Mar 03 2022
Kapalı

ADRENAL MEDULLA İLİŞKİLİ HASTALIKLAR:  FEOKROMASİTOMA VE PARAGANGLİOMA

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Adrenal Medulla İlişkili Hastalıklar: Feokromasitoma ve Paragangliomalar. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;359-376

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı

Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

 

Özet

Adrenal medullanın kromaffin hücrelerinden köken alan katekolamin salgılayan tümörler feokromasitoma, sempatik ganglianın kromaffin hücrelerinden köken alan tümörler ise paraganglioma olarak isimlendirilmektedir. Bu tümörlerin benzer klinik prezentasyonlara sahip olması ve benzer yaklaşımlarla tedavi edilmeleri nedeniyle klinisyenler tarafından her iki tümör feokromasitoma olarak isimlendirilmektedir. Feokromasitoma ve paraganglioma olgularının çoğu katekolamin sekrete ettiklerinden tedavi edilmedikleri taktirde kardiyovasküler morbitide ve mortalite riskleri yüksektir. Aynı zamanda büyüdüklerinde komşu organ ve dokular üzerinde kitle etkisine yol açabilirler. Bu yüzden tanıda düşünülmesi, tanının doğrulanması, tümörün lokalize edilmesi ve tedavi edilmesi önem taşımaktadır.

 Anahtar kelimeler: Adrenal medulla, sempatik ganglia, katekolamin, feokromasitoma, paraganglioma

Summary

Catecholamine-secreting tumors arising from the adrenomedullary chromaffin cells are called pheochromocytoma, while tumors arising from the chromaffin cells of the sympathetic ganglia are called paraganglioma. Because these tumors have similar clinical presentations and are treated with similar approaches, both tumors are called pheochromocytoma by clinicians. Since most of the pheochromocytoma and paraganglioma cases secrete catecholamines, if untreated, the risk of cardiovascular morbidity and mortality is high. They can also cause a mass effect on neighboring organs and tissues as they grow. Therefore, it is important to consider it in the diagnosis, to confirm, localize and treat it.

Keywords: Adrenal medulla, sympathetic ganglia, catecholamine, pheochromocytoma, paraganglioma

*Giriş:

Tanımı ve Sıklığı: Feokromositoma, adrenal medullanın kromaffin dokusundan köken alan ve bir veya daha fazla katekolamin salgılayan (epinefrin, norepinefrin, dopamin) tümörlerdir. Paraganglioma ise adrenal bez dışında toraks, abdomen, pelviste yer alan sempatik paravertebral ganglialardaki kromaffin hücrelerinden köken almaktadır (1). Paragangliomalar, aynı zamanda boyunda ve kafa tabanında glossofarengial sinirler boyunca bulunan parasempatik ganglialardan da köken alırlar. Bu lokalizasyondakiler katekolamin salgılamazlar (2). Bu nedenle feokromasitoma denildiğinde adrenal medulla, paraganglioma denildiğinde adrenal bez dışındaki sempatik paraganglia kaynaklı tümörler akla gelmektedir. Kromaffin hücre kaynaklı tümörlerin %80 – 85’i feokromasitoma, % 15 – 20’si ise paragangliomalardır (3). Feokromasitoma ve paraganglioma, hipertansiyon etiyolojisinin % 0,2 – 0,6’sından sorumludur (4). Olguların yaklaşık % 5’i adrenal insidentolama tespit edilen bireylerde saptanmaktadır (5,6). İnsidansları milyonda 2 – 8 yetişkin kişidir. Erkek ve kadında görülme sıklıkları eşittir ve daha çok 4. ve 5. dekadlarda görülmektedir (7). Feokromasitoma ve paraganglioma vakalarının en az üçte birinde germline mutasyonlar saptanmaktadır. Herediter olgularda tipik olarak hastalık multifokal olarak gözlenir ve sporadik formlara göre daha genç yaşta prezente olurlar (8). Katekolamin salgılayan tümörlerin yaklaşık % 95’i abdomen, % 85 – 90’ı adrenal bez içi yerleşimlidir. % 5–10’u ise çoklu yerleşimlidir. Katekolamin salgılayan tüm tümörlerin yaklaşık % 10’u metastatiktir (9). Malign feokromasitomalar benign olanlar gibi histolojik ve biyokimyasal olarak benzer görüntüye sahiptir. Malignitenin tek bulgusu; çevre doku ve organlara lokal invazyonun varlığı veya uzak metastazın tespit edilmesidir. En sık yayılım yerleri lenf nodları, kemikler, karaciğer ve akciğerdir. Bu yüzden feokromasitoma ve paraganglioma olgularının uzun dönem izlemi önemlidir (10). Süksinat dehidrojenaz subunit B (SDH) mutasyonu tespit edilen olgularda metastatik hastalık gelişme olasılığı yüksektir (11).

Sempatik paragangliomalar, sıklıkla göğüs, abdomen ve pelviste yerleşiktir. Malignite riskleri feokromasitomalara göre daha yüksektir. Başlıca baş ve boyunda yer alan parasempatik paragangliomaların ise malignite riskleri % 10’dan azdır (12).

*Klinik Bulgular: Semptomlar tümör tarafından sekrete edilen katekolaminlerin (norepinefrin, epinefrin, dopamin) etkisiyle ortaya çıkmakta; artmış santral sempatik aktivite kliniğe yol açmaktadır. Feokromasitoma, semptomatik, lipitten fakir adrenal kitle varlığı veya hastalığın aile öyküsü olan bireylerde düşünülmelidir. Olguların yaklaşık % 50’si tanı anında semptomatiktir ve semptomlar paroksismaldir.

