HİPOGLİSEMİ

DİYABETİK OLMAYAN HASTALARDA HİPOGLİSEMİYE YAKLAŞIM

 

Alıntılandığı kaynak: Peynirci H. Diyabetik olmayan hastalarda Hipoglisemiye Yaklaşım. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;525-560

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm Dr Hande Peynirci

Sağlık Bilimleri Üniversitesi  Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü

Özet

Fizyolojik koşullarda beyin tarafından kullanılan ana yakıt glukozdur. Bu nedenle, beynin ve dolayısıyla kişinin hayatta kalması için birçok düzenleyici mekanizma ile glukoz seviyesi belirli aralıklarda tutulmaya çalışılmaktadır. Bu mekanizmalar sayesinde, hipoglisemi diabetes mellitus tanısı olmayan kişilerde nadir görülmektedir, ancak özellikle sülfonilüreler veya insülin ile tedavi edilen diyabetli hastalarda sık rastlanılmaktadır. Normal plazma glukoz seviyesine sadece sempatoadrenal semptomların (titreme, çarpıntı, terleme gibi) eşlik ettiği kişilerde hipoglisemik bir bozukluk olma ihtimali düşüktür. Hipoglisemik bir bozukluğun varlığını doğrulamadan ileri araştırma yapmaya gerek yoktur. Sadece Whipple triadı tanımlayan hastaların değerlendirilmesi gerekmektedir. Hangi hastaların değerlendirileceğine karar verildikten sonraki ilk aşama öykü, fiziksel bulgular ve mevcut laboratuvar verileri ile hipogliseminin nedenine ilişkin ipuçları aramaktır. Öğünlerle ilişkili sınıflamanın (açlık veya tokluk) yerine klinik özelliklere dayalı olan sınıflama (hasta veya tedavi altında veya sağlıklı görünümlü) kullanılmaktadır. Semptomların ortaya çıktığı anda testler için kan alınmalıdır. Spontan hipoglisemik atak sırasında uygun testler yapılamamışsa, hipoglisemiye yol açması muhtemel koşulların yeniden oluşturulması gerekir. Açlık hipoglisemisinden şüpheleniliyorsa uzamış açlık testi yapılmalıdır. Postprandiyal hipoglisemisi olan hastalara tanı koyabilmek için karışık öğün (mixed-meal) testi uygulanmalıdır. Bu hastaların değerlendirilmesi için oral glukoz tolerans testi artık önerilmemektedir.

 Anahtar kelimeler: Hipoglisemi, Whipple triadı, anamnez, nöroglikopenik semptomlar, karışık öğün (mixed-meal) testi

Summary

The main fuel used by the brain is glucose under physiologic conditions. Therefore, the glucose level is maintained to keep within a certain range by many regulatory mechanisms for the survival of the brain and consequently the individual. Due to these mechanisms, hypoglycemia is rare in people without diagnosis of diabetes mellitus although it is common in diabetic patients especially those treated with sulfonylureas or insulin. People with normal plasma glucose levels accompanied by only sympathoadrenal symptoms (such as tremors, palpitations, sweating) are unlikely to have a hypoglycemic disorder. There is no need for further investigation without confirming the presence of a hypoglycemic disorder. Only the patients who define the Whipple triad should be evaluated. After deciding which patients to evaluate, the first step is to search for clues about the cause of hypoglycemia with respect to history, physical findings, and available laboratory data. A classification based on clinical features (Ill vs. seemingly well) is used instead of the traditional classification related to meals (fasting vs. postprandial). Blood tests should be drawn at the time of spontaneous occurrence of symptoms. If appropriate tests cannot be performed during a spontaneous hypoglycemic episode, conditions likely to cause hypoglycemia need to be recreated. When fasting hypoglycemia is suspected, a prolonged fasting test should be performed. A mixed-meal test should be done to diagnose patients with postprandial hypoglycemia. An oral glucose tolerance test is no longer recommended for the evaluation of these patients.

Keywords: Hypoglycemia, Whipple triad, history, neuroglycopenic symptoms, mixed-meal test

 

*Giriş

Hipoglisemi, plazma glukoz düzeyinin semptomlara sebep olacak seviyelere düşmesidir ve farklı etiyolojilere bağlı ortaya çıkar. Bir hastalık değildir, çeşitli hastalıklara eşlik eden bir bozukluktur. Özellikle sülfonilüreler veya insülin ile tedavi edilen diyabetli hastalarda sık rastlanılmasına rağmen, düşen plazma glukoz konsantrasyonlarına karşı normal fizyolojik ve davranışsal savunma mekanizmalarının etkinliği nedeniyle diabetes mellitus (DM) tanısı olmayan kişilerde nadir görülmektedir (1). Tüm vakaların sağlık kuruluşuna ulaşmaması, tanı koymadaki güçlükler ve hipoglisemiye ilişkin eşik değerler ile hastaların şikâyetlerinin olduğu kan şeker düzeylerindeki farklılıklar, insidansını hakkında kesin bir rakam vermeyi zorlaştırmaktadır. Ancak, kan şekeri <50 mg/dL olan ve diyabeti olmayan semptomatik vakalarda %5-10 olarak bildiren yayınlar mevcuttur (2). Hipoglisemi nedenleri farklı olduğu için görülme yaşı ve cinsiyet dağılımı da değişiklikler göstermektedir. Hipoglisemiye karşı fizyolojik savunma mekanizmaları:

Glukoz metabolizması ve sistematik glukoz dengesi: Glukoz üç kaynaktan elde edilir (3).

• Karbonhidratların bağırsaklardan sindirimi sonrasında emilen glukoz
• Glikojenoliz: Glikojenin yıkılması ile ortaya çıkan glukoz
• Glukoneogenez: Laktat (ve piruvat), aminoasitler (özellikle alanin ve glutamin) ve daha az oranda gliserol gibi öncüllerden oluşan glukoz

