GEBELİK VE ENDOKRİN HASTALIKLAR

GEBELİK VE ENDOKRİN HASTALIKLAR

 

Alıntılandığı kaynak: Ersoy Özyardımcı C. Gebelik ve Endokrin Hastalıklar. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;621-638

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Prof. Dr. Canan Özyardımcı Ersoy

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

 

Özet

Gebelikte görülen normal fizyolojik değişikliklerin amacı gebelik boyunca anne ve fetüsün ihtiyaçlarını karşılamaktır. Gebelik ve altta yatan endokrin bozukluklar birbirlerinin seyrini etkileyebilirler. Mevcut endokrin hastalık için kullanılan tedaviler gebelik üzerine etki edebilir. Gebelik öncesi bilinen endokrin hastalıkların kontrolünün sağlanmış olması, gebelik sırasında oluşabilecek olası sorunları azaltabilir. Gebelik sırasında endokrin hastalıklara tanı koymak güçleşebilir, çünkü endokrin hastalık semptomları gebelik semptomları ile karışabilir ya da gebelik sırasında oluşan fizyolojik değişiklikler birçok endokrin testin yorumlanmasını zorlaştırabilir. Gebelikte endokrin hastalıklara ait semptomları tanımak, doğru tanıyı koymak ve uygun tedavileri vermek hem anne hem de fetüs sağlığı için çok önemlidir. Bu bölümde, bazı endokrin ve metabolik hastalıkların gebelikte tanı, tedavi ve takip yaklaşımları ele alınmaktadır.

Anahtar kelimeler: Gebelik, diyabet, tiroid bezi hastalıkları, paratiroid bezi hastalıkları, hipofizer hastalıklar, adrenal hastalıklar

Summary

The purpose of normal physiological changes during pregnancy is to meet the needs of the mother and fetus during pregnancy. Pregnancy and underlying endocrine disorders can affect each other’s course. Treatments used for existing endocrine disease may affect pregnancy. Providing control of known endocrine diseases before pregnancy may prevent possible problems that may occur during pregnancy. It may be difficult to diagnose endocrine diseases during pregnancy because symptoms of endocrine disease can be confused with pregnancy symptoms or physiological changes that occur during pregnancy can make interpretation of many endocrine tests difficult. For both maternal and fetal health, it is very important to recognize the symptoms of endocrine diseases during pregnancy, to make the correct diagnosis and give the appropriate treatments. In this section, the diagnosis, treatment and follow-up approaches of some endocrine and metabolic diseases during pregnancy will be discussed.

Keywords: Pregnancy, diabetes, thyroid gland diseases, parathyroid gland diseases, pituitary diseases, adrenal diseases

*Giriş:

Gebe ve fetüsün gebelik boyunca ihtiyaçlarını karşılamaya yönelik olarak gerçekleşen fizyolojik ve metabolik değişiklikler konsepsiyonu takiben başlar, gebelik boyunca devam eder, doğumdan sonra gebelik öncesi duruma döner. Gebelikte endokrin bozukluklar konusu incelenirken unutulmaması gereken bazı önemli noktalar vardır. Gebelikte görülen normal fizyolojik değişiklikler, altta yatan endokrin hastalığın seyrini etkileyebilir ya da mevcut endokrin hastalık ve buna yönelik kullanılması gereken tedaviler gebelik üzerine etki edebilir. Endokrin hastalık semptomları gebelik semptomları ile karışabilir. Gebelik öncesi bilinen endokrin hastalıkların kontrolünün sağlanmış olması, gebelik sırasında oluşabilecek olası sorunları azaltabilir. Gebelik sırasında oluşan fizyolojik değişiklikler birçok endokrin testin yorumlanmasını ve gebelikte ortaya çıkan endokrin hastalıklara tanı konulmasını güçleştirebilir. Gebelikte endokrin hastalıklara ait semptomları tanımak ve doğru tanıyı koymak hem anne hem de fetüste olumsuz yan etkilerden kaçınılacak uygun farmakoterapötik ilaç seçimleri için önemlidir (1-4).

Gebelik ve Diyabet: Sağlıklı plasenta gebede karbonhidrat, lipid ve protein metabolizmasını etkileyen plasental hormonları salgılar, fetüse besin geçişini sağlar ve enerji ihtiyacını kontrol eder. Glukoz metabolizmasına etki eden başlıca plasental hormonlar human koryonik somatomammotropin, plasental büyüme hormonu, progesteron, östrojen, prolaktin (PRL), kortikotropin salgılatıcı hormon (Corticotropin releasing hormon: CRH) ve kortizoldür. Bu hormonlar insülin direncini 2. trimesterden itibaren artırarak beta hücre hiperplazisine neden olurlar, artan insülin direncini karşılayacak insülin salgısına ihtiyaç olduğu için hiperplazi gelişir. İnsülin direnci 3. trimesterde daha belirgin hale gelir, lipoliz ve ketoza eğilim artar. Gebede hem hipoglisemi, hem de hiperglisemi görülebilir. Hiperglisemi insülin direncinin artmasıyla öğünlerden sonra glukoz artışı ile ortaya çıkarken, hipoglisemi karaciğerde glukoz yapımının azalması, dokularda glikojen depolarının ve periferde glukoz kullanımının artması ve fetüsün glukozu kullanması ile ilişkilidir (1,5,6). Tüm bu fizyolojik değişiklikler gebelikte glukoz metabolizmasında bozukluğa yol açabilir ya da var olan diyabetin kontrolünü zorlaştırabilir. Tüm gebeliklerin %5’inde diyabet görülür. Diyabetik gebelerin %12’sinde daha önceden bilinen tip 1 ya da tip 2 diyabet tanısı vardır. Kalanları gestasyonel diyabet tanısı alanlar oluşturmaktadır (4,7).

Gestasyonel diyabet daha önce diyabet tanısı bulunmayan gebelerde, özellikle insülin direncinin arttığı gebeliğin 2. yarısında ortaya çıkan kan glukozu yüksekliğidir. Gestasyonel diyabet tanısı için gebelik sona erdiğinde kan glukozu normale dönmelidir.

Gestasyonel diyabet riskini artıran durumlar; obezite, gebenin yaşının 40’tan büyük olması, önceki gebeliklerde gestasyonel diabetes mellitus öyküsü, prediyabet öyküsü, glukozüri saptanması, makrozomik bebek doğurma öyküsü, polikistik over sendromu tanısı, kortikosteroid ve antipsikotik ilaç kullanma öyküsü ve birinci derece akrabalarda diyabet tanısı olmasıdır.

