Nis 01 2022
Kapalı

Hemolitik Anemiler

Alıntılandığı kaynak: Orhan B. Hemolitik Anemiler. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;35-54

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Uzm.Dr. Bedrettin ORHAN

Uludağ Üniversitesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı

Konu içinde ele alınan başlıklar:

Genel Bilgiler

İntrakorpusküler Hemolitik Anemiler

1) Herediter Sferositoz

2) Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri

3) Orak Hücreli Anemi

4) Eritrosit Enzim Eksiklikleri

Ekstrakorpusküler Hemolitik Anemiler

1)Otoimmün Hemolitik Anemiler (OİHA)

  1. a) Ilık OİHA
  2. b) Soğuk OİHA
  3. c) Paroksismal Soğuk Hemoglobinüri

2)Mekanik Hemolitik Anemiler Kaynaklar

Anahtar Kelimeler: Hemolitik anemi, kan yayması, direkt antiglobulin testi.

 

GENEL BİLGİLER

Hematoloji insanoğlunu asırlardır cezbetmektedir. Hipokrat’ın milattan önce 400’lü yıllarda kan elemanlarını hastalık ve sağlık ile ilişkilendiren ‘Humoral Teorisi’ üzerinde emek sarfetmesi kadar eskidir hematolojiye olan ilgi. İlk kez Andral tarafından 1843’te idiyopatik anemi; ‘kan kaybı olmadan’ ve ‘idrarda koyulaşma’ olarak tanımlanmıştır. Hemolitik aneminin (HA) sarılık ile ilk kez ilişkilendirilip hepatik hastalıklardan ayrılması Hayem tarafından 1898 yılında yapılmıştır (1). Hemolitik anemi vakalarının birçoğu herediter ve korpüsküler nedenlere bağlı olmasına ve çoğunlukla çocukluk çağında görülmesine rağmen, yetişkinlerde HA oluşumu istisnai bir durum değildir. Hemolitik anemi nedenleri çoğunlukla 2 gruba ayrılır: intrakorpusküler (intrinsik) ve ekstrakorpusküler (ekstrinsik) (Tablo 1). İntrakorpusküler HA’ler, eritrositlerin majör komponentlerindeki bir defektten dolayı meydana gelirler. Bu defektler; hemoglobin, eritrosit membranı ve eritrosit enzimatik yolaklarıdır. İntrakorpusküler HA’ların çoğunluğunu kalıtsal sebepler oluşturmaktadır. Tek istisnası paroksismal nokturnal hemoglobinüridir (PNH). Diğer taraftan ekstrakorpusküler HA’lerin hemen tamamı sonradan kazanılmıştır ve toksinler, enfeksiyonlar, oto veya allo antikorlar gibi dış etkenler nedeni iledir (2). Tanısal prosedürler, hasta ve hastanın aile hikayesi, periferik kan yayması ve direkt antiglobulin testinin dikkatlice incelenmesi ışığında yapılmalıdır. İlk sıra elde edilen veriler sonrasında ise daha spesifik ve hedefe yönelik laboratuvar testlerine geçilmelidir. Hekimin, hastaya olan sorumluluğunda birinci görevi hayatı tehdit eden kazanılmış HA (akut malarya, trombotik mikroanjiopati, ağır otoimmün HA gibi) sebeplerini düşünüp, tespit edip, dışlayabilmek ve acil tedavilerini verebilmek olmalıdır. Hekim ayrıca geç başlangıçlı herediter HA nedenlerini gözden kaçırmamalıdır (2).

Hemolitik anemi, eritrositlerin ortalama 120 günlük olan normal yaşam döngülerinden daha önce yıkıma uğraması olarak tanımlanmaktadır (3). Genellikle bu süre 100 günün altındadır. Hemoliz çoğunlukla damar içi artmış yıkımdan ve/ veya başlıca dalağın kırmızı pulpası olmak üzere eritrositlerin sirkülasyondan temizlenmesinin artışından kaynaklanmaktadır (2). Temel olarak altta yatan etkene veya tetikleyici faktöre bağlı, iki kalıplaşmış HA paterni mevcuttur. Bunlardan biri intravasküler hemoliz, diğeri ise ektravasküler hemolizdir. Ektrakorpüsküler HA’lerin çoğu ekstravaskülerdir. İntravasküler HA’lerde eritrosit hasarı, sirkülasyonda çok hızlı bir şekilde eritrosit yıkımını indükleyecek şekilde olabilir. Bazı durumlarda, örneğin kompleman sistemi aktivasyonu sonrası görülen hemolizde, hem intravasküler hem de ekstravasküler hemoliz bulguları birlikte görülebilir. Bu nedenle, HA’nin klinik belirtileri, hemoliz bulguları ile birlikte (sarılık, idrarda koyulaşma, ateş) aneminin 37 derecesi (solukluk, yorgunluk, efor dispnesi, çarpıntı) ile ilişkili olup bu belirti ve bulguların ciddiyeti hemolizin miktarı ve nerede gerçekleştiği gibi durumlara göre değişkenlik gösterir (2). Kronik ekstravasküler hemoliz, kolelitiazis, bacak ülserleri, splenomegali ile prezente olabileceği gibi, parvovirüs B19 enfeksiyonun yol açtığı saf eritroid aplazi atağı ile de kendini gösterebilir (4). Hemolitik anemiden şüphelenildiğinde, tam kan sayımı ile birlikte retikülosit sayımı, periferik kan yayması, laktat dehidrogenaz (LDH), indirekt bilirubin ve haptoglobin düzeylerinin ölçümü sistematik olarak yapılmalıdır.

Biyolojik olarak hemolitik aneminin en sık prezentasyon şekli; retikülositoz ile birlikte makrositer anemidir. Retikülositoz, mutlak retikülosit sayısının 120×109/l veya üzerinde olması olarak tanımlanmaktadır ve hemolitik anemi hastalarında görülen önemli bir bulgudur. Hastaların çoğunda retikülositozun bir sonucu olarak ortalama eritrosit hacmi (MCV) (≥100 fl) artmaktadır (2).

