GRANÜLOPOEZİS-MYELOPOEZİS

GRANÜLOPOEZİS-MYELOPOEZİS

 

Alıntılandığı kaynak: Alkış N. Granülopoezis-Miyelopoezis. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;103-118

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Dr. Nihan Alkış

Bursa Şehir Hastanesi Hematoloji Bölümü

 

GRANÜLOPOEZİS-MYELOPOEZİS

1. NORMAL GRANÜLOPOEZİS- MYELOPOEZİS
2. EKSTRAMEDÜLLER HEMATOPOEZİS
3. BEYAZ KÜRE REAKTİF DEĞİŞİKLİKLER VE AYIRICI TANISI
4. NÖTROPENİ
5. AGRANÜLOSİTOZ
6. NÖTROFİL FONKSİYON BOZUKLUKLARI

Anahtar kelimeler: Granülopez, myelopoez, normal granülopoezis-miyelopoezis, ekstrameduller hematopoezis, nötropeni, agranülositozis, nötrofil fonksiyon bozuklukları, nötrofil disfonksiyonları, agranülositoz

 

GRANÜLOPOEZİS-MYELOPOEZİS

1. NORMAL GRANÜLOPOEZİS- MYELOPOEZİS

Dolaşımdaki kan hücreleri, hematopoezis denilen bir süreçle kemik iliğinde oluşmaktadır. Hematopoezis: Pluripotent/ Totipotent hematopoetik kök hücreden eritrositler, trombositler, nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, monositler, T ve B lenfositler, doğal öldürücü hücreler ve dendritik hücrelerin kemik iliğinde gelişimidir (1).

Myelopoezis: Koloni oluşturan birim (CFU)- granülosit/ eritrosit/ makrofaj/ megakaryosit (CFU-GEMM) ortak öncül hücreden monositlerin ve polimorfonükleer lökosit, bazofil ve eozinofillerin gelişme sürecidir (2, 3).

Granülopoezis: Çoğu zaman myelopoezis yerine kullanılmakla birlikte, kök hücreden polimorfonükleer lökositler, eozinofil ve bazofil gelişim sürecini tanımlamaktadır.

Normal bir immunolojik yanıt için normal bir myelopoezis süreci şarttır. Bu süreç düzenli şekilde myeloid hücre üretimini sağlar. Hücrelerin işlevsellik kazanması ve çoğalması çeşitli büyüme ve farklılaşma faktörleri ile kontrol altında tutulmaktadır (4, 5)

(Lütfen kitabınızın 104’üncü sayfasında yer alan “Şekil -1: Granülositik progenitörlerin sitokinlerle düzenlenmesi” şekline bakınız. Bu şekil içinde kullanılan kısaltmalar:

CFU-Baso: Koloni oluşturan birim- bazofil

CFU-E/ Meg: Koloni oluşturan birim- eritrosit/ megakaryosit

CFU-Eo: Koloni oluşturan birim- eozinofil

CFU-G: Koloni oluşturan birim- granülosit

CFU-GEMM: Koloni oluşturan birim- granülosit/ eritrosit/ makrofaj/ megakaryosit

CFU-GM: Koloni oluşturan birim- granülosit/ makrofaj

CFU-M: Koloni oluşturan birim-makrofaj

G-CSF: granülosit koloni uyarıcı faktör

GM-CSF: granülosit–makrofaj koloni uyarıcı faktör

IL: interlökin

M-CSF: monosit koloni uyarıcı faktör

PHSC: pluripotent hematopoetik kök hücre

SCF: kök hücre faktörü.)

CFU-GEMM’ yi CFU-GM’ ye olgunlaştırmak için gerekli ana büyüme faktörleri, kök hücre faktörü (SCF), interlökin (IL) -3, IL-6 ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktördür(GM-CSF). GM-CSF reseptör ekspresyonu, olgunlaşmamış öncül hücrelerde başlar ve olgun granülositlere ve monositlere farklılaşma sırasında giderek artar. CFU-GM, daha olgun granülosit ve makrofaj koloni oluşturan birimleri, sırasıyla CFU-G ve CFU-M’ ye yol açar. SF, IL-3, GM-CSF, G-CSF ve /veya M-CSF’ nin etkisi altındaki CFU-GM’ den granülositler ve monositler gelişmektedir (6, 7)

