ESANSİYEL TROMBOSİTEMİ
Alıntılandığı kaynak: Gürsoy V.Kronik Myeloid Lösemi ve Diğer Kronik Miyeloproliferatif Neoplaziler. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;201-225
Dr. Vildan GÜRSOY
Uşak Üniversitesi, Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Esansiyel trombositemi (ET), değişken morfolojik olgunluk ve hematopoietik etkinliğe sahip miyeloid hücrelerin özellikle de megakaryositlerin klonal proliferasyonu ile gözlenen kronik miyeloproliferatif neoplazmalardan (MPN) biridir. ET ayrıca primer trombositoz olarak da adlandırılır. Tromboz ve kanamaya meyilli aşırı, klonal trombosit üretimi ile karakterizedir. ET olarak bildirilen vakaların heterojen bir patogenetik dağılımı vardır ve bu yüzden ET tüm yönleri ile tam anlaşılamamaktadır. Tanısal kriterleri net olarak belirlenememiştir. İlk defa 1934’ te Epstein ve Goedel, trombosit sayısı persistan olarak artan ve kemik iliği incelemesinde megakaryositer seride hiperplazi saptanan, klinik olarak da venöz tromboemboliye ve kanamaya eğilimi olan bir hastayı bildirmişlerdir. Daha sonra 1960 yılında Ozer ve Gunz birbirlerinden bağımsız olarak iki seri hastayı özel bir tanı ile esansiyel trombositemi olarak yayımlamışlardır.
Epidemiyoloji: ET, günümüzde BCR-ABL negatif miyeloproliferatif neoplazm vakalarının yaklaşık üçte birini oluşturmaktadır (46-48). Popülasyon bazlı epidemiyolojik çalışmalar ET insidansını yılda 1-2,5/ 100,000 yeni vaka olarak bildirmektedir (47, 48). ET’ de yaşam beklentisi normale yakın olduğundan, hastalığın prevelansı çok daha yüksektir ve 9-24/100.000 dir (48, 49). Görülme sıklığı ırk, cinsiyet ve yaşa göre değişir. Kadınlarda iki kat daha fazla gözlenir (47). Yaş ilerledikçe görülme sıklığı artar; tanı anındaki medyan yaş 60′ tır. Ancak hastaların %20′ si 40 yaşından küçük olabilir (50). Çocukluk çağında ise çok nadiren görülmektedir.
Patofizyoloji: ET’ nin patogenezi tam olarak anlaşılmamıştır. ET, bir klonal kök hücre bozukluğudur ve artan trombosit sayıları; periferik kanda uzun süreli trombosit sağkalımı değil, aşırı trombosit üretiminin bir sonucudur. Yaklaşık %80-90 hastada klonalite gösterilmiş olup; %55’ inde JAK-2, %30’ unda CALR ve %5’ inde MPL mutasyonları saptanmıştır. Bu mutasyonlar, JAK-STAT hedef genlerinin upregülasyonuyla sonuçlanır ve bu yolun ET patogenezindeki merkezi önemini gösterir. Patogenezde TPO’ nun ya da reseptörünün (c-MPL) belirgin bir rolü yoktur. Serum TPO düzeyleri uygunsuz olarak normal veya biraz yüksek bulunur. Çoğu ET vakası sporadik olmakla birlikte, ET insidansı artmış aileler tanımlanmıştır. Etkilenen aile üyeleri aynı veya farklı ET tanımlayıcı mutasyonlara hatta farklı miyeloproliferatif neoplazm tipine sahip olabilir (51, 52).