Altta yatan bir hemolizin varlığını doğrulamak için yaygın olarak kullanılan üç kan parametresi; LDH konsantrasyonu, indirekt bilirubin konsantrasyonu ve haptoglobin seviyesidir. Tüm HA’ların yaklaşık %80-90’ında seviyesi artan LDH, hemolizli eritrositlerden salınır (5). Plazmadaki indirekt bilirubin konsantrasyonunun artması; hem katabolizmasındaki artışın ve biliverdinin azalmasının bir sonucudur. Haptoglobin seviyesi, ektravasküler hemolizde daha az olmak üzere intravasküler hemoliz sırasında plazmada artan serbest hemoglobine bağlandığı için azalır ve daha sonra bu kompleks karaciğer tarafından hızla uzaklaştırılır. Eş zamanlı bir inflamasyon yokluğunda, haptoglobin seviyesindeki azalma, aktif hemolizin en sensitif göstergelerinden biri olup, genellikle ağır hemoliz olan vakalarda haptoglobin seviyesi ölçülemeyecek kadar (<7mg/dL) düşük bulunur (5). İntravasküler hemoliz varlığında plazma serbest hemoglobin konsatrasyonu (hemoglobinemi), idrarda hemoglobin (hemoglobinüri) veya idrar sedimentinde hemosiderin (hemosidenüri) gibi ek testlere ihtiyaç duyulabilir. Yeni tanı konulmuş veya akut başlangıçlı HA durumunda, bazı belirti ve bulgular HA için spesifik bir etiyolojiyi işaret edebilir. Hemolitik anemiye eşlik eden trombositopeni ve ateş, trombotik trombositopenik purpurayı veya gebe bir kadında eklampsiyi düşündürmelidir. Hastanın hikayesinde endüstriyel toksin maruziyeti, yılan ısırığı veya termal yanık olması, hemolitik aneminin nedenini kolaylıkla açıklayacaktır. Hemolitik anemili bir hastada soğuğun indüklediği dolaşım sistemi bulguları varlığında ise soğuk aglütinin hastalığı akla getirmelidir. Hemolitik anemiye eşlik eden trombozların olması, aplastik anemi tanılı bir hastada PNH tanısını kuvvetlendirmektedir. Bazı ilaçların hemolitik anemiyi indüklediği bilinmektedir (6). Örneğin, hastanın oksidan bir ilaç kullanımı sonrası başlayan hemoliz varlığı glukoz6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzim eksikliğini düşündürebilir. Hemolitik anemiye neden olan ilaçların bazıları ve mekanizmaları tablo 2’de gösterilmiştir. Modern otomatik cihazlar, eritrosit sayımının ötesinde ortalama eritrosit hacmi (MCV), ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) ve ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) gibi parametreler önemli bilgileri bizlere sunmaktadır. Ayrıca, daha önceden sadece periferik kan yayması ile fikir edinebildiğimiz anizositozun derecesi, hiperkromik ve hipokromik hücre yüzdesi ile korele olan eritrosit dağılım hacmi (RDW) gibi parametreler hakkında bilgi sağlamaktadır. Örneğin hiperkromik hücreler (artmış MCHC) genellikle soğuk aglütinin ve herediter sferositoz hastalıklarında görülmektedir. Her ne kadar bu eritrosit göstergeleri hekime hemolitik anemi tanısı için fayda sağlasa da, tecrübeli bir hemotolog gözünden periferik kan yayması, halen tanısal prosedürler içerisinde en önemli basamağı oluşturmaktadır (2). Periferik kan yaymasının yeterince tanısal olmadığı durumlarda yapılacak ikinci test direkt antiglobulin testidir (DAT). Direkt antiglobulin testi, diğer adıyla direkt Coombs testi, yarı kantitatif bir metod olup, dolaşan eritrositlerin yüzeyine bağlı antikorları (allo veya oto) ve/veya kompleman proteinlerini tespit etmek için geliştirilmiştir ve ilk kez 1946 yılında tanımlanmıştır (7). Konvansiyonel yöntemde hastadan alınan kan örneği plazma immünoglobulinleri ve eritrositlere bağlı olmayan proteinleri uzaklaştırmak adına birkaç kez yıkanır. Daha sonra örnek, immünglobulin G (IgG) veya kompleman komponenti 3’e (C3) karşı anti-human immunoglobulin içeren tüpe alınarak inkübe edilir. Antikorlar ve/veya kompleman proteinleri eritrosit yüzeyine in vivo olarak yapışırlarsa aglütinasyon meydana gelip DAT’ı pozitifleştirirler. Günümüzde DAT konvansiyonel tüp yöntemden çok daha hızlı, kolay ve standardize edilmiş bir yöntem olan jel mikrokolon aglütinasyon ile yapılmaktadır (8). Jel mikrokolon aglütinasyon testinin sensitivitesi yüksek olup (~%98) hastanede yatan hastalarda %1-3 arasında pozitif olabileceği unutulmamalıdır (9). Hastanede yatan hastalarda bazı durumlar (hipergammaglobulinemi, bazı ilaçlar, altta yatan kronik lenfositik lösemi, transfüzyon öyküsü gibi) DAT pozitifliğine neden olabilmektedir (10). Diğer taraftan bazı nadir durumlarda gerçek otoimmün hemolitik anemi (OİHA), DAT negatifliği ile birlikte olabilmektedir (11). Bu DAT negatif OİHA hastaların kanında eritrositlere bağlı IgA veya IgM antikorları mevcut olup rutin yöntemlerle tespit edilemezler. Anti-IgA ve/veya anti-IgM antiglobulin kullanılarak DAT işlemi yapılmalıdır. Yazımızın devamında sık görülen intrakorpusküler ve ekstrakorpusküler HA nedenlerinden bahsedilecektir

Tablo 1. Hemolitik Anemi Nedenleri

(G6PD: Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz; HA: Hemolitik anemi; HELLP: Hemoliz, artmış karaciğer enzimleri, düşük platelet; PNH: Paroksismal nokturnal hemoglobinüri)

İNTRAKORPUSKULER EKSTRAKORPUSKULER
Eritrosit Membran Bozuklukları

Kalıtsal

• Herediter Sferositoz

• Eliptositoz

• Herediter Stomatositoz Kazanılmış

• PNH

• Akantositoz

Hemoglobinopatiler

    Kalitatif Defektler

• Orak Hücreli Anemi

• Unstabil Hemoglobinler

    Kantitatif Defektler

• β-talasemi

• α-talasemi

Eritrosit Enzim Eksiklikleri

• G6PD Eksikliği

• Pirüvat Kinaz Eksikliği

• Pirimidin 5’ Nükleotidaz Eksikliği

 İmmünolojik

• Otoimmün HA

• Alloimmünizasyon

• İlaç İlişkili HA Mekanik

• Trombotik Trombositopenik Purpura

• Hemolitik Üremik Sendrom

• HELLP Sendromu

• Prostetik Kalp Kapağı Disfonksiyonu

Enfeksiyöz

• Malarya

• Babesiyöz, Clostridium Perfringes

Toksik

• Ekzojen: Termal yanıklar, böcek sokması

• Endojen: Wilson Hastalığı

• İlaç İlişkili

 

Tablo2. İlaç İlişkili Hemolitik Anemi Mekanizmaları (2)

IFN: İnterferon; OİHA: Otoimmün hemolitik anemi; DIIHA: İlacın indüklediği immün hemolitik anemi

Toksisite Mekanizması Örnek İlaçlar
Direkt Toksisite Ribavirin

Dapson
DIIHA β-laktam(seftriakson, sefotetan)

Piperasilin

Kotrimoksazol

Siprofloksasin

Lorazepam

IFN-α

 
İlaç ilişkili OİHA

 

 Fludarabin

Penisilin

α-metildopa
Oksidatif Mekanizma Sulfonamidler

Dapson

Primakin

Siprofloksasin
Trombotik Mikroanjiopati Siklosporin

Kinin

Tiklodipin

KlopidogreL

 

