HİPOTİROİDİ VE MİKSÖDEM KOMASI
Uzm. Dr. Ayşen Akkurt Kocaeli
Bursa Şehir Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği
HİPOTİROİDİ
Özet
Hipotiroidizm, doku düzeyinde tiroid hormonu yetersizliği veya nadiren
etkisizliği sonucu ortaya çıkan klinik bir bozukluk olup, aile hekimleri
tarafından sık karşılaşılan bir durumdur. Hipotiroidizm prevalansı yaş ile
birlikte artar ve kadınlarda erkeklerden daha yüksektir. Hastalığın klinik
yelpazesi subklinik hipotiroididen, acil tedavi gerektiren ölümcül olabilen
miksödem komasına kadar değişkenlik gösterir. Hipotiroidizm çok sayıda
klinik bulgu ve belirtiye neden olmakla birlikte, semptomlar sıklıkla özgül
değildir. Hipotiroidizm için özgüllüğü yüksek semptomlar kabızlık, soğuğa
dayanamama, cilt kuruluğu, proksimal kas zayıflığı ve saçlarda incelme veya
kayıplardır. Aşikar primer hipotiroidizm tanısı yüksek serum tiroid stimulan
hormon (TSH), düşük serum serbest T4 (sT4) düzeyi ile konur. Normal ölçüm
aralıklarına göre yüksek serum TSH ve normal serum serbest T4 düzeyi
subklinik hipotiroidizm olarak tanımlanır. Gebelik sırasında annedeki tiroid
hormon eksikliğinin, hem anne hem de fetus için kötü sonuçları olduğundan,
erken teşhisi ve tedavisi çok önemlidir. Hipotiroidizm tedavisinde T4 preparatı
kullanılır. Ortalama yerine koyma dozu 1,6 µg/kg’dır. Yaşlı hastalarda,
kardiyovasküler riski yüksek olan kişilerde tedaviye daha düşük dozlarda
başlanması gereklidir.
Anahtar Kelimeler: Hipotiroidizm, subklinik hipotiroidi, miksödem koması,
L-tiroksin, kronik otoimmün tiroidit
Summary
Hypothyroidism is a clinical disorder occurring as a result of insufficiency
or occasionally ineffectiveness of thyroid hormone at tissue level commonly
encountered by family physicians. Prevalence of hypothyroidism increases
by age, and is higher in women than men. Clinical spectrum of the disease
spans from subclinical hypothroidism to myxoedema coma which is a lethal
condition that requires urgent treatment. Hypothyroidism causes many
clinical signs and symptoms, however, the symptoms are usually nonspecific.
Symptoms with high specificity for hypothyroidism are constipation, cold
intolerance, dry skin, proximal muscle weakness, and hair thinning or loss.
Overt primary hypothyroidism is diagnosed by high serum thyroid stimulating
hormone (TSH) and low serum free T4 levels. Higher serum TSH level than
normal range and normal serum free T4 level are defined as subclinical
hypothyroidism. As maternal thyroid hormone insufficiency during pregnancy
has poor consequences for both mother and fetus, early diagnosis and treatment
are crucial. Preparations of T4 are used in hypothyroidism treatment. Average
replacement dose is 1.6µg/kg. The treatment should be started with lower
doses in elderly patients and individuals with high cardiovascular risk factors.
Keywords: Hypothyroidism, subclinical hypothyroidism, myxoedema coma,
L-thyroxin, chronic autoimmune thyroidit
*Giriş:
Hipotiroidi, doku düzeyinde tiroid hormonu yetersizliği veya nadiren
etkisizliği sonucu ortaya çıkan, metabolik yavaşlama ile giden bir hastalıktır.
Primer hipotiroidi; Tiroid bezi yetersizliğinden kaynaklanan nedenlere bağlı,
Sekonder hipotiroidi; Tiroid stimulan hormon (TSH) yetersizliğine bağlı,
Tersiyer hipotiroidi; Tirotropin salgılayan hormonu (TRH) yetersizliğine
bağlı olarak ortaya çıkan hipotiroididir.
Sekonder ve tersiyer hipotiroidiye, santral sinir sisteminden kaynaklandığı
için santral hipotiroidi adı da verilmektedir. Çoğu zaman hipotiroidiye özgü
klinik belirti ve bulgular olmadığı için, tanı tamamen biyokimyasal testlere
dayanılarak konulur. Primer aşikâr hipotiroidide serum serbest T4 (sT4)
düzeyi düşük, serum TSH yüksektir. Serum sT4 düzeyinin normal, serum TSH
düzeyinin yüksek olduğu durumlar subklinik hipotiroidi olarak tanımlanır.
Santral (sekonder, tersiyer) hipotiroidi de ise serum sT4 düzeyinin düşük
olmasına karşın, serum TSH düzeyi buna uygun olarak yükselmemiştir.
*Epidemiyoloji:
Hipotiroidi görülme sıklığı popülasyona ve tanı kriterlerine göre
değişmektedir. Amerika Birleşik Devletlerinde yapılan “The National Health
and Examinotion Survey (NHANES) III” çalışmasına göre; 12 yaş üzerinde
hipotiroidi prevalansı aşikâr hipotiroidi için % 0,3, subklinik hipotiroidi de
% 4,3’tür (1). Hipotiroidi insidansı yıllık; kadınlarda 1000’de 3,5, erkeklerde
0,6 olarak verilmektedir (2). Hipotirodi, kadınlarda erkeklere oranla 5-8 kat
daha fazla görülmektedir (3, 4).
