İlaç İlişkili Nefropatilere Yaklaşım

İlaç İlişkili Nefropatilere Yaklaşım

 

Alıntılandığı Kaynak: Dilek K. İlaç İlişkili Nefropatilere Yaklaşım. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:163-170

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

 

Dr. Kamil Dilek

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Nefroloji Bilim Dalı

 

Özet

Abstract

Giriş

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarı

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarı Risk Faktörleri

1. Hastaya ait faktörler
2. İlaç spesifik risk faktörleri

İlaçların Nefrotoksik Hasar Mekanizmaları

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarında Tedavi ve Önlem

1. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaç ilişkili akut böbrek hasarı
2. Aminoglikozid ilişkili akut böbrek hasarı
3. Vankomisin ilişkili akut böbrek hasarı
4. Amfoterisin B ilişkili akut böbrek hasarı
5. Metotreksat ilişkili akut böbrek hasarı
6. Kemoterapotik ilişkili akut böbrek hasarı
7. Radyokontrast ilişkili akut böbrek hasarı

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Akut böbrek hasarı, ilaç nefrotoksisitesi, toksik nefropati, renal biyobelirteçler, akut tübüler nekroz, interstisyel nefrit, trombotik mikroanjiyopati, tübüler obstrüksiyon, korunma, risk faktörleri.

Keywords: Acute kidney injury, drug nephrotoxicity, toxic nephropathy, renal biomarkers, acute tubular necrosis, interstitial nephritis, thrombotic microangiopathy, tubular obstruction, prevention, risk factors.

 

Özet

Birçok ilaç nefrotoksik potansiyele sahiptir. Bu ilaçlar; akut böbrek hasarı, kronik böbrek hastalığı, nefrotik sendrom veya tübüler fonksiyon bozukluğuna yol açabilir. Bu ilaçların riskli hastalarda kullanımından kaçınılmalı veya önleyici tedbirler alınmalıdır. Ajanların toksisiteyi oluşturma mekanizmaları tedavi yaklaşımında önemlidir. Özellikle yaşlılarda, komorbid problemleri olanlarda veya birden fazla ilaç kullananlarda dikkatli olunmalıdır. Burada nefrotoksik ilaçlar, toksisite mekanizmaları, risk faktörleri, önleme ve tedavi yaklaşımları gözden geçirilmiştir.

 

Approach to Drug-induced Nephropathies

Abstract

Many drugs have nephrotoxic potential. These drugs can lead to acute kidney injury, chronic kidney disease, nephrotic syndrome, or tubular dysfunction. The use of these drugs in risky patients should be avoided or preventive measures should be taken. The mechanisms of the agents create toxicity are important in the treatment approach. Caution should be considered especially in the elderly, those with comorbid problems or those using more than one medication. Herein, nephrotoxic drugs, toxicity mechanisms, risk factors, prevention and treatment approaches are reviewed.

 

Giriş

Tedavi veya tanı amacıyla kullanılan birçok ilaç veya madde, böbrekler üzerine toksik etki gösterir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, bu ilaçların nefrotoksik etkisi daha belirgin olabilir. Genellikle değişik mekanizmalar ile akut böbrek hasarı (AKI: acute kidney injury) gelişir. AKI, böbrekte oluşan ani fonksiyon kaybına bağlı olarak üre ve diğer azotlu atık ürünlerin vücuttan atılamaması ve hücre dışı sıvı hacmi ve elektrolit içeriğinin bozulmasıyla sonuçlanan bir klinik tablodur. AKI genel toplumda <%1, hastanede %2-7, yoğun bakım kliniklerinde %5-30 oranında görülmektedir. Mortalite ise; oligürik ve renal replasman tedavisi gerektiren, organ yetmezlikli yoğun bakım hastalarında %40-90 gibi çok yüksek orandadır.^1-3

 

