili olabilir. Derin bakteriyel enfeksiyonlar veya Aspergillus enfeksiyonları (sırasıyla konjenital nötropeni ve kronik granülomatöz hastalıkları belirlemek için) nötrofil sayısı ve fonksiyonunu değerlendirmeyi gerektirir. Neisseria türlerine bağlı invaziv tekrarlayan enfeksiyonlar kompleman seviyeleri ve fraksiyonlarını değerlendirmek için bir göstergedir. Diğer yandan kompleman bileşenlerinin eksikliği sistemik lupus eritematozus (SLE) benzeri özelliklere veya otoimmün bozukluklara neden olabilir (5) . Enfeksiyona artmış yatkınlığa neden olabilen HIV enfeksiyonu, protein kaybı, immünsüpresif ilaç kullanımı, anatomik ve/veya fonksiyonel problemler (örn; aspleni) gibi immün yetmezliğin sekonder formlarının ayırımı önemlidir (5) .Primer immün yetmezlik hastalıklarının tanınması erken yaşta uygun tedavilerin başlanması için zorunludur. Bunlar antikor eksikliği olan hastalar için immünglobülin yerine koyma tedavisi, ciddi kombine immün yetmezlikli hastalar için allojeneik kök hücre nakli ve bazı hastalarda gen tedavisi veya enzim yerine koyma tedavisi düşünülebilir. Antimikrobial proflaksi ve enfeksiyonların agresif tedavisi çoğu primer immün yetmezlik hastalığı olan hastalar için gereklidir. Belirgin immün disregülasyonu olan bazı hastalar immünsüpresif tedaviden fayda görebilir (5) .

Tablo 2: İmmün yetersizlik hastalıkları

Primer İmmun Yetmezlik Sekonder İmmun Yetmezlik
1-B Hücre Yetersizlikleri

Bruton Hastalığı

Süt çocuğu geçici hipogamaglobunemisi

Değişken immun yetmezlik

Hiper IgM ile birlikte giden immun yetmezlik

Selektif IgA eksikliği

IgA alt sınıflarının selektif eksikliği

Hiperimmunglobulinemi E

2-T Hücre Yetersizlikleri

Konjenital Timus aplazisi (Di George Sendromu)

Kronik mukokutanöz kandidiyazis

3-Kombine immun yetersizlikler

Ağır Kombine İmmun Yetersizlik

Ataksiya-telenjiektazya

Wiskott-Aldrich Sendromu

 

 4-Fagositik Sistem Hastalıkları

Kemotaksis bozuklukları

Fagositlerin bakterisid işlev bozuklukları

5-Kompleman Yetersizlikleri

Lösemi, Lenfoma, Myelom

İlaçlar (sitotoksik ve immünsüpresif ilaçlar, steroidler) / ışınlama

Malnutrisyon

Obezite

Yanık

Yaşlılık

Viral enfeksiyonlar

Karaciğer Hastalıkları, Diyabet, Üremik hastalıklar

Nefrotik Sendrom

Orak hücreli anemi ve aspleni

Agranülositoz, aplastik anemi

Sekonder immün yetmezlik konağın savunma sisteminin başka bir hastalık sonucu bozulmasıdır. Bu tip immün yetmezlik primer immün yetmezliğe kıyasla daha sıktır (6) .

LENFOMALAR

Lenfoma lenfatik doku, kemik iliği veya ekstranodal alanların tutulabildiği, lenfositlerin heterojen bir grup malign neoplazisini ifade eder.

Dünya sağlık örgütü (DSÖ)’nün sınıflama sistemi 90 dan fazla alt tip tanımlamıştır. Sınıflama öncelikle B, T veya NK hücre orijinlerine göre yapılır. Daha sonra lenfoma alt tipleri morfolojik, immünfenotipik, moleküler ve klinik özelliklerine göre tanımlanır.

Geleneksel olarak lenfomalar Hodgkin lenfoma (HL) ve Hodgkin dışı lenfoma (HDL) olarak ikiye ayrılır (7). Kabaca tüm lenfomaların yaklaşık %75’ini HDL, %25’ini HL oluşturmaktadır. Tüm lenfomaların yaklaşık %90’ı B hücre kaynaklıdır (8) .