Kitabınızın 105.sayfasında yer alan 2A, 2B, 2C ve 2D şekillerinde; Nötrofil, Eozinofil, Bazofil, Monosit görünümleri,  X100 büyütme, My- Grünwald Giemsa boyama ile görülmektedir.(Şekil 2A (8), Şekil 2B (9), Şekil 2C (10), Şekil 2D (11))

Nötrofiller: Boyanmış periferik kan yaymasında 12-16 µm çapında, neredeyse yuvarlak şekilli, ince bağlantılarla birbirine bağlı yoğun çekirdek materyalinden oluşan 2-3 segmentli çekirdekli hücrelerdir. Sitoplazmalarında çok sayıda granül içerir. (Şekil-2 A)

Eozinofiller: Boyanmış periferik kan yaymasında boyutları nötrofille aynı, tipik olarak 2 segmentli çekirdeği olan, sitoplazmadaki portakal turuncusu- kırmızı granüllerle kolaylıkla tanınabilen hücrelerdir. (Şekil-2 B)

Bazofiller: Boyanmış periferik kan yaymasında çekirdeği örten, yoğun koyu morsiyahımsı granülleri ile kolayca tanınabilen hücrelerdir. (Şekil-2 C)

Monositler: Nötrofilerden biraz daha büyükçe, at nalı görünümünde çekirdeği olan, sitoplazması gri-mavi renkte ve az sayıda granül içeren hücrelerdir. (Şekil-2 D)

2.EKSTRAMEDÜLLER HEMATOPOEZ

Ekstramedüller hematopoez, hematopoetik dokunun kemik iliği ve periferik kan dışındaki neoplastik olmayan proliferasyonudur. Bu tipik olarak, kemik iliğinde ciddi şekilde bozulmuş kan hücresi üretiminin olduğu bozukluklarda ortaya çıkar. Hemen hemen her organda ekstramedüller hematopoez odakları oluşabilir. Organ tutulumu splenomegali, hepatomegali, lenfadenopati şeklinde kendini gösterebilir; plevral, perikardiyal veya abdominal efüzyonlar; veya gastrointestinal veya genitoüriner sistemlerin veya akciğerin tutulumu, dizüri ve solunum sıkıntısı gibi semptomlara yol açar. Primer myelofibrozis, sekonder myelofibrozis, transfüzyon bağımlı talasemi hastalarının takibi sırasında görülebilmektedir.

3.BEYAZ KÜRE REAKTİF DEĞİŞİKLİKLERİ VE AYIRICI TANISI

LÖKOSİTOZ

Normal lökosit sayısı erişkinlerde 4400-11000/µL arasındadır. Lökosit sayısı yaş, gebelik ve ırk ile değişkenlik gösterebilir.

Lökositoz; yüksek lökosit sayısını ifade eder. Nötrofili en yaygın lökositoz türüdür, ancak lökositoz ayrıca artan monositler, eozinofiller, bazofiller ve / veya lenfositlere bağlı olabilir.

A). Nötrofili: Mutlak nötrofil sayısının 7700/ µL’ nin üzerinde olmasıdır.

Nötrofilik lökositoz primer veya sekonder sebeplere bağlı görülebilir. Reaktif nötrofili genellikle 11000-30000/ µL aralığındadır. Metabolik her türlü stres (örn; cerrahi, egzersiz, travma, yanıklar, emosyonel stres) katekolaminler sayesinde kemik iliği depo havuzundan beyaz küre salınımına yol açarak nötrofilik lökositoza sebep olur. Sigara içimi sık rastlanan hafif nötrofili sebeplerindendir. Bazı ilaçlar (steroidler, lityum, beta agonistler, epinefrin, ATRA, G-CSF) nötrofiliye sebep olabilir. Akut enfeksiyonlar özellikle bakteriyel sebepler nötrofilinin en sık nedenleridir.

Enfeksiyonun akut döneminde olgun ve çomak nötrofillerinde artış, metamyelositlere kadar genç formların periferik kanda görülmesi sola kayma olarak tanımlanır. Nötrofillerde görülen toksik granülasyon ve Döhle cisimciği enfeksiyonlarda ayırıcı tanıda yardımcı olur. Kronik inflamasyonlar da granülosit yapımını indükleyerek nötrofiliye sebep olur. Romatoid artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, bronşiektazi, tüberküloz gibi kronik hastalıklar da nötrofili sebebi olabilir. Splenektomi sonrası da nötrofilik lökositoz görülmektedir (12).