Hipotiroidi Nedenleri:
Hipotiroidi, nadiren hipotalamo-pitüiter-tiroid (HPT) eksenindeki herhangi
bir bozukluktan kaynaklanabileceği gibi olguların yaklaşık % 99’u tiroid
bezinden kaynaklanan primer hipotiroididir. Hipotiroidi tanısı konulan her
olguda, hipotiroidinin nedeni mutlaka belirlenmelidir. Nedeni belirlemek
aşağıda belirtilen açılardan önemlidir;
1. Sessiz (ağrısız) tiroidit gibi tiroiditlerin geçici hipotiroidileri olabilir.
Bunların önemli bir kısmında tedavi gerekmez,
2. İlaca bağlı olabilir, tedavide ilacı kesmek yeterli olabilir,
3. Hipotalamus veya hipofiz bezi hastalığının ilk belirtisi olabilir.
Ciddi iyot eksikliği (İE) bölgelerinde hipotiroidinin en sık görülen nedeni
İE’dir. Ciddi İE’nin olmadığı yerlerde hafif, orta İE ve iyot fazlalığı olan
bölgelerde en sık görülen neden ise kronik otoimmün tiroidit olan Hashimoto
tiroiditidir. Otoimmün tiroid hastalığı (OİTH), kadında erkeklere oranla 7-8
kat daha fazla görülmektedir. Hipotiroidi; tiroid cerrahisi, radyoaktif iyot
(RAI) tedavisi sonrası da gelişebilmektedir (5,6). Postpartum, sessiz, subakut
veya sitokin aracılıklı tiroiditler sırasında kalıcı veya geçici hipotiroidi
oluşabilmektedir (7). Daha az sıklıkla infiltratif ve infeksiyöz hastalıklar,
boyun bölgesinin dışarıdan ışınlanması, tiroid disgenezisi, tiroid hormon
sentezinde biyokimyasal kusurlar hipotiroidiye neden olabilir. Antitiroid
ilaçlar, lityum, doğal veya sentetik guatrojenik kimyasallar, tirozin kinaz
inhibitörleri, interlökin (IL)-2 ve interferon (IF)-α gibi ilaçların kullanımı da
hipotiroidi yapabilmektedir (8). Santral hipotiroidi, yetersiz TSH salınımı sonucu açığa çıkmaktadır. Hipofiz veya hipotalamus bölgesi tümörleri (kraniyofarinjioma vs.), inflamatuvar (lenfositik, granülomatöz), infiltratif hastalıkları, hemorajik nekroz (Sheehan sendromu), cerrahisi veya ışınlanması santral hipotiroidiye neden olabilmektedir. Santral hipotiroidili olgularda serum TSH düzeyi düşük, normal, nadiren de hafifçe yüksek olabilmektedir. Bu olgularda serum sT4
düzeyi düşüklüğünün saptanması önemlidir. Hipotiroidili olguların önemli
bir kısmına OİTH söz konusu olduğu için otoimmün kökenli bazı hastalıklar,
örneğin; tip 1 diabetes mellitus, pernisiyöz anemi, Addison hastalığı, myastenia gravis, çölyak hastalığı, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus hipotiroidiye eşlik edebilir (9). Hipotiroidi nadir olarak da tiroid hormonuna doku düzeyinde direnç sonucu ortaya çıkabilmektedir. Hipotiroidi nedenleri Bursa Tabip Odası yayınlanan e-Kitabımız, Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Bursa tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı içinde yer alan konumuzdaki tablo 1’de verilmiştir.
Hipotiroidi nedenleri;
a)Primer hipotiroidi: Kronik otoimmün tiroidit (Hashimoto tiroiditi), Tiroid cerrahisi, RAI veya boyuna radyasyon tedavisi sonrası, Ciddi iyot eksikliği veya iyot fazlalığı, Tiyonamidler, lityum, amiodaron, IF-α, IL-2, perklorat, tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ), Postpartum tiroidit, Riedel tiroditi, fibröz tiroidit, hemokromatozis, sarkoidozis, Sessiz (ağrısız) tiroidit, Subakut (granülamatöz) tiroidit, Doğumsal tiroid agenezisi veya disgenezisi veya tiroid hormon sentezinde kusurlar
b)Santral hipotiroidi (Sekonder, tersiyer): Hipofiz veya hipotalamus bölgesi tümörleri (kraniyofarinjioma vb.), İnflamatuvar hastalıklar (lenfositik, granülamatöz), İnfiltratif hastalıklar, Hemorajik nekroz (Sheehan sendromu), Hipofiz veya hipotalamus cerrahi veya ışınlaması, Tiroid hormon direnci
Hipotiroidi Belirti ve Bulguları:
Hipotiroidide belirti ve bulgular, tiroid hormon eksikliğinin neden olduğu metabolik olaylarda yavaşlama ve dokularda glikozaminoglikanların intertisiyel dokuda birikimi sonucu açığa çıkar (10). Açığa çıkan belirtiler, tiroid hormon eksikliğinin derecesi ve tiroid hormon eksikliğinin çıkış hızına bağlı olarak oldukça değişkenlik gösterir. Santral hipotiroidide klinik belirtiler primer hipotiroidide görülene benzer ancak santral hipotiroidide, hipogonadizm ve
adrenal yetmezlik gibi diğer endokrinolojik eksiklikler de tabloya eşlik eder ve hipotiroidi belirtilerini maskeleyebilir. Hipotiroidide görülen belirti ve bulgular hipotiroidiye özgü değildir. En sık görülenleri; cilt kuruluğu, kolay üşüme, yorgunluk, seste değişiklik ve kabızlıktır. Diğer belirti ve bulgular; bradikardi, yavaş konuşma, göz altlarında ve yüzde şişme, kilo alma, terlemede azalma, saç dökülmesi, solukluk, unutkanlık, konsantrasyonda azalma, depresyon, sinirlilik, dilde
büyüme, iştahsızlık, çarpıntı, işitmede azalma, âdet düzensizlikleri, kas ağrıları ve kramplardır. Ciddi hipotiroidili olgularda, perikardiyal ve plevral effüzyonlar tabloya eşlik edebilir. Radyografide effüzyonlar nedeni ile kalp gölgesi büyük olarak görülebilir (11). Daha nadir olarak ciddi hipotiroidili hastalarda; karpal tünel sendromu, uyku apnesi, galaktore veya galaktore olmaksızın hiperprolaktinemi ve hiponatremi görülebilir (12).
