HİPERKALSEMİ

HİPERKALSEMİ

Alıntılandığı kaynak: Şişman P. Hiperkalsemi. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;227-235

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Uzm. Dr. Pınar Şişman

Bursa Medicana Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü

Özet

Hiperkalsemi pek çok nedenle gelişebilmekle birlikte en önemli nedeni primer hiperparatiroididir (PHPT). Ayırıcı tanıda hiperkalseminin süresi, semptomların olup olmaması, aile öyküsü ve kullanılan ilaçlar fayda sağlar. Tedavi kararını belirlemede hiperkalsemi semptomlarının varlığı ve altta yatan neden önemlidir. Şiddetli hiperkalsemi acil tedavi gerektirirken PHPT’ye bağlı asemptomatik ılımlı hiperkalsemiler konservatif izlenebilir.

Anahtar kelimeler: Hiperparatiroidi, hiperkalsemi, parathormon, kalsiyum, paratiroid gland

Summary

Although hypercalcemia can develop from many causes, the most important cause is primary hyperparathyroidism (PHPT). In the differential diagnosis, the duration of hypercalcemia, the presence of symptoms, family history and the drugs used are helpful. The presence of symptoms of hypercalcemia and the underlying cause are important in determining the treatment decision. While severe hypercalcemia requires urgent treatment, asymptomatic mild hypercalcemia due to PHPT can be monitored conservatively.

Keywords: Hyperparathyroidism, hypercalcemia, parathyroid hormone, calcium, parathyroid gland

Giriş

Ekstrasellüler kalsiyum birçok fizyolojik fonksiyonun düzenlenmesinde anahtar role sahiptir, koagülasyon, kas kontraksiyonu ve kemik kalsifikasyonunda rol oynar. Kemik yeniden modelleme (remodelling) süreci, intestinal absorbsiyon ve renal tubüler rezorpsiyon serum kalsiyum konsantrasyonunun dar fizyolojik aralıkta tutulmasına katkıda bulunan metabolik yolaklar arasında yer alır. Bu düzenleyici mekanizmalardaki dengesizlik hiper veya hipokalsemiye neden olabilir (47).  Hiperkalsemi prevelansı genel popülasyonda 1/1000 civarıdır. Tüm acil medikal başvuruların yaklaşık % 0,6’sını oluşturur. Kadınlarda erkeklere göre 2-3 kat daha sık görülür. Klasik semptomları nadirdir. Sıklıkla asemptomatik kişilerde biyokimyasal ölçümlerde saptanır. Bununla birlikte hayatı tehdit eden bozukluğa kadar değişen geniş bir klinik spektrum gösterebilir (31). Akut ve şiddetli hiperkalsemi koma ile sonuçlanabilir (34). Serum kalsiyum konsantrasyonunun 12 mg/dl’nin altında olduğu hastalar genellikle ya asemptomatiktir ya da halsizlik, yorgunluk, kabızlık ve depresyon gibi nonspesifik semptomlar tarif eder. Serum kalsiyum düzeylerinin 12-14 mg/ dl aralığında olduğu kronik hiperkalsemiler iyi tolere edilebilir. Akut yükselme ise poliüri, polidipsi, dehidratasyon, anoreksi, bulantı, kas güçsüzlüğü ve bilinç değişikliklerine yol açabilir. 14 mg/dl’nin üzerine çıkan hiperkalsemilerde semptomlarda kötüleşme, letarji, konfüzyon, koma gözlenebilir (48, 49).

Tanı

Tanıda ilk basamak tekrarlayan ölçümlerde (albümin ile düzeltilmiş total kalsiyum ya da iyonize kalsiyum) hiperkalsemi varlığının teyit edilmesidir.

Klinik bulgular, hiperkalseminin süresi, semptomların olup olmaması, aile öyküsü, kullanılan ilaçlar hiperkalseminin nedenini saptamada faydalı olur. Serum PTH, fosfor, vitamin D, 24 saatlik idrarda kalsiyum atılımının değerlendirilmesi ile tanının kesinlik kazanmadığı durumlarda tiroid stimülan hormon, serum protein elektroforezi, idrar protein elektroforezi ve A vitamin seviyeleri ölçülmelidir (20).

Hiperkalsemi pek çok nedenle gelişebilir. Hiperkalsemi nedenleri tablo 1’de verimiştir (34).

