İmmünsüpresif Tedavi Alan Hastaya Yaklaşım

İmmünsüpresif Tedavi Alan Hastaya Yaklaşım

 

Alıntılandığı Kaynak: Ersoy Oruç A. İmmunsupresif Tedavi Alan Hastaya Yaklaşım. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:149-161

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

 

Dr. Ayşegül Oruç

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Nefroloji Bilim Dalı

 

Özet

Abstract

Giriş

İmmünsüpresif Tedavinin Tanımı

İmmünsüpresif İlaçlar

1. Kortikosteroidler
2. Azatioprin
3. Mikofenolat mofetil veya mikofenolat sodyum
4. Siklofosfamid
5. Kalsinörin inhibitörleri
6. Siklosporin
7. Takrolimus

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler: İmmünsüpresif tedavi, kortikosteroid, siklofosfamid, siklosporin, azatioprin, mikofenolik asit.

Keywords: Immunosuppressive therapy, corticosteroid, cyclophosphamide, cyclosporine, azathioprine, mycophenolic acid.

Özet

İmmünsüpresif (IS) tedavi nefroloji pratiğinde glomerülonefrit, vaskülit tedavilerinde ve böbrek nakli hastalarında kullanılmaktadır. Tek ajan içeren protokoller yanında özellikle vaskülit ve böbrek nakli tedavi protokolleri birden fazla immünsüpresif ajan içerir. Hangi nedenle olursa olsun IS tedavi alan hasta takip açısından özelliklidir. Hastalar, doz ve süre takibinin yanında,IS tedavi ilişkili yan etkiler açısından yakından takip edilmelidir. Kıllanmada artış, akne oluşumu gibi nispeten hafif etkilerin yanında fırsatçı enfeksiyon, sepsis, çoklu organ yetmezliği, mortalite ile sonuçlanabilen ciddi IS tedavi yan etkileri görülebilir. IS tedavi etkilerini ve immünsüpresif ilaçların özelliklerini bilmek tedavi başarısını etkileyen en önemli faktördür.

 

Approach to Patients Receiving Immunosuppressive Treatment

Abstract

Immunosuppressive(IS)  therapy is used for the treatment of glomerulonephritis, vasculitis and kidney transplant patients in nephrology practice. In addition to single-agent protocols, especially vasculitis and kidney transplant treatment protocols consist of more than one immunosuppressive agent. Regardless of the reason, the follow-up of the patient who receives IS therapy is specific. Patients should be closely monitored in terms of IS therapy related side effects, as well as dose and treatment duration. In addition to relatively mild effects such as hirsutism, acne formation; the serious side effects of IS therapy such as opportunistic infection, sepsis, multiple organ failure can result in mortality. Awareness of the IS therapy effects and the properties of immunosuppressive drugs is essential for the success of treatment.

 

Giriş

İmmünsüpresif (IS) tedavi nefroloji pratiğinde glomerülonefrit ve vaskülit tedavilerinde, böbrek nakli hastalarında kullanılmaktadır. IS tedavi protokolleri doğru kullanıldığında hayat kurtarıcı olmakla birlikte morbidite ve mortalite riskine sahip ciddi yan etkileri olabilen tedavi şeklidir. Bu bölümde nefroloji pratiğinde kullanılan IS tedavi ajanları, yan etkileri ve IS tedavi alan hastaya yaklaşım stratejileri tartışılacaktır.

 

İmmünsüpresif TedavininTanımı

IS tedavi, etiyopatojenezde immün sistemin yer aldığı hastalıklarda ve doku-organ nakillerinde reddi önlemek için kullanılan tedavi protokolleridir. IS tedavi protokolleri, doğal ve kazanılmış bağışıklığı baskılayan immünsüpresif ajanların tek başına ya da birlikte kullanılmaları ile planlanır. IS tedavi protokolleri endikasyonlarına göre farklılıklar gösterir. Vaskülit tedavisinde hastalığın aktif ve akut döneminde sıklıkla daha yüksek dozlarda “indüksiyon”protokolü uygulanır. Remisyon sağlandıktan sonra ise ilaç dozları azaltılarak ve daha az potent ajanlara geçilerek “idame”protokolleri uygulanır. Benzer yaklaşım böbrek nakli tedavisinde de uygulanır. Kadaverik ve canlı böbrek nakli yapılacak alıcı adaylarına alıcının ve vericinin durumuna göre yüksek doz kortikosteroid ve sıklıkla ATG (antitimosit globülin) veya basiliksimab içeren indüksiyon protokolü, sonrasında ise kortikosteroid, kalsinörin inhibitörü, antiproliferatif veya antimetabolit ajanlar içeren idameIS tedavi protokolü uygulanır. Böbrek nakli protokolleri nakil merkezlerinin tecrübe ve tercihlerine göre farklılıklar gösterebilir.

