KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ
Alıntılandığı kaynak: Gürsoy V.Kronik Myeloid Lösemi ve Diğer Kronik Miyeloproliferatif Neoplaziler. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;201-225
Dr. Vildan Gürsoy
Kronik miyeloid lösemi (KML), myeloid öncül hücrelerin anormal klonal çoğalması ile kendini gösteren bir miyeloproliferatif neoplazmdır.
İlk olarak 1845 yılında lökositoz, masif splenomegali ve splenomegalinin nedenini açıklayacak başka bir etiyolojinin saptanmadığı iki hastada tarif edilmiştir (1).
KML, 22. kromozom üzerindeki BCR (breakpoint cluster region) geni ile 9. kromozomdaki ABL (abelson) geninin resiprokal translokasyonu [t(9;22)(q34;q11)] ile oluşan Philadelphia (Ph) kromozomunun varlığı ile karakterize edilir. Ph kromozomu ilk kez 1960 yılında Nowell ve Hungerford tarafından KML ile ilişkilendirilmiştir. Bu kromozom KML olgularının yaklaşık %95’ inde tespit edilmektedir (2, 3). Yapısal olarak aktif tirozin kinazı kodlayan bu genetik olay hematopoetik öncüllerde gerçekleşerek proliferatif ve antiapoptotik bir etki yaratır.
KML’ nin seyri; kronik faz, akselere faz ve blastik faz olmak üzere trifaziktir. Hastalar sıklıkla morfolojik ve işlevsel olarak normal nötrofiller ve miyelositlerin çoğunluğu oluşturduğu, belirgin miyeloid aktivite artışı ile karakterize kronik fazda tanı alırlar. Eozinofili, bazofili ve splenomegali KML’ nin belirgin bir özelliğidir. Progresyon 5-10 yıllık süre boyunca nerdeyse kaçınılmazdır. Ancak BCL-ABL’ ye yönelik imatinib ve diğer tirozin kinaz inhibitölerinin klinik uygulamaya girmesinden sonra KML tedavisinde önemli bir dönem başlamıştır. Bu ajanlarla hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıtlar hedeflenebilmektedir. KML, myeloproliferatif hastalıklar grubu içinde sınıflandırılır. Diğer myeloproliferatif hastalıklar polisitemia vera (PV), myelofibrozis (AMM), ve esansiyel trombositemi (ET)’ dir. Ancak eşsiz bir patogenez ve tedavi ile KML genellikle diğer miyeloproliferatif neoplazmalardan (MPN) ayrı olarak kabul edilmektedir.
Epidemiyoloji: KML, yetişkinlerde lösemilerin yaklaşık %15- 20′ sini oluşturur (4). Yıllık insidansı 100.000′ de 1 ila 2 vakadır ve hafif bir erkek baskınlığı izlenir (5, 6). Gelişmiş ülkelerde hastalık en sık yaşamın 5 ila 6. dekatında görülürken gelişmekte olan ülkelerde 30- 40 yaşlarda daha yaygın olarak izlenmektedir. İyonize radyasyona maruz kalmak, bilinen tek risk faktörüdür (7, 8). KML’ ye özgü bilinen bir ailevi eğilim olmasa da, nadir ailelerde çok sayıda üyenin KML dahil olmak üzere miyeloproliferatif neoplazmalar geliştirdiği tanımlanmıştır (9). Tirozin kinaz inhibitörlerinin hayatta kalma üzerindeki dramatik etkisi nedeniyle Batı dünyasında KML prevalansı giderek artmaktadır. İki bin elli yılına kadar Amerika Birleşik Devletleri’ nde KML ile yaşayan 180.000′ den fazla hasta olacağı tahmin edilmektedir (10)
Klinik Özellikler: KML, klinik bulguları değişkenlik gösterir. Tanı sırasında vakaların %30’ u asemptomatiktir ve hastalık ilk olarak rutin kan tetkikleri sırasında saptanabilir (7,10). Görülebilen KML semptomları; anemi semptomları (halsizlik, çabuk yorulma, efor intoleransı, fonksiyonel kapasitede azalma gibi), splenomegaliye bağlı semptomlar (karında şişlik ve ağrı, dalağın mideye basısı sonucu çabuk doyma), hipermetabolik duruma bağlı semptomlar (ateş, iştahsızlık, kilo kaybı, gut), trombosit disfonksiyonuna bağlı semptomlar (hemoraji, ekimoz, hematom, tromboembolik olaylar, retinal hemoraji), hiperlökositoz ve hiperviskositeye bağlı bulgular (tinnitus, stupor, görme bozukluğu, nefes