Tablo 1: Hiperkalsemi nedenleri

Paratiroid ilişkili Primer hiperparatiroidi Genetik varyantlar Multipl Endokrin Neoplazi (MEN) sendromları Familyal izole hiperparatiroidizm Hiperparatiroidi-çene tümör sendromu Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi Tersiyer hiperparatiroidi (renal yetmezliğe bağlı)

Paratiroid dışı nedenler Maligniteye bağlı hiperkalsemi PTHrP  (PTHrP: parathormon releated peptid) Artmış kalsitriol (ekstrarenal 1-alfa-hidroksilaz aktivasyonu) Osteolitik kemik metastazları ve lokal sitokinler Vitamin D intoksikasyonu Kronik granulomatöz hastalıklar Artmış kalsitriol (ekstrarenal 1-alfa-hidroksilaz aktivasyonu)

İlaçlar Tiyazid diüretikler Lityum Teriparatide Abaloparatide Aşırı vitamin A alımı Teofilin toksisitesi

Diğer Hipertiroidi Akromegali Feokromasitoma Adrenal yetmezlik İmmobilizasyon Parenteral nutrisyon Süt alkali sendromu

 

PHPT ve malignitelere bağlı hiperkalsemi tüm vakaların yaklaşık % 90’ını oluşturur. Bu nedenle hiperkalsemi tespit edildiğinde öncelikli hedef bu iki nedenin ayırıcı tanısının yapılmasıdır. Tanıda zorluk genellikle yaşanmaz. Serum kalsiyum düzeylerinde 13 mg/dL’yi geçen düzeyler daha çok malignite ilişkili hiperkalsemiyi düşündürmelidir. Ilımlı kronik hiperkalsemisi olup, hiperkalsemiye bağlı semptomları olmayan, fizik muayene bulguları olağan, sarkoidoz gibi eşlik eden aşikar hiperkalsemiye sebep olabilen hastalıklara sahip olmayan, ailede hiperparatiroidi öyküsü olmayan kişilerde ve postmenapozal kadınlarda PHPT ön planda düşünülmelidir (20). İleri renal yetmezlikte paratiroid bezlerde hiperplazi gelişir ve otonom PTH aşırı üretimi ve dolayısıyla hiperkalsemiye sebep olur. Bu durum tersiyer hiperparatiroidi olarak adlandırılır (50). Tirotoksik hastaların yaklaşık % 15-20’sinde artmış kemik rezorbsiyonuna bağlı hiperkalsemi gözlenir ve hipertiroidinin tedavisini takiben kalsiyum düzeyleri de normale döner (51). Vitamin D intoksikasyonu kalsiyum absorbsiyonu ve kemik rezobsiyonuna yol açarak hiperkalsemiye neden olur. Vitamin D’nin vücutta yağ dokusunda depolanabilmesi ve salınımının zaman içinde gerçekleşmesi nedeniyle tedavide glukokortikoid ve intravenöz bisfosfonatları da gerektiren agresif tedavi gereksinimi yaratabilir (52). Nadir görülen otozomal dominant bir hastalık olan FHH’de; paratiroid gland ve böbreklerde yer alan CaSR’deki mutasyon mevcuttur. Ilımlı hiperkalsemi ve hipokalsiüriye yol açan FHH hastaların çoğunda klinik bulguya sebep oluşturmaz ve tedavi gerektirmez. Lityum tedavisi serum PTH sekresyonunu arttırmak, tiyazid diüretikleri ise üriner kalsiyum atılımını azaltmak suretiyle hiperkalsemiye sebep olur (50).

Tedavi

Tedavi kararını belirlemede hiperkalsemi semptomlarının varlığı ve altta yatan neden önemlidir. Şiddetli hiperkalsemi acil tedavi gerektirirken PHPT’ye bağlı asemptomatik ılımlı hiperkalsemiler konservatif izlenebilir (53). Tedavide kullanılan ilaçlar kemik rezorbsiyonunu inhibe etmek, idrar kalsiyum atılımını arttırmak ve intestinal kalsiyum absorbsiyonunu azaltmak suretiyle etki gösterir. Hiperkalsemi tedavisinde kullanılan ilaçlar tablo 2’de verilmiştir (54).

