Nis 01 2022
Kapalı

Eritrositler ve Hastalıkları

Alıntılandığı kaynak: Acar C. Eritrositler ve Hastalıkları. İn Özkocaman V, Özkalemkaş F (eds). Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;13-21

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Dr. Celal ACAR

Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı

*Eritropoez Eritrositlerin yapımı

*Eritrositlerin yıkımı

*Eritropoetin düzeyini arttıran durum ve etkenler

*Eritropoetin düzeyini azaltan durum ve etkenler

*Eritrosit morfolojisinin nomenklaturası (akantosit, anizositoz, anulositler, vb…)

Anahtar Kelimeler: Eritropez, morfoloji

1.1) Eritropoez

Hematopoezin bir parçası olan eritropoez; pluripotent hematopoietik kök hücrelerin (HKH) eritroid öncüllere farklılaşarak eritrositleri oluşturduğu karmaşık, çok basamaklı bir süreç olarak tanımlanabilir (1). Bu süreçte günde yaklaşık 200x 10 9 eritrosit üretilir ve periferik dolaşıma katılmaktadır (2). Doğumdan itibaren hematopoez kemik iliğinde gerçekleşir. Farklılaşma ve kendini yenileyebilme yeteneğine sahip hematopoetik kök hücre (HKH) eritropoezin ilk aşamalarında, ortak myeloid öncül hücrelere sonrasında megakaryositik-eritroid öncül hücrelere daha sonrasında da yönlendirilmiş (committed) eritroid öncüllere farklılaşır (1). Bu hücreler sadece eritroid seriye yönlenmiş ilk hücreler olup ilk olarak gelişen BFU-E (burst-forming unit- erythroid) hücreleri sonrasında CFU-E (Colony Forming Units-Eritroid) öncül hücrelerine farklılaşır. Bir sonraki aşamada, bu üniteler genellikle kemik iliği aspirasyonlarında tanınabilen en öncül eritroid hücre olan geniş proeritroblast kolonilerine farklılaşırlar. Proeritroblastlar olgunlaşma sırasına göre bazofilik, polikromatofilik ve ortokromatofilik olarak isimlendirilen eritroblastlara farklılaşır. Bu dönemde giderek hücre boyutu azalır, çekirdek kromatini yoğunlaşır ve sitoplazmadaki hemoglobin miktarı artar. Proliferasyon kapasitesi hücre olgunlaştıkça azalmaya başlar. Son olarak ortokromatofilik eritroblast çekirdeğini atarak retikülositi oluşturur. Daha sonrasında retikülosit bikonkav yapı alarak eritrosite dönüşür (1). Bütün bu süreçler kemik iliğinin nişlerinde makrofajlar çevresinde gerçekleşir. Bu makrofajlar eritroid farklılaşma için gerekli olan hücresel etkileşimlere, atılan çekirdeğin fagositozuna, öncül hücrelere demir transferine yardımcı olur, pozitif ve negatif geri dönüş mekanizmaları ile eritropoezin hızının düzenlenmesine katkıda bulunurlar. Ayrıca, salgıladıkları insülin benzer büyüme faktörü-1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1) gibi sitokinler ile proliferasyon ve olgunlaşmayı desteklerler (1). Eritrositlerin dolaşımdaki yaşam döngüsü yaklaşık 120 gündür. Dalak ve karaciğerdeki makrofajlar tarafından yaşlanmış, uygun olmayan veya hasarlanmış eritrositler dolaşımdan uzaklaştırılır. Normal şartlarda dolaşımdaki eritrositlerin %1 kadarı dolaşımdan uzaklaştırılır ve yenilenir. Konumuzun alıntılandığı kitabımızın 14. Sayfasında yer alan Şekil-1’ de eritropoezin aşamaları genel olarak şematize edilmiştir (1). (Bkz şekil 1 sayfa 14)

1.1.a) Eritropoezin düzenlenmesi:

Eritropoez, yaşam boyu kararlı bir hemoglobin düzeyinin sağlanması için çeşitli iletişim ağları ve yolaklar tarafından kontrol edilir. Transkripsiyon faktörleri ve epigenetik düzenleyiciler bu sürecin ana yöneticisidir.

