Nis 11 2022
Kapalı

KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE DİĞER KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER

Alıntılandığı kaynak: Gürsoy V.Kronik Myeloid Lösemi ve Diğer Kronik Miyeloproliferatif Neoplaziler. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;201-225

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr. Vildan GÜRSOY

Uşak Üniversitesi, Eğitim ve Araştırma Hastanesi

 

İçindekiler

1- Kronik Miyeloid Lösemi

2- Polisitemia Vera

3- Esansiyel Trombositoz

4- Primer Miyelofibrozis

5- Mastositoz

Anahtar kelimeler: Kronik Miyeloid Lösemi, Miyeloproliferatif Neoplaziler, Ph kromozomu, JAK2 V617F

 

KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ

Kronik miyeloid lösemi (KML), myeloid öncül hücrelerin anormal klonal çoğalması ile kendini gösteren bir miyeloproliferatif neoplazmdır.

İlk olarak 1845 yılında lökositoz, masif splenomegali ve splenomegalinin nedenini açıklayacak başka bir etiyolojinin saptanmadığı iki hastada tarif edilmiştir (1).

KML, 22. kromozom üzerindeki BCR (breakpoint cluster region) geni ile 9. kromozomdaki ABL (abelson) geninin resiprokal translokasyonu [t(9;22)(q34;q11)] ile oluşan Philadelphia (Ph) kromozomunun varlığı ile karakterize edilir. Ph kromozomu ilk kez 1960 yılında Nowell ve Hungerford tarafından KML ile ilişkilendirilmiştir. Bu kromozom KML olgularının yaklaşık %95’ inde tespit edilmektedir (2, 3). Yapısal olarak aktif tirozin kinazı kodlayan bu genetik olay hematopoetik öncüllerde gerçekleşerek proliferatif ve antiapoptotik bir etki yaratır.

KML’ nin seyri; kronik faz, akselere faz ve blastik faz olmak üzere trifaziktir. Hastalar sıklıkla morfolojik ve işlevsel olarak normal nötrofiller ve miyelositlerin çoğunluğu oluşturduğu, belirgin miyeloid aktivite artışı ile karakterize kronik fazda tanı alırlar. Eozinofili, bazofili ve splenomegali KML’ nin belirgin bir özelliğidir. Progresyon 5-10 yıllık süre boyunca nerdeyse kaçınılmazdır. Ancak BCL-ABL’ ye yönelik imatinib ve diğer tirozin kinaz inhibitölerinin klinik uygulamaya girmesinden sonra KML tedavisinde önemli bir dönem başlamıştır. Bu ajanlarla hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıtlar hedeflenebilmektedir. KML, myeloproliferatif hastalıklar grubu içinde sınıflandırılır. Diğer myeloproliferatif hastalıklar polisitemia vera (PV), myelofibrozis (AMM), ve esansiyel trombositemi (ET)’ dir. Ancak eşsiz bir patogenez ve tedavi ile KML genellikle diğer miyeloproliferatif neoplazmalardan (MPN) ayrı olarak kabul edilmektedir.

Epidemiyoloji:  KML, yetişkinlerde lösemilerin yaklaşık %15- 20′ sini oluşturur (4). Yıllık insidansı 100.000′ de 1 ila 2 vakadır ve hafif bir erkek baskınlığı izlenir (5, 6). Gelişmiş ülkelerde hastalık en sık yaşamın 5 ila 6. dekatında görülürken gelişmekte olan ülkelerde 30- 40 yaşlarda daha yaygın olarak izlenmektedir. İyonize radyasyona maruz kalmak, bilinen tek risk faktörüdür (7, 8). KML’ ye özgü bilinen bir ailevi eğilim olmasa da, nadir ailelerde çok sayıda üyenin KML dahil olmak üzere miyeloproliferatif neoplazmalar geliştirdiği tanımlanmıştır (9). Tirozin kinaz inhibitörlerinin hayatta kalma üzerindeki dramatik etkisi nedeniyle Batı dünyasında KML prevalansı giderek artmaktadır. İki bin elli yılına kadar Amerika Birleşik Devletleri’ nde KML ile yaşayan 180.000′ den fazla hasta olacağı tahmin edilmektedir (10)

Klinik Özellikler: KML, klinik bulguları değişkenlik gösterir. Tanı sırasında vakaların %30’ u asemptomatiktir ve hastalık ilk olarak rutin kan tetkikleri sırasında saptanabilir (7,10). Görülebilen KML semptomları; anemi semptomları (halsizlik, çabuk yorulma, efor intoleransı, fonksiyonel kapasitede azalma gibi), splenomegaliye bağlı semptomlar (karında şişlik ve ağrı, dalağın mideye basısı sonucu çabuk doyma), hipermetabolik duruma bağlı semptomlar (ateş, iştahsızlık, kilo kaybı, gut), trombosit disfonksiyonuna bağlı semptomlar (hemoraji, ekimoz, hematom, tromboembolik olaylar, retinal hemoraji), hiperlökositoz ve hiperviskositeye bağlı bulgular (tinnitus, stupor, görme bozukluğu, nefes darlığı, priapizm ve serebrovaküler olaylar) şeklinde kendini gösterebilmektedir. Huang ve ark.’ nın bir çalışmasında semptomatik hastalar arasında yorgunluk (%34), halsizlik (%3), kilo kaybı (%20), aşırı terleme (%15), abdominal dolgunluk (%15) ve trombosit disfonksiyonuna bağlı kanama atakları gibi sistemik semptomlar (%21) bildirilmiştir (10). Hastalığın klinik seyrinde 3 evre bulunmaktadır. Tanı anında hastaların yaklaşık %85′ inde mevcut olan kronik faz; nötrofil farklılaşmasının aşamalı olarak bozulduğu ve lökosit sayımlarının tedavi ile kontrol edilmesinin daha zor olduğu akselere faz; ve miyeloid veya lenfoid blastların kontrolsüz bir şekilde çoğaldığı akut lösemiye benzer bir durum olan blastik faz olarak değerlendirilmektedir (7). Kronik faz KML genellikle komplikasyonların görülmediği dönemdir. Tedavi edilmeyen olgularda hastalık, ortalama 3-5 yıl sonra akselere evreye ilerler. Akselere ve blastik evrelere gidiş riski, hastalığın ilk 2 yılında %10, sonraki yıllarda ise her yıl için %15-20 civarındadır. KML blastik fazda kilo kaybı, terleme ve kemik ağrısı vardır. Kronik miyeloid löseminin en sık rastlanan fizik muayene bulgusu splenomegali olup, hastaların yaklaşık %50’sinde saptanmaktadır. Dalak büyüklüğü lökosit sayısı ile ilişkili olup, enfarkt gelişmedikçe palpasyon ile hassasiyet gözlenmez (11). Hepatomegali %10-20 oranında izlenebilmektedir. KML seyrinde ekstramedüler hematopoez odakları, cilt altı lezyonlar ve diğer doku infiltrasyonlarının gelişimi nadirdir. Akselere veya blastik faz KML’ de daha sık saptanabilmektedir (12). Hastalığın seyri sırasında ileri evrelerde veya lenfoblastik dönüşünde lenfadenopati görülebilmektedir. Sternal hassasiyet, lökostaz varlığında olabilir.

Tanı: KML’ de tanı anında lökositoz tipik bulgudur ve blasttan parçalı nötrofillere kadar granülositer seri olgunlaşmasının tüm evrelerinin periferik kanda görülebileceği bir granülositoz durumu mevcuttur. Kronik faz KML’ de blastlar ve promyelositler %10’ u geçmez. Eozinofillerde de artış vardır. LDH, ürik asid, histamin ve Vitamin B12 düzeyleri yüksektir. Bazofil sayısı belirgin şekilde artmıştır ve prognostik öneme sahiptir. Bazofili hastalığın erken döneminde bile tespit edilebilir. Trombosit sayısı hastaların yarısından fazlasında artmıştır ve 100 bin/mm³ altında trombosit değerlerine rastlanması kronik fazda nadirdir. Periferik yaymada megakaryositlere ve trombosit şekil bozukluklarına rastlanabilir. Lökosit alkalen fosfataz (LAP) skoru KML’ de düşüktür ancak enfeksiyon varlığında, KML tedavisi sonrasında, akselere ve blastik faz esnasında yüksek bulunabilir (12).