Tablo 2: Hiperkalsemi tedavisi

Tedavi	Etki mekanizması	Etki başlangıcı	Etki süresi
Izotonik	-İntravasküler volümün düzeltilmesi – Üriner kalsiyum atılımında artış	Saatler	İnfüzyon boyunca
Kalsitonin	-Kemik rezobsiyonunda inhibisyon -Üriner kalsiyum atılımında artış	4-6 saat	48 saat
Bisfosfonatlar	Kemik rezobsiyonunda inhibisyon	24-72 saat	2-4 hafta
Loop diüretikleri	Üriner kalsiyum atılımında artış	Saatler	Tedavi boyunca
Glukokortikoidler	-İntestinal kalsiyum emiliminde azalma, -1,25(OH)2 D3 üretiminde azalma	2-5 gün	Gün-haftalar
Denosumab	Kemik rezorbsiyonunda inhibisyon	4-10 gün	4-15 hafta
Kalsimimetikler	Kalsiyum duyarlılaştırıcı reseptör agonisti	2-3 gün	Tedavi boyunca
Diyaliz	Düşük ya da kalsiyum içermeyen diyalizat	Saatler	Tedavi boyunca

Ilımlı, asemptomatik hiperkalsemili hastalarda yeterli hidrasyon teşvik edilmeli ve immobilizasyondan kaçınılmalıdır. Şiddetli hiperkalsemide başlıca tedavi 200 mL/saat idrar çıkışı sağlanacak şekilde intravenöz salin infüzyonu uygulanır. Yeterli intravasküler volüm sağlandıktan sonra gerekirse serum kalsiyum seviyesini daha da düşürmek için düşük dozlarda (örn. furosemid, 10 ila 20 mg) bir loop diüretik kullanılabilir. Salin infüzyonuna dirençli şiddetli hiperkalsemide kalsitonin altı saat arayla verilebilir. Kalsiyum düşürücü etki hızlı başlar, ancak kısa süreli etki gösterir (55). Malignite ile ilişkili hiperkalsemide intravenöz bisfosfonat tedavi sıklıkla serum kalsiyum seviyesini normalleştirir, ancak etki başlangıç süresi infüzyondan 48 ila 72 saat sonra ortaya çıkar. Renal yetmezlikte dikkatli kullanılmalıdır (56). D vitamini ilişkili hiperkalsemide, sarkoidoz gibi kronik granulomatoz hastalıklarda ve multipl myeloma ve lenfoma gibi hematolojik malignitelerde hidrasyon sonrası ilk tedavi seçeneği glukokortikoidlerdir (55).  Prednizolon 20-40 mg/gün tedavisi akciğer ve lenf nodlarındaki aktive mononükleer hücrelerde üretilen kalsitriol üretimini azaltarak 2-5 günde serum kalsiyumunda düşüş sağlar. Bisfosfonat tedavisine yanıt alınamayan, ya da şiddetli renal yetmezlik nedeniyle bisfosfonatların kontraendike olduğu durumlarda denosumab tedavisi verilebilir. Kalsimimetik ajan olan cinacalcet kronik renal yetmezlik sonrası tersiyer hiperparatiroidi gelişen diyaliz hastalarında ya da paratiroid karsinomlu hastalarda şiddetli hiperkalsemi tedavisinde endikedir. Malignite ilişkili şiddetli hiperkalsemilerde ve renal ya da kardiyak yetmezlik nedeniyle hidrasyonun güvenle verilemeyeceği hastalarda diyaliz uygulanabilir (57). PHPT’ye bağlı hiperkalsemik krizde acil paratiroidektomi potansiyel küratif etki sağlar (58).

Sonuç

Hiperkalsemi saptandığında hastanın beslenmesi, almakta olduğu ilaçlar, bitkisel ürünler, kalsiyum ve D vitamin takviyeleri sorgulanmalı, mümkün olduğu takdirde kesilmeli ve kontrol kalsiyum seviyeleri değerlendirilmelidir. Tedavide öncelikli amaç serum kalsiyum seviyelerini düşürmek ve altta yatan nedeni saptayıp tedavi etmektedir (53).

Kaynaklar: 1. Bilezikian PB, Cusano NE, Khan AA, Liu JM, Marcocci C, Bandeira F. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Dis Primers. 2017;

2: 16033. 2. Walker MD, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14(2): 115-25.

