KADIN HİPOGONADİZMİ

KADIN HİPOGONADİZMİ

Alıntılandığı kaynak: Ateş C. Kadın Hipogonadizmi. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;377-389

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Uzm. Dr. Coşkun Ateş

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

 

Özet

Kadın hipogonadizmi, östrojen eksikliği ve adet döngüsü bozukluklarına neden olan hipotalamik-hipofiz-over aksının yetersiz veya anormal fonksiyonunu ifade eder. Puberte sonrası kadınlarda, hipogonadizm tipik olarak işlevsiz uterin kanama veya amenore ile kendini gösterir. Primer amenore, normal sekonder seksüel gelişim olanlarda 16 yaşına kadar ya da olmayanlarda 14 yaşına kadar adet görememe durumudur. Folikül stimülan hormon, luteinizan hormon, prolaktin ve fizik muayene amenorenin en sık nedenlerini belirlemeye yardımcı olur. Meme gelişimi olması daha önce östrojen mevcudiyetinin göstergesidir. Aşırı testosteron çoğunlukla hirsutizm ya da nadiren virilizme neden olur. Müllerian agenezi, vajinanın doğuştan yokluğu ile tanımlanır. Gonadal disgenezis vakalarının yaklaşık üçte ikisi Turner sendromundan kaynaklanmaktadır. Fonksiyonel hipotalamik amenore nedenleri olan yeme bozuklukları, egzersiz, yetersiz beslenme ve stres, pulsatil gonadotropin salgılatıcı hormon salınımını engeller. Polikistik over sendromu birçok genetik ve çevresel etmenin etkili olduğu kronik anovulasyon ve hiperandrojenizm ile sonuçlanan bir bozukluktur.

 Anahtar kelimeler: Amenore, hipogonadizm, gonadal disgenezi, hiperandrojenizm, prematür ovaryan yetmezlik

Summary

Female hypogonadism refers to insufficient or abnormal function of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis, causing estrogen deficiency and menstrual cycle disorders. In postpubertal females, hypogonadism typically presents  with dysfunctional uterine bleeding or amenorrhea. Primary amenorrhea is the condition of not having menstruation until the age of 16 in females with normal secondary sexual development, or until the age of 14 in females without normal secondary sexual development. Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactin and physical examination help to determine the most common causes of amenorrhea. Breast development is an indication of the presence of estrogen previously. Excessive testosterone causes often hirsutism, or rarely virilization. Müllerian agenesis is defined by the congenital absence of the vagina. Approximately two-thirds of the cases with gonadal dysgenesis are caused by Turner syndrome. Eating disorders, exercise, malnutrition and stress, which are the causes of functional hypothalamic amenorrhea, inhibit the secretion of pulsatile gonadotropin releasing hormone. Polycystic ovary syndrome is a disorder that results in chronic anovulation and hyperandrogenism, in which many genetic and environmental factors are effective.

Key Words: Amenorrhea, hypogonadism, gonadal dysgenesis, hyperandrogenism, premature ovarian failure

*Giriş:

Kadın hipogonadizmi, östrojen eksikliği ve adet döngüsü bozukluklarına neden olan hipotalamik-hipofiz-over aksının yetersiz veya anormal fonksiyonunu ifade eder. Primer hipogonadizm, pubertede gecikme ile olarak ortaya çıkar. Memede ve sekonder seks karakterlerinde yetersiz gelişme ve büyümede gecikme görülür. Puberte sonrası kadınlarda, hipogonadizm tipik olarak işlevsiz uterin kanama veya amenore ile kendini gösterir. Dikkatli bir anamnez, fizik muayene ve laboratuvar testleri, hipotalamus, hipofiz ve ovaryan kusuru belirleyebilir (1).

Overle ilgili patolojilerde adetler ya düzensizdir ya da hasta amenoreiktir. Hormonal değerlendirmede, düşük östradiol seviyeleri ile yüksek hipofiz gonadotropinleri (folikül uyarıcı hormon (FSH) ve lüteinizan hormon (LH)) görülür.

