ENDOKRİN SİSTEM VE HORMONLAR

ENDOKRİN SİSTEM VE HORMONLAR

Alıntılandığı kaynak: İmamoğlu Ş. Endokrin Sistem ve Hormonlar.  in Ersoy C (ed) Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı,  Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021: 25-57 www.bto.org.tr/yayınlarımız   Prof. Dr. Şazi İmamoğlu Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı (Emekli öğretim üyesi) Özet Endokrin sistem, metabolizma, beslenme, sindirim, solunum, doku fonksiyonu, duyusal algı, uyku, boşaltım, emzirme, stres indüksiyonu, büyüme ve gelişme, hareket, üreme ve psikolojik değişiklikler gibi fizyolojik fonksiyonlarıdüzenleme ve davranışsal aktiviteler için organlar ve dokular arasındaki iletişimi; nörolojik sistemle koordineli olarak; düzenleyen mesajlaşma sistemidir. Endokrin sistem; endokrin bezler, hormonlar ve hedef hücreler olmak üzere; üç temel bileşenden oluşur. İç ve dış ortamdan gelen uyarılar doğrultusunda endokrin bezler tarafından sentez ve sekrete edilen hormonlar, endokrin bezlerin hormonlar aracılığı ile gönderdikleri mesajları hedef hücrelerde bulunan özel reseptör proteinleri aracılığı ile hedef hücrelere iletip fizyolojik süreçlerin düzenlenmesinde kritik rol oynarlar. Hormonlar kimyasal yapılarına göre periferik dolaşımda serbest veya bir proteine bağlı olarak dolaşabildikleri gibi hedef hücrelerde de farklı reseptörler aracılığı ile ve farklı metabolik yollar kullanarak etkilerini gösterirler. Endokrin bezlerde hormonların fizyolojik sentez ve sekresyonları bozulursa çok değişik klinik tablolar ortaya çıkarak birçok hastalık oluşabilir. Anahtar Kelimeler: Endokrin sistem fonksiyonlar, endokrin sistem yapı, endokrin bezler, hormonlar, hedef hücreler, hormonların taşınması, hormonların ortamdan temizlenmesi, hormon eylem yolları, hormon reseptörleri, hücre membran reseptörleri, ligand kapılı iyon kanalları, membran reseptörleri, hücre içi hormon reseptörleri, hedef hücre yanıtı, hormonal etkileşim, hormonların kimyasal yapıları, monoaminoasit hormonlar, tiroid hormonları, katekolaminler, melatonin, serotonin, protein hormonlar, büyüme hormonu, prolactin, leptin, rezistin, insülin, glukagon, paratiroid hormonu, parathormon, kalsitonin, antidiüretik hormon, vasopressin, oksitosin, glikoprotein hormonlar, follikül stimülan hormon, luteinizan hormon, tiroid stimülan hormon, koryonik gonadotropin hormon, steroidler, kortikosteroidler, kortizol, kortikosteron, aldosteron, progesteron, androjenler, östrojenler, D vitamini, grelin, fosfolipid hormonlar, atrial natriüretik peptid, gastrin, opioid peptidler, plasenta, hormon sekresyonlarının düzenlenmesi Summary The endocrine system, in coordination with the neurological system, is the messaging system regulating the physiological functions like metabolism, nutrition, digestion, respiration, tissue function, sensory perception, sleep, excretion, breastfeeding, stress induction, growth and development, movement, reproduction and psychological changes and organizing communication between organs and tissues for behavioral activities. Endocrine system consists of three basic components as endocrine glands, hormones and target cells. Hormones synthesized and secreted by the endocrine glands in line with the stimuli from the internal and external environments play a critical role in the regulation of physiological processes by transmitting the messages sent by the endocrine glands to the target cells through special receptor proteins in the target cells. Hormones can circulate freely or bound with a protein in the peripheral circulation, depending on their chemical structure, and they act on target cells through different receptors and by using different metabolic pathways. If the physiological synthesis and secretions of hormones in the endocrine glands are disrupted, many different clinical pictures may occur leading to many diseases. Keywords: Endocrine system functions, endocrine system structure, endocrine glands, hormones, target cells, transport of hormones, removal of hormones from the environment, hormone action pathways, hormone receptors, cell membrane receptors, ligand-gated ion channels, membrane