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarı

Hastanede gelişen AKI olgularının %17-26’sından ilaçlar sorumludur. Tüm nefrotoksisitelerin %20 nedeni ilaçlardır. Yaşlılarda ise AKI’nin %19-54’ünden ilaçlar sorumludur. Toplumda en sık ilaç ilişkili AKI yapan nedenler nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID), antibiyotikler,kardiyovasküler ilaçlar (anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri [ACEi], anjiyotensin reseptör blokerleri [ARB], diüretikler) ve radyokontrast maddelerdir. Kontrast ilişkili AKI insidansı yatan hastalarda %1.5-15’dir. En sık 3. AKI nedenidir. Radyokontrasta bağlı AKI gelişen renal replasman tedavisine ihtiyaç duyulan olgularda mortalite %35-52 gibi yine çok yüksek orandadır.^1-4

Tablo 1’de 2012 yılında yayınlanan Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) rehberine göre AKI evreleri ve tanı kriterleri görülmektedir. Bazal kreatininde çok küçük artışlar (0.3 mg/dL) veya idrar miktarının 0.5 mL/kg/sa.’e düşmesi AKI tanısı için yeterlidir.⁵ Günlük hekimlik hayatımızda bu iki kriteri çok yaygın olarak kullanmaktayız. Ancak serum kreatinindeki artış AKI gelişiminden en erken 24-48 saat sonra başlamaktadır. Bu nedenle serum kreatinin yükselmesinden daha önce bulgu veren biyobelirteçler araştırılmaktadır. SistatinC, N-acetyl-β-d-glucosaminidase (NAG), kidney injury molecule-1 (KIM-1), neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL), interleukin 18 (IL-18), clusterin,β2 mikroglobülin veα glutathione S-transferase(α-GST) gibi yeni böbrek hasarı biyobelirteçleri erken tanıda oldukça önemlidir.^2,6,7

 

Tablo 1. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) rehberine göre akut böbrek hasarı evreleri.^5,6

Evre	Serum kreatinin düzeyi	İdrar miktarı
1	bazal değerden 1.5-1.9 kat ya da≥0.3 mg/dL artış	6-12 sa.<0.5 mL/kg/sa.
2	bazal değerden 2.0-2.9 kat artış	≥12 sa.<0.5 mL/kg/sa.
3	bazal değerden 3 kat artış ya da serum kreatinin >4 mg/dL ya da RRT başlanması ya da <18 yaş altı hastalarda eGFR’de <35 mL/dak/1.73 m2azalma	≥24 sa.<0.3 mL/kg/sa. ya da ≥12 sa.anüri

RRT: renal replasman tedavisi, eGFR: tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFR: glomerular filtration rate).

 

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarı Risk Faktörleri

 

1. Hastaya ait faktörler

İleri yaş, siyahi ırk, kadın cinsiyet, ek hastalıklar (diabetes mellitus, hipertansiyon, obezite, kalp yetmezliği, siroz, sepsis, kronik böbrek yetmezliği, nefrotik sendrom, multipl myelom, HIV infeksiyonu, kollagen doku hastalıkları), volüm kaybı (diüretik kullanımı, kusma, ishal, yanık), travma, yüksek riskli cerrahi, şok, 3. boşluklara sıvı kaçışı (pankreatit, asit, kalp yetmezliği, sepsis) radyokontrast madde kullanımı, ACEi, ARB ve NSAID kullanımı en sık belirlenen faktörlerdir. Ayrıca nefrotoksik birden fazla ilacın aynı anda kullanılması ilaç ilişkili AKI gelişim riskini çok arttırmaktadır. Yine hastada var olan anemi, hiperkalsemi, hiperürisemi, hipoalbüminemi risk artışına katkıda bulunmaktadır. Bazı hastalarda ilaç yan etkilerine genetik olarak yatkınlıklar saptanmıştır. Özellikle ilacı taşıyan proteinleri kodlayan genlerde (Multi Drug Resistance Protein Transporter) anomaliler belirlenmiştir.^1,3,8

 

2. İlaç spesifik risk faktörleri

İlacın tedavi süresi, kümülatif ve günlük dozu, artmış ilaç kan konsantrasyon düzeyi, ilacın farmokokinetik veya farmokodinamik etkileşimleri ilaç ilişkili AKI gelişme riskini belirleyen diğer faktörlerdir.^1,3,8