Primer nötrofili; nötrofil yapım bozukluğu yada malign nedenlere bağlı gelişebilmektedir. Herediter nötrofili CD18/CD11b ekspresyonunun eşlik ettiği splenomegali, yüksek LAP skoru ve normal nötrofil fonksiyonları ile karakterize bir sendromdur.

Kronik idiyopatik nötrofilide ise nötrofili dışında başka semptom görülmemektedir. Bu sendromlar belirli aralıklarla takip dışında başka bir tedavi gerektirmezler. Nötrofilinin malign nedenleri arasında Kronik Myeloid lösemi (KML), Polisitemia Vera, Kronik nötrofilik lösemi, primer myelofibrozis gibi myeloproliferatif hastalıklar sayılabilir (12).

Lökomoid reaksiyon; nötrofil hakimiyetinde lökositozun 30-50.000/ µL üzerinde olmasıdır. Myeloid seriye ait genç hücreler periferik kan yaymasında sınırlı oranda görülebilmektedir. Kronik myelod lösemiden ayırıcı tanısının ivedilikle yapılması gerekmektedir. Lökositoza sebep olan etiyolojik bir faktör varlığında, uygun tedavi ile lökositozun gerilediği durumlarda,<50. 000/ µL olduğunda, splenomegalinin genellikle olmadığı, LAP skorunun artmış izlendiği, eozinofil ve bazofil sayısının normal olduğu durumlarda ve Philadelphia kromozomunun negatif olması halinde lökomoid reaksiyon düşünülmelidir. Aksi durumlarda KML açısından tetkik edilmelidir (13).

B). Eozinofili: Lökosit formülünde mutlak eozinofil sayısının 450/ µL den yüksek olmasıdır. Öncelikle periferik kan yayması ile verifiye edilmelidir. Eozinofili varlığında öncelikle reaktif nedenler araştırılmalıdır. Parazitik enfeksiyonlar, allerjik hastalıklar, konnektif bağ doku hastalıkları, akciğer hastalıkları, dermatolojik hastalıklar, Hodgkin lenfoma ve karsinomlara sekonder gelişebilmektedir. Sekonder nedenler dışlandıktan sonra primer eozinofili için kemik iliği aspirasyon ve biyopsi yapılarak genetik inceleme(PDGFR α, PDGFRβ ve FGFR1) planlanmalıdır.

Hipereozinofilik sendrom ve kronik eozinofilik lösemide eozinofil sayısı genellikle 1500/ µL üzerindedir. Klonalite, artmış blast oranı, mevcut mutasyonlar varlığında öncelikle kronik eozinofilik lösemi düşünülmelidir. Sekonder eozinofili nedenlerinin dışlandığı, son 6 aydır devam eden eozinofiliye blast ve klonalitenin eşlik etmediği durumlarda, organ tutulumu/disfonksiyonu bulunan eozinofili olgularında hipereozinofilik sendrom düşünülmelidir (12).

C). Bazofili: Mutlak bazofil sayısının 200/ µL üzerinde olmasıdır. Ürtiker, astım ve anaflaksi gelişimi ile birlikte olabilir. Bazofili saptanıp periferik kan yayması ile verifiye edilmesi halinde myeloproliferatif hastalık ekartasyonu için kemik iliği biyopsisi gibi ileri incelemeler yapılmalıdır (12).

D). Monositoz: Mutlak monosit sayısının 800/ µL üzerinde olmasıdır.

Reaktif monositoz; maligniteler (solid organ tümörleri, lenfomalar, plazma hücre hastalıkları), kronik enfeksiyonlar (bronşiektazi, tüberküloz), otoimmun hastalıklar ve splenektomi sonrası görülebilmektedir.

Kemik iliği nakli yada kemoterapi sonrası kemik iliğinin yeniden toparlanma döneminde de monositoz görülebilmektedir.

Monositoz saptandığında akut monoblastik/monositik lösemi, kronik myelomonositik lösemi ve BCR-ABL negatif atipik KML tanıları açısından da dikkatli incelenmelidir (12).

E). Lenfositoz: Mutlak lenfosit sayısının 4000/ µL üzerinde olmasıdır. Periferik kan yayması ile doğrulandıktan sonra reaktif nedenler açısından değerlendirilmelidir. Reaktif nedenler arasında Mononükleoz sendromları (EBV, CMV, HSV, Adenovirus, HIV), Influenza gibi viral enfeksiyonlar, Tuberküloz, Sifiliz, Brusella gibi bakteriyel enfeksiyonlar yer alır. Enfektif nedenler dışında diğer reaktif nedenler arasında otoimmun hastalıklar, aşılama, sigara tüketimi, stres, hipo/hipertiroidi, Addison hastalığı sayılabilir. Reaktif nedenler ekarte edildikten sonra yada klinik şüphe halinde malign nedenler değerlendirilmelidir.