İmmün sistemin baskılanmasına bağlı olarak enfeksiyon en sık görülen yan etkilerdendir. Yoğun IS tedavi fırsatçı enfeksiyon kliniği ile yüksek morbidite ve mortaliteye sahiptir. IS tedavinin immün sistem dışında kullanılan immünsüpresif ajanlara bağlı serum glukoz yüksekliği, hirsutismus, hipertansiyon, akne, diş eti hiperplazisi, saç dökülmesi, bulantı, kusma, kemik iliği depresyonu gibi çok çeşitli sistemleri etkileyen yan etkileri bulunmaktadır. Doğru endikasyon ile kullanıldığında hayat kurtarıcı olan IS tedavi uygun doz ve sürede kullanılmadığında ciddi yan etkilere neden olabilir. Bu nedenle IS tedavi planlaması yapılırken immünsüpresif ajanlar hakkında yeterli bilgiye sahip olmak gereklidir. Olası yan etkiler uygun doz, süre ayarlaması, hastaya göre uygun ajanın seçilmesi ve yan etkilerin erken tespit edilerek önleyici-tedavi edici önlemlerin alınması ile önlenebilir.

 

İmmünsüpresif İlaçlar

Günlük pratikte sıklıkla kullanılan başlıca immünsüpresif ilaçlar; kortikosteroidler, azatioprin (AZA),mikofenolat mofetil veya mikofenolat sodyum (MMF), siklofosfamid ve kalsinörin inhibitörleridir (siklosporin [CsA] ve takrolimus [Tac]).

 

1. Kortikosteroidler

Sentetik steroidler birçok hastalıkta IS tedavi amaçlı kullanılır. En sık ve en yaygın kulanılan IS tedavi ajanıdırlar.Prednisolon, metilprednisolon, deflazakort, deksametazon, fluokortolon, triamsinolon asetonat ve hidrokortizon ülkemizde bulunan sistemik sentetik steroidlerdir. Nefroloji pratiğinde sıklıkla prednisolon, metilprednisolon ve deflazakort kullanılır (Tablo 1). Kortikosteroidlerin, glukokortikoid (GK) ve mineralokortikoid aktiviteleri vardır. GK aktiviteleri ile inflamasyon ve immün sistem üzerine baskılayıcı etkileri vardır. Mineralokortikoid aktiviteleri ile su ve elektrolit metabolizması üzerine etkilidirler. Sentetik steroidler plazma proteinlerine bağlanma oranları düşüktür.¹

 

Tablo 1. Sentetik steroidler ve eşdeğerlik özellikleri.

Sentetik steroid	Biyolojik yarı  ömrü	Biyoeşdeğerlik	Antiinflamatuvar etkinlik (20 mg hidrokortizona göre)
• Prednizon/prednizolon	12-36 saat	5 mg	4
• Metilprednizolon	12-36 saat	4 mg	5
• Deflazakort	24-36 saat	7.5 mg	2.5-3.5
• Deksametazon	36-72 saat	0.75 mg	25-30
• Betametazon	36-72 saat	0.6 mg	25-30

 

• Etki mekanizmaları

GK’ler, inflamasyonda görevli birçok sitokinin sentezini DNA transkripsiyonunu etkileyerek inhibe eder. T lenfosit fonksiyonlarını, IL-2’nin aktive T lenfositler üzerindeki etkisini, T lenfositlere antijen sunumunu inhibe eder. B lenfositler üzerine etkisi daha zayıftır. Aktive B lenfositler üzerine etkisi doz bağımlıdır. Yüksek dozlar immünglobülin sentezini baskılayabilir. Kompleman sistemini yüksek dozlarda inhibe edebilir.

Hücreler arası etkileşimi ve inflamatuvar hücrelerin migrasyonunu inhibe eder. Nötrofili, lenfopeni görülür. Monosit ve eosinofil sayısı azalır. Akut inflamasyonun neden olduğu artmış kapiller permeabiliteyi vazokonstrüksiyon yaparak engeller. Sonuçta inlamasyon alanındaki ödemi engeller. Makrofaj fonksiyonlarını da inhibe eder.¹

 

• Yan etkiler

Steroid yan etkileri doz ve süre ile yakından ilgilidir. Prednisolon 20 mg/gün, 3 haftadan uzun süre kullanımlarda hipotalamo-hipofizo-adrenal aksın baskılanması beklenir ve yan etkiler ortaya çıkar.² Ancak yüksek doz (1 mg/kg) ya da parenteral pulse uygulamalarda daha erken hatta akut olarak yan etkiler ortaya çıkabilir. Birçok yan etki ilaç kesildikten sonra düzelir. Bu yan etkilerden korunmak için gerekli doz ve sürede kullanıma dikkat edilmelidir (Tablo 2). Endojen steroid sekresyonu gece saat 3-4 gibi başlar, sabah saat 8’de pik yapar ve sonra azalmaya başlar. Endojen steroid salınımının sirkadiyen ritmine uygun olarak sabah tek doz kullanım yan etki riskini azaltacaktır.¹Sık görülen yan etkiler aşağıda sıralanmıştır.

