ERKEKTE HİPOGONADİZM

ERKEKTE HİPOGONADİZM

Alıntılandığı kaynak: Güçlü M.Erkekte Hipogonadizm. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;413-437

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Doç. Dr. Metin Güçlü

Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Bursa Tıp Fakültesi,

Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji Bölümü

 

Özet

Erkeklerde başlıca gonad organları testisler ve burada üretilen başlıca seks hormonu ise testosterondur. Neslin devamını sağlayan sperm hücrelerinin üretim, gelişme, çoğalma ve ejekülasyonla atılıncaya kadar depolandığı organlar da testislerdir. Testosteron ve sperm üretiminin yeterli olabilmesi için testislerin anne karnından başlayarak, erişkin yaşlara kadar devam eden olgunlaşma sürecini eksiksiz tamamlaması zorunludur. Erişkin yaşa gelindiğinde cinsiyete özgü dış görünüm kazanılmış ve fertilite sağlayabilecek seksüel olgunluğa erişilmiş olur. Bu gelişimi ve üreme yeteneğini kazanabilmek için, hipotalamus, hipofiz bezi ve testislerin oluşturduğu sistemin sağlıklı olarak gelişmesi ve yaşam boyunca sağlıklı çalışması zorunludur. Bu üç önemli hormon üretim aksının herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar ise hipogonadizme yol açmaktadır. Erkeklerde testislerde ortaya çıkan bozukluklar primer, hipotalamus ve hipofiz bezinde ortaya çıkan bozukluklar ise sekonder hipogonadizm olarak adlandırılır. Hipogonadizme sebep olan bozukluklar konjenital olabileceği gibi, çocukluk döneminde, puberte öncesinde, erişkin yaşamda ve hatta daha ileri yaşlarda edinsel olarak ortaya çıkabilir. Ortaya çıktığı yaşa ve etkilenen organa göre hipogonadizmin semptomları, bulguları ve tedavisi çok farklı özellikler göstermektedir. Bu nedenle, hipogonadizmli tüm hastaların bu alanda uzman hekimler tarafından detaylı bir şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir.

Anahtar kelimeler: Testis, testosteron, hipogonadizm, spermatogenez, hipotalamo-hipofizer-testiküler aks

Summary

The main gonad organs in men are the testes and the main sex hormone produced here is testosterone. The sperm cells, which ensure the continuation of generations, are also produced, developed, propagated and stored until ejaculation in the testicles. It is imperative that the testicles should complete the maturation process, starting from the mother’s womb, until adulthood for adequate testosterone and sperm production. By adulthood, a gender-specific external appearance is acquired and sexual maturity that can provide fertility is achieved. In order to gain this development and reproductive ability, the system formed by the hypothalamus, pituitary gland and testicles must develop and function properly lifelong. Disorders at any levels of these three important hormone production axes may cause hypogonadism. Hypogonadism that develops as a result of diseases in the testicles in men is called primary, and hypogonadism that develops due to diseases in the pituitary or hypothalamus is called secondary hypogonadism. Disorders that cause hypogonadism may be congenital or acquired in childhood, pre-puberty, adulthood and even later. Symptoms, signs and treatment of hypogonadism may show very different characteristics according to the age of occurrence and the affected organ. For this reason, it is recommended that all patients with hypogonadism should be evaluated in detail by specialist physicians.

Keywords: Testis, testosterone, hypogonadism, spermatogenesis, hypothalamo-pituitary-testicular axis

 

*Giriş:

Cinsiyete özgü dış görünümü, davranışı ve seksüel fonksiyonları belirleyen hormonlar gonad adı verilen organlar tarafından salgılanır. Kadınlarda başlıca gonad organları ovaryumlar iken, erkeklerde ise bu organlar testislerdir. Başlıca erkek gonad hormonu olan testosteronun % 90-95’i bu testislerde üretilir. Histolojik olarak bakıldığında; testis parankimi seminifer tubulusların oluşturduğu çok sayıda lobülden meydana gelmektedir. Her biri fonksiyonel bir üretim kanalı olan seminifer tubulusların lümeni ise sperm hücrelerinin köken aldığı germ hücreleriyle ve bunların bakımını sağlayan Sertoli hücreleri tarafından döşenmiştir. Testosteron üretimi yapan Leydig hücreleri ise Sertoli hücrelerinin dışındaki intersitisyel alanda yer almaktadır (1,2). Testislerin histolojik yapısı bu yazının alıntılandığı kitabınızda yer alan şekil 1’de şematik olarak gösterilmektedir. (Bkz. Sayfa 415; Şekil 1: Testisi dolduran seminifer tubulusların içyapısı görünmektedir.)

Testisler adrenal bezdekine benzer bir steroid hormon sentez sistemine sahiptir. Testosteron üretimi hipofizden salgılanan luteinizan hormonun (LH) kontrolü altında interstisyel alanda yerleşmiş olan Leydig hücreleri tarafından yapılmaktadır. Salgılanan testosteron plazmada % 2-4 serbest, % 60 seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ile, % 38 ise albumin ile bağlı olmak üzere 3 farklı formda bulunur. Esas hormon etkisinden serbest testosteron sorumludur. Albumine bağlı testosteron daha gevşek olarak bağlı olduğundan ihtiyaç halinde hızla serbest forma geçebilir. Serbest ve albumin ile bağlı testosteronun ikisine birden biyoaktif testosteron denilmektedir.

Dolaşımdaki testosteron hedef organlardaki etkisini 3 farklı yolla gösterir. Önemli bir kısmı direkt olarak androjen reseptörlerine bağlanarak kaslar ve diğer sistemler üzerinde androjenik etki yapar. Bunun dışında, ya 5-α redüktaz enzimi ile çok daha aktif formu olan dihidrotestosterona (DHT) ya da aromataz enzimi ile östrojene dönüştürülür. DHT cilt ve testis üzerinde en güçlü etkiye sahip testosteron formudur. Aromataz enzimiyle dönüştüğü östrojen ise hipotalamus ve hipofizdeki negatif feedback etkiden ve iskelet sistemindeki testosteron etkisinden sorumludur (3,4). Olgun sperm hücrelerinin öncüsü ve neslin devamını sağlayacak olan germ hücreleri ve spermatogonuimlar seminifer tubuluslar içine yerleşik olarak bulunurlar. Bu hücreler burada kan testis bariyeri denilen sıkı bir koruma sistemi ile saklanır, çoğaltılır ve olgun spermatozoaya dönüşen bir süreç sonunda üremeye hazır hale getirilirler.

Germ hücresinden spermatozoaya kadar ilerleyen ve spermatogenez adı verilen bu süreç hipofizden salgılanan folikül stimüle edici hormon (FSH) etkisiyle, Sertoli hücrelerinin gözetiminde meydana gelir. Aslında Sertoli hücreleri doğrudan sperm üretemezler, germ hücresinin gelişim ve çoğalması için uygun ortamı ve tüm yaşamsal desteği sağlarlar. Böylece olgun ve üremeye hazır milyonlarca spermatozoanın çoğalıp gelişmesine yardımcı olurlar.

Hem testosteron üretimi hem de sperm oluşum süreci hipofizden salgılanan FSH ve LH kontrolünde sağlanmaktadır. Hipofiz bezinin FSH ve LH üretimi ise bir üst merkez olan hipotalamustan salgılanan gonadotropin serbestleştirici hormon (Gonadotrophine Releasing Hormone, GnRH) aracılığıyla olmaktadır. Hipotalamik GnRH uyarısıyla artan FSH ve LH, testislerdeki testosteron ve sperm üretimini uyararak sistemin işleyişini sağlar. Yukarıdan aşağıya pozitif feedback etki ile oluşan bu sisteme hipotalamo-hipofizer-testiküler aks denir. Hedef hücrelerden biri testislerdeki Leydig hücreleri, diğeri ise Sertoli hücreleridir. Bu hücreler LH ve FSH uyarısıyla giderek artan miktarda testosteron ve inhibin üretirken bir yandan da sperm yapımı uyarılır. Artan testosteron ve inhibin düzeyleri tersine bir etki yaratıp hipotalamustan GnRH, hipofizden ise FSH ve LH üretimini yavaşlatırlar. Ortaya çıkan bu etkiye ise negatif feedback etki denir (2, 5-8). Hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın şematik görünümü ve işleyişi konumuzun alıntılandığı kitabınızın 416.sayfasındaki şekil 2’de verilmiştir. (Bkz. Sayfa 416;Şekil 2: Hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın işleyişi ve başlıca hormonlar)

*Hipogonadizmin tanımı, primer ve sekonder hipogonadizm:

Erkekte hipogonadizm denildiğinde; doğumsal veya edinsel hastalıklar nedeniyle, Hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar sonucunda, yeterli miktarda testosteron ve/veya yeterli sayı ve fonksiyona sahip sperm üretiminin olmadığı durumlar anlaşılır. Eğer bozukluk testis düzeyinde ise primer, hipofiz düzeyinde ise sekonder, hipotalamus düzeyinde ise tersiyer hipogonadizmden bahsedilir (9,10). Günümüzde tersiyer ve sekonder ayrımı olmaksızın hipotalamo-hipofizer düzeyde ortaya çıkan bozuklukların ikisine birden sekonder hipogonadizm denilmektedir. Primer hipogonadizmde hastalık testis düzeyinde olduğundan yetersiz hormon ve sperm üretimi nedeniyle negatif feedback etki oluşamaz. FSH ve LH giderek artar, testosteron düşük, sperm yapımı ise yetersiz kalır. Ortaya çıkan tabloya hipergonadotropik hipogonadizm denir. Sekonder ve tersiyer hipogonadizmde ise yeterli GnRH, FSH veya LH üretimi olmadığından pozitif feedback etki gelişemez. FSH, LH ve testosteronun hepsi birlikte düşük, sperm yapımı yetersiz veya tamamen kayıptır. Bu tabloya ise hipogonadotropik hipogonadizm denilmektedir. Az sayıda ve yetersiz sperm olmasına oligospermi, hiç olmamasına ise azoospermi denilmektedir. Primer, sekonder ve tersiyer hipogonadizmin temel özellikleri tablo 1’de verilmiştir (5-10).