İNTRAKORPÜSKÜLER HEMOLİTİK ANEMİLER

1-Herediter Sferositoz

Herediter sferositoz, eritrosit membran defektleri nedeni ile olan HA’nin en sık sebebidir. Hücre iskeletini lipid tabakaya bağlayan eritrosit membran proteinlerini kodlayan 5 gendeki (Spektrin [SPTA1, SPTB], Ankrin, Band 3, Band 4.1) heterojen değişiklikler sonucu hastalık oluşur (12). Bu proteinlerdeki kayıp eritrosit membranında mikrovezikülasyonlara ve progresif membran kaybına neden olur (13). Membran kaybı, eritrosit yüzey alanının eritrosit volümüne oranında azalmaya ve hücrelerin sferik bir yapı oluşturmasına yol açar. Bu sferositler hemolize daha yatkındırlar. Hemoliz, mikrosirkülasyonda esnekliğini kaybetmiş eritrositlerin geçişi sırasında ve splenik sekestrasyon sonucu splenik makrofajlar tarafından meydana gelir. Spektrin kaybının hemolizin derecesi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (14). Hastalığın prezentasyonu, büyük çocuklarda ve erişkinlerde; hemoliz bulgularının insidental olarak saptanması, hemolitik anemi, periferik yaymada sferositlerin görülmesi şeklinde olabilmektedir. Hastalık, anemi, splenomegali, pigment safra taşları veya sarılık semptomları ile de kendini gösterebilir. Ağır hemolize bağlı sarılık, yenidoğan periyodundan sonra sık görülmemektedir.Tanıda, eosin-5-maleimide, osmotik frajilite testi, osmotik gradyan ektasitometri ve gliserol lizis test kulanılmaktadır (15, 16). Hastalığın tedavisinde folik asit desteği, kan transfüzyonları, eritropoetin kullanılabilir. Ağır ve persiste eden hemoliz durumlarında splenektomi bir başka tedavi seçeneğidir. Allojeneik kök hücre nakli tedavide kullanılmamaktadır.

2-Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri

Paroksismal nokturnal hemoglobinüri, PIG-A genindeki kazanılmış bir somatik mutasyonun neden olduğu değişken belirtileri olan nadir ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden klonal bir kan hastalığıdır. Pluripotent hematopoietik kök hücrelerde, PIG-A mutasyonu, normal olarak eritrositlerin yüzeyinde eksprese edilen düzenleyici kompleman proteinleri CD55 ve CD59 dahil olmak üzere glikozilfosfatidilinozitol (GPI) çapası ve GPI-bağlantılı proteinlerin eksikliğine yol açar. Bu PNH klonuna sahip eritrositler kompleman aktivasyonuna (özellikle ateş, asidoz ve hipoksi durumlarında) ve membran atak kompleksleri oluşumuna oldukça duyarlıdırlar. Sonuç olarak hastalığın karakteristiği olan kronik intravasküler hemoliz gelişir ve artan serbest hemoglobin hastalığın klinik özelliklerinin (yorgunluk, disfaji, tekrarlayan karın ağrısı ve erektil disfonksiyon) görülmesine sebep olur. Uzun süreli tekrarlanan hemoglobinüri atakları, demir eksikliğine yol açabilir ve demir eksikliği ile ilişkili bir DAT-negatif HA, PNH’yı düşündürür (2) . Hemoliz ile seyreden klasik PNH’lı hastalarda venöz tromboz gelişme riski oldukça yüksektir. Özellikle alışılmadık bir bölgede (portal ven, serebral ven) venöz tromboz hikayesi olan bir hastanın hemolitik anemi ile başvurması PNH lehine kuvvetli bir gösterge olmaktadır 17. Ortalama tanı yaşı 34 olup, kadın-erkek oranı yaklaşık 1’dir. Tanıda flow sitometri kullanılmaktadır. Yüzde %5’in üzerinde GPI-bağlantılı proteinden yoksun polimorfonükleer hücre görülmesi anlamlı kabul edilmektedir (2) . Hastalıklı klonun büyüklüğü, intravasküler hemolizin derecesi ile doğru orantılıdır. Klasik PNH hastalarında, takiplerinde kemik iliği yetmezliği gelişme oranının %15 olduğu bildirilmektedir. Aplastik anemi olgularının %60-70’inde PNH klonu saptanmakta; ancak sadece %9’u klasik PNH geliştirmektedir (18). Klasik PNH’li hastalar için, allojenik hematopoietik kök hücre nakli ve eculizumab ile kompleman inhibisyonu mevcut iki tedavi seçeneğidir. Eculizumab, kompleman komponenti C5’e karşı geliştirilmiş insan monoklonal antikorudur. C5’in C5a ve C5b’ye parçalanmasını ve dolayısıyla membran atak kompleksi oluşumunu engeller (19). Eculizumab öncesinde düşük olan sağkalımın, uzun süreli eculizumab kullanımıyla belirgin olarak uzadığı bildirilmektedir (20). PNH’de allojeneik hematopoietik kök hücre transplantasyonu bir diğer tedavi seçeneği olup transplant ilişkili morbidite ve mortalite nedeniyle PNH’de başlangıç tedavisi olarak çoğunlukla önerilmemektedir (21).

3-Orak Hücreli Anemi

Orak hücreli anemi (OHA) bir hemoglobinopati olup homozigot hemoglobin S hastalığı olarak adlandırılır. Çoğunlukla çocukluk çağında görülmekle birlikte, yetişkin yaşta özellikle S/C genotipi ile prezentasyon olabilmektedir. Hastalık belirti ve bulgularını ortaya çıkaran temel kusur orak şeklini almış rijid eritrositler nedeni ile mikro dolaşımın bozulmasıdır (vazooklüzyon) (22). Hemolitik aneminin yanı sıra, OHA’nın ana belirtileri arasında ağrılı vazo-oklüzif krizler, ağır bir pnömoniyi veya bir pulmoner enfarktüsü taklit eden akut göğüs sendromu, kalça osteonekrozu veya genç erişkinde meydana gelen bir inme yer alır. Hemolitik anemi genellikle normositik, rejeneratif olup periferik kan yaymasında karakteristik orak hücreler ve fonksiyonel aspleniye bağlı Howell-Jolly cisimleri görülebilmektedir. Tanı hemoglobin elektroforezinde hemoglobin S’nin %50 üzerinde bulunmasıyla konur. Ek olarak bazı durumlarda (yüksek rakım, çok düşük sıcaklıklarda ve uzun hava yolculuklarında) orak hücre taşıyıcısı olan hastalarda (hemoglobin A/S genotip) semptomatik HA olmadan ağrılı vazo-oklüzif krizler veya splenik enfark gelişebilmektedir( 2) . Enfeksiyon, OHA’lı hastalarda önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Mekanizmalar arasında fonksiyonel hiposplenizm veya asplenizm, azalmış doku perfüzyonu, kalıcı bir kateterin varlığı ve hipoventilasyon yer alır. Viral enfeksiyonlar ayrıca OHA’lı bireylerde (örneğin, parvovirüs, H1N1 influenza, Zika virüsü, SARS-CoV-2 [şiddetli akut solunum yolu sendromu koronavirüsü 2]), muhtemelen artan oraklaşma ve artmış inflamatuar yanıt nedeniyle daha virülan olabilir 23, 24. Sık görülen enfeksiyonlar arasında fonksiyonel aspleniye bağlı özellikle kapsüllü bakteriler ile olan bakteremi, menenjit ve pulmoner enfeksiyonlar 43 (pnömoni, akut göğüs sendromu) bulunur. Hastalarda genellikle hemoglobin düzeyi 7 g/dL altına düşmedikçe transfüzyon yapılmaması ve hiperviskoziteye neden olmamak için de Hb düzeyinin 10 g/dL üzerine çıkarılmaması gerekmektedir. Akut göğüs sendromu gelişen vakalar hastanede yatırılarak izlenmeli, oral analjezikler ile kontrol altına alınabilen ve oral sıvı alımının yeterli olduğu komplikasyonsuz ağrılı krizler evde tedavi edilmelidir. Hemoglobin F yapımını arttırmak bir başka tedavi seçeneğidir. Bu nedenle günümüzde kullanılan tek ilaç hidroksiüredir. Tedaviden 4-12 hafta sonra Hb F düzeyinde %5-15 ve Hb düzeyinde 1 g/dL artış beklenebilir. Bazı komplikasyonların varlığında kök hücre nakli düşünülebilir. Bunlar; inme veya 24 saatten uzun süren nörolojik bulgu, anormal beyin MR ve anjiyografisi ile birlikte nöropsikolojik fonksiyon bozukluğu, tekrarlayan akut göğüs sendromu, evre 1 veya 2 orak hücre akciğeri, tekrarlayan damar tıkayıcı krizler veya tekrarlayan priapizm ve orak hücre nefropatisidir (Glomerüler filtrasyon hızı %30-50) (25).

