Hormon reseptörleri: Hormon reseptörleri, hedef hücrelerdeki yerleşimlerine bağlı olarak hücre
membran (zarı) veya hücre içi reseptörler olarak sınıflandırılır.
Hücre membran reseptörleri: Fonksiyonel olarak, hücre zarı reseptörleri, hücre içi proteinlerin/enzimlerin aktivitesini düzenleyen ligand kapılı iyon kanallarına ve hücre membran reseptörleri olarak bölünebilir(5).
Ligand kapılı iyon kanalları : Bu reseptörler fonksiyonel olarak hücre zarında bulunan bir iyon kanalı ile
iletişim halindedir. Hormonun reseptöre bağlanması ile hücre zarında iletişimde olduğu iyon kanalı açılarak hedef hücre içerisine giren iyonlar hücre
içerisinde aktivasyonu başlatırlar (Örneğin; insülin hormonunun reseptörü)
(1,7).
Hücre içi proteinleri aktive eden membran reseptörleri (6,7): Lipitte çözünür olan tiroid hormonları dışında, aminoasitten türetilen hormonların tamamı hidrofilik oldukları için hücre zarının fosfolipid çift tabakasından içeriye geçemezler ve bu nedenle mesajlarını bir ucu hücre zarının dış yüzeyinde diğer ucu zarın iç kısmında bulunan bir reseptör aracılığı ile iletirler. Hücre yüzeyindeki reseptöre ligand bağlanması ve ilişkili proteinlerin aktivasyonu, hücre içi proteinleri ve enzimleri aktive eden, gen transkripsiyonu ve ekspresyonu üzerindeki etkileri içerebilen bir sinyal olayları zincirini başlatır. Hücre zarındaki reseptörlerin çoğu, G proteini ismi verilen, yedi alfa sarmal transmembran proteini ile bağlantılıdır (6). Hormonun reseptöre mesajı iletmesi ile hücre zarındaki reseptör G proteinini aktive eder, bu da ikinci mesajcıları uyarır. Çeşitli hormonlar tarafından kullanılan ikinci mesajcıların başlıcaları şunlardır:
– Siklik Adenozin Monofosfat (cAMP)
– Siklik Guanozin Monofosfat (cGMP)
– İnozitol Trifosfat (IP3)
– Kalsiyum iyonları
Aktive olan G proteinleri, adenilat siklaz ve fosfolipaz C olmak üzere iki tür enzim sistemini aktive eder. G proteini tarafından aktive olan adenilat siklaz enzimi adenozin trifosfat (ATP)’ı cAMP’ye dönüştürür ve hücre içi cAMP konsantrasyonu artar. İkinci haberci olarak cAMP, protein kinazları içeren bir hücre mesajlaşma yolunu başlatır (7). Aktive olan protein kinazlar, diğer enzimler de dahil olmak üzere çok sayıda ve çeşitli hücre içi plazma proteinlerine bir fosfat grubu bağlayıp fosforilize edip aktif hale getirerek
fosforilasyon ve defosforilasyon kaskadını başlatır. Aktifleşen proteinler hücrede hormonun mesajına spesifik iyon kanalı geçirgenliğindeki değişiklikleri veya hücre içi moleküllerin artan konsantrasyonlarını içeren, sinyal transdüksiyonu olarak tanımlanan bir dizi etkiyi gerçekleştirirler (7). Fosforilasyon
kaskadı, kan dolaşımındaki çok düşük hormon konsantrasyonunda bile yanıt olarak binlerce sinyal olayının aynı anda başlatılabilmesi nedeniyle hormonal yanıtın verimini, hızını ve özgüllüğünü önemli ölçüde artırır. Fosforilasyon kaskadının başlattığı aktivite sitozolde bulunan fosfodiesteraz (PDE) enzimi
tarafından cAMP’nin devre dışı bırakılması ile sonlandırılır. PDE’nin etkisi, yeni hormonlar hücre zarına ulaşmadıkça hedef hücrenin hormona tepkisinin hızlı bir şekilde kesilmesini düzenler (2,7). cAMP’yi ikinci bir haberci olarak kullanan hormonların örnekleri arasında kemik yapımı ve kandaki kalsiyum
seviyelerini düzenlemek için önemli olan kalsitonin; kan şekeri seviyelerinde rol oynayan glukagon; ve tiroid bezinden T3 ve T4 salgılanmasını düzenleyen tiroid uyarıcı hormon (TSH) yer almaktadır (8).