Tablo 1: Primer ve sekonder hipogonadizmin temel özellikleri

Hipogonadizm	Etkilenen organ	Adlandırma	FSH	LH	Testosteron	Sperm üretimi
Primer	Testisler	Hipergonadotropik hipogonadizm	Yüksek	Yüksek	Düşük	Yetersiz/ Yok
Sekonder	Hipofiz	Hipogonadotropik hipogonadizm	Düşük	Düşük	Düşük	Yetersiz/ Yok
Tersiyer	Hipotalamus	Hipogonadotropik hipogonadizm	Düşük	Düşük	Düşük	Yetersiz/ Yok

 

Konjenital ve edinsel hipogonadizm: Konjenital hipogonadizm anne karnında büyüyen ve gelişen fötusun, hipotalamus, hipofiz veya testislerinde ortaya çıkan hastalık ve gelişim bozuklukları nedeniyle hipogonadizm bulgularıyla doğmasını ifade eder. Edinsel hipogonadizm ise normal ve sağlıklı olarak dünyaya gelmiş bir erkekte, yaşamın ileri dönemlerinde hipotalamus, hipofiz veya testislerde gelişen hastalıklar sonucunda ortaya çıkar. Bu durum puberte öncesinde, puberteden sonra veya daha ileri yaşlarda olabilir. Bu konuyu daha iyi anlayabilmek için cinsiyetin belirlenmesi ve seksüel gelişim evrelerini kısaca hatırlamak önemli olabilir (11).

Seksüel Gelişim Evreleri: Cinsiyetin belirlenmesi ve intrauterin evre Canlılığın ilk temeli bir sperm ve bir ovum olmak üzere iki hücrenin birleşmesiyle başlar. Bağımsız bir bireyi oluşturacak olan bu ilk canlının cinsiyeti annede bulunan iki X kromozomundan birinin, babada bulunan biri X biri de Y olan seks kromozomlarından biriyle birleşmesi sonucunda belirlenir. Sonuçta 46-XX dişi veya 46-XY erkek cinsiyete sahip fötus ortaya çıkar. Uterin yaşamın ilk 5-6 haftasında, gelişmekte olan embriyonun cinsiyeti belirsizdir. Embriyonik genital yapılar her iki cinsiyete de dönüşecek şekilde, bipotansiyel olarak büyür. Bir arada gelişen bipotansiyel embriyonik dokulara Wolfian ve Müllerian yapılar denilir. Wolfian yapılar erkek ürüme sistemlerini, müllerian yapılar ise dişi üreme sistemlerini temsil ederler. İlk birleşmeyle bir araya gelen hücrelerde bulunan kromozomun türüne göre, yaklaşık 6. haftada ilk ayrışma başlar. Embriyo 46-XY erkek kromozomuna sahip ise Y kromozomu üzerinde bulunan ve Sex Determining Region Y (SRY), seks belirleyici faktör Y denilen gen etkisiyle iç genital yapılar testis yönünde farklılaşmaya başlar. Eğer bu faktör yoksa iç genital organlar dişi yani ovaryum yönünde gelişmeye yönelir. SRY etkisiyle olgunlaşmaya başlayan testisler 9. haftadan itibaren testosteron üretmeye başlarlar. Üretilen testosteron hızla daha aktif formu olan DHT dönüşür. DHT düzeyi arttıkça erkeğe özgü cinsiyet organlarının öncü dokuları olan Wolfian yapılar gelişirken, salgılanan anti müllerian hormon (AMH) nedeniyle dişilere özgü organ öncülleri olan müllerian yapılar ise geriler. Önce fötal testisler oluşur ve devamında testosteron üretilmeye başlar. Üretilen testosteron etkisiyle erkek iç ve dış genital yapılarıyla birlikte sktrotum ve penis gelişir. Artan DHT ve çok sayıda faktör etkisiyle testisler inişe geçerek skrotum içerisine yerleşir. Bu gelişim doğuma kadar devam eder ve fötüs doğum anında cinsiyeti belirlenmiş bir canlı olarak dünyaya gelir. Yukarıda kısaca belirtildiği gibi, cinsiyetin belirmesi ve cinsiyet gelişiminin tamamlanması ilk temelleri anne karnında atılan oldukça karmaşık ve zor bir süreçtir. Bu sürecin herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar, hormon veya faktör eksiklikleri cinsiyet gelişim bozukluklarına yol açarlar. Bozukluğun ortaya çıktığı evreye göre çeşitli derecelerde seksüel karmaşa görülür. Bazı yeni doğanlar seksüel kimliği ayırt edilemeyecek düzeyde karmaşık, hermafrodit yani biseksüel olarak dünyaya gelebilirler (12-15).

Yeni doğan, çocukluk ve puberte dönemleri: Anne karnında cinsiyeti erkek olarak belirlenen ve intrauterin gelişim evrelerini eksiksiz olarak tamamlayarak dünyaya gelen bir bebekte doğumu takip eden 1. ayın sonunda FSH, LH ve testosteron artışı başlar. Mini puberte denilen ve 6 ay sürebilen bu dönemde artan testosteron etkisiyle skrotum daha da gelişir, kıvrımları artar ve pigmente olur. Testislerin skrotum içine inişi tamamlanır ve penis boyutları artar. Bu dönemin sonunda FSH, LH ve testosteron düzeyleri düşer sessiz bir döneme girilir ve puberteye kadar tüm çocukluk süresince bu halde kalır (16). Seksüel açıdan sessiz olarak geçirilen bu uzun dönem sonunda ortalama 11- 12 yaş arasında puberte dönemi başlar. Adrenal bezlerden salgılanan androjenlerin etkisiyle aksiller ve pubik kıllanma başlar. Bu dönemde, hipotalamus, hipofiz ve testis aktivitesi yeniden başlayarak, FSH, LH ve testosteron düzeyleri giderek artar. Skrotum, penis ve testisler yeniden büyümeye başlar ve testisler büyüdükçe testosteron üretimi daha da artar. Erkek tipi sakal ve bıyık gelişimi yanında kaslı vücut yapısı ile birlikte seste kalınlaşma ortaya çıkar. Ereksiyon sıklığı ve süresi artar. Sperm yapımı uyarılarak, ejekülasyon başlar. Cinsel olgunluğa geçiş için en önemli aşama olan bu dönemde de her şeyin yolunda gitmesi önemlidir. Ortaya çıkabilen bozukluklar puberte gelişiminde bozulmaya, duraklamaya veya pubertal gelişimin oluşamamasına yol açabilir (17-18).

Erişkin yaşam ve ileri yaş:  Anne karnından başlayarak, yenidoğan ve puberte dönemlerinde seksüel gelişimini tam ve eksiksiz olarak tamamlayan yetişkin erkeklerde, sekonder seks karakterleri tam olarak gelişmiş, testosteron düzeyleri ve sperm miktarı yeterli hale gelmiş olur. Bu dönemde tüm cinsel fonksiyonlar ve üreme yeteneği kazanılmış olur. Kadınlarda da erkeklere benzer şekilde gelişen hormon aktivitesi menopoz döneminde sona erer. Menopoz benzeri tam bir seks hormon eksikliği erkeklerde hiçbir zaman olmaz. Özellikle 45-50 yaşlarından itibaren, yaşamın sonuna kadar testosteron üretimi giderek azalmaya başlar ve artan seks hormon bağlayıcı globülin düzeyleri ile birlikte biyoaktif testosteron düzeyleri düşer. Giderek daha da azalan düzeyde bile olsa testosteron üretimi ve sperm yapımı yaşam boyunca belli bir düzeyde devam eder (19,20).

Hipogonadizmin sınıflandırılması ve sebepleri: Hipogonadizmin sınıflandırılmasında biri tutulan organ tipine, diğeri ise hipogonadizmin geliştiği döneme göre farklı sınıflandırmalar kullanılabilir. Daha önce ayrıntılı olarak değinildiği gibi, tutulan bölgeye göre primer veya sekonder, geliştiği döneme göre ise konjenital veya edinsel hipogonadizmden bahsedilebilir. Hipogonadizme yol açabilecek herhangi bir sebep bulunamayan tabloya ise idyopatik hipogonadizm denilmektedir. Primer hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri tablo 2’de, sekonder hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri ise tablo 3’te genel olarak verilmektedir.