4-Eritrosit Enzim Eksiklikleri

Eritrositlerin karakteristik özellikleri arasında nükleus ve mitokondrilerinin olmaması yer alır. Olgun eritrositler için tek enerji kaynağı, Embden-Meyerhof yolağı aracılığıyla glikoliz işlemi sonucu oluşan adenozin trifosfattır (ATP). Eritrositleri oksidatif strese karşı koruyan mekanizma ise nikotinamid adenin dinükleotit fosfat (NADPH) üreten pentoz fosfat şantıdır. Bu yolakların metabolik aktivitesi, eritrositlerin organizasyonunu, şeklini, yapısını sürdürebilmesi ve hayatta kalmalarını sağlaması için gereklidir. Hem Embden-Meyerhof hem de pentoz fosfat şantındaki enzimatik anormallikler hemolitik anemi ile ilişkilidir (2) .

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzim eksikliği eritrosit enzim eksiklikleri içinde en sık görüleni olup pentoz fosfat yolağının bir defektidir. G6PD eksikliği genellikle ağır ve semptomatik olmayan HA atakları ile ilişkili olup bazı hastalarda rezidüel enzim aktivitesi izlenebilmektedir. Eritrositlerin yıkımı esas olarak intravasküler mesafede olup, bazen G6PD eksikliği kronik sferositik olmayan ekstravasküler HA olarak kendini gösterebilir. Akut intravasküler HA atakları, bakla gibi bazı yiyeceklerin, sülfonamidler gibi bazı ilaçların, bazı enfeksiyonların (hepatit A veya B, sitomegalovirüs, pnömoni gibi) tetiklediği oksidatif stres oluşturan durumlar sonrasında görülür (26). Tanı NADPH üretim hızının kantitatif spektrofotometrik olarak ölçülüp, enzim aktivitesinin tahmin edilmesine dayanır. G6PD aktivitesi hemolitik atak sırasında yüksek retikülosit sayısına bağlı yalancı normal olarak ölçülebileceği için, enzim aktivitesi atak sonrasında da ölçülmelidir. Akut hemoliz sırasında yapılan periferik kan yaymasında oksidatif hasarın göstergeleri olan eksentrositler, bite cell’ler, Heinz cisimcikleri görülebilir. Heinz cisimciklerini gösterebilmek için parlak kresil mavisi gibi özel supravital boyalar gerekmektedir.

Pirüvat kinaz eksikliği eritrositlerde glikolitik yolun en sık enzim eksikliği olup, tüm eritrosit enzim eksiklikleri içinde ikinci en sık görülenidir (27). En sık klinik bulgusu kronik hemoliz olup, hemoliz derecesi hastadan hastaya değişkenlik göstermektedir. Periferik kan yayması diagnostik olmayıp, poikilositoz, ekinosit gibi spesifik olmayan bulgular görülebilir. Tanı eksik enzimin gösterilmesi ile konulur (2 ).

EKSTRAKORPUSKÜLER HEMOLİTİK ANEMİLER

1-Otoimmün Hemolitik Anemi

Otoimmün hemolitik anemi, vücudun kendi eritrositleri (RBC’ler) ile reaksiyona giren ve yok edilmelerine neden olan otoantikorlardan kaynaklanır. OİHA tanısı temel olarak antikor ve/veya kompleman bileşeninin DAT aracılığıyla eritrosit yüzeyinde saptanmasına ve HA’nın diğer nedenlerinin dışlanmasına dayanır. OİHA’daki kan yayması, çeşitli derecelerde anizositoz ve/veya polikromazi, sferositler (vakaların ortalama% 40’ında) ve nadir şistosit gösterir. Soğuk agglutinin hastalığında eritrosit aglütinatları kan yaymasında sıklıkla gözlenebilir 2 . OİHA, immün trombositopeni ve/veya immün nötropeni ile birlikte olabilir ve bu durum Evans sendromu olarak adlandırılır 28. Hastada OİHA tanısı netleştikten sonra alt tip klasifikasyonu yapılmalıdır. DAT paternine (IgG ± C3) ve otoantikorların eritrositlerle etkileştiği optimal sıcaklığa göre OİHA’lar 4 gruba ayrılırlar; ılık OİHA, soğuk OİHA, paroksismal soğuk hemoglobinüri ve coombs negatif OİHA (Tablo 3) (29).

Tablo3. Otoimmün Hemolitik Aneminin Serolojik Tipleri (29)

Ig: İmmünglobulin; OİHA: Otoimmün hemolitik anemi; PSH: Paroksismal soğuk hemoglobinüri

Tip İnsidans Antikor Tedavi
Ilık OİHA %65-70 IgG Steroid, rituksimab, splenektomi, siklofosfamid
Soğuk OİHA %20-25 IgM Rituksimab, siklofosfamid, soğuktan kaçınma
PSH %1-3 IgG Steroid, rituksimab, soğuktan kaçınma
Coombs negatif ~%5 Düşük titre IgG, monomerik IgM,IgA Steroid, rituksimab, siklofosfamid, splenektomi, azatiyoprin