Tanı anında hastalara kemik iliği değerlendirmesi yapılmalıdır. Esas olarak KML’ nin tanısı sitogenetik analizde Ph kromozomunun veya RT-QPCR (reverse transcriptase quantitative polymerase chain reaction) ile BCR-ABL1 füzyon geninin, morfolojik olarak kemik iliği ve periferik kanda gösterilmesi ile konur. KML ‘ de kemik iliği hipersellülerdir ve özellikle myeloid seriye ait hücreler belirgin şekilde artmıştır. Megakaryositlerde de artış gözlenebilmektedir. Matürasyon ve morfoloji ise normaldir. Fokal, nadiren ciddi oranda kemik iliği fibrozu tabloya eşlik edebilir. Kronik fazda myeloblastlar %5’ i geçmez. Akselere faz KML’ de kemik iliğinde veya çevresel kanda %10-19 blast görülür, bu evrede tedaviye rağmen cevap kaybedilebilir ve kemik iliğinde ilave klonal kromozom anomalileri izlenebilir. Blastik fazda ise kemik iliği veya çevresel kanda %20 ve üzeri blast veya ekstramedüller (dalak, lenf nodları, cilt, meninksler, kemik) blast odakları saptanabilmektedir.

Tedavi: KML tedavisinde 1950’ li yıllardan başlayarak ilk zamanlarda hastalığın biyolojik seyrini değiştirmeyen hidroksiüre ve busulfan gibi hücre azaltıcı sitotoksik tedaviler kullanılmıştır (13-16). Sonraki dönemde ise sitogenetik remisyon sağlama amaçlı interferon ve interferon/ ARA-C kombinasyonu gibi biyolojik yanıt düzenleyici ajanlar tedavide yer almıştır (17-19). Allojeneik hematopoetik kök hücre nakli (AHKHN) de, uzun süreli remisyon sağlaması ve %50’ ye varan kür oranları ile tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) öncesi dönemde KML tedavisinde tercih edilen küratif bir tedavi seçeneği olmuştur (20). Kök hücre nakli, morbidite ve mortalitesi olan riskli bir işlemdir. Günümüzde TKİ tedavisine dirençli, yüksek riskli hastalığı olan seçilmiş hasta grubunda nadir olarak uygulanmaktadır. BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib mesilat 1998 yılında klinik uygulamaya girmiş ve KML tedavisinde önemli bir dönem başlamıştır (21). Tedavideki amaç artmış tirozin kinaz aktivitesini baskılayarak selektif olarak lösemik hücre kolonilerinin proliferasyonunu engellemektir. İmatinib tedavisinin dozu 400 mg/ gün’ dür. Özellikle Kronik Fazda hematolojik, sitogenetik hatta moleküler remisyon sağlayabilmektedir. İmatinib, oral olarak çok iyi tolere edilir. Ödem, cilt döküntüleri, sitopeniler, bulantı, kusma, kas ve iskelet ağrıları gibi yan etkileri vardır (22). Dasatinib (100 mg/gün) ve nilotinib (2×400 mg/gün) imatinibe dirençli ya da tedaviye yanıtın bozulduğu hastalar için geliştirilmiş olan, yakın geçmişte bazı ülkelerde ilk seçenek tedavi olarak da ruhsatlanmış 2. kuşak yeni TKİ’ lerdir. Çalışmalarda hem dasatinib hem de nilotinib ile 12. aydaki tam sitogenetik yanıt oranı imatinib koluna göre daha yüksek bulunmuştur (23, 24). Bosutinib’ te (1×400 mg/gün) yakın zamanda ülkemizde onay almış diğer bir 2. Kuşak TKİ’ dür. İmatinib ve 2. kuşak TKİ’ leri BCR-ABL geninde gelişen T315I mutasyonuna etkisizdirler. Bu hasta grubunda 3. kuşak TKİ olan ponatinib (1×45 mg/gün) tercih edilmektedir. TKİ’ leri ile tedavi edilen kronik faz KML hastaları için hastalığa özgü sağkalım mükemmeldir ve genel sağkalım yaşa uygun bir popülasyona göre biraz daha düşüktür. Günümüzde KML tedavisinin amacı BCR-ABL içeren hücreleri yok etmek böylece moleküler remisyon ve şifa sağlamaktır. KML’ de ölçülebilir tedavi hedefleri hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt elde etmek ve bunun devamlılığıdır. Hematolojik takip fizik muayene, tam kan sayımı ve çevresel kan yaymasını kapsamakta olup; sitogenetik ve moleküler izlem, konvansiyonel sitogenetik incelemeler, FISH, kalitatif ve/ veya kantitatif PCR analizleri ile yapılır. Çoğu hasta için tedavinin ömür boyu sürmesi beklenmekle birlikte, son çalışmalar bazı hastaların remisyonlarını kaybetmeden TKİ tedavilerinin tamamen kesilebileceğini önermektedir.

MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER

Kronik myeloproliferatif neoplaziler (MPN), ağırlıklı olarak kemik iliğinde olmakla birlikte bazen karaciğer ve dalakta bir yada daha fazla kan hücre serisinin aşırı üretimi ile karakterize, klonal hematopoetik kök hücre hastalıklarıdır (25). MPN terimi ilk kez 1951’ de William Damashek tarafından öne sürülmüş olup, birbirine klinik ve biyolojik benzerlikleri olan dört klasik miyeloproliferatif hastalığı polisitemia vera (PV), esansiyel trombositoz (ET), primer miyelofibroz (PMF) ve kronik miyeloid lösemiyi (KML) tarif etmek icin kullanılmıştır (26). Daha sonra sistemik mastositozis ve diğer nadir gözlenen bazı hastalıklar da MPN kategorisine dahil edilmiştir (27). MPN’ de kemik iliğindeki hücre serilerinde normal olgunlaşma ve etkili bir hematopoez izlenmektedir. Organomegali genellikle sık olarak saptanır ve semptomatiktir. Değişen derecelerde ekstramedüller hematopoez izlenmektedir. Hastaların bir kısmında lösemik dönüşüm gözlenebilir. Philadelphia kromozomu negatif MPN’ ler için önemli bir tanısal marker olan Janus Kinase 2 (JAK2) V617F mutasyonu 2005 yılında tanımlanmıştır. JAK-2; JAKSTAT yolağında eritropoetin reseptör sinyalinden sorumlu bir tirozin kinazdır. JAK2 V617F mutasyonu kromozom 9’ da kodon 617 düzeyinde valinin fenil alanin ile yer değiştirmesi ile oluşur. Mutasyona bağlı olarak intrasellüler sinyal molekülleri aktive olur ve anormal proliferasyona yol açar (28). Bu mutasyon; PV hastalarının çoğunluğunda, ET ve PMF hastalarının yaklaşık yarısında izlenmektedir. JAK-2 mutasyonu negatif hastalarda ise JAK-2 ekson 12, CALR ve MPL mutasyonlarından biri izlenebilmektedir. KML’ de olduğu gibi bu hastalıklara özgü spesifik mutasyonlar ise henüz tanımlanmamıştır.

POLİSİTEMİA VERA

Polisitemi Vera’ nın en belirgin patolojik bulgusu toplam eritrosit kütle hacminde artış olmakla beraber trombosit ve/veya nötrofil sayılarındaki artışlar da önemlidir. PV ilk defa 1892’ de Vaquez tarafından tanımlanmıştır. Osler 1903 yılında, ilk defa PV hastalarındaki belirgin klinik özelliklerin diğer eritrositozlarda gözlenmediğini gösterdiği hasta serisini yayımlamıştır. Bin dokuz yüz altmış yedi yılında kurulan ve PV’ nin tanınmasını ve yönetimini amaçlayan ‘Polycythaemia Vera Study GroupPVSG üyelerinin çalışmalarıyla PV hakkında önemli bilgiler toplanmıştır.

Epidemiyoloji ve prognoz: PV, tüm popülasyonlarda, her yaşta, bazen çocuklarda ve ergenlerde de görülebilir (29-31). Tanı anındaki medyan yaş 60′ tır (32, 33). Vakaların yaklaşık dörtte biri 50 yaşından önce ve onda biri 40 yaşından önce ortaya çıkar. PV insidansı 100.000’ de 2’ dir. Erkeklerde kadınlardan biraz daha yüksektir (yılda 2.8′ e karşı 1.3 vaka/100.000). En yüksek insidans 70-79 yaş arası erkeklerdedir (yılda 24 vaka /100.000) (34). Nadir ailesel olgular da tanımlanmıştır (9). İyonize radyasyon ve toksinlere (örn. Benzen) maruziyet bir risk faktörü olarak bildirilmektedir. Ancak PV ile başvuran hastaların büyük çoğunluğunda bir risk faktörüne maruziyet öyküsü yoktur. Tedavi edilmeyen semptomatik PV’ nin medyan sağ kalımı tanıdan itibaren 6 ila 18 ay, flebotomi ile tedavi edilen PV için 3,5 yıl ve kemik iliği baskılanması ile tedavi edilen PV için 7 ila 12 yıldır. Lösemik dönüşüm insidansı, tanı sonrası ilk 15 yılda %5 ila %10 arasında değişmektedir.