Klinik Özellikler: ET hastalarının yarısı başka bir nedenden ötürü alınan tam kan sayımında trombositoz saptanması ile tesadüfen tanı alır. Diğer yarısı ise hastalıkla ilgili semptomlar (örneğin baş ağrısı, baş dönmesi, görsel değişiklikler) veya komplikasyonlar (örneğin tromboz, kanama, ilk trimester fetal kayıp) ile kendini gösterir. PV’ nin aksine, kaşıntı ET’ de çok nadirdir ve hastaların %5′ inden azında görülür. ET hastalarında mikrovasküler bozukluklarla ilişkili olduğu düşünülen; baş ağrısı, sersemlik, senkop, atipik göğüs ağrısı, akral parestezi, livedo reticularis, eritromelalji, geçici görsel rahatsızlıklar gibi vazomotor semptomlar izlenebilir. Retrospektif vaka serileri, ET’ li hastaların % 13-40′ ında “vazomotor semptomlar” bildirmiştir (53, 54). Esansiyel trombositemide trombozlar en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Tanı esnasında yaklaşık olarak %15-20 vakada arteryel veya venöz tromboz görülebilir. Tromboza bağlı gelişen klinik sendromlar PV ile benzer olsa da, splanknik alanda görülen trombozlar daha seyrektir ve genellikle JAK2 V617F mutasyonu ile ilişkilidir. Tromboz riskinin en yüksek olduğu grup; 60 yaşın üzerinde olanlar, kardiyovasküler risk faktörlerinin varlığı (örneğin, tütün kullanımı, hipertansiyon, diabetes mellitus) ve daha önceden trombotik atak geçirenlerdir. Tanı esnasında yüksek lökosit sayısına sahip olan hastalarda ve kemik iliğinde retikülin fibrozis derecesi yüksek olgularda tromboz riskinin daha fazla olduğu bildirilmiştir. Kalitatif ve kantitatif trombosit değişikliklerinden dolayı kanama riski de artar (55). Esansiyel trombositemideki kanama epizotları dramatik sonuçlara yol açabilmektedir. Neyse ki trombotik komplikasyonlara nazaran kanamaya daha nadir rastlanılmaktadır. Kanama komplikasyonlarının daha sık olarak, trombosit sayısı bir milyonun üzerinde olan hastalarda, kazanılmış Von Willebrand Hastalığına (vWH) bağlı geliştiği görülmektedir. ET’ li hastalarda ilk trimester gebelik kaybı riski artmıştır. Klinik önemi ortaya konmamış asemptomatik pulmoner hipertansiyon saptanabilir. Olguların yaklaşık %25-48’inde hafif veya orta düzeyde splenomegali bulunur. Hepatomegali ve lenfadonegali sık değildir. Hastalık seyrinde progresif splenomegali görülmesi, miyelofibrozise dönüşüm açısından şüphe uyandırmalıdır.
Tanı: İlk kez trombositoz saptananlarda testin tekrarı ve periferik yayma ile doğrulanması uygun olacaktır. Açıklanamayan inatçı trombositozlu hastalarda ET’ den şüphelenilir. Ancak yüksek trombosit sayısına neden olan farklı birçok hastalık olabileceği için diğer olası etiyolojik nedenler de tanı esnasında ekarte edilmelidir. Bundan sonraki aşamada ET’ den şüphelenilen olgularda JAK2 V617F mutasyonu aranması ilk test olarak önerilmektedir. Bu mutasyon ET’ lu olguların yaklaşık yarısında bulunduğundan, pozitif olması tanıyı destekler. ET düşünülen ancak JAK2 V617F negatif olgularda MPL ve CALR mutasyonu bakılması önerilmektedir. Mutasyon negatif hastalarda tanı büyük ölçüde reaktif trombositoz nedenlerinin ekarte edilmesine ve kemik iliği incelemesine dayanmak zorundadır. ET tanısını koymak için bir dizi kriter önerilmiştir (27, 56, 57). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önerilen ET tanı ölçütleri aşağıda sıralanmıştır (58).
Majör kriterler;
- Trombosit sayısı ≥450 x 10⁹/ L (≥450.000 / microL)
- Kemik iliği biyopsisinde hiperlobule nukleuslu, geniş stoplazmalı, belirgin büyük megakaryositlerin sayıca arttığının gösterilmesi
- BCR-ABL1 pozitif KML, PV, MF, MDS veya diğer miyeloid neoplazmlar için DSÖ kriterlerinin karşılanmaması
- JAK2, CALR veya MPL mutasyonunun gösterilmesi
Minör kriterler;
- Başka bir klonal belirtecin (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2, SRSF2 veya SR3B1 mutasyonu) gösterilmesi veya tanımlanabilir trombositoz nedeni olmaması (örn. Enfeksiyon, iltihaplanma, demir eksikliği anemisi)
Tanı için majör kriterin dördünün veya ilk 3 majör kriter ile minör kriterin varlığı gerekir. Miyelofibrozise (post-ET miyelofibrozis) ve çok daha nadir olarak PV’ ye dönüşüm, ET’ nin iyi bilinen komplikasyonlarıdır. Yapılan gözlemsel çalışmaların sonuçlarına göre; 10 yıllık sürecte ET hastalarının %10′ u miyelofibrozise ve %1-2′ sinden daha azı PV’ ye dönüşüm göstermektedir. Daha nadir olarakta MDS veya AML’ ye transforme olabilirler.