 

İlaçların Nefrotoksik Hasar Mekanizmaları

Bir çok ilaç böbrekte toksik etkileri nedeni ile hasar oluştururlar. Renal hasar mekanizmaları arasında; tübüler hücre toksisitesi, glomerüler hemodinamik değişiklikler, glomerüler hasar, interstisyel inflamasyon, kristal nefropatisi, trombotik mikroanjiyopati ve vaskülit sayılabilir. İlaçlar bir veya birden fazla hasar mekanizması ile ilaç ilişkili AKI’ye yol açabilirler(Tablo 2).^6,8,9

 

Tablo 2. İlaçların akut böbrek hasarı yapma mekanizmaları.

Mekanizma	İlaçlar
• Hemodinamik değişiklikler
– Afferent arterde vazokonstriksiyon	NSAID, kalsinörin inhibitörleri, radyokontrast madde
– Efferent  arterde vazodilatasyon	ACEi, ARB
• Vasküler hasar
– Trombotik mikroanjiyopati	antianjiyogenez ilaçlar (gemsitabin, mitomisin, bevacizumab, sisplatin, Interferon, mTOR inhibitorleri), kalsinörin inhibitörleri (siklosporin A, takrolimus), oral kontraseptifler, oksimorfon, klopidogrel, kinin
– ANCA ilişkili vaskülit	propiltiourasil, infliksimab, etanercept, levamizol, kokain
• Glomerüler hasar
– Membranöz glomerülonefrit	NSAID, altın, penisillamin, kaptopril
– Minimal değişiklik hastalığı	NSAID, lityum, interferon, pamidronat, aşılar
– Fokal segmental glomerüloskleroz	lityum, pamidronat, interferon, sirolimus, eroin, aşılar, androjenik anabolik steroidler
– Lupus like glomerülonefriti	metildopa, hidralazin, prokainamid, penisilamin, kinidin,  interferon, TNF-α blokerleri
• Tübüler hasar
– Akut tübüler hasar/nekroz	kemoterapötikler (platinler, ifosfamid, pemetrekset, zolendronat), antibiyotikler (aminoglikozidler, sefalosporinler, polimiksin, amfoterisin, kolistin, vankomisin), antiviraller (tenofovir, adefovir, foskarnet, cidofovir), radyokontrast maddeler, statinler, asetaminofen, pentamidin
– Akut kristal nefropatisi	antiviraller (asiklovir, gansiklovir, indinavir, atazanavir, foscarnet), antibiyotikler (sülfonamidler, amoksisilin, ciprofloksasin), metotreksat, triamteren, askorbik asit, ürikozürik ilaçlar
– Akut osmotik nefropati	intravenöz immünglobülin, dekstran, mannitol, radyokontrast maddeler
• İnterstisyel hasar
– Akut interstisyel nefrit	antimikrobiyaller (β laktamlar [metisilin, penisilin, sefalosporinler], sülfonamid, florokinolonlar, vankomisin, asiklovir, indinavir, rifampisin), NSAID, selektif COX-2 inhibitörleri, allopürinol, PPI ve H2 reseptör blokerleri, sorafenib, sunitinib, loop diüretikler (furosemid, bumetanid), tiyazidler
– Kronik interstisyel nefrit	bitkisel ürünler, fenasetin, asetaminofen, aspirin (analjezik nefropatisi), lityum, siklosporin, kemoterapi (karmustin, semustin, sisplatin)
• Kristal nefropatisi	antibiyotikler (siprofloksasin, ampisilin, sülfonamidler), antiviral ilaçlar (asiklovir, foskarnet, gansiklovir, indinavir), metotreksat, triamteren
• Analjezik nefropatisi-papiller nekroz	fenasetin, aspirin, asetaminofen
• Rabdomiyoliz yapan ilaçlar	statinler, alkol, antidepresanlar (amitriptilin, fluoksetin, doksepin), benzodiyazepinler, metadon, metamfetamin, ketamin, lityum, kokain, eroin, antihistaminikler (difenhidramin, doksilamin), haloperidol
• Selektif epitel hasarı ve Fanconi sendromu	antibiyotikler (aminoglikozidler, amfoterisin B), kematörapötikler (sisplatin, ifosfamid,pemetrekset, imatinib), lityum
• Asit, baz ve sıvı elektrolit denge bozukluğu	asetazolamid, amfoterisinB, karbenesilin, klorpropamid, kortizon, metformin, sisplatin, NSAID, lityum, PPI