Lenfositozla birlikte seyreden malign hastalıklar; kronik lenfositik lösemi, splenik marginal zon lenfoma, Burkitt lenfoma, saçlı hücreli lösemi, mantle zon lenfoma, foliküler lenfoma olarak sayılabilir (12).

4. NÖTROPENİ

Nötropeni genellikle bir yetişkinde mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 1500 hücre / µL olarak tanımlanır. Bazı kurumlar farklı değerler kullanır (örneğin, Dünya Sağlık Örgütü ≤1800 hücre / µL kullanır)

Nötropeni şu şekilde kategorize edilebilir:

• Hafif- MNS ≥1000 ve <1500 hücre / µL
• Orta – MNS ≥500 ve < 1000 hücre / µL
• Şiddetli – MNS < 500 hücre / µL

Kronik nötropeni – 3 aydan fazla süredir nötropeni

Granülositopeni – Azalan nötrofil, eozinofil ve bazofil sayısı

İzole nötropeni – İlişkili anemi ve / veya trombositopeni olmaksızın nötropeni

Lökopeni- Azalmış toplam lökosit sayısı (çoğu klinik laboratuarda< 4400 hücre / µL)

NÖTROPENİ MEKANİZMALARI

Nötrofiller kemik iliğinde üretilir ve dolaşıma, vasküler endotelyuma, dalağa ve enfeksiyon / inflamasyon bölgelerine göç eder (13).

Nötropeni, üç temel mekanizmadan kaynaklanabilir:

• Kemik iliğinde azalmış nötrofil üretimi / farklılaşması (örneğin, ilaç ilişkili, enfeksiyon, beslenme yetersizliği)
• Dolaşımdaki nötrofillerin vasküler endotelyuma veya dalağa yeniden dağıtılması (“marjinasyon” olarak adlandırılır)
• İmmun sistem aracılı yıkım (örneğin, ilaç reaksiyonu, otoimmün)

NÖTROPENİ SEBEPLERİ

Yetişkinlerdeki nötropeni, kalıtsal veya edinsel nedenlerden kaynaklanabilir. Nötropeninin nedenleri hasta popülasyonu ve hastalığın durumuna göre değişir (12, 14, 15)

Kalıtsal Nedenler:

• Benign etnik nötropeni (BEN): Afrika kökenli bireylerde ve diğer bazı etnik gruplarda (örn., Sefarad Yahudileri, Batı Hintliler, Yemenliler, Yunanlılar ve Araplar) artmış enfeksiyonlarla ilişkili olmayan kalıtsal hafif / orta nötropeninin bir nedenidir. BEN’deki MNS tipik olarak> 1200 hücre / µL’dir, ancak bazen < 1000 hücre / µL olabilir. BEN’li bireylerde enfeksiyon insidansı veya şiddeti artmaz.
• Ailesel nötropeni: Tipik olarak BEN ile ilişkili olmayan etnik gruplardan ailelerde açıklanamayan hafif nötropeni anlamına gelir. • Konjenital nötropeni: Genellikle çocukluk döneminde ilişkili enfeksiyonlar ve somatik bulgular sebebiyle tespit edilir. Bu sebeple yetişkin çağlarda tanı konması nadirdir. Şiddetli konjenital nötropeni, Schwachman- Diamond sendromu (nötropeni, metafizer displazi ve pankreas yetmezliği), WHIM sendromu (siğiller, hipogamaglobulinemi, enfeksiyonlar, myelokatheksi), GATA2 eksikliği / MonoMAC sendromu (hafif nötropeni, derin monositopeni), Chediak-Higashi sendromu (okülokütanöz albinizm, progresif periferik nöropati, nötropeni ve yaşamı tehdit eden hemofagositik lenfohistiyositoz gelişim ihtmali ile karakterize, nadir görülen kalıtsal bir hastalık), Glikojen depo hastalığı tip 1b – Von Gierke hastalığı (nötropeni, enfeksiyöz komplikasyonlar), konjenital kobalamin eksiklikleri, Hiperimmunglobulin M sendromu, X’e bağlı agamaglobulinemi, şiddetli kombine immun yetmezlik sendromlarında nötropeni değişken derecelerde görülebilmektedir.