Gestasyonel diyabet için önerilen tarama dönemi plasental hormonların insülin duyarlılığını azalttığı gebeliğin 24 ila 28. haftaları arasıdır (4,7). Gestasyonel diyabette tanıda oral glukoz tolerans testi (OGTT) kullanılır. OGTT gestasyonel diyabetin erken tanısı için önemli ve gereklidir. Annedeki hipergliseminin erken tanınması gebe ve fetüs üzerindeki olası olumsuz etkileri önler. Hipergliseminin maternal preeklampsi, erken doğum, omuz distozisi, makrozomi, yenidoğanın yoğun bakım ihtiyacı gibi riskleri artırdığı bilinmektedir. Hiperglisemi sonucu görülen oksidatif stres regülatuvar gen ekspresyonunu baskılar. Buna bağlı olarak görülen apopitoz, anormal hücre proliferasyonu veya diferansiasyonu fetal malformasyonlara neden olabilir. Konjenital malformasyon riski; tip 1 diyabet için binde 47,6; tip 2 diyabet için binde 44,8 olarak bildirilmiştir (4,7). Gebede OGTT iki ya da tek aşamalı olarak yapılabilir (Tablo 1), (7).

Tablo 1: Gestasyonel diyabet tanısında iki ya da tek aşamalı oral glukoz tolerans testi

Oral Glukoz Tolerans Testi	Verilen glukoz miktarı	Venöz kan glukozu(mg/dl) Açlık 1. saat 2. saat 3. saat	Yorum
İki aşamalı test	Tarama testi 50 gram – ≥140 – –       Tanı testi 100 gram ≥95 ≥180 ≥155 ≥140			Tarama testinde 1. saat glukoz ≥140 mg/dl ise 2. aşamaya geçilip tanı testi yapılır, >180 mg/dl ise 2. aşama test yapılmadan gestasyonel diyabet olarak kabul edilmesi önerilir Tanı testinde herhangi 2 değer belirtilenden yüksekse tanı konur
Tek aşamalı test	75 gram ≥92 ≥180 ≥153 –			Açlık, 1.st ya da 2.st glukozu kesim noktalarından birini aşıyorsa tanı koydurur

 

Gestasyonel diyabet tanısı konan veya daha önceden diyabeti bilinen kişilerde iyi glisemik kontrol sağlanması önemlidir. Tedavinin başlıca hedefleri normogliseminin sağlanması, ketozun önlenmesi, gebenin yeterli kilo artışının sağlanması ve fetüs sağlığının korunmasıdır. Daha önceden diyabet biliniyorsa gebelikten önce glisemik kontrolün sağlanması gebe ve fetüste ortaya çıkabilecek olası riskleri en aza indirir. Gebelikte diyabet tedavisinde temel yaklaşım tıbbi beslenme, egzersiz ve insülin tedavisidir.

Tıbbi beslenme tedavisi ve egzersiz ile gestasyonel diyabetli olguların %75-80’inde normoglisemi sağlanmaktadır. Egzersiz periferik insülin duyarlılığını ve glukoz kullanımını artırır, açlık ve postprandiyal gliseminin kontrolüne katkı sağlar. Gebelik planlanan ya da gebelik gelişen tip 2 diyabetli kadınlarda antidiyabetik ilaçlar kesilerek ihtiyaca göre insülin tedavisine geçilmelidir. Gebelikte sülfonilüre ve metformin kullanılan çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalarda insülin tedavisinden farklı sonuçlar elde edilmemiş olmasına rağmen, uzun süreli deneyimler ve yeterli veri mevcut olmadığı için, insülin dışındaki tedavilerin gebelikte kullanılması tavsiye edilmemektedir. Ovulasyon indüksiyonu hariç metforminin gebelikte kullanımı tartışmalıdır (1,7). Gestasyonel diyabet olup tıbbi beslenme tedavisi ve egzersizin yetersiz kaldığı durumlarda, tip 1 diyabet tanısı olup insülin kullananlarda ve tip 2 diyabet tanısı olanlarda glisemik kontrol sağlamak için insülin tedavisi uygulanmalıdır.

Gestasyonel diyabette iki haftalık tıbbi beslenme tedavisine rağmen açlık plazma glukozu >105 veya tokluk 1. saat plazma glukozu >140 mg/dl ise insülin başlanmalıdır. Sıklıkla günde 4 doz yoğun insülin uygulamaları ya da insülin pompaları daha iyi glisemik kontrol sağladığı için tercih edilir (1,7). Gebelikte insülin tedavisinde insan insülinleri ve bazı analog insülinlerin kullanımı uygundur. Gebelikte Amerikan Gıda ve İlaç Dairesine göre (Food and Drug Administration: FDA) kategorisi B olan ve kullanılması uygun bulunan analog insülinler lispro, aspart ve detemir insülindir. Diyabetik gebede glisemik kontrol hedefleri Tablo 2’de verilmiştir (7).

Tablo 2: Diyabetik gebede glisemik kontrol hedefleri (7)

Açlık ve preprandiyal plazma glukozu (mg/ dl)	Postprandiyal plazma glukozu (mg/dl) 1. saat 2. saat	Hemoglobin A1c (%)
<95	<140 <120	6- 6.5 (42-48 mmol/ mol)

Diyabetik gebede kilo ve kan basıncı kontrolü de önemlidir. Gebelik boyunca en fazla 10-12 kilo alınması önerilir. Gebe obezse bireysel olarak değerlendirilir.

Gebelikte optimal hedef kan basıncı sistolik için 110-140 mm Hg, diyastolik için 80-85 mm Hg’dır. Hipotansiyon fetüsün büyümesini olumsuz etkiler. Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiotensin reseptör blokörleri fetüste intrauterin gelişme geriliği, renal displazi ve oligohidramniosa neden olabileceği için gebelikte kullanımı kontrendikedir. Kronik diüretik kullanımı gebenin plazma volümünü azaltarak uteroplasental perfüzyon azalmasına neden olabilir. Gebede antihipertansif tedavi gerekiyorsa metildopa, nifedipin ve labetolol gibi daha güvenli ilaçlar kullanılabilir (4,7).