GATA-1; eritroid kökene yönlendirilmiş (committed) öncüllerin ana düzenleyici transkripsiyon faktörüdür. Globulin ve hem sentezi, glikoforin, eritropoetin (EPO) reseptörü ve anti apopitotik BH-3 (Bcl-2 homology (BH)) genleri gibi bazı eritroid farklılaşma ilişkili genlerin transkripsiyonunu etkileyerek eritropoezi tetikler. Diğer düzenleyiciler arasında tiroid hormonları, androjenler, kortikosteroidler, activin / inhibin gibi hormonlar, vitaminler, demir ve demir metabolizması düzenleyicileri ile kök hücre faktörü, interlökin-3 gibi büyüme faktörleri bulunur (2). Eritrosit üretiminin ana sitokin düzenleyicisi olan EPO, esas olarak böbrekte sentezlenen ve kemik iliğindeki eritroid öncülleri hedef alan doku oksijenasyonunu amaçlayan salgısal bir sitokindir (3). EPO ekspresyonu; hipoksi varlığında artar ve transkripsiyon faktörü olan hipoksi uyarılabilir (inducible) faktör- (HIF- ) aracılığı ile sağlanır. EPO geç eritroid öncüllerde JAK2 kinaz üzerinden STAT5 aktivasyonunu yapan homodimerik reseptöre bağlanarak işlev görür ve myeloid seride sağkalımı arttırır. EPO ayrıca sıklıkla GATA-1 üzerinden olan eritroid farklılaşmanın devamlılığını sağlar (2). Eğer EPO düşük düzeyde ise veya hücrenin EPO duyarlılığı yetersiz ise öncül hücreler kaspaz aktivasyonu üzerinden apopitoza ilerler. Bir diğer düzenleme mekanizması ise kemik iliğinde bulunan eritroid adalardaki geç eritroid öncüllerin FAS ligandını eksprese ederek FAS eksprese eden erken eritroid öncülerde kaspazlar üzerinden apopitozu ve maturasyon duraksamasını tetiklemesidir. Ancak; önemli bir eritrosit ihtiyacı olması durumunda geç eritroid öncüller fazla olsa bile eritropoetin bu negatif geri dönüş etkisini engelleyerek eritroid öncüllerin sağkalımını ve farklılaşmasını sağlayabilir (2). Uygun eritroid üretimin sağlanabilmesi için demirin varlığı önemlidir. Demirin kararlı bir şekilde sağlanabilmesi için; transferrin ve transferrin reseptörleri, karaciğerde üretilen hepsidin ve hepsidinin hedefi olan enterositlerden ve makrofajlardan diğer hücreleri demir iletimini sağlayan ferroportin reseptörü önemli bir yer tutmaktadır. Son yıllarda, eritroid öncüllerden hücrelerden sentezlenen eritroferonun hepsidinin ana düzenleyicisi olduğu tanımlanmıştır. Demir metabolizmasında transferrin reseptörü-1’ in demir alımındaki rolüne ek olarak, EPO tarafından indüklenen MAP kinaz ve fosfoinositid 3 kinaz/AKT yollarını tetikleyerek eritropoezin düzenlenmesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir (3).

