Nis 11 2022
Kapalı

KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ

Alıntılandığı kaynak: Ozan Ü.Kronik Lenfositik Lösemi. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;168-200

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Dr. Ülkü OZAN

Medikal Park Bursa Hastanesi, Hematoloji Bölümü

 

Özet:

Kronik lenfositik lösemi (KLL), klonal olarak çoğalan olgun küçük B lenfositlerin kemik iliği, periferik kan, lenf nodları ve diğer lenfoid organları (KC ve dalak) infiltre etmesiyle karakterizedir.

KLL, Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasında küçük lenfositik lenfoma (SLL) ile birlikte olgun B hücreli neoplaziler arasında kabul edilmektedir.

SLL’de lenf nodu ve lenfoid organ tutulumları ön planda olup, KLL’den farklı olarak periferik kandaki monoklonal B lenfositleri 5×106/l’nin altındadır. SLL dışında, kanda 5×106/l altında klonal B lenfositlerin görüldüğü, ancak diğer lenfoproliferatif hastalık semptom ve bulgularının olmadığı durumlar “Monoklonal B- lenfositoz (MBL)” olarak adlandırılır.

Son yıllarda akım sitometrisi ve moleküler genetik alanındaki gelişmeler, prognostik belirteçlere göre risk gruplarının belirlenmesi ile kişiye özel tedavilerin geliştirilmesi, hücre morfolojisi ve sinyal yolaklarının daha iyi anlaşılmasıyla yeni tedavi moleküllerinin bulunması, KLL’de tedavi başarısının büyük ölçüde artmasına yol açmıştır.

Tedavi sonrası yanıt değerlendirmesi ve hastaların takibinde kalıntı hastalık (minimal rezidüel hastalık-MRD) kavramının, diğer hematolojik malignitelerde olduğu gibi KLL’de de giderek önem kazandığı görülmektedir.

Anahtar kelimeler: Kronik lenfositik lösemi, KLL, prognoz, tedavi, BTK inhibitörleri, BCL2 inhibitörleri, Minimal rezidüel hastalık (MRD)

Epidemiyoloji:

Görülme sıklığı Batı toplumlarında 3/100000, ABD’de 2006-2009 arasında yapılan bir çalışmada 4.1/100000 olarak bildirilmiştir1. Erişkin çağı lösemilerinden en sık görülenidir (%20-30) ve genellikle ileri yaşlarda ortaya çıkar. Avrupa ve ABD’de görüldüğü ortanca yaş 72 olarak bildirilmiştir1. Ülkemizde yapılan bir çalışmada ortanca yaş 63 bulunmuş ve olguların sadece %24’ünün 55 yaş altı olduğu bildirilmiştir 2,3. Erkeklerde kadınlardan iki kat fazla görülmektedir. Bazı ailelerde birden fazla olgu görülme nedeninin araştırıldığı çalışmalar arasında en geniş seriye sahip İsveç çalışmasında (9717 olgu ve 38159 kontrol), olguların birinci derece yakınlarında KLL görülme sıklığının normal popülasyona göre daha fazla olduğu (RR 8.5) saptanmıştır 4 .

Etiopatogenez: KLL’nin oluşmasında diğer hematolojik malignitelerde olduğu gibi, radyasyon, toksik ilaçlar, kimyasal maddeler, enfeksiyonlar vb. çevresel faktörler suçlansa da nedeni ve oluşum mekanizması tam olarak bilinmemektedir 5,6. Bazı çalışmalarda, KLL olgularının görüldüğü ailelerde monoklonal B lenfositoz (MBL) tablosunun diğer ailelere göre daha sık saptandığını (%10’a karşı %4), ve bu nedenle MBL’nin zamanla KLL’ye dönüşebileceği görüşü (6,7 yıllık takipte %15) desteklenmektedir 7,8. Genetik faktörlerin rolünü araştıran çalışmalarda, bazı düşük penetranslı allellerin KLL gelişiminde katkısı olduğu bildirilmiştir 9 . KLL olgusunun birinci derece akrabalarında hastalığın ortaya çıkma riskinin 8,5 kat arttığı bildirilmiştir 10.

Klinik bulgular: KLL, erken dönemde çoğunlukla semptomsuz seyreder ve hastalar rutin muayenede saptanan lenfositoz nedeniyle yapılan araştırma sonucunda tanı alırlar. En sık görülen semptomlar; halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, gece terlemesi, kaşıntı gibi yakınmalar olup bunlar “B semptomları” olarak adlandırılırlar. Bazen servikal, aksiller, inguinal bölgelerdeki lenfadenomegaliler ya da hepatosplenomegaliye bağlı karın şişkinliği ve karın ağrısı ile başvurabilirler. Anemi veya trombositopeni gelişmişse, anemi semptomları ya da ciltte ve mukozalarda kanama bulguları tabloya eşlik edebilir. Hücresel (nötropeni, T-hücre sayısal ve fonksiyonel bozuklukları, monositopeni) ve humoral (hipogammaglobulinemi) immün sistemdeki zayıflama nedeniyle gelişen enfeksiyon bulguları ve ateş, KLL hastalarında en sık görülen klinik şikayetler arasındadır. Bazen hastalığa enfeksiyon bulguları olmaksızın görülen ve herhangi bir enfeksiyöz nedenin saptanamadığı, ısrarlı ve açıklanamayan primer ateş eşlik edebilir. Otoimmün hemolitik anemi gelişen olgularda ikter ve idrar renginde değişiklik gözlenebilir. Lenf nodlarında ve/veya hepatomegali ya da splenomegalide hızlı artış, eşlik eden ateş ve diğer B semptomları görüldüğünde agresif lenfomaya dönüşüm (Richter sendromu) akla gelmelidir. KLL’de Richter sendromuna dönüşüm sıklığı %3-5 olup, 10 yıllık kümülatif sıklığı %10 civarındadır 11.

Laboratuvar: KLL düşünülen olguda, anamnez, fizik muayene, performans durumunun değerlendirilmesi, B semptomlarının sorgulanmasından sonra, tanı/ayırıcı tanı, evrelendirme, prognoz ve sonrasında tedavi planı için laboratuvar ve görüntüleme yöntemlerine ihtiyaç vardır (Tablo 1)

Tablo 1. KLL’de laboratuvar tetkikleri, görüntüleme yöntemleri, patoloji

Laboratuvar Görüntüleme ve patolojik değerlendirme
Hemogram

Periferik kan yayması

Kan biyokimyası (glukoz, üre, kreatinin,AST, ALT, Na, K, Ca)

LDH, ürik asid, bilirubinler

Coombs testleri (direkt, indirekt)

Beta 2 mikroglobulin

Retikülosit

Haptoglobin

Viral markerlar (Hep B,C/CMV/EBV)

İmmünglobulin G, A, M

Tam idrar tetkiki

Akım sitometrisi (kan veya kemik iliği)

KLL sitogenetik paneli

 PA/Lateral Akciğer grafisi

Boyun US

Tüm Abdomen US

Toraks BT (gerekliyse)

Abdomen BT/MR (gerekliyse)

EKG/Ekokardiyografi (tedavi planlanırsa)

PET-CT (SLL ya da Richter send düşünülürse, lenf nodu bx planlanırsa

Lenf nodu biyopsisi

Kemik iliği biyopsi ve aspirasyonu (anemi ve trombositopeni kaynağı araştırılıyorsa)

 

 

KLL tanısı için periferik kanda CD5+ monoklonal B lenfositlerin 5000/mm3 ve üstü olması gereklidir. Periferik kan yaymasında olgun küçük lenfosit hakimiyeti, arada prolenfositler görülebilir. Prolenfositlerin %10-55 arasında olması KLL/PL olarak tanımlanır. Ezilmiş görünümde olan lenfositler (basket cell, smudge cell, Gumprecht lekeleri) KLL için tipikdir. KLL’de tanı sırasında olguların %15-20’sinde anemi (Hb<11g/dL) ve/veya trombositopeni (PLT< 100.000/mm3 ) bulunur ve sitopenilerde derinleşme genellikle kemik iliği tutulumunun artmasıyla ilişkilidir. Anemi genellikle normokrom normositer olup, otoimmün hemoliz, kronik hastalık, hipersplenizm, saf eritroid seri aplazisi, tedaviye bağlı miyelosupresyon, kanama veya beslenme bozukluğu gibi nedenlere de bağlı olabilir. Dalağın büyümesine bağlı hipersplenizm veya ilaca bağlı kemik iliği inhibisyonu ile nadiren otoimmün kökenli trombositopeni de görülebilir. Periferik kandaki B-lenfositlerin akım sitometrisi ile immün fenotipik olarak değerlendirilmesi ve klonalitenin gösterilmesi tanı için yeterlidir. Böylece diğer B-hücreli lenfoproliferatif hastalıklarla da ayırıcı tanısı yapılabilir. KLL’de tanı için genellikle kemik iliği biyopsisi gerekli değildir, ancak anemi ve/veya trombositopeninin olduğu durumlarda sitopeninin nedeninin araştırılması ve immün kaynaklı sitopenilerin ekartasyonu için yapılabilir. Bu amaçla kanda LDH, bilirubinler, retikülosit ve tam idrar tetkiki yapılarak hemoliz bulguları değerlendirilir ve direkt antiglobulin testi otoimmün hemolitik anemi durumunda pozitif bulunur. Kemik iliğinde çekirdekli hücrelerin %30’undan fazlası monoklonal B lenfositi olacak şekilde infiltrasyon saptanır. Ancak bu bulgu yeni tanı kriterleri arasında yer almamaktadır. Kemik iliği tutulum şekli (diffüz ya da nodüler) eski prognoz değerini yitirmiştir. Küçük lenfositik lenfomada (SLL), lenfadenomegali ve/ veya splenomegalinin olduğu, ancak periferik kanda klonal B-lenfositlerin < 5000/ mm3 bulunduğu durumda düşünülür ve tanı için lenf nodu biyopsisi gereklidir. Yine KLL’ye benzer durumlardan Monoklonal B-lenfositoz (MBL)’da klinik olarak lenfadenomegali, hepatosplenomegali, anemi, trombositopeni ve B semptomları görülmez, kanda klonal B-lenfosit sayısı 5000/mm3 altındadır.