Tarama ve Tanı:
Hipotiroidiye uyan belirti ve bulguları olan olgular, tiroid fonksiyon bozukluğu açısından değerlendirilmelidir. Semptomları olmayan olgularda rutin tarama yapılması tartışmalı bir konudur, ancak genellikle risk gurubu dışında önerilmemektedir (13). Hipotiroidi açısından risk taşıyan bazı
semptomsuz hastalar, örneğin; otoimmün hastalığı, baş ve boyun bölgesine radyasyon öyküsü, RAI tedavisi alan, guatrlı, tiroid hastalığı aile öyküsü olan ve tiroid işlevini etkileyebilecek ilaçları kullanan olgular bu açıdan değerlendirilmelidir. Primer hipotiroidi düşünülen olgularda ilk istenecek test serum TSH düzeyidir. Serum TSH düzeyi yüksek olarak bulunduğunda, serum
TSH düzeyinin tekrarı ile serum serbest T4 düzeyine bakılmalıdır. Aşikâr hipotiroidide serum TSH düzeyinde yükselme, serum sT4 düzeyinde düşme ile birliktedir. Serbest T3 (sT3) düzeyleri deiyodinazların kompansasyonu nedeni ile genellikle derin hipotiroidi evresine kadar normal bulunur. sT3 düzeylerinin de düşük bulunması derin aşikâr hipotiroidi anlamına gelir (14) .
Serum TSH düzeyi yüksekliği ile birlikte serum sT4 düzeyinin normal olması subklinik hipotiroidiyi düşündürür. Serum sT4 düzeyi düşüklüğü ile birlikte serum TSH düzeyinin düşük veya sT4 düzeyinin düşük olmasına rağmen TSH düzeyinin normal olması, santral hipotiroidiyi akla getirmelidir. İzole TSH yetersizliği çok nadir görüldüğünden, bu gibi olgularda diğer
hipofiz hormonlarının da ölçülmesi uygun olur. TSH düzeyinin üçüncü kuşak immünoradyometrik (IRMA) yöntemi ile ölçülmesi oldukça yüksek özgünlüğe ve duyarlılığa sahiptir (14). Hipotiroidiye özgü klinik belirti olmadığından, tanıda serum TSH düzeyinin ölçümü mutlaka gereklidir.
Primer hipotiroidi tanısı konulduktan sonra, etiyolojik nedeni belirlemek için otoimmün kökenli düşünülen olgularda tiroid otoantikorlarına, özellikle tiroid peroksidaz antikoruna (anti-TPO) bakılmalıdır. Antitiroid ilaç (ATİ) tedavisi veya hipertiroidi nedeni ile cerrahi veya RAI tedavisi sonrası gelişen hipotiroidide, TSH baskılanması bir süre devam edebileceğinden, serum sT4 ölçümü bu periyotta daha değerli olabilir. Hipotiroidi açısından değerlendirilmesi gereken riskli durumlar tablo 2’de verilmiştir. Hipotiroidi şüphesinde tanı yaklaşımı Bursa Tabip Odası yayınlanan e-Kitabımız, Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Bursa tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı içinde yer alan şekil 1’de (Şekil 1: Hipotiroidizmli olgularda tanısal yaklaşım) verilmiştir.
*Primer aşikar veya subklinik hipotiroidi saptanan tüm hastalar en azından
tedavi başında bir kez, ancak daha sonra gerekirse takipler sırasında US ile
mutlaka değerlendirilmelidir.
Hipotiroidizm açısından değerlendirilmesi gereken riskli durumlar: 60 yaş üzeri kadın, Gebe veya gebelik planlayan kadınlar, Tekrarlayan düşük ve ölü doğum hikayesi, Tiroid cerrahisi geçirenler, Tip 1 diabetes mellituslu hastalar, Otoimmün hastalığı olanlar (vitiligo, Sjögren sendromu, sistemik lupus eritamatoz,romatoid artrit), Down sendromu, Turner sendromu, Ailede OİTH öyküsü olan, Guatr ve/veya anti-TPO pozitifliği, bazı ilaçları kullananlar (Lityum, amiodaron, IF-α, sunitinib, sorafenib ve diğer tirozin kinaz inhibitörleri, vd, kullananlar), Açıklanamayan hiperprolaktinemi, Açıklanamayan hiperkolesterolemi, Açıklanamayan anemi, Kalp yetmezliği
Tedavi: Serum TSH düzeyinin ≥10 mU/L olduğu bütün olguların tedavi edilmesinde
genel bir fikir birliği olmasına karşın, TSH düzeyinin 4,5-10 mU/L olduğu
olgularda tedavinin yararı tartışmalıdır (11). Bazı çalışmalarda, serum TSH
düzeyi 2,5-4,5 mU/L olan olgularda, tedavinin aterojenik lipidler, bozulmuş
endotel fonksiyonu ve intima media kalınlığı gibi aterosklerozis risk etkenleri
üzerine faydalı etkisinin gösterilmesine karşın, bu olgularda tedavinin
gerekliliği konusunda klinik veri yeterli değildir. Bu durumun tek istisnası
gebelerdir; serum TSH düzeyi 2,5-5 mU/L olan gebelerde, spontan düşükler
ve ölü doğumların arttığı, tedavi ile de bunların azaldığı bilinmektedir.
