ERİŞKİN AKUT MİYELOİD LÖSEMİ (AKUT PROMİYELOSİTİK LÖSEMİ DIŞI)
Alıntılandığı kaynak: Yalçın C. Erişkin Akut Miyeloid Lösemi (Akut Promiyelositik Lösemi Dışı). İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;157-162
Dr. Cumali YALÇIN
Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa
Anahtar Kelimeler: Akut miyeloid lösemi, AML
GİRİŞ
Akut miyeloid lösemi (AML) klonal bir hematopoetik kök hücre hastalığı olup, erişkinde görülen akut lösemilerin yaklaşık %80’ini oluşturur.
Tanı anındaki medyan yaş 65 olup, insidansı erişkin popülasyonda 3-5/100.000 arasındadır. Yeni tanı alan AML olgularının %70’i 55 yaş üstüdür.
Hastalık kemik iliği, çevre kanı ve dokularda blast adı verilen öncü hücrelerin anormal ve denetimsiz çoğalmasına bağlı olarak ortaya çıkar. AML morfolojik, immünolojik ve genetik olarak farklı alt gruplarda sınıflandırılmıştır.
Tedavi hastanın yaşı, performansı, risk faktörleri ve komorbid hastalıkları göz önünde bulundurularak planlanır (1,2).
SINIFLANDIRMA
AML eski Fansız-Amerikan-İngiliz (FAB) morfolojik sınıflandırmasına göre M0’dan M7’ye kadar sınıflandırılmaktaydı. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflandırması son olarak 2016 yılında değiştirilmiştir (Tablo 1 ve Tablo 2).
Tablo 1. DSÖ 2016 AML Sınıflandırması
| *Tekrarlayan genetik anomalilerin görüldüğü AML
*Miyelodisplaziyle ilişkili değişiklikler gösteren AML *Tedaviyle ilişkili miyeloid neoplazmlar *Başka türlü tanımlanamamış AML *Miyeloid sarkom *Down sendromuyla ilişkili miyeloid proliferasyonlar |
AML: Akut Miyeloid Lösemi, DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü
Tablo 2. DSÖ AML sınıflandırmasında (2016) tekrarlayan genetik anomalilerin görüldüğü AML
| RUNX1-RUNX1T1 t (8;21)(q22;q22) ile birlikte olan AML
CBFB-MYH11 inv (16)(p12.1q22) ya da t(16;16)(p13.1;q22) ile birlikte olan AML PML-RARA ile birlikte olan AML ile birlikte olan AML MLLT3-MLL/KMT2A t (9;11)(q22;q23) ile birlikte olan AML DEK-NUP214 t (6;9)(p23;q34) ile birlikte olan AML GATA2; MECOM inv(3)(q21,q26.2) ya da t(3;3)(q21;q26.2) ile birlikte olan AML RBM15-MKL1 t (1;22)(p13;q13) ile birlikte olan AML BCR-ABL1 ile birlikte olan AML NPM1 mutasyonu ile birlikte olan AML CEBPA mutasyonu ile birlikte olan AML RUNX1 mutasyonu ile birlikte olan AML |
AML: Akut Miyeloid Lösemi, DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü
KLİNİK BELİRTİLER VE TANI
Genellikle semptom ve bulgular lösemik blastların kemik iliğini infiltre etmesi ve normal hematopoezin baskılanmasına bağlı olarak ortaya çıkar. Bunun sonucunda çevre kanında sitopenilere (anemi, trombositopeni, nötropeni) yol açar (3). Anemiye bağlı olarak halsizlik, yorgunluk, çarpıntı, deride solukluk, efor dispnesi görülebilir. Trombositopeniye bağlı olarak deri-deri altı (peteşi-ekimoz), mukoza (ağız içi, diş eti, konjuktiva, burun, vb.), diğer doku ve organlarda kanamalar gözlenebilir. Nötropeni nedeni ile hastalarda enfeksiyona yatkınlık gözlenebilir. Ateş başlangıç bulgusu olarak hastaların %15-20’sinde görülür ve aksi kanıtlanana dek enfeksiyona sekonder olarak kabul edilip tedavi edilmelidir (4). Hastaların kemiklerdeki medüller boşluğun lösemi hücreleri ile infiltrasyonu ile genişlemesiyle ağrı veya hassasiyet gelişebilir. Deri tutulumu hastaların yaklaşık %10’unda “Lökemia Kutis” olarak adlandırılan mor renkli ağrısız plaklar veya nodüller şeklinde kendisini gösterebilir. Bu lezyonlara deri dışındaki yumuşak dokularda da rastlanabilir ve miyeloid sarkom, kloroma ya da granülositik sarkom olarak adlandırılır. AML’nin monoblastik tiplerinde diş eti hipertrofisi sık rastlanılan bir bulgudur. Yüksek lökosit sayısına (lökosit >100.000/mm3) bağlı olarak hipoperfüzyon ve tıkanma bulguları ile karakterize lökostaz sendromu ortaya çıkabilir (5).