HODGKİN LENFOMA

Hodgkin lenfoma yüksek kür oranına sahip nadir monoklonal bir lenfoid neoplazidir. Biyolojik ve klinik çalışmalar bu hastalığı 2 farklı kategoriye ayırmıştır.

1.Klasik Hodgkin lenfoma (%95)

2.Nodüler lenfosit-predominant Hodgkin lenfoma (NLPHL) (%5)

Hastalığın bu iki grubu klinik ve patolojik olarak farklılıklar gösterir. Klasik HL tüm HL’ların yaklaşık %95’ini oluşturur ve 4 alt gruba ayrılır:

– Nodüler sklerozan klasik Hodgkin lenfoma (%70)

– Miks sellüler klasik Hodgkin lenfoma (%25)

– Lenfositten zengin tip klasik Hodgkin lenfoma (%5)

– Lenfositten fakir tip klasik Hodgkin lenfoma (<%1)

Sıklıkla servikal lenf nodlarından kaynaklanır, genç erişkinde daha sık görülür, nadir büyük mononükleer ve multinükleer (Reed-Sternberg), zeminde neoplastik olmayan inflamatuar hücreler ile karışık bulunur. T lenfositler sıklıkla karakteristik neoplastik hücreleri çevreler. HL yaklaşık %80 kür oranıyla birlikte mükemmel bir prognoza sahiptir (9, 10, 11).

Etiyoloji: HL’nın kesin nedeni bilinmiyor. Ancak EBV, otoimmün hastalıklar ve immünsüpresyon durumlarında HL riskinde artış vardır. HL’da ailesel yatkınlık da kanıtlanmıştır. EBV mikst sellüler ve lenfositten fakir alt tiplerinde daha sık bulunur. EBV pozitif hastalığın olası etyolojisi olarak immün gözetim kaybı öne sürülmektedir. Solid organ veya hematopoietik kök hücre nakli, immün süpresif ilaç kullanımı ve HIV enfeksiyonuna ikincil gelişen immünsüpresyon HL gelişim için daha yüksek risk oluşturur (12-14).

Epidemiyoloji: HL nadir bir malignensidir. ABD’de tahmini insidansı 2,6/100.000 kişidir. Yine ABD’de tüm lenfomaların %11’ini oluşturur. Görülme yaşı bimodal dağılım gösterir. Hastaların çoğu 20-40 yaş arasındadır. İkinci pik ise 55 yaş ve üzerinde görülür. Nodüler sklerozan HL genç erişkinde daha sık görülürken, mikst sellüler HL daha çok yaşlılarda görülür (15).

Patofizyoloji: HL hem klasik hem de NLPHL tiplerinde özgün neoplastik hücrelere sahiptir. Reed-Sternberg (RS) hücreleri neoplastik, büyük, iki çekirdekli (baykuş gözü) bir hücredir ve reaktif bir hücre zemininde bulunur. RS hücreleri klasik HL için patognomoniktir. İmmün histokimyasal boyamalarla CD30, CD15 pozitif, ama tipik olarak CD20 ve CD45 negatiftir. Diğer yandan NLPHL’da (Nodüler lenfosit-predominant Hodgkin lenfomada) tipik RS hücreleri yoktur ancak katlanmış çok loblu çekirdekli ‘’popcorn hücresi’’ veya ‘’LP hücresi’’ adı verilen büyük lenfosittik ve histiyositik hücreler vardır. LP hücreleri çoğunlukla CD20 ve CD45 pozitiftir (15).

Klinik özellikler: HL’lı hastalar sıklıkla ağrısız, supradiafragmatik lenfadenopati (1-2 lenf nodu bölgesi), B semptomları (açıklanamayan kilo kaybı, yüksek ateş ve gece terlemesi) ile başvurur. B semptomu hastaların %30’unda barizdir ve evre 3-4 hastalıkta ve mikst sellüler ve lenfositten fakir alt tipte daha sık görülür. Alkol alımıyla lenf nodunda ağrı görülebilir (paraneoplastik sendrom). Kronik kaşıntı karşılaşılan diğer bir semptomdur. Eğer mediastinal nodlarda belirgin büyüme olursa kitle etkisiyle göğüs ağrısı ve nefes darlığına yol açabilir. Hastada daha nadir olarak ekstranodal hastalık varsa bu tutulumla ilişkili belirti görülebilir (15).