 Gebelik ve Tiroid Bezi Hastalıkları: Tiroid hastalıkları gebelikte en sık görülen ikinci sıklıktaki endokrin bozukluktur. Gebelerde günlük iyot gereksinimi 250 µg’dır. Gebelikte fizyolojik olarak böbreklerden iyot klirensinin artması ve fetüse plasentadan iyot geçişi nedeniyle, özellikle iyot eksikliği olan bölgelerde gebeliğin guatrojen etkisi bulunmaktadır. İyot eksikliği olanlarda gebelik sırasında tiroid volümü ortalama %30 artar ve guatr gelişenlerin yaklaşık yarısında gebelik sonrasında guatr kalıcıdır (1,8,9). Plasental human koriyonik gonadotropin (human chorionic gonadotropin: hCG) tiroid stimulan hormon (TSH) ile aynı alfa subünitesine sahiptir. hCG gebelerde ilk trimesterde 10-12. haftalarda en yüksek düzeyine ulaşır. hCG etkisi ile tiroid volümü ve tiroid hormon düzeyleri artar, TSH düzeyleri baskılanır. Gebelikte artan östrojenin etkisi ile tiroksin bağlayan globulinin (TBG) hepatik sentezi artar, yıkımı azalır ve TBG miktarı artar (8,16,17). Bu değişimler serbest tiroksin (ST4) ve serbest triiodotironin (ST3) düzeylerini kontrol eder. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde hCG azalır, TSH artmaya başlar. Maternal TSH plasentayı geçemez, ancak gebeliğin ilk haftalarında fetüs kendi tiroid hormonunu sentezlemeye başlamadan önce (Gebeliğin 16. ila 20. haftalarına kadar) anneden geçen az miktarda T4 ve T3 fetüsün büyümesi için çok önemlidir. Gebelikte kontrolsüz tiroid disfonksiyonu maternal ve fetal komplikasyonlara neden olabilir (2-4,8,9). Gebelikte tiroid fonksiyonlarının değerlendirmesinde TSH ve ST4 kullanılır. TSH değerlerinin 1. trimester için 0.1-2.5 mU/mL, 2. trimester için 0.2-3.0 mU/mL ve 3. trimester için 0.3-3.0 mU/mL aralığında olması önerilmektedir (10). Normal gebelikte görülen semptomlar hipotiroidi ve hipertiroidide görülen semptomlarla benzerlik gösterebilir (Tablo 3).

Tablo 3: Normal gebelikte görülebilen, hipotiroidi ve hipertiroidi ile karışan semptomlar ve tiroid hastalığını düşündüren özellikler (3)

	Hipotiroidi	Hipertiroidi
Normal gebelikte görülebilen semptomlar	Kilo artışı Ödem Letarji Konstipasyon Saç dökülmesi	Sıcak intoleransı Emosyonel dalgalanma Kusma Çarpıntı Taşikardi
Tiroid hastalığını düşündüren özellikler	Gebelik öncesi semptom varlığı Diğer otoimmün hastalıkların varlığı Soğuk intoleransı Reflekslerde yavaşlama	Gebelik öncesi semptom varlığı Tremor Kilo kaybı Oftalmopati Lid lag

 

Hipotiroidizm: Gebelerin %2-3’ünde subklinik, %1’inde aşikar hipotiroidizm görülür. Hipotiroidizm tanısında TSH ölçümü çok önemlidir. Tüm gebelere birinci trimesterde TSH ölçümü yapılmalıdır. Tiroid hastalığı için riskli kişilerde TSH ölçümü gebelik gerçekleşmeden önce planlanmalıdır (4, 8,10). Aşikar hipotiroidizmde anovülasyon, azalmış fertilite, eklempsi, preeklempsi, anemi, postpartum kanama, düşük, fetüste gelişme geriliği, prematüre doğum, ölü doğum, gestasyonel hipertansiyon ve bebekte zekâ katsayısı (intelligence quotient: IQ) geriliği görülebilir. Kalıcı fetal nörolojik hasar olmaması için iyot eksikliği olan bölgelerde tüm gebelerin yeterli iyot almaları sağlanmalıdır (1-3,8-10). Gebelik öncesi bilinen hipotiroidizmli kadınlarda konsepsiyon öncesi ötiroidik durum sağlanmalı, TSH değeri<2.5 mU/mL olacak şekilde stabil replasman dozuna ulaşılmalıdır. Gebeliğin ilk trimesterinde günlük levotiroksin ihtiyacı yaklaşık %20-30 oranında artar. Her trimester için önerilen TSH dozu hedeflenerek tedavi takip edilmelidir. Levotiroksin doz değişikliği yapıldıktan sonraki 4-6 hafta içinde TSH ve ST4 bakılmalıdır. Stabil hastada tiroid fonksiyonlarının her trimesterde bakılması yeterlidir. Doğumdan 6-12 hafta sonra TSH ve ST4 ölçümü ile dozun yeniden düzenlenmesi gereklidir. Emzirme sırasında levotiroksin kullanımı güvenlidir.(1,8,10)

Hipertiroidizm: Gebelerin %0,1-0,4’ünde hipertiroidizm görülür (2,4). Aşikar hipertiroidizm, TSH’nın trimestere uygun aralıktan daha düşük ölçülmesi ve yükselmiş ST4 veya ST3 düzeylerinin saptanması ile konur. Tanıda kuşku varsa tiroid fonksiyon testleri 3-4 hafta sonra tekrarlanmalıdır (1,8,10). Gebelikte en sık görülen hipertiroidizm etiyolojisi %95 sıklıkla Graves hastalığıdır. Toksik nodüler guatr, ilaçlara ya da trofoblastik hastalıklara bağlı tirotoksikozlar daha nadir görülür. Tüm bu nedenler gebeliğin hCG’ye bağlı geçici tirotoksikozundan ayrımlanmalıdır. Gebeliğin geçici tirotoksikozu kendini sınırlayan yanlızca destek tedavisi verilmesi gereken bir tablodur. Graves hastalığının ayırıcı tanısında TSH reseptör antikorlarının (TRAb) artmış olması, orbitopati varlığı, aile öyküsü gibi özellikler önemlidir (3,4,8).

Hipertiroidik gebelerde preeklampsi, kalp yetmezliği, aritmi, abrupsiyo plasenta, ölü doğum, prematüre doğum ve intrauterin gelişme geriliği görülebilir. Graves hastalığında anneden plasental yolla fetüse geçen antikorlar yenidoğanda guatr ve geçici hipertiroidizme yol açabilir. Graves hastalığı olan gebelerde neonatal tirotoksikoz sıklığı %1-5’tir. Graves hastalığı bulunan gebede TRAb düzeyi gebeliğin 20. haftasında ölçülmeli ve normalin üst sınırından 3 kat ya da daha fazla yüksekse fetüs annenin tiroid durumundan bağımsız olarak yakından izlenmelidir. Fetal gelişim ve kalp hızı takibi yapılmalıdır (2,4,9). Gebede tedavi hedefi en kısa sürede ötiroidik durumun sağlanmasıdır. Hipertiroidik gebede tedavide ilk trimester için seçilecek antitiroid ilaç daha az transplasental geçişe sahip bir tiyonamid olan propiltiyourasildir. 2. trimesterden itibaren eşdeğer metimazol dozuna geçiş önerilen yaklaşımdır. Tedaviye 100-200 mg/gün propiltiyourasil ile başlanabilir. Propiltiyourasil günlük 300 mg’a kadar kullanılabilir ancak yüksek dozlar mümkün olduğunca kısa süreli kullanılmalıdır. Antitiroid ilaçlara bağlı olarak annede kaşıntı, döküntü, gezici poliartrit, lupus benzeri sendrom, kolestatik ikter ve nadiren agranülositoz görülebilir. Antitiroid ilaçların en önemli fetal yan etkisi hipotiroidizmdir, bu nedenle ST4’ün normalin üst sınırında tutulması ve bunu sağlayacak antitiroid ilaç dozunun verilmesi hedeflenmelidir. Gebelik boyunca 4-6 haftada bir tiroid fonksiyon testleri izlenerek tedavi takibi yapılmalıdır (2,8,10). Gebenin taşikardi gibi kardiyovasküler semptomları varsa, beta blokör amaçlı verilebilen propranololün yan etkilerine çok dikkat edilmelidir. Propronalol fetal bradikardi, büyüme geriliği, neonatal respiratuvar depresyon ve preterm doğuma yol açabilir (2,8).