Tablo 2: Primer hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri

I. Konjenital sebepler	II. Edinsel sebepler	III. İdyopatik
• Klinefelter sendromu • Diğer kromozomal anomaliler • Leydig hücre hipoplazisi • FSH ve LH reseptör genlerinde mutasyon • Kriptorşidizm • Androjen sentez bozuklukları • Miyotonik distrofi	•Başta kabakulak olmak üzere enfeksiyonlar • Radyasyon • Alkilleyici ajanlar • Ketokonazol • Glukokortikoidler • Çevresel toksinler • Travma • Testis torsiyonu • Otoimmün hasar • Kronik Sistemik hastalıklar • Kronik karaciğer hastalıkları ve siroz • Kronik renal yetmezlik • Aids	Sebebi bilinemeyen durumlar

 

Primer hipogonadizmin en sık konjenital nedeni Klinefelter sendromudur. Erkeklerde en sık görülen seks kromozom anomalisidir ve en yaygın olan bozukluk 47-XXY kromozom anomalisidir. Çoğunlukla puberteye kadar tanınmazlar. Pubertal gelişim olmaması, önikoid yapı, küçük fibrotik testisler ve jinekomasti dikkati çekebilir (21).

Edinsel primer hipogonadizmin en sık nedenleri ise çocukluk ve puberte döneminde geçirilen ağır kabakulak enfeksiyonları, kronik karaciğer ve böbrek hastalıklarıyla travmalardır (22, 23).

Sekonder hipogonadizmin en sık görülen konjenital formları anosminin de eşlik ettiği Kallmann sendromu ile koku hissinin normal olduğu izole GnRH eksikliğidir. Kallmann sendromunda Kall1 ve anosmin geninde mutasyonlar saptanırken, normosmik olanlarda ise TAC3R genlerinde mutasyonlar saptanmıştır (24,25).

Sekonder hipogonadizmin en sık edinsel nedenleri arasında başta prolaktinomalar olmak üzere hipofiz adenom ve kistleri yer almaktadır. Yine çocukluk yaşlarında da sık görülen karniofrangioma olguları da bu hastalarda sık olarak karşımıza çıkmaktadır. Hipotalamo-hipofizer bölgeyi tutabilen sarkoidoz, hemokromatoz, histiyositoz gibi hastalıklar, primer organ tümörlerinin hipofize metastazı edinsel sekonder hipogonadizme yol açabilir (26-30).

Tablo 3: Sekonder hipogonadizmin konjenital ve edinsel nedenleri

I. Konjenital sebepler	II. Edinsel sebepler	III. İdyopatik
• İzole GnRH eksikliği • Normosmik hipogonadizm • Kallmann sendromu • Konjenital adrenal hipoplazi ile ilişkili hipogonadizm • Mental retardasyon ve obezite ile ilişkili GnRH eksikliği • Laurence-Moon-Biedl sendromu • Prader-Willi sendromu • İdyopatik multipl hipofizer hormon eksiklikleri • Kraniofasiyel anomaliler ile İlişkili hipogonadizm	• Tümörler • Benign hipofiz tümör ve kistleri • Kraniofarengioma • Germinom, meningiom, glioma, astrositoma • Metastatik tümörler (Meme, akciğer, prostat vb.) • Fonksiyonel durumlar • Akut hastalıklar • Malnutrisyon • Hipotiroidi • Hiperprolaktinemi • Diabetes mellitus • Cushing hastalığı • Anoreksiya nervoza • Bulimia nevroza • Androjen kötüye kullanımı • İnfiltratif hastalıklar • Hemokromatozis • Granulomatöz hastalıklar • Histiyositoz • Kafa travması • Pituiter apopleksi • İlaçlar • Marijuana, • Opioidler, • Anabolik steroidler	Sebebi bilinemeyen durumlar

 

Sekonder hipogonadizmin edinsel sebepleri arasında ilaçlar da ön sıralarda yer almaktadır. Seksüel performansı arttırmak, vücut geliştirme ve doping gibi amaçlarla giderek daha fazla sayıda yetişkin erkek, anabolik ajanlar, androjen türevleri, testosteron ve bunları içeren geleneksel ürünler kullanmaktadır. İlk planda bu maddeler ile istenen sonuçlar alınsa bile, hipotalamo-hipofizer sistem üzerindeki negatif feedback etkiyle supresyon geliştiğinden FSH ve LH üretimi düşmekte, endojen hormon yapımı ve sperm üretimi bozulmaktadır. Bu ilaçların kullanım süresi uzadıkça ve doz arttıkça bu etki daha belirgin ve kalıcı hale gelebilmektedir. Yani kısa süreli anabolik etki için endojen testosteron yapımı ve sperm üretimi feda edilmekte, sonuçta hipogonadizm ve infertilite gelişebilmektedir (31-32). Davranış bozukluğu sonucu gelişen ve son yıllarda giderek artan diğer önemli bir durum da yeme bozukluklarıdır. Kilo vermek veya almamak amacıyla başlanan ağır diyet uygulamaları sonrası gelişen anoreksiya nervoza gençler arasında hızla yayılmaktadır. Bu hastalarda ağır kilo kayıpları sonrasında ölüme kadar ilerleyebilen yemeğe tahammülsüzlük gelişmekte, sistemik bir yıkım oluşmaktadır. Bunun bir parçası olarak sekonder fonksiyonel hipogonadizm gelişebilmektedir. Anoreksiye göre daha az sıklıkta da olsa bulimia hastalarında da hipogonadotropik hipogonadizm geliştiği bildirilmektedir (33-34).

Testosteron ölçümü ve değerlendirilmesi: Testosteronun dolaşımda serbest ve proteinlere bağlı olarak bulunduğu daha önce belirtilmişti. Serbest testosteron fonksiyonel aktiviteden doğrudan sorumlu hormon olmasına karşın ölçüm için oldukça gelişmiş laboratuvarlar gerektirmekte ve ölçüm maliyeti oldukça yüksektir. Bu nedenle rutin kullanımda genel olarak total testosteron ölçümü yapılmaktadır. Eğer SHBG düzeylerini etkileyebilecek herhangi bir bozukluk yoksa total testosteron ölçümü yapılması yeterlidir. SHBG düzeylerini arttırabilen ve azaltabilen durumların her ikisi de total testosteron ölçümlerini değiştirebilir.

SHBG düzeyini arttırabilen durumlar; yaşlanma, HIV enfeksiyonu, siroz ve hepatit, hipertiroidizm ve çeşitli ilaçlardır.

SHBG düzeyini azaltabilen durumlar arasında ise obezite, diabetes mellitus, glukokortikoid ilaçlar, nefrotik sendrom ve hipotiroidizm sayılabilir.

Eğer SHBG düzeyini etkileyebilecek bir durum söz konusu ise o zaman doğrudan serbest testosteron istenebilir. Serbest testosteron ölçümü mümkün değilse, total testosteron, SHBG ve albümin düzeyleri kullanılarak biyoaktif testosteron hesaplanabilir. Bu hesaplama için elde edilen veriler www.issam.ch/freetesto.htm web adresinde bulunan otomatik hesaplama aracına girilerek yapılabilir (35-38). Testosteron salınımı diürnal ritm göstermekte ve besin alımından etkilenmektedir. Bu nedenle ölçümler mutlaka sabah 08:00-10:00 saatleri arasında ve aç olarak yapılmalıdır. Akut sistemik hastalıklar ve biyotin başta olmak üzere çeşitli ilaçlar testosteron ölçümünü etkileyebilmektedir. Bu nedenle mutlaka 2-4 hafta arayla tekrarlanarak en az iki testosteron düzeyi üzerinden karar verilmelidir. Ayrıca ölçüm yapılacak laboratuvar ve kullanılan yöntem güvenilir olmalıdır (35-38).

Sağlıklı ve obez olmayan erkeklerde total testosteron düzeyi 264-916 ng/dl arasında değişmektedir. Bu düzey yaşa vücut yağ oranına ve eşlik eden durumlara göre değişebilmektedir. Ancak total testosteron düzeyinin 300 ng/ dl’nin altında olduğu durumlarda testosteron düşüklüğünden bahsedilmektedir. Testosteron düzeyinin tek bir ölçümde düşük bulunması hipogonadizm tanısı için yeterli değildir. Tanı için en az iki ölçümde doğrulanmış düşük testosteron düzeyleri ile birlikte hipogonadizm semptom ve bulgularının birlikte olması gerekmektedir. Eğer SHBG düzeyini etkileyen durumlar nedeniyle serbest testosteron ölçümü kullanılıyor ve düzeyi 8-15 ng/dL’nin altında ise düşük olarak kabul edilebilir (35-38).

Sperm analizi ve değerlendirilmesi: Yukarıda ayrıntılı olarak açıkladığımız gibi sperm sayı ve fonksiyonlarında yetersizlik olması da hipogonadizm anlamına gelmektedir.