Karaciğer glukoz üretiminin (glikojenoliz ve glukoneogenez yoluyla) ana kaynağıdır. Tersine, gerektiğinde glukoz alımının temel organı da olabilir. Böbrekler de glukoz (glukoneogenez yoluyla) üretir ve kullanır. Glukoz dengesine katkı sağlayan diğer bir organ da kas dokusudur. Normal şartlar altında, sistematik glukoz dengesini korumak, hipoglisemi kadar hiperglisemiyi önlemek ve beyne sürekli glukoz ulaşımını sağlamak için endojen glukozun dolaşıma verilmesi ve beyin dışındaki dokulara girişi koordineli olarak (büyük ölçüde plazma glukoz düşürücü hormon insülin ve plazma glukoz yükseltici hormonlar glukagon ve epinefrin tarafından) düzenlenir. Bu düzenleme, eksojen glukoz girişinde (örn., açlık sırasında veya yemeklerden sonra) ve glukoz çıkışındaki (örn., dinlenme veya egzersiz durumunda) geniş varyasyonlara rağmen başarılmaktadır (4). Hipoglisemiye karşı savunma mekanizmaları bu yazının alıntılandığı kitabınızın 545.sayfasındaki Şekil 1’de gösterilmiştir. (5). Açlık ve tokluk durumuna göre glukoz dengesinde ön plana çıkan organlar ve mekanizmalar değişmektedir. Açlıkta glukoz üretim ve kullanım oranları dakikada 1.8 ile 2.6 mg/kg aralığında değişmekte olup ortalama 2.2 mg/kg’dır. Endojen glukozun %70-80’i glikojenoliz, %20-30’u glukoneogenez olmak üzere çoğu karaciğer ve daha az oranda böbrekler tarafından karşılanır. Glukoz havuzu (hücre dışı sıvılarda ve esas olarak karaciğer olmak üzere belirli dokularda) sadece 15-20 glukoz ve dolaşıma glukozu sağlamak için mobilize edilebilen glikojen yaklaşık 70 gr (25 ile 130 gr) glukoz içerir. Önceden oluşmuş glukoz ancak 8 saatlik açlığı karşılayabilir. Açlık 24 ile 48 saate uzarsa, plazma glukoz konsantrasyonu düşer ve ardından sabit kalır. Hepatik glikojen içeriği 10 gr’ın altına iner ve glukoneogenez glukoz üretiminin ana kaynağı haline gelir. Aminoasitler glukoneogenez için ana öncüller olduğundan kas proteinleri yıkılmaya başlar. Kas ve yağ dokusu tarafından glukoz kullanımı neredeyse durur. Lipoliz ve ketogenez hızlanır ve dolaşımdaki yüksek keton seviyeleri beynin enerji ihtiyacının çoğunu karşılar. Beyin tarafından glukoz kullanımı yarı yarıya azalır, bu da plazma glukoz konsantrasyonunu korumak için gereken glukoneogenez oranını ve dolayısıyla proteinlerin boşa harcanmasını azaltır (6). Yemekten sonra glukoz emilimi, yemeğin karbonhidrat içeriğine, mideden geçiş, sindirim ve emilim hızına bağlı olarak açlıktaki endojen glukoz üretimine göre iki kat veya daha fazla artar. Karaciğerdeki endojen glukoz üretimi baskılanır, kas, yağ dokusu ve karaciğerde glukoz kullanımı artar. Gıda alımından 3-4 saat sonra tekrar karaciğerden dolaşıma glukoz verilir. Küçük bir artıştan sonra glukoneogenez ve glikojenoliz ile plazma glukoz konsantrasyonu açlık seviyesine döner (6).

Hipoglisemiye yanıt: Fizyolojik koşullar altında beyin tarafından kullanılan ana yakıt glukozdur. Beyin vücut ağırlığının %2.5’unu oluşturduğu halde, tüm vücut glukozunun %50’den fazlasını kullanır. Beyin glukoz sentezleyemediği, birkaç dakikadan fazla glikojen olarak depolayamadığı ya da dolaşımdaki fizyolojik konsantrasyonlardaki glukoz dışı yakıtları etkin şekilde kullanamadığı için, beynin ve dolayısıyla kişinin hayatta kalması, dolaşımdan sürekli glukoz teminine bağlıdır. Kandan beyne glukoz taşınması, doğrudan arteriyel plazma glukoz konsantrasyonu ile ilişkilidir ve plazma glukoz konsantrasyonunun fizyolojik aralık içinde tutulmasını gerektirir (7). Sağlıklı bir yetişkinde, açlıktaki glukoz konsantrasyonu 70 ile 110 mg/dL arasında değişir ve ortalama 90 mg/dL’dir (6,8). Hipoglisemiye karşı savunmada plazma glukoz değerlerine göre sırasıyla salınan hormonlar ve semptomlar Bu mekanizmaların aktivasyonunun, kognitif bozukluğun oluştuğu glisemik eşik değerlerden daha yüksek değerlerde devreye girdiği gösterilmiştir. (Bkz. Bu yazının alıntılandığı kitabınızın 546.sayfasında yer alan 2. Şekilde; Plazma glukoz değerlerine göre hipoglisemiye karşı savunmada salınan hormonlar ve semptomlar özetlenerek gösterilmektedir)  Özetle:

1. İnsülin: Plazma glukoz konsantrasyonları düştükçe ilk olarak pankreas β hücrelerinden insülin sekresyonu azalır. Azalmış insülin sekresyonu yaklaşık 81 mg/dL değerindeki plazma glukoz konsantrasyonunda ortaya çıkar.
2. Glukagon: İkinci olarak pankreas α hücrelerinden glukagon sekresyonu artar.

iii. Epinefrin: Hipoglisemiye karşı savunmada önemlidir ancak glukagon varlığında esas hormon gibi görünmemektedir. Sadece glukagon seviyesi veya glukagona yanıt yetersiz olduğunda epinefrin ön plana çıkar. Plazma glukoz konsantrasyonu 68 mg/dL’nin altına indiğinde glukagon ve epinefrin seviyeleri artar.

1. Kortizol ve büyüme hormonu: Uzamış hipoglisemi durumunda, kontregülatuvar mekanizmada önemli rol oynamasına rağmen akut hipoglisemide belirgin katkıları yoktur.

*Tanısal yaklaşım: Hipoglisemi belirtileri spesifik değildir, kişiden kişiye veya aynı kişide zaman içinde değişebilir. Ayrıca, hipogliseminin semptom ve bulguları için eşik değerler de değişkendir. Hipoglisemi için glukoz eşik değerleri; kötü kontrollü diyabet hastalarında yukarı kayar (daha yüksek değerlerde semptomlar), tekrarlayan hipoglisemi varlığında aşağı (daha düşük değerlerde semptomlar) kayar. Buna ek olarak, insülin salınımı arttığında (örn., glukoz alımından sonra) antekübital venöz plazma konsantrasyonu arteriyelden üçte bir daha düşük olabilir (10). Bu nedenlerle, kategorik olarak hipoglisemiyi tanımlamak için tek bir plazma glukoz değerinden bahsetmek mümkün görünmemektedir. Ancak sağlıklı kişilerde hipoglisemi semptomlarının plazma glukoz konsantrasyonu 55 mg/dL’nin altına indiğinde ortaya çıktığı göz önünde bulundurulmalıdır. Yalnızca Whipple triadının belgelendiği hastalarda hipoglisemi değerlendirilmelidir (6, 9-11).