receptors, intracellular hormone receptors, target cell response, hormonal interaction, chemical structures of hormones, monoaminoacid hormones, thyroid hormones, catecholamines, melatonin, serotonin, protein hormones, growth hormone, prolactin, leptin, resistin, insulin, glucagon, parathyroid hormone, parathormone, calcitonin, antidiuretic hormone, vasopressin, glycoprotein hormones follicle stimulating hormone, luteinizing hormone, thyroid stimulating hormone, chorionic gonadotropin hormone, steroids, corticosteroids, cortisol, corticosterone, aldosterone, progesterone, androgens, estrogens, vitamin D, ghrelin, phospholipid hormones, atrial natriuretic peptide, gastrin, opioid peptides, placenta, regulation of hormone secretions *Giriş: Endokrin sistem, yaşam boyu hücre ve organların fizyolojik fonksiyonlarını hücreler arası homeostazı koruyarak düzenler ve tüm vücuttaki hücresel aktiviteyi koordine eder ve bütünleşmiş olarak biçimlendirir (1-3). Endokrin sistem, kısa peptitlerden çok uzun glikoprotein zincirlerine kadar değişen çeşitli hormonları sentez ve sekrete eden, farklı embriyolojik kökenlerden türemiş, etkilerini komşu veya uzak hedef hücrelerde uygulayan bütünleşmiş çoklu bir organ ağıdır. Bu endokrin organ ve aracılar ağı, tek başına çalışmaz, merkezi ve çevresel sinir sistemleriyle olduğu kadar, bağışıklık sistemleriyle de yakından bütünleşir, bu da şu anda kullanılan “nöroendokrin” veya “nöroendokrin-bağışıklık” sistemleri gibi terminolojiler ile ifade edilir (1-3), ( Bkz. Alıntının yapıldığı kitabımızdaki Resim 1: Hipotalamus ve hipofizin anatomik yapısını göstermektedir.) Endokrin sistem ile koordineli çalışan sinir sistemi arasında mesajlaşma yönünden yakın benzerlikler vardır. Endokrin sistemde hormonlar endokrin hücrelerde sentezlenip dolaşıma sekrete edilirken sinir hücreleri arasındaki mesaj taşıyıcı moleküller (neuro-transmitter) nöron hücrelerinde sentezlenip akson boyunca ilerleyerek sinaptik veziküllerde depo edilir. Gerektiğinde nöron hücresinin uyarılıp depolarize olması ile sekrete edilip postsinaptik bölgedeki nöron hücrelerine mesaj iletilir. Bazı moleküller hem endokrin hem de sinir hücreleri arasında mesaj taşıyıcı olabilmektedir. Örneğin katekolaminler adrenal bezden sekrete edildiği zaman bir hormon, sinir uçlarından sekrete edildiği zaman ise sinir hücreleri arasında nöro-transmitterdirler. Katekolaminlerin, adrenerjik, santral ve periferik sinir sistemindeki reseptörleri ve reseptör sonrası mesaj ileti yolları aynıdır (1-3). Merkez sinir sistemi ile endokrin sistem arasındaki bağlantıyı özellikle merkez sinir sisteminin içerisinde yerleşik özelleşmiş hücrelerin koleksiyonu olan hipotalamus, başlıca merkez sinir siteminden aldığı mesajlar doğrultusunda hipofiz bezinde hormon sekresyonlarını uyaran veya baskılayan mesajcılar üretir (3), (Bkz.Alıntı yapılan kaynağımızda yer alan Resim 2: Hipotalamus ve hipofizden sekrete edilen homonları göstermektedir.) Endokrin sistemin fonksiyonları (4): Endokrin sistemin temel işlevlerinden bazıları şunlardır: • Sodyum ve su dengesinin düzenlenmesi, kan hacmi ve basıncının kontrol altında tutulması. • Hücre zarı bütünlüğü ve hücre içi haberleşme için gerekli hücre içi ve dışı sıvı konsantrasyonlarını korumak için kalsiyum ve fosfat dengesinin düzenlenmesi • Enerji dengesinin düzenlenmesi ve hücresel metabolik taleplerin karşılanmasını sağlamak için yakıt mobilizasyonu, kullanımı ve depolanmasının kontrolü. • Stres durumunda, strese karşı hemodinamik ve metabolik tepkilerin koordinasyonu. • Üreme, gelişme, büyüme ve yaşlanmanın düzenlenmesi. Endokrin sistemin yapısı (1-3): Endokrin sistemi üç temel bileşen oluşturur. 1. Endokrin bezler: Endokrin bezlerin salgı kanalları yoktur. Ürettikleri hormonları interstisyel boşluğa salgılayarak dolaşıma ulaştırırlar. Endokrin bezler anatomik olarak tüm vücuda dağılmışlardır. Farklı organlar arasındaki iletişim, hormonların ve/veya nörotransmiterlerin salınmasıyla sağlanır. Endokrin bezlerden hormon sekresyonu, çok çeşitli düzenleyici sistemlerden gelen spesifik sinyallere yanıt olarak meydana gelir. Tiroid hormonlarının, adrenokortikal hormonların ve gonadal hormonların, sentez ve sekresyonu genellikle hipotalamik-hipofizer-adrenal (HPA), hipotalamik-hipofizer-gonadal (HPG) ve hipotalamik-hipofizer-tiroid (HPT) eksenlerini içeren doğrudan etki ve negatif ve/veya pozitif geri bildirim (feed back) etkileşimleri ile düzenlenir (1-3). Serum kalsiyum konsantrasyonu paratiroid hormon sekresyonunu, serum glukoz konsantrasyonu insülin ve glukagon sekresyonunu etkiler. 