LENFOPLAZMASİTİK LENFOMA (WALDENSTROM MAKROGLOBULİNEMİ)
Alıntılandığı kaynak: Pınar İ E.Lenfoplazmasitik Lenfoma (Waldesrom Makroglobunemi). İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;137-142
Dr. İbrahim Ethem PINAR
Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı
Alt Başlıklar:
- GİRİŞ
- ETİYOLOJİ
- EPİDEMİYOLOJİ
- PATOFİZYOLOJİ
- BELİRTİ ve BULGULAR
- DEĞERLENDİRME
- TEDAVİ ve YÖNETİM
- SONUÇ
- KAYNAKLAR
Anahtar Kelimeler: Waldenstrom Makroglobulinemi, Lenfoplazmasitik lenfoma, Prognoz, Tedavi
GİRİŞ
Lenfoplazmasitik lenfoma veya Waldenstrom makroglobulinemi (WM), küçük lenfositler ve monoklonal IgM monoklonal gamopati ile karakterize, düşük dereceli B hücreli lenfoproliferatif bir neoplazmdır. Bozukluk, kemik iliği infiltrasyonu ve IgM monoklonal gamopati ile ilgili semptomlarla kendini gösterir. Lenfoplazmasitik lenfoma bir dışlama tanısıdır. Tanı diğer tüm küçük B hücreli lenfomaların dışlanmasından sonra konulmalıdır (1-3). Bu makale Waldenstrom makroglobulinemisinin patofizyolojisini, değerlendirmesini ve yönetimini açıklamayı amaçlamaktadır.
ETİYOLOJİ
Hastalığın hepatit C virüsü ve otoimmün bozukluklarla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Vakalarının % 20’si ailesel yatkınlık gösterir. Bu hastalar genellikle daha erken yaşta başvurur ve daha yüksek derecede kemik iliği tutulumu saptanır (1,3,4). EPİDEMİYOLOJİ İnsidansı yıllık milyonda 3-4 vaka ile son derece nadir bir neoplazmdır. Tüm hematolojik malignitelerin yaklaşık %2’sini oluşturur. Lenfoplazmasitik lenfoma, hafifçe erkek ağırlıklı, tanı anında 70-80 yaşlarında bireylerin hastalığıdır. Hastalık sessizdir ve çoğu hasta tanıdan sonra 7-8 yıl hayatta kalır. Nadiren, lenfoplazmasitik lenfoma agresif bir immünoblastik varyanta veya diğer yüksek dereceli lenfomalara dönüşebilir (3-5).
PATOFİZYOLOJİ
Lenfoplazmasitik lenfomadaki malign hücrelerin, B hücresi farklılaşmasının geç aşamasındaki döneminde kaynaklandığına inanılmaktadır. Lenfoplazmasitik lenfomadaki patolojik bulgular, kemik iliğinin küçük lenfositlerle infiltrasyonu ve IgM monoklonal gamopatiye bağlıdır. Görsel ve nörolojik semptomlar, hiperviskozite ile ilgilidir. WM’de karşılaşılan kanama, IgM’nin pıhtılaşma faktörlerine bağlanmasından kaynaklanmaktadır. WM hastalarında kriyoglobulinemi, Raynaud fenomenine ve soğuk ürtikere yol açar (2,4).
BELİRTİ ve BULGULAR
Semptomlar iki kategoriye ayrılabilir: neoplazmın organ tutulumuna ve IgM paraproteinemisine ait semptomlar. Hastalar ateş, gece terlemesi, kilo kaybı gibi B semptomları ile gelebilir. Kemik iliğinin sık tutulumu nedeniyle, çoğu lenfoplazmasitik 139 lenfoma hastası, anemiye bağlı halsizlik-yorgunluk ile başvurur. Bazı hastalar, dalak, karaciğer, deri, mide ve bağırsak dahil olmak üzere diğer ekstranodal bölgelerin tutulumu ile başvurabilir. Açıklanamayan güçsüzlük, kanama, nörolojik defisitler, nöropatiler ve görme bozukluğu olan yaşlı bireylerde lenfoplazmasitik lenfoma tanısı düşünülmelidir (1,5-8). 2017 ylında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflandırması, WM için dört tanı kriteri oluşturmuştur (3): 1. IgM monoklonal gammopatinin varlığı 2. Kemik iliğinin plazmasitoid veya plazma hücre farklılaşması gösteren küçük lenfositler tarafından infiltrasyonu 3. İntertrabeküler bir patern gösteren kemik iliği infiltrasyonu 4. Yüzey IgM +, CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD25 +, CD27 +, FMC7 +, CD5 değişken, CD10-, CD23-, CD103- ve CD108- dahil WM’yi destekleyen immünofenotip WM hastalarının çoğu monoklonal IgM’ye sahiptir. WM hastaları hiperviskozite semptomları (%30), otoimmün hemoliz (%20), koagülopati ve diyare ile başvurabilir. Hiperviskozite ile ilgili semptomlar arasında görme bozukluğu, nörolojik semptomlar (nöropati), kanama, yeni başlayan baş ağrıları, bulanık görme ve Raynaud fenomeni ve soğuk ürtikere yol açan kriyoglobulinemi bulunur. Nöropati bilateral-simetrik ve duyusaldır, ayakları ellerden daha fazla etkiler. Otoimmün hemoliz, soğuk aglütininlere (37 derecenin altında bağlanan IgM antikorlarına) bağlıdır (6-8).