İlaçla kontrol sağlanamayan olgularda gerekli ise cerrahi tedavi 2. trimesterde yapılmalıdır. Radyoaktif iyot (RAI) tedavisi gebelerde kesinlikle kontrendikedir ve uygulanmamalıdır (2,8,9). Emziren annelerde antitiroid ilaçlar düşük dozlarda kullanılabilir. Postpartum 4-6 haftada tiroid fonksiyon testleri kontrol edilerek, ihtiyaca göre tedavi düzenlemesi yapılmalıdır (8,9).

Nodüler Guatr ve Tiroid Kanserleri: Gebelikte yeni saptanan nodüler guatr %10 sıklıkta görülür. Bu olgularda TSH ölçümü ile nodülün işlevi, ultrasonografi (US) ile yapısı değerlendirilmelidir. Ötiroid vakalarda çapı 1 cm’den küçük ve sonografik malignite kriterleri taşımayan nodüllerde sadece izlem yeterlidir. Boyun kaslarında invazyon şüphesi, patolojik servikal lenf nodları, tiroid nodülünde; düzensiz sınır, halo olmaması, nodül yüksekliğinin genişlikten uzun olması, mikrokalsifikasyon, internal kanlanma artışı, hipoekojenite gibi sonografik malignite kriterleri mevcutsa ve hızlı büyüme öyküsü varsa tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) yapılmalıdır. İİAB sonrası sitoloji sonucu benign ise izleme alınır. İİAB sonucunda diferansiye tiroid kanseri tanısı konmuşsa cerrahi tedavi 2. trimesterde yapılabilir ya da doğum sonrasına ertelenebilir. Medüller tiroid karsinomu tanısı konmuşsa, tümör çapı 1 cm’den büyükse ve/veya lenf nodu metastazı düşünülüyorsa en kısa sürede uygun şartlar sağlanarak cerrahi tedavi yapılmalıdır (1,2,8-10).

Gebelik ve Paratiroid Bezi Hastalıkları: Hamilelik sırasında kalsiyum homeostazı paratiroid hormonu (PTH) ve vitamin D tarafından sağlanır. Hamilelik boyunca gebeden fetüse özellikle gebeliğin son üç ayında kemik mineralizasyonu için gerekli olan yaklaşık 30 gr kalsiyum geçer. Gebede serum kalsiyum normal değeri için üst sınırı 9.5 mg/ dl’dir. Dünya Sağlık Örgütü 20. Gebelik haftasından itibaren gebeliğin sonuna kadar günde 1,5- 2 gram kalsiyum verilmesini önermektedir (2,8). Hiperparatiroidizm: Doğurganlık çağındaki her 100000 kadının 8’inde paratiroid adenom veya hiperplazisine bağlı primer hiperparatiroidizm görülür. Gebelikte nadiren görülen primer hiperparatiroidizm nedenlerinin dağılımı gebe olmayanlarda görülen dağılıma benzerdir. Yapılan bir çalışmada primer hiperparatiroidizmli gebelerin %89’unda paratiroid adenomu, %9’unda paratiroid hiperplazisi, %2’sinde paratiroid karsinomu bildirilmiştir (11). Hiperparatiroidi ilişkili semptom ve bulgular gebelik semptomları ile karışabilir. Şiddetli bulantı, kusma, hipertansiyon ve renal taş varsa kalsiyum ölçümü yapılmalı, serum kalsiyum değeri artmışsa PTH ölçülmelidir. Hiperkalsemiye bağlı olarak düşük, erken doğum, ölü doğum, preeklampsi, neonatal tetani görülebilir. Gebedeki hiperkalsemik durum fetüste PTH düzeylerini baskılar ve neonatal dönemde hipokalsemi, tetani ve nöbet görülebilir. Bu durum genellikle geçici olmakla birlikte 3-5 ay sürebilir, nadiren kalıcı da olabilir (8,12). Primer hiperparatiroidizmli hiperkalsemik gebelerde yeterli oral veya intravenöz (iv) hidrasyon yapılarak kalsiyumun renal klirensi artırılmalıdır. Serum kalsiyumunu yükseltebilecek vitamin D, vitamin A ve tiyazid diüretik gibi ilaçlardan kaçınılmalıdır. Kalsiyumdan fakir diyet önerilebilir. Serum kalsiyum düzeylerinin ihtiyaca göre 2-4 haftada bir takip edilmesi önerilmektedir. Kalsitonin hamilelik sırasında gerekli durumlarda kullanılabilir. Bisfosfonatlar fetal gelişim üzerine olumsuz etkileri nedeniyle gebelikte kontrendikedir. Cerrahi gerekli ise 2. trimesterde tecrübeli bir cerrah tarafından paratiroidektomi yapılması önerilmektedir (2,8).