2. Hormonlar: Hormonlar, endokrin bezlerden çok küçük miktarlarda salgılanan ve bir hedef hücre üzerinde biyolojik bir etki uygulayan kimyasal ürünlerdir. Hormonlar endokrin bezlerden (örn; insülin, kortizol) salgılandığı gibi, diğer organlar içerisine yerleşmiş özellikli hücrelerden de salgılanabilir. Bunlar arasında; sinir hücreleri (örn; kortikotropin, oksitosin ve antidiüretik hormon), kalp hücreleri (atriyal natriüretik peptid), karaciğer hücreleri (örn; insülin benzeri büyüme faktörü-1) ve adipozitler (örn; leptin) yer almaktadır. 3. Hedef hücreler: Hedef hücre, hormona özgü reseptörleri bulunan ve hormonun getirdiği mesaja yanıt veren hücredir. Hormonlar Hormonlar, taşıdıkları mesajları hedef hücrelerde bulunan özel reseptör proteinleri aracılığı ile hedef hücrelere iletip fizyolojik süreçlerin düzenlenmesinde kritik rol oynarlar(1-3). Bir hormon başta kan dolaşımı olmak üzere birçok ortamda bulunsa bile yalnızca bu hormon için uygun reseptöre sahip olan hedef hücrelerde etkisini gösterir. Hormonlar uzak mesafelerdeki hedef hücrelere mesaj taşıdıkları gibi bazı hormonlar interstisyel boşluklar aracılığı ile sekrete edildikleri hücrelerin hemen komşuluğunda olan hedef hücrelere mesaj iletirler (parakrin), hatta bazıları doğrudan sentez edildikleri hücrelerin içerisindeki reseptörlerini etkileyebilirler (otokrin)(1-3). Bir hormonun farklı hedef organlar üzerinde farklı etkileri olabilirken tersine, bir hedef hücre birden fazla hormon tarafından etkilenebilir. Hormonların kandaki konsantrasyonları hormon sekresyonlarının doğrudan göstergesi olarak kabul edilir. Hormonların yarılanma süreleri kandaki hormon düzeyinin referans düzeyin yarısına düşmesi için gereken süredir. Yarılanma süreleri dakikadan günlere kadar değişebilir. Hormonların taşınması (1,4): Dolaşıma salgılanan hormonlar, ya taşıyıcı (bağlayıcı) proteinler olarak da bilinen proteinlere bağlanarak, ya da serbestçe dolaşabilir. Taşıyıcı proteinler, hormon için bir rezervuar görevi görür ve hormonun konsantrasyonunun başlangıç konsantrasyonunun % 50’sine düştüğü süre boyunca hormonun yarı ömrünü uzatır. Serbest hormon, spesifik hormon reseptörüne bağlanacak hormonun aktif formudur. Dolayısıyla, taşıyıcı proteine bağlanan hormon, hormonun biyolojik etki uygulayacak serbest hormon miktarını belirleyerek hormonun aktivitesini düzenlemeye hizmet eder. Taşıyıcı proteinlerin çoğu globulindir ve karaciğerde sentezlenir. Bazı bağlanma proteinleri, (örn; kortizol bağlayıcı proteinler) belirli bir proteine özgüdür. Bazı hormonlar diğer globülin, prealbümin ve albümine de bağlanabilirler. Bu proteinlerin çoğu karaciğerde sentezlendiğinden, hepatik fonksiyondaki değişiklikler, bağlayıcı protein düzeylerinde anormalliklere neden olabilir ve toplam hormon konsantrasyonlarını etkileyebilir. Genel olarak, aminler, peptidler ve protein yapılı hormonlar hidrofilik oldukları için çoğu serbest formda dolaşır. Bununla birlikte, bu kuralın kayda değer bir istisnası, insülin benzeri büyüme faktörünün (insülin like growth factor-I) yüksek afiniteli bağlayıcı proteinlerden birine bağlanmasıdır. Steroid ve tiroid hormonları lipofilik, yapıda oldukları için hidrofobiktirler ve belirli taşıma proteinlerine bağlı olarak taşınırlar. Bir hormon ve onun taşıyıcı proteini arasındaki etkileşim dinamik bir denge halindedir. Hormon eksikliği veya fazlalığında, bağlayıcı proteine bağlanan hormon düzeyleri değişerek belirtilerin ortaya çıkması bir dereceye kadar önlenebilir. Taşıyıcı protein düzeylerindeki değişiklikleri takiben hormon salgısı tekrar hızla ayarlanır. Örn; hamilelik sırasında plazma kortizol bağlayıcı protein düzeyleri artar. Dolaşımdaki kortizol bağlayıcı protein seviyelerindeki