Edinsel Nedenler:

• Enfeksiyonlar

✓ Viral enfeksiyonlar: HIV, Epstein- Barr virus, Sitomegalovirus, hepatit virüsleri, HHV-6, kızamık, kızamıkçık, su çiçeği enfeksiyonlarının seyri sırasında nötropeni görülebilmektedir.

✓ Bakteriyel enfeksiyonlar: Salmonella, Shigella, Brusella, Tularemi, Tüberküloz enfeksiyonlarında görülebilmektedir.

✓ Riketsiyal enfeksiyonlar: Riketsiyal pox, İnsan granülositik anaplazmozu, Rocky Mountain benekli ateşi

✓ Parazitik enfestasyonlar: Sıtma ve Kala- azar enfestasyonları seyrinde nötropeni görülebilmektedir.

• İlaçlar: İlaçla ilişkili nötropeninin en yaygın nedeni sitotoksik veya immünosupresif ajanların öngörülebilir, doza bağımlı etkileridir. Bu tür nötropeniye genellikle trombositopeni ve / veya anemi eşlik eder ve bu etkiler, şüpheli ajan azaltılır veya durdurulursa genellikle geri dönüşlüdür. Birçok ilaç, şiddetli idiosenkratik izole nötropeni ile ilişkilendirilmiştir. Tipik olarak yeni bir ilaca başladıktan sonraki üç ay içinde ortaya çıkar (16-18). (Bkz.:Tablo -1)

İLAÇ GRUBU	ETKEN MADDE
Antitiroid ilaçlar	(tiyonamidler) Metimazol, karbimazol, propiltiourasil
Antiinflamatuar ilaçlar	Sülfasalazin, steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar, altın tuzları,penisilamin, fenilbutazon, antipirin, dipiron, fenasetin
Psikotrop ilaçlar	Klozapin, fenotiazin, trisiklik vetetrasiklik antidepresanlar, meprobamat, kokain/eroin (levamizol ile karıştırılmış)
Gastrointestinal ilaçlar	Sülfasalazin, histamin tip 2 reseptör antagonistler
Kardiyovasküler ilaçlar	Antiaritmikler (tokainid, prokainamid, flekainid), tiklopidin, Angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (enalapril, kaptopril), propranolol, dipridamol, digoksin
Dermatolojik ilaçlar	Dapson, izotretionin
Antibiyotikler	Makrolidler, trimetoprim- sülfometoksazol, kloramfenikol, sülfonamidler, yarı sentetik penisilinler, vankomisin, sefalosporinler, dapson
Antimalaryal ilaçlar	Amodiakin, klorokin, kinin
Antifungal ilaçlar	Amfoterisin B, flusitozin
Antiviral ilaçlar	Oseltamivir, gansiklovir, asiklovir
Antikonvülzanlar	Fenitoin, karbamezepin, valproat, ethosuximide
Diüretikler	Thiazidler, asetazolamid, furosemid, spironolakton
Sülfonilüreler	Klorpropamid, tolbutamid
Demir şelatörleri	Deferiprone
Çeşitli	Klorfeniramin

• Beslenme: Genellikle diğer sitopenilerle birlikte görülmektedir. Nötropeni B12 vitamini eksikliği, folat eksikliği ve bakır eksikliği ile görülebilir.
• Hematolojik maligniteler: Large granüler lenfositik (LGL) lösemi, tüylü hücreli lösemi, diğer lenfoproliferatif bozukluklar, miyelodisplastik sendromlar veya diğer hematolojik maligniteler bazen izole nötropeni ile ortaya çıkar, ancak bunlar daha tipik pansitopeni yada bisitopeni şeklinde görülmektedir.
• Romatolojik hastalıklar: Romatoid artrit, Sistemik lupus eritematozis ve diğer romatolojik hastalıkların seyrinde nötropeni görülebilmektedir.
• Otoimmun nötropeni: Antikor aracılı yada sitotoksik T hücresi aracılı nötropeni mevcuttur. Kemik iliği rezervi normaldir.
• Kronik idiyopatik nötropeni: Kronik idiyopatik nötropeni, belirgin bir neden olmaksızın uzun süredir devam eden nötropeni ile karakterizedir. Yetişkinlikte klinik görünümü, asemptomatik, tesadüfi bir bulgudan aftöz ülserler, diş eti iltihabı ve sık enfeksiyonlara kadar değişkendir.
• Enfeksiyona sekonder Hemofagositik Sendrom: Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), çok sayıda viral, bakteriyel, parazitik ve fungal enfeksiyonlar tarafından tetiklenebilen, aşırı immün aktivasyonun geliştiği, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir sendromdur. Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs, parvovirüs ve herpes simpleks virüsü, Covid- 19 enfeksiyonu en sık hemofagositik sendrom nedenleri arasında sayılabilir. Hemofagositik sendrom seyrinde nötropeni görülebilmektedir.