 Patofizyoloji: PV, kemik iliğindeki her üç seriyi (eritrositler, trombositler, lökositler) de etkileyebilen klonal bir kök hücre hastalığıdır. PV seyrinde gözlenen eritropoez otonomi kazanmıştır ve eritropoetin (EPO)’ den bağımsızdır. EPO’ nun plazma düzeyi PV hastalarında azalmıştır. PV eritroid progenitor hücrelerinin EPO’ ya karşı artmış sensitivitelerinin yanında; IGF-1 (insulin like growth factor), Trombopoetin, IL-3 ve granülosit-monosit koloni stimülan faktör gibi büyüme faktörlerine de duyarlıdırlar. JAK2 V617F mutasyonunun tespiti için uygun hassas metodlar kullanıldığı takdirde, PV hastalarının %95’ inde pozitif saptanmaktadır. Yakın gecmiste V617F mutasyonu negatif PV hastalarında, JAK2 geninin başka kısımlarında mutasyonlar belirlenmiştir. Saptanan bu farklı mutasyonların neredeyse hepsi exon-12 bölgesinde kümelenmiştir (35). JAK2 ekson 12 pozitif olan hastaların genellikle daha genç olup ve daha çok izole eritrositoz ile prezente oldukları gözlemlenmiştir.

Klinik Özellikler :PV’ li hastaların çoğu, başka bir nedenle veya rutin kontrol sırasında yapılan tam kan sayımında yüksek hemoglobin veya hematokrit değerleri ile tesadüfen saptanır. Tanı sırasında herhangi bir klinik yakınmaları yoktur. Diğerleri ise hastalıkla ilgili semptomlarla veya komplikasyonlarla tanı alır. Halsizlik, özellikle ılık duş sonrası artan kaşıntı, baş ağrısı, hipertansiyon en sık izlenen semptomlardır. Plethoreik yüz görünümü, ellerde ve ayaklarda ağrılı paresteziler (eritromelalji), dispne, görme bozuklukları, tinnitus gibi belirtiler de izlenebilmektedir (32). Hasta anketleri ayrıca hastaların çoğunda yorgunluk, erken tokluk, karın ağrısı, konsantrasyon güçlüğü, baş dönmesi, uyuşma, uykusuzluk, üzgün ruh hali, cinsel sorunlar, aşırı terleme ve yaşam kalitesinde bozulma gibi hafif nonspesifik şikayetler bildirmektedir (36, 37).

PV’ deki artmış hücre döngüsü nedeni ile hastalarda böbrek taşları ve gut izlenebilir. Hastaların yaklaşık %70’ inde palpe edilebilir splenomegali bulunur. Geyer ve ark.’ ın bir çalışmasında, splenomegali olan ve flebotomi ve/ veya hidroksiüre gerektiren hastalarda primer miyelofibrozlu hastalara benzer daha şiddetli bir semptom yükü görüldüğü bildirilmektedir (38). Bu sonuçlar, splenomegali’nin daha ciddi semptomatik hastalığın bir belirteci olduğunu düşündürmektedir. PV’ li hastalarda artmış tromboz (örn. Serebrovasküler olay, miyokardiyal enfarktüs, yüzeyel tromboflebit, derin ven trombozu, pulmoner emboli) ve kanama riski vardır. Kan viskozitesi, trombositler ve lökositlerdeki anormalliklerden kaynaklanır. Venöz dolaşımda atipik bölgelerde tromboz (örn. mezenterik, splenik, portal ven trombozları) PV’ nin başlangıç bulguları olabilir.

Bir çalışmada, tanı öncesinde veya sırasında PV’ li hastaların %16’ sında arteriyel trombotik komplikasyon, %7’ sinde venöz tromboz ve %4′ ünde majör kanama izlendiği bildirilmiştir (33). PV’ de esansiyel trombositemili hastalarda görülenlere benzer şekilde geçici görme bozuklukları meydana gelebilir (39).

PV’ de epigastrik hassasiyet, peptik ülser hastalığı ve endoskopide gastroduodenal erozyonlar ile gastrointestinal şikayetler yaygındır (40). Bunlar, değişen kan viskozitesine bağlı mide mukozal kan akışındaki değişikliklere ve /veya doku bazofillerinden artmış histamin salımına bağlanmıştır.

Tanı: PV tanısı; sekonder ve yalancı polisitemi nedenleri dışlandıktan sonra, PV klinik özellikleri de göz önünde bulundurularak netleştirilir. Artmış hemoglobin/ hematokrit değerleri olan arteriyel oksijen saturasyonu >%92 bir hastada PV’ den şüphelenilmelidir. PV’ li hastalar genellikle düşük serum eritropoetin (EPO) konsantrasyonlarına sahiptir (41, 42). PV tanısını netleştirmek için kemik iliği biyopsi incelemesi halen tartışmalıdır ancak özellikle genç PV hastalarında yapılan kemik iliği biyopsi incelemesi, tanı anında kemik iliğinde miyelofibrozun saptanmasının prognositik önemi ve ileriye yönelik karşılaştırma yapılabilmesi avantajı sağladığından faydalı olabilmektedir. Klinik olarak PV ile uyumlu hastaların çok küçük bir kısmında V617F mutasyonu saptanamamaktadır. Günümüzde referans olarak kabul edilen birçok laboratuvar, klinik ve laboratuvar özellikleri PV ile uyumlu ancak V617F mutasyonu saptanmayan olgularda, JAK2 exon12 mutasyonunun moleküler incelenmesini önermektedir. Nadiren PV olguları hem JAK2 V617F ve JAK2-exon12 mutasyonu açısından negatif olabilmektedir. Bu hastalarda CALR ve MPL mutasyonlarından biri izlenebilmektedir. Bu mutasyonların negatif olduğu bir durumda ise diğer PV kriterleri dikkate alınarak tanıya gidilmeli ancak JAK2 mutasyonu saptanmayan PV olgularının çok az olduğu hatırlanarak sekonder ve idiyopatik eritrositoz nedenleri tekrar gözden geçirilmelidir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önerilen PV tanı ölçütleri aşağıda sıralanmıştır (43).

Majör kriterler;

  1. Hemoglobin erkek için >16,5 g/dL, kadın için >16 g/dL veya hematokrit erkek için >%49 kadın için >%48 veya artmış eritrosit kütlesi
  2. Yaşa göre hipersellüler ve pleomorfik, olgun megakaryositler (büyüklüklerinde farklılıklar) ile birlikte üç serinin myeloproliferasyonu ile karakterize kemik iliği
  3. JAK2 mutasyonu varlığı

Minör kriterler;

  1. Subnormal serum eritropoetin düzeyi

Tanı için 3 majör kriterin tamamı veya ilk 2 majör kriter ile minör kriterin varlığı gerekir.

Tanı anından yaklaşık 15 yıl sonra olguların %10-20’ sinde Post-PV miyelofibrozis (PPV-MF) gelişmektedir. Dönüşüm yıllar içinde muhtemelen yeni mutasyonların eklenmesiyle meydana gelir ve lösemik dönüşüm açısından artmış risk teşkil eder. PPV-MF hastalarının tedavisi, PMF tedavisi ile aynı şekilde yapılır.

Lösemik dönüşüm; PV hastalarında en korkulan komplikasyonu olmakla birlikte, tek başına flebotomi uygulanan olgularda akut lösemiye dönüşüm riski %1-3 arasında değişmektedir.