artış, kortizol için artan bir bağlanma kapasitesine ve bunun sonucunda serbest kortizol seviyelerinde bir azalmaya yol açar. Serbest kortizoldeki bu azalma, kortikotropin salgılayan hormonun hipotalamik salgılanmasını uyarır, bu da ön hipofizden ACTH salgılanmasını ve sonuç olarak ve adrenal bezde kortizol sentez ve sekresyonunu uyarır. Kortizol, sekresyonu arttırılarak, kortizol eksikliği önlenir. Hormonların ortamdan temizlenmesi (3-5): Bir hormonun yarı ömrü, dolaşımdan uzaklaşması ile ters orantılıdır. Hormonlar dolaşıma salgılandığında, hedef organdaki spesifik reseptörlerine bağlanabilir, karaciğer tarafından metabolik dönüşüme uğrayabilir veya idrarla atılabilirler. Karaciğerde hormonlar, faz I (hidroksilasyon veya oksidasyon) ve/veya faz II (glukuronidasyon, sülfasyon veya glutatyon ile indirgeme) reaksiyonları yoluyla inaktive edilebilir ve daha sonra karaciğer tarafından safra veya böbrek yoluyla atılabilir. Bazı durumlarda, karaciğer hormonun yıkımı yerine bir hormonun öncü kısmını sentezleyip aktive edebilir (örn; D vitamini sentezi). Bazı hormonlar hedef hücre içerisinde parçalanabilirler. Hormon reseptör kompleksi hücre içerisine girdikten sonra hormonun lizozomal parçalanması ile hedef hücre içerisinde yıkılabilir ve dolaşımdaki hormonun yalnızca çok küçük bir kısmı bozulmadan idrar ve/veya dışkı ile atılır. Hormonların fizyolojik düzeyler dışı hücresel etkileri (1,2): Hormon etkisinde fizyolojik düzeyler dışında, fazlalık veya eksiklik bir hormonun fazla veya yetersiz üretiminden ve/veya azalmış reseptör sayısı veya işlevinden kaynaklanabilir. Hormon reseptör agonistleri ve antagonistleri, hormon eksikliği veya fazlalığı durumlarında bozulmuş olan endokrin fonksiyonu eski haline getirmek için kullanılmaktadır. Hormon reseptör agonistleri, hormon reseptörüne bağlanan ve hormonun ortaya çıkardığına benzer biyolojik bir etki üreten moleküllerdir. Hormon reseptör antagonistleri, hormon reseptörüne bağlanan ve hormonun biyolojik etkilerini inhibe eden moleküllerdir. Hormon eyleminin yolları (1-4): Hormonlar biyolojik etkilerini hedef hücrelerdeki özel hormon reseptörlerine bağlanarak üretirler ve bağlandıkları reseptör tipi büyük ölçüde hormonun kimyasal yapısı tarafından belirlenir. Hormon reseptörleri, ilgili hormonun yapısında bulunan belirli molekülleri tanır ve yalnızca tanıdığı moleküle sahip hormona yanıt verir. Hedef hücrelerin çoğunda, maksimum biyolojik yanıt, hormon reseptörü % 100 doluluğa ulaşmadan elde edilebilir. Dolu olmayan reseptörlere yedek reseptörler denir. Sıklıkla, belirli bir hedef hücrede biyolojik bir yanıt üretmek için gereken hormon reseptörü doluluk oranı çok düşüktür; bu nedenle, hedef dokulardaki reseptör sayısındaki bir azalma, hormon etkisinde ani bir azalmaya yol açmayabilir. Örneğin, insülin aracılı hücresel etkiler, adipositlerdeki toplam reseptör sayısının % 3’ünden azı dolu olduğunda ortaya çıkar. Hormon tarafından getirilen mesajı alan reseptör, hedef hücredeki mesajla ilgili zincirleme mekanizmaları harekete geçirerek hücre içerisinde mesajın gereğini yerine getirir. Hedefteki hücre, aynı hormonu tanıyan ancak farklı sinyal iletim yollarını aktive eden farklı reseptör tipine sahip olabilir veya farklı hormonları tanıyan aynı biyokimyasal yolu aktive eden farklı reseptörlere sahip olabilir. Bazı hormonlara ait reseptörler farklı vücut dokularındaki hücrelerde bulunabilir ve hücrenin özelliğine göre hücrelerde farklı yanıtları tetikleyebilir. Bu nedenle, bir hormonun tetiklediği yanıt yalnızca hormona değil, aynı zamanda hedef hücrenin özelliğine de bağlıdır. Hedef hücrelerin verdikleri yanıt, yeterli olunca, yanıtın sonuçları hormonu üreten hücreler tarafından algılanarak duruma göre bu hormonun üretiminde bir aşağı regülasyona geçilir. Bu biyokimyasal mekanizmaya homeostatik negatif geri bildirim döngüsü ismi verilmektedir. Hedef hücre hormonun getirdiği mesajı aldıktan sonra hücrenin özelliğine göre çeşitli şekillerde yanıt verebilir. Hedef hücrenin hormona yanıtı, hücre içi protein sentezinin uyarılması, enzimlerin aktive veya de-aktive olması, hücreye ait ürünlerin sentez ve sekresyonunda uyarılma veya