Sağlıklı bir spermatogenez için; testislerde yeterli sayıda germ hücresi olmalı, yeterli testosteron üretimi sağlanmalı ve FSH uyarısına cevap vererek spermatogenezi destekleyecek yeterli sayıda Sertoli hücresi bulunmalıdır. Testosteron ve sperm üretiminde yetersizlikler birlikte de olabilir ayrı ayrı da ortaya çıkabilir. Ancak neslin devamlılığı için sadece testosteron üretimi yeterli değildir. Testislerde LH etkisiyle üretilen testosteronun büyük bir kısmı dolaşıma geçerek erkekliğe özgü hormonal etkilerini gösterirken, küçük bir kısmı da komşu seminifer tubuluslar içine geçerek parakrin etki gösterir. Düşük oranda geçmesine rağmen intratestiküler testosteron düzeyi dolaşımdaki düzeyinin yaklaşık 50-100 katı yoğunluktadır. Bu parakrin etki sayesinde sertoli hücrelerinin bakım ve himayesinde spermatogenez süreci sağlıklı bir şekilde sürdürülür. İmmatür spermatogoniadan başlayıp matür spermatozoaya kadar devam eden süreç yaklaşık olarak 74 gün sürmektedir. Bu gelişim süresi sırasında ortaya çıkabilecek her türlü hastalık sperm yapımında bozulmaya ve infertiliteye yol açabilir (2, 39, 40). Sağlıklı bir sperm incelemesi için ortalama 3 günlük cinsel ilişki yasağını takiben alınan örnekler incelenmelidir. Alınan materyal 1,5-5 mL arasında örnek içermelidir. Meni örneğinin pH değeri 7.2’den büyük yani alkali olmalıdır. Her mililitrede 20 milyondan fazla sperm bulunmalı ve toplamda bu sayı 40 milyonun üzerinde bulunmalıdır. Bu hücrelerin en az % 14’ü normal morfolojide, bunların da % 50’den fazlası ileri hareketli izlenmelidir (41).

*Hipogonadizm tanısı: Hipogonadizm; hipotalamo-hipofizer-testiküler aksın herhangi bir aşamasında ortaya çıkan bozukluklar nedeniyle yeterli düzeyde testosteron ve/veya yeterli sayı ve fonksiyonda sperm hücresi üretilememesi olarak tanımlanmaktadır. Bu tanıma göre hipogonadizm tanısı için testosteron düzeyleri ölçülmeli ve gerektiğinde ise spermiyogram incelemesi yapılmalıdır Gerçek bir hipogonadizmden bahsedebilmek için en az iki ölçümle doğrulanmış testosteron düşüklüğü yanında, hipogonadizm semptom ve bulguları da olmalıdır.

Hipogonadizm semptom ve bulguları: Hipogonadizmin bir kısım semptomları bu duruma özgü iken, diğerleri de genel olarak birçok hastalık durumlarında da ortaya çıkabilmektedir (42) Hipogonadizme özgü olan veya olmayan semptom ve bulgular tablo 4’te ayrıntılı olarak verilmiştir.

Tablo 4: Hipogonadizme özgü olan veya olmayan semptom ve bulgular

Hipogonadizme özgü semptom ve bulgular

Hipogonadizmde görülebilen genel semptom ve bulgular

• Libidonun, seksüel düşünce ve fantezilerin azalması • İnfertilite • Önikoid vücut yapısı • Vücut kıllarında azalma • Testislerin volümünde küçülme • Memelerde hassasiyet • Jinekomasti • Ereksiyon kalitesi ve süresinde azalma • Sabah ereksiyon sıklığının azalması • Orgazm olmakta zorluk ve orgazm süresinin kısalması • Refrakter periyodun uzaması • Ejakülasyon gücünde ve ejakülat hacminde azalma

• Halsizlik, yorgunluk, bitkinlik • Konsantrasyon kaybı • Kas gücünde ve kuvvetinde azalma • Sportif yeteneklerin kaybı • Sinirlilik, tolerans azalması • Depresyona eğilim • Canlılıkta azalma, ve genel iyilik halinde eksilme • Gece terlemeleri, ateş basmaları • Ağrılar (bel, sırt, baş), kasılmalar, tutulmalar • Cildin kuruması ve incelmesi • Kilo artışı ve vücutta yağlanma artışı • Uyku bozuklukları • Kemik kütlesinin kaybı • Kemik kırılmaları ve boyda kısalma olması

 

Hipogonadizmin ayırıcı tanısı ve tedavi kararı: Hipogonadizm bulguları hastalığın başlangıç yaşına, androjen eksikliğinin şiddetine ve altta yatan sebebe göre değişebilir. Yukarıda özet olarak verildiği gibi, yeterli gonadal fonksiyon için yaşamın tüm evrelerinde seksüel gelişim tam olmalıdır. Eğer seksüel gelişim bir noktada duraksamaya uğrarsa, bu aşamadan sonra olması beklenen seksüel fonksiyonlar gelişemeyecek ve eksiklikler ortaya çıkacaktır. İşte hipogonadizm nedeniyle araştırılan bir hastada en önemli ayrıntılardan birisi de bu hastalığın yaşamın hangi döneminde ortaya çıktığının belirlenmesidir.

İntrauterin yaşamda ortaya çıkan bozukluklar cinsiyet gelişim bozukluklarına ve cinsel karmaşa ile doğan bebeklere yol açar. Bu bebeklerde erken dönemde tanı konulup tedavi verilmezse hem seksüel hem de fiziksel gelişimi geri çocuklar ortaya çıkacaktır. Bu çocuklarda normal pubertal gelişim olmayacağından, sekonder seks karakterleri de gelişmeyecektir. Ne yazık ki ülkemizde de bu tipte çocukların tanısında ileri yaşlara kadar gecikmeler yaşanabilmektedir. Bu nedenle her yeni doğanda genital bölge muayenesi yapılarak testislerin yerleşimi kontrol edilmelidir. Skrotum ve penis gibi dış genital yapılarda anormal bir durum olup olmadığı dikkatle incelenmelidir. Daha sonraki çocukluk dönemi boyunca aile hekimleri tarafından yapılan her kontrolde genital yapılar sık sık gözden geçirilmelidir. Konjenital ve puberte öncesinde ortaya çıkan hipogonadizmin tipik özellikleri kas ve iskelet gelişimi geri, penis, skrotum ve testisleri küçük, sesi ince ve tiz, sakal ve bıyık gibi erkeklere özgü yapıları ise yeterince gelişmemiş çocukların olmasıdır. Psikolojik yapıları değişken, mental ve entellektüel gelişimi oldukça geri olan bu çocukların okul ve iş yaşantısında başarısızlıklar, aile hayatında ise ciddi sorunlar olması kaçınılmazdır (11, 12). Gecikmiş puberte, normal pubertal gelişimin beklenen dönemde ortaya çıkmadığı en sık görülen pubertal gelişim anomalisidir. Normalin bir varyantıdır ve gerçek bir hipogonadizm değildir. Çoğunlukla hipogonadotropik hipogonadizm ile karıştırılmaktadır. Bu çocuklarda çok yaygın bir gecikmiş puberte aile öyküsü vardır ve ebeveynler arasında mutlaka bir olgu bulunmaktadır. Yakın klinik ve laboratuvar takipleri sırasında bu çocuklarda pubertal atak başlamakta ve akranlarıyla aradaki farkı kapatmaktadırlar. Bu olguların gerçek hipogonadotropik hipogonadizmli çocuklardan ayrılabilmesi için bu konuda deneyimli hekimlerce değerlendirilmesi gerekebilir. Zaman zaman bu çocuklarda puberte indüksiyonu yapılabilmektedir. Bu amaçla 50 mg/aylık testosteron esterleri intramusküler 3-6 ay süreyle kullanılabilmekte ve hızla pubertal atak başlatılabilmektedir. Yanıtsız olgularda 3-6 ay arayla arttırılan dozlarda 100 ve 200 mg aylık dozlara çıkılması gerekebilmektedir (43, 44). Normal seksüel yapıyla doğmuş, tüm çocukluk ve puberte dönemlerinde normal gelişmiş bireylerde, puberte sonrasında da hipogonadizm gelişebilir. Puberte sonrası ortaya çıkan hastalıklar, cinsel gelişimi tamamlanmış, sekonder seks karakterleri belirgin, erkekliğe özgü ses yapısı, sakal ve bıyıkları olan bireylerin karşımıza çıkmasına sebep olur. Bu bulguların olması hastalığın puberte sonrası ortaya çıktığını gösterir. Obezite ilişkili hipogonadizmi olan erkeklerin beden kitle indeksleri yüksek, bel çevreleri oldukça geniş, abdominal ve pelvik yağlanmaya bağlı olarak penisleri olduğundan daha küçük görülebilir (45,46).