*Ayırıcı Tanı: Uluslararası KLL çalışma grubu (IWCLL) tarafından 2008 yılında ABD- National Cancer Institute (NCI) rehberinin gözden geçirilmesiyle KLL için tanı ve tedavi rehberi oluşturulmuştur (Tablo 2)12.Tanıda, periferik kanda mutlak lenfosit sayısının 5×10 9/l ve üzerinde olması ve bu hücrelerde akım sitometri yöntemiyle klonalitenin gösterilmesi yeterlidir. Diğer lenfoproliferatif hastalıklardan ayırdedilmesinde akım sitometri ile yapılan immünfenotiplendirmede çoğunlukla CD5, CD10, CD19, CD20, CD23, CD200, sIg hücre yüzey markerları kullanılır (Tablo 3)13. KLL’yi oluşturan olgun B-lenfositlerin yüzeyinde aslında bir T-lenfosit hücre markerı olan CD5’in pozitif ve yüzey immünglobulinin (sIg) düzeyinin soluk, hatta bazen yok denecek kadar az olması tipikdir. Diğer B-lenfositantijenleri olan CD19, CD20 ve CD24’ü de taşırlar, ancak CD20 düzeyi diğer lenfoid tümörlere göre daha düşüktür. Düşük afiniteli bir IgE reseptörü olan CD23 de KLL’de bulunur. KLL’de rastlanan kromozom bozuklukları diğer habis hematolojik hastalıklardan farklı olarak translokasyonlardan ziyade kromozom kaybı veya genetik materyal eklentisi şeklindedir. Trisomi 12, del 13q14.3, del 11q22-q23, del 17p13.3 ve del 6q KLL’de sıkça rastlanan bazı kromozom anomalileridir. 14-16

 

 

 

Tablo 2. KLL, SLL ve MBL tanı kriterleri (NCI-IWCLL, 2008) 12

  KLL SLL MBL
Klonal B lenfosit ≥5000/mm3 <5000 <5000
B semptomu +/- +/- –
Lenfadenomegali ve/veya splenomegali +/- + –
Anemi/trombositopeni (kemik iliği tutulumuna bağlı) +/- – –

 

Tablo 3: KLL ve diğer lenfoproliferatif hastalıklarda immünfenotiplendirme 13

Markerlar CLL MCL SMZL B-PLL HCL FL
CD19 + + + + + Zayıf
CD5 + + +/- +/- – –
CD20 Zayıf + + + + +  +
CD23 + – +/− – +/- +/-
CD25 Değişken Değişken Değişken -/zayıf+ + –
FMC7 – + +/− + + +
Hafif zincir Zayıf+ Güçlü+ Güçlü+ Güçlü+ + +
CD200 + – +/− +/− + –
SIg Zayıf + + + + +
CD10 – – – – Değişken +
CD79b -/zayıf+ + + + + +
CD11c Değişken -/zayıf+ Değişken -/zayıf+ + –
SOX11 – + – – Zayıf + –

(13 Nolu kaynaktan değiştirilerek alınmıştır.)  (KLL: Kronik lenfositik lösemi; MCL: mantle cell lenfoma; SMZL: splenik marginal zone lenfoma; B-PLL: B-cell prolenfositik lösemi, HCL: hairy cell lösemi, FL: folliküler lenfoma)

Lenfositoz nedeni olan bazı enfeksiyöz nedenler de (enfeksiyöz mononükleoz, hepatit, tüberküloz, boğmaca, bruselloz, toksoplazmoz, sitomegalovirüs ve diğer viral enfeksiyonlar) ayırıcı tanıda akılda bulundurmalıdır. Genellikle enfeksiyon kliniğine eşlik eder ve klinik durum gerilediğinde spontan olarak düşer, klonalite yoktur.

Selim poliklonal B-lenfositoz, genellikle orta yaşlı ve sigara kullanan kadınlarda görülebilen, tedavi gerektirmeyen ve sigaranın bırakılmasıyla lenfositozda gerilemenin olduğu bir durum olup, hücreler KLL immünfenotipi ve klonalite göstermezler.

Ayırıcı tanıda sitogenetik değişiklikler de önemli role sahiptir. CD5+ “B” hücreli neoplazilerden olan mantle hücreli lenfomada t (11:14) ve cyclin-D1 varlığına karşılık bu translokasyonun KLL’de bulunmadığı (veya çok nadir olduğu) bilinir. KLL’de saptanan CD20 antijeni mantle hücreli lenfomanın lösemik şekilleri ile KLL ayrımında faydalı olabilecek bir diğer antijendir. SOX11 de mantle hücreli lenfomada saptandığından ayırıcı tanıda kullanılabilir 17.

Evreleme ve Prognoz: KLL’de evreleme için güncel iki evreleme sistemi kullanılır. (RAI ve Binet 18,19)

Tablo 4. RAI Evrelendirme sistemi 18

Evre Bulgular Modifiye risk değerlendirmesi Ortanca Sağkalım (yıl)
0 Lenfositoz (periferik kanda ≥5000/mm3, kemik iliğinde>%40 klonal B lenfositleri) Düşük risk 10
I Evre I ve lenfadenomegali Orta risk 7
II Evre 0-I ve splenomegali/hepatomegali Orta risk 7
III Evre 0-II ve

Hb<11, Hct <%33

 Yüksek risk 1,5
IV Evre 0-III ve

PLT< 100 000/mm3

 Yüksek risk 1,5

 

Tablo 5. Binet Evrelendirme sistemi 19

Evre Bulgular Tutulu alan sayısı Ortanca sağkalım (yıl)
A Hb≥10 g/dl ve

PLT≥100 000/mm3

 <3 >10
B Hb≥10 g/dl ve

PLT≥100 000/mm3

 ≥3 5
C Hb< 10G/dl ve

PLT< 100 000/mm3

 önemsiz 2

RAI ya da BINET sistemine göre evreleme yapıldıktan sonra, hastanın yaşam süresini öngörmek ve prognoza göre hastaya özel tedavi planlamasını yapabilmek için; klinik durumu, B semptomları, komorbid hastalıkları, yaşı, prognostik faktörleri, kandaki lenfositozun artış hızı, varsa sitopenileri, lenf nodlarının büyüklükleri, bası bulguları, splenomegalinin derecesi ve prognostik risk faktörleri belirlenir.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

-IGHV (Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region) gen mutasyonu: Ağır zincir gen mutasyonu (IGHV), hastalık evresinden bağımsız olarak sürviyi etkileyen önemli bir prognostik belirteçdir. IGHV gen mutasyonunun olmaması, kötü prognoz ve yaşam süresinin kısalmasıyla ilişkilidir 20,21. FCR (fludarabin, siklofosfamid ve rituximab) protokolü ile tedavi edilen olgularda, mutasyonlu IgHV olması, yüksek yanıt oranları ve toplam yaşam süresinde uzama konularında belirleyici bir role sahiptir 22-24. FCR ve FC protokollerinin karşılaştırıldığı CLL8 çalışmasında, IGHV mutasyonlu alt grubunda ağır zincir mutasyonu olmayanlara göre, FCR kolunda anlamlı hastalıksız sağ-kalım (PFS; ulaşılamamış, FC kolunda 42 aya karşılık) ve toplam yaşam süresi (OS) (5 yıllık sürvi sırasıyla %86’ya karşılık %80) avantajı gösterilmiştir22 . Aynı çalışmada IGHV mutasyonunun tüm yanıt oranı üzerinde olumlu etkisi gösterilememiştir. Daha önce tedavi almamış 300 olgu ile yapılan bir Faz II çalışmada, IGHV mutasyonlu grupta minimal kalıntı hastalık (MRD) negatifliği: %51 ve 13 yıllık PFS: %81 oranında saptanmıştır23.İlk sıra tedavide, 17p del (-) CLL olgularında FCR rejiminin Bendamustin+Rituximab (BR) ile karşılaştırıldığı CLL-10 çalışmasında, IGHV mutasyonu olan 65 yaş altı fit hasta grubunda anlamlı PFS avantajı bildirilmiştir24. IGHV mutasyonu olan olgularda, BR kolunda ortanca PFS 55 ayken, FCR kolunda halen ulaşılamamıştır (p=0.089). Ek olarak VH3-21 geni, IGHV mutasyon durumu ne olursa olsun, çok kötü prognozla ilişkili bir faktördür 25

-Sitogenetik Anomaliler: Tedavi almamış KLL hasta grubunda FISH yöntemiyle olguların %80’inden fazlasında sitogenetik anomalilere rastlanmaktadır. Bunlar arasında del (13q) %55, del (11q) %18, trizomi 12 (%16), del (17p) %7 ve del (6q) %7 oranında saptanmakta olup, tanı anında en sık görülenlerdir 26. Bu çalışmada del (13q) en uzun ortanca survi (133 ay) ile en iyi prognostik belirteç olurken, del (11q) sıklıkla agresif seyir ve 79 aylık ortanca survi ile kötü prognoz habercisidir. TP53 geninde kayıp ve kalan allelde mutasyonları yansıtan 17p delesyonu, kemoterapiye kötü yanıt, kısa yaşam süresi (32 ay) ve kısa PFS ile kötü prognostik belirteçdir 26. TP53 mutasyonları del (17)p olmadan da saptanabilirler ve KLL olgularında fludarabin ve bendamustin bazlı rejimlere direnç, dolayısıyla kötü prognoz işaretidir 27.

-Hücre yüzey markerları: Akım sitometrisi ya da immünhistokimyasal olarak saptanan yüzey markerları CD38, CD49d ve ZAP-70 olup, CD49d (≥%30) toplam yaşam süresi ve tedavisiz yaşam süresi için en güçlü belirleyicidir 28. CD38 ((≥%30) ve ZAP-70 (≥%20) kısa PFS ve OS ile ilişkili bulunmuştur 29. ZAP-70 ekspresyonu, IGHV mutasyon durumu ve CD38’den daha güçlü bir prognostik belirteç olmakla birlikte kliniklerde henüz rutin olarak bakılamamaktadır 30.