5. AGRANÜLOSİTOZ

Agranülositoz şiddetli nötropeni anlamına gelmektedir, yani mutlak nötrofil sayısının  <100,<200 veya, hatta <500 / µL olması durumudur. Nötrofil sayısı 500/ µL ‘ nin altına indiğinde enfeksiyon riski önemli derecede artar. En sık ağız (diş ve periodontal doku), farinks, akciğer, deri enfeksiyonları görülmektedir. Nötrofil sayısı 100/µL altına düştüğünde bakteriyel sepsis ve sistemik mantar enfeksiyonu riski artmaktadır

Agranülositozlu hastalarda olumsuz prognostik faktörler şunlardır:

• Yaş> 65
• Tanı anında mutlak nötrofil sayısı < 100 / µL
• Şiddetli enfeksiyon gelişimi (örn. Septisemi, septik şok)
• Önceden var olan komorbiditeler (örn. Böbrek, kalp, solunum, sistemik inflamatuar hastalıklar)

Agranülositoz sıklıkla ilaç ilişkili gelişmektedir (Tablo-1). Ilaçlar dışında diğer nedenler nötropeniye sebep olan nedenlerle benzerdir.

6.NÖTROFİL FONKSİYON BOZUKLUKLARI Nötrofil fonksiyon bozuklukları, vasküler duvara yapışma, dokulara kemotaksi, patojenlerin fagositozu ve bakteri öldürme dahil olmak üzere normal nötrofil fonksiyonlarındaki bir veya daha fazla aşamadaki kusurlar olarak tanımlanır; bu adımlar şekilde gösterilmektedir. Konjenital nedenli hastalıklar nadir görülen, genetik geçişli hastalıklardır.

(Bkz. Kitabınızın 113.sayfasında yer alan 3. Şekilde (Şekil-3) nötrofil fonksiyon bozuklukları (19) gösterilmektedir. Bu şekilde(kullanılan açıklama ve kısaltmalar:* Dolaşımdaki (pembe arka plan) ve dokulardaki (gri arka plan) nötrofiller patojenlere adezyon, kemotaksis, fagositoz ve öldürme fonksiyonları ile patojenleri yok ederler. *Adezyon defekti; Lökosit adezyon defekti I (LAD I;β integrin eksikliği), LAD II (Fukosilat (Sailyl Lewis) karbohidrat eksikliği) *Kemotaksis defekti; LAD I, Chediak-Higashi sendromu, Hiper IgE/Job sendromu *Öldürme defekti; Kronik granülomatözhastalık, Chediak-Higashi sendromu.)

Nötrofil fonksiyon bozuklukları konjenital ve edinsel sebepler olarak 2 grupta incelenebilir.

1. A) Konjenital sebepler

Kronik granülomatöz hastalık (CGD): Nötrofil NADPH oksidazdaki kusur sebebiyle süperoksit yapamamasına neden olan genetik bir hastalıktır. Süperoksit üretimi, bakterilerin hücre içi öldürülmesinin ana mekanizmasıdır. CGD’ li hastaların nötrofillerinde bakteri öldürme yeteneği önemli ölçüde bozulmuştur. Nötrofiller enfeksiyon bölgesine göç edebilme ve mikroorganizmaları içlerine alabilme yeteneğine sahiptir, fakat onları imha edemezler. X’ e bağlı resesif genetik geçiş sebebiyle hastaların çoğu erkektir. % 30 oranında otozomal resesif geçiş görülmektedir (20, 21, 22). En yaygın enfeksiyon bölgeleri akciğer, deri, lenf düğümleri ve karaciğerdir. Bebeklik ve çocukluk çağında ağır, sık tekrarlayan apseler, enfeksiyöz dermatit, pnömoniler görülür (23, 24). Doku biyopsilerinde çok sayıda mikroskopik granülom yapısı izlenmektedir.Genel olarak, CGD’li hastaları enfekte eden organizmalar katalaz üretir.