 

a-Ilık Tip Otoimmün Hemolitik Anemi

Ilık OİHA kendiliğinden (primer veya idiopatik) ortaya çıkabilir veya otoantikor üretimine neden olan bir durum veya medikasyon sonrası (sekonder) görülebilir. Otoantikorlar hemen hemen her zaman IgG tipindedir, ancak IgA ve sıcak etkili IgM tipinde olan vakalar da bildirilmiştir (6 , 30). IgG’nin alt tipi eritrosit yıkım oranını etkilemektedir. IgG3 ve IgG1, komplemanı en çok fikse edebilen alt tipler olup bu nedenle diğer alt tiplere göre eritrositi yıkıma uğratma oranları daha fazladır( 29). Otoantikorlar tipik olarak sık görülen eritrosit antijenlerine karşı olup poliklonal panaglutininlerdir. Genel olarak, sıcak otoantikorlar Rh kompleksine veya glikoforin antijenlerine yöneliktir. Ilık OİHA’da, eritrositler çoğunlukla ekstravasküler olarak dolaşımdan temizlenir (retiküloendotelyal makrofajlarda). Ağır vakalarda retiküloendotelyal sistemin aşırı yüklenmesi veya kompleman sistemin membran atak kompleksinin eritrosit yüzeyinde birikmesi durumunda intravasküler hemoliz görülebilir. Dalaktaki makrofajlar, IgG ağır zincirini tanıyan ve eritrosit membranını bir kısmını fagosite eden Fc-gama reseptörlerine sahiptir ve bu fagositoz sonucu sferositler oluşmaktadır (6 ). Sferositler normal eritrositlere göre daha az esnekliğe sahip olduklarından dalak sinüzoidlerinde hapsolurlar, bu da fagositozun meydana geldiği süreyi daha da uzatır. Dalaktaki sitotoksik T hücreleri de Fc reseptörleri taşır ve eritrositlerin hücre aracılı sitotoksisitesine neden olabilir. Ayrıca karaciğer makrofajları, komplemanın C3 fragmanları için reseptörlere sahip olup yüzeylerinde kompleman bağlı olan eritrositleri fagosite edebilirler. Ilık OİHA’nın yaklaşık yüzde 50 ile 60’ı altta yatan bir durumla (sekonder) ilişkili olup, geri kalanı primer (idiyopatik) olarak görülmektedir.

Sekonder nedenler arasında aşağıdaki örnekler sayılabilir( 6) :

  • Human immunodeficiency virus, Epstein Barr virüs, hepatit C virüs, hepatit E virüs, Sars-Cov-2 gibi viral etkenler (31)
  • Sistemik lupus eritematozus (SLE), romatoid artrit, skleroderma veya ülseratif kolit gibi otoimmün bozukluklar
  • Otoimmün lenfoproliferatif sendrom (ALPS), kronik lenfositik lösemi (KLL), lenfoma gibi lenfoproliferatif bozukluklar ve monoklonal gammopatiler (multipl miyelom, önemi belirsiz monoklonal gammopati [MGUS], Waldenström makroglobulinemi)
  • Kalıtsal immün yetmezlikler, hematopoietik kök hücre nakli (HCT), solid organ nakli ve hipogamaglobulinemi dahil olmak üzere immün yetmezlik durumları. (Allojenik HCT’yi takiben bildirilen OİHA insidansı yüzde 4 ile 6’dır) (32)
  • Gebelik Bazı durumlarda, lenfoproliferatif bir bozukluk, primer ılık OİHA’nın veya bir bağ dokusu bozukluğuyla ilişkili ılık OİHA’nın tanı ve tedavisinden sonra ortaya çıkabilir. Primer OİHA tanılı 107 hastadan oluşan bir seride medyan 2 yıl (9-76 ay) sonra hastalarda lenfoproliferatif bir hastalık gelişmiştir (33). Hastalık semptomları değişkenlik göstermekle birlikte en sık egzersiz dispnesi, yorgunluk, çarpıntı, göğüs ağrısı, sarılık, idrarda koyulaşma, dalak büyüklüğü (altta yapan lenfoproliferatif hastalık varsa) görülür. Gece terlemeleri, ateş, kilo kaybı gibi B semptomlarının varlığı altta yatan bir malignite açısından klinisyeni şüphelendirmelidir. Evans sendromu %7 sıklıkta görülebilir. Semptomların derecesi hemoglobin seviyeleri ile doğru orantılı olup, hemoglobin düşme oranı, komorbiditeler ve hastanın performans durumu gibi diğer parametreler ile de ilişkilidir. Hastalığın ağır seyredebileceğinin göstergeleri arasında; hemoglobinüri (ağır vakalarda intravasküler hemoliz göstergesi), tromboembolik olaylar ve konfüzyona, göğüs ağrısına sebep olan ağır anemi durumları (hb < 6g/ dL) sayılabilir. Hemolizde tam olarak açıklanamayan mekanizmalarla prokoagülan faktörlerde artış meydana gelmektedir. Prokoagülan madde artışı sonucunda derin ven trombozu, pulmoner emboli, inme, miyokard enfarktüsü gibi tromboembolik olay sıklığı artmıştır (34, 35). Hastaların periferik yaymalarında sferosit, anizositoz, polikromazi, nötrofili görülebilir. Laboratuvar bulguları arasında genellikle makrositik (retikülosit artışına bağlı) veya normositik eritrosit morfolojisi, yüksek LDH düzeyi, indirekt bilirubin artışı, retikülosit artışı, haptoglobulinde azalma ve DAT pozitifliği yer alır. Kronik hemolize bağlı folik asit eksikliğinde veya enfeksiyonlara bağlı kemik iliği yanıtının azaldığı durumlarda retikülositopeni görülebilir (36). Tedavi yönetimi, aneminin şiddetine bağlıdır. Şiddetli anemisi (hb < 6mg/dL) olan bireyler transfüzyona ve hemodinamik desteğe ihtiyaç duyabilirler. Hasta stabilize edildikten sonra, hemolizi azaltma ve antikor üretimini durdurma yaklaşımı çoğu hasta için benzerdir. Otoantikorların yarılanma ömrü iki ila üç haftadır; bu nedenle, tedavi ile otoantikor üretimi derhal durdurulsa bile, hemoliz iki ila üç hafta devam edebilir. Alloantikorlar hakkında bilgi biliniyorsa (önceki transfüzyonlar veya hamilelik nedeniyle), bu antijenlere sahip kan ürünlerinden kaçınılmalıdır çünkü alloimmün hemolizin, otoantikorların neden olduğu hemolize göre transfüzyon reaksiyonuna neden olma olasılığı çok daha yüksektir. Kan bankası tarafından çapraz karşılaştırma uyumlu kan tanımlanamasa bile transfüzyon gerektiren hastalar, tipe özel kan almalıdır (6). Daha önceki transfüzyonlar veya hamilelik nedeniyle eritrosit alloantijenlerine karşı duyarlılaşma riski taşıyan kişilerde, kan, yakından izlenerek yavaşça (üç ila dört saatten fazla) infüze edilebilir. Acil olarak transfüzyon gerekli değilse ve genişletilmiş fenotip eşleştirmesi yapmak için yeterli zaman varsa, Rh, Kell, Kidd, Duffy ve S/s antijenlerinin eşleştirilmesi önerilir. Hastanın hemodinamik durumu ele alındıktan sonra, özellikle semptomatik hastalar için ılık OİHA’nın ilk tedavisi olarak glukokortikoidler kullanılır. Bazı uzmanlar özellikle ağır vakalarda rituksimabın da glukokortikoid tedavisi ile birlikte verilmesi gerektiğini önermişlerdir (6). Çoğu uzman, glukokortikoid başlangıç dozu olarak günde 1 ile 2 mg/kg veya 60-100 mg prednizon oral yoldan kullanılmasını önerir 37. Parenteral uygulama tercih edilirse, eşdeğer dozda metilprednizolon (günde 0.8 ila 1.6 mg / kg intravenöz) kullanılabilir. Hemoglobin seviyesi stabilize olmaya başladığında ve hemoliz belirteçleri normal olduğunda veya düzeldiğinde (tipik olarak iki ila üç hafta boyunca), bir doz azaltma başlatılabilir. OİHA’da glukokortikoidleri azaltmanın genel prensibi, iki ile üç ayda kademeli bir azaltma kullanmaktır (bazı uzmanlar daha uzun süre önermektedir) (38). Hasta ilk steroid tedavisine yanıt veriyorsa (üç hafta içinde 10 g/dL veya daha fazla hemoglobin düzeyi), doz günde 20 mg’a ulaşana kadar prednizon dozu haftada 10 mg azaltılmalıdır. Doz günde 20 mg olduğunda, haftada 5 mg’dan hızlı olmayacak şekilde doz azaltımına devam edilir (genellikle iki haftada bir). Doz azaltımı sırasında tam kan sayımı, retikülosit sayısı ve LDH düzeyi takibi yapılmalıdır. Steroid tedavisi ile beraber düşük doz folik asit tedaviye eklenmelidir (36). İlk tedavi olarak rituksimab almayan ve ilk iki ile üç hafta içinde glukokortikoidlere yanıtı olmayan kişiler için, rituksimab ve/veya mikofenolat mofetil tedaviye eklenip glukokortikoid doz azaltma başlatılabilir. Rituximab CD20 antijeni taşıyan B lenfositlere karşı geliştirilmiş bir kimerik monoklonal antikordur. B hücrenin eritrosite karşı anti-eritrosit antikor yapımını engellemektedir (36, 39). İntravenöz immünglobulin, OİHA’da tekli ajan olarak etkinliği sınırlı olup, genellikle diğer tedavilere ek olarak başlanmaktadır. Prednizon ve rituksimab tedavisine başladıktan iki hafta sonra düzelen ancak yine de transfüzyona bağımlı olan hastalarda, eritrosit sağkalımını iyileştirmek ve kan transfüzyonu ihtiyacını azaltmak için intravenöz immünglobulin (IVIG) (dört gün boyunca günde 500 mg/kg) kullanılabilir. Daha önce de belirtildiği gibi, otoantikorların iki ile üç haftalık bir yarılanma ömrü vardır. IVIG bu süre zarfında makrofaj Fc reseptörlerini bloke ederek ve dalak, karaciğerde eritrosit yıkımını önleyerek yardımcı olabilir. İlk sıra tedavide steroid kullanan hastalar için ikinci sıra tedavi seçeneği uzun yıllar boyunca splenektomi olmuştur 40. Ancak yakın zamanda yayınlanan İngiliz ve Fransız rehberlerinde splenektomi yerine rituksimab ikinci sıra tedavide önerilmiştir (40, 41). Ilık tip OİHA hastalarının %70 kadarı splenektomiye cevap vermektedir. Özellikle splenik marjinal zon lenfoması olan bireyler splenektomiden fayda görürler (42). Alternatif olarak mikofenolat mofetil, azatiyoprin, siklosporin gibi toksik olmayan immünsüpresif tedaviler de üçüncü basamak tedavide tercih edilebilir. Relaps/refrakter hastalarda toksisite riski daha yüksek ajanlar olan siklofosfamid, alemtuzumab (özellikle KLL hastalarında) ve hematopoetik kök hücre nakli kullanılmış tedavi seçenekleridir (36, 43). b- Soğuk Tip Otoimmün Hemolitik Anemi