 

Tablo 2. Steroid yan etkilerinden korunmak için dikkat edilmesi gerekenler.

• Gerekli doz ve sürede kullanılmalı • Etkinlik sağlandığında azaltılmalı veya kesilmeli • 3 haftadan uzun süre kullanıldığında doz azaltılarak kesilmeli • Yan etkileri azaltmak için mümkünse sabah saat 7-9’da tek doz kullanılmalı • Yaşlı, diyabetik, diyabet aile öyküsü, gestasyonel diyabet öyküsü, obesite, ciddi psikiyatrik hastalık, hipervolemi ve aritmi olan hastalarda doz ve süre açısından daha dikkatli olunmalı • Tedaviye başlarken enfeksiyon dışlanmalı • Düşük kalorili, tuz kısıtlı diyet önerilmeli • Egzersiz önerilmeli • >3 ay kullanımlarda 1000-1200 mg/gün kalsiyum ve 600-800 IU/gün D vitamini eklenmeli

 

– Kardiyovasküler

Arteriyel hipertansiyon, ödem ve ateroskleroz görülebilir. Kalp ve böbrek hastalıkları olan hastalarda sıvı retansiyonuna dikkat edilmelidir. Atriyal fibrilasyon, atriyal flutter görülebilir. Özellikle pulse tedavilerde ani ölüme neden olabilen aritmiler görülebilir. Hiperlipidemi, total kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid artışı şeklinde görülür. HDL kolesterol düzeyleri azalır. İştah artışı ile birlikte kilo artışı da olur. Hastalara düşük kalorili, tuz kısıtlı diyet önerilmelidir.

– Endokrin

Sistemik steroid kullanımı hipotalamo-hipofizo-adrenal aksın baskılanmasına neden olur. Steroid tedavisinin aniden yüksek dozlarda kesilmesi adrenal yetmezliğe neden olabilir. 3 haftadan daha kısa süreli kullanıldığında doz azaltılması yapılmadan kesilebilir. Steroid doz azaltılarak, yavaş kesilmelidir. Çeşitli doz azaltma şemaları vardır.³ Pratik olarak prednizolon 5-10 mg/hafta,  metilprednizolon 4-8 mg/hafta hızında azaltılabilir. Prednizolon 5 mg/gün, metilprednizolon 4 mg/gün dozlarına düşüldüğünde ise kesilebilir. Bir diğer yaklaşım ise 1-4 hafta ara ile %5-10 doz azaltılması şeklindedir. İlaç kesilirken hastalar hipotansiyon, kas-eklem ağrıları halsizlik gibi adrenal yetmezlik bulguları açısından uyarılmalıdır. Devam eden bulgularda ilaca tekrar kestiği dozda başlaması ve doktora başvurması söylenmelidir.

– Metabolik

Hiperglisemi, hiperlipidemi, kilo artışı görülebilir.Hiperglisemi riski; diyabet aile öyküsü, ileri yaş, obesite ve gestasyonel diyabet öyküsü olanlarda daha yüksektir. Diyabetik hastada da kan glukozu kontrolünün bozulmasına neden olur. Hiperlipidemi, total kolesterol, LDLkolesterol ve trigliserid artışı şeklinde görülür. HDL kolesterol düzeyleri azalır.

– Hematolojik

Nötrofilik lökositoz ve lenfopeni beklenir. Eosinofil ve bazofil sayısı da azalır.

– Gastrointestinal

Dispeptik yakınmalar sıktır. Peptik ülser, gastrointestinal kanama olabilir. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID) birlikte kullanılmamalıdır. Dispeptik etkilerden korunmak için proton pompa inhibitörü (PPI) kullanımı hakkında yeterli kanıt yoktur. Riskli hastalarda, kanama öyküsü olanlarda ve NSAID ile birlikte kullanılacaksa PPI eklenebilir. Pankreatit ve gastrointestinal perforasyonlar ciddi gastrointestinal diğer yan etkilerindendir.

– Dermatolojik

Ciltte incelme, ekimoz, stria, kıllanmada artış, Cushingoid görünüm, yüzde eritem ve akne görülebilir.

– Göz

Subkapsüler katarakt, glokom görülebilir.