Tedavi: Günümüzde tedavi gören PV’ li hastaların hayatta kalması tipik olarak onlarca yıldır. Ancak semptomlar (örn., kaşıntı, eritromelalji, splenomegali), komplikasyonlar (örn., venöz veya arteriyel trombotik olaylar) ve hematolojik dönüşüm (örn., miyelofibroz, akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendromlar) önemli morbiditeye neden olur ve yaşam beklentisini sınırlar. Tedavi edici olmasa da, modern PV tedavisi semptomları hafifletebilir ve hayatta kalma süresini uzatabilir. Tedavinin amaçları; tromboz riskini azaltmak, kanama olaylarını önlemek, semptom yükünü iyileştirmek ve PV sonrası miyelofibroz (MF) ve akut miyeloid lösemi/ miyelodisplastik sendroma (AML/MDS) dönüşüm riskini azaltmaktır (44). PV tedavisi, yaşa ( ≤60 yaş, >60 yaş) ve önceki tromboz öyküsüne dayanan riske uyarlanmış bir yaklaşımla yönlendirilir. Tromboz öyküsü olmayan ≤60 yaşındaki hastalar düşük riskli olarak sınıflandırılır; diğerleri yüksek riskli kabul edilir. Lökosit ve trombosit değerleri çok yüksek, progresif splenomegali veya tromboz saptanmadıkça flebotomi tedavisi PV’ nin temel tedavisidir. Yüksek hemotokrit düzeylerinin artmış tromboz riski ile ilişkisi kanıtlanmıştır. Hedef hemotokrit seviyesi ≤% 45 olarak dünya genelinde kabul görmüştür. Flebotomi yapılmasının hemotokrit seviyesi üzerine etkisi kısa sürelidir. Bu tedavi yönteminin esas amacı demir eksikliği meydana getirerek hemotokrit seviyelerinin kronik olarak bu seviyenin altında tutulmasıdır. Flebotomi işlemi hemotokrit seviyeleri kontrol altına alınana kadar her 2-3 haftada bir uygulanmaya başlanır ve hemotokrit kontrolü sağlandıktan sonra da 1-3 ayda bir devam ettirilmelidir. Flebotomi sıklığı hasta özelliklerine göre bireysel olarak belirlenir. Spesifik bir kontrendikasyon olmadığı sürece tüm PV hastalarına trombozu önlemek ve mikrovasküler semptomları hafifletmek için düşük doz aspirin (75-100 mg/gün) tedavisi verilmelidir (45). Flebotomi uygulanamayan, flebotomiye rağmen hedef hemotokrit kontrolü sağlanamayan hastalara, belirgin lökositoz veya trombositoz durumlarında, progresif splenomegali gözleniyorsa veya hasta daha önceden trombotik bir atak geçirmişse sitoredüktif tedavi önerilir. Oral olarak kullanılabilen ve hastalar tarafından çok iyi tolere edilen hidroksiüre en yaygın kullanılan sitoredüktif ajandır ve non-selektif olarak hemotokrit düzeyini, lökosit ve trombosit sayısını düşürmektedir. Diğer sitoredüktif bir ajan da interferon-a’ dır. Gençlerde, hamilelik sürecindeki hastalarda, hidroksiüre ile tedavi edilemeyen ya da inatçı kaşıntısı olan hastalarda tercih edilebilmektedir. Anagralid ve ruksolitinib ise seçilmiş hasta grubunda daha nadir olarak kullanılabilen ajanlardır.

ESANSİYEL TROMBOSİTEMİ

 Esansiyel trombositemi (ET), değişken morfolojik olgunluk ve hematopoietik etkinliğe sahip miyeloid hücrelerin özellikle de megakaryositlerin klonal proliferasyonu ile gözlenen kronik miyeloproliferatif neoplazmalardan (MPN) biridir. ET ayrıca primer trombositoz olarak da adlandırılır. Tromboz ve kanamaya meyilli aşırı, klonal trombosit üretimi ile karakterizedir. ET olarak bildirilen vakaların heterojen bir patogenetik dağılımı vardır ve bu yüzden ET tüm yönleri ile tam anlaşılamamaktadır. Tanısal kriterleri net olarak belirlenememiştir. İlk defa 1934’ te Epstein ve Goedel, trombosit sayısı persistan olarak artan ve kemik iliği incelemesinde megakaryositer seride hiperplazi saptanan, klinik olarak da venöz tromboemboliye ve kanamaya eğilimi olan bir hastayı bildirmişlerdir. Daha sonra 1960 yılında Ozer ve Gunz birbirlerinden bağımsız olarak iki seri hastayı özel bir tanı ile esansiyel trombositemi olarak yayımlamışlardır.

Epidemiyoloji: ET, günümüzde BCR-ABL negatif miyeloproliferatif neoplazm vakalarının yaklaşık üçte birini oluşturmaktadır (46-48). Popülasyon bazlı epidemiyolojik çalışmalar ET insidansını yılda 1-2,5/ 100,000 yeni vaka olarak bildirmektedir (47, 48). ET’ de yaşam beklentisi normale yakın olduğundan, hastalığın prevelansı çok daha yüksektir ve 9-24/100.000 dir (48, 49). Görülme sıklığı ırk, cinsiyet ve yaşa göre değişir. Kadınlarda iki kat daha fazla gözlenir (47). Yaş ilerledikçe görülme sıklığı artar; tanı anındaki medyan yaş 60′ tır. Ancak hastaların %20′ si 40 yaşından küçük olabilir (50). Çocukluk çağında ise çok nadiren görülmektedir.

 Patofizyoloji: ET’ nin patogenezi tam olarak anlaşılmamıştır. ET, bir klonal kök hücre bozukluğudur ve artan trombosit sayıları; periferik kanda uzun süreli trombosit sağkalımı değil, aşırı trombosit üretiminin bir sonucudur. Yaklaşık %80-90 hastada klonalite gösterilmiş olup; %55’ inde JAK-2, %30’ unda CALR ve %5’ inde MPL mutasyonları saptanmıştır. Bu mutasyonlar, JAK-STAT hedef genlerinin upregülasyonuyla sonuçlanır ve bu yolun ET patogenezindeki merkezi önemini gösterir. Patogenezde TPO’ nun ya da reseptörünün (c-MPL) belirgin bir rolü yoktur. Serum TPO düzeyleri uygunsuz olarak normal veya biraz yüksek bulunur. Çoğu ET vakası sporadik olmakla birlikte, ET insidansı artmış aileler tanımlanmıştır. Etkilenen aile üyeleri aynı veya farklı ET tanımlayıcı mutasyonlara hatta farklı miyeloproliferatif neoplazm tipine sahip olabilir (51, 52).

Klinik Özellikler: ET hastalarının yarısı başka bir nedenden ötürü alınan tam kan sayımında trombositoz saptanması ile tesadüfen tanı alır. Diğer yarısı ise hastalıkla ilgili semptomlar (örneğin baş ağrısı, baş dönmesi, görsel değişiklikler) veya komplikasyonlar (örneğin tromboz, kanama, ilk trimester fetal kayıp) ile kendini gösterir. PV’ nin aksine, kaşıntı ET’ de çok nadirdir ve hastaların %5′ inden azında görülür. ET hastalarında mikrovasküler bozukluklarla ilişkili olduğu düşünülen; baş ağrısı, sersemlik, senkop, atipik göğüs ağrısı, akral parestezi, livedo reticularis, eritromelalji, geçici görsel rahatsızlıklar gibi vazomotor semptomlar izlenebilir. Retrospektif vaka serileri, ET’ li hastaların % 13-40′ ında “vazomotor semptomlar” bildirmiştir (53, 54). Esansiyel trombositemide trombozlar en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Tanı esnasında yaklaşık olarak %15-20 vakada arteryel veya venöz tromboz görülebilir. Tromboza bağlı gelişen klinik sendromlar PV ile benzer olsa da, splanknik alanda görülen trombozlar daha seyrektir ve genellikle JAK2 V617F mutasyonu ile ilişkilidir. Tromboz riskinin en yüksek olduğu grup; 60 yaşın üzerinde olanlar, kardiyovasküler risk faktörlerinin varlığı (örneğin, tütün kullanımı, hipertansiyon, diabetes mellitus) ve daha önceden trombotik atak geçirenlerdir. Tanı esnasında yüksek lökosit sayısına sahip olan hastalarda ve kemik iliğinde retikülin fibrozis derecesi yüksek olgularda tromboz riskinin daha fazla olduğu bildirilmiştir. Kalitatif ve kantitatif trombosit değişikliklerinden dolayı kanama riski de artar (55). Esansiyel trombositemideki kanama epizotları dramatik sonuçlara yol açabilmektedir. Neyse ki trombotik komplikasyonlara nazaran kanamaya daha nadir rastlanılmaktadır. Kanama komplikasyonlarının daha sık olarak, trombosit sayısı bir milyonun üzerinde olan hastalarda, kazanılmış Von Willebrand Hastalığına (vWH) bağlı geliştiği görülmektedir. ET’ li hastalarda ilk trimester gebelik kaybı riski artmıştır. Klinik önemi ortaya konmamış asemptomatik pulmoner hipertansiyon saptanabilir. Olguların yaklaşık %25-48’inde hafif veya orta düzeyde splenomegali bulunur. Hepatomegali ve lenfadonegali sık değildir. Hastalık seyrinde progresif splenomegali görülmesi, miyelofibrozise dönüşüm açısından şüphe uyandırmalıdır.