Bu nedenle, gebeler ve gebelik planı olanlar gebe kalmadan önce tedavi
edilmelidir. Biyolojik aktif olan T3 hormonunun, T4’ten dönüşümü ile
oluştuğundan hipotiroidi tedavisinin temeli, L-tiroksin (LT4)’dir. Yarı ömrü
uzunluğu (yaklaşık bir hafta), günde bir kez kullanımı ile uygun T4 ve T3 kan
düzeyi sağladığından T3 ile kombinasyon tedavisinin yerini almıştır (13).
Hipotiroidili LT4 tedavisi alan olguların %5-10’unda uygun TSH düzeyine
rağmen semptomlar devam etmektedir. Bu tip olgularda LT3 ve LT4
kombine tedavisi düşünülmüştür. Yapılan çalışmalarda, kombine tedavinin
LT4 tedavisine üstün olduğuna yönelik kanıtlar yetersizdir. Tiroid ekstresi
ve T3 kullanılmamalıdır. LT4’ün emilimi mide asidinden etkilendiğinden,
son zamanlarda LT4 yumuşak jel kapsülleri ve likit formları tedavide
denenmektedir. Malabsorbsiyon durumlarında, barsak rezeksiyonlarında,
bariyatrik cerrahi sonrasında bu formların daha yararlı olabileceğine yönelik
yayınlar mevcuttur. LT4’ün günlük doz gereksinimi yaş, cins ve vücut
ağırlığına göre değişmektedir. Kısmi tiroid fonksiyon rezervi olan olgularda,
başlangıçta ihtiyaç yaklaşık 75-100 µg/gün’dür. Tiroid dokusu hiç olmayan
hastalarda 100-250 µg/gün gibi dozlar gerekebilir (15).
Subklinik hipotiroidili olgularda tam dozla tedaviye başlamak gereksizdir.
Günlük 25-75 µg yeterli olabilir. Bu gibi olgularda randomize kontrollü bir
çalışmaya göre; TSH düzeyi 4-8 mU/L ise 25 µg, TSH düzeyi 8-12 mU/L
ise 50 µg, TSH düzeyi >12 mU/L ise 75 µg/günlük doz planlanabilir (16).
Genç hastalarda plânlanan tam dozla tedaviye başlanabilir. Ancak, genellikle
uygulanan bir hafta kadar yarım doz, daha sonra tam doza geçme şeklindedir
(17). Yaşı 60 üzerindeki hipotiroidili olgularda, koroner kalp hastalığı öyküsü olmayan olgularda başlangıç dozu 50 µg/gün, koroner kalp hastalığı varsa 12,5-25 µg/gün olmalıdır (18). Tedaviye başladıktan sonra, doz ayarlaması 6-8 hafta aralıklarla serum TSH düzeyi ölçülerek yapılmalıdır, dozlarda artışın 12,5-25 µg/gün olarak yapılması ve doz değiştirildikten sonra yeni ölçüm için 6-8 hafta beklenmesi uygundur (15). Santral hipotiroidili olgularda, adrenal yetmezlik de tabloya eşlik ediyorsa önce mutlaka glukokortikoid replasmanı verilmeli, sonra tiroid hormonu başlanmalıdır. Tersi yapılırsa tiroid hormon ihtiyacı daha da artacağı için sorun yaşanabilir. Santral hipotiroidili olgularda, başlangıç dozu 1,2-1,6 µg/kg/gün olarak alınabilir, doz ayarlaması serum sT4 düzeyi ölçülerek yapılmalıdır. LT4 replasman tedavisinde TSH hedefi hastaya göre değişkendir. Genç ve orta yaşlılarda TSH hedefi 0,4-2,5 mU/L olmalıdır. Yaşlılarda ise (≥65-70 yaş) hedef TSH 3-6 mU/L olarak alınabilir. Çok yaşlılarda (>80-85 yaş) TSH ≤10 mU/L hedef olarak belirlenmelidir. Gebelik planlayan olgularda bu hedef 0,4-2,5 mU/L olabilir. Genç ve yaşlı hastada replasmana başlama şekli ve hedef TSH da değişkendir. Yaşlıda 12,5-25 μg/gün dozlarla başlayarak 7-10 günde bir 12,5 μg/gün olarak doz artırılmalı ve hasta olası göğüs ağrısı açısından uyarılmalıdır (19). LT4, aç karına daha iyi emildiği için ilaç öğünden en az 30 dakika önce bir miktar su ile içilmelidir. Bazı özel durumlarda gece yatarken, son yemekten üç-dört saat sonra boş mideye alınabilir. Mümkünse tedavide başlangıcında kullanılan ticari preparat ile devam etmeli ve preparat değişiminden kaçınılmalıdır. Değişiklik yapılmak zorunda kalınırsa, serum TSH düzeyinin 6-8 hafta sonra kontrol edilmesi uygundur. Hipotirodiye ait bazı klinik değişikliklerin, serum TSH düzeyi normale dönse bile birkaç ay içinde normale dönebileceği konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Uygun doza ulaştıktan sonra, olguların izlemi 6-12 aylık sürelerde serum TSH düzeyleri ölçülerek yapılmalıdır. Tiroid hormonunun emilimini, proteinlere bağlanmasını ve metabolizmasını etkileyebilecek yeni ilaçlar başlandığında, gerekli aralık bırakılmalı ve 6-8 hafta sonra serum TSH düzeyi ölçülerek doz ayarlamalıdır. Tiroid hormonu ile birlikte demir sülfat, kalsiyum karbonat gibi ilaçlar kullanılacaksa en az 4 saat ara bırakılmalıdır. Helicobakter pylori gastriti, atrofik gastrit, Çölyak hastalığı gibi bazı gastrointestinal sistem hastalıklarında doz gereksinmesi artabilir (13). Genç hastada planlanan dozun tamamı veya yarısından başlanıp doz hızla arttırılabilir. Hedef doza ulaştıktan 8-10 hafta sonra TSH değerlendirilmeli ve gerekirse 12,5-25 μg/gün dozlar şeklinde değişiklikler yapılmalıdır. Günlük doz 200 µg üzerine çıkan olgularda, uygun TSH düzeyi sağlanmadı ise hasta uyumsuzluğu veya emilim sorunları düşünülmelidir (20). Tiroid hormon replasman tedavisi alanlarda % 20 oranında aşırı doz kullanımı bildirildiğinden tedavide aşırı dozdan, kardiyovasküler sistem, kemik ve duygulanım bozukluğu gibi yan etkiler nedeni ile kaçınılmalıdır.