1.1.b) Eritropoetin

Eritropoez oksijen duyarlı mekanizmalar ile hassas bir şekilde kontrol edilmektedir. Bu mekanizmanın temel faktörü olan EPO ve bağlandığı EPO reseptörüdür (EPOR). EPO’ nun reseptörüne bağlanması sonrasında hücre içi sinyal yolaklar aktive olarak eritroid maturasyonu sağlanır. EPO’ nun etkileri esas olarak öncül CFU-E hücrelerinde ve proeritroblastlar üzerinde belirgindir. Ana üretim yeri böbrekteki peritübüler fibroblast benzeri intersitisyel hücreler olup karaciğer, dalak, kemik iliği, akciğer ve beyin dokularında da üretim sınırlı oranda görülebilir (3). EPO üretimi, hipoksi uyarılabilir (inducible) faktör (HIF) ile hipoksi yanıt (response) elementlerinin (HRE) EPO geninin promotor bölgesinde bağlanması sonucunda EPO transkripsiyonunun aktifleşmesi ile sağlanır. Alfa ve beta subunitlerinden oluşan HIF proteininin yıkımı ise oksijen varlığında artar ve bu sayede doku oksijenasyonu stabil halde tutulur. Bu yıkım, pirolil hidroksilaz enzimlerinin oksijen ve 2-oksoglutarat (alfa ketoglutarik asit) varlığında HIF- ’ daki prolin rezidülerinin hidroksillenmesi ile başlar. Bu hidroksillenme sonucunda E3 ubiquitin ligaz kompleksinin bir bileşeni olan Von Hippel–Lindau proteini (pVHL) HIF heterodimerine bağlanır ve bu bağlanmanın ardından HIF ubikitinasyona uğrayarak hedeflenir ve proteozomlar tarafından yıkılır. Ayrıca HIF’ in transkripsiyon aktivatörlerine bağlanmasını engelleyerek EPO sentezini azaltan bir diğer oksijen bağımlı enzimde FIH (factor inhibiting HIF) enzimidir. HIF heterodimeri ayrıca EPO dışında bir çok geni aktive etmektedir. Bu genler; eritrosit üretimine de faydası olabilecek glikolitik enzimleri, VEGF gibi anjiyojenik faktörleri ve ferroportin ile transferrin gibi demir alım proteinleri kodlayan genlerdir (3).

1.1.c) Eritropoetin yetersiz üretimi

Böbrek yetmezliğinde, metabolik atıkların birikmesinden kaynaklanan eritropoez baskılanması ve kısmen de eritrosit ömründe olan orta derecede azalma nedeniyle genellikle şiddetli anemi gelişir. Bununla birlikte renal anemide en önemli etmen yetersiz EPO üretimi olup genellikle, renal fonksiyon bozukluğunun derecesi ile aneminin derinliği birbiri ile uyumlu seyretmektedir. Bir çok nedene bağlı gelişebilen renal yetmezlikte düşük EPO üretimi; böbrekte EPO üretiminden sorumlu hücrelerin hasarına veya üretimin inflamatuar sitokinler tarafından baskılanmasına bağlıdır (4). Bağ dokusu hastalıkları, kanser, akut ve kronik enfeksiyonlar gibi inflamatuar süreçlerde sitokinlerin EPO gen ekspresyonunu baskılaması nedeni ile renal yetmezlikteki kadar olmasa da EPO üretiminde azalma görülür (4). Belirli metallere maruz kalma, renal proksimal tübülün yapısında ve işlevinde bozuklukla sonuçlanabilir ve bu da, global böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla orantılı olarak EPO üretiminin baskılanmasına neden olabilir. Böyle bir patogenetik süreç, muhtemelen, sisplatin ile tedavi edilen kanser hastalarında veya kronik kadmiyum intoksikasyonundan muzdarip bireylerde sıklıkla karşılaşılan belirgin aneminin temelidir (4). Belirli metallerin maruziyetine bağlı böbrek proksimal tübülünde gelişen bozukluklar sonucunda renal fonksiyon ile uyumsuz EPO üretiminde baskılanmalar görülebilir. Bu durum, sisplatin kullanımında veya kadmiyum intoksikasyonunda anemiye neden olabilir (4).