Hipoparatiroidizm: Hipoparatiroidizm ve hipokalsemi genellikle gebelik öncesi tanı almış ve gebelikte takip edilmesi gereken bir durum olarak karşımıza çıkmaktadır. Gebelikte artan plasental kalsitriol ve parathormon benzeri peptide (Parathormon related peptide: PTHrP) gebelik boyunca kalsiyum ve vitamin D ihtiyacını azaltır. PTHrP artışı laktasyon sırasında da devam eder. Hipokalsemi yönünden tedavi alan kadın hastalarda gebelik ve laktasyon süresince iyonize kalsiyum düzeyi takip edilerek tedavi dozlarının ayarlanması önemlidir. Hipokalsemi etkin şekilde tedavi edilemezse gebede kramp, parestezi, erken doğum ve nöbete, fetüste kemik demineralizasyonuna ve neonatal sekonder hiperparatiroidiye neden olabilir. Tedavide kalsiyumla birlikte 1,25 dihidroksi D vitamini kullanılır (2,3,13). Hipokalsemiye yol açan nedenlerden biri olan vitamin D eksikliği özellikle kış aylarında yaygın olarak görülen bir sorundur. Gebelikte rutin D vitamini taraması önerilmez ancak gebelerde obezite, koyu cilt rengi, gebelik aralarının kısa olması, vegan diyetler, güneşe maruziyetin az olması, deriyi tamamen örten giyim tarzları, böbrek veya karaciğer hastalıklarının varlığı vitamin D yetersizliği için risk oluşturur. Vitamin D eksikliğinin önlenmesi için önerilen günlük minimum vitamin D dozları gebelerde 600 IU/gün’dür. Vitamin D eksikliği için yüksek riskli olan gebelerde 1200 IU/gün’e kadar verilebilir. Eksiklik ortaya konulmuşsa 25 (OH) vitamin D düzeyine göre daha yüksek dozlarda tedavi verilebilir. İhtiyacı artıran ek bir hastalık durumu yoksa gebelikte günlük kalsiyum ihtiyacı 1200 mg kadardır (2,3,8,14)

Gebelik ve Hipofiz Hastalıkları: Gebelik sırasında hipofiz bezi tarafından yönetilen ovaryen hormon aksı dışında tüm hormon aksları aktive edilmiş durumdadır. Sadece ovaryen aks gebeliğe bağlı yüksek östrojen ve progesteron düzeyleri nedeniyle baskılanmıştır. Gebelik fizyolojisine bağlı olarak hipofiz hormonlarında bazı değişiklikler görülmektedir (2,15).

Hipofiz adenomları: Kadın cinsiyette tüm intrakraniyal tümörlerin %5,7’si hipofiz adenomlarıdır. Bu adenomlar nonfonksiyone ya da farklı hipofiz hormonlarını salgılayan adenomlar olabilirler. Doğurganlık çağında görülen ön hipofiz bezi adenomlarının çoğu nonfonksiyonedir. Hipofiz adenomları fazla hormon salgısı, basıya bağlı hormon yetersizliği (hipopitüitarizm) ve görme alanı defekti, baş ağrısı, bulantı ve kusma gibi diğer bası bulgularına neden olarak fertiliteyi ve gebeliği olumsuz etkileyebilirler (1,8,16).

Prolaktinoma: Gebelik sırasında östrojen ve progesteron etkisiyle laktotrof hipertrofisi ve hiperplazisi sonucu hipofiz bezi genişler, PRL düzeyi yaklaşık 10 kat artar. Gebelik sırasında prolaktinoma tanısı koymak bu nedenle çok zordur. Patolojik olarak PRL artışı yapan diğer nedenler pitüiter stalk lezyonları, hipotiroidizm, postiktal durumlar ve antidopaminerjik ilaç kullanımları olsa da en sık patolojik neden prolaktinomadır. Prolaktinomalarda adenom çapı 10 mm’nin altında ise mikroadenom, 10 mm ve üstünde ise makroadenomdan bahsedilir. Prolaktinoma tanılı kadınlarda gebeliğin hormonal değişiklikleri makroadenomlarda daha belirgin olmak üzere tümör boyutunda artışa neden olabilir. Gebelik etkisi ile makroprolaktinomalarda büyüme riski %17-46, mikroadenomalarda %1,6-4,7 olarak bildirilmektedir (1-4,8,17). PRL yüksekliği fertiliteyi olumsuz etkilediğinden prolaktinoma tanısı sıklıkla gebelik öncesi konmuştur ve hasta dopamin agonistleri (Kabergolin ya da bromokriptin) tedavisi altında gebe kalır. Prolaktinomalı gebede takip ve tedaviyi belirlemede adenom çapı belirleyicidir. Gebelik boyunca tümör çapı artabileceği için prolaktinomalı gebeler klinik semptom ve bulgular yönünden yakın takip edilmelidir. Mikroadenomlularda büyüme hızı düşük olacağından kullanmakta olduğu dopamin agonistleri kesilerek gebe yakın izleme alınmalıdır. Büyümeye ait semptom olursa tekrar ilaç tedavisine başlanabilir. Makroadenomlularda dopamin agonistleri devam ederken gebelik izlenebilir. Eğer makroadenom sella turcica sınırlarının içindeyse ilaç kesilerek izlenebilir görüşünde olanlar da bulunmaktadır. Ancak bu durumda yakın görme alanı (her 2 ayda bir) ve semptom takibi yapılarak büyüme bulgusu saptanırsa tedaviye hemen tekrar başlanmalıdır. Takiplerde PRL düzeyi gebelik fizyolojisi nedeniyle yol gösterici olmayacağı için semptom sorgulaması, görme alanı muayenesi ve gerekli hallerde sella magnetik rezonans (MR) ile görüntüleme önerenlerin yanı sıra gebelik boyunca üç ayda bir PRL ölçümü ve klinik değerlendirme yapılmasını ve PRL >400 ng/ml saptanırsa görme alanı değerlendirilmesini önerenler de bulunmaktadır. Medikal tedaviye yanıtsız olgularda gerekirse transsfenoidal cerrahi uygulanabilir ancak imkan varsa doğumdan sonra planlanmalıdır (1-4,8,17). Prolaktinomalarda doğum sonrası PRL değerleri emzirme yoksa postnatal 2. haftada gebelik öncesi rakamlara ulaşır ve adenom çapı küçülür. Emzirme için herhangi bir kontrendikasyon yoktur. Emzirme sırasında oluşan hipofiz uyarısı gebelikte olduğundan çok daha düşüktür. Emzirme yoksa doğumdan sonraki 3. ayda, emzirme varsa sonrasında hormon değerlendirmesi ve uygun görüntüleme yöntemleri ile hipofiz değerlendirmesi yapılmalıdır. Emzirme döneminden sonra gerekirse tekrar dopamin agonisti tedavisi başlanabilir(1-4,8,17). Cushing Hastalığı: Cushing sendromlu kadınlar fertilite bozulduğu için nadiren hamile kalırlar. Gebelerde Cushing sendromunun etiyolojisinden yaklaşık %50 olguda hipofiz adenomu (Cushing hastalığı) %50 olguda adrenal nedenler sorumludur (8,16). Gebelerde plasentadan adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve CRH üretilir. Fizyolojik olarak kortizol bağlayan globulin üretiminde artış, serum, tükrük ve idrar serbest kortizol konsantrasyonlarında artış ve deksametazon supresyon testine yanıtsızlık görülür. Serum kortizol düzeyleri baskılanamaz(2,7-9). Gebeliğe bağlı hiperkortizolemide en önemli laboratuvar bulgu sirkadiyen ritmin korunmuş olmasıdır (4,18,19). Bu fizyolojik nedenlerle gebelik sırasında Cushing sendromu tanısı koymak oldukça zordur. Klinikte görülen en önemli fark striaların rengidir. Striaların gebelikte beyaz, Cushing sendromunda erguvani renkte olması beklenir. Cushing sendromunda gebelikte görülen semptomlarla benzeyen semptomlar santral obezite, kilo artışı, yorgunluk, ödem, hipertansiyon, glukoz intoleransı, hirsutizm ve aknedir. Bu ayırıcı tanı zorluğu nedeniyle gebelikte Cushing sendromu tanısı çoğunlukla 2. trimesterde konulmaktadır. Gebelerde gerekli hallerde sellar ve adrenal görüntüleme yöntemlerinin kullanılması tanıya yardımcı olabilmektedir (4,8,16,20). Hiperkortizolemiye bağlı olarak gebede miyopati, hipertansiyon, diyabet, enfeksiyon sıklığı artmakta ve bunlara bağlı olarak maternal ve fetal komplikasyon riski artmaktadır. Hiperkortizolemide fetal mortalite %25 civarındadır. Gebenin kortizolü plasentadan geçip fetal adrenal bezlerin baskılanmasına yol açabilir (4,8,16). Cushing hastalığında önerilen tedavi yaklaşımı 2. trimesterde uygulanacak transsfenoidal cerrahidir. Cerrahi yapılamayan olgularda medikal tedavi kullanımı ile ilgili veriler tartışmalıdır. Gebelikte en sık kullanılan tedavi metirapondur. Ketokonazol kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda veri bulunmaktadır. Aminoglutetimid ve mitotan fetüs için teratojeniktir, kullanılmamalıdır (3,4,8,16).