3. Taniegra DT. Hyperparathyroidism. Am Fam Physician. 2004; 69: 333-40
4. Rao SD. Hyperparathyroidism following head and neck irradiation Arch Intern Med. 1980; 140: 205–7.
5. Brown EM. Role of the calcium-sensing receptor in extracellular calcium homeostasis Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 27: 333–43.
6. Mahoney EJ, Monchik JM, Donatini G, De Lellis R. Life-threatening hypercalcemia from a hepatocellular carcinoma secreting intact parathyroid hormone: localization by sestamibi singlephoton emission computed tomographic imaging Endocr. Pract. 2006; 12: 302–6. 232 Hiperkalsemi
7. Nussbaum SR, Gaz RD, Arnold A. Hypercalcemia and ectopic secretion of parathyroid hormone by an ovarian carcinoma with rearrangement of the gene for parathyroid hormone N. Engl. J. Med. 1990; 323: 1324–8.
8. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2036.
9. Cope O. The study of hyperparathyroidism at the Massachusetts General Hospital N. Engl. J. Med. 1966; 274: 1174–82.
10. Silverberg SJ, Shane E, de la Cruz L, et al. Skeletal disease in primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1989; 4: 283.
11. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and Renal Calcifications in Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 2377-85.
12. Khan AA, Hanley DA, Rizzoli R, et al. Primary hyperparathyroidism: review and recommendations on evaluation, diagnosis, and management. A Canadian and international consensus. Osteoporosis Int. 2017; 28: 1-19.
13. Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 3580–94.
14. Albright F, Aub J, Bauer W. Hyperparathyroidism: common and polymorphic condition as illustrated by seventeen proven cases in one clinic JAMA. 1934; 102: 1276.
15. Ogino K, Burkhoff D, Bilezikian JP. The hemodynamic basis for the cardiac effects of parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein Endocrinology. 1995; 136: 3024–30.
16. Collip JB, Clark EP. Further studies on the physiological action of a parathyroid hormone J. Biol. Chem. 1925; 64: 4485–507.
17. Walker MD. Carotid vascular abnormalities in primary hyperparathyroidism J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94: 3849–56.
18. Bilezikian JP. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99: 3561–9.
19. Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in Rochester, Minnesota,1993-2001:an update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res. 2006; 21: 171-7.
20. hhttps-www-uptodate-com.contents/primary-hyperparathyroidism-diagnosis-differential-diagnosis-and evaluation?search=primary%20hyperparathyroidism& source=search_result& selectedTitle=1~119&usage_type=default&display_rank=1 Uzm. Dr. Pınar Şişman 233
21. Fuleihan Gel-H. Familial benign hypocalciuric hypercalcemia. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2: N51.
22. Marx SJ, Stock JL, Attie MF, et al. Familial hypocalciuric hypercalcemia: recognition among patients referred after unsuccessful parathyroid exploration. Ann Intern Med 1980; 92: 351.
23. Syed H, Khan A. Primary hyperparathyroidism: diagnosis and management in 2017. Pol Arch Intern Med. 2017; 127(6): 438-41.
24. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1249–55.
25. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, et al. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery. N Engl J Med 1999; 341: 1249-55.
26. Yu N, Leese GP, Smith D, Donnan PT. The natural history of treated and untreated primary hyperparathyroidism: the parathyroid epidemiology and audit research study. QJM 2011; 104: 513-21.
27. Bolland MJ, Grey AB, Gamble GD, Reid IR. Association between primary hyperparathyroidism and increased body weight: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1525-30.
28. Hulter HN, Peterson JC. Acid-base homeostasis during chronic PTH excess in humans. Kidney Int 1985; 28: 187-92.
29. Ahmad S, Kuraganti G, Steenkamp D. Hypercalcemic crisis: a clinical review. Am J Med 2015; 128: 239-45.
30. Turner JJO. Hypercalcemia-presentation and management. Clin med. 2017;3: 270-3.
31. Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT Jr, Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperthyroidism. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 335-9.
32. Norman J, Lopez J, Politz D. Abandoning unilateral parathyroidectomy: why we reversed our position after 15,000 parathyroid operations. J Am Coll Surg 2012; 214: 260-9.