HL’nın her bir alt tipi farklı klinik özellik gösterir. NS alt tipi genç erişkinleri etkiler ve erken hastalık evresiyle kendini gösterirken mikst sellüler tip hem çocuklarda hem de yaşlılarda yaygındır ve ileri evre hastalıkla kendini gösterir. Lenfositten fakir tip yaygın ekstranodal hastalıkla bulunur ve yaşlı hastaları etkiler ve AİDS enfeksiyonu ile ilişkilidir. Lenfositten zengin HL, NLPHL ile benzer şekilde lokalize, ağrısız lenfadenopati ile prezente olur. NLPHL klasik HL’dan farklı klinikopatolojik bir durumdur. Erkek hastada boyunda, sıklıkla mediastenin korunduğu, ağrısız lenfadenopati vardır. NLPHL geç relapslara eğilimle birlikte daha yavaş bir seyir gösterir (15)

Tanı ve Değerlendirme: HL’nın kesin tanısı lenf nodu veya şüpheli organın biyopsisi ile konur. İnce iğne aspirasyon biyopsisi ve kor biyopsi malign hücre oranının düşük olması ve dokunun mimari yapısının kaybı nedeni ile sıklıkla spesifik olmayan bulgular verir. Bu nedenle HL’dan şüphelenildiğinde eksizyonel biyopsi yapılmalıdır. Daha sonra hem tedavi planı hem de prognostik bilgi sağlamak için evreleme yapılması gereklidir. Laboratuvar testleri arasında tam kan sayımı, tam metabolik panel, sedimentasyon, HBV, HCV, HIV serolojisi olmalıdır. LDH düzeyi hastalık yükü ile orantılıdır. Göğüs x-ray, toraks ve abdominopelvik BT ve PET-BT evrelemeye yardımcı olabilir. PETBT HL ve çoğu lenfomada tedavi yanıtını değerlendirmek için altın standart hale gelmiştir. Genel olarak HL’nın hem teşhisi hem de evrelendirilmesi için kapsamlı bir çalışma gereklidir (16).

Evreleme ve Prognoz: HL evrelemesinde Ann Arbor evreleme sistemi en yaygın kullanılandır. HL evreleme sistemi LAP lokalizayonu, sayısı ve büyüklüğüne ve sistemik ekstranodal tutulum olup olmamasına dayanır (16).

Evre I: Tek lenf nodu bölgesi veya lenfoid yapı tutulumu

Evre II: Diyaframın aynı tarafında 2 veya daha fazla lenf nodu tutulumu

Evre III: Diaframın her iki tarafında lenf nodu veya lenfoid yapı tutulumu

Evre IV: E olarak belirlenenlerin haricinde ekstranodal alanların tutulumu

E: tek ekstranodal alan veya bilinen nodal hastalık bölgesine komşu veya proksimal alanlar.A: B semptomlarının olmaması,

B: herhangi bir B semptomu

Yeni tanı HL hastalarının prognozu evre ve risk faktörleriyle belirlenir. Erken evre hastalıkta bu risk faktörleri; ileri yaş, yüksek sedimentasyon hızı, B semptomlarının varlığı, kitlesel (Bulky) hastalık ve tutulu alan sayısıdır.

  1. Erken evre, iyi prognostik faktörlü (evre I-II, favorable)
  2. Erken evre, kötü prognostik faktörlü (evre I-II, unfavorable)
  3. İleri evre (evre III-IV)

İleri evrede ise kötü prognoz ile ilişkili yedi bağımsız parametreden oluşan bir risk skorlaması, uluslararası prognostik skorlama (IPS) kullanılır. Bu parametreler: albümin<4gr/dL, hemoglobin < 10,5 gram/dL, , erkek cinsiyet, evre IV hastalık, 45 yaş ve üzeri, lökosit düzeyinin 15000/mm³’ün üzerinde olması ve lenfosit sayısının 600/ mm³ veya %8’in altında olmasıdır. Kötü prognostik faktörlerin sayısı sağ kalımı öngörür.

Risk sınıflaması, hastaları rekürrens için düşük veya yüksek riskli olarak kategorize eder (16).

Evre I veya 2A’da 5 yılllık sağ kalım yaklaşık %90, diğer yandan evre IV hastalıkta 5 yıllık sağ kalım yaklaşık %60’dır (16).