Whipple triadı (12):

• Hipoglisemi semptomları
• Düşük plazma glukoz konsantrasyonu (<55mg/dL)
• Semptomların şeker alımı ile düzelmesi

Bu triadı belgelemek için ölçülen plazma glukoz konsantrasyonunun venöz kandan alınması ve güvenilir bir laboratuvarda bakılması gerekir (9, 11).

Anamnez: Hipoglisemi döneminde ortaya çıkan spesifik semptomların varlığı, öğünlerle olan ilişkisi, ne kadar sürdüğü, ağırlaştıran veya azaltan faktörlerin olup olmadığının belirlenmesi önemlidir. Hipoglisemide birçok semptom görülmesine rağmen içlerinde en önemlisi nöroglikopenik olanlardır. Hipoglisemiye yorulabilen tek bir nöroglikopenik atak veya tek bir ciddi advers olay (bilinç kaybı, travmatik yaralanma) bile, Whipple triadını doğrulamak için daha fazla araştırmayı gerektirir. Bu yüzden hastalar özellikle nöroglikopenik semptomlar açısından sorgulanmalıdır. Semptomların açlıkta ya da toklukta ortaya çıkmasının bilinmesi klinik pratikte kolaylık sağlar. Açlık (postabsortif) hipoglisemisi, sabah kahvaltı öncesi, öğün atlandığında veya yemekten 5 saat sonra izlenir. Tokluk [postprandiyal (reaktif)] hipoglisemisi yemeklerden sonraki 2-4 saat içinde görülür. Özellikle karbonhidrattan zengin besinler hipoglisemiyi arttırabilir (13). Hipogliseminin en sık nedenlerinin sırasıyla ilaçlar ve alkol olduğu düşünülünce, hastaların ilaç ve alkol kullanımı açısından sorgulanması önem taşımaktadır. Ayrıca, ailesinde diyabet öyküsünün varlığı ya da kan şekeri düşürücü ilaçlara erişim kolaylığı ilaç kötüye kullanımı ihtimali açısından ipuçları sağlamaktadır. Hipoglisemi sebeplerinden biri olan kortizol yetmezliği de unutulmamalıdır. Bunu düşündüren halsizlik, bulantı, kusma, açıklanamayan hipotansiyon gibi belirtiler sorulmalıdır.

Semptomlar: Hipogliseminin semptomları otonomik ve nöroglikopenik olmak üzere ikiye ayrılır (6,11). Genellikle glukoz değerleri yaklaşık 60 mg/dL olduğunda otonomik semptomlar görülürken, 50 mg/dL ve altında nöroglikopenik semptomlar ön plandadır (14).

Otonomik: Katekolamin aracılı adrenerjik ve asetilkolin aracılı kolinerjik olmak üzere kendi içinde de ikiye ayrılır.

1. Adrenerjik semptomlar: Titreme, çarpıntı, taşikardi, endişe
2. Kolinerjik semptomlar: Terleme, bulantı-kusma, açlık hissi, parestezi

Nöroglikopenik: Halsizlik, yorgunluk, baş dönmesi, başağrısı, sersemlik hissi, davranış değişiklikleri, görme bulanıklığı, konfüzyon, dizartri, amnezi, uykuya eğilim, konvülziyon, bilinç kaybı ve koma. Hipogliseminin uzun sürdüğü durumlarda beyin ölümü meydana gelebilir.

Fizik muayene özellikleri: Hipogliseminin yaygın belirtilerinden olan terleme ve solukluk genellikle belirsizdir ancak algılamada yavaşlama, davranış değişiklikleri ve psikomotor anormallikler gibi nöroglikopeniyi düşündüren işaretlerin gözlemlenmesi daha kolaydır (11). Kalp hızı ve kan basıncı büyük ölçüde olmamakla beraber yükselir.

*Hipoglisemik bozuklukların nedenleri : Geleneksel olarak, diyabetik olmayan kişilerde hipoglisemik bozukluklar;

• Açlık (postabsortif)
• Tokluk (postprandiyal/reaktif) olarak sınıflandırılmaktaydı (10, 11).

Ancak bu sınıflandırmanın doğruluğu tartışmalıdır. Örneğin, insülinoma tanısı olan kişilerde hipoglisemi tipik olarak açlıkta ortaya çıktığı halde toklukta da gelişebilir. Tersine, gastrik bypass cerrahisi geçiren hastalarda hipoglisemi semptomları çoğunlukla toklukta rastlanılmasına karşın açlıkta da görülebilir. Ayrıca, bazı bozukluklara (örn. faktisiyöz hipoglisemi) bağlı semptomlar gıda alımından bağımsız olarak ortaya çıkabilir, açlık ya da tokluk olarak kolayca kategorize edilemez.(11)

Klinik özelliklere dayalı bir sınıflandırma, klinisyenler için daha uygun bir yaklaşım gibi görünmektedir. • Hasta veya tedavi altında

• Sağlıklı görünümlü

Sağlıklı görünen insanlar, hasta veya tedavi altında olanlardan daha farklı hipoglisemik bozukluklara sahip olma eğilimindedir. Hasta veya tedavi altındaki bireylerde hipoglisemi nedenleri:

-İlaçlar: Hipoglisemi nedenlerinin başında ilaçlar gelmektedir. İnsülin sekretagogları ve insülin dışındaki bu ilaçların listesi Tablo 1’de verilmiştir (11). Genellikle böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere kritik hastalıkların bulunduğu durumlarda kullanılan ilaçlar hastanede yatan hastalardaki en yaygın hipoglisemi sebebidir.