Hipotalamik veya hipofizer patolojilerde gonadotropin relasing hormon (GnRH) veya gonadotropin sekresyonunun değişmesinden kaynaklanan düşük östradiol seviyeleri ile birlikte uygunsuz bir şekilde normal veya düşük LH ve FSH vardır. Her durumda, hastalar oligomenore veya amenore ile birlikte östrojen eksikliğinin semptom ve bulguları (sıcak basması, disparoni veya uyku bozuklukları gibi) ile gelebilirler (2).

Klinik olarak pubertal başlangıç, kızlarda Tanner 2 meme gelişimi ile tamamlanır. Ergenliğin zamanlaması, kadınlarda 8-13 yaştır. Normalde ergenlik 2.5-3 yıl içinde tamamlanır. Kızlarda gecikmiş ergenlik 13 yaşına kadar pubertal başlangıç olmaması ile tanımlanır (3). Primer amenore, normal sekonder seksüel gelişim olanlarda 16 yaşına kadar ya da olmayanlarda 14 yaşına kadar adet görememe durumudur. Primer amenoreli olgularla sekonder seks karakteri yoksa 14 yaş civarında %0,1-2,5, sekonder seks karakterlerinin varlığında ise 16 yaş civarında % 1-5 oranında karşılaşılır. Bir genç kızın adet görebilmesi için, uterus ve uterus içinde fonksiyonel endometriyum, over, hipofiz ve hipotalamusunun olması ve bu organların bir düzen içinde fonksiyon göstermesi gerekmektedir. Primer amenoreden % 40 endokrin anormallikler, % 60 ise gelişim anomalileri sorumludur (Tablo 1), (4). Sekonder amenore menstruasyon başladıktan sonraki herhangi bir dönemde 6 ay veya daha fazla süreyle mens olunmaması şeklinde tanımlanabilir (Tablo 2, 3) (5).

Tablo 1: Primer amenore nedenleri (6)

Fizyolojik Konstitusyonel gecikme Gebelik

Patolojik  1-Gelişmemiş memeye sahip olanlar Hipotalamik Disfonksiyon Kronik hastalıklar Anoreksi, kilo kaybı, egzersiz, stres Gonadotropin Yetmezliği Kallman sendromu Gonadotropin salgılayıcı hormon eksikliği Pitüter hastalıklar Gonadal Yetmezlik Ovaryen yetmezlik Kromazomal hastalıklar Turner sendromu 2-Normal meme gelişimi olanlar Diğer hastalıklar Hipotiroidi, Hiperprolaktinemi Testiküler feminizasyon Genitoüriner malformasyon

 

Tablo 2: Sekonder amenore nedenleri (6)

Fizyolojik Gebelik, laktasyon, menapoz Patolojik 1-Hiperandrojenizm eşlik eden Polikistik over sendromu, adrenal veya over kaynaklı tümör Konjenital adrenal hiperplazi 2-Hiperandrojenizm eşlik etmeyen Hipergonadotropik hipogonadizm (ovaryen yetmezlik) Hiperproplaktinemi Hipotiroidi Hipogonadotropik hipogonadizm Fonksiyonel hipogonadotropik hipogonadizm (hipotalamik amenore) Anatomik nedenler

 

Tablo 3: Primer ve sekonder hipogonadizm nedenleri (7)

Primer Hipogonadizm Nedenleri (Yüksek FSH ve LH vardır) Doğuştan Kromozomal anormallikler (Turner sendromu- 45, XO; Klinefelter sendromu- 47, XXY Anorşi (kaybolan testis) Edinilmiş  Otoimmünite veya enfeksiyon sonrası Travma veya ameliyattan sonra Kemoterapi, radyasyon tedavisi Sekonder Hipogonadizm Nedenleri (Düşük veya Normal FSH ve LH vardır) Edinilmiş Tümörler İyi huylu tümörler ve kistler Kraniofarenjiyomlar Germinomlar, menenjiyomlar, gliomlar, astrositomlar Fonksiyonel gonadotropin eksikliği Kronik sistemik hastalık Akut hastalık Yetersiz beslenme Hipotiroidizm, hiperprolaktinemi, diabetes mellitus, Cushing hastalığı Anoreksiya nervoza, bulimia İnfiltratif hastalıklar Hemokromatoz, granülomatöz hastalıklar, histiyositoz Kafa travması Hipofiz apopleksi İlaçlar (Esrar) Doğuştan İzole GnRH eksikliği (aynı zamanda idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm olarak da bilinir) Anozmi ile (Kallmann sendromu) Konjenital adrenal hiperplazi Zeka geriliği/obezite ile ilişkili GnRH eksikliği Laurence-Moon-Biedl sendromu,  Prader-Willi sendromu Birden fazla ön hipofiz hormonu eksikliğinin idiyopatik formları GnRH veya gonadotropin eksikliklerine neden olan konjenital beyin malformasyonları