-Beta 2 mikroglobulin: Standart laboratuvar testleri arasında olup, ilk sıra kemoimmünoterapi gören olgularda yüksek Beta 2 mikroglobulin düzeyi, tedaviye yanıt, tedavisiz yaşam süresi ve toplam sağ kalımı olumsuz etkileyen güçlü ve bağımsız bir prognostik faktördür 31. KLL dışında renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda da yükselebileceği unutulmamalıdır.

Kompleks karyotip: Kompleks karyotip (≥ 3 kromozomal anomali), ibrutinib bazlı tedavi alan KLL olgularında, del17p ve TP53 mutasyonundan daha güçlü bir kötü prognoz belirtecidir 40. 5000 olguluk bir seride yüksek kompleks karyotip (≥ 5) olmasının, diğerlerinden (IGHV mutasyonu, TP53 ve/veya del(17p) ve hastalık evresi) bağımsız olarak olaysız sağ kalımı kötü yönde etkilediği gösterilmiştir40.

KLL’de klinik ve genetik prognostik faktörler Tablo 4 ve Tablo 5’ de özetlenmiştir.

Tablo 6. KLL’de prognostik kriterler 11

İYİ PROGNOZ KÖTÜ PROGNOZ
Lenfosit oranı ≤ %80 lenfosit > %80
Periferik kanda prolenfosit ≤ %10 > %10
Lökosit sayısı ≤ 50000/mm3 > 50000/mm3
LDT ≥ 12 ay <12 ay
LDH*/β2**/sCD44/sCD23/Timidin kinaz Normal Artmış
Sitogenetik Normal ve izole del 13q Trisomi12, del 11q, del 17p
CD38 ≤ %30 > %30
IgVH mutasyonu Mutant Mutant değil
P 53 mutasyonu Mutant değil Mutant
Zap70*** – +
Kompleks karyotip – +

 

 

 

Tablo 7. KLL’de prognostik kriterler 11

Kromozom değişikliği Klinik özellikler
Del 13q14.3 İyi prognoz , düşük CD38, IgVH mutasyonu+
Trisomi 12 Orta risk grubunu oluşturur, tedaviye yanıtlıdır
Del 11q22-q23 Belirgin lenfadenomegali, sıklıkla IgVH mutasyonsuz

Kısa sağkalım (özellikle <55 yaş olgularda)

Kemoterapilere yanıtsızlık (FCR’a yanıtlı)
Del 17p13.3 veya p53 mutasyonu Kısa sağkalım,

Purin analoglarına yanıtsızlık

KLL/PL tablosu,

Richter dönüşümü

 

PROGNOSTİK SKORLAMA:

Prognostik indeksi belirlemek için GIMEMA grubu tarafından geliştirilen modelde; yaş, Beta 2 mikroglobulin, mutlak lenfosit sayısı, cinsiyet, RAİ evresi ve tutulmuş lenf nodu bölgelerinin sayısı değişkenleri kullanılarak model oluşturulmuştur. Hastalar düşük, orta ve yüksek risk grubu olarak ayrılırlar, 10 yıllık yaşam süreleri sırasıyla %80, %52 ve %26 olarak bulunmuş olup, erken evre ve tedavi almamış olgularda da survinin öngörülmesi ve tedaviye başlama zamanını belirlemede yardımcıdır32. Sonraki skorlama sistemlerine (ICSS, CLL-IPI, IPS-E) genetik mutasyonlar da dahil edilmiştir 33-36.

4933 hasta verisine dayanılarak erken evre hastalarda Uluslararası prognostik skorlama (IPS-E), ilk tedavi zamanına kadar olan süreyi öngörme temelli oluşturulmuştur. Bu çalışmada 1 yıl ve 5 yıl içinde tedaviye başlama oranı, yüksek risk grubunda %14 ve %61 iken, düşük risk grubunda sırasıyla <%0,1 ve %8 bulunmuştur. Tekrarlayan mutasyonlar grubunda NOTCH1, SF3B1 ve BIRC3, prognostik belirteçler arasında olup, fludarabin refrakter KLL grubunda insidansı daha yüksek (%15-25) bulunmuştur 37. Yakın zamanda, hedef tedavilerle tedavi edilmiş KLL olgularında sonuçları öngörmek için iki prognostik model geliştirildi. İlk modelde ibrutinib alan hastalar, 3 farklı risk grubuna ayrıldı. 3-4 puan yüksek risk, 2 puan orta risk ve 0 puan düşük riskli olarak belirlenen çalışmada, TP53 mutasyonu, önceki tedavi, Beta 2 mikroglobulin (≥ 5 mg/l) ve LDH>250 Ü/l dikkate alındı 38. 3 yıllık PFS oranları yüksek riskli grupta %47, orta riskte %74 ve düşük risk grubunda %87 olarak bulundu (p<0,0001). Bu çalışma, tedavi almamış ve relaps/refrakter (R/R) KLL olgularında stratifikasyonda anlamlı bulunmuştur. Diğer modelde de değişken olarak, LDH, Beta 2 mikroglobulin, Hb düzeyi ve son tedaviden itibaren geçen zaman üzerinden puanlama yapılmıştır 39. Bu prognostik model, R/R KLL olgularını düşük (0-1), orta (2-3) ve yüksek (4 puan) risk gruplarına ayırarak, yüksek risk grubundaki olguların hedef tedavilerden fayda görmeyeceğini öngörür.

MİNİMAL REZİDÜEL HASTALIK (MİNİMAL KALINTI HASTALIK, MRD)

Kemoimmünoterapi sonrası (41-42) ya da küçük moleküllerle tedavi (venetoclax bazlı tedaviler gibi) sonrası (43-44) ölçülen minimal kalıntı hastalık saptanamayan düzeyde ise (kemik iliği veya kanda undetectable MRD (uMRD); < 10-4 düzeyinde bulunan lösemik hücre), tedaviye yanıtı ve hastalık seyrini gösteren önemli bir belirteçdir. Allel spesifik oligonükleotid PCR (ASO-PCR), 4-6 renkli akım sitometri (10 -4/10 -5) ya da NGS (next-generation DNA sequencing) ile (10-6) yöntemleriyle ölçülebilir. Alman KLL çalışma grubunun iki randomize Faz 3 çalışmasında (CLL 8 ve CLL 10), kemoterapi sonrası MRD (-) durumunun, daha iyi survi ile körele olduğu gösterilmiştir 45. 289 olguluk bir prospektif çalışmada, FCR tedavisi bitiminde MRD negatif saptanan grupta PFS avantajı bildirilmiştir 46.

TEDAVİ:

Erken evredeki asemptomatik olgularda uygulanan kemoterapilerin, sağ kalım üzerinde olumlu etki yaptığı henüz gösterilememiştir, bu hasta grubunda yakın takip ile “Bekle ve gör” yolu izlenebilir. Ferrajoli ve ark’nın erken evre, fakat yüksek riskli grupta yaptıkları çalışmada Rituximab tedavisi sonrası median sağkalım (OS) 110 ay ve progresyonsuz sağ kalım (PFS) 23 ay olarak bulunmuştur 47. Erken evre hastalarda 10 yılı bulan yaşam sürelerinin olduğu dikkate alındığında, bu çalışmanın henüz yeterli bir kanıt oluşturmadığı görülmektedir. Halen pratik uygulamada erken evre, yavaş seyirli ve asemptomatik olgular tedavisiz izlenmektedir. Bazı erken evre hastalar indolan bir seyir gösterirken, bazı olgular hızla progresyon göstererek ivedilikle tedavi gerektirmektedir. Semptomatik hale gelen ya da progresif hastalık bulgusu gözlenen düşük riskli (Rai evre 0/ Binet A) veya orta riskli (Rai evre I-II/ Binet B) hastalarda tedavi yararlı olabilir 48. Erken evre, ancak yüksek riskli KLL olgularında yapılan bir randomize faz III çalışmada, FCR tedavisi ile “bekle ve gör” karşılaştırıldığında, FCR kolunda yüksek yanıt oranları (%93) ve anlamlı hastalıksız sağ kalım avantajı (FCR kolunda ulaşılamadı, tedavisiz izlenen kolda 19 ay, p65 yaş olgularda yapılan çalışmalarda yandaş hastalıklar bağımsız bir risk faktörü olarak değerlendirilmiş ve değişik skorlama sistemleri (Cumulative Illness Rating Scale-CIRS, Charlson Comorbidity Index, NCI Comorbidity Index) kullanılarak hesaplanmıştır 50. CLL14 çalışmasında, CIRS>6 ya da kreatinin klirensi (CrCl) <70 ml/min olması, hastalar için anlamlı komorbidite olarak değerlendirilmiştir 51. Olgular; anlamlı komorbid hastalığa sahip kırılgan grup, ≥65 yaş ya da komorbid (CrCl< 70 ml/min) genç grup ve komorbiditesi olmayan 65 yaş hasta grubu olarak üç kategoriye ayrılmıştır.

İleri evrede (RAI Evre III ve IV) veya ilerleyici, semptomatik olgular ise genellikle  tedavi edilirler 11. Sitogenetik ve moleküler risk faktörlerine tanıda bakılması tedavi kararını etkilemeyeceğinden, tedavi kararı verildiğinde bakılması önerilmektedir11. Tablo 8’deki hastalık semptomlarından en az birisinin varlığı durumunda; evre, yaş, performans durumu, komorbid hastalıkları gözönüne alınarak tedavi kararı verilir.