Tanı için periferik kan yaymasında en az 200, partiküllü bir kemik iliği aspirasyon yaymasında en az 500 hücre sayılmalıdır. AML tanısı koyabilmek için alınan kemik iliği aspiratında %20’den fazla tipik miyeloid blast olmalıdır.
Olguların sitogenetik incelemesinde t(8;21), inv(16), t(16;16) veya t(15;17) anomalileri olması durumunda blast sayısının %20’nin altında olmasına bakılmaksızın akut lösemi düşünülmelidir (6).
TANI ANINDA YAPILMASI GEREKEN TESTLER
İlk değerlendirmede hastalardan ayrıntılı anamnez alınmalı ve dikkatli fizik muayene yapılmalıdır. Komorbid hastalıklar, toksik madde maruziyeti, aile öyküsü ve kanama bozukluğu öyküsü alınmalıdır. Hastanın performans durumu değerlendirilmelidir (5). Ardından aşağıdaki testler yapılmalıdır:
– Tam kan sayımı, periferik kan yayması
– Kemik iliği aspirasyonu
– Aspirasyonun yeterli partikül içermemesi durumunda kemik iliği biyopsisi ve imprinti
– İmmünfenotiplendirme
– Konvansiyonel sitogenetik
– Gen mutasyon analizleri
– Biyokimya ve pıhtılaşma testleri
– Hepatit B,C ve HIV testleri
– Gebelik testi (doğurganlık çağındaki kadınlarda)
– İnsan lökosit antijen (HLA) doku tiplendirmesi
– Lomber ponksiyon (nörolojik bulgu varlığında)
– Ekstramedüller hastalık şüphesi varsa PET/BT
Periferik kandan yayma yapıldığında blastik hücreleri görmek mümkündür. Olguların %15’inde miyeloblastların sitoplazmasında auer çubuğu görülebilir. AML blastını diğer hücrelerden ayırabilmek için spesifik histokimyasal boyalar (Miyeloperoksidaz, Sudan Black B vb.), immünohistokimyasal boyalar (CD13, CD33, CD117 vb.) ve auer çubuğu gözlenmesinden yararlanılır (5). Miyelomonositik ve monositik AML’de diğer AML fenotiplerine göre daha yüksek LDH ve ürik asit düzeyleri gözlenir. Özellikle AML M3’de yaygın damar içi pıhtılaşması gelişebilir (5)
AKUT MİYELOİD LÖSEMİ TANISINDA FLOW SİTOMETRİ
İmmunofenotiplendirme lösemik hücrelerin fenotiplerinin immünolojik yöntemler kullanılarak ortaya konulmasıdır. Kemik iliği ve çevre kanı örnekleriyle yapılabileceği gibi nadiren plevra sıvısı ya da beyin omurilik sıvısı örnekleriyle yapılabilmektedir (7). Flow sitometri ile akut lösemi değerlendirilmesinde monoklonal antikorlar kulanılmaktadır. AML tanısında sık kulanılan monoklonal antikorlar Tablo 3’de gösterilmiştir.