Tedavi:  HL’nın tedavisi büyük ölçüde hastalığın histolojisi, evresi ve prognostik faktörlerin olup olmamasına bağlıdır.

Tedavinin amacı kısa ve uzun dönem komplikasyonların kontrolü ile birlikte kür sağlamaktır. Tedavi yanıtı PET-BT ile değerlendirilir ve tedaviyi optimize etmek için kullanılır.

Erken evre (evre I-IIA) favorable gruba kısa süreli kemoterapi, tipik olarak 2 siklus ABVD (doksorubisin, bleomisin, vinblastin ve dakarbazin), ardından tutulu alan radyoterapisi (IFRT) iledir. Erken evre (evre I-IIA), unfavorable gruba daha uzun süre kemoterapi (4-6 siklus), ardından daha yüksek doz IFRT uygulanır. İleri evre hastalıkta (evre IIB-IV) farklı skorlama sistemi ile risk değerlendirmesi IPS’le yapılır. IPS’e göre farklı kemoterapi rejimleri (örneğin escalated BEACOPP ve Stanford V) kullanılabilir ama çoğu hasta için standart olan ABVD’dir. Radyasyon genelde bu hastalarda yararlı değildir. Başlangıç tedavisindeki yüksek kür oranına rağmen, yaklaşık %10 hasta ilk tedaviye refrakter kalır ve %30’a varan oranda relaps gözlenir. Relaps/refrakter hastaların çoğunda yüksek doz kemoterapiyi takiben otolog kök hücre nakli (OKİT) uygulaması, standart yaklaşımdır. OKİT’in başarısız olduğu hastalarda tedavi seçenekleri brentüximab vedotin, programlanmış hücre ölümü proteini-1 (PD-1) blokörü, miyeloablatif olmayan allojeneik kök hücre nakli ve klinik çalışmaları içerir (17-20).

HODGKİN DIŞI LENFOMA

Hodgkin dışı lenfomalar (HDL) özellikle lenf nodlarından olmak üzere lenfoid dokudan kaynaklanan bir grup malign neoplazidir. Bu tümörler kromozomal translokasyonlar, çeşitli toksinler, enfeksiyonlar ve kronik inflamasyon sonucu gelişebilir. HDL farklı epidemiyoloji, etyoloji, immünofenotipik, genetik, klinik özellikler ve tedavi yanıtıyla birlikte farklı alt tiplerden oluşur. Hastalık prognozuna dayalı olarak yavaş seyirli (indolen) ve agresif olmak üzere iki gruba ayrılır (21).

Etiyoloji: HDL’lar enfeksiyonlar, çevresel faktörler, immün yetmezlik durumları ve kronik inflamasyonun olduğu çeşitli faktörlerle ilişkili olabilir. Çeşitli virüsler farklı HDL alt tipleri ile ilişkilendirilmiştir. EBV, endemik varyant Burkitt lenfoma (BL)’ı da içeren belli HDL alt tipleri ile ilişkilidir. HTVL-1 erişkin T hücreli lenfoma (ATHL)’ a neden olur. HCV B hücre klonal artışıyla sonuçlanır. Splenik MZL (SMZL) ve diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) HCV ile ilişkilidir. Helicobacter pylori gastrik MALT lenfoma, primer gastrik lenfoma riskinde artışla ilişkilidir (22). Fenitoin, digoksin, TNF antagonistleri, kimyasallar, pestisitler, pudra, saç boyası, çözücüler, kemoterapi, radyoterapi maruziyeti de HDL ile ilişkilidir (23, 24). AİDS’li hastalarda primer SSS lenfoması gelişebilir. Konjenital immün yetmezliklerde ve Sjögren sendromu, romatoid artrit, hashimato tiroiditi gibi otoimmün bozukluklarda HDL riskinde artış ile ilişkilidir. Hashimato tiroiditi primer tiroid lenfoması, çölyak hastalığı da HDL riskinde artışla ilişkilidir (25).

Epidemiyoloji: HDL alt tiplerinin insidansı coğrafik değişiklikler gösterir. Dünyada en sık görülen histolojik alt tip DBBHL’dır (8). FL batı toplumunda, T hücreli lenfoma da Asya’da daha sıktır. EBV ilişkili (endemik) BL Afrika’da sıktır. Genelde HDL’lar 65-74 yaş aralığında sık görülür, ortalama görülme yaşı 67’dir (26, 27).