– Kas ve iskelet sistemi

Miyopati, spontan tendon rüptürü, osteoporoz ve osteopeni görülür. Steroid miyopatisi, sıklıkla proksimal kas güçsüzlüğü şeklindedir. CK yükselmez. Korunmak için hastalara egzersiz önerilmelidir. Osteonekroz; femur, omuz ve patellada avasküler nekroza neden olabilir. Hastalar hareketle şiddetlenen ağrı şikayeti ile başvururlar. Steroid kullanımı ilk aylarda daha belirgin olmak üzere kemik kaybına (osteopeni veya osteoporoz) neden olur. Beraberinde kırık riski de artmıştır. Kemik resorbsiyonunu arttırıp, kemik oluşumunu baskılarlar. İleri yaş, yüksek doz ve uzun süre kullanımlar riski arttırır. 3 aydan daha uzun süre steroid kullanacak hastaların tedavi öncesinde DEXA ile değerlendirilmesi önerilir.3 aydan daha fazla steroid tedavisi planlanan hastalara eş zamanlı olarak 1,000-1,200 mg/gün kalsiyum ve 600-800 IU/gün D vitamini başlanması önerilir.⁴ 30 yaşın üzerinde ve 3 aydan uzun süre steroid kullanılacaksa, postmenopozal kadınlara, 50 yaş üzerindeki erkeklere kemik mineral yoğunluğu ile değerlendirme önerilir. FRAX skoru yüksek, yaşlı osteopenik, tüm osteoporotik hastalara steroid ile birlikte osteoporoz tedavisi önerilir. Tedavide öncelikli tercih bifosfanatlardır (Tablo 3).

 

Tablo 3. Steroid ilişkili osteopeni veya osteoporoz yönetimi.

• Genel öneriler – 3 aydan uzun süre steroid kullanacak hastalara eş zamanlı 1000-1200 mg/gün kalsiyum ve 600-800 IU/gün D vitamini eklenmeli – Egzersiz önerilmeli – Sigara ve alkolün bırakılması sağlanmalı – Steroid tedavisi başlangıcında DEXA taraması önerilir – Farmakolojik osteoporoz tedavisi başlanmışsa yıllık DEXA taraması önerilir

• Farmakolojik osteoporoz tedavi önerileri  (DEXA ve FRAX) – Postmenapozal kadınlar ve 50 yaş üstü erkekler T skor -1 ve -2.5 arası, FRAX* kalça ≥%3 veya major ≥%20 ise – Postmenapozal kadınlar ve 50 yaş üstü erkeklerde T skor -2.5 ise – Premenapozal kadınlarda Z skoru <-3 ya da steroid tedavisi ile kırık öyküsü varsa – <50 yaş erkek Z skoru <-3 ya da steroid tedavisi ile kırık öyküsü varsa – Her yaş kadın ve erkekte osteoporoz varlığında

• Farmakolojik tedavi – İlk tercih bifosfanatlardır – Bifosfanat intoleransı, ciddi osteoporoz (T skoru <-3.5), bifosfonat tedavisi altında kırık durumlarında teriparatidkullanılabilir – Yanıtsız ve ciddi vakalarda denosumab kullanılabilir

*FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) skoru; 10 yıllık kalça kırığı riski ≥%3 veya 10 yıllık major osteoporotik kırık riski ≥%20, DEXA: dual enerji X-ray absorbsiyometresi.

 

– Nöropsikiyatrik

Uykusuzluk, unutkanlık, depresyon, mani, deliryum, oryantasyon bozukluğu, konfüzyon görülebilir. Yaşlı hastalarda nöropsikiyatrik yan etkilerin görülme riski daha fazladır. Nadiren psikotik komponentli tablolara da neden olabilir.

– Enfeksiyon

Enfeksiyon riski artmıştır. Ek IS tedavi ajanı kullanımı, diabetes mellitus, hastaneye yatış, ileri yaş ve lökopeni riski artırır.

– Gebelik

Gebelik sırasında kullanılabilen IS tedavi ajanları arasındadır. Glukokortikoidler plasentadan kolay geçerler. Geçerken %90’ı metabolize olur. Fetal yan etkiler göreceli olarak azdır. Prednisolon 20 mg/gün üzerindeki dozlarla bildirilmiş yan etkiler vardır.Parentaeral pulse steroid uygulamaları ile özelikle artmış kardiyovasküler olay riski vardır. Parenteral yüksek doz uygulamalarda; hasta monitörize edilmeli, kardiyak açıdan risk faktörleri değerlendirmeli ve infüzyon şeklide 30-60 dakikada verilmelidir.