Gebelikte Hipotiroidi Tanısı ve Tedavisi:
Gebelik sırasında hipotiroidi prevalansı, aşikâr hipotiroidizm için % 0,3-0,5 ve subklinik hipotiroidizm için % 2-3 olarak bildirilmektedir (21). Tiroid otoantikor pozitifliği sıklığı doğurganlık çağındaki kadınlarda % 5-15 civarındadır ve iyodu yeterli bölgede gebelikte hipotiroidizmin en sık nedeni OİTH’dir. Hipotiroidizme ait semptom ve bulgular gebelik dışı dönemden çok farklı değildir. Hastaların büyük bir kısmının semptomsuz olabileceği gözetildiğinde, obstetrik bakımı veren hekimin, gebe ilk defa başvurduğunda tiroid hastalığı için tarama yapması gereklidir. Hipotiroidizme tanı yaklaşımı gebelik dışı dönemden farklı değildir. TSH yüksekliği saptanan bir kadında, mutlaka sT4 düzeyi de bakılarak subklinik veya aşikâr hipotiroidizm varlığı doğrulanmalıdır. Gebelikte artmış TSH (> 2,5 mU/L) düzeylerine eşlik eden azalmış sT4 düzeyleri aşikâr hipotiroidi varlığını ifade eder. Serum TSH düzeyi 10 mU/L üzerinde olan hastalar, sT4 düzeylerine bakılmaksızın aşikâr hipotiroidi olarak kabul edilmelidir (22, 23). Subklinik hipotiroidizm serum TSH düzeyi 2,5-10 mU/L aralığında olup, sT4 düzeyi normal olan hasta için kullanılan tanımdır. İzole hipotiroksinemi, normal serum TSH varlığında düşük T4 düzeylerini ifade eden tanımlamadır (24). Aşikâr hipotiroidi en erken ve etkili şekilde tedavi edilmelidir. Subklinik
hipotiroidizm ile ilgili riskler aşikâr hipotiroidi kadar net bilinmemektedir. Çok sayıda retrospektif çalışmada, subklinik hipotiroidi ile maternal ve fetal olumsuzluk riski tanımlanmıştır. Klinisyenin potansiyel riskleri gözeterek LT4 tedavisi lehinde düşünmesi önerilir. Şu ana kadar yapılan randomize plasebo kontrollü çalışmalarda, LT4 tedavisinin anti-TPO pozitif subklinik hipotiroidide obstetrik riskleri azalttığı gösterilmiştir. Bu nedenle bu grup hastalarda LT4 tedavisi önerilmelidir. Ancak, antikor negatif subklinik hipotiroidide obstetrik risk çalışmalarına ait veriler çelişkilidir. Riskin arttığını veya değişmediğini öne süren çalışmalar vardır. Bu nedenle, antikor negatif subklinik hipotiroidi olgularında tedavi gerekliliği konusu hâlen tartışmalıdır. Normal gebelik seyri sırasında, maternal ve fetal ötiroidizmi sağlamak adına tiroid bezinin hormon salınımında % 30-50 oranında artış olur (25). Bu nedenle, hipotiroid annelerde artmış tiroid hormon ihtiyacı gözetilerek almakta olduğu LT4 dozu artırılmalıdır. Doz artışı ihtiyacı hipotiroidinin etiyolojisine göre değişmektedir. Fonksiyonel tiroid dokusu olmayan, ablasyon (cerrahi veya RAI tedavisi sonrası) yapılmış olan kadınlarda, doz artış ihtiyacı ve miktarı Hashimoto tiroiditine bağlı hipotiroidisi olan kadınlara göre daha yüksektir. Gebelik varlığı doğrulanır doğrulanmaz, hipotiroidizmin fetus üzerine olabilecek risklerini gözeterek LT4 dozu da artırılmalıdır. Gebelik şüphesinde doz artırım şeması hastaya anlatılmalı ve en kısa sürede hekimine başvurması önerilmelidir. Tiroid hormonlarının uzun yarılanma ömrü gözetildiğinde, gebelik varlığı durumunda hastaya haftanın iki günü, günlük almakta olduğu dozun iki katının önerilmesi uygun bir yaklaşımdır. Bu şekilde bir yaklaşım; günlük % 29’luk bir doz artımına denk düşmektedir. Bir diğer yaklaşım da günlük dozun % 25-30 oranında artırılmasıdır. Gebelik planlayan veya daha geniş bir tanımlama ile doğurganlık potansiyeli olan hipotiroid kadın hastalarda, LT4 tedavi altında TSH değerinin < 2,5 mU/L
tutulması önerilmektedir (26). Ayrıca gebe veya laktasyonda olan kadınlarda günlük iyot alımı 250 μg/gün olmalıdır. Türkiye’de standart iyotlu tuz tüketen bir gebede, günlük iyot alımının ortalama 100-150 μg/gün olduğu varsayıldığında, 100-150 μg/gün tuz kısıtlaması yapılan gebede 200 μg/gün iyot desteği yapılmalıdır (23).