Bu hastalarda görülen şiddetli enfeksiyonlar; Aspergillus türleri, S. Aureus, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia kompleksi, Serratia marcescens ve Nocardia türleridir. Salmonella ve Streptococcus türleri, Neisseria meningitidis, Acinetobacter junii, Candida türleri, Klebsiella pneumoniae ve Klebsiella oxytoca, Mycobacterium tuberculosis, tüberküloz dışı mikobakteriler, Proteus türleri, Actinomyces ve Leishmania türleri de enfeksiyona sebep olan diğer etkenlerdir (21, 22). Nitroblue tetrazolyum testi, dihidrorodamin 123 testi ile tanı konabilir. Pozitif saptanması durumunda genetik analiz ile tanı doğrulanmalıdır (25, 26).

Lökosit adezyon bozuklukları (LAD): Nötrofillerin damardan dışarı göç etmesi ve endotel altı dokuya bağlanması için gerekli adezyon molekülünün (CD11/ CD18 integrin) eksikliği sonucu gelişmektedir. Üç tipi tanımlanmıştır. LAD-1 de nötrofiller normal şekilde yuvarlanma gösterir, tutunma ve dolaşımdan göç etme defekti mevcuttur. LAD-2 de hem yuvarlanma hem de tutunma problemi vardır. Bu hastalıklarda granülositler enfeksiyon bölgesine göç edemediğinden, doku düzeyinde inflamatuar yanıt oluşamaz, püy oluşumu gerçekleşmez. Granülositler kanda birikerek belirgin lökositoz gelişir. Sık tekrarlayan enfeksiyonlar görülür (13).

Chediak- Higashi Sendromu: Nötrofil kemotaksisinde ve Natural Killer (NK) hücre aktivitesinde azalma, intrasellüler öldürme fonksiyonunda gecikme söz konusudur. Periferik kanda lökositlerde ve kemik iliğindeki lökosit öncül hücrelerde dev sitoplazmik granüler inklüzyonların görülmesi tanı koydurucudur.

Bu anormal granüller, bakteriyel veya viral enfeksiyonlar ortamında içeriklerini boşaltamadıklarından bakterisidal ve sitotoksik fonksiyonun bozulmasına yol açar. Nötrofiller ayrıca bozulmuş kemotaksiye sahiptir. Piyojenik enfeksiyonlar, çeşitli derecelerde okülokutanöz albinizm, ilerleyici nörolojik anormallikler, hafif pıhtılaşma kusurları ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlarla karakterize, nadir görülen, otozomal resesif bir hastalıktır (27, 28).

 Hiperimmunglobulin E Sendromu (Job Sendromu): İmmün sistem, dişler, bağ ve iskelet dokunun tutulduğu multisistemik bir immun yetmezlik tablosudur. Serum immünglobulin E seviyesinde yükseklik, atopik dermatit benzeri kronik egzema, tekrarlayan piyojenik infeksiyonlar, pnömatosel, nötrofil kemotaksis bozukluğu ve değişken T hücre fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir (29).

1. B) Edinsel sebepler (13)

İlaçlara bağlı: Steroidlerin nötrofil göçünü azaltması gibi (adezyon ve kemotaksisin azalması)

Alkolizm: Nötrofil hareketliliğinin, adezyon ve fagositozunun azalması

Metabolik bozukluklar: Diyabet, üremi, renal yetmezlik, beslenme bozuklukları, otoimmun hastalıklar, glomerulonefritlerde nötrofil hareketliliğinde azalma, adezyon ve fagositoz işlevlerinde azalma görülmektedir.

HIV Enfeksiyonu: Nötrofil hareketliliğinde, adezyon, fagositoz ve bakteriyel öldürme fonksiyonlarında azalma görülmektedir.

Myeloproliferatif Hastalıklar: Nötrofillerde fagositoz ve bakteriyel öldürme yeteneğinde azalma izlenmektedir.

KAYNAKLAR

1- Robert S. Hillman, Kenneth A. Ault, Michel Leporrier et al. Bölüm 16: Normal miyelopoez. In: Klinik Uygulamada Hematoloji, Beşinci Baskı. Çeviri editörleri: Muhit Özcan, Hale Ören, Mutlu Arat et al. Ankara: Güneş Tıp Kitabevi, 2012; 195-204

2- Moore MA. Humoral regulation of granulopoiesis. Clin Haematol 1979; 8:287.