 

2. Azatioprin

AZA, ön ilaçtır. Karaciğer ve eritrositlerde aktif formu 6-merkaptopürine (6-MP) dönüşür. Pürin analoğu olan AZA, DNA sentezini inhibe eder. Lenfosit proliferasyonunu inhibe ederek immünsüpresif etkisini gösterir. T lenfositler üzerine etkisi B lenfositlere göre daha belirgindir.¹

 

• Yan etkiler

– Kemik iliği depresyonu

Genetik yatkınlık nedeni ile bazı hastalarda kemik iliği baskılanması daha belirgindir. Lökopeni, trombositopeni ve megaloblastik anemi görülebilir. Eş zamanlı allopürinol kullanımı kemik iliği baskılayıcı etkiyi şiddetlendirir. AZA ile allopürinol birlikte kullanılmamalıdır. Eğer kullanılacaksa AZA dozu üçte bire azaltılmalıdır ve haftalık hemogram takibi yapılmalıdır.AZA başladıktan 7-10 gün sonra hemogram ile hasta değerlendirilmelidir. Tedavi dozu stabil olana kadar bu aralıkta takibe devam edilmelidir. Lökosit <5,000/mm³ ise doz yarıya azaltılmalı, <3,000/mm³ ise AZA kesilmelidir.

– Hepatotoksisite

Kolestaza neden olabilir. Transaminaz ve bilirübin yüksekliği olur. Böbrek nakil hastalarında daha sık gözlenen venooklüzif hepatik hastalığa neden olabilir. Gastrointestinal, dispeptik yakınmalar olabilir.

– Dermatolojik

Saçlarda incelme, saç dökülmesi ve aktinik keratoz görülebilir.

– Malignite

Bu etki doz ve süre ilişkilidir. Uzun süreli yüksek kullanımlarda malignite riskinin arttığı bildirilmiştir. Sıklıkla akut myeloid lösemi ve cilt kanserleri görülür. Yapılan bir çalışmada 10 yıl, toplam 600 g AZA kullanımı ile malignite riskinin arttığı bildirilmiştir. Uzun süre kullanımından kaçınılmalıdır, güneş maruziyeti azaltılmalı ve ultraviyole (UV) koruyucu topikal kremler kullanılmalıdır.

– Enfeksiyon

Özellikle lökopenik hastalarda enfeksiyon riskinde artış söz konusudur.

– Gebelik

Gebelik sırasında kullanılabilen IS tedavi ajanları arasındadır. Fetal dolaşıma inaktif metaboliti geçer. Mutlak endikasyonlarda hasta ve hastalığa göre karar verilerek kullanılmalı, gebelik yakından takip edilmelidir.

 

3. Mikofenolat mofetil veya mikofenolatsodyum

MMF, pürin sentez inhibitörüdür. AZA’dan farklı olarak DNA yapısına dahil olmadan aktive lenfositler üzerine antiproliferatif etkilidir. Mikofenolik asitin ön ilaçlarıdır, karaciğerde metabolize edilerek aktif forma dönüşürler. İnozin monofosfat dehidrogenaz inhibisyonu ile lenfositler üzerine sitostatik etkilidir. %98’den fazla albümine bağlıdırlar. Hipoalbüminemide serbest formları artar.¹

 

• Yan etkiler

– Kemik iliği depresyonu

Lökopeni özellikle hipoalbüminemik hastalarda ve diğer kemik iliği baskılayıcı etkisi olan ilaçlarla birlikte kullanıldığında belirgindir. Anemi görülebilir, trombositopeni sık değildir. Lökosit <3,000/mm³ ise kesilmelidir.

– Hepatotoksisite

Az sıklıkta transaminaz yüksekliği görülebilir. Doz azaltıldığında sıklıkla enzim düzeyleri normale döner.

– Gastrointestinal

Bulantı, kusma ve ishal yakınmaları olabilir. Bu yan etkiler doz ilişkili ve doz ayarlaması ile kontrol edilebilir. Doz azaltılabilir, 2-3 bölünmüş dozlarda alınabilir. Enterik kaplı mikofenolat sodyum ile gastrointestinal yan etkiler daha az görülebilir.

– Akciğer

Kuru öksürük ve dispne olabilir. Sıklıkla tedavinin 3. ayında ortaya çıkar. Nadiren akciğer fibrozisine neden olabilir. Doz azaltıldığında ya da kesildiğinde akciğer etkileri geri döner.

– Malignite

Uzun süre kullanımlar malignite riskini artırabilir.

– Enfeksiyon

Diğer IS tedavi ajanları ile birlikte kullanımlarda enfeksiyon riskinde artış söz konusudur. Bakteriyel enfeksiyonların yanında sitomegalovirüs enfeksiyonları için de dikkatli olunmalıdır.

– Gebelik

Gebelikte kullanımından kaçınılmalıdır. Fetal anomalilerle ilişkilidir. Kullanım sırasında gebe olduğunu öğrenen hastalarda ilaç hemen kesilmelidir. IS tedavi amacıyla kullanılması gereken hastalarda tedaviye AZA ile devam edilebilir ya da gebelik planı olan hastada AZA’ya geçilebilir.