Tablo 8: KLL tedavi endikasyonları.11

1. > %10 kilo kaybı (6 ayda)

2. Günlük, olağan aktiviteyi engelleyecek düzeyde halsizlik (ECOG II veya daha kötü)

3. İki hafta veya daha fazla süren, infeksiyonla ilişkisi gösterilemeyen ateş

4. İnfeksiyonla ilişkisiz ,1 aydan fazla süreli gece terlemesi

5. Anemi / trombositopeni oluşması veya derinleşmesi şeklinde ilerleyici kemik iliği yetersizliği bulgusu

6. Kortikosteroid tedaviye yanıtsız otoimmün hemolitik anemi ve/veya trombositopeni

7. Kosta kenarını >6cm geçen, masif veya semptomatik veya ilerleyici splenomegali

8. En uzun çapı >10 cm olan masif veya semptomatik, veya ilerleyici lenfadenomegali

9. İki ay içinde %50 artan ilerleyici lenfositoz veya tahmini LDT

 

KLL hastalığında, periferik kandaki olgun lenfositler nedeniyle lökostaz riski çok düşük olduğundan, tek başına lenfosit sayısı tedavi gerekçesi olarak alınmamalı, genel klinik tablo içinde değerlendirilmelidir. Yukarıdaki kriterler mevcut değilse, hastalığa sekonder gelişen hipogamaglobulinemi veya monoklonal protein oluşumu tedavi için yeterli gerekçe değildir.

Kortikosteroidler: Otoimmün hemolitik anemi ve immün trombositopeni tedavisinde kullanılırlar. Düşük doz steroidin, klorambusil gibi alkilleyicilerle uzun süreli kullanımı enfeksiyon riskini arttırır. Yüksek doz steroidin tek başına52 veya rituximab ile kombine kullanıldığı çalışmalarda53,54 fludarabine dirençli, del (17p) olgularında başarılı sonuçlar bildirilmiştir.

Kemoterapi: KLL tedavisinde uzun yıllardır kullanılan steroidler ve klorambusil ile düşük tam yanıt oranları elde edilirken, pürin analogları (fludarabin, cladribin), bunların alkilleyiciler (siklofosfamid) ve ardından monoklonal antikorlarla (rituximab, alemtuzumab, ofatumumab, obinutuzumab) kombinasyonları ile tam yanıt oranları belirgin artmış ve %90’ın üzerinde toplam yanıt, yarısından fazlasında tam yanıt şansı doğmuştur. Son 10 yılda hücre biyolojisinin aydınlatılmasıyla geliştirilen B hücre yolağı inhibitörleri ve bunların monoklonal antikorlarla kombinasyonları minimal kalıntı hastalığı en aza indirerek, toplam sağ kalımda da ciddi artışlara yol açmıştır. Yeni moleküllerin onay almasında ve tedavi algoritmalarının değişmesinde etkili olan çalışmalar Tablo-9’da özetlenmiştir.

Rai ve ark’nın 2000 yılında yayınlanan çalışmasında Klorambusil ve Fludarabin karşılaştırılmış, tam yanıt (%4’e karşı %20) ve toplam yanıt oranlarında (%37’ye karşı %63) fludarabin lehine belirgin artış olduğu gözlenmiştir 55. Aynı çalışmada fludarabin kolunda ortanca PFS (14 aya karşı 25 ay) ve toplam sağ kalım (56 aya karşı 66 ay) avantajı da sağlanmıştır 55. Alman çalışma grubunun yaşlı hasta grubunda (>65 yaş) yaptığı randomize bir çalışmada fludarabin toplam yanıt oranlarında klorambusile karşı başarılı bulunurken (%72’ye karşılık %51), bu oranların PFS ve OS’ye yansımadığı bildirilmiştir. Sonuç olarak tek başına fludarabin’in yanıt oranlarında Klorambusil’den üstün olduğu, ancak >65 yaş hastalarda bunun sağ kalım verilerinde bir avantaj oluşturmadığı kabul edilmiştir 56. 2000-2009 yılları arasında tek başına fludarabin ile FC (Fludarabin+siklofosfamid) kombinasyonunun randomize olarak karşılaştırıldığı çok sayıda çalışmada, FC kolunda %94’e varan toplam yanıt oranlarına ulaşılmış ve anlamlı progresyonsuz sağkalım avantajı elde edilmiştir57-59 (Eichhorst ve ark’nın çalışmasında 20 aya karşılık 48 ay 57). 2007 yıllarında rituximab’ın, KLL tedavisinde tek başına veya kemoterapilere ilavesiyle (kemo-immünoterapi), hastalarda anlamlı PFS ve OS avantajları elde edilmiş ve bugünkü kombine kemoimmünoterapi rejimlerinin geliştirilmesinde dönüm noktası olmuştur 22. 2009 yıllarından itibaren, alkilleyici ve pürin analoğu benzeri etkiye sahip olduğu bilinen Bendamustin, KLL tedavisinde randomize çalışmalarda yerini almış, Knauf ve ark’nın Faz III çalışmasında, toplam yanıt (%68’e karşılık %39), tam yanıt (%29’a karşılık< %1) ) ve PFS’da (21.6 aya karşılık 8,3 ay) Klorambusil’ den üstün bulunmuştur 60.

Monoklonal antikorlar ve Kemo-immünoterapiler:

Alemtuzumab (Anti CD52), başlangıçta nüks ve dirençli hastalarda kullanılmaya başlandı. 2007’de Hillmen ve ark’nın faz III randomize çalışmasında ilk sıra tedavide tam yanıt (%24’e karşılık %2) ve toplam yanıt (%83’e karşılık %55) oranlarında klorambusile üstünlüğü gösterildikten sonra birinci basamak tedavide FDA onayı aldı61. Aynı çalışmada del (17p) hastalarında da toplam yanıt oranı %64 olarak bildirildi. Fludarabine dirençli del(17p) olgularında etkinliği gösterilse de, CMV enfeksiyon riskini ciddi oranda arttırdığı, lenf nodu boyutları >5 cm olan olgularda etkisinin kısıtlı olduğu ve kombinasyon tedavilerinde toksisiteyi yükselttiği bilinmektedir62. Fransa ve Belçika’da FCR (Fludarabin, Siklofosfamid, Rituximab) ile FCA (Fludarabin, Siklofosfamid ve Alemtuzumab)’ın karşılaştırıldığı randomize faz III çalışma, FCA kolunda mortalitenin yüksek bulunması nedeniyle erken sonlandırılmıştır63. Günümüzde de kılavuzlarda yer almasına rağmen pratik kullanımı toksisitelerinden dolayı sınırlıdır. Rituximab (Tip I CD 20 monoklonal antikor), başlangıçta tek başına kullanımda KLL olgularında lenfomada gözlenen başarıyı gösterememiş, ancak klorambusil ya da fludarabin ile birlikte kullanıldığı kemoimmünoterapi rejimlerinde anlamlı ve oldukça yüksek yanıt oranları ve sağ kalım avantajı sağlanmıştır. MD Anderson kliniğinde yapılan randomize çalışmada FCR ile %95 toplam yanıt, %72 tam yanıt oranlarına ulaşıldı. Aynı çalışmada 6 yıllık PFS %51, OS %77 olarak bildirilmiştir 64. Alman çalışma grubunun CLL 8 çalışmasında FCR kolunda FC koluna göre progresyonsuz sağ kalım anlamlı olarak uzun bulunmuştur (sırasıyla 56 aya karşılık 32 ay) 65. Aynı çalışmada özellikle erken evre olgularda FCR kolunda FC ‘ye göre OS avantajının daha fazla olduğu gözlenmiş, ancak del 17 p bulunan olgularda sağ kalım avantajı gösterilememiştir. Bu veriler ışığında ilk sıra tedavide FCR protokolü özellikle genç hastalarda kemoimmünoterapi olarak bugünkü yerini almıştır. Rituximab bazlı kemoimmünoterapiler, unmutated IGVH, 17 p delesyonu, TP 53 mutasyonu, 11 q delesyonu gibi olumsuz risk faktörü olan hastaların tedavisinde daha az etkili bulunmuştur. Ayrıca çalışmaların alt analizlerinde NOTCH 1 mutasyonu barındıran olgularda FCR’ın FC’ye üstün olduğu bildirilmiştir. Günümüzde yaygın olarak kullanılan bir diğer kemoimmünoterapi rejimi BR (Bendamustin+Rituximab) kombinasyonudur. Alman Çalışma Grubu’nun yaptığı çok merkezli bir Faz II çalışmada, 117 tedavi görmemiş KLL olgusunda BR kombinasyonu ile toplam yanıt %88, tam yanıt %23 bulunmuş, 27 aylık izlemde OS: %90 ve olaysız sağ kalımın 33,9 ay olduğu bildirilmiştir66. Eichhorst ve ark.’nın 2016’da yayınlanan faz III çalışmasında (CLL 10), FCR’ın BR kombinasyonuna göre toplam yanıt (%40’a karşılık %31) ve median PFS (53 aya karşılık 38 ay) yönünden üstün olduğu gösterilmiş, ancak 65 yaş üstünde nötropeni ve enfeksiyon riskinin daha az olması nedeniyle BR’ın tercih edilmesi gerektiği vurgulanmıştır24,67. Ofatumumab, CD20 antijeninin farklı bir epitopuna yönlenmiş bir diğer Tip I anti-CD20 monoklonal antikordur. Rituximab’a göre daha güçlü komplemana bağlı sitotoksik (CDC) etkiye sahiptir. Fludarabine uygun olmayan yaşlı ya da komorbid hastalarda, fludarabin ve alemtuzumaba dirençli ve kütlesel (>5 cm) hastalığı olan olgularda, bendamustin ya da klorambusil ile kombine tedavilerde onay almıştır68. Yapılan çalışmalarda, fludarabine dirençli olgularda tek ajan olarak %47 tam yanıt ve daha önce tedavi almamış KLL olgularında ilk sıra tedavi olarak %58 tam yanıt oranları bildirilmiştir 69,70. Hillmen ve ark’nın randomize, çok merkezli Faz III çalışmasında (COMPLEMENT 1), yaşlı ya da komorbid hastalarda ilk sıra tedavi olarak Ofatumumab-Klorambusil (O-Cl) kolunda Cl koluna göre progresyonsuz sağ kalım avantajı (sırasıyla 22 aya karşılık 13 ay) bulunmuştur 69. Robak ve ark’nın 2017’de yayınlanan COMPLEMENT 2 çalışmasında da relaps KLL olgularında FC’e Ofatumumab ilavesinin progresyonsuz sağ kalım avantajı sağladığı (28 aya karşılık 18 ay) gösterilmiştir 70. Çok sıra tedavi almış relaps/refrakter olgularda Ofatumumab’ın avantajı daha sınırlı iken, daha önce tedavi almamış ve fludarabin bazlı tedavilere uygun olmayan hastalarda tek başına klorambusile üstünlüğü gösterilmiştir 71. Obinutuzumab (GA 101), Tip II anti-CD20 monoklonal antikor olup Fc’ye bağlanarak direk hücre ölümünü indükler. Kasım 2013’ de FDA tarafından, intensif tedavilere uygun olmayan KLL hastalarında klorambusil ile kombine kullanımı onay almıştır. Bu onayın temelini CLL 11 çalışması oluşturmaktadır 72. Bu çalışmada Obinutuzumab+klorambusil (G-Cl) kombinasyonunda, hem R-Cl, hem de tek başına Cl’e karşı yanıt oranında artış ve PFS avantajı (sırasıyla 26.7 aya karşılık 16.3 ve 11 ay) gösterilmiştir. Buna karşın Grade 3 ve üzeri infüzyonla ilişkili reaksiyonlar rituximab koluna karşı obinutuzumab kolunda yaklaşık 4 kat fazla (%4’e karşılık %20) gözlenmiştir. Sitopeniler de G-Cl kolunda daha sık görülmüş, ancak enfeksiyon oranlarında anlamlı farklılık saptanmamıştır. 17 p delesyonu/TP 53 mutasyonu, unmutated IGVH gibi prognostik faktörler, G-Cl kombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda da olumsuz rol oynamıştır. Tedavi görmemiş yaşlı KLL olgularında ilk sıra tedavi olarak Obinutuzumab+Bendamustin’in verildiği GREEN çalışmasında, yönetilebilir yan etki, yüksek yanıt (ORR: %81) ve MRD negatifliği (%59) ile 2 yıllık izlemde %81 PFS elde edilmiş ve etkinliği kanıtlanmıştır73. Bu çalışmada yaşlı, unfit ve yüksek riskli hastalarda tümör lizis sendromu için olguların monitörizasyonu ve proflaksiye dikkat çekilmiştir. Yeni otoantikorlar da araştırılma aşamasında olup, bunlar arasında Ublituximab (Anti CD 20), BI 836826 (Anti CD 37), Otlertuzumab (Anti CD 37) ön plana çıkmaktadır.