Patofizyoloji: HDL kromozomal translokasyon veya mutasyon/delesyon nedeniyle B, T ve NK hücrelerinden kaynaklanır. Proonkogenler kromozomal translokasyonla aktive edilir ve tümör süpresör genler kromozomal delesyon veya mutasyonlarla inaktive edilir. HDL’da t(14;18) en sık görülen kromozomal anomalidir. Bu translokasyon en sık FL’da görülür. Ayrıca t(11;14) mantle hücreli lenfoma (MCL) ile ilişkilidir. Bu hücre döngüsü regülatuarı olan siklin-D1’in fazla ekspresyonu ile sonuçlanır ve t(8;14) c-myc(8) ve ağır zincir Ig(14) translokasyonu BL ile ilişkilidir. BCL-2, BCL-6’daki değişiklikler DBBHL ile ilişkilidir. Primer merkezi sinir sistemi lenfoması (PMSSL) çoğunlukla HIV/AİDS ile ilişkilidir (28).

Klinik özellikler: Hastaların üçte ikisinden fazlası ağrısız lenfadenopati ile başvurur. Lenfadenopatinin büyüyüp küçülen epizotları, diğer semptomlarla uzun süre, düşük grade lenfomalarda görülebilir. Hastalar farklı şekilde başvurabilir ve tutulan bölgeye göre değişiklik görülür. Hastaların %25-30’unda B semptomu olarak bilinen ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı şikayeti vardır. Sistemik B semptomları HDL’ların yüksek grade varyantlarında daha sık görülür ve kötü prognoza işaret eder (22).

BL’da sıklıkla hızla büyüyen tümör kitleleri vardır. Bu tip lenfoma tümör lizis sendromu ile başvurabilir. Endemik form hastalarının %50-60’ında çene veya yüz kemik tümörleri olabilir. Primer abdominal tutulum daha azdır. Sporadik formda abdominal tutulum vardır ve çoğunlukla masif asit, distal ileum, mide, çekum ve/ veya mezenter, kemik iliği tutulumu ile başvururlar. Barsak tıkanıklığı ve GİS kanaması, akut apandisit veya intusepsiyon ile ilişkili semptomlar görülebilir. Hastaların yaklaşık %25’inde yüz ve çene kemiği tutulumu vardır. Lenfadenopati varsa çoğunlukla lokalizedir. Tanı anında kemik iliği tutulumu %30, merkezi sinir sistemi tutulumu %15 hastada görülür. İmmün yetmezlik ilişkili BL hastaları altta yatan hastalıkla ilişkili bulgu veya semptomlarla ilişkili şikayetlerle başvurabilir (29).

MCL’lı çoğu hasta tanı anında ileri evre hastalığa sahiptir(%70). Hastaların yaklaşık %75’i lenfadenopati ile başvurur. %25 hastada primer prezentasyon ekstranodal hastalık şeklindedir (22). En sık tutulan alanlar lenf nodları, dalak (%45-60), waldeyer halkası, kemik iliği (>%60), kan (%13-77) ve GİS, meme, plevra ve orbita gibi ekstranodal alanlardır. Tanı anı hastaların üçte birinde sistemik B semptomları vardır (30). GİS lenfoma hastaları çoğunlukla epigastrik ağrı veya rahatsızlık, anoreksi, kilo kaybı, bulantı, kusma, gizli gastrointestinal kanama, erken doyma gibi spesifik olmayan semptomlarla başvurabilir (22).

PMSSL olan hastalar başağrısı, letarji, fokal nörolojik defisit, nöbet, paralizi, spinal kord basısı, lenfomatöz menenjit ile başvurabilir. Gözkapağı, ekstra oküler kaslar, lakrimal alan, konjonktiva gibi orbital yapılar MZL, MCL ve PMSSL’nda tutulabilir (22). Mediastinal tutulum primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma veya sekonder yayılımda görülebilir. Sürekli öksürük, göğüs rahatsızlığı ile veya hiç klinik semptom olmadan başvurabilir ama çoğu hastada anormal göğüs grafisi vardır. Süperior vena kava sendromu (SVCS) klinik prezentasyonun bir parçası olabilir. Retroperitoneal tutulum, mezenterik ve pelvik lenf nodları çoğu HDL alt tipinde görülür. Çoğunlukla şilöz yapıda olan asit lenfatik obstrüksiyon nedeniyle olabilir (22).