NSAID: nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar,  ACEi:anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, ARB: anjiyotensin reseptör blokerleri,ANCA: anti-nötrofilik sitoplazmik antikor,TNF: tümör nekrozis faktör, COX: siklooksijenaz, PPI: proton pompa inhibitörü, H2: histamin.

 

İlaç İlişkili Akut Böbrek Hasarında Tedavi ve Önlem

Tedavide temel yaklaşım etken ajanın kesilmesidir. Bunun belirlenmesi amacı ile anamnezde hastanın kullandığı ilaçlar ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalıdır. Trombotik mikroanjiyopati, glomerülonefrtiler ve alerjik interstisyel nefrit gibi hasarlarda steroid, immünsüpresif ilaçlar, eculizumab gibi özel tedaviler gerekebilir. Yine tedavide temel prensiplerden bir diğeri de hastada uygun volüm durumunun sağlanmasıdır. Hipovolemi ve hipervolemi giderilmelidir.^1,3-5

Klinik çalışmalarda dopamin, fenoldopam, diüretikler, atriyal natriüretik peptit,endotelin reseptör antagonistleri, büyüme faktörlerinin yararlı etkileri kanıtlanamamıştır.

KDIGO klavuzu önerilerine göre: hemorajik şok dışı nedenlerle oluşan tüm AKI hastalarında veya AKI gelişme riski olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak izotonik kristalloidler kullanılmalıdır (grade 2B). Vazomotor şoktaki hastalara vazopressör eklenmelidir (Grade 1 C).

 

1. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaç ilişkili akut böbrek hasarı

Asetaminofen, aspirin, sulindak gibi prostaglandin inhibisyonunu en az yapan analjezikler seçilmelidir. Selektif COX-2 inhibitörlerinin de klasik NSAID’ler gibi AKI risklerinin bulunduğu gösterilmiştir. Glomerüler filtrasyon hızı(GFR)<60 mL/dak olan hastalarda NSAID kullanımından kaçınılmalıdır. GFR 60-90 mL/dak arası ise dikkatli kullanılması önerilmektedir. Ek nefrotoksik ilaç verilmemelidir. Kontrast madde öncesi NSAID kullanılıyorsa mutlaka kesilmelidir.^6,7,10

 

2. Aminoglikozid ilişkili akut böbrek hasarı

En az toksik olan seçilmelidir. En fazla nefrotoksik olan aminoglikozid neomisindir. Daha sonra sırasıyla gentamisin, tobramisin, amikasin, netilmisin ve streptomisin gelmektedir. Tedavi süresi 7-10 gün ile kısıtlanmalı, günde tek doz uygulama yapılmalıdır.Ek nefrotoksik ilaç kullanımından kaçınılmalı, efektif arteriyel volümü az olanlarda kullanılmamalıdır. Tedavi öncesi magnezyum ve potasyum düzeyleri düzeltilmelidir.Renal fonksiyonlara göre (GFR düzeyi) doz ayarı yapılmalıdır(Grade 2B). Günlük bölünmüş dozda 24 saatten fazla tedavi alanlar (Grade 1A) ve günlük tek doz 48 saatten fazla tedavi alan hastalarda ilaç düzeyi monitorize edilmelidir (Grade 2C).^6,7,11

 