Yaşlı Hastalarda Hipotiroidi ve Tedavisi:
Yaşlı hastalarda hipotiroidi nispeten sık görülmektedir; kadınların %5-20’sini, erkeklerin %3-8’ini etkileyebilmektedir. Yaşlılarda hipotiroidinin en sık görülen nedenleri; OİTH’ye bağlı tiroid hasarı, tiroid cerrahisi, RAI tedavisi, amiodaron, sitokinler ve lityum gibi ilaç kullanımlarıdır. Hastalığa özgü klinik belirti ve bulgu olmadığından, gerekli olgularda tanı için serum TSH düzeyi bakılmalıdır. Serum TSH düzeyi yüksek olan olgularda tercihen 1-2 ay sonra bir kez daha TSH ölçümü, sT4 düzeyi ve anti-TPO antikorları istenmeli ve tanı doğrulanmalıdır. NHANES III çalışmasına göre; yaşla birlikte TSH düzeyi artmaktadır, bu nedenle yaşlı olgularda hipotiroidi tanısı için, o yaş için referans değerlerin üst sınırı kullanılmalıdır. NHANES III çalışmasına göre;
yaşlı olguların %70’inde TSH düzeyi 4,5 mU/L’nin üzerinde bulunmuştur (2). Sağlıklı 80 yaşın üzerinde olan olgularda, TSH üst sınırı 6-8 mU/L kadar olabilir. Serum TSH düzeyinin >10 mU/L’nin üzerinde olduğu olgularda tedavi başlanmalıdır. Tedavide LT4 kullanılır. Başlangıç dozu 12,5-25 µg/gün olmalıdır. Doz 7-10 günde bir 12.5 μg/gün olarak artırılmalı ve hedeflenen doza ulaştıktan 6-8 hafta sonra serum TSH düzeyi ölçülerek doz ayarlaması yapılmalıdır, dozlarda artışın 12,5-25 µg/gün olarak yapılması uygundur. Doz değişiminden 6-8 hafta sonra TSH ölçülerek yeni dozun yeterliliği araştırılır. Yaşlılarda (≥ 65-70 yaş) hedef TSH 3-6 mU/L olarak alınabilir. Çok yaşlılarda (> 80-85 yaş) TSH ≤10 mU/L hedef olarak belirlenmelidir (18).
MİKSÖDEM KOMASI
Miksödem koması, hipotiroidi tablosunun hayati tehdit eden ciddi formu olarak tanımlanabilir. Genellikle, uzun süredir hipotiroidisi olan yaşlı kadınlarda görülmektedir. Tanı, klinik bulgulara ve laboratuvar bulgularına göre konulur. Erken tanı ve etkin tedaviye rağmen, mortalite oranı yüksektir. Miksödem komasını presipite eden faktörler Bursa Tabip Odası yayınlanan e-Kitabımız, Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı içinde yer alan konumuzdaki tablo 3’te bildirilmiştir.
Miksödem komasını presipite eden faktörler: Hipotermi, Enfeksiyonlar, Serebrovasküler olaylar, Kalp yetersizliği, miyokard infarktüsü, İlaçlar (Anestezide kullanılanlar, sedatifler, trankilizanlar, narkotikler, antidepresan ilaçlar, amiodaron, diüretikler, vd…), Gastrointestinal kanama, Metabolik bozukluklar (Hipoglisemi, hiponatremi, hipoksemi, hiperkapni, asidoz, hiperkalsemi)
Hastalar, çoğunlukla, uzun sürmüş hipotiroidi varlığında, soğuğa maruz kalma, enfeksiyonlar, başka sistemik hastalıklar veya belli ilaçların kullanımı sonrasında stupor veya koma ile prezente olurlar. Tanıda anahtar bulgular, mental statusda değişiklik, termoregülasyonda bozukluk ve presipite eden bir olayın varlığıdır. Klinik seyir genellikle letarjinin, stupor ve komaya ilerlemesi şeklindedir. Koma, solumum yetersizliği ve hipotermi ile birliktedir. Hastaların çoğunda hipotiroidiye işaret eden tipik yüz görünümü, kuru ve kalın cilt, makroglossi ve gode bırakmayan ödem dikkati çeker. Santral solunum depresyonu ve solunum kasları disfonksiyonuna ek olarak, plevral effüzyon ve asit varlığı, makroglossi, nazofarinks ve larinksin miksödemi de solunumu bozan faktörler arasındadır (27).
Miksödem komasının gelişiminde yaş önemli bir faktördür. Miksödem koması ile başvuran hastaların çoğu yaşlıdır. Termogenezde azalma, mental status değişiklikleri, enfeksiyonlara cevabın bozulması, hiponatremiye eğilim, yaşlı ötiroid popülasyonda da sık görülmektedir. Bu eğilimleri taşıyan yaşlı kişilerde hipotiroidi ve araya giren infeksiyon ya da cerrahi travma kolaylıkla miksödem komasını tetikleyebilir (28). Miksödem komasının klinik ve laboratuvar bulguları şu şekilde özetlenebilir. Miksödem komasının klinik ve laboratuvar bulguları:
-Kardiyovasküler sisteme ait: Perikardiyal effüzyon, düşük kardiyak output, konjestif kalp
yetersizliği (seyrek), hipotansiyon, şok
-Gastrointestinal sisteme ait: Anoreksi, bulantı, karın ağrısı, paralitik ileus
-Santral sinir sistemi: Oryantasyon bozukluğu, letarji, konfüzyon, psikoz, konvülsiyonlar
koma
-Hipotermi
-Laboratuvar: Hiponatremi, azotemi, anemi, hiperkolesterolemi, CK ve LDH
konsantrasyonlarında artış, EKG de düşük voltaj, PCO2⇑, PO2⇓
Klinik tanıda hipoterminin varlığı çok önemlidir. Hipotermide vücut sıcaklığı bazen 23 °C’e varabilir. Miksödem koması ile başvuran hastaların 3/4’ünde tanımlanmaktadır. Miksödem koması tanısı için ilk uyarıcıdır. Enfeksiyonu mevcut bilinci kapalı bir hastada ateşin olmaması da miksödem koması için ipucu olabilir. Hipotiroidi öyküsü veya hipotirodinin fizik muayene bulguları
olan bir hastada stupor, konfüzyon ya da koma, özellikle hipotermi varlığında miksödem komasını akla getirmelidir.