Soğuk tip OİHA ılık tipten daha nadir görülmekle birlikte tüm OİHA vakalarının %15’ini oluştururlar. Genellikle orta yaş ve yaşlılarda görülür. Primer soğuk OİHA altta yatan bir lenfoproliferatif hastalığa sekonder gelişir (Waldenström Makroglobulinemisi, Marjinal Zon Lenfoma, Lenfoplasmositik Lenfoma) (7) . İkincil soğuk OİHA daha nadir görülür ve enfeksiyöz ajanlarla (mikoplazma, Ebstein Barr virüs, Sitomegalovirüs gibi) ilişkilidir (34). Bu hastalıkta hemoliz, düşük sıcaklıklarda aktif olan IgM tipi antikorlar aracılığı ile olmaktadır. IgM eritrosit yüzeyindeki C1q’ya bağlanıp komplemanın klasik yolunu aktive eder. Hastaya DAT yapıldığında test C3d ile pozitiflik vermektedir (44). Bu süreç sonunda C3b kaplı eritrositler ekstravasküler olarak karaciğerin kuppfer hücreleri tarafından fagosite edilip yıkılırlar. Hastalık alevlenmelerinde C5 aktive olup intravasküler hemolize de neden olabilmektedir. Bazı antikorlar özellikle vücudun akral bölgelerinde daha yüksek sıcaklıklarda aktive olup akrosiyanoza neden olabilmektedir. Bu hastalarda venöz tromboemboli riski artmıştır (45). Tedavide ilk yapılması gereken hastanın sıcak tutulması ve soğuktan kaçınmasıdır. Ağır hemolizi olan vakalarda plazmaferez ve IVIG kullanılabilir. İlk medikal tedavi seçeneği genellikle rituksimabdır (40). Haftalık 375 mg/m2 dozunda toplam 4 hafta verilmektedir. Anti-C1 ve anti-C3 antikorları ile yapılan deneysel çalışmalar devam etmektedir. Bir C5 inhibitörü olan eculizumab ile yapılan bir çalışmada hastaların transfüzyon ihtiyaçlarında ve LDH düzeylerinde azalma görülmüştür (46).

 c-Paroksismal Soğuk Hemoglobinüri

Paroksismal soğuk hemoglobinürisi (PSH) diğer adıyla Donath-Landsteiner sendromu, soğuk OİHA’nin bir formu olup primer olarak IgG tipi antikorlar (Donath-Landsteiner antikorları) tarafından meydana gelmektedir. Genellikle çocuk yaş grubunda üst solunum yolu enfeksiyonlarından yaklaşık 1 hafta sonra görülür. Soğuk OİHA’ye benzer şekilde PSH’da kompleman düşük sıcaklıklarda aktive olur. Kompleman aktivasyonu, eritrosit yüzeyindeki P antijeni vasıtasıyla meydana gelir ve vücut sıcaklığı normal derecelere ısıtıldığında intravasküler hemoliz gerçekleşir. Hastalarda DAT C3d±IgG pozitif olabilir veya bazen negatif görülebilir (7). Tedavide ilk yapılması gereken soğuktan kaçınmaktır. Şiddetli hemolizi olan bireylerde kan transfüzyonu, hidrasyon veya glukokortikoid gibi diğer tedavi seçenekleri kullanılabilir. İntravasküler hemoliz nedenli akut böbrek hasarından korunmak için bol hidrasyon yapılmalıdır.