B Hücre Reseptör yolağını Hedef Alan yeni ajanlar:

Bruton Tirozin Kinaz (BTK) inhibitörleri:

-İbrutinib: Bruton tirozin kinaz (BTK) inhibitörü olan ve oral yolla alınan İbrutinib, KLL hücresinin yaşamasını, migrasyonunu ve bu hücrelerden kemokin salınımını bloke eder. Relaps/Refrakter (R/R) KLL hastalarında Şubat 2014’ de FDA onayı almıştır. Toplam 85 R/R KLL hastasında yapılan bir Faz II çalışmada (PCYC-1102), tek ajan İbrutinib (günde tek doz 420-840 mg) kullanımıyla tam yanıt %71 ve kısmi yanıt %20 oranında bulunmuştur 74. Bu ilaca yanıtın, klinik ve sitogenetik risk faktörlerinden bağımsız, aynı zamanda daha önce aldığı tedaviler, hastalık evresi ve 17 p delesyonuyla ilişkisiz olduğu, tedavi süresi uzadıkça toplam yanıt ve tam yanıt oranlarının da zamanla arttığı gösterilmiştir. Median 5 yıllık takiplerde, daha önce tedavi almamış hastalarda toplam yanıt %87, R/R KLL olgularında %89, tam yanıt oranlarıysa sırasıyla %29’a karşılık %10 bulunmuştur74. Aynı çalışmada daha önce tedavi almamış hastalarda median PFS’e henüz ulaşılamazken, R/R olgularda 51 ay olarak belirlenmiştir (5 yıllık PFS: %92’ye karşılık %40). R/R KLL hastalarında tek başına ibrutinibin ofatumumab ile karşılaştırıldığı bir faz III çalışmada (RESONATE 1) median PFS ofatumumab kolunda 8,1 ay iken, ibrutinib kolunda henüz ulaşılamamış olup 18 aylık toplam sağkalım %86 bulunmuştur75. Daha önce tedavi görmemiş yaşlı olgularda (>65), İbrutinib ve klorambusil karşılaştırılmış (RESONATE 2), toplam yanıt (%86’ya karşılık %35), median progresyonsuz sağ kalım (Cl kolunda 18 ay, ibrutinib’de ulaşılamadı), 24 aylık toplam sağ kalım (%98’e karşılık %85) ibrutinib kolunda yüksek bulunmuştur76. Yine ülkemizde bir merkezin de katıldığı HELIOS çalışmasında, BR kombinasyonuna İbrutinib ilavesiyle 18 aylık hastalıksız sağ kalımda anlamlı avantaj sağlandığı gösterilmiştir (%79’a karşılık %24) 77. RESONATE 17 çalışmasında, 17 p delesyonu saptanan R/R KLL hastalarında ibrutinib tedavisiyle 27 aylık toplam yanıt %83, 24 aylık hastalıksız yaşam %63 ve 24 aylık toplam sağ kalım %75 bulunarak, ibrutinibin del 17p olgularında da oldukça etkili olduğu kanıtlanmıştır78. Ayrıca birçok Faz III çalışmada ilk sıra tedavide İbrutinib bazlı rejimlerin kemoimmünoterapilere üstünlüğü gösterilmiş (E 1912, A041202/ALLIANCE, ILLUMINATE) 79-81, 17 p delesyonu olan, yaşlı ya da komorbid hastalıkları nedeniyle kemoimmünoterapiye uygun olmayan KLL hastalarında birinci basamakta mutlaka düşünülmesi gerektiği sonucuna varılmıştır. Bununla birlikte, en önemli desavantajları MRD (-) tam yanıt oranlarında düşüklük, relapsı önlemek için sürekli kullanılmasının maddi boyutu ve uzun vadede görülen yan etkileridir. İbrutinib’in yan etkileri arasında diyare, enfeksiyonlar, hipertansiyon, nötropeni, trombositopeni, atrial fibrilasyon ve az görülmekle birlikte bazen ciddi olabilen kanamalardır. Bu nedenle kardiak aritmi, koroner arter hastalığı olan ve antikoagulan ya da antiagregan kullanan hastalarda mümkünse kullanılmasından kaçınılması önerilir. Halen yürütülmekte olan çalışmalar, ibrutinibin doz ayarlaması ve daha derin yanıt oranları elde edilerek kesilmesine yöneliktir82,83. CLL 12 çalışmasında, erken evre ve yüksek riskli asemptomatik hastalarda tek başına kullanımı ile plasebo kolu karşılaştırılmakta, ibrutinibin olaysız sağ kalımı uzatabileceği varsayımı araştırılmaktadır84.

-Acalabrutinib: Yeni BTK inhibitörlerinden Acalabrutinib (ACP-196), ikinci jenerasyon irreversibl BTK inhibitörü olup MCL’da yeni FDA onayı almıştır. R/R KLL olgularında devam eden klinik çalışmalarda tek başına ve kombinasyon olarak etkinliği araştırılmaktadır. ELEVATE-TN faz III çalışmasında, ilk sıra tedavi olarak 535 hastada acalabrutinib+obinutuzumab kombinasyonunun etkinliği ve tekli acalabrutinib koluna göre PFS avantajı gösterilmiş, aynı zamanda del (17p) ve TP53 mutasyonu olan olgular dahil, tüm hasta gruplarında yanıt oranları yüksek bulunmuştur85. Acalabrutinib aynı zamanda R/R KLL olgularında yapılan bir faz II çalışmada, ikinci sıra ve sonraki tedavilerde hem del(17p) pozitif (ORR: %93) hem de kompleks karyotip saptanan hastalarda (ORR:%90) oldukça başarılı bulunmuştur86. Acalabrutinib monoterapisinin idelalisib+rituximab ve bendamustin+rituximab rejimleriyle karşılaştırıldığı faz 3 çalışmada (ASCEND) 87, tek başına acalabrutinibin del(17p) dahil tüm hasta gruplarında PFS avantajı gösterilmiş, bu çalışma sonrası NCCN 2021 kılavuzunda acalabrutinib kategori 2A’dan kategori 1’e yükseltilmiştir 88. Yine NCCN 2021 kılavuzunda, del(17p)/TP53 mutasyonlu yüksek riskli KLL olgularında, BTK inhibitörleri (ibrutinib ve acalabrutinib) ve venetoclax+obinutuzumab kombinasyonunun etkinliği vurgulanmakta, kontrendike değilse en iyi seçimler olduğu belirtilmektedir.

-Zanubrutinib: Diğer yeni BTK inhibitörleriyle de (Zanubrutinib, Tirabrutinib, Vecabrutinib, Fenebrutinib) yürütülen çalışmalar vardır. Bu ajanlardan Zanubrutinib’in tedavi almamış del (17p) KLL olgularında etkinliği ve güvenirliği kanıtlanmış olup, kanama, atrial fibrilasyon ve hipertansiyon gibi yan etkilere daha düşük oranlarda rastlanmıştır 89. İlk sıra tedavide zanubrutinib ile BR’ın karşılaştırıldığı bir faz III çalışmada (SEQUOIA), zanubrutinib kolunda ORR: %95 bulunmuş ve PFS, OS avantajıyla kemoimmünoterapiye üstünlüğü gösterilmiştir89. Diğer BTKi’e göre düşük yan etki profili ve yüksek etkinlik verileri nedeniyle, del (17p) KLL olgularında Zanubrutinib, diğer BTK inhibitörlerinin uygun olmadığı durumlarda kategori 2A olarak önerilmektedir88.