HDL’da %50 hastada ekstranodal hastalık (sekonder) gelişebilir. %10-35 hastada tanı anında primer ekstranodal hastalık vardır 31. Primer ekstranodal hastalığın en sık görüldüğü alan GİS’dir ve bunu deri izler. Agresif HDL’ların tanıda tuttuğu diğer alanlar testis, kemik ve böbrektir (22).

Testiküler HDL 60 yaş üzeri erkeklerde testisi tutan en sık malignitedir. Çoğunlukla kitle ile prezente olur. Tüm HDL’ların%1’ini oluşturur (32).

Tanı ve Değerlendirme: HDL’nın tanısı doku biyosisine dayanır. Yapılması gereken tetkikler tam kan sayımı, serum biyokimyasal testler, viral serolojik değerlendirme (HBV, HCV, HIV), görüntüleme (BT, PET-BT, MR, USG), lenf nodu ve/veya doku biyopsisi, lomber ponksiyon, lenf nodu immünfenotipleme, kemik iliği aspirasyon ve biyopsisidir (22).

Bir lenf nodunda belirgin büyüme, 4-6 haftadan daha fazla sebaat etmesi durumunda biyopsi düşünülmelidir. Genel olarak lenf nodlarının 2,25cm² (1,5*1,5cm veya tek çapı 2cm) ‘den büyük olması patolojiktir.

Tanıda eksizyonel lenf nodu biyopsisi altın standarttır. İnce iğne biyopsisi önerilmez (33, 34).

Evreleme ve Prognoz: Lugano sınıflaması (gözden geçirilmiş Ann Arbor) HDL’da en son kullanılan sınıflamadır. Ann Arbor evreleme sistemine dayanır. Nodal ve ekstranodal hastalık alanı sayısına ve lokalizasyonuna bakılır( 7) :

Evre I: Tek lenf nodu bölgesi veya tek ekstranodal lezyon

Evre II: Diyaframın aynı tarafında iki veya daha fazla lenf nodu bölgesi veya sınırlı ekstranodal tutulum

Evre III: Diyaframın her iki tarafında lenf nodu tutulumu, dalak tutulumu (IIIS)

Evre IV: Bir veya birden fazla ekstranodal alanın yaygın tutulumu

Uluslararası prognostik indeks(IPI) HDL’da ana prognostik araç olarak kullanılır. Bu standart tedavi sonrası toplam sağ kalımı belirlemeye yardım eder. Bu sınıflandırma; kötü prognozu öngören yaş>60, LDH yüksekliği, ECOG≥2, evre III-IV hastalık ve birden fazla ekstranodal tutulumundan oluşur (22).

Tedavi: HDL’nın tedavisi lenfomanın tipi, evresi, histopatolojik özellikleri ve semptomlara dayanır. En sık kemoterapi (KT), radyoterapi (RT), immünoterapi, kök hücre nakli ve nadir hastalarda cerrahidir. Kemoimmünoterapi (sıklıkla CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizolon), bendamustin, fludarabin gibi bir kemoterapi ve rituximab kombinasyonu) en sık kullanılandır. RT erken (evre I-II) hastalıkta başlıca tedavidir. Evre II bulky hastalıkta evre III ve IV’te kemoimmünoterapi, hedeflenmiş tedavi ve bazı seçilmiş hastalarda RT ile tedavi edilir (22). İndolen lenfomalar doğası gereği yavaş büyüyen, kür potansiyeli düşük olan lenfomalardır ve medyan sağ kalım yıllar ile ölçülür (35).

Evre I hastalıkta tek başına RT ile kür sağlanabilir. Tümör yükü az, asemptomatik bazı hastalar tedavisiz izlemde tutulabilir.

Gastrik MALT lenfoma genellikle mideyi tutan, MALT dokunun ekstranodal marjinal zon B hücreli lenfomasıdır. Vakaların yaklaşık %90’ı Helicobacter pylori’ye bağlıdır. Belirgin olarak lokalize gastrik MALT lenfomalı hastaların %50-70’inde hastalık H. pylori eradikasyon tedavisine yanıt verir.