Klasik üçleme; hipertansiyon eşliğinde çarpıntı, baş ağrısı, terlemenin varlığıdır (13, 14). Hastaların çoğunda klasik üçleme gözlenmez. Ataklar birkaç dakika ile birkaç saat kadar sürebilir. Genellikle ani başlar. Olguların yaklaşık % 50’sinde paroksismal hipertansiyon izlenir. Sürekli veya paroksismal hipertansiyon feokromasitomanın en sık bulgusudur; ancak olguların % 5 – 15’i normotansiftir. Baş ağrısı hafif veya ciddi ağırlıkta ve değişken sürelerde olmak üzere semptomatik olguların % 90’ında görülebilir (15). Semptomatik olguların % 60 – 70’inde jeneralize terleme izlenir. Çarpıntı, tremor, yüzde solgunluk, dispne, jeneralize güçsüzlük, panik atak benzeri semptomlar tabloya eşlik edebilir (16). Nadiren feokromasitoma krizleri gibi durumlarda hipertansiyon/hipotansiyon, hipertermi, mental durum değişiklikleri ve diğer organ disfonksiyonları izlenebilir (17). Düşük plazma volümü nedeniyle ortostatik hipotansiyon, bulanık görme, papilödem, kilo kaybı, poliüri, polidipsi, konstipasyon, artmış eritrosit sedimentasyon oranı (ESR), insülin direnci, hiperglisemi, lökositoz, psikiyatrik hastalıklar, nadiren eritropoietinin fazla üretimine bağlı sekonder eritrositoz izlenebilir (18). Nadiren katekolamin fazlalığına bağlı stresle indüklenen kardiyomiyopati (Takotsubo) benzeri tablo oluşabilmektedir (19). Pulmoner ödem benzeri tablonun görüldüğü olgular da literatürde belirtilmiştir. Fokal veya global duvar hareket anomalileri de izlenebilmektedir (20). Kolonoskopi gibi çeşitli tanısal işlemler, anestezi indüksiyonu, cerrahi, tiramin içeren çeşitli besin ve içeceklerin tüketimi veya ilaçlarla provake olan paroksismal hipertansiyon olgularında feokromasitoma ayırıcı tanıda düşünülmelidir (Tablo 1), (12).

 

 

Tablo 1: Feokromasitomada atakları başlatan faktörler (12)

Spontan
Mesane kateterizasyonu veya miksiyon (Mesane paragangliomalarında)
Anestezi indüksiyonu
Operasyon
Emosyonel stres, anksiyete
Doğum
Pozisyonla (tümöre bası etkisi ile): Eğilmek,

Egzersiz,

Yük kaldırma,

Defekasyon,

Batın palpasyonu
Diyet (Tiramin içeren besinler)    : Peynir, şarap, bira, et
İlaçlar                                               :Histamin, morfin, saralasin, apresolin, droperidol, amfetamin,

glukagon, metoklopramid, iyonik kontrast maddeler, guanetidin,

tiramin, kokain, opiatlar, trisiklik antidepresanlar, Monoamin

oksidaz (MAO) inhibitörleri, dekonjestanlar, beta blokerler

Katekolamin artışı ile ortaya çıkan insülin direnci, bozulmuş açlık glukozu gibi karbonhidrat metabolizması bozuklukları tabloya eklenebilir (21).

Feokromasitomada sadece epinefrin sekrete eden tümörlerde episodik hipotansiyon, hipertansiyon ve hipotansiyonun hızlı siklik fluktuasyonları nadiren gözlenebilmektedir (22). Multipl endokrin neoplazi (MEN) ile ilişkili feokromasitomada olguların % 50’sinde semptom izlenmekte ve yalnızca 3’te birinde hipertansiyon eşlik etmektedir (23). Benzer şekilde Von Hippel Lindau (VHL) olgularının % 35’inde semptom izlenmemektedir (24).

*Ayırıcı Tanı: Feokromasitoma kliniği, sempatik sinir hiperaktivitesi sonucunda oluştuğundan ayırıcı tanıda benzer klinik tablo oluşturan hastalıkları dışlamak önem taşımaktadır (Bkz.Tablo 2) (12).

Tablo 2: Feokromasitomanın ayırıcı tanısı (12).

Endokrin sebepler Farmakolojik ajanlar
Tirotoksikoz Adrenerjik inhibitörlerin kesilmesi
Menopoz MAO-inhibitörleri
Medüller tiroid kanseri Dekonjestanlar
İnsulinoma Sempatomimetikler
Hipoglisemi İllegal ilaç kullanımı (kokain, PCP, LSD)
Karbonhidrat intoleransı Klorpropamid-alkol flushingi
Vankomisin (“red man syndrome”)
Kardiyovasküler sebepler Nörolojik sebepler
Labil esansiyel hipertansiyon
Kalp yetersizliği Postural ortostatik taşikardi sendromu (POTS)
Pulmoner ödem Otonomik nöropati
Ortostatik hipotansiyon Migren
Senkop Diensefalik epilepsi
Paroksismal kardiyak aritmi İnme
Anjina Serebrovasküler yetmezlik
Renovasküler hastalık
Psikolojik sebepler Diğer
Anksiyete ve panik atak Açıklanmayan flushing nöbetleri
Somatizasyon bozuklukları Mast hücre hastalığı
Hiperventilasyon Karsinoid sendrom
Faktisiyöz (bazı ilaçlar, valsalva manevrası) Tekrarlayıcı idiopatik anaflaksi

 

* Eşlik Eden Genetik Sendromlar: Katekolamin sekrete eden tümörlerin çoğu sporadiktir. Olguların % 40’ı ise familiyaldir (25). Otozomal dominant geçiş gösteren adrenal feokromasitoma ile ilişkili olarak MEN, VHL, nörofibromatozis tip 1 (NF1) sendromları, adrenal bez dışı yerleşimli SDH mutasyonları sonucu ortaya çıkan familyal paraganglioma sendromları tanımlanmıştır.