2-Mekanik Nedenli Hemolitik Anemi

Mikroanjiopatik hemolitik anemi (MAHA), periferik kan yaymasında intravasküler 49 alanda eritrositlerin parçalanmasından kaynaklanan şistositlerin görüldüğü immün olmayan hemoliz (yani Coombs-negatif hemoliz) için tanımlayıcı bir terimdir. Sıklıkla küçük arteriyoller ve kapiller dahil olmak üzere mikro damar sistemindeki anormallikler söz konusudur. Karakteristik laboratuvar verileri; negatif DAT, artmış LDH, artmış indirekt bilirubin ve düşük haptoglobindir. Düşük haptoglobulin ile birlikte olan hafif kompanse hemoliz prostetik kalp kapağı olanlarda sık görülülen bir durumdur. Bu hastalarda belirgin HA ise kapak disfonksiyonu veya paravalvüler kaçaklarla ilgilidir. Hemodinamik türbülans, mikroanjiyopatik hemolitik anemiye ve trombositopeniye yol açabilir. Yüksek basınç gradyanı nedeniyle, genellikle aort kapak protezlerinin mitral protezlere göre daha fazla hemolize neden olduğu varsayılır, ancak disfonksiyonel protez mitral kapaklar da mikroanjiyopatik hemolize neden olabilir. Mitral kapak onarımlarından sonra da hemoliz görülebilmektedir (2) .

Tüm MAHA’lar trombotik mikroanjiyopati nedeniyle oluşmaz, ancak neredeyse tüm trombotik mikroanjiyopatiler MAHA ve trombositopeniye neden olur. Trombotik mikroanjiyopati, arteriyol ve kapiller duvardaki anormalliğin mikrovasküler tromboza neden olduğu spesifik bir patolojik lezyonu tanımlar. Primer trombotik mikroanjiopati sendromları arasında trombotik trombositopenik purpura (TTP) (kalıtsal veya edinilmiş), Shiga toksin aracılı hemolitik üremik sendrom (ST-HUS), ilaç kaynaklı trombotik mikroanjiopati sendromları, kompleman aracılı trombotik mikroanjiyopati (kalıtsal veya edinilmiş) ve nadir kalıtsal vitamin B12 ve hemostazda rol alan faktörlerin metabolizmalarındaki bozuklukları yer alır (2) . MAHA ve trombositopeni ile ortaya çıkabilen diğer sistemik bozukluklar arasında hamilelikle ilişkili sendromlar (şiddetli preeklampsi / HELLP sendromu), şiddetli hipertansiyon, sistemik enfeksiyonlar ve maligniteler, sistemik lupus eritematozus gibi otoimmün bozukluklar ve hematopoietik kök hücre ilişkili komplikasyonlar bulunur (2) . Birincil TMA sendromlarından farklı olarak, bu sistemik bozuklukların tedavisi, trombotik mikroanjiopati için spesifik tedaviler yerine altta yatan hastalığa yönelik olmalıdır. Trombotik trombositopenik purpura, ADAMTS13 enziminin ciddi bir eksikliğinden kaynaklanır (aktivite<%10) ADAMTS13, damarsal yapıda büyük von Willebrand faktör multimerlerini parçalayan bir proteaz olup eksikliği trombosit mikrotrombüs oluşumunu indükler. ADAMTS13 eksikliğinin nedeni kalıtsal olabileceği gibi (Upshaw-Shulman sendromu) bir otoantikor tarafından ADAMTS13 aktivitesinin inhibisyonunun sonucu olarak da görülebilir. Otopsi serilerinde böbrekte yaygın mikrotrombüsler görülmesine rağmen TTP, primer trombotik mikroanjiopati sendromları içerisinde böbrek fonksiyonlarının korunduğu nadir durumlardan biridir. Diğer trombotik mikroanjiopati sendromlarının aksine TTP’de daha ağır trombositopeni ve daha çok organ hasarı ilişkili sistemik komplikasyonlar görülmektedir. TTP’de santral sinir sistemi, kalp, pankreas, tiroid, adrenal bezler, bağırsak mukozası ve diğer dokularla ilişkili anormallikler meydana gelebilir. TTP’li hastalarda akciğerler tipik olarak iskemik hasardan korunmuştur. TTP için plazma değişimi (PEX), glukokortikoidler, rituksimab ve caplacizumab dahil olmak üzere çeşitli tedavi modaliteleri mevcuttur. Trombotik mikroanjiopati şüphesi olan bir hastada karar verilmesi gereken sorun, varsayılan TTP için PEX tedavisinin başlatılıp başlatılmayacağıdır. TTP’nin olası klinik tanısı ve/veya ciddi derecede eksik ADAMTS13 aktivitesine dayanan doğrulanmış bir teşhisi olan tüm hastalar, trombosit sayıları düzelene kadar veya alternatif bir tanı konana kadar PEX ile tedavi edilir. Olası TTP tanısı olan tüm hastalara glukokortikoidler ve rituksimab, PEX’e ek olarak verilebilir.

 