darlığı, priapizm ve serebrovaküler olaylar) şeklinde kendini gösterebilmektedir. Huang ve ark.’ nın bir çalışmasında semptomatik hastalar arasında yorgunluk (%34), halsizlik (%3), kilo kaybı (%20), aşırı terleme (%15), abdominal dolgunluk (%15) ve trombosit disfonksiyonuna bağlı kanama atakları gibi sistemik semptomlar (%21) bildirilmiştir (10). Hastalığın klinik seyrinde 3 evre bulunmaktadır. Tanı anında hastaların yaklaşık %85′ inde mevcut olan kronik faz; nötrofil farklılaşmasının aşamalı olarak bozulduğu ve lökosit sayımlarının tedavi ile kontrol edilmesinin daha zor olduğu akselere faz; ve miyeloid veya lenfoid blastların kontrolsüz bir şekilde çoğaldığı akut lösemiye benzer bir durum olan blastik faz olarak değerlendirilmektedir (7). Kronik faz KML genellikle komplikasyonların görülmediği dönemdir. Tedavi edilmeyen olgularda hastalık, ortalama 3-5 yıl sonra akselere evreye ilerler. Akselere ve blastik evrelere gidiş riski, hastalığın ilk 2 yılında %10, sonraki yıllarda ise her yıl için %15-20 civarındadır. KML blastik fazda kilo kaybı, terleme ve kemik ağrısı vardır. Kronik miyeloid löseminin en sık rastlanan fizik muayene bulgusu splenomegali olup, hastaların yaklaşık %50’sinde saptanmaktadır. Dalak büyüklüğü lökosit sayısı ile ilişkili olup, enfarkt gelişmedikçe palpasyon ile hassasiyet gözlenmez (11). Hepatomegali %10-20 oranında izlenebilmektedir. KML seyrinde ekstramedüler hematopoez odakları, cilt altı lezyonlar ve diğer doku infiltrasyonlarının gelişimi nadirdir. Akselere veya blastik faz KML’ de daha sık saptanabilmektedir (12). Hastalığın seyri sırasında ileri evrelerde veya lenfoblastik dönüşünde lenfadenopati görülebilmektedir. Sternal hassasiyet, lökostaz varlığında olabilir.
Tanı: KML’ de tanı anında lökositoz tipik bulgudur ve blasttan parçalı nötrofillere kadar granülositer seri olgunlaşmasının tüm evrelerinin periferik kanda görülebileceği bir granülositoz durumu mevcuttur. Kronik faz KML’ de blastlar ve promyelositler %10’ u geçmez. Eozinofillerde de artış vardır. LDH, ürik asid, histamin ve Vitamin B12 düzeyleri yüksektir. Bazofil sayısı belirgin şekilde artmıştır ve prognostik öneme sahiptir. Bazofili hastalığın erken döneminde bile tespit edilebilir. Trombosit sayısı hastaların yarısından fazlasında artmıştır ve 100 bin/mm³ altında trombosit değerlerine rastlanması kronik fazda nadirdir. Periferik yaymada megakaryositlere ve trombosit şekil bozukluklarına rastlanabilir. Lökosit alkalen fosfataz (LAP) skoru KML’ de düşüktür ancak enfeksiyon varlığında, KML tedavisi sonrasında, akselere ve blastik faz esnasında yüksek bulunabilir (12).
Tanı anında hastalara kemik iliği değerlendirmesi yapılmalıdır. Esas olarak KML’ nin tanısı sitogenetik analizde Ph kromozomunun veya RT-QPCR (reverse transcriptase quantitative polymerase chain reaction) ile BCR-ABL1 füzyon geninin, morfolojik olarak kemik iliği ve periferik kanda gösterilmesi ile konur. KML ‘ de kemik iliği hipersellülerdir ve özellikle myeloid seriye ait hücreler belirgin şekilde artmıştır. Megakaryositlerde de artış gözlenebilmektedir. Matürasyon ve morfoloji ise normaldir. Fokal, nadiren ciddi oranda kemik iliği fibrozu tabloya eşlik edebilir. Kronik fazda myeloblastlar %5’ i geçmez. Akselere faz KML’ de kemik iliğinde veya çevresel kanda %10-19 blast görülür, bu evrede tedaviye rağmen cevap kaybedilebilir ve kemik iliğinde ilave klonal kromozom anomalileri izlenebilir. Blastik fazda ise kemik iliği veya çevresel kanda %20 ve üzeri blast veya ekstramedüller (dalak, lenf nodları, cilt, meninksler, kemik) blast odakları saptanabilmektedir.