3- Haskill JS, Moore MA. Two dimensional cell separation: comparison of embryonic and adult haemopoietic stem cells. Nature 1970; 226:853.

4- Metcalf D. Detection and analysis of human granulocyte–monocyte precursors using semi-solid cultures. Clin Haematol 1979; 8:263.

5- Akashi K, Traver D, Miyamoto T, Weissman IL. A clonogenic common myeloid progenitor that gives rise to all myeloid lineages. Nature 2000; 404:193.

6- Day RB, Link DC. Regulation of neutrophil trafficking from the bone marrow. Cell Mol Life Sci 2012; 69:1415.

7- Arati Khanna-Gupta Nancy Berliner. Chapter 27-Granulocytopoiesis and Monocytopoiesis. In: Ronald Hoffman, Edward J. Benz Jr., Leslie E. Silberstein, eds. Hematology: Basic Principles and Practice, Seventy edition. Philadelphia: Elsevier, 2018: 321-333

8- https://webpath.med.utah.edu/HEMEHTML/HEME001.html

9- https://en.wikipedia.org/wiki/White_blood_cell_differential#/media/ File:Hem1Eosinophile.jpg

10- https://webpath.med.utah.edu/HEMEHTML/HEME005.html

11- https://webpath.med.utah.edu/HEMEHTML/HEME003.html

12- Mutlu YG, Güvenç B. Lökositozu olan hastalara yaklaşım. Ertop Ş, editör. Tanısal Hematoloji. 1. Baskı. Ankara: Türkiye Klinikleri; 2020:70-3

13- Robert S. Hillman, Kenneth A. Ault, Michel Leporrier et al. Bölüm 17: Nicel ve Nitel Nötrofil Bozuklukları. In: Klinik Uygulamada Hematoloji, Beşinci Baskı. Çeviri editörleri: Muhit Özcan, Hale Ören, Mutlu Arat et al. Ankara: Güneş Tıp Kitabevi, 2012; 205-14. 117

14- Valent P. Low blood counts: immune mediated, idiopathic, or myelodysplasia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012:485.

15- Boxer LA. How to approach neutropenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012:174.

16- Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern Med 2007; 146:657.

17- Andrès E, Maloisel F, Zimmer J. The role of haematopoietic growth factors granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colonystimulating factor in the management of drug-induced agranulocytosis. Br J Haematol 2010; 150:3.

18- Johnston A, Uetrecht J. Current understanding of the mechanisms of idiosyncratic drug-induced agranulocytosis. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015; 11:243.

19-https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F100385& topicKey=HEME%2F8388&search=neutrophil%20dysfunction&rank=1~44&- source=see_link

20- Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, et al. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000; 79:155.

21- Marciano BE, Spalding C, Fitzgerald A, et al. Common severe infections in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2015; 60:1176.

22- Jones LB, McGrogan P, Flood TJ, et al. Special article: chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry. Clin Exp Immunol 2008; 152:211.

23- Martire B, Rondelli R, Soresina A, et al. Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease: an Italian multicenter study. Clin Immunol 2008; 126:155.

24- Soler-Palacín P, Margareto C, Llobet P, et al. Chronic granulomatous disease in pediatric patients: 25 years of experience. Allergol Immunopathol (Madr) 2007; 35:83.

25- Vowells SJ, Sekhsaria S, Malech HL, et al. Flow cytometric analysis of the granulocyte respiratory burst: a comparison study of fluorescent probes. J Immunol Methods 1995; 178:89.

26- Vowells SJ, Fleisher TA, Sekhsaria S, et al. Genotype-dependent variability in flow cytometric evaluation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase function in patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr 1996; 128:104.

27- Karim MA, Suzuki K, Fukai K, et al. Apparent genotype-phenotype correlation in childhood, adolescent, and adult Chediak-Higashi syndrome. Am J Med Genet 2002; 108:16.

28- Bellinati-Pires R, Salgado MM, Joazeiro PP, CarneiroSampaio MM. Delayed phagocytosis and bacterial killing in Chediak-Higashi syndrome neutrophils detected by a fluorochrome assay. Ultrastructural aspects. Mem Inst Oswaldo Cruz 1992;87:575-81

29- Grimbacher B, Schäffer AA, Holland SM, et al. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet 1999; 65:735-744