DEĞERLENDİRME
Lenfoplazmasitik lenfoma, kemik iliğinde genellikle plazma hücreleri veya plazmasitoid lenfositlerin tanımlanmasıyla teşhis edilir. Dutcher cisimcikleri (periyodik asit Schiff pozitif intranükleer yalancı inklüzyonlar), artmış mast hücreleri ve hemosiderin birikimi gibi diğer özellikler tanı koymada yardımcı olabilir. Bazı vakalar amiloid veya diğer immünoglobin birikimi gösterebilir. Ayırıcı tanılar arasında marjinal zon lenfoma, foliküler lenfoma, küçük lenfositik lenfoma/kronik lenfositik lösemi ve mantle hücreli lenfoma bulunur (3,9,10). Tam kan sayımı genellikle değişken derecelerde sitopeniler saptanır, anemi ve trombositopeni yaygındır. Periferik kan yaymasının incelenmesinde, normokromik anemi ve rulo oluşumu gösterilebilir. Akım sitometrisinde, lenfoplazmasitik lenfoma hücreleri yüzey IgM +, CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD25 +, CD27 +, FMC7 +, CD5 değişken, CD10-, CD23-, CD103- ve CD108- dir. Plazma hücreleri tipik olarak CD138 negatiftir. Serumdaki paraproteini değerlendirmek için genellikle protein elektroforezi ve immünofiksasyon gereklidir (3,11). Lenfoplazmasitik lenfoma genellikle immünoglobulin geninin yeniden düzenlenmesini ve somatik hipermutasyonu gösterir. spesifik bir kromozomal anormallik bildirilmemesine rağmen, MYD88 L265P mutasyonunun varlığı tanıyı destekleyebilir. Ancak bu mutasyon spesifik değildir ve hastalığın tanımlanması için gerekli değildir. Bildirilen diğer genetik mutasyonlar arasında ARID1A, TP53, CD79B, KMT2D ve MYBBP1A bulunur (11-14).
TEDAVİ ve YÖNETİM
Lenfoplazmasitik lenfoma yönetimi, diğer indolen B hücreli lenfomalara benzer. Asemptomatik hastalar genellikle yakın gözlemle takip edilir ve semptomatik hastalarda tek ajan olarak rituksimab kullanılabilir. WM’nin tedavisi, uç organ tutulumunun derecesine ve semptomlara bağlıdır. Asemptomatik hastalar, IgM ölçümleri ve serum viskozitesinin değerlendirilmek üzere her 1-2 ayda bir yakın takip ile yönetilir. Semptomatik hastalar kemoterapi, immünoterapi veya otolog kemik iliği kök hücre nakli ile yönetilir. WM’nin yönetilmesinde etkili olan kemoterapötik ajanlar arasında deksametazon, fludarabin, bortezomib ve siklofosfamid bulunur. WM’ye yönelik tedavi algoritmaları, rituksimab ve bendamustini birinci basamak tedavi olarak önermektedir. Refrakter hastalık ya da 36 aydan önce saptanan nüks durumlarında, bortezomib ve siklofosfamid veya ibrutinib düşünülmelidir. WM’nin üçüncü basamak tedavisi fludarabin, everolimus veya lenalidomid olabilir. Plazmaferez, hiperviskoziteyi yönetmede yararlıdır (4,15-18). Lenfoplazmasitik lenfoma hastalarının ortalama sağkalımı yaklaşık 5 yıldır. Hastaların yaklaşık %40’ı 10 yıl veya daha uzun süre hayatta kalır. WM için Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi beş parametre içerir (yaş 2 puan, diğerleri 1 puan).
Parametreler şunlardır: İleri yaş (yaş >65), hemoglobin ≤11,5 g/dL, trombosit sayısı ≤100.000/mm3, Serum β2 mikroglobulin >3 mg/L ve serum monoklonal protein >70 g/L. Skor ≤ 1 ise düşük riskli, skor 2 ise orta riskli ve skor ≥3 ise yüksek riskli olarak sınıflandırır. Bu risk gruplarının sırasıyla 5 yıllık sağkalım oranları yüzde 87, 68 ve 36’dır. Artmış immünoblastlar / dönüştürülmüş hücreler, delesyon 6q, bağımsız advers faktörler olarak kabul edilir. MYD88 L265P mutasyonunun yokluğu, olumsuz bir sonuçla ilişkilidir. Hastalığın agresif B hücreli lenfomaya dönüşümü de kötü sağkalım ile ilişkilidir (4,7,16,19,20).