Tanı: İlk kez trombositoz saptananlarda testin tekrarı ve periferik yayma ile doğrulanması uygun olacaktır. Açıklanamayan inatçı trombositozlu hastalarda ET’ den şüphelenilir. Ancak yüksek trombosit sayısına neden olan farklı birçok hastalık olabileceği için diğer olası etiyolojik nedenler de tanı esnasında ekarte edilmelidir. Bundan sonraki aşamada ET’ den şüphelenilen olgularda JAK2 V617F mutasyonu aranması ilk test olarak önerilmektedir. Bu mutasyon ET’ lu olguların yaklaşık yarısında bulunduğundan, pozitif olması tanıyı destekler. ET düşünülen ancak JAK2 V617F negatif olgularda MPL ve CALR mutasyonu bakılması önerilmektedir. Mutasyon negatif hastalarda tanı büyük ölçüde reaktif trombositoz nedenlerinin ekarte edilmesine ve kemik iliği incelemesine dayanmak zorundadır. ET tanısını koymak için bir dizi kriter önerilmiştir (27, 56, 57). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önerilen ET tanı ölçütleri aşağıda sıralanmıştır (58).

Majör kriterler;

  1. Trombosit sayısı ≥450 x 10⁹/ L (≥450.000 / microL)
  2. Kemik iliği biyopsisinde hiperlobule nukleuslu, geniş stoplazmalı, belirgin büyük megakaryositlerin sayıca arttığının gösterilmesi
  3. BCR-ABL1 pozitif KML, PV, MF, MDS veya diğer miyeloid neoplazmlar için DSÖ kriterlerinin karşılanmaması
  4. JAK2, CALR veya MPL mutasyonunun gösterilmesi

Minör kriterler;

  1. Başka bir klonal belirtecin (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2, SRSF2 veya SR3B1 mutasyonu) gösterilmesi veya tanımlanabilir trombositoz nedeni olmaması (örn. Enfeksiyon, iltihaplanma, demir eksikliği anemisi)

Tanı için majör kriterin dördünün veya ilk 3 majör kriter ile minör kriterin varlığı gerekir. Miyelofibrozise (post-ET miyelofibrozis) ve çok daha nadir olarak PV’ ye dönüşüm, ET’ nin iyi bilinen komplikasyonlarıdır. Yapılan gözlemsel çalışmaların sonuçlarına göre; 10 yıllık sürecte ET hastalarının %10′ u miyelofibrozise ve %1-2′ sinden daha azı PV’ ye dönüşüm göstermektedir. Daha nadir olarakta MDS veya AML’ ye transforme olabilirler.

Majör kriterler; 1. Trombosit sayısı ≥450 x 10⁹/ L (≥450.000 / microL) 2. Kemik iliği biyopsisinde hiperlobule nukleuslu, geniş stoplazmalı, belirgin büyük megakaryositlerin sayıca arttığının gösterilmesi 3. BCR-ABL1 pozitif KML, PV, MF, MDS veya diğer miyeloid neoplazmlar için DSÖ kriterlerinin karşılanmaması 4. JAK2, CALR veya MPL mutasyonunun gösterilmesi Minör kriterler; 1. Başka bir klonal belirtecin (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2, SRSF2 veya SR3B1 mutasyonu) gösterilmesi veya tanımlanabilir trombositoz nedeni olmaması (örn. Enfeksiyon, iltihaplanma, demir eksikliği anemisi) Tanı için majör kriterin dördünün veya ilk 3 majör kriter ile minör kriterin varlığı gerekir. Miyelofibrozise (post-ET miyelofibrozis) ve çok daha nadir olarak PV’ ye dönüşüm, ET’ nin iyi bilinen komplikasyonlarıdır. Yapılan gözlemsel çalışmaların sonuçlarına göre; 10 yıllık sürecte ET hastalarının %10′ u miyelofibrozise ve %1-2′ sinden daha azı PV’ ye dönüşüm göstermektedir. Daha nadir olarakta MDS veya AML’ ye transforme olabilirler.

Tedavi: ET’ li hastaların başlangıç tedavi yönetimi, büyük ölçüde, prognostik skorlarla hesaplanan trombotik komplikasyon riski tarafından belirlenir. Esansiyel trombositemi hastaları vasküler komplikasyon riskleri göz önüne alınarak yüksek, orta ve düşük risk grubuna ayrılarak tedavi edilmelidir. Trombotik komplikasyon riskinin değerlendirilmesinde önemli faktörler, geçmişte venöz veya arteriyel tromboz öyküsü, 60 yaş üstü, JAK2 V617F mutasyonu ve kardiyovasküler risk faktörlerini içerir (59, 60).

ET tedavisinin amacı trombotik ve hemorajik komplikasyonları önlemek ve semptomları hafifletmektir. Mevcut tedavi seçenekleri kür sağlayıcı değildir. Tedavinin sağkalımı uzattığı veya hastalığın AML veya ET sonrası miyelofibroza dönüşmesini önlediği gösterilmemiştir. Kardiyovasküler risk faktörü olan olgularda bu faktörlerin modifikasyonu yapılmalıdır. Bir kontrendikasyon olmadıkça tüm ET’ li olgularda düşük doz aspirin tedavisi önerilmektedir.

En sık görülen semptomlar vazomotordur ve genellikle düşük doz aspirin ile yönetilebilir (40 ila 100 mg/ gün oral, günde bir veya iki kez) (61, 62). Düşük doz aspirin ayrıca tekrarlayan arteriyel trombotik olay riskini azaltır ve kardiyovasküler risk faktörleri olanlara fayda sağlayabilir. Yüksek risk grubu da dahil tüm hastalarda etkinliği gösterilmiştir. Ancak trombosit sayısının aşırı yüksek olduğu olgularda (>1000×10⁹/L), edinilmiş von Willebrand sendromu (aVWS) nedeniyle aspirin kanama riskini artırabileceğinden, aspirin başlanmadan ristosetin kofaktör aktivitesinin bakılması, aktivitenin %30’ dan az olması durumunda aspirin verilmemesi önerilmektedir (63). Bu durumda trombositozun kontrolü aVWS’ yi hafifletebilir ve spontan kanamayı azaltabilir (64).

60 yaşından büyük, trombosit sayısı ≥1500×10⁹/L olmak, daha önce tromboz atağı geçirmek, diabet veya hipertansiyon gibi tromboz açısından risk faktörü taşımak yüksek risk grubunu tanımlamaktadır. Yüksek riskli olgularda sitoreduktif tedavi endikasyonu vardır. Sitoredüktif tedavide birinci tercih “hidroksiüre”dir. Bu öneri büyük ölçüde aspirin ile birlikte hidroksiürenin kullanıldığı randomize prospektif bir çalışmadan gelmektedir. Yüksek riskli hasta grubunda hidroksiüre alan hastalar, sitoredüktif tedavi almayanlara göre daha düşük tromboz geçirme riski taşımaktadırlar (65). Yüksek riskli ET hastalarında ilk seçenek tedavi hidroksiüre ile düşük doz aspirin olmalıdır. Ancak, genç hastalarda (<40 yaş ) kullanımında dikkatli olunmalıdır. Kırk yaşın altındaki hastalarda anegralid veya IFN tercih edilebilir. Anagrelid kullanışlı bir ikinci sıra sitoredüktif tedavidir ancak yanında aspirin kullanımına, hastaların arteryel tromboz ve hemoraji riskleri göz önünde tutularak karar verilmelidir. IFN tedavisi de ET hastalarında trombosit sayısını etkin bir şekilde kontrol altına alabilmektedir. Fakat IFN tedavisinin belirgin bir yan etki profiline sahip olması, subkutan uygulanımı ve maliyeti kullanımını sınırlandırmaktadır. Daha çok gebe, genç ve seçilmiş ET hastalarında tercih edilmektedir. Klasik tedavilere dirençli hastalar deneysel tedavilere aday olabilirler. Bu alanda JAK2 inhibitörleri bir seçenek olarak çalışılmalarda yer almaktadır (66).

PRİMER MİYELOFİBROZİS

Primer miyelofibroz, kronik miyeloproliferasyon, atipik megakaryositik hiperplazi ve kemik iliği fibrozisi ile karakterize klonal bir kök hücre hastalığıdır. Miyeloproliferatif neoplaziler içinde prognozu en kötü olanıdır. PV ve ET, uzun yıllar süren durgunluktan sonra PMF’ e benzeyen bir tabloya ilerleyebilirler. 1879 yılında Hueck tarafından bildirilen ‘peculiar (tuhaf) lösemi’ vakası, muhtemelen tarihte ilk bildirilen PMF olgusudur. Dameshek’ in 1951 yılında yeni ufuklar açan çalışmasında PMF’ nin bir miyeloproliferatif neoplazi olduğu tanımlanmıştır. Hastalığı başlatan mutasyon halen bilinmemekte olup hastaların %50-60’ ında JAK2 V617F mutasyonu saptanmaktadır. Yeni bilgiler ışığında, JAK2 mutasyonu taşımayan ET ve PMF olgularının çoğunda CALR ve az bir kısmında da MPL mutasyonunun bulunduğu bilinmektedir. PMF vakaları daha çok mutasyon ve sitogenetik anomali içermekte velösemik dönüşüm açısından yüksek risk taşımaktadır.