İlerleyen yaşla birlikte testosteron üretimi yıldan yıla düşer ve geç başlangıçlı hipogonadizm denilen bir klinik durum ortaya çıkar. Bu erkekler de puberte sonrası gelişen hipogonadizme benzer şekilde, aktif bir cinsel yaşamı olmuş, çocuk sahibi olabilmiş ve ilerleyen yaşla birlikte azalan testosteron düzeyi nedeniyle hipogonadizm semptomları tanımlayabilir ve değişen oranda hipogonadizm bulguları gösterebilirler. Bu nedenle bu hastaların değerlendirilmesinde ayrıntılı öykü, öz geçmiş ve soy geçmiş bilgileri alınarak tam bir fizik muayene yapılmalıdır. Kullanılan ilaçlar, madde alışkanlıkları, anabolik ajanların kullanımı ve geçirilmiş olunan hastalıklar detaylı kaydedilmelidir. Memeler, batın ve pelvik bölge, skrotum, testisler ve penis muayenesi dikkatlice yapılmalıdır.

Hipogonadizm ayırıcı tanısında laboratuvar incelemeleri: Hipogonadizm semptom ve bulguları ile başvuran bir hastada en az iki defa ölçülen testosteron düzeyi düşük, sperm sayı ve fonksiyonları yetersiz ise bu durumun ayırıcı tanısı için ileri laboratuvar değerlendirmeleri yapılmalıdır. İlk değerlendirme de FSH ve LH ölçümü yapılarak primer yani hipergonadotropik hipogonadizm veya sekonder hipogonadotropik hipogonadizm ayrımı yapılmalıdır. Eğer FSH veya LH yüksek ise bozukluğun yeterli yanıt vermeyen testislerde olduğu ve primer olduğu düşünülür. FSH veya LH ölçülemeyecek derecede düşük ise bozukluğun yeterli uyarı yapamayan hipotalamus veya hipofizde yani sekonder olduğu anlaşılır. Primer veya sekonder ayrımı yapıldıktan sonra organlara özgü incelemelere geçilebilir. Primer hipogonadizmde en sık görülen sebepler arasında Klinefelter sendromu yer aldığından karyotip incelemesi ile kromozom bozuklukları saptanabilir. Eğer sekonder hipogonadizm varsa bu durumda diğer hipofiz hormonları da ölçülerek hastalığın şiddeti belirlenmeye çalışılır. Bu amaçla prolaktin, TSH, ACTH, kortizol ve büyüme hormonu gibi spesifik hormonların düzeyi ölçülebilir. Bu hastalarda koku alabilme özelliği sorgulanarak Kallman sendromu gibi anosminin eşlik ettiği hastalıklar belirlenir. Bu hastalarda mutasyon analizleri için tıpkı Kleinfelterli hastalarda olduğu gibi ileri genetik araştırma planlanabilir (26, 28, 36).

Radyolojik inceleme: Öykü, fizik muayene ve laboratuvar incelemelerinden elde edilen veriler değerlendirilerek radyolojik inceleme kararı verilebilir. Primer hipogonadizmde esas problem testislerde olduğu için skrotal ve pelvik USG görüntüleme ile testislerin yerleşimi, parankim ve vasküler yapısı ile testis ilişkili dokuların durumu ayrıntılı olarak incelenir. Sekonder hipogonadizm durumlarında ise kranial ve hipofiz MR inceleme yapılarak hipotalamus ve hipofiz bölgeleri değerlendirilir. Sarkoidoz, hemokromatoz ve tüberküloz gibi sistemik hastalıkların bu bölgeleri etkilemiş olabilecekleri düşünülüyorsa bu hastalıkları tanımlayıcı radyolojik incelemeler yapılabilir. Metastaz yapmış bir tümör olasılığı varsa, bu bölgelere en sık metastaz yapan akciğer ve prostat tümörleri gibi odaklarda radyolojik taramalar yapılabilir.

Testis biyopsisi ve sperm ayrıştırma: Primer hipogonadizm veya infertilite nedeniyle tetkik edilen bireylerde testisi tutabilen sistemik hastalıkların ayırıcı tanısı için gerek görüldüğünde testis biyopsisi yapılabilir. Ancak biyopsi çoğunlukla spermiyogramda çok az sayıda veya hiç sperm hücresi görülemeyen bireylerde fertilite şansı olup olmadığını değerlendirmek için yapılır. Bu amaçla TESE veya mikro-TESE denilen yöntemlerle testis dokusundan örnekler alınarak gelişmiş mikroskobik incelemeler ile fertilite sağlamak için uygun sperm hücresi varlığı araştırılır. Elde edilen sperm hücreleri yardımcı üreme yöntemleri ve tüp bebek uygulamaları için hemen kullanılabilir veya ilerde kullanılmak üzere uygun koşullarda dondurularak saklanabilir (47-48).

Hipogonadizmin medikal tedavisi: Tedaviyi belirleyen ana kriter hastalığın tipi, hipogonadizmin tespit edildiği yaş, seksüel gelişimin düzeyi, androjen eksikliğinin süresi ve şiddetidir. Tedavi kararını etkileyen bir diğer önemli konu da fertilite beklentisi olup olmamasıdır. Yani bu kişi tedavi sonrasında çocuk sahibi olmayı hedefliyorsa tedavi yaklaşımı değişebilmektedir. Bu bölümde tedavinin tüm detayları yerine genel prensipleri üzerinde durulacaktır. Tedaviyi belirleyen temel unsurlardan ilki hipogonadizmin primer mi yoksa sekonder mi olduğunu belirleyerek yola çıkmaktır.

Primer hipogonadizmde tedavi: Primer hipogonadizmli bireylerde FSH ve LH yüksek, testosteron düşük, sperm yapımı ise yetersizdir. Yani temel bozukluk ana gonad organındadır. Bazı hastalarda çok nadir olarak izole Sertoli hücre yetersizliği veya germ hücre aplazisi olabilir. Bu hastalarda testosteron yapımı yeterli, LH normal, FSH yüksek, sperm yapımı ise yetersiz bulunabilir. Bu hastalarda sekonder seks karakterleri normal olarak gelişmiş olmasına karşın fertilite sağlanamaz. Konjenital veya edinsel, puberte öncesi veya puberte sonrasında ortaya çıkan tüm primer hipogonadizm olgularında temel tedavi testosteron hormonun yerine konulmasıdır (28,42) . Uygulanacak olan testosteron tedavisi ile eksik olan hormon tamamlanır, kan testosteron düzeyleri normale döner ve LH baskılanır. Hipogonadizmin semptom ve bulgularında gerileme olur. Ancak hipofiz suprese olabileceği için FSH ve LH uyarısı baskılanır. Testislerde atrofi ve küçülme gözlenebilir. Ancak bu tedavi ile sperm üretimini uyarmak veya yeniden başlatmak çoğunlukla imkansızdır. Amaç fertiliteyi de sağlamak ise uygulanacak testosteron tedavisinden önce fertilite sağlayabilecek sperm hücresi olup olmadığını incelemek üzere testis biyopsisi yapılabilir. Günümüzde bu amaçla kullanılan en yaygın inceleme yöntemleri TESE ve mikro-TESE işlemleridir. Bu işlemler sırasında, ameliyathane ortamında testis dokusu açılarak, alınan küçük örneklerden mikroskop altında sperm hücresi veya sperm öncül hücreleri aranır. Eğer varsa, bulunan hücreler invitro fertilizasyon işlemleri için kullanılmak üzere saklanır. Fertilite beklentisi olmayan tüm primer hipogonadizm hastalarında testosteron yerine koyma tedavisi uygulanır. Testosteron tedavisinin en önemli kazanımlarından birinin iskelet sistemi sağlığının korunması olduğu hastayla paylaşılmalıdır (21,47,48). Diğer önemli bir husus ise tedavi öncesinde hastaların tümünde testosteron tedavisi için kontrendikasyonların olup olmadığının gözden geçirilmesidir (49). Testosteron tedavisi için kontrendikasyonlar aşağıda tablo 5’te verilmiştir.

Tablo 5: Testosteron tedavisinin kontrendikasyonları

• İnvaziv ileri evre prostat kanseri öyküsü olanlar • Benign prostat hiperplazisi nedeniyle ciddi alt üriner sistem semptomu bulunanlar • PSA > 4 ng /dL veya > 3 ng/dL olup prostat Ca riski yüksek etnik kökene mensup olanlar • Erkekte meme kanseri öyküsü olanlar • Ciddi uyku apne sendromu bulunması • İnfertilite tedavisi alan veya yakın zamanda çocuk sahibi olmayı planlayanlar • Başlangıçta hematokrit > %50 olanlar • Trombofili öyküsü olanlar • Son 6 ay içerisinde inme veya MI öyküsü olan hastalar • NYHA Evre IV ciddi kalp yetmezliği olan hastalar

 

Eğer hastada bir kontrendikasyon yoksa, hasta için en uygun testosteron preparatı, en uygun dozda seçilerek tedaviye başlanır. Uygulanacak tedavinin tipi ve uygulama şekli hastayla tartışılarak belirlenmelidir. Günümüzde bu amaçla kullanılabilecek çok sayıda testosteron türevi ve uygulama şekli bulunmaktadır. Sık olarak kullanılan testosteron türevleri, bunların uygulama şekli ve takip yöntemi tablo 6’te verilmektedir. Testosteron tedavisi için kontrendikasyon bulunmayan hastanın kendisiyle birlikte seçilen bir yöntemle tedaviye başlanır. Tedavide amaç semptom ve bulgularda gerileme sağlayan, hedef testosteron düzeyini sağlayabildiğimiz en uygun dozla tedavinin sürdürülmesidir. Hedef testosteron düzeyi orta normal düzey olan 350-400 ng/dl olacak şeklide tedavi sürdürülür. Hasta belli aralıklarla kontrole çağrılarak, semptom ve bulgularda gerileme olup olmadığı, yan etki gelişip gelişmediği yönünden sorgulanarak tedavi uyumu açısından değerlendirilir. Yapılacak ölçüm ve değerlendirmeler ile ilaç dozları yeniden düzenlenir (49,50).