*Tanı: Amenorenin olası nedenlerini kategorik olarak değerlendirmek faydalıdır. Bunlar, çıkış yolundaki anatomik kusurlar, overin birincil işlev bozukluğu, hipotalamik veya hipofiz fonksiyon bozuklukları, hipotalamik-hipofiz-gonadal ekseni etkileyen sistemik hastalıklar ve diğer endokrin bezlerinin patolojisi gibi sınıflandırılabilir (8). Tablo 4 ve tablo 5’te amenorenin değerlendirilmesinde anamnez, fizik muayene ve değerlendirilmesi gereken faktörler görülmektedir. FSH, LH, tiroid stimülan hormon (TSH), prolaktin (PRL) bakılması ve fizik muayene amenorenin tanısını büyük oranda koydurur (Şekil 1,2). Meme gelişimi olması daha önce östrojen mevcudiyetinin göstergesidir. Aşırı testosteron çoğunlukla hirsutizm ya da nadiren virilizme neden olur. Primer amenoresi olan kadınların % 15’inde genital muayene normaldir. Meme gelişimi olan kör veya gelişmemiş bir vajina müllerian agenezisi, vajinal septumu veya androjen duyarsızlığını gösterebilir. Genital muayene mümkün değilse abdominal ultrasonografi kullanılabilir.

Fizik muayene normal olduğunda (vakaların çoğu böyle) ilk olarak hamilelik dışlanmalı ve FSH, PRL çalışılmalıdır. TSH ile hipotiroidi dışlanmalıdır. Gonadal yetmezlik varsa ve hasta 30 yaşından küçükse Turner sendromu ve Swyer sendromu için karyotip bakılmalıdır. Serum prolaktin yüksek ve ilaç kullanımı yoksa hipofiz adenomu için hipofiz görüntülemesi istenilmelidir. FSH değerleri düşükse neden çoğunlukla polikistik over sendromu (PKOS) ya da hipotalamiktir (9-11).

Tablo 4: Amenorenin değerlendirilmesinde anamnez (12)

Anamnez
Kemoterapi veya radyasyon	Belirli bir organ veya yapıda bozulma (örneğin beyin, hipofiz, yumurtalık)
Ailede erken veya gecikmiş menarş öyküsü	Konstitusyonel gecikme
Galaktore	Prolaktinoma
Hirsutizm, akne	Hiperandrojenizm, PKOS veya Adrenal tümör, KAH, Cushing sendromu
Koku kaybı (anozmi)	Kallman  sendromu
Menarş ve adet geçmişi	Primer veya sekonder amenore ayrımı
Baş ağrıları veya görme değişiklikleri	Santral sinir sistemi tümörü, empty sella
Sıcaklık intoleransı, çarpıntı, ishal, kabızlık, depresyon, cilt değişiklikleri	Tiroid hastalığı
Vazomotor semptomlar (Sıcak basmaları veya gece terlemeleri)	Primer ovaryan yetmezlik, menapoz
Kilo kaybı, aşırı egzersiz, yetersiz beslenme, psikososyal sıkıntı, diyetler	Fonksiyonel hipotalamik amenore
Hipertansiyon ve hirsutizm	17-hidroksilaz / 17,20-liyaz eksikliği(KAH)

 

Tablo 5: Amenorenin değerlendirilmesinde fizik muayene (12)

Fizik Muayene
Tiroid muayenesi	Tiroid hastalıkları
Akontozis nigrikans	Hiperinsülizm (PKOS)
Antropometrik ölçümler	Turner sendromu, konstitusyonel gecikme
Vücut kitle indeksi Artmış	PKOS
Vücut kitle indeksi Azalmış:	Fonksiyonel hipotalamik amenore
Bradikardi	Fonksiyonel hipotalamik amenore (anoreksi)
Meme gelişimi	Östrojen salgısı kanıtı
Dismorfi (düşük saç çizgisi,yele boyun)	Turner sendromu
Erkek tipi kellik, akne,hirsutizm	Hiperandrojenizm, PKOS, over veya adrenal tümör, klasik olmayan KAH, Cushing sendromu
Çatlaklar, bufalo hörgücü, santral obezite	Cushing sendromu