Epidemiyoloji :PMF, kronik miyeloproliferatif hastalıklar arasında en az görülenidir. Toplumda yıllık insidansı ortalama 0,5-1/100.000’ dir. PMF, çoğunlukla orta yaşlı ve yaşlı yetişkinlerde görülür. Başvuru anındaki ortanca yaş 67′ dir (67). Hastaların %17’ si 50 yaşından önce tanı almaktadır (68). Kadın, erkek oranı eşittir. Ailevi olgular da bildirilmiştir.

Patofizyoloji: PMF, pluripotent hematopoetik kök hücrelerinin klonal bir hastalığıdır. Çoğu hücre dizisindeki proliferasyona ilerleyici kemik iliği fibrozisi de eşlik etmektedir. Fibrozisin, anormal olarak çoğalan klonal hücrelerden salınan proinflamatuar sitokinlere sekonder meydana geldiği düşünülmektedir. Periferik dolaşımda hematopoetik ekstramedüller kolonilerin oluşmasına yol açan progenitör hücrelerin artışı izlenmektedir. PV ve ET’ deki gibi, ekzojen büyüme faktörlerinin yokluğunda dahi eritroid ve megakaryositik koloniler oluşabilmektedir. JAK2, MPL, CALR ve TET2 mutasyonları gibi kronik faz MPN’ lerde görülen moleküler anomaliler, PMF’ de de gözlenebilir. Ancak, PMF’ de diğer MPN’ lerden farklı olarak agresif fenotipe sahip ve kötü prognoz ile ilişkili çok fazla sayıda farklı mutasyonlar ve epigenetik anomaliler de gözlenebilmektedir.

Klinik Özellikler :PMF’ de en yaygın başvuru şikayeti, hastaların %50 ila %70′ inde ortaya çıkan şiddetli yorgunluktur (67, 68). Büyümüş bir dalağa bağlı semptomlar, hastaların %25 ila %50′ sinde tanımlanırken, daha az hastada ise kilo kaybı, subfebril ateş, kemik ağrısı ve gece terlemeleri gibi konstitusyonel semptomlar gözlenebilmektedir (68). Hastaların %15-30’ u asemptomatiktir. Splenomegali ve hemogramdaki değişiklikler açısından incelenirken tanı alırlar. Çoğu hastada hastalık seyri sürecinde değişik derecelerde splenomegali izlenirken, sağ iliak fossaya kadar ulaşan masif splenomegali yaklaşık vakaların % 10’ unda saptanmaktadır. Palpe edilebilen hepatomegali, hastaların %40 ila %70′ inde mevcuttur. Portal hipertansiyon, splenomegali ve/veya ekstramedüller hematopoez ile ilişkili intrahepatik obstrüksiyon nedeniyle artmış splanknik akımın bir sonucu olarak gelişebilir (69). Komplikasyonlar arasında asit, özofagus ve mide varisleri, gastrointestinal kanama ve hepatik ensefalopati bulunur. Hastaların yaklaşık yarısında tanı esnasında trombositoz saptanmaktadır. Buna bağlı PMF’ de arteriyel  ve venöz trombotik olayların insidansı artmaktadır. Portal ven trombozu, PMF ve diğer kronik miyeloproliferatif bozuklukların iyi bilinen bir komplikasyonudur (69). Bununla birlikte organomegaliye bağlı karında şişkinlik hissi, erken doyma, karın ağrısı izlenebilmektedir. İnefektif eritropoez ve ekstramedüller hematopoez anemi ve organomegalinin ana sebebidir. En sık dalakta izlenir. Tanı esnasında anemi değişken derecelerde gözlenebilmektedir. Hastalığın ilerlemesiyle birlikte anemi de derinleşmektedir. Fibrozise bağlı azalmış eritropoez, hipersplenizm, kanama, demir ve folat eksiklikleri de anemi gelişiminde yardımcı olmaktadır. Hastalığın ilerlemesi ile beraber trombositopeni izlenebilmekte ve hemorajik komplikasyonlar artmaktadır. Dismegakaryopoez ve trombosit fonksiyonlarında bozulma da hemorajik komplikasyonlara neden olmaktadır. Hemen hemen her organda ekstramedüller hematopoez odakları oluşabilir (70, 71). Organ tutulumu splenomegali, hepatomegali, lenfadenopati şeklinde kendini gösterebilir. PMF’ de pulmoner hipertansiyon, plevral efüzyon, asit, kord kompresyonu gibi durumlara da rastlanabilir. Akut lösemi, PMF’ li hastaların az bir kısmında terminal bir olay olarak ortaya çıkar, ancak en sık tanımlanan ölüm nedenidir (72)

Tanı : PMF’ li hastalar non-spesifik sistemik semptomlar, dalak büyüklüğü, hepatomegali, anemi, yüksek veya düşük trombosit ve lökosit sayıları ile polikliniğe başvururlar. Periferik yayma, PMF tanısı için ilk ipucunu sağlar. Karakteristik özellikler arasında gözyaşı hücreleri ve lökoeritroblastozis bulguları olan çekirdekli eritrositler ve granülosit öncülleri (miyelositler, metamiyelositler ve blastlar) bulunur. Bu tablonun izlenebileceği diğer nedenlerin ekarte edilmesi ve tanının netleşmesi için kemik iliği biyopsisi de tanının bir parçasıdır. Kemik iliği biyopsisinde retikülin ve trikrom boyası ile saptanan fibrozise ek olarak bozulmuş çekirdek/sitoplazma oranına sahip hiperkromatik, düzensiz katlantılı büyük megakaryositlerin görülmesi beklenir. Hastalığı başlatan mutasyon halen bilinmemekte olup hastaların %50- 60’ında JAK2 V617F mutasyonu izlenmektedir. Hastaların %5-10’ unda MPL mutasyonu pozitif bulunmaktadır. Diğer miyeloproliferatif hastalıklarda da saptanabilen somatik mutasyonlardan LNK, CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 mutasyonları da bulunabilir. PMF için altın standart tanı kriterleri yoktur. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önerilen PMF tanı ölçütleri aşağıda sıralanmıştır (58).

Majör kriterler;

  1. Retikülin//kollajen varlığında megakaryosit proliferasyonu ve atipisi veya anlamlı retikulin olmadığında artan granulositik proliferasyon ve azalan eritropoez ile birlikte artmış kemik iligi sellularitesi
  2. DSÖ ölçütlerine göre polisitemi vera, kronik miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom ve/veya diger miyeloid neoplazilerin tanı ölçütlerinin karşılanmaması
  3. JAK2V617F mutasyonunun veya diger klonal göstergelerin (MPLW515K/L) varlığı veya klonal gösterge olmadığında kemik iligi fibrozisi yapabilecek altta yatan inflamatuvar veya neoplastik başka bir hastalığın olmadığının gösterilmesi.

Minör kriterler;

  1. Lökoeritroblastoz
  2. Normalin üst sınırının üzerinde LDH
  3. Palpe edilebilen splenomegali
  4. Anemi
  5. Lökositoz

Tanı için Dünya Sağlık Örgütünün belirlemiş olduğu major ölçütlerden üçünün ve minor ölçütlerden en az birinin olması gereklidir.

Tedavi : Miyelofibroz hastalarının tedavisini belirlerken prognostik skorlama yöntemlerinin kullanılması önerilmektedir. Hastalığın prognozunu belirlemek amacı ile çok sayıda skorlama yöntemi geliştirilmiş olup günümüzde en çok kabul edilenler IPSS ve ardından DIPSS, DIPSS plus skorlama yöntemleri olmuştur (72-74).

PMF’ de tek şifa sağlayıcı tedavi seçeneği allojeneik kök hücre naklidir. Fakat bu yöntem az sayıda hastada bir tedavi seçeneği olabilmektedir. Geri kalan vakalarda ise genellikle semptomlara yönelik destekleyici tedaviler uygulanmaktadır.

Asemptomatik düşük risk faktörü olan hastalarda tedavisiz izlem seçilebilir.