Tablo 3. Akut Miyeloid Lösemilerde İmmunofenotiplendirme
| Miyeloid diziyle ilgili belirteçler | MPO, CD13, CD33, CD117 |
| Monositik lösemi için | CD14 |
| Eritrolösemi için | Glokoforin-A |
| Megakaryositik lösemi için | CD41, CD61 |
| AML-M3 | HLA-DR negatifliği tanı koydurucudur |
TEDAVİ
Yeni tanı konulmuş AML (M3 dışı) olgularında tedavi uygulamaları aşağıdaki gibidir;
– Remisyon indüksiyon tedavisi
– Remisyon sonrası konsolidasyon tedavileri
– Kök hücre transplantasyonu (allojeneik)
– Yeni ajanlar
Remisyon İndüksiyon Tedavisi: Yeni tanı AML olgularının (M3 dışı) standart remisyon indüksiyon tedavisi 7 gün sitozin arabinozid (SA), 3 gün antrasiklinden (genellikle daunorubisin) oluşan “7+3” tedavisidir (8). Bu tedavi ile genç AML hastalarının (<60 yaş) ortalama %70-80’inde tam yanıt (TY) elde edilir. Buna karşın yaşlı hastalarda (≥60 yaş) TY oranı %40-60 arasındadır (9).
Remisyon Sonrası Konsolidasyon Tedavileri: Erişkin AML’de (M3 dışı) remisyon sonrası konsolidasyon tedavisi olarak çeşitli stratejiler tanımlanmıştır. Yüksek doz veya orta doz konsolidasyon tedavileri verilebilir. Konsolidasyon tedavisi sonrası sitogenetik risk değerlendirmesine göre orta ve kötü risk grubu AML (M3 dışı) hastalarına allojeneik kök hücre transplantasyonu önerilmektedir (Tablo 4).
Tablo 4. Akut miyeloid lösemi sitogenetik risk değerlendirmesi
| Risk durumu | Genetik anomaliler |
| İyi risk grubu | t(8;21)
inv 16 veya t(16;16) t(15;17) Normal sitogenetik: NPM1pozitif ve FLT3-İTD negatif NPM1 pozitif ve FLT3-İTD düşük allel oranı İzole biallelik CEBPA mutasyonu |
| Orta risk grubu | NPM1 pozitif ve FLT3-İTD yüksek allel pozitif
Doğal NPM1 ve FLT3-İTD negatif Doğal NPM1 ve FLT3-İTD düşük allel oranı t(9;11) İyi ya da kötü risk grubunda tanımlanmamış sitogenetik anomaliler |
| Kötü risk grubu | Kompleks karyotip (≥3 klonal kromozomal anomali)
Monozomal karyotip -5 veya del(5q); -7; 7q-; -17/17p anomali 11q23 inv (3), t(3;3) t(6;9) t(9;22) Doğal NPM1 ve FLT3-İTD yüksek allel pozitif (≥0,5) TP53 mutasyonu RUNX1 mutasyonu, ASXL1 mutasyonu |
KAYNAKLAR
- Sant M, Allemani C, Tereanu C, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010;116:3724.
- Dores GM, Devesa SS, Curtis RE, et al. Acute leukemia incidence and patient survival among children and adults in the United States, 2001-2007. Blood. 2012;119:34.
- Löwenberg B, Downing JR, Burnett A. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 1999;341:1051-1062.
- Faderl S, Kantarjian HM. Clinical manifestations and treatment of acute myeloid leukemia. In: Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, Heslop HE, Weitz JI, Anastasi J (eds). Hematology Basic Principles and Practice. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2013.
- Liesveld JL, Lichtman MA. Acute Myelogenous Leukemia. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri MA (eds). Williams Hematology 9th (ed). Mc Graw Hill education, 2016.
- Arber DA, Brunning RD, Le Beau MM et al. Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL (eds). WHO Classification of Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th (ed). IARC press, 2008.
- San Miguel JF, Gonzalez M, Canizo MC et al. Surface marker analysis in acute myeloid leukaemia and correlation with FAB classification. Br J Haematol. 1986;64:547-560.
- Burnett AK. Treatment of acute myeloid leukemia: are we making progress? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:1-6.
- Döhner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2015;373:1136-1152