Splenik MZL için splenektomi endike olabilir. HCV enfeksiyonu ile ilişkili olgular etkili bir HCV tedavisi ile gerileyebilir (35). Bunun tersine agresif lenfomada potansiyel olarak kür sağlanabilir. Bu nedenle tedavi tanı esnasında başlanmalıdır. Başlangıç tedavisinden sonra relaps gelişen hastalarda birçok kurtarma tedavi seçeneği mevcuttur. Kurtarma tedavilerine olumlu yanıt alınan hastalar genellikle yüksek doz kemoterapi ile birlikte OKİT ile tedavi edilirler (36).

KAYNAKLAR

  1. D.Sargın. İç Hastalıkları İstanbul Tıp Fakültesi. In: Büyüköztürk K, Atamer T, Dilmener M, Erzengin F, Kaysı A Ö, ed. Iç Hastalıkları İstanbul Tıp Fakültesi. nobel tıp kitabevleri; 2007:655-656.
  2. Kipps T. Lymphocytosis and Lymphocytopenia. In: Williams Hematology. 8th ed. ; 2011:1141-1151.
  3. Pac M, Bernatowska E. Comprehensive activities to increase recognition of primary immunodeficiency and access to immunoglobulin replacement therapy in Poland. Eur J Pediatr. 2016;175(8):1099-1105. doi:10.1007/s00431-016-2746-2
  4. Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, et al. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(6):1161-1178. doi:10.1016/j. jaci.2009.10.013
  5. Ochs Hans, Notarangelo L. İmmunodeficiency. In: Williams Hematology. 8th ed. ; 2011:1153-1169.
  6. Yalçın I. İmmün yetersizlik. In: Büyüköztürk K, Atamer T, Dilmener M, Erzengin F, Kaysı A Ö, ed. Iç Hastalıkları İstanbul Tıp Fakültesi. Nobel tıp kitabevleri; 2007:79-88.
  7. Lymphoma: Diagnosis and Treatment – PubMed. Accessed May 19, 2021. https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31894937/
  8. Ar CM. Lenfomalara Genel Bakış. In: Türk Hematoloji Derneği Hematolog,Lenfoma. Vol 3. ; 2013:200-225.
  9. Lees C, Keane C, Gandhi MK, Gunawardana J. Biology and therapy of primary mediastinal B-cell lymphoma: current status and future directions. Br J Haematol. 2019;185(1):25-41. doi:10.1111/bjh.15778
  10. Amraee A, Evazi MR, Shakeri M, et al. Efficacy of nivolumab as checkpoint inhibitor drug on survival rate of patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma: a meta-analysis of prospective clinical study. Clin Transl Oncol. 2019;21(8):1093-1103. doi:10.1007/s12094-018-02032-4
  11. Metzger ML, Mauz-Körholz C. Epidemiology, outcome, targeted agents and immunotherapy in adolescent and young adult non-Hodgkin and Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2019;185(6):1142-1157. doi:10.1111/bjh.15789
  12. National Cancer Institute. PDQ Childhood Hodgkin Lymphoma Treatment. PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board. Published February 3, 2020. Accessed May 19, 2021. https://www.oncolink.org/healthcare-professionals/nci/pqid- CDR0000062933
  13. Milgrom SA, Elhalawani H, Lee J, et al. A PET Radiomics Model to Predict Refractory Mediastinal Hodgkin Lymphoma. Sci Rep. 2019;9(1). doi:10.1038/ s41598-018-37197-z
  14. Lyapichev KA, James You M. Unusual presentation of classic Hodgkin lymphoma. Blood. 2019;133(5):502. doi:10.1182/blood-2018-10-878058
  15. Kaseb H, Babiker HM. Cancer, Lymphoma, Hodgkin. StatPearls Publishing; 2018. Accessed May 19, 2021. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29763144
  16. Hodgkin Lymphoma – StatPearls – NCBI Bookshelf. Accessed May 18, 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499969/
  17. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. NCCN guidelines ® insights hodgkin lymphoma, version 1.2018 featured updates to the NCCN guidelines. JNCCN J Natl Compr Cancer Netw. 2018;16(3):245-254. doi:10.6004/jnccn.2018.0013
  18. Gordon LI. Strategies for management of relapsed or refractory hodgkin lymphoma. In: JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network. Vol 15. Harborside Press; 2017:716-718. doi:10.6004/jnccn.2017.0082