1.1.d) Eritropoetinin aşırı üretimi

Polisitemia vera gibi otonom eritrosit üretiminin görüldüğü primer polisitemilerde düşük serum EPO düzeyi beklenirken kronik hipoksemi gibi sekonder polisitemilerde artmış serum EPO düzeyi beklenir. En yüksek hematokrit değerleri sağdan sola şantın görüldüğü kalp hastalarında görülür iken kronik obstrüktif akciğer hastalarında EPO baskılanması yaratabilecek eşlik eden enfeksiyonlara bağlı hipoksi ilişkili eritropoetik yanıt değişken olabilir (4). Hemoglobinin oksijen ile doygunluğunu gösteren disosiyasyon eğrisinde sola kaymanın görüldüğü artmış oksijen afinitesine sahip eritrositler nedeni ile hastalarda hücresel düzeyde hipoksi görülebilir. Bu hastalarda; hemoglobinin %50’ sinin oksijene doyduğu oksijen basıncı normalden düşüktür ve hipoksiye bağlı EPO artışı ilişkili eritrositoz vardır. Bu bozukluk; globulin zinciri mutasyonlara bağlı gelişebileceği gibi sitokrom b5 redüktaz eksikliği ilişkili methemoglobinemide ve 2,3 bifosfogliserat eksikliğinde görülmektedir. Oksijenin dokulara dağıtımı bozuk olmasına rağmen artmış oksijen taşıma kapasitesi nedeni ile hastalar sıklıkla asemptomatiktir (4). Bazı olgularda arteriyel veya hücresel hipoksiden bağımsız olarak uygunsuz ve otonom EPO artışı olabilir. Bu olguların çoğunda oksijen duyarlılığından veya HIF düzenlenmesinden sorumlu olan genlerde sporadik veya germline mutasyon mevcuttur. Özellikle EPO üretiminin fizyolojik olarak var olduğu böbrek, karaciğer ve serebellum kaynaklı olmak üzere birçok malignitede uygunsuz olarak aşırı EPO üretimi ilişkili eritrositoz görülebilir. EPO üretiminde ve bir çok gende transkripsiyon faktörü olan HIF- proteininin oksijen artışı durumunda yıkımını sağlayan Von Hippel-Lindau (VHL) genindeki ailesel veya sporadik mutasyonlar nedeni ile artmış vasküler yapıya sahip böbrek ve merkezi sinir sistemi tümörleri ortaya çıkabilir. Bu tümörlerde vasküler endotelyal büyüme faktörü ve EPO artışı ilişkili artmış vaskülarite ile eritrositoz beklenir. Daha sıklıkla Çuvaş halkında karşımıza çıkan bir başka VHL mutasyonunda ise tümöral risk artışından ziyade eritrositoz ilişkili trombotik ve hemorajik komplikasyonlar ön plandadır. VHL dışında HIF aktivasyonuna neden olabilecek mutasyonlar tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar; HIF proteinin yıkımı için gerekli olan hidroksilasyonu sağlayan enzimin veya VHL proteininin HIF proteinine bağlanmasını engelleyen, hidroksilasyon enzimlerinin fonksiyon kaybına neden olan mutasyonlardır (4). 1.1.e) Eritrosit morfolojisinin isimlendirilmesi Otomatik kan sayım cihazları; eritrositlerin sayımı, dağılımı, indeksleri ve hemoglobin miktarı hakkında genellikle doğu bilgi verse de tam kan sayımı ve periferik kan yaymasının beraber değerlendirilmesi nicel ve nitel değerlendirmeyi birleştirerek tanısal incelemelere önemli bir katkıda bulunur.

Eritrositler; 7,5 µm çapında, yuvarlak veya hafifçe oval, ortasında yaklaşık 1/3 oranında solukluğu bulunan hücrelerdir. Eritrositlerin boyut, şekil, boyanma anormalliklerinin ve hücre içi inklüzyonların belirlenmesi için periferik yayma temel bir tetkiktir. Eritrosit terminolojisinde çeşitli farklılıklar olabilir. Görülen anormallikler, benzer tanımlamalar ve ilişkili klinik durumlar aşağıdaki tabloda ifade edilmiştir (5).

Tablo 1. Eritrositlerin terminolojisi

(G6PD: Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz. TTP: Trombotik trombositopenik purpura. MDS: Miyelodisplastik sendrom. DİK: Dissemine intravasküler koagülasyon. HÜS: Hemolitik üremik sendrom.)