Tablo 1: Hipoglisemiye neden olabilecek ilaçlar (11)

Orta düzeyde kanıt seviyesine sahip ilaçlar • Cibenzolin • Gatifloksasin • Pentamidin • Kinin • Indometazin • Glukagon (endoskopi sırasında)

Düşük düzeyde kanıt seviyesine sahip ilaçlar • Sülfakinoksalin • Artesunat/artemisin/artemeter (Sıtma tedavisinde kullanılırlar) • İnsulin benzeri büyüme faktörü-1 • Lityum • Propoksifen/ Dekstropropoksifen

Çok düşük düzeyde kanıt seviyesine sahip ilaçlar (25 vakanın üzerinde hipogliseminin tanımlandığı) • Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri • Anjiotensin reseptör blokerleri • Adrenerjik reseptör antagonistleri • Levofloksasin • Mifepriston • Disopiramid • Trimetoprim-sulfametoksazol • Heparin • 6-Merkaptopürin

 

Etanol: Alkol kullanımı (etanol) acil serviste rastlanan ikinci en sık hipoglisemi nedenidir. Alkol kullanımı hepatik glukoneogenezi baskılar. Alkole bağlı hipoglisemi, tipik olarak aşırı alkol alınırken kişinin çok az yemek yediği zaman (glikojen depolarında eksilmeye neden olur) karşımıza çıkar (15). Çoğunlukla kanda etanol tespit edilmesi ile tanı konulur. Alkolün tetiklediği hipoglisemi ölümcül olabilir ancak ögliseminin sağlanması ve destek tedavisi ile hasta kurtulur.

Kritik hastalıklar: Karaciğer hastalıklarına bağlı hipoglisemi en sık karaciğer yıkımının hızlı ve şiddetli olduğu durumlarda (toksik hepatit gibi) ortaya çıkar. Komplike olmayan yaygın siroz ve hepatitte ya da metastatik karaciğer hastalığında glukoz metabolizması belirgin şekilde bozulduğu halde hipoglisemi alışıldık bir durum değildir (6). Bazı böbrek hastalarında ortaya çıkan hipogliseminin patogenezi net olarak bilinmemektedir. Muhtemelen birçok faktör rol oynamaktadır, insülin kliresinde ve böbrekteki glukoz üretiminde azalma ile ilişkili olabilir (6). Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda ara sıra görülen hipogliseminin patogenezi de anlaşılamamıştır. Hipoglisemi ile ilişkili yüksek kan laktat seviyelerinin bulunması, mekanizmasında inhibe edilmiş glukoneogenez olasılığını düşündürmektedir (6). Sepsis, hipogliseminin nispeten yaygın nedenidir. İskelet kası ile karaciğer, dalak ve akciğer gibi makrofajdan zengin dokularda sitokin-aracılı glukoz kullanımının artması ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (6). Son olarak, uzamış açlık, anoreksiya nervoza ve pilor stenozu gibi yetersiz beslenme durumlarında, glukoz kullanım oranının glukoz üretme kapasitesini (glukonegenetik prekürsörlerin azalması neticesinde) aşması hipoglisemiye neden olabilir (6).

Hormon eksiklikleri: Başta kortizol olmak üzere hormon eksiklikleri sonucunda ortaya çıkan hipoglisemi sık görülmemektedir. Primer adrenal yetmezliği olan yetişkinlerde nadirdir ancak artmış hipoglisemi riski mevcuttur. Bebeklerde ve çocuklarda yetişkinlere oranla daha görülür. İzole adrenokortikotropik hormon (ACTH) eksikliğinden kaynaklanan sekonder adrenal yetmezlikte primer adrenal yetmezliğe göre hipoglisemiye daha sık rastlanılır (9) Kortizol normalde glukoneojenik enzim aktivitelerini arttırarak glukoneogenezi desteklediğinden, hipoglisemik mekanizmanın glikojen eksikliğinde azaltılmış glukoz üretimi olduğu düşünülmektedir (6). Adacık-hücreli olmayan tümörler (Non-islet cell tümörler-NICT): Bu tümörlere bağlı hipoglisemi, insülinoma dışındaki tümörlerden kaynaklanan hipoglisemiyi ifade etmek için kullanılır (16). Nadirdir. Genellikle tümörler büyüktür, klinik olarak belirgindir ve mezenkimal kökenlidir. En yaygın hipoglisemi ile ilişkili tümörler, benign veya malign karakterdeki mezenkimal tümörler, fibromlar, karsinoid tümörler, myelomlar, lösemiler, lenfomalar, adrenokortikal tümörler, hepatosellüler ve kolorektal karsinomlardır. Epitel hücre kökenli tümörler arasında hepatosellüler karsinomlar en sık olanıdır (17). Tek bir patogenetik mekanizma ile hipoglisemi nedenini açıklamak zordur. En yaygın nedeni ‘’Büyük insülin benzeri büyüme faktörü (IGF)-2’’olarak adlandırılan tam işlenmemiş IGF-2 molekülü öncülünün aşırı üretimidir (16, 17). IGF-2 yapı olarak insüline benzer ve insülin reseptörünü uyarır. Büyük IGF-2’de insülin reseptörüne ve IGF reseptörlerine bağlanır. Bunun neticesinde, karaciğerde glukoz üretiminin azalması ve sistemik dolaşımdan kaslar ve periferik dokulara glukoz verilmesi hipoglisemiye neden olur. IGF1’in aşırı üretimine bağlı hipoglisemi de bildirilmiştir (18).

Sağlıklı görünümlü bireylerde hipoglisemi nedenleri: Yapay hipoglisemi: Kazara (yanlışlıkla), faktisiyöz (bilinçli) veya kötü niyet sonucunda ortaya çıkar. Kazara oluşan hipoglisemi, diyabetli bir hastanın ilacının başkası tarafından yanlışlıkla kullanılması veya eczanede başka bir diyabetik ilaç yerine sülfonilüre verilmesi gibi hasta, eczane veya tıbbi tedavi hatalarından kaynaklanır (9, 10). Faktisiyöz (bilinçli) hipoglisemi, kişinin kendine gizlice insülin veya hipoglisemik ilaç (sıklıkla sülfonilüre) uygulaması ile ortaya çıkar. Genellikle düzensiz olarak ortaya çıkan nöroglikopenik semptomlar ile kendini gösterir. Özellikle sağlık çalışanları ile diyabet hastaları ve yakınları gibi glukoz düşürücü ilaçlar hakkında bilgi sahibi olan ve bunlara erişimi olan kadınlarda daha sık görülür (19). Kötü niyetli hipoglisemi, hipoglisemiye neden olma niyetiyle başka bir kişiye insülin veya insülin sekretagogu verilmesi sonrası görülür (10).

İnsulinoma: İnsülinomalar (insülin salgılayan pankreas beta hücre tümörleri) nadir görülür, tahmini insidansı yılda 250.000’de 1 olarak bildirilmiştir (20). Tüm etnik gruplarda ve her yaşta görülebilir. Kadın cinsiyet lehine hafif bir artış söz konusudur. Hastalar tipik olarak açlıkta meydana gelen nöroglikopeni atakları öyküsü ile başvururlar. Bununla birlikte, azımsanmayacak bir hasta grubunda semptomlar sadece postprandiyal dönemde ortaya çıkabilir. Genellikle iyi huyludur. Hastaların %10’undan daha azında malign, multipl veya Multipl Endokrin Neoplazi-1 (MEN-1) sendromunun bir komponenti olabilir (11).