baskılanma, hücredeki mitoz ve hücrenin büyüme ve gelişmesinde değişiklikler, hücre zarının geçirgenliğinde farklılaşma gibi hücrenin çeşitli fonksiyonlarını içerebilir. Bazı durumlarda, tek bir hormon, belirli bir hücrede farklı yanıtları indükleyebilir. Hormon reseptörleri: Hormon reseptörleri, hedef hücrelerdeki yerleşimlerine bağlı olarak hücre membran (zarı) veya hücre içi reseptörler olarak sınıflandırılır (5,6). Hücre membran reseptörleri: (Bkz. Alıntılanan kaynağımızdaki Resim 3’te hücre membran resetörleri gösterilmektedir.) Fonksiyonel olarak, hücre zarı reseptörleri, hücre içi proteinlerin/enzimlerin aktivitesini düzenleyen ligand kapılı iyon kanallarına ve hücre membran reseptörleri olarak bölünebilir(5). Ligand kapılı iyon kanalları (1,7):Bu reseptörler fonksiyonel olarak hücre zarında bulunan bir iyon kanalı ile iletişim halindedir. Hormonun reseptöre bağlanması ile hücre zarında iletişimde olduğu iyon kanalı açılarak hedef hücre içerisine giren iyonlar hücre içerisinde aktivasyonu başlatırlar (Örneğin; insülin hormonunun reseptörü) (1,7). Hücre içi proteinleri aktive eden membran reseptörleri (6,7): Lipitte çözünür olan tiroid hormonları dışında, aminoasitten türetilen hormonların tamamı hidrofilik oldukları için hücre zarının fosfolipid çift tabakasından içeriye geçemezler ve bu nedenle mesajlarını bir ucu hücre zarının dış yüzeyinde diğer ucu zarın iç kısmında bulunan bir reseptör aracılığı ile iletirler. Hücre yüzeyindeki reseptöre ligand bağlanması ve ilişkili proteinlerin aktivasyonu, hücre içi proteinleri ve enzimleri aktive eden, gen transkripsiyonu ve ekspresyonu üzerindeki etkileri içerebilen bir sinyal olayları zincirini başlatır. Hücre zarındaki reseptörlerin çoğu, G proteini ismi verilen, yedi alfa sarmal transmembran proteini ile bağlantılıdır (6). Hormonun reseptöre mesajı iletmesi ile hücre zarındaki reseptör G proteinini aktive eder, bu da ikinci mesajcıları uyarır. Çeşitli hormonlar tarafından kullanılan ikinci mesajcıların başlıcaları şunlardır: – Siklik Adenozin Monofosfat (cAMP) – Siklik Guanozin Monofosfat (cGMP) – İnozitol Trifosfat (IP3) – Kalsiyum iyonları Aktive olan G proteinleri, adenilat siklaz ve fosfolipaz C olmak üzere iki tür enzim sistemini aktive eder. G proteini tarafından aktive olan adenilat siklaz enzimi adenozin trifosfat (ATP)’ı cAMP’ye dönüştürür ve hücre içi cAMP konsantrasyonu artar. İkinci haberci olarak cAMP, protein kinazları içeren bir hücre mesajlaşma yolunu başlatır (7). Aktive olan protein kinazlar, diğer enzimler de dahil olmak üzere çok sayıda ve çeşitli hücre içi plazma proteinlerine bir fosfat grubu bağlayıp fosforilize edip aktif hale getirerek fosforilasyon ve defosforilasyon kaskadını başlatır. Aktifleşen proteinler hücrede hormonun mesajına spesifik iyon kanalı geçirgenliğindeki değişiklikleri veya hücre içi moleküllerin artan konsantrasyonlarını içeren, sinyal transdüksiyonu olarak tanımlanan bir dizi etkiyi gerçekleştirirler (7). Fosforilasyon kaskadı, kan dolaşımındaki çok düşük hormon konsantrasyonunda bile yanıt olarak binlerce sinyal olayının aynı anda başlatılabilmesi nedeniyle hormonal yanıtın verimini, hızını ve özgüllüğünü önemli ölçüde artırır. Fosforilasyon kaskadının başlattığı aktivite sitozolde bulunan fosfodiesteraz (PDE) enzimi tarafından cAMP’nin devre dışı bırakılması ile sonlandırılır. PDE’nin etkisi, yeni hormonlar hücre zarına ulaşmadıkça hedef hücrenin hormona tepkisinin hızlı bir şekilde kesilmesini düzenler (2,7). cAMP’yi ikinci bir haberci olarak kullanan hormonların örnekleri arasında kemik yapımı ve kandaki kalsiyum seviyelerini düzenlemek için önemli olan kalsitonin; kan şekeri seviyelerinde rol oynayan glukagon; ve tiroid bezinden T3 ve T4 salgılanmasını düzenleyen tiroid uyarıcı hormon (TSH) yer almaktadır (8). Hormonun reseptöre bağlanmasına yanıt olarak hücrede cAMP konsantrasyonunu arttıran G proteinleri olduğu gibi cAMP konsantrasyonunu azaltan G proteinleri de vardır. Örneğin, somatostatin olarak da bilinen büyüme hormonu inhibe edici hormon (GHIH), hipofiz bezindeki reseptörlerine bağlandığında, cAMP konsantrasyonu azalır ve böylece insan