*Miksödem komasında tedavi:
TSH ve serbest T4/total T4 ölçüm sonuçlarını beklemeden hemen başlamalıdır. Miksödem koması mevcut tüm hastalarda serum total ve serbest tiroid hormonu düzeyleri çok düşüktür. Hastalar yoğun bakım ünitesinde izlenmelidir (29). Hipoventilasyona bağlı hipoksemi ve hiperkapni için sıklıkla mekanik solunum desteği gerekir. Anemininin hipoksemiye katkısı nedeniyle hematokrit düzeyi < % 30 olan hastalarda eritrosit süspansiyonu transfüzyonu önerilmektedir. Serum sodyum konsantrasyonu < 120 meq/L olan hastalarda hipertonik (% 3) sodyum klorür solüsyonu ile tedaviye başlanması gereklidir. Ciddi hiponatremisi olmayan hastalarda % 5 dekstroz içeren izotonik sodyum klorür solüsyonları günlük kayıpları karşılayacak miktarda verilmelidir (28). Miksödem komasında hastaların bir kısmında TSH eksikliğine bağlı santral hipotiroidi söz konusu olabilir. Otoimmüniteye bağlı primer hipotiroidisi olan hastalarda, primer sürrenal yetersizliği de tabloya eklenebilir. Bunun dışında miksödem komasında strese kortizol cevabının bozulduğu bildirilmektedir. Bu nedenle ve tiroid hormonu tedavisinin kortizol klirensini artıracağı da göz önüne alınarak 8 saatte bir 100 mg hidrokortizon ya da eşdeğeri preparatın kısa süreli verilmesi önerilmektedir. Bazı vakalarda tiroid hormonu etkisi ortaya çıkana dek hipotansiyonu düzeltmede vazopressör ajanlar gerekebilir. Hipoterminin tedavisinde periferik ısıtma, hipotansiyon ve kardiyovasküler kollapsa yol açabilir. Bu nedenle soğuğa maruz kalan ve ciddi hipotermisi (< 30°C) olan hastalarda, tiroid hormonu tedavisinden sonra intrinsik ısı üretimi artana kadar eksternal ısıtma çok dikkatli uygulanmalıdır. Bakteriyel enfeksiyonun en sık görülen presipitan faktör olduğu dikkate alınarak, bakteriyel kültürler laınmalıdır. Miksödem komasında ve ağır hipotiroidide enfeksiyona beklenen lökosit cevabının olamayacağı bilinmelidir. Bu nedenle periferik yaymada genç nötrofil formlarının görülmesi önemlidir. Kültür örnekleri alındıktan sonra sonuçlar belli olana dek geniş spektrumlu antibiyotiklerin ampirik olarak başlanması önerilmektedir (30).
Miksödem komasında tiroid hormonu tedavisi:
Tedavinin en önemli komponenti tiroid hormonu tedavisidir. T3 ya da T4 tabletleri nazogastrik yolla verilebilir. Fakat aspirasyon riski ve emilim sorunları nedeniyle imkan varsa parenteral tiroid hormonu tedavisi miksödem koması tedavisinde önerilmektedir. T4 için, tiroid dışı havuzu doldurmak amacıyla, 300-600 µg’ın tek dozda intravenoz bolus şeklinde uygulanması, ardından idame tedavisi olarak 50-100 µg/gün dozunda T4’ün intravenöz ya da oral yolla uygulanması önerilmektedir. Eğer parenteral preparat bulunamıyorsa aynı başlangıç dozunda T4 nazogastrik yolla da verilebilir. Yüksek dozlarda T4’ün yaşlı hastalarda kardiyovasküler yan etki riskinin
yüksek olması nedeniyle, 500 µg T4 dozunun gençlerde kullanılabileceği, yaşlılarda daha düşük dozların daha güvenli olduğu da bildirilmektedir (27). Doku düzeyinde etkili olan T3 için, periferde T4’ün monodeiyodinaz enzimi ile T3’e dönmesi gereklidir. Miksödem komasında, periferde T4’ün
T3’e dönüşümü yeterli olmayabilir. Bu nedenle tedaviye T3 ile başlanması, ya da T4 ve T3’ün birlikte kullanılması da önerilmektedir. Fakat sadece T4 kullanılarak da miksödem komasının başarıyla tedavi edildiğine işaret eden çalışmalar mevcuttur. T3’ün etkisinin başlama süresi daha hızlıdır. Kan-beyin bariyerini T4’e göre daha hızlı geçtiği ifade edilmektedir. T3 intravenöz olarak,
10-20 µg’lik ilk doz sonrasında ilk 24 saat için her 4 saatte bir 10 µg dozunda, ardından 24-48 saat süre ile her 6 saatte bir 10 µg dozunda ve ardından oral olarak sürdürülebilir. Vücut ısısında ve oksijen tüketiminde artış, intravenöz T3 verilmesini izleyen 2-3 saat içinde, intravenöz T4 uygulamasından sonra ise 8-14 saat içinde gelişmektedir. T3’ün etki başlama süresinin kısa olması, kardiyovasküler yan etkilerin daha yüksek oranda gelişmesine yol açabilir. Bir başka tedavi şekli olarak 200 µg T4 ve 25 µg T3’ün birlikte bir kerede intravenöz bolus olarak uygulanması, ardından günlük olarak T4 (50-100 µg) ya da T3 (her 8 saate bir 10 µg) ile devam edilmesi önerilmektedir (29). Sonuç olarak; miksödem koması, yüksek mortalite oranına sahip bir
endokrin acildir. İleri yaş, kardiyak komplikasyonlar, düşük bilinç düzeyi, mekanik ventilasyon ihtiyacı, persistan hipotermi ve sepsis yüksek mortaliteyi öngördürmektedir. Agresif olarak tedavi edilmeli ve hormon replasmanı yanında destekleyici önlemler yer almalıdır. Tedavisinin bir an
önce başlatılması için, kliniği pek çok hastalık ile karışabileceğinden, erken tanınması ve ayırıcı tanılarımız içinde yer alması en önemli nokta olacaktır.