PI3K (Fosfatidil inositol 3 kinaz) inhibitörleri: İdelalisib, PI3K (Fosfatidil inositol 3 kinaz) inhibitörü olup, relaps ya da del (17 p)/TP53 mutasyonu olan yüksek riskli hastalarda, rituximab ile kombine olarak Temmuz 2014’ de FDA onayı almıştır 90,91. 17 p delesyonu olan yaşlı KLL hastalarında ilk sıra tedavide kullanımında toplam yanıt %97, 36 aylık takipte PFS: %83 ve OS: %90 bulunmuştur 92. Bir diğer faz III çalışmada ofatumumab’a idelalisib ilavesinin toplam yanıt (%75’e karşılık %18) ve progesyonsuz sağ kalım (16 aya karşılık 8 ay) avantajı sağladığı bildirilmiştir, ayrıca del 17 p olan hastalarda da median sağ kalım süresinin uzadığı (25 aya karşılık 19 ay) görülmüştür 93. Bununla birlikte yan etkilerinin de yüksek olması nedeniyle (%42 kolit, diyare, %28 nötropeni, %23 ASTALT yüksekliği, %19 enfeksiyonlar-pnömoni, %13 döküntü, %6 üriner enf) del 17p olan hastalarda da ilk sıra tedavide kullanımı sınırlıdır 94-96. Duvelisib, 2018’de DUO çalışması sonrası FDA onayı alan ikinci PI3K inhibitörüdür. Bu çalışmada R/R 319 KLL hastası duvelisib ve ofatumumab kollarına randomize edilmiş, PFS (13,3 aya 9,9 ay) ve ORR (%74 vs %45) duvelisib kolunda üstün bulunmuş, ancak grade 3 ve üzeri yan etkilere (hepatotoksisite, diyare, kolit, pnömoni, vb) ofatumumab koluna göre anlamlı oranda yüksek rastlanmıştır97. Yeni PI3K inhibitörleri arasında Umbralisib, Acalisib, Copanlisib ve Bimirilasib ön plana çıkmaktadır. SYK inhibitörleri ve MCL-1 inhibitörleriyle de henüz devam etmekte olan çalışmalar vardır.

Bcl-2 inhibitörleri: Bcl-2 inhibitörleri, KLL hücre yüzeyindeki bcl-2’ye (antiapoptotik protein B cell lenfoma 2) bağlanarak apoptozisi indüklerler. Bu sınıfta prototip olarak ABT737, ABT-263 (Navitoclax) ve Venetoclax (ABT 199) bulunur98. Venetoclax, faz II, iki çalışma (M13-982 ve M14- 032) esas alınarak Aralık 2016’da FDA onayı aldı. Bunlardan ilkinde 17 p del olan hastalarda 27, 8 aylık takipte, toplam yanıt %77, PFS %54, OS %73 bulunmuştur99. İkinci çalışmada, daha önce İbrutinib ve idelalisib almış hastalarda toplam yanıt %65, median PFS: 24 ay ve 12 aylık PFS: %75 olarak bildirilmiştir 100. Bcr yolağı inhibitörlerinden farkı, derin remisyon ve kanda yüksek oranlarda MRD negatifliği elde edilebilmesidir (İlk çalışmada %30, 2. Çalışmada %40- 42). Yan etkileri arasında sayılan tümör lizis sendromunun (TLS), KLL hücrelerinde 12 saatte dramatik azalma nedeniyle olabileceği öngörülmektedir ve bu nedenle tümör yükü fazla hastalarda (lenf nodu>5 cm ve mutlak lenfosit sayısı>25000/mm3) düşük doz başlanıp, kademeli olarak arttırılması önerilmektedir 101. Temmuz 2018’de FDA Venetoclax endikasyonlarını genişletti ve del 17p durumuna bakılmaksızın ikinci sıra tedavide onayladı, ayrıca EMA, Ekim 2018’de Rituximab’la kombine kullanımına (VR) onay verdi ve bu kararlar faz III MURANO çalışmasına dayandırıldı 102,103. R/R KLL olgularında 6 kür BR tedavisi ile Venetoclax+Rituximab’ın (VR) karşılaştırıldığı bu çalışmada, derin yanıtın BR kolunda 17 ay sürmesine karşılık VR kolunda halen devam ettiği, 2 yıllık PFS’in VR kolunda anlamlı yüksek olduğu (%84’e karşılık %36), 9. ayda MRD (-)’liğinin VR kolunda %62, BR kolunda %13 hastada saptandığı bildirilmiştir. Çalışma sonlandırıldıktan 10 ay sonrasında da %70 hastada halen MRD negatifliğinin devam ettiği gösterilmiştir. Sonuç olarak Venetoclax, yüksek MRD negatifliği elde edilmesi ve buna bağlı kalıcı ve uzun süreli yanıt oranları sağlaması, bcr yolağı inhibitörlerine göre kısıtlı bir tedavi süresinin olması ve bunun ilaca karşı direnç gelişme riskini azaltması gibi avantajlarla, KLL tedavisinde yeni altın standart ajan olma yolunda yüksek bir potansiyele sahiptir. Bcr yolağı inhibitörlerinin progresyona kadar kullanılması ve uzun vadede maliyetlerinin yüksek olması da, venetoclaxa üstünlük kazandırmaktadır.

Halen yürütülmekte olan çok sayıda kombinasyon çalışmasında (I+FCR, I+FCG, I+R, I+V, I+O, I+G, G+I+V, R+V, V+G gibi), daha yüksek MRD negatifliği ve kalıcı remisyon hedeflenmektedir. Daha önce tedavi görmemiş yaşlı KLL hastalarında G+Cl kolu G+V kolu ile karşılaştırılmakta (CLL 14) ve Venetoclax ile Obinutuzumab kombinasyonunun KLL’de en etkili tedavilerden biri olabileceği bildirilmektedir 104.

*KLL’de idame tedavisi: İmmünmodulatör ilaçlar arasında Lenalidomid, KLL’de en yaygın çalışılanıdır. Lenalidomid’in KLL’de idame tedavisini gündeme getiren iki adet faz III çalışma mevcuttur (CLLM1 ve CONTINUUM). CLLM1 çalışmasında, ilk sıra tedaviden sonra en az parsiyel yanıt alınan yüksek riskli KLL hastalarında, median PFS plasebo grubunda 13 ay iken lenalidomid idamesi alan kolda 17 ayın sonunda henüz ulaşılamamıştır105. CONTINUUM çalışmasında, ikinci sıra tedaviden sonra en az kısmi yanıt alınan KLL olgularında lenalidomid idamesinin median PFS’i plasebo koluna göre anlamlı oranda uzattığı gözlenmiştir106 (33.9 aya karşılık 9,2 ay). Çalışmalar lenalidomidin yan etkilerinden dolayı (myelosupresyon, venöz tromboembolizm, TLS gibi), sadece yüksek riskli hastalarda kemoimmünoterapi sonrası kısmi yanıt alınıp, bcr yolağı inhibitörleri ve venetoclax’a uygun olmayan ya da bu tedavilere de dirençli oldukları durumlarda sınırlı bir kullanım alanı bulabileceği yönündedir. CAR-T cell tedavileri: Bir diğer ümit verici tedavi seçeneği, KLL hücre yüzeyindeki hedef spesifik antijen olan CD 19’a karşı genetik olarak modifiye edilmiş, kimerik antijen reseptör T- hücreleri (CAR T-cell) ile hücresel bazlı immünoterapilerdir107. Bir faz I pilot çalışmada, CTL019 hücreleri 14 R/R KLL hastasına verildi ve 4’ü tam yanıt olmak üzere, 8 hastada yanıt gözlendi (toplam yanıt: %57)108. Tam yanıt alınan hastaların hiçbirinde 40 aylık izlemde relaps saptanmadı108. Aynı zamanda KLL hücrelerinden eksprese edilen diğer proteinlere (CD20, CD22, CD38, CD70, CD123, kappa hafif zincir ve ROR-1) karşı da CARs geliştirilmektedir109.

Sonuç olarak, performansı, komorbid hastalıkları ve yaşı uygun olan KLL hastalarında ilk seçenek tedavi halen kemoimmünoterapiler ve en sık olarak da FCR veya BR kombinasyonlarıdır. Kişiselleştirilmiş tedavi kararında, kemoterapi öncesi sitogenetik faktörlerin, özellikle del 17p ve IgHV mutasyon durumunun belirlenmesi günümüzde önem kazanmıştır. 17p delesyonunun her tedavi protokolü öncesi bakılması önerilirken, IgHV mutasyonunun bir kez bakılması yeterlidir. Fludarabine yanıtsız veya 12 aydan önce nükseden, ya da fludarabin bazlı kemoimmünoterapi sonrası 24 aydan önce relaps görülen olgular ile del17p gibi kötü prognostik faktöre sahip genç ve dirençli olgularda, uygun vericisi olan iyi seçilmiş sınırlı bir hasta grubunda allojeneik kök hücre nakli halen tek küratif tedavi olarak akılda bulundurulmalıdır.

Son yıllarda KLL hücre biyolojisinin daha iyi anlaşılmasıyla, hedefe yönelik geliştirilen yeni ajanlar ve kombinasyonları, tedavilerde kür elde etme yolunda yeni umutlar ortaya koymuştur. Hedef tedavilerle yapılan çalışmalar ışığında, kılavuzlardaki tedavi algoritmalarında da önemli değişiklikler olmuştur 88.