Fonksiyonel beta hücre bozuklukları: Semptomların açlıkta görüldüğü endojen hiperinsülinemik hipoglisemi hastalarının hepsi insülinoma değildir. Bazı hastalarda nesidioblastosis olarak adlandırılan başka bir bozukluk olabilir ve insülinoma dışı pankreatojen hipoglisemi sendromunun bir özelliği olarak veya gastrik bypass cerrahisi sonrası ortaya çıkabilir.

• İnsülinoma dışı pankreatojen hipoglisemi sendromu (NIPHS): Her zaman olmamakla beraber tipik olarak yemekten sonra ortaya çıkan nöroglikopeni atakları ile karakterizedir. Hastaların çoğu erkektir ve insülinomalara oranla daha az sıklıkta görülür. Pankreastaki anormallik, nesidioblastosis ile birlikte yaygın adacık tutulumudur (9-11, 16).
• Gastrik bypass sonrası: Hipoglisemi, Roux-en-Y gastrik bypass (RYGB) operasyonunun yanında piloru pas geçen veya üst gastrointestinal fonksiyonunu değiştiren diğer prosedürlerin de bilinen bir komplikasyonudur. Genellikle nesidioblastosise bağlı olmakla birlikte nadiren insülinoma nedeniyle de endojen hiperinsülinemik hipoglisemi görülür. Nöroglikopenik semptomlar sıklıkla postprandiyal dönemde ve obezite cerrahisinden aylar sonra gelişir (9, 11). Operasyon sonrası hipoglisemi prevalansı belirsizdir ancak hastaların %0.2-1’inde meydana geldiği tahmin edilmektedir ve kadınlarda erkeklere göre daha sık görülmektedir (21). Bu bozukluğun patogenezi belirsizdir.

Otoimmun hipoglisemi sendromu: İlk kez 1970 yılında Hirata ve arkadaşları tarafından bildirilen bu sendrom özellikle Japon veya Kore etnik kökenine sahip kişilerde görülür ve nadirdir (22). İnsüline karşı antikor gelişmesi sonucu ortaya çıkar ve bu antikorlar ilaçlar ve virüslerle tetiklenebilir. Genellikle otoimmun hastalık öyküsü vardır. Bu hastalarda, yemeğe yanıt olarak salgılanan insülinin antikora bağlandığı, ardından düzensiz bir şekilde ayrıldığı, sonuçta hiperinsülinemi ve hipoglisemiye neden olduğu tahmin edilmektedir. Yemek sonrası insülin sekresyonunun artması nedeniyle semptomlar geç postprandial dönemde ortaya çıkar (9,11).

Postprandiyal reaktif hipoglisemi: Genellikle idiopatiktir. Yemekten 1-2 saat sonra glukoz seviyesinin ≤ 70 mg/dL veya açlıktaki glukoz düzeyinden daha düşük saptanması olarak tanımlandığı gibi postprandiyal dönemde plazma glukoz düzeyinin < 50 mg/dL olması diye de tanımlanmaktadır (23, 24). Her iki durumda da teşhis için tipik hipoglisemi semptomları gereklidir ve bilinen hipoglisemi nedenleri dışlanmalıdır. Sempatoadrenerjik semptomlar ön plandadır. Artmış insülin duyarlılığı, abartılı insülin yanıtı (insülin direncine veya artan glukagon benzeri-peptid 1’e bağlı), renal glukozüri, glukagon yanıtında kusurlar gibi patogenezinde kanıtlanmaya ihtiyaç duyulan çeşitli mekanizmalar öne sürülmüştür (10). Tanısı için oral glukoz tolerans testi yerine mixed meal (karışık öğün) testinin yapılması önerilmektedir (11).

Postprandiyal sendromda ise özellikle yüksek karbonhidratlı gıdadan sonra kronik yorgunluk, irritabilite, anksiyete, güçsüzlük, baş ağrısı, titreme ve yemek sonrası açlık hissi gibi çok ta belirleyici olmayan semptomlara normal glukoz düzeyleri eşlik eder. Hastaların klinik durumlarına göre hipoglisemi nedenleri Tablo 2’de verilmiştir (10, 11).

Tablo 2: Hipoglisemi nedenleri (10,11)

Hasta veya tedavi altında	Sağlıklı görünümlü
*İlaçlar · İnsulin veya insülin sekretagogları · Alkol · Diğer ilaçlar *Kritik hastalıklar · Karaciğer, böbrek veya kalp yetmezliği · Sepsis · Yetersiz beslenme *Hormon eksiklikleri · Kortizol · Glukagon ve adrenalin (insülin eksikliği olan diabetes mellitusta) *Adacık-hücreli olmayan tümörler	*İlaçlar · İnsulin veya insülin sekretagogları · Alkol · Diğer ilaçlar *Yapay hipoglisemi *Endojen hiperinsulinizm · İnsulinoma · Fonksiyonel beta hücre bozuklukları (Nesidioblastosis) – İnsülinoma dışı pankreatojen hipoglisemi sendromu – Gastrik bypass sonrası · İnsulin otoimmun hipoglisemi sendromu *Postprandiyal reaktif hipoglisemi

 

*Ayırıcı tanı: İlk olarak hangi hastanın hipoglisemi açısından değerlendirileceğine karar vermek önemlidir. Hipoglisemik bozukluğa sahip olan kişiler, klinik olarak ya hipoglisemi ile uyumlu semptomlar ya da tesadüfen ölçülen düşük plazma glukoz konsantrasyonu ile başvururlar.

• Diyabeti olmayan bir kişide semptom yok, plazma glukoz konsantrasyonu düşük: Bu, ölçüm hataları sonucunda ortaya çıkan psödohipoglisemi olasılığını akla getirmektedir. Nedenleri arasında; kanın konulduğu tüpte antiglikolitik ajanın (florür gibi) olmaması, kanın bekletilmesi ve lökosit veya eritrosit hücrelerinin glukozu tükettiği lösemi, şiddetli hemolitik hastalık ve polisitemia vera gibi hastalıkların varlığı yer almaktadır.
• Diyabeti olmayan bir kişide semptom (sempatoadrenal) var, plazma glukoz konsantrasyonu normal: Hipoglisemik bir bozukluğa sahip olma ihtimali düşüktür. Bu kişiler, kalp hastalıkları, ilaçlar, psikiyatrik rahatsızlıklar ve metabolik bozukluklar (hipertiroidi, feokromositoma) gibi otonomik semptomlara yol açabilecek hastalıklar açısından değerlendirilmelidir. Yalnızca Whipple triadının belgelendiği hastalarda hipogliseminin değerlendirilmesi önerilir. Böyle bir dökümantasyonun yokluğunda, hipoglisemi değerlendirmesi hastayı fayda beklentisi olmaksızın gereksiz incelemeye, yüksek maliyete ve potansiyel zarara maruz bırakabilir.