büyüme hormonunun fazla sekresyonu engellenir (7). Suda çözünen hormonlardan bazıları ikinci mesajcı olarak cAMP yerine kalsiyum iyonlarını kullanır. Bu sistemde G proteinleri, adenilil siklaza benzer şekilde çalışan enzim fosfolipaz C’yi (PLC) aktive eder. Aktive olan PLC, hücre zarına bağlı bir fosfolipidi diasilgliserol (DAG) ve inositol trifosfat (IP3) olmak üzere iki moleküle böler. Bir taraftan serbest hale gelen DAG, cAMP’nin yaptığı gibi bir fosforilasyon kaskadını başlatan protein kinazları aktive ederken diğer taraftan serbest hale gelmiş olan IP3, kalsiyum iyonlarının düz endoplazmik retikulum gibi sitozol içindeki depolama alanlarından serbestleşmesine neden olur. Serbestleşen kalsiyum iyonları ikinci haberciler olarak ya enzimatik sitemi ve diğer hücresel aktiviteleri doğrudan etkilerler veya kalsiyum bağlayıcı bir protein olan kalmodulin’e bağlanarak hücre içindeki protein kinazları aktive ederler (6,7). Kalsiyum iyonlarını ikinci bir haberci sistem olarak kullanan hormonlara örnek olarak vazokonstriksiyon yoluyla kan basıncını düzenlemeye yardımcı olan anjiyotensin II ve hipofiz bezinin büyüme hormonlarının sekresyonuna neden olan büyüme hormonu salgılayan hormon (GHRH) verilebilir (1,6,7). Hücre içi (intraselüler) hormon reseptörleri (3,9): (Bkz. Alıntılanan kaynağımızdaki Resim 4’te Hücre içi hormon reseptörleri gösterilmiştir) Hücre içi hormon reseptörleri hücrenin içinde bulunur ve bu reseptörlere bağlanacak hormonların hücre zarını geçebilmeleri gerekir. Kolesterolden türetilen steroid hormonlar ve iyot bağlanmış benzen halkalarından oluşan tiroid hormonları yağda çözünür yapıya sahip oldukları için hedef hücre zarındaki lipid tabakadan kolayca geçerek hücre içi hormon reseptörüne kolayca ulaşırlar (9). Steroid ve tiroid hormonlarının hedef hücrelerindeki reseptörleri farklıdır. Steroid hormonlar, önce sitozol veya çekirdek içinde yerleşmiş olan reseptör proteinine bağlanıp hormon reseptör kompleksi olarak hücre DNA’sında bulunan ilgili segmente bağlanarak etkisini gösterir (2,3). Tiroid hormonlarının hücre içerisindeki reseptör proteinleri DNA’ya bağlı olduğundan doğrudan DNA üzerinde bulunan bu reseptörlere bağlanırlar (10). Hem steroid hormon reseptör kompleksi hem de tiroid hormonları DNA üzerindeki hedef genlerine bağlanan steroid ve tiroid hormonlar hedef genlerindeki sitozole hareket eden ve ribozomlar tarafından protein sentezini yöneten [mesengerRNA (mRNA)]’ya transkripsiyonunu tetikler (2,11). Hedef hücre yanıtını etkileyen faktörler: Hedef hücrelerin mesaj taşıyan hormonlara yanıtını etkileyen birtakım faktörler vardır (1-3). Örneğin, kan dolaşımındaki hormon konsantrasyonunun yüksek olması hedef hücrelerin bu hormona özel reseptör sayısında azalmaya ve aşırı hormon konsantrasyonuna karşı hedef hücrelerin daha az reaktif olmasına neden olabilir. Bu sürece aşağı/alt düzenleme (down regulation) adı verilir (2). Bir hormonun konsantrasyonu kronik olarak azaldığında, hedef hücreler reseptör sayısını artırmak için yukarı/üst regülasyona (up regulation) giderler. Bu süreç, hücrelerin mevcut hormona daha duyarlı olmasını sağlar. Hücreler gerektiğinde ayrıca reseptörlerin hormonlara olan duyarlılıklarını da değiştirebilirler (1-3). Hormonal etkileşim: İki veya daha fazla hormon, hedef hücrelerin tepkisini çeşitli şekillerde etkileyebilir. En yaygın dört etkileşim türü aşağıdaki gibidir: 1. Aynı yönde (sinerjik, eş) etkileşim: İki farklı hormonun hedef hücrede benzer etkiyi oluşturmaları. İki hormon hücreye beraberce etki ettiklerinde daha etkin yanıt oluşturabilirler. Örneğin; norepinefrin (NE) ve epinefrin beraberce birçok fizyolojik cevabın ortaya çıkmasını sağlar. LH, FSH ve östrojen hormonlarının ovülasyona etkisi, T4 ve epinefrinin kan glukoz düzeyini artırıcı etkisi, büyüme hormonunun insülin ile birlikte büyüme üzerine etkileri sinerjik etki olarak değerlendirilebilir (1-3). 2. Toplamalı (Additif) etkileşim: Her bir hormon ayrı ayrı aynı yanıtı oluşturabilir ancak beraberce daha büyük bir yanıt oluşturmak üzere etkinlikleri birbirinin üzerine eklenir. Örneğin; norepinefrin ve epinefrin’in birlikte etkileri (1-3). 