  19. Klimm B, Goergen H, Fuchs M, et al. Impact of risk factors on outcomes in earlystage Hodgkin’s lymphoma: An analysis of international staging definitions. Ann Oncol. 2013;24(12):3070-3076. doi:10.1093/annonc/mdt413
  20. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. Hodgkin lymphoma, version 2.2012: Featured updates to the NCCN guidelines. JNCCN J Natl Compr Cancer Netw. 2012;10(5):589-597. doi:10.6004/jnccn.2012.0061
  21. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomas: Clinical features of the major histologic subtypes. J Clin Oncol. 1998;16(8):2780-2795. doi:10.1200/JCO.1998.16.8.2780
  22. Non-Hodgkin Lymphoma – StatPearls – NCBI Bookshelf. Accessed May 18, 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559328/
  23. Zhang Y, Sanjose S De, Bracci PM, et al. Personal use of hair dye and the risk of certain subtypes of non-Hodgkin lymphoma. Am J Epidemiol. 2008;167(11):1321- 1331. doi:10.1093/aje/kwn058
  24. Eriksson M, Hardell L, Carlberg M, Åkerman M. Pesticide exposure as risk factor 135 for non-Hodgkin lymphoma including histopathological subgroup analysis. Int J Cancer. 2008;123(7):1657-1663. doi:10.1002/ijc.23589
  25. Anderson LA, Gadalla S, Morton LM, et al. Population-based study of autoimmune conditions and the risk of specific lymphoid malignancies. Int J Cancer. 2009;125(2):398-405. doi:10.1002/ijc.24287
  26. Sant M, Allemani C, Tereanu C, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: Results of the HAEMACARE project. Blood. 2010;116(19):3724-3734. doi:10.1182/blood-2010-05-282632
  27. Smith A, Howell D, Patmore R, Jack A, Roman E. Incidence of haematological malignancy by sub-type: A report from the Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer. 2011;105(11):1684-1692. doi:10.1038/bjc.2011.450
  28. Jiang L, Li N. B-cell non-Hodgkin lymphoma: importance of angiogenesis and antiangiogenic therapy. Angiogenesis. 2020;23(4):515-529. doi:10.1007/s10456- 020-09729-7
  29. Blum KA, Lozanski G, Byrd JC. Adult Burkitt leukemia and lymphoma. Blood. 2004;104(10):3009-3020. doi:10.1182/blood-2004-02-0405
  30. Wasman J, Rosenthal NS, Farhi DC. Mantle cell lymphoma: Morphologic findings in bone marrow involvement. Am J Clin Pathol. 1996;106(2):196-200. doi:10.1093/ajcp/106.2.196
  31. Anderson T, Devita VT, Simon RM, et al. Malignant lymphoma II. Prognostic factors and response to treatment of 473 patients at the national cancer institute. Cancer. 1982;50(12):2708-2721. doi:10.1002/1097-0142(19821215)50:123.0.CO;2-G
  32. Seymour JF, Solomon B, Wolf MM, Janusczewicz EH, Wirth A, Prince HM. Primary large-cell non-Hodgkin’s lymphoma of the testis: A retrospective analysis of patterns of failure and prognostic factors. Clin Lymphoma. 2001;2(2):109-115. doi:10.3816/CLM.2001.n.016
  33. Validation of a model to identify young patients for lymph node biopsy – PubMed. Accessed May 19, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3701990/
  34. Steinfort DP, Conron M, Tsui A, et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for the evaluation of suspected lymphoma. J Thorac Oncol. 2010;5(6):804-809. doi:10.1097/JTO.0b013e3181d873be
  35. Rodgers Griftin P. Non Hodgkin Lenfoma. In: Ö.Çeneli, ed. Bethesda Klinik Hematoloji. 3rd ed. ; 2018:226-227.
  36. Stoller J K, Michota FA MB. Cleveland Klinik İç Hastalıkları. In: Demir M, Uyanık MŞ, eds. Cleveland Klinik i Iç Hastalıkları. 5th ed. ; 2014:651-656. Accessed May 18, 2021. https://www.nobelkitabevi.com.tr/tuerkce-tip-kitaplari/8977- Cleveland-Klinik-Ic-Hastaliklari-9786054499984.html