Hangi hastaların değerlendirileceğine karar verildikten sonraki ilk aşama öykü, fiziksel bulgular ve mevcut laboratuvar verilerinin dikkatli bir şekilde gözden geçirilmesidir (6,9-11,16). Bunlar, genellikle ya hipogliseminin nedenine ilişkin ipuçları sağlar ya da ilaç ve alkol kullanımının, kritik hastalıkların, hormon eksikliklerinin ve adacık-hücreli olmayan tümörlerin neden olduğu hipoglisemiyi dışlar. Fark edileceği üzere yukarıda bahsedilen bu 4 neden hasta veya tedavi altındaki kişilerde görülen hipoglisemi sebeplerinin tümünü kapsamaktadır (Tablo 2). Yani, sadece öykü, fiziksel bulgular ve mevcut laboratuvar verileri ile bile birçok hastalığın dışlandığı göz önünde bulundurulmalıdır. Sağlıklı görünen bireylerde bu nedenler dışlandıktan sonra ayırıcı tanı yapay hipoglisemi, endojen hiperinsülinemik hipoglisemi ve postprandiyal reaktif hipoglisemi olmak üzere üç kategoriye daralmaktadır (10). Bundan sonraki aşama, kan testleri ile hiperinsülinemik endojen hipoglisemiyi diğer nedenlerden ayırt etmektir (Tablo 3).

Endojen hiperinsülinemik hipoglisemideki en önemli patofizyolojik bozukluk, plazma glukoz konsantrasyonu hipoglisemik değerlere düştüğünde insülin salgılanmasının düşmesi gerektiği halde artmasıdır. Semptomatik hipoglisemi tespit edilmişse testler için kan alınır. Ancak çoğu hasta doktora spontan hipoglisemi atağı yaşadıktan sonra başvurur. Bu durumda ya da başka bir deyişle tipik hipoglisemik semptomlardan yakınan diyabetik olmayan bir hastada spontan hipoglisemik atak sırasında uygun testler yapılamamışsa, hipoglisemiye yol açması muhtemel koşulların yeniden oluşturulması gerekir (11). Bunun için de hastanede ve doktor gözetiminde 72-saatlik açlık testi yapılması önerilmektedir. Açlık testi, Whipple triadı belgelenen veya Whipple triadı daha önce belgelenmiş hastalarda plazma glukoz konsantrasyonu en az 55 mg/dL oluncaya kadar devam ettirilmelidir. Kan glukoz düzeyi < 55 mg/dL olduğunda;

• Plazma insülini > 3µU/mL
• C-peptid > 0.6 ng/mL
• Proinsülin > 5.0 pmol/L saptanırsa endojen hiperinsülinemik hipoglisemi tanısı konur.

Nedenleri arasında yer alan insülinoma, nesidioblastosis (NIPHS veya gastrik bypass sonrası), insülin reseptör antikoru ve yapay hipoglisemi ayırıcı tanıda düşünülmelidir. En sık nedeni insülinomadır (6,11). Endojen hiperinsülinemik hipogliseminin çeşitli nedenleri ve laboratuvar özellikleri Tablo 3’te verilmiştir (10)

Tablo 3: Endojen hiperinsülinemik hipogliseminin çeşitli nedenleri ve laboratuvar özellikleri (OIHS: Otoimmun hipoglisemi sendrom

İnsülin	C-peptid	Proinsülin	Sülfonilüre	İnsülin antikoru	Tanı
↑	↓	↓	–	–	Eksojen insülin
↑	↑	↑	–	–	İnsülinoma
↑	↑	↑	+	–	Sülfonilüre
↑	↑	↑	–	+	OIHS

 

Yapay hipogliseminin kanıtlanması zor olabilir. Dolaşımdaki oral hipoglisemik ajanlara (ideal olarak mevcut tüm sülfonilüreler ve glinidler) bakılması gerekir. Varlığı yapay hipoglisemi (sülfonilüre kullanımı) lehinedir. Otoimmun hipoglisemi sendromu da klinik ve laboratuvar olarak insülinomaya benzer ancak insülin antikorlarının pozitif olması ve insülin seviyelerinin diğer nedenlere göre daha yüksek olması ayırıcı tanı açısından önemli ipuçlarıdır (9, 11). Nesidioblastosis (NIPHS veya gastrik bypass sonrası) insülinomadan radyolojik olarak tümörün görüntülenememesi ve kalsiyum stimulasyon testine yanıt vermesi ile ayrılır. NIPHS sıklıkla gastrik bypass sonrası görülen hipoglisemi ile karıştırılır, ancak NIPHS’li hastalarda geçirilmiş obezite cerrahi öyküsü yoktur (9). Postprandiyal hipoglisemisi olan hastalara tanı koyabilmek için 5 saatlik karışık öğün (mixed-meal) testi yapılmalıdır. Bu hastalarda hipoglisemi değerlendirilmesi için asla oral glukoz tolerans testi kullanılmamalıdır. Ancak, bu testin yorumlanması için standartlar oluşturulmamıştır. Mevcut klinik kullanım, uzamış açlık testi için geliştirilen kriterleri bu teste uygulamaktır (11). Hipoglisemik bozukluklara tanısal yaklaşım, konumuzun alıntılandığı kitabınızda sayfa 556’da ter alan Şekil 3’de özetlenmeye çalışılmıştır. (Bkz Şekil 3: Hipoglisemik bozukluklara tanısal yaklaşım)

Laboratuvar: Hastalara karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerini içeren rutin biyokimyasal ve hematolojik inceleme yapılmalıdır. Adrenokortikal fonksiyon testine de bakılması uygundur ancak yetişkinlerde adrenokortikal yetmezliğe genellikle diğer klinik ipuçları eşlik eder. Seçilmiş vakalarda kan salisilat, asetaminofen ve alkol seviyesi, kan ile idrar kültürü ve kardiyak markerlar gibi diğer tanısal testlerin yapılması yararlıdır. Yukarıda da bahsedildiği üzere; plazmada glukoz, insülin, c-peptid, proinsülin, beta-hidroksibiturat, sülfonilüre düzeyi ve anti-insülin antikoru bakılması klinisyenlere hipogliseminin çeşitli nedenlerini ayırt etmesine yardımcı olabilmektedir.