 

4. Siklofosfamid

Alkilleyici ajanlardandır. Proliferasyon aşamasındaki hücreler üzerine sitotoksik etkilidir. Oral ya da parenteral yolla kullanılabilir. Bir önilaçtır ve karaciğerde aktive olur, böbrek yolu ile elimine edilir. Hem T hem de B lenfositler üzerine etkilidir, antikor üretimini de baskılar.¹

 

• Yan etkiler

– Mesane toksisitesi

İnaktif metaboliti olan akrolein böbrek yolu ile elimine edilir ve mesane epiteline toksik etklidir. Hemorajik sistit en önemli yan etkisidir. Mikroskobik ya da gross hematüri, dizüri, pollaküri ve urgency (ani sıkışma hissi) görülür. Uzun süreli tedavilerde mesane fibrozisi ve kanseri (transisyonel hücreli karsinom) görülebilir. Hemorajik sistitten korunmak için hidrasyon önemlidir. Ayrıca N-asetil sistein de koruyucu olabilir. Parenteral siklofosfamid uygulamalarında akroleini bağlayan MESNA kullanılması önerilir. 6-12 ay ve üzeri kullanımlarda idrar sitolojisi önerilir. Ayrıca siklofosfamid ile hemorajik sistit gelişen olgularda ilaç kullanılmasının sonlandırılması önerilir.

– Kemik iliği depresyonu

Kemik iliği baskılayıcı etkisi sıklıkla lökopeni ve anemi şeklindedir. Trombositopeni daha az sıklıkta görülür. Oral kullanımlarda 7-10 günde bir, parenteral uygulamalarda ise 8-14 gün sonra kan sayımı ile miyelosüpresif etkisi değerlendirilmelidir. Lökosit <5,000/mm³ ise doz azaltılmalı, <3,000/mm³ ise kesilmelidir. Eliminasyonu böbrek yolu ile olduğundan böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltılmalıdır, yarıya düşürülebilir. Yaşlı hastalarda da miyelosüpresyon riski nedeni ile yarı dozda kullanılması önerilir.

– Hepatotoksisite

Az sıklıkta görülebilir. Doz azaltıldığında sıklıkla enzim düzeyleri normale döner

– Gastrointestinal

Bulantı, kusma sık görülür. Parenteral uygulamalarda daha sıktır ve antiemetik ile birlikte kullanılması bulantıyı azaltabilir.

– Dermatolojik

Saç dökülmesi sık görülür. Mukozal ülserasyonlar ve ciltte pigmentasyon görülebilir.

– Gonadal toksisite

En önemli yan etkilerinden biridir. Hastaların bu konuda önceden bilgilendirilmesi gerekir ve ilaç kullanımı öncesi onam alınması önemlidir. Erkeklerde doz, süre ve yaş ilişkisi oligospermi hatta azospermi gelişebilir. Toplam 250 mk/kg ve üzeri dozlarda beklenir. Azospermi kalıcı olabilir. Bu nedenle tedavi öncesinde sperm alınarak saklanabilir. Kadınlarda gonadal toksisite daha az sıklıkta olmasına rağmen oligomenore ve amenore görülebilir. Özellikle 30 yaş üzeri ve uzun süre kullanımlarda risk daha fazladır. Overlerin korunması için eş zamanlı GnRH analoğu (leuprolide) kullanılabilir.

– Kardiyak

Yüksek dozlarda kardiyak nekroz, miyokardit ve perikardit görülebilir.

– Akciğer

Uzun süreli yüksek doz kullanımlarda akciğer fibrozisi görülebilir.

– Malignite

Uzun süre kullanımlar malignite riskini artırabilir. Özellikle mesane kanseri ve hematolojik malignite riski artmıştır. Toplam doz ne kadar yüksek ise malignite riski de o kadar fazladır. Toplam doz 36 g’ı geçmemesi önerilir.

– Enfeksiyon

Enfeksiyon riskinde artış söz konusudur.

-Gebelik

Gebelikte kullanılmamalıdır. Ancak az sayıda vaka takdimleri şeklinde kullanımlar bildirilmiştir.