3. Vankomisin ilişkili akut böbrek hasarı

Aminoglikozid ve tazobaktam ile birlikte verildiğinde ilaç ilişkili AKI riski çok artmaktadır. Obez olgular ve günlük 4 gr üzeri dozlarda vankomisin alanlar, 3 günden uzun süredir kullananlarda renal fonksiyonu ve sıvı dengesi sürekli değişenlerde, hemodinamik instabil kritik hastalarda ve diyalize alınan veya ek nefrotoksik ilaç kullananlarda haftalık ilaç konsantrasyonu takibi gerekir.Hedef ilaç çukur düzeyinin 15 mcg/mL’nin üzerinde olması nefrotoksisite riskini arttırmaktadır.⁷

 

4. Amfoterisin B ilişkili akut böbrek hasarı

Konvansiyonel amfoterisin B yerine lipozomal form tercih edilmelidir (Grade 2A), sistemik mantar ve parazitik enfeksionlarda eğer eşit etkinlik varsa konvansiyonel amfoterisin B yerine azoller ve/veya ekinokandinler tercih edilmelidir(Grade 1A). Tedavi sırasında intravenöz salin yüklemesi ile idrar çıkışının arttırılması nefrotoksisiteyi önleyici bir yaklaşımdır.^6,7

 

5. Metotreksat ilişkili akut böbrek hasarı

İntravenöz hidrasyon (2.5-3.5 L/m²/gün) ve idrar Ph’sı >7 olacak şekilde idrar alkalizasyonu sağlanmalıdır. Lökovorin (folinik asit, N5-formil THF) 10-15 mg/m² oral veya 5 mg/m²intravenöz kullanılmalıdır. 3.boşluk sıvıları (asit,plevral efüzyon) yok edilmelidir. Eş zamanlı proton pompa inhibitörü(PPI), NSAID, penisilin vermekten kaçınılmalıdır. Glucarbidase ve yüksek akımlı hemodiyaliz metotreksatnefrotoksisitesinin tedavisinde denenebilir.^6,7

 

6. Kemoterapotik ilişkili akut böbrek hasarı

Optimal sıvı ve elektrolit dengesi sağlanmalıdır. Amifostin+ intravenöz salin infüzyonu cisplatin nefrotoksisitesinin engellenmesinde, Mesna siklofosfamid nefrotoksisitesinin engellenmesinde, intravenöz magnezyum ise setuximab, cisplatin, panitumumab nefrotoksisitesinin engellenmesinde kullanılabilir.^7,12

 

7. Radyokontrast ilişkili akut böbrek hasarı

Riskli hastalarda görüntüleme yöntemi olarak öncelikle ultrasonografi, manyetik rezonans veya kontrastsız bilgisayarlı tomografi tercih edilmelidir. Mümkün olan en düşük dozlarda kontrast kullanılmalı, tekrarlayan yakın aralıklı çekimlerden kaçınılmalıdır. Yüksek ozmolar ajanlar (1400-1800 mOsm/kg) kullanılmamalıdır(Grade 1A). Noniyonik düşük veya isoozmolar ajanlar kullanılmalıdır(Grade1B).Volüm deplesyonundan ve NSAID kullanımından kaçınılmalıdır. Volümfazlalığı için kontrendikasyon yoksa işlem öncesi ve sonrası  izotonik bikarbonat veya izotonik NaCl ile intravenözhidrasyon önerilir (Grade 1A).Venöz yol kullanılmalı ve kontrast volümü <125 mL tutulmalıdır. Oral hidrasyon önerilmemektedir (Grade 1C).48 saat önceden nefrotoksik ajanlar kesilmeli,dehidrate kişilere kontrast madde verilmemelidir.İşlem günü ve 1 gün öncesinde oral N-asetil sistein 1200 mg günde 2 kez verilmelidir (Grade 2B).İntravenözform olası anafilaktoid reaksiyonlar nedeni ile verilmemelidir (Grade 2B).Mannitol veya profilaktik diüretik kullanımı önerilmemektedir (Grade 1B).Evre 3-4 kronik böbrek hastalığı olan hastalarda kontrast maruziyeti sonrası profilaktik hemofiltrasyon veya hemodiyaliz önerilmemektedir (Grade 1B).Koruma amaçlı fenoldopam, dopamin, atriyal natriüretik peptit önerilmemektedir (Grade 1B).GFR<30 mL/dak ise gadolinyum nefrojenik sistemik fibrozis riski nedeni ile kullanılmamalıdır.^6,7