33. Silverberg SJ, Lewiecki EM, Mosekilde L, et al. Presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 351-65.
34. https://0210ewgw8-y-https-www-uptodate-com.contents/primary-hyperparathyroidism-clinical-manifestations?search=primary%20hyperparathyroidism &source=search_resulT &selectedTitle=3~119&usage_type=- default&display_rank=3 234 Hiperkalsemi
35. Ruda JM, Hollenbeak CS, Stack BC Jr. A systematic review of the diagnosis and treatment of primary hyperparathyroidism from 1995 to 2003. Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 132: 359-72.
36. Kebebew E, Hwang J, Reiff E, Duh QY, Clarck OH. Predictors of single-gland vs multigland parathyroid disease in primary hyperparthyroidism: a simple and accurate scoring model. Arch Surg 2006; 141: 777-82.
37. Milas M, Mensah A, Alghoul M,Berber E, Stephen A, Sperstein A, et al. The impact of office neck ultrasonography on reducing unnecessary thyroid surgery in patients undergoing parathyroidectomy. Thyroid 2005; 15: 1055-9.
38. Rubin MR, Bilezikian JP, McMahon DJ, et al. The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15 years. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3462-70.
39. Sisman P, Gül ÖÖ, Cander S, et al. Sensitivity of localization studies performed by various radiologists in the evaluation of parathyroid lesions. Eur Res J. 2018; 4(2): 112-7.
40. Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg 2016; 151: 959-68.
41. Shah VN, Shah CS, Bhadada SK, Rao DS. Effect of 25 (OH) D replacements in patients with primary hyperparathyroidism (PHPT) and coexistent vitamin D deficiency on serum 25(OH) D, calcium and PTH levels: a meta-analysis and review of literature. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80: 797–803.
42. Rolighed L, Rejnmark L, Sikjaer T, et al. Vitamin D treatment in primary hyperparathyroidism: a randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 1072–80.
43. https://0210ewh1e-y-https-www-uptodate-com.contents/primary-hyperparathyroidism-management?search=primary%20hperparathyroidism&source=search_result&selectedTitle=2~119&usage_type=default&- display_rank=2.
44. Palmer M, Adami HO, Bergström R, et al. Survival and renal function in untreated hypercalcaemia. Population-based cohort study with 14 years of follow-up. Lancet 1987; 1: 59-62.
45. Vestergaard P, Mollerup CL, Frokjaer VG, et al. Cohort study of risk of fracture before and after surgery for primary hyperparathyroidism. BMJ. 2000; 321: 598-602.
46. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and renal calcifications in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 2377–85. Uzm. Dr. Pınar Şişman 235
47. Zostova I. Hypercalcemia. Pathophysiological aspects. Physiol Res. 2016; 65(1): 1-10.
48. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2036-40.
49. Siperstein AE, Shen W, Chan AK, et al. Normocalcemic hyperparathyroidism. Biochemical and symptom profiles before and after surgery. Arch Surg 1992; 127: 1157.
50. https://0210ewh1e-y-https-www-uptodate-com.contents/pathogenesis-and-etiology-of-primary-hyperparathyroidism?search=primary%20 hperparathyroidism &source=search_result&selectedTitle=4~119&usage_type=default&display_rank=4.
51. Friedman PA, Gesek FA. Calcium transport in renal epithelial cells. Am J Physiol 1993; 264: F181-98.
52. Griebeler ML, Kearns AE, Ryu E, et al. Secular trends in the incidence of primary hyperparathyroidism over five decades (1965-2010). Bone 2015; 73: 1-7.
53. Walsh J, Gittoes N, Selbi P. Emergency management of acute hypercalcemia in adult patients. Endocr Connect 2016; 5: G9-G11.
54. Shane E, Dinaz I. Hypercalcemia: Pathogenesis, clinical manifestations, differential diagnosis, and management. In: Primer on the Metabolic Bone Disease and Disorders of Mineral Metabolism (Sixth Edition). American Society of Bone and Mineral Research 2006; 179.
55. Carroll MF, Schade DS. A practical approach to hypercalcemia. Am fam Physician. 2003; 67(9): 1959-66.
56. Mundy GR, Guise TA. Hypercalcemia of malignancy. Am J Med 1997; 103: 134-45.
57. https://0210ewh1e-y-https-www-uptodate-com.contents/treatment-of-hypercalcemia? search=hypercalcemia &source=search_result &selectedTitle=2~150&usage_type =default& display_rank=2.
58. Fitzpatrick LA, Bilezikian JP. Acute primary hyperparathyroidism. Am J Med 1987; 82: 275-82