Multipl Endokrin Neoplazi Tip 2 (MEN): Multipl Endokrin Neoplazm Tip 2A tanılı hastaların tamamında tiroid medüller karsinom, % 50’sinde feokromasitoma, % 20’sinde primer hiperparatiroidi ve % 5’inde kutanöz liken amiloidozis izlenir (26). Bu sendromda RET protoonkogen aktivasyonu mevcuttur. Olguların % 25’inde feokromasitoma ilk ortaya çıkan bozukluktur. Bu olgularda daha çok adrenal bezde saptanan tümörler sıklıkla bilateral ve asenkronik olarak gelişirler. MEN olgularında ise malignite nadir gözlenmektedir. Tüm MEN vakalarının % 5’i ise MEN 2B’dir. Bu olguların tamamında medüller tiroid karsinom, % 50’sinde feokromasitoma, % 95-100’ünde mukozal – intestinal nörinomlar, iskelet deformiteleri, eklem laksisitesi, korneal sinir ve intestinal ganglionöromları izlenir.

Von Hippel Lindau Hastalığı: Sıklıkla bilateral feokromasitoma, paraganglioma, hemanjiyoblastom, retinal anjiyom, berrak hücreli renal karsinom, pankreatik nöroendokrin tümörler, epididimal kistler izlenir. VHL tümör baskılayıcı gen mutasyonu mevcuttur. Genellikle benign, bilateral, adrenal yerleşimli feokromasitomalar sıklıkla eşlik eder.

Nörofibromatozis Tip 1 (NF1): Otozomal dominant kalıtılan bu sendromda, çok sayıda cafe-au-lait lekeleri, nörofibromlar, aksiller ve inguinal çillenme, iris hamartomu (Lish nodülü), kemik anomalileri, santral sinir sistemi gliomları, feokromasitoma, paraganglioma, makrosefali ve işitme anomalileri izlenir (27). Olguların % 3’ünde katekolamin sekrete eden tümörler gözlenir. Feokromasitomaların % 90’ı benign karakterdedir ve daha çok tek adrenal bezde görülürler. Olgularda NF1 gen mutasyonu mevcuttur.

Ailesel Feokromasitoma/Paraganglioma Sendromu: Otozomal dominant geçiş özelliğine sahiptir. Paragangliomalar daha çok kafa tabanı ve boyunda bulunmakla birlikte mediasten, abdomen, pelvis ve mesanede de izlenebilir (28). Kafa tabanı ve boyunda yer alan paragangliomaların % 5’i abdominal paragangliomaların ise % 50’sinden fazlası katekolamin ve metanefrin sekrete eder. Bu tümörler mitokondri kompleks II’ye ait süksinat dehidrogenaz enzimini kodlayan genlerdeki (SDHB, SDHC, SDHD) mutasyonlar sonucunda meydana gelmektedir (29, 30). Paraganglioma saptanan tüm hastalara mutasyon analizi yapılmalıdır. Baş ve boyun paragangliomalarında SDHD ve SDHC, boyun altındakilerde ise SDHB mutasyonları taranmalıdır.

*Genetik Analiz Kimlere Yapılmalıdır?

Genetik analiz, malign ve benign feokromasitoma ayrımında kullanılabilir. Olası herediter sendroma eşlik eden yüksek malignite potansiyeline sahip tümörlerin erken tanı ve tedavisine olanak sağlar. Ayrıca etkilenen diğer aile bireylerinin erken dönemde tanınıp tedavi edilmesini kolaylaştırır. Genetik analiz hem tarama, hem de tanı ve prognozu belirlemede yol göstericidir.

  • Asemptomatik bireyde ailede feokromasitoma veya paraganglioma öyküsü varlığında etkilenen aile bireyinde mutasyon tespit edilmişse,
  • Bilateral feokromasitoma, paraganglioma ve 45 yaş altında görülen feokromasitoma olgularında,
  • Retinal anjiyom, aksiler çillenme, cafe-au-lait lekeleri, serebeller tümör, medüller tiroid karsinom, hiperparatiroidizm gibi genetik hastalığı düşündüren olgularda genetik tarama önerilmektedir.

Biyokimyasal fenotip, öncelikle taranması gereken gen ile ilgili yönlendirici olmaktadır. NF1 tanısında olduğu gibi klinik bulguların varlığı da şüphe açısından önem taşımaktadır. Sendromik bulguların eşlik edip etmemesi, tümörün lokalizasyonu ve sekrete ettikleri katekolamin tipine göre genetik test önerilmektedir (31). Feokromasitoma veya paraganglioma saptanan bir olguda mutasyon saptanması durumunda birinci derece akrabalarına da germline mutasyon taraması yapılması önerilmektedir. *Tanı: Feokromasitoma tanısı, katekolamin hipersekresyonunun biyokimyasal olarak doğrulanması ve tümörün görüntüleme yöntemleri ile lokalize edilmesi ile konur. Adrenal insidentalomaların yaklaşık % 5’ini feokromasitoma oluşturur. Ortalama % 10’u malign bir klinik seyre sahip olduğundan tanı koymak önemlidir. Ölümcül hipertansif krizlere yol açabiliyor olması ve cerrahi rezeksiyonu ile kür sağlanabileceğinden erken tanı önem taşımaktadır.

*Hangi Olgularda Feokromasitoma Düşünülmelidir?

Klinik, aile öyküsü ve eşlik eden hastalıklar feokromasitoma tanısı için yönlendirici olmaktadır (Bkz.Tablo 3).