 

Sonuç

İlaç ilişkili AKI’nin önlenmesi ile ilgili genel tedbirler aşağıda sıralanmıştır:

• Nefrotoksik bir ilaç başlanırken bazal serum kreatinin ve GFR düzeyleri (Cockroft-Gault veya MDRD [Modification of Diet in Renal Disease] formülü ile) ölçülmelidir.
• GFR ölçümü ile ilacın tedavi dozu belirlenmelidir.
• Nefrotoksik ilaç tedavisi süresince serum kreatinin, GFR ve idrar çıkışı yakından izlenmelidir.
• Nefrotoksik ilaç başlanmadan önce bilinen risk faktörleri giderilmelidir
• Hastada intravasküler volüm deplesyon bulguları (ortostatik hipotansiyon, taşikardi,cilt turgorunda azalma, vücut ağırlığında %5’den daha fazla kayıp) araştırılmalıdır.
• Nefrotoksik ilaç kullanmadan önce renal perfüzyonu sağlamak amacı ile yeterli hidrasyon yapılmalıdır.
• Nefrotoksik ilaç kombinasyonlarından kaçınılmalıdır.
• Mümkünse eşit etkinlikte nefrotoksik olmayan ilaç tercih edilmelidir.
• Etkin olan en düşük doz uygulanmalı ve tedavi süresi kısa tutulmalıdır.
• Terapötik ilaç düzeyi monitörize edilmelidir (aminoglikozid, amfoterisin, siklosporinA, takrolimus, lityum, kinidin, karbamazepin, metotreksat).

 

Kaynaklar

1. Kane-Gill SL, Goldstein SL. Drug-induced acute kidney injury: a focus on risk assessment for prevention.Crit Care Clin. 2015;31(4):675-84.
2. Petejova N, Martinek A, Zadrazil J, Teplan V. Acute toxic kidney injury.Ren Fail. 2019;41(1):576-94.
3. Ghane Shahrbaf F, Assadi F. Drug-induced renal disorders. J Renal Inj Prev. 2015;4(3):57-60.AKI definition. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group:
4. Douros A, Bronder E, Klimpel A, Erley C, Garbe E, Kreutz R. Drug-induced kidney injury: A large case series from the Berlin Case-Control Surveillance Study
.Clin Nephrol. 2018;89 (2018)(1):18-26.
5. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2(suppl.1):19-36
6. Khan S, Loi V, Rosner MH. Drug-induced kidney injury in the elderly.Drugs Aging. 2017;34(10):729-41.

7.Sales GTM, Foresto RD. Drug-induced nephrotoxicity.Rev Assoc Med Bras (1992). 2020;66Suppl 1(Suppl 1):s82-s90.

8. Naughton CA. Drug-induced nephrotoxicity.Am Fam Physician. 2008;78(6):743-50.
9. Goldstein SL. Medication-induced acute kidney injury.Curr Opin Crit Care. 2016;22(6):542-5.

10.Luciano R. NSAIDs: acute kidney injury (acute renal failure) [Internet]. UpToDate 2000 [erişim 11 Aralık 2020].  https://www.uptodate.com/contents/nsaids-acute-kidney-injury-acute-renal-failure.

11. Molitoris BA. Pathogenesis and prevention of aminoglycoside nephrotoxicity and ototoxicity[Internet]. UpToDate 2000 [erişim 11 Aralık 2020]. https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-prevention-of-aminoglycoside-nephrotoxicity-and-ototoxicity.
12. Perazella, M.A, MD,FACP,Portilla D. Et all. All topics are updated as new evidence becomes available and our peer rewiew proces is complete.UpToDate 2000 [erişim 11 Aralık 2020]. https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-prevention-of-aminoglycoside-nephrotoxicity-and-ototoxicity.