Tedavi: KML tedavisinde 1950’ li yıllardan başlayarak ilk zamanlarda hastalığın biyolojik seyrini değiştirmeyen hidroksiüre ve busulfan gibi hücre azaltıcı sitotoksik tedaviler kullanılmıştır (13-16). Sonraki dönemde ise sitogenetik remisyon sağlama amaçlı interferon ve interferon/ ARA-C kombinasyonu gibi biyolojik yanıt düzenleyici ajanlar tedavide yer almıştır (17-19). Allojeneik hematopoetik kök hücre nakli (AHKHN) de, uzun süreli remisyon sağlaması ve %50’ ye varan kür oranları ile tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) öncesi dönemde KML tedavisinde tercih edilen küratif bir tedavi seçeneği olmuştur (20). Kök hücre nakli, morbidite ve mortalitesi olan riskli bir işlemdir. Günümüzde TKİ tedavisine dirençli, yüksek riskli hastalığı olan seçilmiş hasta grubunda nadir olarak uygulanmaktadır. BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib mesilat 1998 yılında klinik uygulamaya girmiş ve KML tedavisinde önemli bir dönem başlamıştır (21). Tedavideki amaç artmış tirozin kinaz aktivitesini baskılayarak selektif olarak lösemik hücre kolonilerinin proliferasyonunu engellemektir. İmatinib tedavisinin dozu 400 mg/ gün’ dür. Özellikle Kronik Fazda hematolojik, sitogenetik hatta moleküler remisyon sağlayabilmektedir. İmatinib, oral olarak çok iyi tolere edilir. Ödem, cilt döküntüleri, sitopeniler, bulantı, kusma, kas ve iskelet ağrıları gibi yan etkileri vardır (22). Dasatinib (100 mg/gün) ve nilotinib (2×400 mg/gün) imatinibe dirençli ya da tedaviye yanıtın bozulduğu hastalar için geliştirilmiş olan, yakın geçmişte bazı ülkelerde ilk seçenek tedavi olarak da ruhsatlanmış 2. kuşak yeni TKİ’ lerdir. Çalışmalarda hem dasatinib hem de nilotinib ile 12. aydaki tam sitogenetik yanıt oranı imatinib koluna göre daha yüksek bulunmuştur (23, 24). Bosutinib’ te (1×400 mg/gün) yakın zamanda ülkemizde onay almış diğer bir 2. Kuşak TKİ’ dür. İmatinib ve 2. kuşak TKİ’ leri BCR-ABL geninde gelişen T315I mutasyonuna etkisizdirler. Bu hasta grubunda 3. kuşak TKİ olan ponatinib (1×45 mg/gün) tercih edilmektedir. TKİ’ leri ile tedavi edilen kronik faz KML hastaları için hastalığa özgü sağkalım mükemmeldir ve genel sağkalım yaşa uygun bir popülasyona göre biraz daha düşüktür. Günümüzde KML tedavisinin amacı BCR-ABL içeren hücreleri yok etmek böylece moleküler remisyon ve şifa sağlamaktır. KML’ de ölçülebilir tedavi hedefleri hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt elde etmek ve bunun devamlılığıdır. Hematolojik takip fizik muayene, tam kan sayımı ve çevresel kan yaymasını kapsamakta olup; sitogenetik ve moleküler izlem, konvansiyonel sitogenetik incelemeler, FISH, kalitatif ve/ veya kantitatif PCR analizleri ile yapılır. Çoğu hasta için tedavinin ömür boyu sürmesi beklenmekle birlikte, son çalışmalar bazı hastaların remisyonlarını kaybetmeden TKİ tedavilerinin tamamen kesilebileceğini önermektedir.