Tablo 3: Tanıda feokromasitoma düşünülmesi gereken olgular

– Baş ağrısı, terleme ve çarpıntı semptomları (klasik üçleme)

-Hiperadrenerjik atak tarifi(Çarpıntı, terleme, baş ağrısı, terleme, tremor, solukluk)

-Genç yaşta tespit edilen hipertansiyon (<20 yaş), dirençli hipertansiyon, yeni ortaya çıkan diabetes mellitus (DM) veya atipik DM’a (zayıf bireyde tip 2 DM görülmesi gibi) eşlik eden hipertansiyon

-Ailede feokromasitoma, MEN 2, VHL sendromu, NF1 öyküsü

-Adrenal insidentaloma varlığı

– Anestezi, entübasyon, cerrahi, gebelik, anjiyografi sırasında hipertansif atak ve açıklanamayan şok durumları

– İdiyopatik dilate kardiyomiyopati

– Gastrik stromal tümör veya pulmoner kondroma öyküsü (Carney triadı)

 

*Biyokimyasal tanı: Biyokimyasal ölçüm öncesinde sonuçlarla etkileşebilecek ilaçlar incelenmelidir. Trisiklik antidepresanlar, katekolamin ve metanefrin düzeylerinde en fazla etki gösterecek ilaç gruplarındandır (Tablo 4) (12). Levodopa ise dopamin düzeylerinde en sık anormal sonuçlara neden olan ajandır. Antihipertansifler içinde ölçümlerle en az etkileşen selektif alfa 1 bloker (doksazosin) ve kalsiyum kanal blokerleridir. Test sonuçları ile etkileşebilecek ilaçlar, hormonal değerlendirmeden en az 2 hafta önce kesilmelidir. İlaç kesilmesinin mümkün olmadığı durumlarda görüntüleme ile tanı dışlanabilir. Ayrıca, fiziksel stres ve hastalık durumlarında da katekolamin düzeylerinde artış tespit edilebilir. Dolayısıyla katekolaminlerin hangi koşullarda değerlendirildiği doğru tanı açısından önem taşımaktadır.

Tablo 4: Katekolamin ve metanefrin düzeylerinde artışa yol açabilecek ilaçlar (12)

Trisiklik antidepresanlar Proklorperazin
Levodopa Rezerpin
Adrenerjik reseptör agonisti içeren ilaçlar (dekonjestanlar) Klonidin kesilmesi
Amfetaminler Etanol
Buspiron ve psikoaktif ajanların çoğu Asetaminofen

 

İlk biyokimyasal değerlendirme klinik şüphe doğrultusunda yapılır. Düşük klinik şüphe durumunda 24 saatlik idrarda fraksiyone katekolamin ve metanefrinler, yüksek kinik şüphe durumunda ise plazma fraksiyone metanefrinlerinin değerlendirilmesi önerilmektedir (32). Fraksiyone katekolamin ve metanefrinlerin yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) veya tandem kütle spektroskopi yöntemleri ile oldukça güvenilir şekilde ölçülmeye başlanması yanlış pozitif veya negatif sonuç riskini azaltmaktadır. Familiyal vakalarda tümör büyüklüğü küçük olduğundan ve salgıladıkları katekolamin miktarları az olduğundan biyokimyasal testlerin sporadik vakalara göre sensitivitelerinin daha düşük, spesifitelerinin daha yüksek olduğu bilinmektedir. Feokromasitomanın açısından klinik şüphenin düşük olması durumunda; (dirençli hipertansiyon, hiperadrenarjik atakların olması durumu) değerlendirilen 24 saatlik idrarda fraksiyone metanefrin ve katekolaminlerin % 98 sensitivite ve spesifiteye sahip olduğu gözlenmiştir (33).

Yeterli idrar biriktirildiğinden emin olmak için eş zamanlı idrarda kreatinin ölçümleri de yapılmalıdır. Hangi metodla ölçülürse ölçülsün değerlerde 2 – 3 kat yükselme tanı için çok anlamlıdır (Bkz. Kitabınızda yer alan konumuzdaki: Şekil 1) (12).

24 saatlik idrarda değerlendirmede pozitif olgu bulunması durumu;

– İdrar katekolaminlerinin üst limitinin 2 katından fazla yüksek olması,

-İdrar metaneflerinde artış (normetanefrin>900 μg, metanefrin >400 μg),

-Dopamin >700 μg/24 saat olarak tespit edilmesidir.

Feokromasitoma açısından yüksek kinik şüphe olması durumunda (feokromasitomanın aile öyküsü olanlarda, feokromasitomaya yatkınlık yaratan sendrom varlığında, önceden feokromasitoma nedeniyle operasyon öyküsü olanlarda ve feokromasitoma ile uyumlu adrenal kitle öyküsü olanlarda); plazma fraksiyone metanefrinlerinin ölçümü önerilir. Plazma fraksiyone metanefrinlerinin negatif prediktif değeri yüksek olduğundan preklinik olgularda ve dopamin salgılayan tümörler haricinde normal olması durumu feokromasitoma tanısından uzaklaştırır (34). Sensitivitesi % 96 – 100 ve spesifitesi % 85 – 89 ‘dur. Altmış yaşından sonra spesifitesi % 77’lere düşer. Hipertansif hastalarda yanlış pozitif sonucu yüksektir. Yanlış pozitif riski yüksek olduğundan gereksiz görüntüleme ve cerrahiden kaçınmak için ilk tarama testi olarak önerilmemektedir.

Plazma katekolamin veya fraksiyone metanefrinler için kan örneği alınırken hasta en az 20 dakika yatar pozisyonda olmalıdır. Kateter önceden yerleştirilmeli ve hasta en az 12 saat öncesinden başlamak üzere alkol ve sigara kullanmamalıdır. Asetaminofen testten en az 5 gün önce kesilmelidir. Kan örneği gece açlığı takiben sabah aç karnına alınmalıdır. Uygun koşullarda değerlendirme yapıldığında metanefrin < 0.3 nmol/L ve normetanefrin < 0.66 nmol/L tespit edilmesi durumunda feokromasitoma dışlanabilir (35). Hasta ayakta iken veya tokluk gibi uygunsuz koşullarda değerlendirilen metanefrin < 0.5 nmol/L ve normetanefrin < 0.9 nmol/L değerleri feokromasitoma tanısını ekarte ettirmektedir (36).