 

 

Tablo 6: Sık olarak kullanılan testosteron türevleri, uygulama şekli ve sıklığı

Testosteron tipi	Uygulama Şekli	Uygulama sıklığı Dozu	Etki başlangıcı Etki süresi	Önerilen ölçüm dönemi	Avantaj ve dezavantajı
Testosteron Undecanoate	İM	İlk dozdan 6.hafta 2. doz Sonra her 3 ayda bir 1000 mg	1 ay sonunda etki başlar 3 ay sonunda kararlı düzey	Planlanan ikinci doz öncesi	-Stabil T düzeyi ve uygulama kolaylığı -Enjeksiyon yerinde ağrı, yüksek maliyet
Testosteron Enathate (veya Cypionate) Esterleri	İM	1-4 haftada bir ABD 50-75- 100-200 Ülkemizde 250	ester karışımı 3-4 hafta etkilidir	2-3 siklustan sonra İki doz arasında	Ucuz ve uygulaması kolay Uygulama sıklığı fazla Hormon düzeyinde dalgalanma Enjeksiyon yerinde ağrı
Transdermal testosterone gel/solution/ bantları	Cilt üzerine	Günlük olarak %1, %1.6 ve % 2 gel 25-50-100 mg uygulama	Bant 3-4 saat içinde 12-24 saat etkilidir   2-4 haftadan sonra	uygulamadan 2 saat sonra istenen dönemde ölçülebilir	Daha stabil T düzeyi sağlar Uygulama kolay Eritrositoz daha az Yakın temasla transfer riski var Ciltte irritasyon yapabilir
Testosteron Implantları (Pellets)	İntradermal	3-6 ay 600-1200 mg	1 ayda pik yapar 6 ay etkisi sürebilir	1. ölçüm 3-4 hafta sonunda, 2. ölçüm 3 ay sonunda	Uzun etki süresi Cerrahi işlem, rejekt riski, lokal irritasyon ve fibrozis
Oral testosterone undecanoate	Oral	Günde 2-3 defa 40-80 mg	Oral alımdan 3-4 saat sonra 24-48 saat etkilidir	İstenen dönemde ölçülebilir	Kullanımı kolay Maliyeti düşük İstenen etki zayıf,  GİS ve hepatotoksisite riski var
Nazal / Buccal testosterone	Nazal/ Lokal	11 mg her puff	4 haftada başlar 6-12 ayda maksimuma erişir	Kararlı düzey sağlandıktan sonra istenen dönemde ölçülebilir	Uygulama kolay Nazal irritasyon riski vardır

 

Testosteron tedavisi sürdürülen hastalarda en önemli takip parametrelerinden birisi de yan etkiler açısından hastaların değerlendirilmesidir. Her kontrolde hastalar aşağıda verilen yan etkiler açısından dikkatle değerlendirilmelidir (49-51). Testosteron tedavisinin en sık görülen yan etkileri tablo 7’da verilmiştir.

Tablo 7: Testosteron tedavisinin sık görülen yan etkileri

• Hematokrit artışı, eritrositoz • Venöz tromboemboli • Alt üriner sistem semptomlarında artış • PSA düzeyinde artış • Testiküler atrofi • Sperm üretiminin baskılanması • Ödem • Jinekomasti • Karaciğer fonksiyonlarında kötüleşme • Transdermal ajanlara karşı ciltte hassasiyet • Uyku apne sendromunda kötüleşme

 

Yan etki gelişmiş hastalarda tedaviye ara verilebilir, başka bir testosteron türevine geçilebilir veya doz titrasyonu yapılabilir. Hastalar değişiklikler sonrası belli aralıklarla yeniden değerlendirilir. Uygun doz bulunarak, yeterli plazma testosteron düzeyi sağlanan hastalarda yan etki ve kontrendikasyon oluşturan bir durumun gelişimi açısından yaşam boyunca yakın takibe devam edilir. Geçmişte yapılan incelemelerde testosteron tedavisinin kardiyovasükler hastalıklar ve bu sebeplerle yaşanan ölümleri arttırdığına dair bilgiler güncel araştırmalar ve metaanalizler sonrası terk edilmiştir. Günümüzde kabul edilen sonuçlara göre hipogonadizmin kendisinin kardiyovasküler hastalıklara, obezite, metabolik sendrom ve ilişkili hastalıklara zemin hazırladığı, bu nedenle tedavi ile eksik olan hormonun yerine konulması şeklindedir (52). Bir diğer değişen görüş ise testosteron tedavisinin prostat kanseri sıklığını arttırdığı şeklindeki düşüncedir. Yine yapılan son araştırmalara göre testosteron tedavisi ile prostat boyutunda ve PSA düzeylerinde artış olmasına karşın bu hastalarda prostat kanseri sıklığının artmadığı belirtilmektedir. Ancak prostat kanseri öyküsü olan hastalarda nüksü arttırabileceği, ileri evre prostat kanseri olgularında ise yayılımı hızlandırabileceği için kullanımı önerilmemektedir (53, 54).

Sekonder hipogonadizmin tedavisi: Bu hastalarda temel problem hipofiz veya hipotalamustadır. Primer hipogonadizmin aksine bu hastalarda tek bir tedavi söz konusu değildir. Problem konjenital veya edinsel olabilir. Eğer durum edinsel bir hastalık düşündürüyor ise öncelikle bu organlarda tedavi edilebilir hastalıkların olup olmadığı belirlenir. Örneğin sekonder edinsel hipogonadizme yol açan bir hipofiz adenomu ve bir prolaktinoma olgusunda temel tedavi dopamin analogları ile medikal tedavidir. Bu hastalardaki hipogonadizm prolaktin düşüşü ile kendiliğinden düzelebilen fonksiyonel bir durumdur. Prolaktinoma dışındaki hipofiz tümörleri, ameliyat, radyoterapi ve ilaç tedavisi ile kontrol altına alınarak ilave tedavi gerektirmeksizin hipogonadizm çözülebilir (55,56). Konjenital veya edinsel ancak puberte öncesi ortaya çıkan bir durum varsa hastalığın saptandığı dönemde sekonder seks karakterlerinin gelişimi ve dış genital organların durumuna göre tedavi yöntemi değişebilir. Prepubertal olgularda; eğer testis volümü düşük, skrotal yapılar ve penis gelişimi yetersiz ise tedaviye gelecekte ortaya çıkabilecek yapısal sorunları önlemek ve fertilite şansını arttırabilmek için gonadotropinler ile başlanması daha uygundur. Doğrudan başlanacak testosteron tedavisi, hormon eksikliğini giderse de testis volümünde azalmaya yol açabilir. Gonadotropin tedavisine önce LH etkisini sağlamak üzere tek başına insan koryonik gonadotropinlerle (hCG) ile başlanır. 6 aylık hCG tedavisi sonrası yeterli testiküler volüm elde edilememiş ise FSH etkisi ile skrotumu ve testis volümünü arttırmak amacıyla tedaviye human menopozal gonadotropinler (HMG) eklenir. 1 yılın sonunda yeterli testiküler volüm sağlanmış ve endojen testosteron üretimi başlanmış ise tedaviye ara verilerek fertilite beklentisi olana kadar testosteron ile devam edilir. Eğer yeterli testis volümüne ulaşılamamış ise kombine tedaviye 1 yıl daha devam edilebilir ve devamında testosteron tedavisi planlanır. Testosteron tedavisinin tüm prensipleri yukarıda primer hipogonadizmli hastalarda anlatılanlarla tamamen aynıdır (28,57,58). Edinsel sekonder hipogonadizmde fertilite şansını arttırabilmek amacıyla selektif östrojen reseptör modülatörü bir ajan olan klomifen sitrat ve testosterondan östrojene dönüşümü engelleyen aromataz inhibitörleri de kullanılabilir. Klomifen sitrat uygulaması kolay ve gonadotropinlere göre maliyeti daha düşüktür. 25 mg günaşırı dozlarla başlanarak, yanıta göre 50 mg/gün dozuna çıkarılabilir (59). Anastrazol ve letrozol gibi aromataz inhibitörü ajanlarda östrojene dönüşümü engelleyerek hipofiz üzerindeki negatif feedback’i bloke ederler. Böylece hipofizer FSH ve LH yapımı uyarılarak aşağıya daha fazla uyarı gitmesi sağlanabilir. Bu yolla hem sperm hem de testosteron üretimi arttırılabilir (60).