 

5. Kalsinörin inhibitörleri

 

1. Siklosporin

T hücre yüzeyinde siklofilin reseptörlerine bağlanarak hücre içi kalsiyum kullanımını ve kalsinörin enzimi bloke ederler. Böylece IL-2 yapım ve sekresyonu inhibe olur. T hücrelerinin olgunlaşmasını ve aktivasyonunu durdurur. CsA karaciğerde sitokromP450 ile metabolize olduğundan, sitokromP450 ile metabolize olan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında etkinliği değişir (Tablo 4). Farmakokinetik açıdan kişisel farklılıklar gösterir. En sık görülen yan etkileri; nefrotoksite, kıllanma, gingival hipertrofi, hipertansiyon, hiperlipidemi, hepatotoksite, nörotoksisite ve malignite gelişimidir. Yan etkileri sıklıkla doz ilişkilidir.¹

 

• Yan etkiler

– Hipertansiyon

CsA sempatik sinir sistemi ve renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu, tromboksan A2 ve endotelin sekresyon artışı, vazodilatör prostaglandinler ve nitrik oksit ekspresyonu inhibisyonu yapar. Dolayısı ile sistemik vazokonstriksiyon ve periferik vasküler rezistans artışı ile hipertansiyona neden olur. Kalsiyum kanal blokerleri CsA ilişkili hipertansiyon tedavisinde etkilidir.

– Nefrotoksisite

Doz ilişkilidir. Tübüler toksisite, hiporeninemik hipoaldosteronizm ve ilişkili hiperpotasemi görülebilir. Ayrıca arteriyopati ile iskemik değişiklikler, interstisyel fibrozis ile karakterize nefropatiye de neden olabilir. Başlangıç düzeyindeki lezyonlar ilaç kesildiğinde geri dönüşlüdür. Glomerüler filtrasyon hızı (GFR: glomerular filtration rate) 60 mL/dak altında olan hastalarda kullanırken olası fayda ve zararları çok iyi değerlendirilmelidir. Ciddi böbrek hasarı olan hastalarda kullanılması önerilmez. Tedavi sırasında GFR %50 azalan hastalarda tedavi kesilmelidir. Hiperpotasemi ve hipomagnezemi görülebilir.

– Metabolik

Glukoz intoleransı görülür. Steroidlerle birlikte kullanıldığında diyabetojenik etkisi artar. Yaşlı, obez ve aile hikayesi olanlarda risk daha yüksektir.Hiperlipidemi;total kolesterol, LDLkolesterol, VLDLkolesterol, trigliserid ve lipoprotein (a) düzeylerinde artış şeklinde görülür. Hiperürisemi görülür. Ürik asit düzeylerinin artması gut ataklarını tetikleyebilir. Diüretik kullanımında risk artar.

– Hepatotoksisite

Hiperbilirübinemi, kolelitiyazis ve koledokolitiyazis görülebilir.

– Gastrointestinal

Bulantı, kusma ve iştahsızlık %10 vakada görülebilir.

– Dermatolojik

Hipertrikozis, kıllanmada artış ve cilt pigmentasyonu görülebilir.

– Diş eti hiperplazisi

En önemli yan etkilerindendir ve ⅓ vakada görülür. Kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte bu yan etki artabilir. Azitromisin ile şikayetler azalabilir. Dirençli vakalarda cerrahi gerekebilir.

– Nörolojik

Tremor, parestezi, baş ağrısı, flashing, depresyon, kulak çınlaması, konfüzyon ve somnolans görülebilir. Doz azaltılması ile nörolojik yan etkiler sıklıkla geriler. Posterior lökoensefalopati ciddi komplikasyonlarından biridir.

– Malignite

Uzun süre kullanımlar malignite riskini artırabilir. Özellikle lenfoproliferatif hastalıklar ve Kaposi sarkomu sıktır.

– Enfeksiyon

Enfeksiyon riskinde artış söz konusudur.

– Gebelik

Prematüre doğum riski artar. Gebelikte kullanılabilir.

 

1. Takrolimus

T lenfosit aktivasyonu ve IL-2 sentez inhibitörüdür. Kalsinörini CsA’ya göre daha güçlü inhibe ederler. Karaciğerde sitokromP450 ile metabolize olur. CsA ile yan etkileri benzerdir ve çoğu doz ilişkilidir. Nefrotoksisite, nörotoksisite, diyare, diyabet, hiperlipidemi, hipertansiyon başlıca yan etkileridir.¹

• Yan etkiler

– Hipertansiyon

CsA’ya göre daha az sıklıktadır.

– Nefrotoksisite

Doz ilişkilidir. CsA ile benzer nedenlerle ortaya çıkar. Hiperpotasemi ve hipomagnezemi görülebilir.

– Metabolik

Glukoz intoleransı;CsA’ya göre daha fazla diyabetojeniktir. de novo diabetes mellitusa neden olur.Hiperlipidemi daha az sıklıkta görülür.

– Hepatotoksisite

Hiperbilirübinemi, kolelitiyazis ve koledokolitiyazis görülebilir.

– Gastrointestinal

Diyare görülebilir.

– Dermatolojik

Hipertrikozis ve diş eti hiperplazisi genellikle beklenmez. Alopesi görülebilir.