Anemi, splenomegali, konstitusyonel semptomların varlığı gibi durumlarda bu hastaların tedavi edilmesi gerekmektedir.

Hasta yaşı, risk grubu ve komorbid durumları değerlendirilerek öncelikle allojeneik nakil, uygun değilse konvansiyonel tedavi seçenekleri hastalara önerilebilinir. Geçtiğimiz yıllarda, JAK inhibitörlerinin özellikle de ruksolitinibin gelistirilmesi PMF tedavi algoritmasını radikal şekilde değistirmiştir. Bu ilaç splenomegalide hızlı ve kalıcı yanıt, konstitüsyonel semptomlarda, egzersiz kapasitesinde ve performans statusunda düzelme sağlamaktadır. COMFORT çalışma sonuçlarına göre; hastalarda JAK2 mutasyonu varlığından bağımsız olarak, ruksolitinib ile hastalık ilişkili sikayetlerde ve splenomegalide belirgin azalma, ileri evre hastalarda dahi sağkalım avantajı sağlandığı gözlenmiştir (75) . Sitoredüktif tedavi; hepatosplenomegali, konstitusyonel semptomlar ve aşırı trombositoz gibi bazı durumlarda yararlı olabilmektedir. En yaygın kullanılan sitoredüktif tedavi hidroksiüre olmakla birlikte, anagrelid de trombositoz durumlarında kullanılmaktadır. Hastalığın erken evrelerinde interferon faydalı olabilmektedir ve bazı yayınlarda fibrozisi azalttığı bildirilmiştir. Eritropoetin ve androjenler anemisi olan hasta grubunda uygulanabilecek diğer tedavi seçenekleridir. Splenektomi, splenik radyasyon, lenalidomid, talidomid, pomalidomid ve kortikosteroidler şeçilmiş hastalarda daha nadir olarak tercih edilebilmektedir.

 

MASTOSİTOZ

Mastositoz; mast hücrelerinin deride, kemik iliğinde, karaciğerde, dalakta, lenf nodlarında ve gastrointestinal kanalda klonal proliferasyonu ile ortaya çıkan ve nadir görülen hastalıklar grubudur. Mastositoz tek başına olabileceği gibi MDS, MPN veya AML gibi birtakım hematolojik neoplazilerin bulgusu da olabilir. Bazı vakalar sadece ciltte sınırlı iken (kutanöz mastositoz), diğerleri birçok dokuyu etkilemekte ve sistemik semptomlara (sistemik mastositoz) neden olmaktadır.

Kutanöz mastositozun bir alt tipi olan ‘ürtikerya pigmentoza’ vakası ilk defa 1869 yılında Nettleship tarafından ve artmış mast hücre sayısına bağlı olarak meydana gelen sistemik mastositoz vakası 1949 yılında ilk defa Ellis tarafından bildirilmiştir. Mast hücre gelişiminde kök hücre faktörünün önemli rol oynadığının gözlemlenmesi, bu grup hastalıkları anlamamızda bir ışık kaynağı olmuştur.

Mastositoz, tüm formları ile nadir görülen bir hastalıktır. Görülme sıklığı net olarak bilinmemektedir. Erkekleri ve kadınları eşit oranlarda etkiler (76). Yetişkinlede daha sık olarak hastalığın sistemik formları gözlenmekte olup hastalığın kutanöz formları, vakaların %5′ inden azını oluşturmaktadır (77).

Tüm mastositoz formlarının patogenezi, hem kronik hem de epizodik mast hücre mediyatör salınımından ve bir veya daha fazla dokuda aşırı mast hücresi birikiminden kaynaklanmaktadır. Mast hücreleri çeşitli vazoaktif mediyatörler içerir ve normalde enflamatuar tepkiler oluşturmak için bu kimyasalları serbest bırakarak vücudu mikrobiyal istilacılardan korumak için işlev görür. Mast hücrelerinden salınan mediyatörler arasında histamin, heparin, lökotrienler, prostaglandinler, trombosit aktive edici faktör, proteazlar ve tümör nekroz faktörü dahil olmak üzere sitokinler bulunur. Ani ve yaygın mast hücre mediyatör salınımı ile ilişkili belirti ve semptomlar, alerjik ve anafilaktik reaksiyonlarla ilişkili olanlara benzerdir. Medyatör salınımına ek olarak, bazı mastositoz formları, mast hücreleri tarafından doku infiltrasyonundan kaynaklanan belirti ve semptomları, bu hücrelerin lokal birikimlerinin etkilerini ve ilişkili bir hematolojik neoplazmanın varlığını içerir.

Tanıda, kemik iliğinde, morfolojik olarak anormal mast hücrelerinden oluşan toplulukların görülmesi, serum triptaz düzeylerinde artış, CD25 ve/veya CD2 nin mast hücreleri tarafından anormal bir şekilde eksprese edilmeleri ve KITD816V mutasyonunun varlığı önemlidir. İndolent sistemik mastositozlu hastaların yaşam süreleri normal kişilerle aynıdır. Agresif sistemik mastositozlu hastalarda interferon ve kortikosteroidler belirtileri kontrol altına alsalar da kolay tolere edilemediklerinden yaşam kalitesini bozabilirler. Kladribin, mast hücre kitlesini azaltmak için etkili bir tedavidir. İmatinib, KITD816V mutasyonu olmayan nadir hastalarda etkilidir. Dasatinib ve nilotinib ile olan deneyimler tatmin edici değildir. Midostaurin ile yapılan klinik çalışmalarda mast hücre kitlesini azaltma konusunda anlamlı sonuçlar alınmıştır.