SONUÇ
WM’li hastaların ihtiyaçlarına uyan birçok farklı seçenek mevcuttur. En büyük zorluk, potansiyel olarak sabit bir tedavi süresi ile yüksek bir tam yanıt olasılığı sağlayacak aktif, düşük toksisiteli kombinasyonların geliştirilmesidir. Yeni tedaviler ortaya çıkmakta, ancak mevcut tedaviler daha da optimize edilebileceği düşünülmektedir.
KAYNAKLAR
- Gertz MA. Waldenström macroglobulinemia: 2015 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2015 Apr;90(4):346-54. doi: 10.1002/ajh.23922.
- Naderi N, Yang DT. Lymphoplasmacytic lymphoma and Waldenström macroglobulinemia. Arch Pathol Lab Med. 2013 Apr;137(4):580-5. doi: 10.5858/ arpa.2012-0034-RS.
- Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016 May 19;127(20):2375-90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
- Castillo JJ, Ghobrial IM, Treon SP. Biology, prognosis, and therapy of Waldenström Macroglobulinemia. Cancer Treat Res. 2015;165:177-95. doi: 10.1007/978-3- 319-13150-4_7.
- Yun S, Johnson AC, Okolo ON, et al. Waldenström Macroglobulinemia: Review of Pathogenesis and Management. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017 May;17(5):252-262. doi: 10.1016/j.clml.2017.02.028.
- Castillo JJ, D’Sa S, Lunn MP, et al. Central nervous system involvement by Waldenström macroglobulinaemia (Bing-Neel syndrome): a multi-institutional retrospective study. Br J Haematol. 2016 Mar;172(5):709-15. doi: 10.1111/ bjh.13883.
- Cao X, Medeiros LJ, Xia Y, et al. Clinicopathologic features and outcomes of lymphoplasmacytic lymphoma patients with monoclonal IgG or IgA paraprotein expression. Leuk Lymphoma. 2016 May;57(5):1104-13. doi: 10.3109/10428194.2015.1096357.
- Castillo JJ, Treon SP. Initial Evaluation of the Patient with Waldenström Macroglobulinemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2018 Oct;32(5):811-820. doi: 10.1016/j.hoc.2018.05.008.
- Bassarova A, Trøen G, Spetalen S, et al. Lymphoplasmacytic lymphoma and marginal zone lymphoma in the bone marrow: paratrabecular involvement as an important distinguishing feature. Am J Clin Pathol. 2015 Jun;143(6):797-806. doi: 10.1309/AJCP6ZODWV1CIDME.
- Castillo JJ, Olszewski AJ, Hunter ZR, et al. Incidence of secondary malignancies among patients with Waldenström macroglobulinemia: An analysis of the SEER database. Cancer. 2015 Jul 1;121(13):2230-6. doi: 10.1002/cncr.29334.
- Shi M, Spurgeon S, Press R, et al. MYD88 mutation analysis of a rare composite chronic lymphocyte leukemia and lymphoplasmacytic lymphoma by flow cytometry cell sorting. Ann Hematol. 2015 Nov;94(11):1941-4. doi: 10.1007/ s00277-015-2460-6.
- Xu X, Yang W, Zhang X. [Lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinemia with P53 deletion and TCR-delta rearrangement in a case]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2015 Oct;32(5):674-8. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2015.05.014.
- Schmidt J, Federmann B, Schindler N, et al. MYD88 L265P and CXCR4 mutations in lymphoplasmacytic lymphoma identify cases with high disease activity. Br J Haematol. 2015 Jun;169(6):795-803. doi: 10.1111/bjh.13361.
- Martinez-Lopez A, Curiel-Olmo S, Mollejo M, et al. MYD88 (L265P) somatic mutation in marginal zone B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 2015 May;39(5):644-51. doi: 10.1097/PAS.0000000000000411.
- Castillo JJ, Kanan S, Meid K, et al. Rituximab intolerance in patients with Waldenström macroglobulinaemia. Br J Haematol. 2016 Aug;174(4):645-8. doi: 10.1111/bjh.13794.
- Oza A, Rajkumar SV. Waldenstrom macroglobulinemia: prognosis and management. Blood Cancer J. 2015 Mar 27;5(3):e394. doi: 10.1038/bcj.2015.28.
- Wiestner A. BCR pathway inhibition as therapy for chronic lymphocytic leukemia and lymphoplasmacytic lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014 Dec 5;2014(1):125-34. doi: 10.1182/asheducation-2014.1.125.
- Gertz MA. Waldenström macroglobulinemia treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018 May 1;8(4):40. doi: 10.1038/s41408-018-0076-5.
- Kapoor P, Ansell SM, Braggio E. Waldenstrom Macroglobulinemia: Genomic Aberrations and Treatment. Cancer Treat Res. 2016;169:321-361. doi: 10.1007/978-3-319-40320-5_16.
- Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia. Blood. 2009 Apr 30;113(18):4163-70. doi: 10.1182/blood-2008-08-174961.