KAYNAKLAR

  1. Mack P, Freedman J. Autoimmune hemolytic anemia: A history. Transfus Med Rev. 2000;14(3):223-233. doi:10.1053/tm.2000.7392
  2. Guillaud C, Loustau V, Michel M. Hemolytic anemia in adults: Main causes and diagnostic procedures. Expert Rev Hematol. 2012;5(2):229-241. doi:10.1586/ ehm.12.3
  3. Phillips J, Henderson AC. Hemolytic anemia: Evaluation and differential diagnosis. Am Fam Physician. 2018;98(6):354-361. Accessed April 18, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30215915/
  4. Young NS. Parvovirus infection and its treatment. Clin Exp Immunol. 1996;104(SUPPL. 1):26-30. doi:10.1111/cei.1996.104.s1.26
  5. Bratosin D, Mazurier J, Tissier JP, et al. Cellular and molecular mechanisms of senescent erythrocyte phagocytosis by macrophages. A review. Biochimie. 1998;80(2):173-195. doi:10.1016/S0300-9084(98)80024-2
  6. Brodsky RA. Warm Autoimmune Hemolytic Anemia. Solomon CG, ed. N Engl J Med. 2019;381(7):647-654. doi:10.1056/NEJMcp1900554
  7. Bass GF, Tuscano ET, Tuscano JM. Diagnosis and classification of autoimmune hemolytic anemia. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):560-564. doi:10.1016/j. autrev.2013.11.010 51
  8. Das SS, Chaudhary R, Khetan D. A comparison of conventional tube test and gel technique in evaluation of direct antiglobulin test. Hematology. 2007;12(2):175- 178. doi:10.1080/10245330601111862
  9. Barefoot C. Red blood cell‐bound C3d in normal subjects and in random hospital patients. Transfusion. 1982;22(6):511-514. doi:10.1046/j.1537- 2995.1982.22683068615.x
  10. Hodgson K, Ferrer G, Montserrat E, Moreno C. Chronic lymphocytic leukemia and autoimmunity: A systematic review. Haematologica. 2011;96(5):752-761. doi:10.3324/haematol.2010.036152
  11. Garratty G. Immune hemolytic anemia associated with negative routine serology. Semin Hematol. 2005;42(3):156-164. doi:10.1053/j.seminhematol.2005.04.005
  12. Narla J, Mohandas N. Red cell membrane disorders. Int J Lab Hematol. 2017;39:47-52. doi:10.1111/ijlh.12657
  13. An X, Mohandas N. Disorders of red cell membrane. In: British Journal of Haematology. Vol 141. Br J Haematol; 2008:367-375. doi:10.1111/j.1365- 2141.2008.07091.x
  14. Agre P, Orringer EP, Bennett V. Deficient Red-Cell Spectrin in Severe, Recessively Inherited Spherocytosis. N Engl J Med. 1982;306(19):1155-1161. doi:10.1056/ nejm198205133061906
  15. Ciepiela O, Kotuła I, Górska E, et al. Delay in the measurement of eosin-5′- maleimide (EMA) binding does not affect the test result for the diagnosis of hereditary spherocytosis. Clin Chem Lab Med. 2013;51(4):817-823. doi:10.1515/ cclm-2012-0240
  16. Cynober T, Mohandas N, Tchernia G. Red cell abnormalities in hereditary spherocytosis: Relevance to diagnosis and understanding of the variable expression of clinical severity. J Lab Clin Med. 1996;128(3):259-269. doi:10.1016/ S0022-2143(96)90027-X
  17. De Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Natural history of disease subcategories. Blood. 2008;112(8):3099-3106. doi:10.1182/blood-2008-01-133918
  18. Parker CJ. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Curr Opin Hematol. 2012;19(3):141-148. doi:10.1097/MOH.0b013e328351c348
  19. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804- 2811. doi:10.1182/blood-2014-02-522128
  20. Hillmen P, Muus P, Röth A, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2013;162(1):62-73. doi:10.1111/bjh.12347
  21. Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Long-term results of a retrospective study on behalf of the gruppo italiano trapianto midollo osseo (GITMO). Haematologica. 2010;95(6):983-988. doi:10.3324/ haematol.2009.017269
  22. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease. In: The Lancet. Vol 376. Elsevier B.V.; 2010:2018-2031. doi:10.1016/S0140-6736(10)61029-X
  23. Vichinsky EP, Neumayr LD, Earles AN, et al. Causes and Outcomes of the Acute Chest Syndrome in Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2000;342(25):1855-1865. doi:10.1056/nejm200006223422502
  24. Jacobs JE, Quirolo K, Vichinsky E. Novel influenza a (H1N1) viral infection in pediatric patients with sickle-cell disease. Pediatr Blood Cancer. 2011;56(1):95- 98. doi:10.1002/pbc.22656
  25. Inati A. Recent advances in improving the management of sickle cell disease. Blood Rev. 2009;23(SUPPL. 1). doi:10.1016/S0268-960X(09)70004-9
  26. Cappellini M, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 2008;371(9606):64-74. doi:10.1016/S0140-6736(08)60073-2
  27. Zanella A, Fermo E, Bianchi P, Valentini G. Red cell pyruvate kinase deficiency: Molecular and clinical aspects. Br J Haematol. 2005;130(1):11-25. doi:10.1111/ j.1365-2141.2005.05527.x
  28. Chadebech P, Michel M, Janvier D, et al. IgA-mediated human autoimmune hemolytic anemia as a result of hemagglutination in the spleen, but independent of complement activation and FcαRI. Blood. 2010;116(20):4141-4147. doi:10.1182/ blood-2010-03-276162
  29. Liebman HA, Weitz IC. Autoimmune Hemolytic Anemia. Med Clin North Am. 2017;101(2):351-359. doi:10.1016/j.mcna.2016.09.007
  30. Reusser P, Osterwalder B, Burri H, Speck B. Autoimmune hemolytic anemia associated with IgA – diagnostic and therapeutic aspects in a case with long-term follow-up. Acta Haematol. 1987;77(1):53-56. doi:10.1159/000205951 53
  31. Lazarian G, Quinquenel A, Bellal M, et al. Autoimmune haemolytic anaemia associated with COVID-19 infection. Br J Haematol. 2020;190(1):29-31. doi:10.1111/bjh.16794
  32. Barcellini W, Fattizzo B, Zaninoni A. Management of refractory autoimmune hemolytic anemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Current perspectives. J Blood Med. 2019;10:265-278. doi:10.2147/JBM.S190327
  33. Sallah S, Wan JY, Hanrahan LR. Future Development of Lymphoproliferative Disorders in Patients with Autoimmune Hemolytic Anemia. Clin Cancer Res. 2001;7(4).
  34. Jaime-Pérez JC, Rodríguez-Martínez M, Gómez-De-León A, Tarín-Arzaga L, Gómez-Almaguer D. Current approaches for the treatment of autoimmune hemolytic anemia. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2013;61(5):385-395. doi:10.1007/s00005-013-0232-3
  35. Thachil J. Autoimmune haemolytic anaemia – An under-recognized risk factor for venous thromboembolism. Transfus Med. 2008;18(6):377-378. doi:10.1111/ j.1365-3148.2008.00890.x
  36. Barros MMO, Blajchman MA, Bordin JO. Warm autoimmune hemolytic anemia: recent progress in understanding the immunobiology and the treatment. Transfus Med Rev. 2010;24(3):195-210. doi:10.1016/j.tmrv.2010.03.002
  37. Go RS, Winters JL, Kay NE. How I treat autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2017;129(22):2971-2979. doi:10.1182/blood-2016-11-693689 38. Zanella A, Barcellini W. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Haematologica. 2014;99(10):1547-1554. doi:10.3324/haematol.2014.114561
  38. Liu B, Gu W. Immunotherapy treatments of warm autoimmune hemolytic anemia. Clin Dev Immunol. 2013;2013. doi:10.1155/2013/561852
  39. Hill A, Hill QA. Autoimmune hemolytic anemia. Hematol (United States). 2018;2018(1):382-389. doi:10.1182/asheducation-2018.1.382
  40. Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD, Provan D, Hill A. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2017;176(3):395-411. doi:10.1111/bjh.14478
  41. Olszewski AJ. Survival outcomes with and without splenectomy in splenic marginal zone lymphoma. Am J Hematol. 2012;87(11). doi:10.1002/ajh.23314
  42. Passweg JR, Rabusin M, Musso M, et al. Haematopoietic stem cell transplantation for refractory autoimmune cytopenia. Br J Haematol. 2004;125(6):749-755. doi:10.1111/j.1365-2141.2004.04978.x
  43. Baines AC, Brodsky RA. Complementopathies. Blood Rev. 2017;31(4):213-223. doi:10.1016/j.blre.2017.02.003
  44. Bylsma LC, Ording AG, Rosenthal A, et al. Occurrence, thromboembolic risk, and mortality in Danish patients with cold agglutinin disease. Blood Adv. 2019;3(20):2980-2985. doi:10.1182/bloodadvances.2019000476
  45. Röth A, Bommer M, Hüttmann A, et al. Complement Inhibition with Eculizumab in Patients with Cold Agglutinin Disease (CAD): Results from a Prospective Phase II Trial (DECADE Trial). Blood. 2015;126(23):274-274. doi:10.1182/ blood.v126.23.274.274
  46. Shanbhag S, Spivak J. Paroxysmal Cold Hemoglobinuria. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):473-478. doi:10.1016/j.hoc.2015.01.004
  47. George JN, Nester CM. Syndromes of Thrombotic Microangiopathy. N Engl J Med. 2014;371(7):654-666. doi:10.1056/nejmra1312353
  48. Page EE, Kremer Hovinga JA, Terrell DR, Vesely SK, George JN. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Diagnostic criteria, clinical features, and long-term outcomes from 1995 through 2015. Blood Adv. 2017;1(10):590-600. doi:10.1182/ bloodadvances.2017005124
  49. Nokes T, George JN, Vesely SK, Awab A. Pulmonary involvement in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol. 2014;92(2):156- 163. doi:10.1111/ejh.12222