Dopamin sekrete eden nadir görülen tümörlerde ise idrar veya plazma dopamin düzeyleri veya plazma metoksitiramin düzeylerinin ölçümü önerilmektedir. Krizler sırasında veya hemen sonrasında yapılan ölçümlerin daha değerli oldukları bilinmektedir.

İleri evre böbrek yetmezliği olan olgularda üriner katekolamin ve metabolitlerinin ölçümü önerilmemektedir. Bu bireylerde serum kromogranin-A (CgA) düzeyleri düşük spesifitelerine rağmen yol gösterici olmaktadır (37). Hemodiyaliz hastalarında, plazma norepinefrin konsantrasyonları normal üst limitin 3 katı, dopamin konsantrasyonları ise 2 katı arttığından değerlendirme bu kesim noktalarına göre yapılmalıdır (38). İleri evre böbrek yetmezliği olgularında, plazma epinefrin düzeyleri standart değer aralıklarına bakılarak yorumlanabilir (39). Ayrıca katekolamin düzeylerinin orta düzeyde yükseldiği durumlarda CgA düzeyleri tanı için ipucu sağlamaktadır.

*Görüntüleme çalışmaları: Tanının biyokimyasal doğrulaması yapıldıktan sonra tümörün lokalizasyonu belirlenir. Katekolaminlerin alt tipleri de tümör lokalizasyonunun belirlenmesinde yol göstermektedir. Daha çok epinefrin/metanefrin salgılayan tümörler adrenal medulla veya Zuckerkandl organında lokalizedir. Norepinefrin / metanefrin salgılayan tümörler ise hem adrenal medulla hem adrenal dışı yerleşimli olabilir. Dopamin salgılayan tümörler ise genelde adrenal bez dışında lokalizedir. Sporadik feokromasitoma olgularında abdomen ve pelvisin bilgisayarlı tomografi (BT) veya magnetik rezonans görüntülemesi (MRG) tercih edilmektedir. Sporadik tümörlerin çoğu 3 cm’den büyük olduğu için BT veya MRG ile kolaylıkla lokalize edilmektedir. Bu olgularda BT ve MRG, % 98 – 100 sensitivite ve % 70 sensitiviteye sahiptirler. Feokromasitoma/ paragangliomalar, yuvarlak veya oval görünümde, sınırları belirgin, hemorajik ve kistik alanların yaygın olarak gözlendiği heterojen görüntüde lezyonlardır. BT sırasında uygulanan radyokontrast ajan, krizi tetikleyebileceğinden öncesinde alfa blokaj önerilmektedir (40). Düşük osmolar kontrast kullanımının güvenli olabileceği belirtilmektedir.

Kontrastsız BT’de dansite 10 hounsfield (HU) üstündedir. Kontrastlı BT’de ise kontrast verildikten 10 dakika sonra yıkanma % 50’nin altında tespit edilmektedir. Magnetik rezonans görüntülemede tümörler T2 ağırlıklı görüntülerde karaciğere göre belirgin hiperintens gözükmektedir (9). Adrenal dışı feokromasitomların tanısında daha değerlidir. Klinik ve biyokimyasal feokromasitoma varlığında abdominal görüntülemeler negatif ise veya malignite, metastatik hastalık veya çoklu tümör şüphesi varsa fonksiyonel görüntüleme önerilmektedir.

En çok tercih edilen metaiodobenzilguanidin (131I- MIBG ve 123I-MIBG) sintigrafileri ve positron emisyon tomografi (PET) yöntemleridir. MIBG yöntemlerinin spesifiteleri % 95 – 100 olmakla birlikte 123I- MIBG’nin sensitivesi daha yüksektir (% 83 – 100). Eğer MIBG negatifse özellikle 18P- fluorodeoksiglukoz ile PET önerilmektedir. Normal adrenal bez dokusu tarafından da 123I- MIBG tutulduğundan asimetrik tutulum varlığında BT veya MRG ile desteklenmedikçe adrenelektomi yapılmamalıdır (41-43)  (Bkz.Kitabınızdaki konumuzda yer alan şekil 1’de Feokromasitomadaki tanı algoritması şematize edilmiştir.)

*Tedavi

Feokromasitomada temel tedavi tümörün cerrahi rezeksiyonudur. Cerrahi tedavi öncesinde hazırlıkta aşırı katekolamin salımına neden olabilecek biyopsi, endoskopi ve radyofrekans ablasyonu gibi prosedürler öncesinde akut hipertansif atak tedavisinde ve metastatik hastalık varlığında medikal tedaviden yararlanılır. Cerrahi öncesinde medikal tedavi ile hipertansiyon (cerrahi sırasında hipertansif krizlerin önlenmesi), taşikardi kontrolü ve volüm ekspansiyonu amaçlanır.

Tanımlanmamış feokromasitoma olgularının çeşitli nedenlerden dolayı opere edilmesi durumunda hipertansif krizler, malign aritmiler, multiorgan yetmezliği nedeniyle cerrahi mortalite oranları yüksektir (44).

Kombine alfa ve beta adrenoreseptör antagonistleri, kalsiyum kanal blokerleri, alfa metil tirozin sık kullanılan ajanlar arasındadır.

Alfa ve beta adrenerjik blokerler; operasyondan en az 7 gün önce kan basıncını normalize etmek ve intravasküler hacmi genişletmek için verilir (31).