– Nörolojik

Nörolojik yan etkiler daha sık ve şiddetli olması beklenir. Tremor, parestezi, uykusuzluk, işitme kaybı daha sıktır.

– Malignite

Uzun süre kullanımlar malignite riskini artırabilir. Özellikle lenfoproliferatif hastalıklar sıktır.

– Enfeksiyon

Enfeksiyon riskinde artış söz konusudur.

– Gebelik

Gebelik kategorisi C’dir.

 

Tablo 4. Kalsinörin inhibitörleri (siklosporin veya takrolimus) ile etkileşime giren başlıca ilaçlar.

Kalsinörin inhibitörü	İlaç grupları
• Düzeyini azaltanlar	– Antitüberküloz ajanlar (rifampin, isoniazid) – Antikonvülzanlar (barbitüratlar, fenitoin, karbamazepin) – Antibiyotikler (nafsilin, imipenem, sefalosporinler, terbinafin,intravenöztrimetoprim, siprofloksasin) – Diğer ilaçlar (tiklopidin, oktreotid, nefazodon) – Bitkisel (sarı kantaron)
• Düzeyini arttıranlar	– Kalsiyum kanal blokerleri (verapamil,diltiazem, amlodipin, nikardipin) – Antifungaller (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol) – Antibiyotikler (eritromisin, klaritromisin, azitromisin, metranidazol) – Proteaz inhibitörleri (ritonavir, indinavir, nelfinavir) – Steroidler (metilprednisolon) – Gıdalar (greyfurt, greyfurt suyu)

 

Sonuç

Bu bölümde nefroloji pratiğinde sık kullanılan IS tedavi ajanlarının kısaca özellikleri ve spesifik yan etkilerinden bahsedilmiştir. IS tedavi ajanları kullanılırken olası yan etkileri mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. IS tedavi ajanlarının en önemli ortak yan etkisi enfeksiyon riskidir. Hastalar IS tedavi öncesinde enfeksiyon açısından değerlendirilmeli ve enfeksiyon tedaviye başlamadan önce mutlaka dışlanmalıdır. IS tedavi sırasında ateş, sistemik ya da lokal enfeksiyon bulguları açısından yakın takip edilmelidir. Sistemik muayene eksiksiz yapılmalıdır. Enfeksiyon olasılığı açısından hasta bilgilendirilmelidir. Hastaneye başvurması gereken durumlar anlatılmalıdır.Sistemik, lokal enfeksiyon varlığında IS tedavi tekrar gözden geçirilmelidir. Ateş ve sistemik enfeksiyon bulgularında gerekli tedavi başlanmalı, IS tedaviye ara verilmesi değerlendirilmelidir.

Ağız içi özellikle oral kandidiyazis açısından aralıklı değerlendirilmelidir. Oral kandidiyazis durumunda antifungal gargara verilmeli, ağız bakımının yapılması sağlanmalıdır. Özofajit açısından hastalar değerlendirilmeli, odinofaji durumunda oral ya da parenteral sistemik antifungal tedavi başlanmalıdır. Atipik ve fırsatçı enfeksiyon riski artmıştır. Hastalar tüberküloz, sitomegalovirus, pnömosistis jiroveci, HBV profilaksileri açısından değerlendirilmeli ve gerekli durumlarda uygun profilaksi başlanmalıdır.

IS tedavi doz ve süresi tedavi için yeterli olmalıdır. Yüksek doz ve uzun süreli kullanımlardan kaçınılmalıdır. Yan etkilerin görülebileceği yaşlı, kırılgan hasta gruplarında ilaç dozları modifiye edilmelidir. Sistemik steroid kullanılacak hastalar diabetes mellitus, hipertansiyon, kalp yetmezliği, hipervolemi, peptik ülser, osteoporoz ve enfeksiyon varlığı açısından değerlendirilmelidir. IS tedavi ajanları, etkileşime giren ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır. Genel yaklaşım olarak IS tedavi tecrübe ve bilgi gerektirir. Kullanılması gereken durumlarda hekimin yetkin olması önemlidir.

 

Kaynaklar

1. Ponticelli C. Glucocorticoids and immunmodulating agents. In:Ponticelli C, Glassock RJ, eds. Treatment of Primary Glomerulonephritis. 2nd eds. Oxford: Oxford University Press, 2009:47-126.
2. Christy NP. Corticosteroid withdrawal. In: Bardin CW, ed.Current Therapy in Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. New York: BC Decker, 1988:113.
3. Richter B, Neises G, Clar C. Glucocorticoid withdrawal schemes in chronic medical disorders. A systematic review.Endocrinol Metab Clin North Am. 2002;31(3):751-78.

4.Buckley L, Guyatt G, Fink HA, et al.2017 American College of Rheumatology guideline for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheumatol. 2017;69(8):1521-37.