 

(Bkz. Tanıya gidiş algolaritmaları ile ilgili pratiğe dönük şekiller kitabınızın sayfa:383; Şekil 1, Primer amonere tanısına gidiş algoritması ve sayfa:  384;Şekil 2, sekonder amenore tanısına gidiş algoritması ile gösterilmiş olup, bölümünüzün alıntılandığı konu başında yer alan kaynak bağlantısından ulaşılabilmektedir.)

Hipogonadizm Nedenleri:

-Müllerian agenezi: Vajinal agenezi veya Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser sendromu olarak da bilinen Müllerian agenezi, vajinanın doğuştan yokluğu ile tanımlanır. En sık uterin agenezisi ile ilişkilidir, ancak hastaların % 7-10’unda uterus vardır (14). Hastaların tipik olarak amenore dışında bir şikayeti yoktur. Hasta döngüsel ağrıdan şikayet ediyorsa manyetik rezonans ile uterus kalıntısında endometriumu tespit edilebilir. Kalan aktif endometriyal doku, cerrahi olarak çıkarılmayı gerektirebilir. Hastaların normal kadın dış cinsel organları ve overi vardır. Hastalarda ayrıca böbrek ve iskelet anomalileri de olabilir (15).

-Gonadal disgenezi: Gonadal disgenezi, primer amenorenin en yaygın nedeni olan (% 30- 40) gonadların eksik veya kusurlu oluşumunu ifade eder (16). Bu kadınlarda östradiol seviyesi düşük ve FSH seviyesi yüksektir. Birçok gonadal disgenezi nedeni vardır. Bunlar arasında 45 XO (Turner sendromu), 46, XX veya 46, XY (Swyer sendromu) sayılabilir.

-Turner sendromu: Gonadal disgenez vakalarının yaklaşık üçte ikisi Turner sendromundan kaynaklanmaktadır (17). Turner sendromunda, over germ hücreleri normal göç ve mitoz geçirirken normal mayoz oluşmaz ve bu durum hızlı oosit kaybına yol açar. Yaklaşık % 70-80’inde spontan pubertal gelişim yoktur. Hastaların % 90’ında primer amenore görülür (18). Östrojen ve siklik progesteron replasmanı, yaklaşık 11 yaşından itibaren pubertal gelişimin indüksiyonu için gereklidir. Progesteron şekilsiz tübüler göğüslere neden olacağından, ilk önce düşük doz östrojen başlatılmalıdır (19). Kısa boy, lenfödem, yele boyun, düşük saç çizgisi, cubitus valgus gibi bulgular görülür (20).

-46 XX Gonadal Disgenezi: 46 XX Gonadal disgenezi, otozomal genlerdeki kusurlardan kaynaklanır. 46, XX gonadal disgenezi olan hastalar, amenoreik ve sekonder seks karakterleri yoktur. Ancak bunun dışında normal bir fenotipe sahiptirler (16). Hastaların 46, XX karyotipi normaldir ve gonad çizgileri vardır (21). Östrojen ve siklik progesteron ile hormon replasman tedavisi (HRT) gereklidir.

-46, XY Gonadal Disgenezi (Swyer sendromu): 46, XY gonadal disgenezine Swyer sendromu da denir. Bu vakaların yaklaşık % 10-20’si SRY gen mutasyonundan kaynaklanmaktadır (16). Hastalarda çizgi gonadları veya işlevsel olmayan testis dokusu vardır. Gonadlar ne antimüllerian hormon ne de androjen üretmez. Sonuç olarak, bu olgular normal kadın iç ve dış cinsel organlarına sahiptirler. Fenotipik olarak kadındırlar ve primer amenore ve gecikmiş sekonder seks karakterleriyle ortaya çıkarlar. Malign transformasyon riskinin yüksek olması nedeniyle gonadektomi gereklidir. Hastalar ayrıca ergenlik indüksiyonu için hormon replasman tedavisi (HRT) alırlar. Uygun HRT ve yardımcı üreme teknolojisi ile gebelik mümkündür (22).