Akromegali: Gebelikte akromegali tanısı koymak plasental büyüme hormonu (Growth hormon: GH) nedeniyle oldukça zordur. Plasental GH hipofizer GH’dan 13 aminoasit farklı olan bir GH varyantıdır ve bu varyantın metabolik ve somatogenik etkileri hipofizer GH’a benzerdir. GH ve insülin benzeri büyüme faktörü-1 (Insulin like growth factor-1: IGF-1) overlerin gonadotropinlere yanıtını artırır ve fonksiyonlarını düzenler. GH artışına eşlik eden PRL yüksekliği varsa over disfonksiyonuna katkı sağlar. Akromegalili kadınlarda infertilite ve mensturasyon düzensizliği sık görülür (2,8). Akromegalide gebelik hakkında literatürde veri azdır. Gebelik akromegalinin kontrolünü zorlaştırabilir, tümör büyümesine neden olabilir. Akromegalik gebelerde tümör büyümesi, apopleksi, preeklampsi, gestasyonel diyabet, hipertansiyon, kalp hastalığı ve düşük riski yüksektir. Gebelik sırasında GH ve IGF-1 takibi yapılması önerilmese de makroadenomlu olgularda her trimesterde görme alanı muayenesi yapılmalıdır. Görme alanı defekti gelişenlerde ya da varolan görme alanı defekti kötüleşenlerde MR ile görüntüleme yapılmalı, adenom boyutu ve durumu değerlendirilmelidir (2,8,17). Somatostatin analoglarının (SSA) gebelikte kullanımı ile ilgili veriler yetersizdir. Gebelik planlayan akromegalili kadınlarda düşük doğum ağırlığına neden olduğu için gebelikten en az 2 ay önce SSA tedavisinin kesilmesi önerilmektedir. Gerekirse bu dönemde kabergolin ya da çok gerekli ise kısa etkili analog önerilebilir. Pegvisomant kullanımı ile ilgili veri yetersizdir, kullanımı önerilmez. Gebelik boyunca tümör büyümesine ve basıya bağlı görme alanı defekti gelişen ya da kötüleşen olgularda 2. trimesterde cerrahi önerilir. Doğumdan sonra ilaçsız izlem mümkünse emzirmeye izin verilebilir (2,3,8,17).

Hipopituitarizm: Hipopituitarizmde görülen halsizlik, yorgunluk, bulantı ve kusma gebelikte de görülebileceği için tanısı zordur. Dinamik testlerin gebelikte yorumlanması oldukça güçtür. Tedavi edilmemiş hipopituitarizmde gebede hipotansiyon, hipoglisemi, spontan abortus görülebilir, gebede ve fetüste mortalite riski artar. Eksik hormonların yerine konma tedavisinin uygun şekilde yapılması gereklidir. Eş zamanlı eksikliklerde adrenal yetmezliğe neden olmamak için glukokortikoid replasmanına levotiroksin tedavisinden önce ya da ihtiyaca göre eş zamanlı başlanmalıdır (1,2,8). Sheehan Sendromu: Postpartum pitüiter nekroz olarak da adlandırılır. Obstetrik kanamalara bağlı ciddi hipotansiyon sonucu hiperplaziye uğramış hipofizin iskemisiyle ortaya çıkan bir hipopituitarizmin nedenidir. Başlıca klinik bulgular PRL eksikliği sonucu laktasyonun olmayışı, aksiller ve pubik kıllanmada azalma, hipotiroidizm ve hipokortizolemidir. Hasarlanmanın derecesine göre bazı olgularda normal fertilite devam edebilir. Posterior hipofiz genellikle etkilenmez (1- 3,8).

Lenfositik hipofizit: Antikor ilişkili ön hipofiz bezi tutulumu olup diğer otoimmün hastalıklarla birlikte görülebilir. Gebeliğin geç dönemlerinde ya da lohusalık sırasında görülür. Klinik bulguları PRL sekrete eden makroadenom ile karışabilir. Bazı olgularda kortikosteroidler otoimmünitenin kontrolünde kullanıldığında faydalı olabilir. Lenfositik hipofizit zamanla hipofizer yetmezliğe ilerler. Adrenal yetmezlik, hipotiroidizm, laktasyon eksikliği, amenore görülebilir. Takipte eksik hormonların yerine konulması sağlanmalıdır. Her iki durumda da tanıda hipofiz görüntülemesi yardımcıdır (1,2).