KAYNAKLAR

  1. Geary C. The story of chronic myeloid leukaemia: Historical review. British journal of haematology. 2000;110(1):2-11.
  2. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. leukemia. 2008;22(1):14-22.
  3. Goldman JM, Melo JV. Chronic myeloid leukemia—advances in biology and new approaches to treatment. New England Journal of Medicine. 2003;349(15):1451- 64.
  4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA: a cancer journal for clinicians. 2016;66(1):7-30.
  5. Sant M, Allemani C, Tereanu C, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010;116(19):3724-34.
  6. Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. British journal of cancer. 2011;105(11):1684-92
  7. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 1999;341(3):164-72.
  8. Moloney WC. Radiogenic leukemia revisited. 1987.
  9. Bellanné-Chantelot C, Chaumarel I, Labopin M, et al. Genetic and clinical implications of the Val617Phe JAK2 mutation in 72 families with myeloproliferative disorders. Blood. 2006;108(1):346-52.
  10. Huang X, Cortes J, Kantarjian H. Estimations of the increasing prevalence and plateau prevalence of chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Cancer. 2012;118(12):3123-7.
  11. Savage DG, Szydlo RM, Goldman JM. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral centre over a 16‐year period. British journal of haematology. 1997;96(1):111-6.
  12. Kantarjian HM, Dixon D, Keating MJ, et al. Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia. Cancer. 1988;61(7):1441-6.
  13. Jowrnal M. Chronic Granulocytic Leukaemia: Comparison of Radiotherapy and Busulphan Therapy. Br Med J.1968;5586(1):201-8.
  14. Kennedy B. Hydroxyurea therapy in chronic myelogenous leukemia. Cancer. 1972;29(4):1052-6.
  15. Schwartz JH, Canellos GP. Hydroxyurea in the management of the hematologic complications of chronic granulocytic leukemia. Blood. 1975;46(1):11-6.
  16. Goldman JM. Chronic myeloid leukemia: a historical perspective. Seminars in hematology, 2010. Elsevier: 302-11.
  17. Kantarjian HM, Smith TL, O’Brien S, et al. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-α therapy. Annals of Internal Medicine. 1995;122(4):254-61.
  18. Claxton D, Deisseroth A, Talpaz M, et al. Polyclonal hematopoiesis in interferon-induced cytogenetic remissions of chronic myelogenous leukemia. 1992;79(4):997-02.
  19. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. New England Journal of Medicine. 1997;337(4):223-9.
  20. Pavlů J, Szydlo RM, Goldman JM, et al. Three decades of transplantation for chronic myeloid leukemia: what have we learned? Blood, The Journal of theAmerican Society of Hematology. 2011;117(3):755-63.
  21. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, Rudzki Z, Hochhaus A, Hensley ML, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2003;349(15):1423-32.
  22. Thanopoulou E, Judson I. The safety profile of imatinib in CML and GIST: longterm considerations. Archives of toxicology. 2012;86(1):1-12.
  23. Saglio G, Kim D-W, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2010;362(24):2251-9.
  24. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2010;362(24):2260-70.
  25. Passamonti F, Mora B, Maffioli M. New molecular genetics in the diagnosis and treatment of myeloproliferative neoplasms. Current opinion in hematology. 2016;23(2):137-43.
  26. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6(4):372-5.
  27. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 2007;110(4):1092-7.
  28. Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, et al. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 2011;118(7):1723-35.
  29. Passamonti F, Malabarba L, Orlandi E, et al. Polycythemia vera in young patients: a study on the long-term risk of thrombosis, myelofibrosis and leukemia. Haematologica. 2003;88(1):13-8.
  30. Teofili L, Giona F, Martini M, et al. Markers of myeloproliferative diseases in childhood polycythemia vera and essential thrombocythemia. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(9):1048-53
  31. Cario H, Schwarz K, Herter JM, et al. Clinical and molecular characterisation of a prospectively collected cohort of children and adolescents with polycythemia vera. British journal of haematology. 2008;142(4):622-6.
  32. Berlin NI, NI B. Diagnosis and classification of the polycythemias. Seminars Hematol. 1975;12(4):339-51.
  33. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia. 2013;27(9):1874-81.
  34. Anía BJ, Suman VJ, Sobell JL, et al. Trends in the incidence of polycythemia vera among Olmsted County, Minnesota residents, 1935–1989. American journal of hematology. 1994;47(2):89-93.
  35. Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, et al. Detection of JAK2 exon 12 mutations in 15 patients with JAK2V617F negative polycythemia vera. haematologica. 2009;94(3):414.
  36. Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPNs. Journal of clinical oncology. 2012;30(33):4098.
  37. Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 2011;118(2):401-8.
  38. Geyer H, Scherber R, Kosiorek H, et al. Symptomatic profiles of patients with polycythemia vera: implications of inadequately controlled disease. Journal of Clinical Oncology. 2016;34(2):151-9.
  39. Michiels JJ, Van Genderen PJ, Jansen PH, et al. Atypical transient ischemic attacks in thrombocythemia of various myeloproliferative disorders. Leukemia & lymphoma. 1996;22(sup1):65-70.
  40. Torgano G, Mandelli C, Massaro P, et al. Gastroduodenal lesions in polycythaemia vera: frequency and role of Helicobacter pylori. British journal of haematology. 2002;117(1):198-202.
  41. Messinezy M, Westwood N, Woodcock S, et al. Low serum erythropoietin—a strong diagnostic criterion of primary polycythaemia even at normal haemoglobin levels. Clinical & Laboratory Haematology. 1995;17(3):217-20.
  42. Birgegård G, Wide L. Serum erythropoietin in the diagnosis of polycythaemia and after phlebotomy treatment. British journal of haematology. 1992;81(4):603- 6.
  43. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: clinical and molecular advances. Blood reviews. 2016;30(6):453-9.
  44. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. Journal of Clinical Oncology. 2011;29(6):761.
  45. Van Genderen PJ, Mulder PG, Waleboer M, et al. Prevention and treatment of thrombotic complications in essential thrombocythaemia: efficacy and safety of aspirin. British journal of haematology. 1997;97(1):179-84.
  46. Hultcrantz M, Wilkes SR, Kristinsson SY, et al. Risk and cause of death in patients diagnosed with myeloproliferative neoplasms in Sweden between 1973 and 2005: a population-based study. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(20):2288-95.
  47. Srour SA, Devesa SS, Morton LM, et al. Incidence and patient survival of myeloproliferative neoplasms and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms in the United States, 2001–12. British journal of haematology. 2016;174(3):382- 96.
  48. Roaldsnes C, Holst R, Frederiksen H, et al. Myeloproliferative neoplasms: trends in incidence, prevalence and survival in Norway. European journal of haematology. 2017;98(1):85-93.
  49. Ma X, Vanasse G, Cartmel B, et al. Prevalence of polycythemia vera and essential thrombocythemia. American journal of hematology. 2008;83(5):359-62.
  50. Gugliotta L, Marchioli R, Fiacchini M, et al. Epidermiological, diagnostic, therapeutic and prognostic aspects of essential thrombocithemia in a retrospective study of the GIMMC group in two thousand patients. Thirty Ninth Annual Meeting, 1997. 1551-.
  51. Rumi E, Passamonti F, Della Porta MG, et al. Familial chronic myeloproliferative disorders: clinical phenotype and evidence of disease anticipation. Journal of clinical oncology. 2007;25(35):5630-5.
  52. Rumi E, Harutyunyan AS, Pietra D, et al. CALR exon 9 mutations are somaticallyacquired events in familial cases of essential thrombocythemia or primary myelofibrosis. Blood. 2014;123(15):2416-9.
  53. Tefferi A, Fonseca R, Pereira DL, et al. A long-term retrospective study of young women with essential thrombocythemia. Mayo Clinic Proceedings, 2001. Elsevier: 22-8.
  54. Wolanskyj AP, Lasho TL, Schwager SM, et al. JAK2V617F mutation in essential thrombocythaemia: clinical associations and long‐term prognostic relevance. British journal of haematology. 2005;131(2):208-13.
  55. Hobbs CM, Manning H, Bennett C, et al. JAK2V617F leads to intrinsic changes in platelet formation and reactivity in a knock-in mouse model of essential thrombocythemia. Blood. 2013;122(23):3787-97.
  56. Harrison CN. Essential thrombocythaemia: challenges and evidence‐based management. British journal of haematology. 2005;130(2):153-65.
  57. Spivak JL, Silver RT. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 2008;112(2):231-9.
  58. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-405.
  59. Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization– essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012;120(26):5128-33.
  60. Barbui T, Vannucchi AM, Buxhofer-Ausch V, et al. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood cancer journal. 2015;5(11):e369-e.
  61. Michiels JJ, Koudstaal PJ, Mulder AH, et al. Transient neurologic and ocular manifestations in primary thrombocythemia. Neurology. 1993;43(6):1107-.
  62. Michiels Jj, Johannes A, Steketee J, et al. Erythromelalgia caused by plateletmediated arteriolar inflammation and thrombosis in thrombocythemia. Annals of Internal Medicine. 1985;102(4):466-71.
  63. Tefferi A. Annual Clinical Updates in Hematological Malignancies: A Continuing Medical Education Series: Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2011 update on diagnosis, risk‐stratification, and management. American journal of hematology. 2011;86(3):292-301.
  64. Budde U, Schaefer G, Mueller N, et al. Acquired von Willebrand’s disease in the myeloproliferative syndrome. 1984.
  65. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. New England Journal of Medicine. 1995;332(17):1132-7.
  66. Santos FP, Verstovsek S. JAK2 inhibitors: what’s the true therapeutic potential? Blood reviews. 2011;25(2):53-63.
  67. Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ, et al. Population‐based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study, 1976–1995. American journal of hematology. 1999;61(1):10-5.
  68. Visani G, Finelli C, Castelli U, et al. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: clinical and haematological parameters predicting survival in a series of 133 patients. British journal of haematology. 1990;75(1):4-9.
  69. Wanless IR, Peterson P, Das A, et al. Hepatic vascular disease and portal hypertension in polycythemia vera and agnogenic myeloid metaplasia: a clinicopathological study of 145 patients examined at autopsy. Hepatology. 1990;12(5):1166-74.
  70. Georgiades CS, Neyman EG, Francis IR, et al. Typical and atypical presentations of extramedullary hemopoiesis. American Journal of Roentgenology. 2002;179(5):1239-43.
  71. Koch CA, Li C-Y, Mesa RA, et al. Nonhepatosplenic extramedullary hematopoiesis: associated diseases, pathology, clinical course, and treatment. Mayo Clinic Proceedings, 2003. Elsevier: 1223-33.
  72. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113(13):2895-901.
  73. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010;115(9):1703-8.
  74. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined DynamicInternational Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. Journal of Clinical Oncology. 2011;29(4):392-7.
  75. Harrison C, Kiladjian J, Al-Ali H, et al. Results of a randomized study of the JAK inhibitor ruxolitinib (INC424) versus best available therapy (BAT) in primary myelofibrosis (PMF), post-polycythemia vera-myelofibrosis (PPV-MF) or post-essential thrombocythemia-myelofibrosis (PET-MF). Journal of Clinical Oncology. 2011;29(18_suppl):LBA6501-LBA.
  76. Méni C, Bruneau J, Georgin‐Lavialle S, et al. Paediatric mastocytosis: a systematic review of 1747 cases. British Journal of Dermatology. 2015;172(3):642-51.
  77. Wolff K, Komar M, Petzelbauer P. Clinical and histopathological aspects of cutaneous mastocytosis. Leukemia research. 2001;25(7):519-28