Tablo 9. Tedavi algoritmalarına ve kılavuzlara kanıt gösterilen çalışmalar( 88)

G, Obinutuzumab; Cl, Klorambusil; Acb, Acalabrutinib; İbr, İbrutinib; NR, not reached (hedefe ulaşılmamıştır

 

Çalışma Kemoterapi Hasta sayısı Hasta özelliği Median takip süresi ORR Hastalıksız sağ kalım (PFS) Toplam sağ kalım OS
ELEVATE TN G-Cl vs Acb vs G-Acb 177

179

179

 ≥65 yaş,

ya da,

<65yaş ve komorbidite

 28 ay %79

%86

%94

 %47 (2 yıl) %87(2 yıl) %93(2 yıl) %92

%95

%95
RESONATE 1 İbrutinib vs Ofatumumab 95

196

 Median yaş 67 65 ay %86 %24 %59 (3 yıl) %3 (3 yıl) %74

%65
RESONATE 2 İbrutinib vs Klorambusil 136

133

 ≥65 yaş 5 yıl %86 %35 %70 (5 yıl) %12 (5 yıl) %83 %68
A 041202 ALLIANCE İbrutinib vs İbr-R vs BR 182

182

183

 ≥65 yaş 38 ay %93 %94 %81 %87 (2 yıl) %88 (2 yıl) %74 (2 yıl) %90

%94

%95
E 1912 FCR vs İbr-R 175

354

 ≤70 yaş 34 ay %81 %96 %73 (3 yıl)

%89 (3yıl)

 %92

%99
ILLUMİNATE G-Cl vs G-İbrutinib 116

113

 ≥65yaş

ya da

<65 yaş ve komorbidite

 31 ay %73 %88 %31 (30ay)

%79 (30ay)

 %85 %86
CLL-8 FCR vs FC 408

409

 Median yaş 61, fit hasta grubu 6 yıl %90 %80 57 ay

33 ay

 NR 86 ay
CLL-11 G-Cl vs R-Cl vs Klorambusil 238 233 118 Median yaş 73, 70 ay Komorbid median

CIRS 8,

CrCl:62ml/dk

 %77 %65 %31 27 ay 16 ay 11 ay %82

%84

%90
CLL-14 G-Cl vs G-Venetoclax 216 216 ≥65 yaş, komorbid (CIRS>6, CrCl< 70) 40 ay %71 %85 %50 (3 yıl) %82 (3 yıl) %93 NR %92 NR
ASCEND Acalabrutinib vs İdelalisib-R veya BR 155 119

36

 Median yaş 68,

ECOG perf skoru≤2

 16 ay %81 %75 %88 (NR) Median: 16 ay

(1 yıl %68)

 %94 (12 ay)

%91
MURANO Venetoclax-R vs BR 194 195 ≥18, ECOG:0-1 4 yıl %92 %72 %57 (4 yıl) %5 (4 yıl) %85 %67
FAZ III (Ide+R vs R)

Ide+R vs Plasebo+R

 110 110 CIRS>6, Renal yetm, komorbid 18 ay %84 %16 Median 19 ay Median 6,5 ay
DUO Duvelisib vs Ofatumumab 160 159 Median yaş 69 22 ay %74 %45 %60 (1 yıl) %39 (1 yıl) NR %86 (1 yıl)
HELIOS İbrutinibBR vs BR 289 289 18 yaş, ECOG:0-1 35 ay %87 %66 %68

(3 yıl)

%14

(14 ay)

 %82 (3yıl)

%73 (3yıl)

 

 