Diabetes İnsipidus: Gebelikte plasental vazopressinaz aktivitesinin artması vazopressin yıkımını artırır, bu durum gebelik sırasında ortaya çıkan diabetes insipidusun başlıca nedenidir. 30000 gebelikte bir görülür. Gebelik sırasında susuzluk testlerinin yapılması riskli olacağından, serum ve idrar ozmolaritesi değerlendirilmelidir. Santral diabetes insipidus tedavisinde desmopressin asetat kullanımının etkili ve güvenli olduğuna dair yayınlar vardır. Desmopressin asetat distal nefronda V2 reseptörlerinin seçici bir aktivatörü olup su tutucu özelliğe sahiptir. Plasental vazopressinazın katabolik etkisine dirençlidir. Diabetes insipidus için yeterli tedavi verilmeyen gebelerde oligohidramnioz gelişebilir. Desmopressin asetat fazla doz uygulanırsa su intoksikasyonuna bağlı hiponatremi, oligüri, ödem, baş ağrısı, letarji, bulantı ve kusma ortaya çıkabilir. Gebelikte doz ayarı dikkatli yapılmalıdır (2,3,8,21).

 Gebelik ve Adrenal Hastalıklar: Gebelikte adrenal korteks ve adrenal medulladan gelişen hastalıklar oldukça nadir görülmektedir.

Adrenal Cushing Sendromu: Gebelerde Cushing sendromu %50-55 sıklıkta adrenal nedenlere bağlı olarak görülür. Adrenal Cushing sendromunun gebelerde en sık nedeni adrenal adenomdur. Adrenal karsinom gebelerde normal populasyona göre daha sık olarak bildirilmiştir (22). Gebelik sırasında Cushing sendromu tanısı koymak oldukça güçtür. Özellikle gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde plasental ACTH ve CRH artışı nedeniyle ACTH, serum, tükrük ve idrar kortizol değerleri normalden yüksektir. Gebelik sırasında hiperkortizolemi tanısı genellikle 24 saatlik idrar kortizol düzeyinin normal aralığın üst sınırından 3 kat ya da daha yüksek olması ile konur. Plasental ACTH ve CRH etkisine rağmen ACTH’nın 20 ve plazma aldosteron >10 ng/dl iken renin oranının düşük ya da normal olması tanıyı koydurur. Gebelerde volum genişlemesine neden olabileceği için salin infüzyon ve fludrokortizon supresyon testi gibi dinamik testler önerilmez (23)

Adrenal görüntüleme için US veya MR tercih edilebilir. Gerekli durumlarda 2. trimesterde laparoskopik adrenalektomi yapılabilmektedir. Spironolakton erkek fetüste feminizasyona yol açtığı için gebelikte kontrendikedir. Gebede hipertansiyonu kontrol etmek için metildopa, nifedipin veya labetolol kullanılabilir (3,24).

Feokromositoma: Feokromositoma gebelikte çok nadir bildirilmiştir. Ataklarla seyreden hipertansiyon, solukluk, baş ağrısı, dispne, çarpıntı, göğüs ve karın ağrısı, konvülziyon görülebilir. Feokromositomada fetüs ve gebenin mortalitesi (sırasıyla %26 ve %17) yüksektir. Gebelik, katekolamin düzeylerini etkilemediği için tanıda gebe olmayanlarla benzer kriterler kullanılır. Kanda veya 24 saatlik idrarda serbest metanefrin düzeylerinin normalin üst sınırının 2 katından fazla ölçülmesi tanı koydurucudur. Feokromositomada T2 ağırlıklı ve gadolinyumsuz çekilen MR’ın duyarlılığı US’ye göre daha yüksektir (3,23,24). İki haftalık adrenerjik blokörlerle hazırlığı takiben 2. trimester başında laparoskopik adrenalektomi yapılması önerilen tedavi seçeneğidir. Doğum yakınsa sezeryan ve ardından cerrahi eksizyon uygulanmalıdır. Hipertansif krize yol açabileceğinden feokromositomalı gebelerde normal vajinal doğum önerilmez. Cerrahiye hazırlıkta fenoksibenzamin, prazosin veya doksazosin gibi alfa blokörler tercih edilmeli, beta blokörler intrauterin gelişme geriliğine neden olabileceğinden mümkünse hiç kullanılmamalıdır. Bir kalsiyum kanal blokörü olan nifedipin feokromositomalı gebede cerrahiye hazırlık için kullanılabilecek iyi tolere edilen bir antihipertansif ilaçtır.

Preoperatif kan basıncı hedefi <130/<85 mmHg’dır. r. Doğum ya da cerrahi sırasında hipertansif kriz gelişirse iv fenoksibenzamin veya fentolamin kullanılabilir (3,23,24).

 Primer Adrenokortikal Yetmezlik: Primer adrenokortikal yetmezliğin gebelikte görülme sıklığı 3000 doğumda birdir ve en sık otoimmüniteye bağlı görülür. Bu nedenle gebede veya ailesinde otoimmün hastalık öyküsü sorgulanması önemlidir. Gebedeki adrenal yetmezlik yeterli tedavi edilmezse düşük doğum ağırlığı ve intrauterin gelişme geriliği görülebilir, fetal ve maternal mortalite sıklıkları artabilir. Şiddetli halsizlik, yorgunluk, kilo kaybı, şiddetli bulantı ve kusma, karın ağrısı ve hiperpigmentasyon primer adrenokortikal yetmezliği akla getirmelidir. Yapılan tetkiklerde hipoglisemi ve hiponatremi tanı için önemlidir. Gebelikte klasik adrenal yetmezlikte görülen hiperkalemi saptanmayabilir (3,4,23,24). Klinik bulguların saptandığı gebede sabah bakılan kortizol düzeyinin 100 pg/ml) primer adrenal yetmezlik açısından cosyntropin ile uyarı testi yapılarak tanı kesinleştirilir. Etiyolojiyi değerlendirmeye yönelik olarak US veya MR kullanılabilir. Otoimmün adrenal yetmezlik tanısı için gebede 21 hidroksilaza karşı otoantikorların pozitif bulunması tanıyı destekler (3,4,23,24). Tedavide glukokortikoid ve mineralokortikoid replasmanı yapılır. Hidrokortizon daha fizyolojik olduğu ve plasental 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz 2 enzimi tarafından yıkılarak plasentaya geçmediği için glukokortikoid tedavide tercih edilir. Önerilen doz vücut yüzeyine göre 12-15 mg/m2 ’dir ve diurnal ritme uygun olarak 2 doz şeklinde verilir. Fludrokortizon günlük 0.05- 0.2 mg dozlarda ihtiyaca göre kullanılır. Doğum sırasında özellikle sezeryan uygulamalarında adrenal yetmezliğe yol açmamak için glukokortikoid stres dozunda verilir, doğum sonrası idame dozlara inilir. Süte geçiş çok az miktardadır bu nedenle laktasyon sırasında replasman dozunda hidrokortizon tedavisi verilebileceği bildirilmektedir (3,4,23,24).