3. İzin verici (permisif) etkileşim: Bir hormon, hedef hücrede ikinci bir hormonun işlevine izin verecek şekilde fonksiyon göstermesi. Örneğin; uterusun önceden östrojenle karşılaşması progesteron reseptörlerinin oluşumunu uyarır (1-3). 4. Zıt (antagonist) etkileşim: Bir hormonun etkisi ile diğer hormonun etkisinin azalması veya ortadan kalkması. Örneğin; İnsülinin kan glukoz düzeyini azaltıcı etkisine karşın glukagon ve epinefrin hormonlarının kan glukozunu yükseltici etkisi vardır. Kalsitonin ve parathormonun kan kalsiyum düzeyi üzerine etkileri zıttır (1-3). Hormonların kimyasal yapıları: Hormonların kimyasal yapıları hormonun sentezini, sekresyonunu, hedef hücrelere taşınmasını, mesajı ileteceği reseptörün türünü, göreceği işlevi ve diğer birçok yönünü etkiler(1-3). İnsan vücudunda fonksiyon gören hormonlar kimyasal yapılarına göre esas olarak üç gruba ayrılabilirler. Aminoasitlerden türetilen, protein türevi [(monoaminosait, protein/polipeptid/glikoprotein)] hormonlar, kolesterolden türetilen steroid hormonlar, lipid ve fosfolipidlerden türetilen aykosanoid (eikosanoid)ler (1-3). Monoaminoasit hormonlar: Monoaminoasit kaynaklı hormonlar tirozin veya triptofan aminoasitlerinden türetilirler. Tirozin aminoasidinden türetilen hormonlar: Tirozin aminoasidi, karaciğerde, fenil halkasına fenilalanin-hidroksilaz enzimi aracılığı ile bir hidroksil grubu eklenerek sentezlenir. Tirozin aminoasidi, tiroid ve katekolamin hormonlarının ön maddesidir (4). (Bkz. Alıntılanan kaynağımızdaki Resim 5: Tiroid hormon sentezini göstermektedir) Diyetle alınan iyod, tiroid hücre membranlarında bulunan sodyum-iyod simporter ismi verilen bir mekanizma ile aktif olarak hücre içerisine alınır (12-14). Hücre içerisine alınan iyod, iyodinaz enzimi aracılığı ile tirozin amino asidine bağlanır. Bu bağlanmaya iyodun organikleşmesi ismi verilir. Bu işlemden sonra, mono-iyodotirozin [MIT (T1)], di-iyodotirozin [DIT (T2)], triiyodotironin [(T3) (3,3’,5 triiodothyronin)] ve tetraiyodotironin [(T4) (thyroxine)]; hormonları sentezlenir. T3 ve T4 hormonları, tiroid hücrelerinde tiroglobulin molekülü içerisinde iki tirozin aminoasidinin benzen halkalarının birbirine oksijen köprüleriyle bağlanıp üç veya dört iyot içerecek şekilde sentezlenmesi ile olur (12-14). Tiroid bezinden sadece T3 ve T4 hormonları periferik dolaşıma sekrete edilir, MIT ve DIT sekrete edilmezler. Tiroid hormonları periferik dolaşımda başta tiroksin bağlayıcı globulin (TBG) olmak üzere prealbumin ve albumine bağlanarak taşınırlar (12-14). Tiroid hormonları periferik hücrelerde hem glikojenoliz hem de glikoneogenezi uyarır. Kolesterol sentez ve yıkımı artar. Bağırsaklarda glukoz absorbsiyonu, uyarılır, metabolizma hızlanır, enerji kullanımı ve ısı üretimi artar (6). Kalp damar sistemi dahil olmak üzere birçok organın çalışmasını uyarır. Çocuklarda büyüme ve beyin gelişimi için gereklidir (fetal dönem dahil) (12-14). Tiroid hormonlarının sentez ve sekresyonu hipofiz bezinden sekrete edilen tiroid stimülan hormon (TSH)’un tiroid hücresindeki TSH reseptörüne getirdiği mesajlar ile düzenlenmektedir (13). Dolaşımdaki T3 hormon konsantrasyonu tirotropin ve TSH sekresyonu üzerine negatif geri bildirim yolu ile tiroid hormonlarının sekresyonunu fizyolojik sınırlar içerisinde tutar (14). Periferik dolaşımdaki T3 hormon konsantrasyonu, TSH ve TRH üzerine negatif geri bildirim etki ile sekresyonlarını baskılayarak tiroid hormon sekresyonlarının fizyolojik sınırlar içerisinde kalmasını homeostatik olarak kontrol eder (14).  Katekolamin ismi ile anılan hormonlar epinefrin (adrenalin), metil grubu olmayan epinefrin [norepinefrin (noradrenalin] ve dopamin’dir(15). (Bkz. Alıntılanan kaynağımızdaki Resim 6’da Katekolamin sentezi görülmektedir) Tirozin aminoasidi kromaffin hücreler, beyin hücreleri ve sempatik sinir sistem hücreleri tarafından aktif transport ile hücre içerisine alınır. Hücre içerisine alınan tirozin molekülü mitokondrilerde ko-faktör (co-factor) aracılığı ile tirozin hidroksilaz enzimi tarafından dihidroksi fenilalanin’e (DOPA) sentezlenir(1-4). Nonspesifik bir enzim olan ve sitoplazmada serbest formda bulunan dekarboksilaz enzimi