Görüntüleme: Açlık veya postprandiyal endojen hiperinsülinemik hipoglisemi gösterilinceye kadar görüntüleme yapılmamalıdır (11). Oral hipoglisemik ajanlar ve insülin antikorları için pozitif sonuç veren hastalar dışlandıktan sonra kalanlarda lokalizasyon çalışması gereklidir. Non-invazif görüntüleme yöntemleri ultrason, bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonansı içerir. İnvazif tetkikler arasında ise endoskopik ultasonografi (EUS), somatostatin reseptör sintigrafisi, transhepatik portal venöz örnekleme, selektif anjiografi ve selektif pankreas arteryel kalsiyum stimülasyon testi yer alır. Daha yakın zamanlarda insülinomayı lokalize etmek için 68Ga-DOTA-eksendin-4 ile pozitron emisyon tomografisi/ bilgisayarlı tomografi kullanılmıştır (9,11)

*Tedavi:

– Akut hipoglisemi tedavisi: Oral veya intravenöz yolla ekzojen glukoz verilmesi veya glukagon uygulanmasıyla tedavi edilebilir. Tedavi yöntemine, hastanın mental durumu, oral alıma uygun olup olmaması ve hipogliseminin klinik şiddeti dikkate alınarak karar verilir. Hastanın bilinci açık ve yutabiliyorsa, 15-20 gr glukoz oral yolla verilir. Bu amaçla, 4-5 adet kesme şeker, 150-200 ml meyve suyu (emilimi hızlı olacağından tercihen vişne veya portakal suyu) kullanılabilir. Çikolata, dondurma gibi yağ içerikli ürünler emilimleri yavaş olacağından kullanılmamalıdır. 15 gr glukoz verildikten 15 dakika sonra kan şekeri ölçülür, eğer kan şekeri 70 mg/dL’nin üzerine çıkmadıysa tekrar 15 gr glukoz verilir ve 15 dakika sonra kan şekerine bakılır. Bu döngü 15 dakikada bir kan şekeri 70 mg/dL’nin üzerine çıkıncaya kadar tekrarlanabilir. Bu tedavi akılda kolay kalmasını sağlayan ‘15’ler kuralı’ olarak bilinmektedir. Hipoglisemik atak sonrası, hastanın öğün planında 1 saat içinde yemek programı yoksa ek olarak 15-20 gr kompleks karbonhidrat içeren ara öğün almalıdır (25). Bilinci kapalı ve yutma fonksiyonları bozulmuşsa, hastada intravenöz girişim için damar yolu açılmalı, oksijen desteği sağlanmalı ve kardiyak monitorizasyon yapılmalıdır. Hipoglisemi tedavisi ise parenteral yolla uygulanmalıdır. Bu amaçla 75-100 ml %20 veya 50 ml %50 dekstroz intravenöz bolus verilebilir. Yaklaşık 10 dakika sonra hipoglisemi semptomları düzelir. Nörolojik düzelme tam olmazsa 10 dakika sonra tekrarlanabilir ya da başlangıçta belirtilen oranlarda saatlik infüzyona geçilebilir. Kısa etkili insülin kullanımına sekonder gelişen hipoglisemiler genellikle tekrarlamazlar fakat uzun etkili insülin ile sülfonilüre kullanımında, organ yetmezliği ve sepsis nedenli hipogliseminin tekrarlaması beklenir ve devamlı intravenöz dekstroz infüzyonu gerekli olabilir. Özellikle tip 1 diyabetli hastalarda ağır hipoglisemi durumunda 1 mg glukagon (i.v., i.m., s.c.) uygulama avantajı nedeni ile dekstroz yerine tercih edilebilir. Glukagon glikojenolizisi uyararak etki gösterir ve uygulandıktan yaklaşık 10 dakika sonra hipoglisemi semptomları düzelir, etkisi 1-2 saat devam eder. Glukagon karaciğer glikojen depolarını tükettiğinden bilinci açılınca hastaya tekrarlayan hipoglisemiyi engellemek için ara öğün verilmelidir. Sülfonilüreye bağlı hipoglisemilerin tedavisinde insülin sekresyonunu artıracağı için, malnütrisyonlu ve yaşlı hastalarda ise glikojen depoları yetersiz olduğundan hipoglisemi tedavisinde glukagon tercih edilmemelidir (25, 26).

Akut hipoglisemi ile başvuran hastada hastaneye yatırılma kriterleri:

• Hipoglisemi nedeni belirlenemediğinde
• Oral antidiyabetiğe bağlı hipoglisemide
• Uzun etkili insülin kullanımında
• Devam eden nörolojik defisit varlığında

Akut hipoglisemi ile başvuran bir hastada ayaktan takip kriterleri:

• Hipoglisemi nedeni bulunduğunda, tedavi edildiğinde ve tekrarlama ihtimali düşük olduğunda
• Hipoglisemik olay hızlı düzeldiğinde ve gözleminde 4 saat tekrarlamadığında

Bu gruptaki hastaların taburcu edilmeden önce tam bir öğün yemek yediğinden emin olunmalıdır.

Diğer hipoglisemi nedenlerinin tedavisi: Tedavi belirlenen hipoglisemik bozukluğa göre şekillendirilmelidir. Hipoglisemiye neden olabilecek ilaçların dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir. Kritik hastalıklar sıklıkla tedavi edilebilir. Kortizol gibi hormon eksikliği varsa yerine konulabilir. Adacık-hücreli olmayan tümörlerde ameliyat, radyoterapi veya kemoterapi ile kitlenin küçültülmesi, tümör tedavi edilmese bile hipoglisemiyi hafifletebilir. Bu hastalarda glukokortikoid, büyüme hormonu ve hatta diazoksid yararlı olabilir. Benign insülinoma cerrahi olarak çıkarıldığında genellikle iyileşir. Rezeksiyon mümkün değilse diazoksid, oktreotid veya her ikisi de tıbbi tedavide kullanılabilir. Diyet, sık beslenme, alfa-glukozidaz inhibitörleri, diazoksid veya oktreotid NIPHS ve gastrik bypass cerrahi sonrası hipoglisemi tedavisinde yarar sağlayabilmesine rağmen, bazen parsiyel pankreatektomi gerekebilir (6). Otoimmun hipoglisemi sendromunun tedavisi problemlidir ancak bazen hastalık kendi kendini sınırlar. Sıklıkla glukokortikoidler kullanılır, dirençli vakalarda immunsüpresif ilaçlar denenebilir (11). Postprandiyal reaktif hipoglisemi tedavisinde basit şekerlerden kaçınma, düşük karbonhidratlı/yüksek proteinli diyetler ve sık beslenme önerilir. Tedavinin esasını diyet oluşturur. Diyet ile yeterli başarı sağlanamamışsa alfa-glukozidaz inhibitörleri yararlı olabilir (10).