Fenoksibenzamin, geri dönüşümsüz, uzun etkili, nonspesifik alfa adrenerjik antagonisttir. Günde 10 mg veya 20 mg dozlarında başlanır ve ortalama 20 – 100 mg/gün dozlarında kullanılır (12). Tedaviye cerrahiden 7-10 gün önce başlanır. Ortostatik hipotansiyon, refleks taşikardi, miyozis, nazal konjesyon, ejakulason inhibisyonu, diyare ve yorgunluk gibi yan etkileri mevcuttur. Yan etkilerinin daha tolere edilebilir olması ve düşük maliyetleri nedeniyle selektif alfa 1 adrenerjik antagonistler (prazosin, doksazosin, terazosin) birçok merkezde daha çok tercih edilmektedir.

Hedef kan basıncı hedefleri yaş ve komorbid durumlar da göz önünde bulundurularak oturur pozisyonda 120/80 mmHg’dan az ve ayakta sistolik kan basıncı 90 mmHg’dan fazla olmalıdır. Alfa bloker tedavisinden 2-3 gün sonra volüm ekspansiyonunu sağlamak ve alfa blokerlere bağlı gelişebilecek ortostazisi önlemek amacıyla yüksek sodyum diyeti başlanır (>5000 mg/gün) (12).

Taşikardi ve aritmilerin eşlik ettiği durumlarda alfa blokajını takiben 2 – 3. günde beta bloker tedavisi başlanır. Beta bloker tedavisinin alfa bloker tedavisinden önce başlanması durumunda, vazodilatör özellikteki periferik beta adrenerjik reseptörlerin blokajı kan basıncında daha fazla yükselmeye neden olur (31). Astım ve kalp yetmezliği olan bireylerde dikkatle kullanılmalıdır. Katekolaminlerin uzun dönem yükseklikleri kardiyomiyopatiye yol açtığından beta bloker tedavi ile pulmoner ödem tetiklenebilir. Bu nedenle tedaviye düşük dozda başlanır ve kalp hızına göre propranolol 120 mg/gün veya metoprolol 200 mg/gün dozlarına çıkılabilir. Kalsiyum kanal blokerleri; yeterli kontrol sağlanamadığında tek başlarına veya selektif alfa 1 antagonistleriyle birlikte kullanılırlar. Koroner vazospazmda etkilidirler. Bu amaçla en sık kullanılan ajanlar nikardipin ve amlodipindir. Amlodipin 10-20 mg/gün şeklinde kullanılabilir. Nikardipinin başlangıç dozu günde 2 kez 30 mg şeklindedir

Katekolamin sentez inhibitörü- alfa metiltirozin; diğer ajanların etkin olmadığı durumlarda tercih edilmektedir. Alfa ve beta blokerlere intolerans gelişmişse veya yan etki oluşmuşsa, intraoperatif tümörün fazla manipulasyonu gerekiyorsa ve destrüktif tedavi planlanıyorsa kullanılmaktadır. Preoperatif 4×250 mg/gün dozda başlanır ve 2. gün 4×500, 3. gün 4×750, 4. gün 4×1000 ve 5. gün (operasyon günü) 1000 mg/gün dozunda verilir. Kısa süreli tedavilerde uyuklama hali, uzun vadede ise sedasyon, somnolans, ekstrapiramidal belirtiler, kabus görme, anksiyete ve depresyona yol açabilmektedir (12). Preoperatif normotansif bireylerde de alfa adrenerjik blokaj uygulanabilir. Parasempatik kökenli baş ve boyun paragangliomalarında ve sadece dopamin sekrete eden tümörlerde alfa blokaj tedavisine gerek yoktur. Yüksek katekolamin etkisi altında olan bireylere hipovolemik olmaları nedeniyle cerrahi tedavi öncesinde 1-3 gün süreyle 1-2 litre/gün serum fizyolojik verilerek intravasküler volüm arttırılmalıdır. Katekolamin fazlalığının neden olduğu hiperglisemi açısından da dikkatli olunmalı ve kan şekeri takibi yapılmalıdır (12). Hipertansif Kriz Tedavisi Preoperatif medikal hazırlığa rağmen intraoperatif dönemde endotrakeyal entübasyon veya tümörün manipülasyonu sonucunda hipertansif kriz tetiklenebilir. Hipertansif krizde tedavi seçenekleri; sodyum nitroprussid, fentolamin ve nikardipindir. Sodyum nitroprussid; hızlı ve kısa süreli etkisi nedeniyle tercih edilen vazodilatör ajandır. Ortalama 0.5-5 μ/kg/dk dozlarında ve tiyosiyanat toksisite riski nedeniyle 3-5 μ/kg/dk’ı geçmeyecek dozlarda kullanılır. Fentolamin (non selektif alfa adrenerjik bloker); kısa etkilidir. Test dozu 1mg yapıldıktan sonra 2.5-5 mg intravenöz bolus yapılır. Doz 5 dakikada bir tekrarlanabilir. Nikardipin; 5 mg/saat intravenöz infüzyon şeklinde başlanır ve maksimal dozu 15 mg/saattir. Kardiyak aritmiler ise lidokain veya esmolol ile tedavi edilebilir (12). Anestezi Feokromasitoma cerrahisi yüksek riskli bir cerrahi işlem olduğundan, tecrübeli cerrah ve tecrübeli anestezi ekibi ile birlikte yapılmalıdır. Operasyon sabahında son alfa ve beta bloker dozları alınmalıdır. Katekolamin salınımını uyaracağından fentanil, ketamin ve morfinden ve taşikardi riski nedeniyle atropinden kaçınılmalıdır. Anestezi indüksiyonu sentetik opioidlerle kombine olarak intravenöz propofol, etomidat ve barbitüratlarla yapılmalı, halotan ve desfluran kullanılmamalıdır. Yakın kardiyovasküler ve hemodinamik izlem yapılmalıdır (12).