Postpubertal dönemde gelişmiş sekonder hipogonadizmli hastalarda, sekonder seks karekterleri, testis ve penis gelişimi çoğunlukla normal olduğundan, tedaviyi belirleyen temel faktör fertilite beklentisi olup olmadığıdır. Eğer hastada fertilite beklentisi yoksa; yukarda anlatılan şekliyle testosteron yerine koyma tedavisiyle devam edilir. Temel istek fertilite ve çocuk sahibi olmak ise prepubertal olgularda olduğu gibi ilk planda testosteron tedavisinden kaçınmak gerekir. Bu hastalarda tek başına hCG tedavisi fertiliteyi sağlamakta yeterli olabilir. Eğer 6 aylık LH tedavisine rağmen fertilite sağlanamaz ise hCG-HMG kombine tedavisine geçilebilir. Belli aralıklarla testosteron ölçümü ve semen analizi yapılarak tedavinin etkinliği gözden geçirilir. Fertilite sağlanırsa gonadotropin tedavisine ara verilerek bir sonraki fertilite beklentisine kadar testosteron ile tedaviye devam edilir (57,58,61). hCG ve HMG tedavisi oldukça pahalı ve sıklıkla ilaç temininde güçlüklerle karşılaşılan bir durumdur. Bu tedaviler, bu konuda deneyimli hekimlerin bulunduğu merkezlerde yapılmalıdır. Bu ilaçlar parenteral tedavilerdir ve çoğunlukla cilt altı uygulanırlar. İdeal olanı bu tedavilerin fizyolojik salınıma benzer şekilde 24 saat süresince pulsatil olarak infüzyon pompaları ile verilebilmesidir. Ancak bu tedavi şekli çok gelişmiş ilaç uygulama sistemleri ve araçları gerektirdiğinden, hemen daima hastaların kendi kendine subkütan enjeksiyon yapabildikleri klasik tedavi yolu tercih edilir. Haftada 2-3 gün 1500-5000 IU dozunda hCG ile subkütan tedaviye başlanır. 6 ayın sonunda hedefe ulaşılamadıysa 75-150 IU HMG ile günaşırı dönüşümlü tedaviye geçilir. Bu tedavilere yanıt elde edilmesi 2 yılı bulabilir ve bu süre geçmeden hastaların tedaviye yanıtsız olduğu değerlendirilmemelidir. Ancak 2 yılın sonunda hala fertilite sağlanamadıysa ve tedavinin eksiksiz yapıldığı düşünülüyorsa gonadotropin tedavisi sonlandırılarak testosteron yerine koyma tedavisine geçilebilir. Bu hastalarda da testosteron yerine koyma tedavisinin prensipleri aynı şekildedir. Sperm yapımı başlamasına rağmen yeterli sayı ve kalitede sperm üretilemiyorsa primer hipogonadizm hastalarında olduğu gibi cerrahi yolla sperm elde edilerek yardımcı üreme teknikleri ile fertilite sağlanabilir (57-61).

Obezite ilişkili testosteron düşüklüğü ve hipogonadizmde tedavi: Bu hastalarda testosteron düşüklüğü ve hipogonadizm artmış adipozite ile ilişkili fonksiyonel bir durum olduğundan temel tedavi kilo kontrolünün sağlanmasıdır. Yaşam tarzı değişiklikleri, diyet ve egzersiz ile kilo verilmesi sağlanmalıdır. Yeterli kilo kontrolü sağlanmadan testosteron tedavisi verilmemelidir. Yaşam tarzı değişiklikleri ile yeterli kontrol sağlanamıyorsa, medikal tedavi veya bariyatrik yöntemlerle kilo kontrolü sağlanabilir. Yapılan çalışmalar obez hastalarda düşük bulunan testosteron düzeylerinin kilo kaybıyla spontan olarak normale döndüğünü göstermektedir. Kilo kontrolüne rağmen iki ölçümde testosteron düzeyleri düşük, hipogonadizm semptom ve bulguları olan hastalara tedavi verilebilir. Ancak hastada temel öncelik fertilite ise, öncelikle klomifen sitrat veya aromataz inhibitörleri ile tedavi planlanır. Fertilite sağlanamaz ise hCG tedavisi planlanabilir (45 ,46). Geç başlangıçlı hipogonadizm tedavisi İlerleyen yaşla birlikte azalmaya başlayan testosteron düzeyleri her hastada tedavi anlamına gelmemelidir. 80 yaş üzerine tedavi verilmesi konusunda çekinceler bulunmaktadır. 65-80 yaş arasında ise hasta özellikleri iyi değerlendirilmelidir. Ancak 2-4 hafta arayla yapılan en az iki ölçüme göre testosteron düzeyi düşük olan bir hastada, hipogonadizm semptom ve bulguları da eşlik ediyorsa tedavi kararı verilmelidir. Tedavi öncesi tüm hastalar yukarıda belirtilen mutlak kontrendikasyonlar açısından taranmalı, etki ve yan etkiler konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Tedaviye hasta uyumu en iyi ajanla başlanmalı, 3 ay aralarla testosteron düzeyi ölçülerek semptom ve bulgularda gerileme olup olmadığı değerlendirilmelidir. Testosteron düzeyi 350-400 ng/dl orta normal aralıkta tutularak takipler sürdürülmelidir. Yan etki gelişen veya 6 ayın sonunda yeterli klinik yanıt alınamayan hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir (19, 62).

Kaynaklar:

1. Pask A. The Reproductive System. Adv Exp Med Biol. 2016; 886: 1-12.
2. Nishimura H, L’Hernault SW. Spermatogenesis. Curr Biol. 2017 Sep 25; 27(18): R988-R994.
3. Zirkin BR, Papadopoulos V. Leydig cells: formation, function, and regulation. Biol Reprod. 2018 Jul 1; 99(1):101-11. doi: 10.1093/biolre/ioy059.
4. O’Donnell L, Stanton P, de Kretser DM. Endocrinology of the Male Reproductive System and Spermatogenesis. 2017 Jan 11. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland HJ, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Singer F, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–. PMID: 25905260.
5. de Kretser DM, Loveland KL, Meinhardt A, Simorangkir D, Wreford N. Spermatogenesis. Hum Reprod. 1998 Apr; 13 Suppl 1: 1-8.
6. Vermeulen A, Kaufman JM. Ageing of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men. Horm Res. 1995; 43(1-3): 25-8. doi: 10.1159/000184233.
7. Plant TM. 60 Years of Neuroendocrinology: The hypothalamo-pituitary-gonadal axis. J Endocrinol. 2015 Aug; 226(2): T41-54. doi: 10.1530/ JOE-15-0113. 434
8. Lasaga M, Debeljuk L. Tachykinins and the hypothalamo-pituitary-gonadal axis: An update. Peptides. 2011 Sep;32(9):1972-8. doi: 10.1016/j. peptides.2011.07.00
9. Biason-Lauber A. The Battle of the Sexes: Human Sex Development and Its Disorders. Results Probl Cell Differ. 2016; 58: 337-82.
10. Basaria S. Male hypogonadism. Lancet. 2014 Apr 5; 383(9924): 1250- 63. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61126-5.
11. Rey RA, Grinspon RP, Gottlieb S, et al. Male hypogonadism: an extended classification based on a developmental, endocrine physiology-based approach. Andrology. 2013 Jan; 1(1): 3-16. doi: 10.1111/j.2047- 2927.2012.00008.x.
12. Salonia A, Rastrelli G, Hackett G, et al. Paediatric and adult-onset male hypogonadism. Nat Rev Dis Primers. 2019 May 30; 5(1): 38. doi: 10.1038/s41572-019-0087-y.
13. Eid W, Biason-Lauber A. Why boys will be boys and girls will be girls: Human sex development and its defects. Birth Defects Res C Embryo Today. 2016 Dec; 108(4): 365-79.
14. She ZY, Yang WX. Molecular mechanisms involved in mammalian primary sex determination. J Mol Endocrinol. 2014 Aug; 53(1): R21-37.
15. Lee PA, Nordenström A, Houk CP, et al. Global DSD Update Consortium. Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care. Horm Res Paediatr. 2016; 85(3): 158-80.
16. Witchel SF. Disorders of sex development. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Apr; 48: 90-102.
17. Kurtoğlu S, Baştuğ O. Mini puberty and its interpretation. Turk Pediatri Ars. 2014 Sep 1; 49(3): 186-91. doi: 10.5152/tpa.2014.2038.
18. Chulani VL, Gordon LP. Adolescent growth and development. Prim Care. 2014 Sep; 41(3): 465-87. doi: 10.1016/j.pop.2014.05.002.
19. Koskenniemi JJ, Virtanen HE, Toppari J. Testicular growth and development in puberty. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017 Jun; 24(3): 215-24. doi: 10.1097/MED.0000000000000339.
20. Nieschlag E. Late-onset hypogonadism: a concept comes of age. Andrology. 2020 Nov; 8(6): 1506-11. doi: 10.1111/andr.12719.
21. Salonia A, Rastrelli G, Hackett G, et al. Paediatric and adult-onset male hypogonadism. Nat Rev Dis Primers. 2019 May 30; 5(1): 38. doi: 10.1038/s41572-019-0087-y.
22. Bonomi M, Rochira V, Pasquali D, Balercia G, Jannini EA, Ferlin A, Klinefelter ItaliaN Group (KING). Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J Endocrinol Invest. 2017 Feb; 40(2): 123-34. doi: 10.1007/s40618-016-0541-6.
23. Ross A, Bhasin S. Hypogonadism: Its Prevalence and Diagnosis. Urol Clin North Am. 2016 May; 43(2): 163-76. doi: 10.1016/j.ucl.2016.01.002.
24. Rey RA, Grinspon RP, Gottlieb S, et al. Male hypogonadism: an extended classification based on a developmental, endocrine physiology-based approach. Andrology. 2013 Jan; 1(1): 3-16. doi: 10.1111/j.2047- 2927.2012.00008.x.
25. Stamou MI, Georgopoulos NA. Kallmann syndrome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism. Metabolism. 2018; 86: 124- 34. doi: 10.1016/j.metabol.2017.10.012.
26. Topaloğlu AK. Update on the Genetics of Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Dec 30; 9(Suppl 2): 113-22. doi: 10.4274/jcrpe.2017.S010.
27. Richard-Eaglin A. Male and Female Hypogonadism. Nurs Clin North Am. 2018 Sep; 53(3): 395-405. doi: 10.1016/j.cnur.2018.04.006.
28. Marcelli M, Mediwala SN. Male hypogonadism: a review. J Investig Med. 2020 Feb; 68(2): 335-56. doi: 10.1136/jim-2019-001233.
29. Howard SR, Dunkel L. Management of hypogonadism from birth to adolescence. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018; 32(4): 355-72. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.011.
30. Pivonello R, Menafra D, Riccio E, et al. Metabolic Disorders and Male Hypogonadotropic Hypogonadism. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 345. doi: 10.3389/fendo.2019.00345.
31. Fraietta R, Zylberstejn DS, Esteves SC. Hypogonadotropic hypogonadism revisited. Clinics (Sao Paulo). 2013; 68 Suppl 1(Suppl 1): 81-8. doi: 10.6061/clinics/2013(sup01)09.
32. Duca Y, Aversa A, Condorelli RA, Calogero AE, La Vignera S. Substance Abuse and Male Hypogonadism. J Clin Med. 2019 May 22; 8(5): 732. doi: 10.3390/jcm8050732.
33. El Osta R, Almont T, Diligent C, Hubert N, Eschwège P, Hubert J. Anabolic steroids abuse and male infertility. Basic Clin Androl. 2016 Feb 6; 26: 2. doi: 10.1186/s12610-016-0029-4.
34. Gibson D, Workman C, Mehler PS. Medical Complications of Anorexia Nervosa and Bulimia Nervosa. Psychiatr Clin North Am. 2019 Jun; 42(2): 263- 74. doi: 10.1016/j.psc.2019.01.009.
35. Westmoreland P, Krantz MJ, Mehler PS. Medical Complications of Anorexia Nervosa and Bulimia. Am J Med. 2016 Jan; 129(1): 30-7. doi: 10.1016/j. amjmed.2015.06.031.
36. Goldman AL, Bhasin S, Wu FCW, Krishna M, Matsumoto AM, Jasuja R. A Reappraisal of Testosterone’s Binding in Circulation: Physiological and Clinical Implications. Endocr Rev. 2017 Aug 1; 38(4): 302-24. doi: 10.1210/ er.2017-00025.
37. Livingston M, Kalansooriya A, Hartland AJ, Ramachandran S, Heald A. Serum testosterone levels in male hypogonadism: Why and when to check-A review. Int J Clin Pract. 2017 Nov; 71(11): e12995. doi: 10.1111/ijcp.12995.
38. Keevil BG, Adaway J. Assessment of free testosterone concentration. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019 Jun; 190: 207-11. doi: 10.1016/j.jsbmb.2019.04.008.
39. http://www.issam.ch/freetesto.htm
40. Neto FT, Bach PV, Najari BB, Li PS, Goldstein M. Spermatogenesis in humans and its affecting factors. Semin Cell Dev Biol. 2016 Nov; 59: 10-26. doi: 10.1016/j.semcdb.2016.04.009.
41. Shiraishi K, Matsuyama H. Gonadotoropin actions on spermatogenesis and hormonal therapies for spermatogenic disorders [Review]. Endocr J. 2017; 64(2): 123-31. doi: 10.1507/endocrj.EJ17-0001.
42. Garrido N, Hervás I. Personalized Medicine in Infertile Men. Urol Clin North Am. 2020 May; 47(2): 245-55. doi: 10.1016/j.ucl.2019.12.011.
43. Yeap BB, Wu FCW. Clinical practice update on testosterone therapy for male hypogonadism: Contrasting perspectives to optimize care. Clin Endocrinol (Oxf). 2019 Jan; 90(1): 56-65. doi: 10.1111/cen.13888.
44. Klein DA, Emerick JE, Sylvester JE, Vogt KS. Disorders of Puberty: An Approach to Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2017; 96(9): 590-9.
45. Koskenniemi JJ, Virtanen HE, Toppari J. Testicular growth and development in puberty. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017 Jun; 24(3): 215-24. doi: 10.1097/MED.0000000000000339.
46. Fernandez CJ, Chacko EC, Pappachan JM. Male Obesity-related Secondary Hypogonadism-Pathophysiology, Clinical Implications and Management. Eur Endocrinol. 2019 Aug; 15(2): 83-90. doi: 10.17925/ EE.2019.15.2.83.
47. Grossmann M. Hypogonadism and male obesity: Focus on unresolved questions. Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Jul; 89(1): 11-21. doi: 10.1111/ cen.13723.
48. Corona G, Pizzocaro A, Lanfranco F, Klinefelter ItaliaN Group (KING). Sperm recovery and ICSI outcomes in Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2017; 23(3): 265-75. doi: 10.1093/humupd/dmx008.
49. Flannigan R, Bach PV, Schlegel PN. Microdissection testicular sperm extraction. Transl Androl Urol. 2017 Aug; 6(4): 745-52. doi: 10.21037/ tau.2017.07.07.
50. Petering RC, Brooks NA. Testosterone Therapy: Review of Clinical Applications. Am Fam Physician. 2017; 96(7): 441-9. Erratum in: Am Fam Physician. 2019 Oct 1;100(7):393.
51. Salter CA, Mulhall JP. Guideline of guidelines: testosterone therapy for testosterone deficiency. BJU Int. 2019 Nov; 124(5): 722-9. doi: 10.1111/ bju.14899.
52. Kwong JCC, Krakowsky Y, Grober E. Testosterone Deficiency: A Review and Comparison of Current Guidelines. J Sex Med. 2019 Jun; 16(6): 812-20. doi: 10.1016/j.jsxm.2019.03.262.
53. Gagliano-Jucá T, Basaria S. Testosterone replacement therapy and cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol. 2019 Sep; 16(9): 555-574. doi: 10.1038/ s41569-019-0211-4.
54. Yassin A, AlRumaihi K, Alzubaidi R, Alkadhi S, Al Ansari A. Testosterone, testosterone therapy and prostate cancer. Aging Male. 2019 Dec; 22(4): 219-27. doi: 10.1080/13685538.2018.1524456.
55. Davidson E, Morgentaler A. Testosterone Therapy and Prostate Cancer. Urol Clin North Am. 2016 May; 43(2): 209-16. doi: 10.1016/j. ucl.2016.01.007. 55. Molitch ME. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA. 2017; 317(5): 516-24. doi: 10.1001/jama.2016.19699.
56. Mehta GU, Lonser RR. Management of hormone-secreting pituitary adenomas. Neuro Oncol. 2017; 19(6): 762-73. doi: 10.1093/neuonc/now130. 57. Yang L, Chen HS, Qu R, Zhang SX. Diagnosis and treatment of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in males. Zhonghua Nan Ke Xue. 2018; 24(8): 744-7.
57. Young J, Xu C, Papadakis GE, et al. Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocr Rev. 2019; 40(2): 669-710. doi: 10.1210/er.2018-00116.
58. Wheeler KM, Sharma D, Kavoussi PK, Smith RP, Costabile R. Clomiphene Citrate for the Treatment of Hypogonadism. Sex Med Rev. 2019 Apr; 7(2): 272-6. doi: 10.1016/j.sxmr.2018.10.001.
59. Awouters M, Vanderschueren D, Antonio L. Aromatase inhibitors and selective estrogen receptor modulators: Unconventional therapies for functional hypogonadism? Andrology. 2020 Nov; 8(6): 1590-7. doi: 10.1111/ andr.12725.
60. Lin J, Mao J, Wang X, Ma W, Hao M, Wu X. Optimal treatment for spermatogenesis in male patients with hypogonadotropic hypogonadism. Medicine (Baltimore). 2019 Aug; 98(31): e16616. doi: 10.1097/ MD.0000000000016616
61. Shalender Bhasin, Juan P Brito, Glenn R Cunningham, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018; 103 (5): 1715–44.