Önerilen tanımlama Eş anlamlıları Sık ilişkili klinik durumlar
Akantosit Burr hücresi, piknosit, spurr hücresi Karaciğer hastalığı, E vit. eksikliği, abetalipoproteinemi, McLeod sendromu
Bazofilik noktalanma Punktat bazofili Kurşun zehirlenmesi, hemoglobinopati, Talasemi, anormal hgb sentezi
Isırık hücresi Keratosit G6PD eksikliği
Blister hücresi G6PD eksikliği, oksidatif hemoliz
Ekinosit Burr hücresi, piknosit, poikilosit Karaciğer ve böbrek hastalıkları, pirüvat kinaz eksikliği
Eliptosit Kalem-sigara hücresi, ovalosit Demir eksikliği, herediter eliptositoz
Howell-jolly cismi – Hiposplenizm, hemolitik anemi, megaloblastik anemi
Hipokromi Anülosit, yüzük formu Demir eksikliği, talasemi, Hemoglobinopati, G6PD eksikliği
Makrosit Makronormosit, megalosit B12/folat eksikliği, karaciğer hastalığı, MDS
Mikrosit Mikronormosit Demir eksikliği, talasemi
Ovalosit Eliptosit, sigara hücresi Demir eksikliği, herediter eliptositoz
Pappenheimer cisimleri – Sideroblastik anemi, hemoglobinopati, hiposplenizm
Poikilosit Burr hücresi, spur hücresi, piknosit –
Polikromazi – Hemolitik anemi, tedavi ilişkili
Şiştosit Burr hücresi, miğfer hücresi, poikilosit TTP, DİK, HÜS, renal hastalık
Sferosit – Herediter sferositoz, yanık, yanlış transfüzyon, otoimmün hemolitik anemi
Hedef hücre Kodosit, leptosit Karaciğer hastalığı, talasemi, hemoglobinopati
Gözyaşı hücresi Dakrosit Miyelofibrozis

 

1.1.e.1) Eritrositlerin uygun dağılmadığı durumlar

Aglütinasyon: Sıklıkla eritrositlere karşı oluşan soğuk antikorlara bağlı eritrositlerin üzüm salkımlarına benzeyen düzensiz kümeler şeklinde görülmesidir. Yalancı bir MCV artışı ile eritrosit sayısı düşüklüğüne neden olarak ortalama eritrosit hemoglobin miktarında ve konsantrasyonunda yanlış bir artışa neden olur.

Rulo formasyonu: Genellikle plazma protein artışına bağlı görülen, eritrositlerin yan yana düzenli bir şekilde dizilmiş şekilde görülmesidir.

1.1.e.2) Eritrositlerin boyut, renk anormallikleri

Anizositoz: Eritrositlerin boyutları arasında görülen artmış değişkenlik olarak tanımlanır.

Dimorfizm: İki ayrı eritrosit popülasyonunun varlığı olarak tanımlanır.

Hipokromi: Eritrositleri ortasında bulunan solukluğun 1/3’ den fazla olmasıdır.

Makrosit: Hacmi >100 fL, çapı >8,5 µm olan artmış eritrositlerdir.

Mikrosit: Hacmi <80 fL, çapı <7 µm olan artmış eritrositlerdir.

Polikromazi: Normalden biraz daha iri yapıda ve sitoplazmasındaki kalıntı RNA nedeni ile mavi-gri görünümde olan eritrositleri ifade eder.

1.1.e.3) Eritrositlerin şekil anormallikleri

Akantosit (spur cell): Düzensiz aralıklı değişken uzunluğa ve kalınlığa sahip çıkıntıları olan hipokromik kırmızı hücrelerdir.

Isırık hücresi (Bite cell): Dalak tarafından Heinz cisminin uzaklaştırılması sonucunda ısırık izi gibi görünen kavisli membran kusurlarına sahip eritrositleri tanımlar.