-Fonksiyonel Hipotalamik Amenore: Fonksiyonel hipotalamik amenore, yeme bozuklukları, egzersiz, yetersiz beslenme ve stres gibi pulsatil GnRH salınımını engelleyen bozukluklardan kaynaklanır. Genellikle sekonder amenore nedenidir ancak primer amenoreye de neden olabilir (16).

-Kallmann Sendromu: Kallmann sendromu, gecikmiş ergenlik ve anosmi ile karakterize edilen X’e bağlı bir hastalıktır (21). Tedavi, östrojen ve progesteron ile replasman tedavisini içerir. Gonadotropin veya pulsatil GnRH tedavisi de fertiliteyi indüklemek için kullanılabilir (23).

-Non klasik konjenital adrenal hiperplazi (KAH): Hastada, prematür pubarş, kutanöz semptomlar, hirsutizm, amenore, kronik anovülasyon ve infertilite görülebilir (24). Adrenal ve over androjen fazlalığına rağmen kadınların çoğu spontan olarak gebe kalır (25). Üreme çağındaki kadınların % 10-30’u infertiliteden şikayetçidir (26). Dolaşımdaki aşırı progesteron ve adrenal kaynaklı 17 hidroksi progesteron (17 OH PG) seviyelerine bağlı olarak kalıcı ve yüksek progesteron konsantrasyonları da, elverişsiz bir servikal mukus ve atrofik endometriyuma neden olur (27).

-Prolaktinoma: Prolaktinomalar en sık görülen fonksiyonel hipofiz adenomlarıdır. 20-40 yaş arasındaki üreme çağındaki kadınlarda daha sık ortaya çıkmaktadırlar. Prolaktinomada klinik tablo prolaktin düzeylerinin yüksekliği ile ilişkili olup galaktore ve gonadal fonksiyonlar üzerindeki sekonder etkiler sonucu ortaya çıkmaktadır. Premenapozal kadınlarda hipogonadizm, menstruel siklus bozuklukları (oligomenore ya da amenore) ve infertilite (luteal faz defekti ya da anovulasyon) ile prezente olabilir. Hiperprolaktinemi, gebelik olmaksızın gelişen amenore nedenlerinin yaklaşık % 10-20 kadarını oluşturmaktadır. Yüksek serum prolaktin düzeyleri, GnRH düzeylerini baskılayarak FSH, LH salgısını azaltarak menstruel siklus düzensizlikleri ve hipogonadizme neden olur. Tedavi edilmeyen prolaktinomalı kadınlarda genellikle fertilitede azalma söz konusudur. Bu nedenle prolaktinoma hastalarına tanı, gebelik öncesi fertilite tetkikleri sırasında da konulabilir (28).

-Polikistik Over Sendromu: PKOS, birçok genetik ve çevresel etmenin etkili olduğu kronik anovulasyon ve hiperandrojenizm ile sonuçlanan bir bozukluktur. Kronik anovulasyon, klinikte kendini menstürel düzensizlikler, oligomenore, disfonksiyonel kanamalar ve infertilite ile gösterir. PKOS bütün yaş gruplarında anovulasyon, hirsutizm ve infertilitenin en başta gelen nedenidir Erişkin kadınlarda prevalansı % 5 olarak bildirilmektedir (29). PKOS’lu hastalarda, östrojen düzeylerinde artışla ilişkili olarak endometriyal kanser riskinin arttığı bildirilmektedir. PKOS ile ilişkili insülin direnci, hastanın diabetes mellitus riskini 2-5 kat arttırır. PKOS’u olan hastalarında kilo kontrolü metabolik anormalliklerin kontrolü için çok önemlidir. Ayrıca kilo kaybı ile androjen seviyelerinde azalma, hirsutizmde iyileşme, mensturasyonda normalleşme sağlanabildiği de bilinmektedir. Oral kontraseptif kullanımı normal bir endometriyumun devamını sağlar. Metformin gibi insülin duyarlılaştırıcı ajanlar, insülin direncini azaltabilir ve ovulatuar fonksiyonu iyileştirebilir (30).