Sonuç:

Gebeliğin seyrinde farklı endokrin hastalıklar ortaya çıkabilir ya da endokrin hastalıkların varlığında gebelik gelişebilir. Bazı endokrin hastalıklar fertiliteyi zorlaştırarak gebeliğin oluşumunu, bazıları ise anne ve fetüste olumsuz etkilere yol açarak gebeliğin devamlılığını olumsuz etkileyebilirler. Gebelik öncesi bilinen endokrin hastalıkların yeterli ve etkin tedavi edilmesi, anne adayının gebeliğe hazırlanması, anne ve fetüste olumsuz etkilerin önlenmesi ya da en aza indirilmesi için önemlidir. Gebelik sırasında görülen fizyolojik hormonal değişikliklerin varlığı, gebelik semptomlarının endokrin hastalıkların semptomları ile karışabilmesi, bazı görüntüleme yöntemlerinin ve tedavilerin gebelik sırasında kullanımındaki kısıtlılıklar gebelikte endokrin hastalıkların tanı, takip ve tedavilerinde zorluklara neden olmaktadır. Gebelikte endokrin hastalıklara ait semptomları doğru tanımak, doğru tanıyı koymak ve uygun tedavileri vermek hem anne hem de fetüs sağlığı için çok önemlidir. Doğru tanı için gebenin anamnez, semptom ve fizik muayene özellikleri iyi değerlendirilmeli, laboratuvar ve görüntüleme bulguları ile iyi bir ayırıcı tanı yapılmaya çalışılmalı, tanıya ulaşıldıktan sonra gebelik sırasında kullanmanın uygun olduğu ilaçlarla tedaviler düzenlenmeli ve takipler planlanmalıdır. Gebelik sona erdiğinde emzirme döneminde gelişebilecek olası durumlar göz önüne alınmalı, ilaçların süte geçiş durumları değerlendirilmelidir. Postpartum dönemde gebelik fizyolojisinin etkisi ortadan kalktığında endokrin hastalıkların gebelik öncesi duruma dönüp dönmediği, tedavileri yeniden düzenleme ihtiyacı olup olmadığı kesinlikle gözden geçirilmelidir.

Kaynaklar:

1. Taylor RN, Lebovic DI. The endocrinology of pregnancy. In: Gardner DG, Shoback D, eds. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology. 9th ed. USA: The McGraw Hill Companies, 2011; 553-571.
2. Calina D, Docea AO, Golokhvast KS, Sifakis S, Tsatsakis A, Makrigiannakis A. Management of Endocrinopathies in Pregnancy: A Review of Current Evidence. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(5):781-806. doi: 10.3390/ijerph16050781.
3. Gibson H, Nelson-Piercy C. Endocrine disorders in pregnancy. Medicine. 2018;46(12): 738-742, https://doi.org/10.1016/j.mpmed.2018.09.005
4. Chong HP, Alazzani H, Boelaert K. Endocrine disorders in pregnancy. Obstet Gynaecol Reprod Med. 2019;29(11):301-305, https://doi.org/10.1016/j.ogrm.2019.08.005
5. Baz B, Riveline JP, Gautier JF. Endocrinology of pregnancy: Gestational diabetes mellitus: definition, aetiological and clinical aspects. Eur J Endocrinol. 2016; 174: R43-51. doi:10.1530/EJE-15-0378.
6. Ersoy C. Sağlıklı gebelikte glukoz metabolizması. Türk diyabet yıllığı 2017-2018. 2018; 79-82.
7. Diyabet ve Gebelik. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Diabetes mellitus ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu- 2020. 14. baskı. Ankara: Bayt Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd Şti, (Güncellenmiş Baskı, Çevrimiçi Yayın), 2020: 199-212.
8. Ersoy CÖ. Gebelikte Endokrin Hastalıklar. In: İmamoğlu Ş, Ersoy CÖ, eds. Geçmişten Geleceğe Endokrinoloji. 1. baskı. Ankara: Bayt Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd Şti, 2019: 539-549.
9. LeBeau SO, Mandel SJ. Thyroid disorders during pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35(1):117-136. doi: 10.1016/j. ecl.2005.09.009.
10. Gebelik ve Tiroid Hastalıkları. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Tiroid Hastalıkları Tanı ve Tedavi Kılavuzu- 2020. Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. (Türkiye Klinikleri), 2020: 80-88.
11. Kelly TR. Primary hyperparathyroidism during pregnancy. Surgery. 1991;110(6):1028-1033.
12. Covacs CS, Fuleihan GE. Calcium and bone disorders during pregnancy and lactation. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35(1):21-51. doi: 10.1016/j.ecl.2005.09.004.
13. Callies F, Arlt W, Scholz HJ, Reincke M, Allolio B. Management of hypoparathyroidism during pregnancy-report of twelve cases. Eur J Endocrinol. 1998;139(3):284-9. doi: 10.1530/eje.0.1390284.
14. Vitamin D Eksikliği. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Osteoporoz ve Metabolik Kemik Hastalıkları Tanı ve Tedavi Kılavuzu2019. 14. baskı. Ankara: Bayt Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd Şti, 2018: 119-127.
15. Khoo CM, Lee KO. Endocrine emergencies in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2013;27(6):885-91. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2013.08.005.
16. Molitch ME. Pituitary disorders during pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35(1):99-116. doi: 10.1016/j.ecl.2005.09.011.
17. Hipofiz adenomları. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Hipofiz Hastalıkları Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu- 2019. 13. baskı. Ankara: Bayt Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd Şti, 2019: 1-54.
18. Manetti L, Rossi G, Grasso L, et al. Usefulness of salivary cortisol in the diagnosis of hypercortisolism: comparison with serum and urinary cortisol. Eur J Endocrinol. 2013 15;168(3):315-321. doi: 10.1530/EJE12-0685.
19. Jung C, Ho JT, Torpy DJ, et al. A longitudinal study of plasma and urinary cortisol in pregnancy and postpartum. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1533-1540. doi: 10.1210/jc.2010-2395.
20. Lindsay JR, Nieman LK. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in pregnancy: challenges in disease detection and treatment. Endocr Rev. 2005;26(6):775-799. doi: 10.1210/er.2004-0025.
21. Ananthakrishnan S. Diabetes insipidus in pregnancy: etiology, evaluation, and management. Endocr Pract. 2009;15(4):377-82. doi: 10.4158/ EP09090.RA.
22. Caimari F, Valassi E, Garbayo P, et al. Cushing’s syndrome and pregnancy outcomes: a systematic review of published cases. Endocrine. 2017;55(2):555-563. doi: 10.1007/s12020-016-1117-0.
23. Gebelik ve Adrenal Hastalıklar. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu-2019. 14. baskı. Ankara: Bayt Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd Şti, 2019: 215-228.
24. Lindsay JR, Nieman LK, Adrenal disorders in pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35(1):1-20. doi: 10.1016/j.ecl.2005.09.