Blister hücresi: Hücre içindeki hemoglobinin hücrenin bir yarısına çekilmiş gibi göründüğü ve geri kalan tarafında kenarı boş bir zar olarak göründüğü eritrositlerdir.

Ekinosit: Kısa, düzenli aralığa sahip çıkıntıları olan disk yapısını kaybetmiş eritrositlerdir.

Eliptosit ve ovalosit: Uzun aksı kısa aksının 2 katından daha fazla olan eritrositler eliptosit, uzun aksı kısa aksının 2 katından az olan eritrositler ovalosit olarak isimlendirilir.

Düzensiz büzüşmüş hücreler: Ortadaki solukluğun kaybolduğu sferositten farklı olarak düzensiz sınırlara sahip, yoğun ve küçük eritrositlerdir

Poikilosit: Anormal şekilli eritrositleri tanımlar.

Şiştosit: Dolaşımda gelişen mekanik hasar sonucu oluşan eritrosit parçalarını ifade eder.

Orak hücre: HbS’ nin polimerizasyonu sonucunda hilal veya orak şekline gelmiş eritrositlerdir.

Sferosit: Orta solukluğun kaybolduğu küçük ve yoğun bir yapıya sahip küresel eritrositlerdir.

Stomatosit: Unikonkav, orta solukluğun yarık benzeri olduğu eritrositler olarak tanımlanır. Hedef hücreler: Ortadaki solukluk alanında artmış boyanmanın görüldüğü yüzey alanı ile hacim oranının artmış olduğu ince yapılı eritrositlerdir.

Gözyaşı hücreleri: Göz yaşı veya armut şeklinde görülen eritrositlerdir.

1.1.e.4) Eritrositlerin içi inklüzyonlar

Bazofilik noktalanma: Eritrositlerin sitoplazmasında anormal şekilde kümelenmiş ribozomların neden olduğu mavi granüllerdir.

Howell-jolly cisimleri: Eritrosit sitoplazmasında genellikle tek başına olan içlerinde nükleer materyal bulunan küçük ve düzgün sınırlı inklüzyonlardır.

İntrasellüler hemoglobin kristalleri: HbC ve HbSC hastalığında görülebilen değişken boyutlu, koyu renkli sivri uçlı kristallerdir.

Eritrosit içi mikroorganizmalar: Bakteriyel, fungal, protozoal, parazitik nedenlerle oluşan hücre içi canlılardır. Özellikle sıtmanın tanısı ve klinik yönetiminde bu hücre içi görünümler önemli rol oynamaktadır.

Pappenheimer cisimleri: Eritrositlerin içinde bulunan çok sayıda ve bazofilik olan, değişken boyut, şekil ve dağılıma sahip demir içeren cisimlerdir.

Çekirdekli eritrositler: Çekirdeğini henüz atmamış eritrosit öncülü olan eritroblastlardır

KAYNAKLAR

  1. Zivot A, Lipton JM, Narla A, Blanc L. Erythropoiesis: insights into pathophysiology and treatments in 2017. Mol Med. 2018 Mar 23;24(1):11. doi: 10.1186/s10020-018- 0011-z
  2. Valent P, Büsche G, Theurl et al. Normal and pathological erythropoiesis in adults: from gene regulation to targeted treatment concepts. Haematologica. 2018 Oct;103(10):1593-1603. doi: 10.3324/haematol.2018.192518
  3. Bhoopalan SV, Huang LJ, Weiss MJ. Erythropoietin regulation of red blood cell production: from bench to bedside and back. F1000Res. 2020 Sep 18;9:F1000 Faculty Rev-1153. doi:10.12688/f1000research.26648.1
  4. Bunn HF. Erythropoietin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Mar 1;3(3):a011619. doi: 10.1101/cshperspect.a011619
  5. Palmer L, Briggs C, McFadden S et al. ICSH recommendations for the standardization of nomenclature and grading of peripheral blood cell morphological features. Int J Lab Hematol. 2015 Jun;37(3):287-303