-Prematür Over Yetmezliği: Kırk yaşın altındaki kadınlarda primer veya sekonder amenore, hipergonadotropizm ve hipoöstrojenemiden oluşan sendromdur. Tanı, 6 hafta arayla alınan iki serum örneğinde FSH ≥ 40mIU/mL seviyesi ile konur. 20 yaşına kadar her 10000 kadından birini, 30 yaşına kadar 1000 kadından birini ve 40 yaşına kadar 100 kadından birini etkilemektedir. Over yetmezliği % 82,5 vakada 30-39 yaş arasında kendini gösterir. Sekonder amenore vakalarının % 5-10’unun ve primer amenorenin % 10-28’inin nedenidir. Vakaların % 20- 30’unda otoimmün hastalıklar eşlik edebilir. En yaygın olanı, vakaların % 30-40’ında görülen tiroid bozukluklarıdır (31).

-Tedavi Prensipleri: Her türlü gonadal yetmezlik ve hipergonadotropik hipogonadizm ile ilişkili primer amenore teşhisi konan kadınlar, sekonder seks özelliklerin başlatılması, olgunlaşması ve sürdürülmesi için döngüsel östrojen ve progestojen tedavisi almalıdır. Tedavi, günlük konjuge östrojen veya günlük estradiol ile başlatılabilir. Endometrial hiperplaziyi önlemek için östrojen, progestojen ile kombinasyon halinde verilmelidir. Gonadal çizgileri ve mozaisizmi olan hastalarda, östrojen tedavisinin başlamasından sonra veya kendiliğinden ovulasyon olabilir. Hidroksilaz enzimi eksikliği tanısı konulursa, hidrokortizon veya deksametazon ile ekzojen kortikosteroid replasman tedavisi başlanabilir. Terapötik önlemler, altta yatan nedeni veya birincil amenoreyi hedeflemelidir. Kraniofarengiomlar, kraniyotomi sırasında veya transsfenoidal yaklaşımla rezeke edilebilir. Germinomlar radyasyona çok duyarlıdır; bu nedenle ameliyat nadiren gerekir. Hiperprolaktinemi ve prolaktinomalar, dopamin agonistlerine yanıt verebilir. Spesifik tedaviler, anoreksiya nervoza veya yetersiz beslenme gibi altta yatan nedenleri hedefleyebilir. Kallman sendromu veya hipotalamik amenoresi olanlar hormon replasman tedavisi ile tedavi edilebilir. Gonadal disgenezde olduğu gibi, hastanın karyotipi Y kromozomunu içeriyorsa, tümörleri önlemek için gonadektomi yapılmalıdır. İmperfore hymen varsa cerrahi kesi uygulanır. Enine septum varsa, cerrahi olarak çıkarılması gerekir. Vajina yok veya kısaysa, progresif dilatasyon genellikle başarılıdır (32, 33).

Kaynaklar:

1. Welt CK, Hall JE. Gonadotropin deficiency: differential diagnosis and treatment. In: Wierman ME (ed) Diseases of the pituitary. Humana Press, Totowa, NJ, 1997: 221–46.
2. Rothman MS, Wierman ME. Female hypogonadism: evaluation of the hypothalamic–pituitary–ovarian axis. Pituitary. 2008; 11: 163–9.
3. Juul A, Teilmann G, Scheike T, et al. Pubertal development in Danish children: comparison of recent European and US data. International Journal of Andrology. 2006; 29: 247–55; discussion 286–90.
4. Oral E, Aydoğan B. Primer amenore. Türk Ped Arş. 2011; 46 Özel Sayı: 92-6.
5. Slap GB. Menstrual disorders in adolescence. Best Pract Res 100. Clin Obstet Gynaecol 2003; 17(1):75-92.
6. Mcıver B, Romanski SA. Nıppoldt TB. Evaluation and Management of Amenorrhea. Mayo Clin Proc. 1997; 72: 1161-9.
7. Crowley WF, Pitteloud N. Approach to the patient with delayed puberty (internet) uptodate (2020) https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-patient-with-delayed-puberty.
8. Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:401-64.
9. Reindollar RM, Byrd JR, McDonough PG. Delayed sexual development: a study of 252 patients. Am J Obstet Gynecol. 1981; 140: 371-80.
10. Reindollar RH, Novak M, Tho SP, McDonough PG. Adult-onset amenorrhea: a study of 262 patients. Am J Obstet Gynecol. 1986; 155: 531-43.
11. Mashchak CA, Kletzky OA, Davajan V, Mishell DR. Clinical and laboratory evaluation of patients with primary amenorrhea. Obstet Gynecol. 1981; 57: 715-21.
12. Klein DA, Paradise SL, Reeder RM. Amenorrhea: A Systematic Approach to Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2019 Jul 1; 100(1): 39-48.
13. Klein DA, Poth MA. Amenorrhea: An Approach to Diagnosis and Management Am Fam Physician. 2013 Jun 1; 87(11): 781-8.
14. Marsh CA, Grimstad FW. Primary amenorrhea: diagnosis and management. Obstet Gynecol Surv. 2014; 69: 603–12
15. Kwon SK, Chae HD, Lee KH, Kim SH, Kim CH, Kang BM. Causes of amenorrhea in Korea: experience of a single large center. Clin Exp Reprod Med. 2014; 41: 29–32.
16. Marc A, Fritz MD, Leon S. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 2013.
17. Hoffman BL, Schorge JO, Bradshaw KD, Halvorson LM, Schaffer JI, Corton MM. Williams gynecology. New York: McGraw-Hill Medical; 2012.
18. Oktay K, Bedoschi G, Berkowitz K, et al. Fertility preservation in women with Turner syndrome: a comprehensive review and practical guidelines. J Pediatr Adolescan Gynecol. 2016; 29: 409–16.
19. Bryman I, Sylvén L, Berntorp K, et al. Pregnancy rate and outcome in Swedish women with Turner syndrome. Fertil Steril. 2011; 95: 2507–10.
20. Akcan AB. Turner sendromu. Konuralp Tıp Dergisi 2013; 5(2): 53-61. 390 Kadın Gonadal Sistem Hastalıkları Kadın Hipogonadizmi
21. Emans SJ, Goldstein DP, Laufer MR. Pediatric and adolescent gynecology. 5th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
22. Michala L, Goswami D, Creighton SM, Conway GS. Swyer syndrome: presentation and outcomes. BJOG. 2008; 115: 737–41.
23. Balasubramanian R, Crowley WF. Jr Isolated gonadotropinreleasing hormone (GnRH) deficiency. In: Margaret PA, Holly HA Jr, editors. GeneReviews. Seattle: University of Washington; 1993.
24. Carmina E, Dewailly D, Escobar-Morreale HF, et al. Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency revisited: an update with a special focus on adolescent and adult women. Hum Reprod Update. 2017; 23: 580–99.
25. Moran C, Azziz R, Weintrob N, et al. Reproductive outcome of women with 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep; 91(9): 3451-6.
26. Bidet M, Bellanné-Chantelot C, Galand-Portier MB, et al. Fertility in women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Mar; 95(3): 1182-90.
27. Reichman DE, White PC, New MI, Rosenwaks Z. Fertility in patients with congenital adrenal hyperplasia. Fertil Steril. 2014; 101: 301–9.
28. Yalın GY, Doğanşen SÇ, Yarman S. Review of Clinical Recommendations on Prolactinoma and Pregnancy. Turk J Endocrinol Metab 2018; 22: 54-6.
29. Evliyaoğlu O. Polikistik over sendromu ve hirsutizm. Türk Ped Arş. 2011; 46 Özel Sayı: 97-102.
30. Master-Hunter T, Heıman DL. Amenorrhea: Evaluation and Treatment Am Fam Physician 2006; 73: 1374-82.
31. Vandana A, Goswami D. Premature Ovarian Failure: An Association with Autoimmune Diseases. Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2016 Oct, Vol-10(10): QC10-QC12 doi: 10.7860/JCDR/2016/22027.8671.
32. Deligeoroglou E, Athanasopoulos N, Tsimaris P, Dimopoulos KD, Vrachnis N, Creatsas G. Evaluation and management of adolescent amenorrhea. Ann N Y Acad Sci. 2010; 1205: 23-32.
33. Tavera G, Lazebnik R. Müllerian Agenesis Masquerading as Secondary Amenorrhea. Case Rep Pediatr. 2018; 2018: 6912351