KAYNAKLAR

  1. Horner, MJ.; Ries, LAG.; Krapcho, M., et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975- 2006. National Cancer Institute; Bethesda, MD: 2009.
  2. Pamuk ON, Pamuk GE, Soysal T, et al. Chronic lymphocytic leukemia in Turkey: experience of a single center in Istanbul.South Med J 2004;97:240-245.
  3. Pamuk GE, Pamuk ON, Soysal T, et al. An overview of young CLL patients: a single-centre experience from Turkey.Haematologia (Budap) 2002;31:303-311.
  4. Goldin LR, Björkholm M, Kristinsson SY, et al.Elevated risk of chronic lymphocytic leukemia and other indolent non-Hodgkin’s lymphomas among relatives of patients with chronic lymphocytic leukemia.Haematologica 2009;94:647-653.
  5. Schubauer-Berigan MK, Daniels RD, Fleming DA, et al. Chronic lymphocytic leukaemia and radiation: findings among workers at five US nuclear facilities and a review of the recent literature. Br J Haematol 2007; 139:799-808. 8.
  6. Linet MS, Mary K. Schubauer-Berigan, Weisenburger DD,et al.Chronic lymphocytic leukaemia: an overview of aetiology in light of recent developments in classification and pathogenesis. Br J Haematol 2007; 139:672-86.
  7. Rawstron AC, Hillmen P. Clinical and diagnostic implications of monoclonal B-cell lymphocytosis. Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23:61-69. 10.
  8. Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJ, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-583.
  9. Di Bernardo MC, Crowther-Swanepoel D, Broderick P,et al. A genome-wide association study identifies six susceptibility loci for chronic lymphocytic leukemia. Nat Genet 2008; 40:1204-1210.
  10. Cerhan JR, Slager SL. Familial predisposition and genetic risk factors for lymphoma. Blood. 2015; 126:2265–2273. [PubMed: 26405224]
  11. Soysal T. Türk Hematoloji Derneği. Hematolog 2013:3-2.
  12. Hallek M, Cheson B D, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the InternationalWorkshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute– Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-5456.
  13. L. Scarfò et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology 104 (2016) 169–182
  14. Damle RN, Calissano C, Chiorazzi N, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: a disease of activated monoclonal B cells. Best Practice & Research Clinical Haematology 2010; 23:33-45.
  15. Crowther-Swanepoel D, Broderick P, Di Bernardo MC, et al. Common variants at 2q37.3, 8q24.21, 15q21.3 and 16q24.1 influence chronic lymphocytic leukemia risk. Nat Genet 2010; 42:132-136.
  16. Kröber A, Seiler T, Benner A, et al. VH Mutation status , CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100:1410-1416.
  17. Wiernik PH, Goldman JM, Dutcher JP, et al. Neoplastic Diseases of the Blood.5. Baskı,Springer, 2013
  18. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46:219-234.
  19. Binet JL, Auguier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981:198-206.
  20. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94:1840-1847.
  21. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94:1848-1854.
  22. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL, updated results of the CLL8 trial.Blood 2016;127: 208-215.
  23. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamid and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 2016;127: 303-309.
  24. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al.First line chemoimmunotherapy with Bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamid and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL10): an international, open-label , randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2016;17: 928-942.
  25. Tobin G, Thunberg U, Johnson A, et al. Somatically mutated IGVH3-21 genes characterize a new subset of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 99:2262- 2264.
  26. Ibrahim S, Keating M, Do KA, et al. CD38 expression as an important prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;98: 181-186.
  27. Rassenti LZ, Jain S, Keating M, et al. Relative value of ZAP-70, CD38 and immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112: 1923-1930.
  28. Claus R, Lucas DM, Ruppert AS et al. Validation of ZAP-70 methylation and its relative significance in predicting outcome in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2014; 124:42-48.
  29. Thompson PA, O’Brien SM, Xiao L, et al. Beta 2 microglobulin normalization within 6 months of ibrutinib-based treatment is associated with superior progression-free survival in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2016; 122: 565-573.
  30. Molica S, Maura FR, Callea V, et al. The utility of a prognostic index for predicting time to first treatment in early chronic lymphocytic leukemia: the GIMEMA experience. Haematologica 2010; 95:464-469.
  31. Visentin A, Facco M, Frezzato F, et al. Integrated CLL Scoring system, a new and simple index to predict time to treatment and overall survival in patients with chronic lymphocytic leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015;15: 612- 620.
  32. International CLLIPwg. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2016:17: 779-790.
  33. Gentile M, Shanafelt TD, Mauro FR et al. Predictive value of the CLL-IPI in CLL patients receiving chemo-immunotherapy as first-line treatment. Eur J Haematol 2018.
  34. Condoluci A, Terzi di Bergamo L, Langerbeins P, et al. International prognostic score for asymptomatic early-stage chronic lymphocytic leukemia. Blood 2020; 135:1859-1869.
  35. Tausch E, Beck P, Schlenk RF, et al. Prognostic and predictive role of gene mutations in chronic lymphocytic leukemia: results from the pivotal phase III study COMPLEMENT 1. Haematologica 2020.
  36. Ahn IE, Tian X, Ipe D, et al. Prediction of outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib: Development and validation of four-factor prognostic modal. J Clin Oncol 2021; 39:576-585.
  37. Soumerai JD, Ni A, Darif M, et al. Prognostic risk score for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia treated with targeted therapies or chemoimmunotherapy. Lancet Haematol 2019; 6: e366-e374.
  38. Baliakas P, Jeromin S, Iskas M, et al. Cytogenetic complexity in chronic lymphocytic leukemia; definitions, associations, and clinical impact. Blood 2019;133: 1205-1216.
  39. Molica S, Giannarelli D, Montserrat D, et al. Minimal residual disease and survival outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia: A systematic review and mata-analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019; 19: 423-430.
  40. Langerak AW, Ritgen M, Goede V, et al.Prognostic value of MRD in CLL patients with comorbidities receiving chlorambucil plus obinituzumab or rituximab. Blood 2019; 133: 494-497.
  41. Alsawaf O, Zhang C, Robrecht S, et al. Clonal Dynamics after Venetoclaxobinutuzumab therapy. Novel insights of the randomized phase 3, CLL 14 trial. Blood 2020; 136:22-23.
  42. Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, et al. Fix duration of Venetoclax-Rituximab in Relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates MRD and prolongs survival: Post-treatment follow-up of the Murano Faz III study. J Clin Oncol 2019; 37:269-277.
  43. Kovacs G, Robrecht S, Fink AM, et al. Minimal residual disease assestment improves prediction of outcome in patients with CLL, comprehensive analysis of two Phase III studies of the German CLL study Group. J Clin Oncol 2016;34: 3758-3765.
  44. Thompson PA, Peterson CB, Strati P, et al. Serial minimal residual disease monitoring during first line treatment for CLL may direct individualized therapeutic strategies. Leukemia 2018; 32:2388-2398.
  45. Ferrajoli A, Keating MJ, O’Brien S, et al. Experience with rituximab immunotherapy as an early intervention in patients with Rai stage 0 to II chronic lymphocytic leukemia.Cancer 2011;117:3182-3186.
  46. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment and supportive management of CLL. Blood 2018: 131;2745-2760.
  47. Herling CD, Cymbalista F, Gross-Ophoff-Muller C, et al. Early treatment with FCR versus watch and wait in patients with stage Binet A high-risk chronic lymphocytic leukemia (CLL): a randomized phase 3 trial. Leukemia 2020.
  48. Goede V, Cramer P, Busch R, et al. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group trials. Haematologica 2014; 99:1095-1100.
  49. Al-Sawaf O, Zhang C, Tandon M, et al. Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL 14):follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21:1188-1200.
  50. Thornton PD, Matutes E, Bosanquet AG, et al. High döşe methylprednisolon can induce remissionsin CLL patients with p53 abnormalities. Ann Hematol 2003; 82:759-765.
  51. Pıleckyte R,1, Jurgutıs M, Valceckıene V, et al. Dose-dense high-dose methylprednisolone and rituximab in the treatment of relapsed or refractory highrisk chronic lymphocytic Leukemia. Leukemia & Lymphoma 2011; 52:1055
  52. Smolej L, Doubek M, Panovska A, et al. Rituximab in combination with high-dose dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Leukemia Research 2012; 36:1278-1282.
  53. Rai KR, Peterson BL, Applebaum, FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for CLL. N Engl J Med 2000;343: 1750-1757.
  54. Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114:3382-3391.
  55. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:885-891. 33.
  56. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997.J Clin Oncol 2007;25:793-798. 34.
  57. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:230-239.
  58. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27:4378-4384
  59. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as fi rst-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25:5616- 5623.
  60. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath1H) in patients who have failed fludarabine. Results of a large international study. Blood 2002,99:3554-3561.
  61. Lepretre S, Aurran T, Mahé B, Cazin B, et al. Excess mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial. Blood. 2012 May 31; 119:5104-5110.
  62. Tam CS, O’Brien S, Wierda W,et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008; 112:975-980.
  63. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164-1174.
  64. Kirsten Fischer, Paula Cramer, Raymonde Busch,et al. Bendamustine in Combination With Rituximab for Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012; 30:3209-3216.
  65. Kutsch N, Bahlo J, Robrecht S, et al. Long term follow-up data and Health-Related Quality of Life in Frontline therapy of fit patients treated with FCR versus BR (CLL 10 trial of the GCLLSG) Hemasphere 2020; 4: e336.
  66. Flinn IW, Panayiotidis P, Afanasyev B, et al. A phase 2, multicenter study investigating ofatumumab and bendamustine combination in patients with untreated or relapsed CLL. Am J Hematol 2016; 91:900-906.
  67. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28:1749-1755.
  68. Miklos U, Strugov V, Lewerin C, et al. Five-year survival follow-up of a phase III randomised trial comparing ofatumumab versus physicians choice for bulky fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: a short report. Br J Haematol 2020.
  69. Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Acta Oncol 2016; 55:1115-1120.
  70. Robak T, Warzocha K, Govind Babu K, et al. Ofatumumab plus fludarabine and cyclophosphamide in relapsed chronic lymphocytic leukemia:results from the Complement 2 trial. Leuk Lymphoma 2017;58 (5):1084-1093.
  71. Offner F, Robak T, Janssens A, et al. A five-year follow-up of untreated patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ofatumumab and chlorambucil: final analysis of the Complement 1 phase III trial. Br J Hematol 2020; 190:736- 740.
  72. Goede V, Fischer K, Engelke A, et al. Obinutuzumab as frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia: updated results of the CLL 11 study. Leukemia 2015; 29:1602-1604.
  73. Stilgenbauer S, Leblond V, Foa R, et al. Obinutuzumab plus Bendamustine in previously untreated patients with CLL: a subgroup analysis of the GREEN study. Leukemia 2018; 32:1778-1786.
  74. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Ibrutinib Treatment for First-Line and Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Final Analysis of the Pivotal Phase Ib/II PCYC-1102 Study. Clin Cancer Res. 2020; 26(15): 3918–3927.
  75. Barrientos JC, O’Brien S, Brown JR, et al. Improvement in Parameters of Hematologic and Immunologic Function and Patient Well-being in the Phase III RESONATE Study of Ibrutinib Versus Ofatumumab in Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018; 18(12): 803–813.
  76. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al; RESONATE-2 Investigators. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-24.
  77. Fraser G, Cramer P, Demirkan F, et al. Updated results from the phase 3 HELIOS study of ibrutinib, bendamustine, and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Leukemia. 2019; 33(4): 969–980.
  78. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE 17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10): 1409-1418.
  79. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukaemia. N Engl J Med 2019; 381:432-443.
  80. Del Poeta G, Maurillo L, Venditti A, et al. Clinical significance of CD 38 expression in chronic lymphocytic leukaemia. Blood 2001; 98: 2633-2639.
  81. Moreno C, Greil G, Demirkan F, et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (ILLUMİNATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20:43-56.
  82. Hardy-Abeloos C, Pinotti R, Gabrilove J, et al. Ibrutinib dose modifications in the management of CLL. J Hematol Oncol. 2020; 13: 66.
  83. O’Brien SM, Byrd JC, Hillmen P, et al. Outcomes with ibrutinib by line of therapy and post‐ibrutinib discontinuation in patients with chronic lymphocytic leukemia: Phase 3 analysis. Am J Hematol. 2019 May; 94(5): 554–562.
  84. Byrd RRF, Coutre S, Flinn IW, et al. The Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Promotes High Response Rate, Durable Remissions, and Is Tolerable in Treatment Naïve (TN) and Relapsed or Refractory (RR) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) Patients Including Patients with High-Risk (HR) Disease: New and Updated Results of 116 Patients in a Phase Ib/II Study. Blood 2012; 120:189.
  85. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukemia (ELEVATE-TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020; 395:1278-1291.
  86. Byrd JC, Wierda WG, Schuh A, et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: updated phase 2 results. Blood 2020; 135:1204-1213.
  87. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: Phase III randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustin plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2020; 38:2849-2861.
  88. NCCN Guidelines Version 3.2021. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphocytic Lymphoma.
  89. Tam CS, Robak T, Ghia P, et al. Zanubrutinib monotherapy for patients with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia and 17p deletion. Haematologica 2020; online ahead of print.
  90. Brown JR, Byrd JC, Coutre SE, et al. Idelalisib, an inhibitör of phosphatydilinositol 3-kinase p-110 delta, for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2014; 123:3390-3397.
  91. Sharman JP, Coutre SE, Furman RR, et al. Final results of a randomised, phase III study of Rituximab with or without Idelalisib followed by open-label idelalisib in patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2019; 37:1391-1402.
  92. Susan M. O’Brien, Nicole Lamanna, Thomas J. Kipps et al. A phase 2 study of idelalisib plus rituximab in treatment-naive older patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015 Dec 17; 126(25): 2686–2694.
  93. Jones JA, Robak T, Brown JR, et al. Efficacy and safety of idelalisib in combination with ofatumumab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Haematol 2017; 4:114–126.
  94. Lampson BL, Kasar SN, Matos TR, et al. Idelalisib given Front-Line for Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia Causes Frequent Immune-Mediated Hepatotoxicity. Blood 2016; 128: 195–203.
  95. Weidner AS, Panarelli N, Geyer J, et al. Idelalisib-Associated Colitis: Histologic Findings in 14 Patients. Am. J. Surg. Pathol. 2015; 39: K 1661–1667.
  96. Hanlon A, Brander DM, et al. Managing toxicities of phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) inhibitors. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020; 2020(1): 346–356.
  97. Flinn IW, Hillmen P, Montillo M, et al. The Phase 3 DUO Trial: Duvelisib vs. Ofatumumab in Relapsed and Refractory CLL/SLL. Blood 2018, 132, 2446–2455.
  98. Park CM, Bruncko M, Adickes J, et al. Discovery of an Orally Bioavailable Small Molecule Inhibitor of Prosurvival B-Cell Lymphoma 2 Proteins. J. Med. Chem. 2008, 51, 6902–6915.
  99. Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al. Venetoclax for chronic Lymphocytic Leukemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018;19: 65-75.

100.Coutre S, Choi M, Furman RR, et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood 2018; 131: 1704-1711.

101.John G. Gribben. Practical management of tumour lysis syndrome in venetoclax‐ treated patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2020 Mar; 188(6): 844–851.

102.Kater AP, Seymour, JF, Hillmen P, et al. Fixed Duration of Venetoclax-Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Eradicates Minimal Residual Disease and Prolongs Survival: Post-Treatment Follow-up of the Murano Phase III Study. J. Clin. Oncol. 2019; 37:269-277.

103.Kater AP, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Five-Year Analysis of Murano Study Demonstrates Enduring Undetectable Minimal Residual Disease (UMRD) in a Subset of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (R/R CLL) Patients (Pts) Following Fixed-Duration Venetoclax-Rituximab (VenR) Therapy. Blood 2020; 136:19-21.

104.Al-Sawaf O, Zhang C, Tandon M, et al. Fixed-Duration VenetoclaxObinutuzumab for Previously Untreated Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: Follow-up of Efficacy and Safety Results from the Multicenter, OpenLabel, Randomized, Phase III CLL14 Trial. Lancet Oncol 2020; 21:1188-1200.

105.Fink AM, Bahlo J, Robrecht S, et al. Lenalidomide maintenance after first-line therapy for high risk Chronic Lymphocytic Leukemia (CLLM1); final results from randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Haematol 2017;4: 475- 486.

106.Chanan-Khan AA, Zaritskey A, Egyed AC, et al. Lenalidomide maintenance therapy in previously treated chronic Lymphocytic Leukemia (CONTINUUM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Haemtol 2017; 4:534-543.

107.Jackson HJ, Rafiq S, Brentjens RJ, et al. Driving CAR T-cells forward. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2016; 13:370–38

108.Porter DL, et al. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci. Transl Med. 2015; 7:303ra139.

109.Candida Vitale, Paolo Strati, et al. CAR T-Cell Therapy for B-Cell non-Hodgkin Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical Trials and Real-World Experiences. Front Oncol. 2020; 10: 849.