Cerrahi tedavi:  Küçük, soliter, adrenal bez içinde yer alan ve malign özellikleri olmayan feokromasitoma olgularında laparoskopik adrenalektomi önerilmektedir. Laparoskopik teknikte de endokrin cerrahının tecrübesi önem taşımaktadır; tümör kapsülünün rüptürü ve retroperitona ekim durumunun olması kür şansını azaltmaktadır (45). Tümörün adrenal bez içinde yer aldığı olgularda adrenal bezin tamamının çıkarılması gerekmektedir. Bilateral adrenal feokromasitoma olgularında adrenal korteksin korunduğu cerrahi yaklaşım uygundur. Bu olgularda operasyon sonrasında adrenal yetmezlik açısından dikkatli olunmalıdır.

Postoperatif takiplerde nelere dikkat edilmelidir?

Olgular postoperatif dönemde hipotansiyon açısından yakın takip edilmelidir. Yeterli sıvı replasmanı önem taşımaktadır. Gerekirse pressör tedavi verilebilir. Geçici hipoglisemi açısından yakın gözlem yapılmalı ve hipoglisemi saptanması durumunda %5 dextroz içeren sıvılarla desteklenmelidir (46). Başarılı operasyon sonrasında kan basıncının normale dönmesi beklenirken, bazı hastalarda 4-8 hafta hipertansiyonun devam edebileceği unutulmamalıdır. Bilateral adrenalektomi uygulanan bireyler, ömür boyu glukokortikoidler ve mineralokortikoidlerle tedavi edilmelidir. Postoperatif 2. ve 6. haftalar arasında 24 saatlik idrar fraksiyone metanefrinler ve katekolaminler ölçülür. Preoperatif izole CgA yüksekliği olan vakalarda ise postoperatif de CgA değerlendirmesi yapılır. Postoperatif biyokimyasal değerlendirmeler normal ise tümörün total eksize edildiği anlaşılır. Aksi halde rezidü veya metastaz akla gelmelidir. Postoperatif 3. ayda BT, MRG ile değerlendirme yapılmalıdır. 123I MIBG sintigrafisi ile uzak metastaz açısından değerlendirme yapılabilir. Başarılı cerrahi sonrasında kür düşünülen bireylerde bile 5 yıllık takipte lokal veya metastatik rekürens veya yeni tümör gelişme riski yaklaşık %5 olduğundan; tüm hastalar en az 10 yıl boyunca yıllık olarak, malign feokromasitomalar başta olmak üzere bilateral, adrenal dışında olma gibi tekrarlama /nüks riski yüksek olan bireyler ise ömür boyu takip edilmelidir (47). Gebelikte Feokromositoma Hem anne hem de fetüs için ölümcül olabilecek bu tablo preeklamsi ile karışabilmektedir. Görüntülemede MRG tercih edilmektedir. Hipertansiyon tedavisinde fenoksibenzamin fetüs için güvenilir olması nedeniyle önerilmektedir. Tümör 1. veya 2. trimesterde tespit edilmişse cerrahi uygulanmalıdır. 3. trimesterde ise sezeryanla birlikte kitle eksizyonu önerilmektedir (48).

Sonuç: Feokromasitoma hipertansiyonun nadir görülen nedenleri arasında yer almaktadır. Çoğunlukla adrenal bez kaynaklı tümörler nedeniyle görülmektedir. Tedavisi tümörün tecrübeli cerrah ve anestezi ekibi eşliğinde cerrahi ile çıkarılmasıdır. Postoperatif biyokimyasal kür izlenen olgularda bile malignite riski olduğundan operasyon sonrasında yakın takip gerekmektedir

Kaynaklar:

  1. Lenders et al. Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. June 2014, 99 (6): 1915-1942.
  2. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs (IARC WHO Classification of Tumours). Lyon, France: World Health Organization; 2004.
  3. Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, Pacak K. Phaeochromocytoma. Lancet. 2005; 366: 665-675.
  4. Sinclair AM, Isles CG, Brown I, Cameron H, Murray GD, Robertson JW. Secondary hypertension in a blood pressure clinic. Arch Intern Med. 1987; 147: 1289-1293.
  5. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 637-644.
  6. Mansmann G, Lau J, Balk E, Rothberg M, Miyachi Y, Bornstein SR. The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev. 2004; 25: 309-340.
  7. Guerrero MA, Schreinemakers JM, Vriens MR, et al. Clinical spectrum of pheochromocytoma. J Am Coll Surg. 2009; 209: 727-32.
  8. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med. 2002; 346: 1459-1466.
  9. Bravo EL. Evolving concepts in the pathophysiology, diagnosis, and treatment of pheochromocytoma. Endocr Rev. 1994; 15: 356-68.
  10. Goldstein RE, O’Neill JA Jr, Holcomb GW 3rd, et al. Clinical experience over 48 years with pheochromocytoma. Ann Surg. 1999; 229: 755-64.
  11. Neumann HP, Pawlu C, Peczkowska M, et al. Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations. JAMA. 2004; 292: 943-51.
  12. Feokromasitoma ve paraganglioma. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 5: 47-63.
  13. Stein PP, Black HR. A simplified diagnostic approach to pheochromocytoma. A review of the literature and report of one institution’s experience. Medicine (Baltimore). 1991; 70: 46-66
  14. Bravo EL. Pheochromocytoma: new concepts and future trends. Kidney Int. 1991; 40: 544-56.
  15. Manger WM, Gifford RW. Pheochromocytoma. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002; 4: 62-72.
  16. Bravo EL, Gifford RW Jr. Pheochromocytoma. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993; 22: 329-41.
  17. Kakoki K, Miyata Y, Shida Y, et al. Pheochromocytoma multisystem crisis treated with emergency surgery: a case report and literature review. BMC Res Notes. 2015; 8: 758.
  18. Drénou B, Le Tulzo Y, Caulet-Maugendre S, et al. Pheochromocytoma and secondary erythrocytosis: role of tumour erythropoietin secretion. Nouv Rev Fr Hematol. 1995; 37: 197-9.
  19. Kassim TA, Clarke DD, Mai VQ, et al. Catecholamine-induced cardiomyopathy. Endocr Pract. 2008; 14: 1137-49.
  20. Sibal L, Jovanovic A, Agarwal SC, et al. Pheochromocytomas presenting as acute crises after beta blockade therapy. Clin Endocrinol (Oxf). 2006; 65: 186-90.
  21. La Batide-Alanore A, Chatellier G, Plouin PF. Diabetes as a marker of pheochromocytoma in hypertensive patients. J Hypertens. 2003; 21: 1703-7.
  22. Baxter MA, Hunter P, Thompson GR, London DR. Phaeochromocytomas as a cause of hypotension. Clin Endocrinol (Oxf). 1992; 37: 304-6.
  23. Pomares FJ, Cañas R, Rodriguez JM, et al. Differences between sporadic and multiple endocrine neoplasia type 2A phaeochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf). 1998; 48: 195-200.
  24. Walther MM, Reiter R, Keiser HR, et al. Clinical and genetic characterization of pheochromocytoma in von Hippel-Lindau families: comparison with sporadic pheochromocytoma gives insight into natural history of pheochromocytoma. J Urol. 1999; 162: 659-64.
  25. Neumann HP, Young WF Jr, Krauss T, et al. 65 YEARS OF THE DOUBLE HELIX: Genetics informs precision practice in the diagnosis and management of pheochromocytoma. Endocr Relat Cancer. 2018; 25: T201-T219.
  26. Neumann HP, Berger DP, Sigmund G, et al. Pheochromocytomas, multiple endocrine neoplasia type 2, and von Hippel-Lindau disease. N Engl J Med. 1993; 329: 1531-8.
  27. Gruber LM, Erickson D, Babovic-Vuksanovic D, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma in patients with neurofibromatosis type 1. Clin Endocrinol (Oxf). 2017; 86: 141-9.
  28. Kirmani S, Young WF. Hereditary Paraganglioma-Pheochromocytoma Syndromes. [Internet] GeneReviews 2008 [5 kasım 2020]. https: // www. ncbi. nlm. nih. Gov /books/NBK1548/
  29. Niemann S, Müller U. Mutations in SDHC cause autosomal dominant paraganglioma, type 3. Nat Genet. 2000; 26: 268-70.
  30. Astuti D, Latif F, Dallol A, et al. Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma. Am J Hum Genet. 2001; 69: 49-54.
  31. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 1915-42.
  32. Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G, et al. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med. 2001; 134: 315-29.
  33. Taylor RL, Singh RJ. Validation of liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for analysis of urinary conjugated metanephrine and normetanephrine for screening of pheochromocytoma. Clin Chem. 2002; 48: 533-9.
  34. Kudva YC, Sawka AM, Young WF Jr. Clinical review 164: The laboratory diagnosis of adrenal pheochromocytoma: the Mayo Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4533-9.
  35. Lenders JW, Keiser HR, Goldstein DS, et al. Plasma metanephrines in the diagnosis of pheochromocytoma. Ann Intern Med. 1995; 123: 101-9.
  36. Pattarino F, Bouloux PM. The diagnosis of malignancy in phaeochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf). 1996; 44: 239-41.
  37. Bech PR, Ramachandran R, Dhillo WS, et al. Quantifying the effects of renal impairment on plasma concentrations of the neuroendocrine neoplasia biomarkers chromogranin A, chromogranin B, and cocaine- and amphetamine-regulated transcript. Clin Chem. 2012; 58: 941-3.
  38. Stumvoll M, Radjaipour M, Seif F. Diagnostic considerations in pheochromocytoma and chronic hemodialysis: case report and review of the literature. Am J Nephrol. 1995; 15: 147-51.
  39. Morioka M, Yuihama S, Nakajima T, et al. Incidentally discovered pheochromocytoma in long-term hemodialysis patients. Int J Urol. 2002; 9: 700-3.
  40. Baid SK, Lai EW, Wesley RA, et al. Brief communication: radiographic contrast infusion and catecholamine release in patients with pheochromocytoma. Ann Intern Med. 2009; 150: 27-32.
  41. Timmers HJ, Kozupa A, Chen CC, et al. Superiority of fluorodeoxyglucose positron emission tomography to other functional imaging techniques in the evaluation of metastatic SDHB-associated pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Oncol. 2007; 25: 2262-9
  42. Timmers HJ, Chen CC, Carrasquillo JA, et al. Staging and functional characterization of pheochromocytoma and paraganglioma by 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) positron emission tomography. J Natl Cancer Inst. 2012; 104: 700-8.
  43. Ilias I, Yu J, Carrasquillo JA, et al. Superiority of 6-[18F]-fluorodopamine positron emission tomography versus [131I]-metaiodobenzylguanidine scintigraphy in the localization of metastatic pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4083-7.
  44. Lo CY, Lam KY, Wat MS, Lam KS. Adrenal pheochromocytoma remains a frequently overlooked diagnosis. Am J Surg. 2000; 179: 212-5.
  45. Rafat C, Zinzindohoue F, Hernigou A, et al. Peritoneal implantation of pheochromocytoma following tumor capsule rupture during surgery. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: E2681-5.
  46. Chen Y, Hodin RA, Pandolfi C, et al. Hypoglycemia after resection of pheochromocytoma. Surgery. 2014; 156: 1404-8.
  47. Amar L, Servais A, Gimenez-Roqueplo AP, et al. Year of diagnosis, features at presentation, and risk of recurrence in patients with pheochromocytoma or secreting paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2110-16.
  48. Lenders JW. Pheochromocytoma and pregnancy: a deceptive connection. Eur J Endocrinol. 2012 Feb;166(2):143-50.