Kaynaklar:
1. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T4,
and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994):
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin
Endocrinol Metab 2002; 87: 489-99.
2. Aoki Y, Belin RM, Clickner R, et al. Serum TSH and total T4 in the United
States population and their association with participant characteristics:
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1999-
2002). Thyroid 2007; 17: 1211-7.
3. Vanderpump MP, Tunbridge WM. Epidemiology and prevention of
clinical and subclinical hypothyroidism. Thyroid 2002; 12: 839-47.
4. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of
thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the
Whickham Survey. Clin Endocrinol 1995; 43: 55-68.
5. McHenry CR, Slusarczyk SJ. Hypothyroidisim following
hemithyroidectomy: incidence, risk factors, and management. Surgery
2000; 128: 994-9.
6. Cunnien AJ, Hay ID, Gorman CA, et al. Radioiodine-induced
hypothyroidism in Graves’ disease: factors associated. J Nucl Med 1982;
23:978-82.
7. Hamnvik OP, Larsen PR, Marqusee E. Thyroid dysfunction from
antineoplastic agents. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 1572-7.
8. Wong E, Rosen LS, Mulay M, et al. Sunitinib induces hypothyroidism
in advanced cancer patients and may inhibit thyroid peroxidase activity.
Thyroid 2007; 17: 351-6.
9. Dittmar M, Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes:
immunogenetics and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab
2003; 88: 2983-92.
10. Smith TJ, Bahn RS, Gorman CA. Connective tissue, glycosaminoglycans,
and diseases of the thyroid. Endocr Rev 1989; 10: 366-70.
11. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, etal; American Association of
Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce
on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines for
hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of
Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr
Pract 2012; 18: 988-1028.
12. Gaitonde DY, Rowley KD, Sweeney LB. Hypothyroidism: An Update.
Am Fam Physician 2012; 86: 244-50.
13. Brenta G, Vaisman M, Sgarbi JA, et al, on behalf of the Task Force on
Hypothyroidism of the Latin American Thyroid Society (LATS) Clinical
practice guidelines for the management of hypothyroidism. Arq Bras
Endocrinol Metab 2013; 57: 265-99.
14. Spencer CA. Clinical utility and cost-effectiveness of sensitive thyrotropin
assays in ambulatory and hospitalized patients. Mayo Clin Proc 1988; 63:
1214-22.
15. Gregory BA, Anthony WP. Hypothyroidism anf thyroiditis In: Melmed
S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of
Endocrinology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier. 2016: 416-48.
16. Khandelwal D, Tandon N. Overt and subclinical hypothyroisim. Who
treat and how. Drugs 2012; 72(1): 17-33.
17. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific
review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004; 291:
228-38.
18. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al. Subclinical hypothyroidism
and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA 2010; 304:
1365-74.
Uzm. Dr. Ayşen Akkurt Kocaeli 137
19. Serter R, Demirbas B, Korukluoglu B, Culha C, Cakal E, Aral Y. The
effect of L-thyroxine replacement therapy on lipid based cardiovascular
risk in subclinical hypothyroidism. J Endocrinol Invest 2004; 27: 897-
903.
20. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al, American Thyroid Association Task
Force on Thyroid Hormone Replacement. Guidelines for the treatment of
hypothyroidism: prepared by the american thyroid association task force
on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014; 24(12): 1670-751.
21. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the
American ThyroiAssociation for the diagnosis and managementof thyroid
disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid 2017; 27: 315-89.
22. De Leo S, Pearce EN, Braverman LE. Iodine Supplementation in Women
During Preconception, Pregnancy, and Lactation: Current Clinical
Practice by U.S. Obstetricians and Midwives. Thyroid 2017; 27: 434-9.
23. Busnelli A, Paffoni A, Fedele L, Somigliana E. The impact of thyroid
autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and metaanalysis. Hum Reprod Update 2016; 22: 775-90.
24. Negro R, Schwartz A, Stagnaro-Green A. Impact of levothyroxine in
miscarriage and preterm delivery rates in first trimester thyroid antibodypositive women with TSH less than 2.5 mIU/L. J Clin Endocrinol Metab
2016; 101: 3685-90.
25. Maraka S, Ospina NM, O’Keeffe DT, et al. Subclinical hypothyroidism
in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2016; 26:
580-90.
26. Poppe K, Velkeniers B, Glinoer D. The role of thyroid autoimmunity in
fertility and pregnancy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: 394-
405.
27. Beynon J, Akhtar S, Kearney T. Predictors of outcome in myxoedema
coma. Crit Care. 2008; 12(1): 111.
28. Ueda K, Kiyota A, Tsuchida M, Okazaki M, Ozaki N. Successful
treatment of myxedema coma with a combination of levothyroxine and
liothyronine. Endocr J. 2019; 66(5) :469-74.
29. Popoveniuc G, Chandra T, Sud A, et al. A diagnostic scoring system for
myxedema coma. Endocr Pract 2014; 20: 808-17.
30. Dutta P, Bhansali A, Masoodi SR, Bhadada S, Sharma N, Rajput R.
Predictors of outcome in myxoedema coma: a study from a tertiary care
centre. Crit Care 2008; 12(1): R1