Sonuçlar: Hipogliseminin araştırılması şüphe ile başlar daha sonra doğrulanması veya dışlanması ve eğer doğrulanırsa nedeninin bulunması ile devam eder. Hangi hastaların tetkiklerinin ileriye götürüleceğine karar vermek önemlidir. Bu karar neticesinde sağlıklı bireyi ‘hipoglisemik’ olarak etiketleyip hasta rolünü benimsemesinin ve dolayısıyla yaşam kalitesinin azalmasının önüne geçilmiş olunur. Yine bu karar, gerçekten araştırmamız gereken kişileri gözden kaçırmamızı da engeller çünkü hipoglisemi artmış morbidite ve mortalite ile ilişkili ciddi bir durumdur. Hipoglisemik bozukluğu olan kişiler artmış kaza riskinden beyin hasarına kadar birçok sorunla karşılaşırlar. Belirli olmayan semptomlarda bile yaşam kalitesinde ciddi bozulmaya neden olacağı, kişinin işini yapmasını, sosyal yaşamını ve aile ilişkilerini etkileyeceği unutulmamalıdır.

Kaynaklar:

1. Guettier JM, Gorden P. Hypoglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35(4):753–66. doi: 10.1016/j.ecl.2006.09.005.
2. Hart SP, Frier BM. Causes, management and morbidity of acute hypoglycaemia in adults requiring hospital admission. QJM. 1998;91(7):505-10. doi: 10.1093/qjmed/91.7.505.
3. Pourmotabbed G, Kitabchi AE. Hypoglycemia. Obstet Gynecol Clin North Am. 2001;28(2):383-400. doi: 10.1016/s0889-8545(05)70207-2.
4. Alsahli M, Gerich JE. Hypoglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013;42(4):657-76. doi: 10.1016/j.ecl.2013.07.002.
5. Cryer PE. Mechanisms of sympathoadrenal failure and hypoglycemia in diabetes. J Clin Invest. 2006;116(6):1470-3. doi: 10.1172/JCI28735.01.
6. Cryer PE. Hypoglycemia. In: Melmed S, Polonsky K, Larsen P, Kronenberg H, eds. Williams textbook of endocrinology, 12th ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier, Inc. 2011;1552-77.
7. Cryer PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes 2008;57(12):3169-76. doi: 10.2337/db08-1084.
8. Cryer PE. Hypoglycemia, functional brain failure, and brain death. J Clin Invest. 2007;117 (4):868-70. doi: 10.1172/JCI31669.
9. Kittah NE, Vella A. Management of endocrıne dısease: Pathogenesis and management of hypoglycemia. Eur J Endocrinol. 2017;177(1):R37-R47. doi: 10.1530/EJE-16-1062.
10. Ng CL. Hypoglycaemia in nondiabetic patients – an evidence. Aust Fam Physician. 2010; 39(6): 399-404.
11. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):709–28. doi: 10.1210/ jc.2008-1410.
12. Whipple AO. The surgical therapy of hyperinsulinism. J Int Chir. 1938;3:237-76.
13. Service FJ. Diagnostic approach to adults with hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999;28(3):519-32. doi: 10.1016/ s0889-8529(05)70086-4.
14. Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, et al. Hierarchy of glycemic thresholds for counterregulatory hormone secretion, symptoms, and cerebral dysfunction. Am J Physiol. 1991;260 (1 Pt 1):E67-74. doi: 10.1152/ajpendo.1991.260.1.E67.
15. Marks V, Teale JD. Drug-induced hypoglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999;28(3):555-77. doi: 10.1016/s0889-8529(05)70088-8.
16. Gama R, Teale JD, Marks V. Best practice No 173: clinical and laboratory investigation of adult spontaneous hypoglycaemia. J Clin Pathol. 2003;56(9):641-6. doi:10.1136/jcp. 56.9.641.
17. Bodnar TW, Acevedo MJ, Pietropaolo M. Management of non-isletcell tumor hypoglycemia: a clinical review. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(3):713-22. doi: 10.1210/jc.2013-3382.
18. Nauck MA, Reinecke M, Perren A, et al. Hypoglycemia due to paraneoplastic secretion of insulin-like growth factor-I in a patient with metastasizing large-cell carcinoma of the lung. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (5):1600-5. doi: 10.1210/jc.2006-2573.
19. Service FJ. Hypoglycemic disorders. N Engl J Med. 1995;332(17):1144– 52. doi: 10.1056/NEJM199504273321707.
20. Service FJ, McMahon MM, O’Brien PC, Ballard DJ. Functioning insulinoma—incidence, recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study. Mayo Clin Proc. 1991; 66:711–9. doi: 10.1016/s0025- 6196(12)62083-7.
21. Marsk R, Jonas E, Rasmussen F, Näslund E. Nationwide cohort study of post-gastric bypass hypoglycaemia including 5040 patients undergoing surgery for obesity in 1986–2006 in Sweden. Diabetologia. 2010;53(11):2307–11. doi: 10.1007/s00125-010-1798-5.
22. Hirata Y, Ishizu H, Ouchi N, et al. Insulin autoimmunity in a case with spontaneous hypoglycemia. J Japan Diab Soc. 1970;13:312–20. doi: 10.11213/tonyobyo1958.13.312.
23. Sørensen M, Johansen OE. Idiopathic reactive hypoglycaemia-prevalence and effect of fibre on glucose excursions. Scand J Clin Lab Invest. 2010;70(6):385–91. doi: 10.3109/00365513.2010.491869.
24. Leonetti F, Morviducci L, Giaccari A, et al. Idiopathic reactive hypoglycemia: a role for glucagon? J Endocrinol Invest. 1992;15(4):273–8. doi: 10.1007/BF03348727.
25. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee, Clayton D, Woo V, Yale JF. Hypoglycemia. Can J Diabetes. 2013;37(Suppl 1):S69-71. doi: 10.1016/j.jcjd.2013.01.022.
26. Glaser B. Leibowitz H. Hypoglicemia. In: Kahn CR, Weir GC, King GL, Moses AC, Smith RJ, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 4th ed. Boston: Lippincott Williams&Wilkins. 2005;1145-75.