Hormonun reseptöre bağlanmasına yanıt olarak hücrede cAMP konsantrasyonunu arttıran G proteinleri olduğu gibi cAMP konsantrasyonunu azaltan G proteinleri de vardır. Örneğin, somatostatin olarak da bilinen büyüme hormonu inhibe edici hormon (GHIH), hipofiz bezindeki reseptörlerine bağlandığında, cAMP konsantrasyonu azalır ve böylece insan büyüme hormonunun fazla sekresyonu engellenir (7). Suda çözünen hormonlardan bazıları ikinci mesajcı olarak cAMP yerine kalsiyum iyonlarını kullanır. Bu sistemde G proteinleri, adenilil siklaza benzer şekilde çalışan enzim fosfolipaz C’yi (PLC) aktive eder. Aktive olan PLC, hücre zarına bağlı bir fosfolipidi diasilgliserol (DAG) ve inositol trifosfat (IP3) olmak üzere iki moleküle böler. Bir taraftan serbest hale gelen DAG, cAMP’nin yaptığı gibi bir fosforilasyon kaskadını başlatan protein kinazları aktive ederken diğer taraftan serbest hale gelmiş olan IP3, kalsiyum iyonlarının düz endoplazmik retikulum gibi sitozol içindeki depolama alanlarından serbestleşmesine neden olur. Serbestleşen kalsiyum iyonları ikinci haberciler olarak ya enzimatik sitemi ve diğer hücresel aktiviteleri doğrudan etkilerler veya kalsiyum bağlayıcı bir protein olan kalmodulin’e bağlanarak hücre içindeki protein kinazları aktive ederler (6,7). Kalsiyum iyonlarını ikinci bir haberci sistem olarak kullanan hormonlara örnek olarak vazokonstriksiyon yoluyla kan basıncını düzenlemeye yardımcı olan anjiyotensin II ve hipofiz bezinin büyüme hormonlarının sekresyonuna neden olan büyüme hormonu salgılayan hormon (GHRH) verilebilir (1,6,7).
Hücre içi (intraselüler) hormon reseptörleri :
Hücre içi hormon reseptörleri hücrenin içinde bulunur ve bu reseptörlere bağlanacak hormonların hücre zarını geçebilmeleri gerekir. Kolesterolden türetilen steroid hormonlar ve iyot bağlanmış benzen halkalarından oluşan tiroid hormonları yağda çözünür yapıya sahip oldukları için hedef hücre zarındaki
lipid tabakadan kolayca geçerek hücre içi hormon reseptörüne kolayca ulaşırlar (9). Steroid ve tiroid hormonlarının hedef hücrelerindeki reseptörleri farklıdır. Steroid hormonlar, önce sitozol veya çekirdek içinde yerleşmiş olan reseptör proteinine bağlanıp hormon reseptör kompleksi olarak hücre
DNA’sında bulunan ilgili segmente bağlanarak etkisini gösterir (2,3). Tiroid hormonlarının hücre içerisindeki reseptör proteinleri DNA’ya bağlı olduğundan doğrudan DNA üzerinde bulunan bu reseptörlere bağlanırlar (10). Hem steroid hormon reseptör kompleksi hem de tiroid hormonları DNA üzerindeki hedef genlerine bağlanan steroid ve tiroid hormonlar hedef genlerindeki sitozole hareket eden ve ribozomlar tarafından protein sentezini yöneten [mesengerRNA (mRNA)]’ya transkripsiyonunu tetikler (2,11).
Hedef hücre yanıtını etkileyen faktörler: Hedef hücrelerin mesaj taşıyan hormonlara yanıtını etkileyen birtakım faktörler vardır (1-3). Örneğin, kan dolaşımındaki hormon konsantrasyonunun
yüksek olması hedef hücrelerin bu hormona özel reseptör sayısında azalmaya
ve aşırı hormon konsantrasyonuna karşı hedef hücrelerin daha az reaktif olmasına neden olabilir. Bu sürece aşağı/alt düzenleme (down regulation) adı verilir (2). Bir hormonun konsantrasyonu kronik olarak azaldığında, hedef hücreler reseptör sayısını artırmak için yukarı/üst regülasyona (up regulation)
giderler. Bu süreç, hücrelerin mevcut hormona daha duyarlı olmasını sağlar. Hücreler gerektiğinde ayrıca reseptörlerin hormonlara olan duyarlılıklarını da değiştirebilirler (1-3) (Bkz. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021. Ersoy C (Ed). Klinik pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım STE Kitabı)