Majör kriterler; 1. Trombosit sayısı ≥450 x 10⁹/ L (≥450.000 / microL) 2. Kemik iliği biyopsisinde hiperlobule nukleuslu, geniş stoplazmalı, belirgin büyük megakaryositlerin sayıca arttığının gösterilmesi 3. BCR-ABL1 pozitif KML, PV, MF, MDS veya diğer miyeloid neoplazmlar için DSÖ kriterlerinin karşılanmaması 4. JAK2, CALR veya MPL mutasyonunun gösterilmesi Minör kriterler; 1. Başka bir klonal belirtecin (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2, SRSF2 veya SR3B1 mutasyonu) gösterilmesi veya tanımlanabilir trombositoz nedeni olmaması (örn. Enfeksiyon, iltihaplanma, demir eksikliği anemisi) Tanı için majör kriterin dördünün veya ilk 3 majör kriter ile minör kriterin varlığı gerekir. Miyelofibrozise (post-ET miyelofibrozis) ve çok daha nadir olarak PV’ ye dönüşüm, ET’ nin iyi bilinen komplikasyonlarıdır. Yapılan gözlemsel çalışmaların sonuçlarına göre; 10 yıllık sürecte ET hastalarının %10′ u miyelofibrozise ve %1-2′ sinden daha azı PV’ ye dönüşüm göstermektedir. Daha nadir olarakta MDS veya AML’ ye transforme olabilirler.
Tedavi: ET’ li hastaların başlangıç tedavi yönetimi, büyük ölçüde, prognostik skorlarla hesaplanan trombotik komplikasyon riski tarafından belirlenir. Esansiyel trombositemi hastaları vasküler komplikasyon riskleri göz önüne alınarak yüksek, orta ve düşük risk grubuna ayrılarak tedavi edilmelidir. Trombotik komplikasyon riskinin değerlendirilmesinde önemli faktörler, geçmişte venöz veya arteriyel tromboz öyküsü, 60 yaş üstü, JAK2 V617F mutasyonu ve kardiyovasküler risk faktörlerini içerir (59, 60).
ET tedavisinin amacı trombotik ve hemorajik komplikasyonları önlemek ve semptomları hafifletmektir. Mevcut tedavi seçenekleri kür sağlayıcı değildir. Tedavinin sağkalımı uzattığı veya hastalığın AML veya ET sonrası miyelofibroza dönüşmesini önlediği gösterilmemiştir. Kardiyovasküler risk faktörü olan olgularda bu faktörlerin modifikasyonu yapılmalıdır. Bir kontrendikasyon olmadıkça tüm ET’ li olgularda düşük doz aspirin tedavisi önerilmektedir.
En sık görülen semptomlar vazomotordur ve genellikle düşük doz aspirin ile yönetilebilir (40 ila 100 mg/ gün oral, günde bir veya iki kez) (61, 62). Düşük doz aspirin ayrıca tekrarlayan arteriyel trombotik olay riskini azaltır ve kardiyovasküler risk faktörleri olanlara fayda sağlayabilir. Yüksek risk grubu da dahil tüm hastalarda etkinliği gösterilmiştir. Ancak trombosit sayısının aşırı yüksek olduğu olgularda (>1000×10⁹/L), edinilmiş von Willebrand sendromu (aVWS) nedeniyle aspirin kanama riskini artırabileceğinden, aspirin başlanmadan ristosetin kofaktör aktivitesinin bakılması, aktivitenin %30’ dan az olması durumunda aspirin verilmemesi önerilmektedir (63). Bu durumda trombositozun kontrolü aVWS’ yi hafifletebilir ve spontan kanamayı azaltabilir (64).
60 yaşından büyük, trombosit sayısı ≥1500×10⁹/L olmak, daha önce tromboz atağı geçirmek, diabet veya hipertansiyon gibi tromboz açısından risk faktörü taşımak yüksek risk grubunu tanımlamaktadır. Yüksek riskli olgularda sitoreduktif tedavi endikasyonu vardır. Sitoredüktif tedavide birinci tercih “hidroksiüre”dir. Bu öneri büyük ölçüde aspirin ile birlikte hidroksiürenin kullanıldığı randomize prospektif bir çalışmadan gelmektedir. Yüksek riskli hasta grubunda hidroksiüre alan hastalar, sitoredüktif tedavi almayanlara göre daha düşük tromboz geçirme riski taşımaktadırlar (65). Yüksek riskli ET hastalarında ilk seçenek tedavi hidroksiüre ile düşük doz aspirin olmalıdır. Ancak, genç hastalarda (<40 yaş ) kullanımında dikkatli olunmalıdır. Kırk yaşın altındaki hastalarda anegralid veya IFN tercih edilebilir. Anagrelid kullanışlı bir ikinci sıra sitoredüktif tedavidir ancak yanında aspirin kullanımına, hastaların arteryel tromboz ve hemoraji riskleri göz önünde tutularak karar verilmelidir. IFN tedavisi de ET hastalarında trombosit sayısını etkin bir şekilde kontrol altına alabilmektedir. Fakat IFN tedavisinin belirgin bir yan etki profiline sahip olması, subkutan uygulanımı ve maliyeti kullanımını sınırlandırmaktadır. Daha çok gebe, genç ve seçilmiş ET hastalarında tercih edilmektedir. Klasik tedavilere dirençli hastalar deneysel tedavilere aday olabilirler. Bu alanda JAK2 inhibitörleri bir seçenek olarak çalışılmalarda yer almaktadır (66).