DOPA’yı dopamine döndürür. Dopamin de kromaffin hücre granüllerinin içerisinde beta oksidaz enzimi tarafından oksitlenerek norepinefrine döner. Adrenal medulla hücrelerinden veziküller içerisinde sekrete edilip hücre dışına çıkan norepinefrinin önemli kısmı tekrar hücre sitoplazmasına geri döner. Hücre içerisine dönen norepinefrin kortizol tarafından regüle edilen fenil-etanolamin-N-metil transferaz enziminin aracılığı ile S-adenosilmethionin’den bir nitrojen atomu alarak metillenir ve epinefrin olarak veziküllerin içerisinde depolanır (1,3,4). Epinefrin ve norepinefrin, adrenal medulla tarafından sekrete edilir ve bireyin stres anında stresle savaş ya da kaç tepkisinde rol oynarlar. Epnefrin, sistolik kan basıncını, kalp ritmini ve kardiyak output’u arttırır. Karaciğerden glukoz çıkışını uyararak enerjinin hızlı teminine yardımcı olur. Akciğerlerde bronşları dilate eder, hava yollarını rahatlatır, göz bebeklerini dilate eder (2,4). Norepinefrin de, epinefrin gibi stres durumunda insanda dövüş veya kaç psikolojisine uygun modu yaratır, diğer taraftan kalp hızında yavaşlamayı tetikler(2,4). Dopamin hormonu hipotalamus yan eminenslerdeki sinir hücrelerinde sentezlenip sekrete edilir. Dopamin başta özellikle hipofizden sekrete edilen prolaktin olmak üzere ön hipofiz hormonlarının sekresyonlarında rol oynar. Dopamin arterleri dilate eder, sistolik kan basıncını yükseltir, kardiak output’u ve idrar çıkışını arttırır (1,2). Triptofan aminoasidinden türetilen hormonlar: Triptofan aminoasidi, melatonin, serotonin, 5-hidroksi triptamin ve 5 hidroksi indolo asetik asit hormonlarının sentezinde öncül maddedir (1,2). Melatonin: Melatonin primer olarak pineal bez ve retinada melanokortinin kontrolu altında üretilir(16). Melatonin, vücutta yaygın olarak bulunan 5-hidroksi triptaminden pineal bezde üretilerek, kan dolaşımına ve serebrospinal sıvıya sekrete edilir (1-4). Melatonin sekresyonunun ritmi, hipotalamusun suprakiazmatik nükleusunda (SCN) bulunan biyolojik saat tarafından düzenlenir. SCN, günün aydınlık/karanlık siklusu ile 24 saatlik bir periyoda ayarlanmıştır. Bu senkronizasyon, ışık sinyalinin retinadan optik sinirler vasıtası ile kiazma optikuma ve oradan SCN’ye iletilmesi ile olur. Epifiz bezinde, gündüz ve ışık varlığında triptofandan serotonin üretilirken, karanlıkta melatonin üretilir(1-4). Melatonin, aydınlık/karanlık kontrolünü, bedenin biyolojik saatinin ayarlanmasını ve uykuya girişi aktive eder, ayrıca gece gastrik sekresyonu baskılar (1-4). Serotonin: Serotonin, pineal bezde triptofan aminoasidinden sentezlenerek sekrete edilir(1-3). Serotonin, nöronlar arasında mesajlaşmayı sağlayan bir hormondur. Serotonin konsantrasyonu arttıkça merkez sinir sisteminde vazokonstrüksiyon, serotonin konsantrasyonu düştükçe vazodilatasyon olur. Serotonin, iştah, bağırsak hareketleri, ruhsal durum, uyku durumu, öfke ve metabolizma üzerinde etkilidir (1-3). Serotonin hormonu besinlerde bulunmaz sadece vücut tarafından üretilebilir. Çinko, magnezyum, omega 3 yağ asidi içeren besinler serotonin üretimine yardımcı olurlar (1-3). Protein/Polipeptid Hormonlar: Protein/polipeptid hormonlar aminoasid zincirleri olarak sentezlenirler. Bu grupta büyüme hormonu [growth hormon (GH)], adrenokortikotropik hormon (ACTH), insülin, glukagon, paratiroid hormon, antidiüretik hormon ve oksitosin vardır (1-3). Protein ve polipeptid yapısındaki hormonların sentezi diğer vücut proteinlerinin sentezi gibidir. Hücre nukleusunda dezoksiribonükleik asid (DNA) zincirinde bulunan hormon sentezine ait genetik şifrenin, ribonükleik asid (RNA) yapısındaki mesaj taşıyıcı proteine [mesenger-RNA (mRNA)] kopyalanması ve daha sonra bu kopyanın hücre sitoplazmasındaki organel ve enzimler tarafından çoğaltılıp sentezlenmesi ile gerçekleştirilir (1-4). Büyüme hormonu (GH): Ön hipofizin somatotropik (asidofilik) hücrelerinde polipeptid zinciri şeklinde sentezlenen, insanlarda büyüme, hücre üretimi ve yenilenmesini uyaran hormondur (17). GH dokuları doğrudan etkilemez. Etkilerini somatomedin denilen peptidler aracılığı ile özellikle insülin benzeri büyüme faktörü [insülin like growth faktör-I (IGF-I) (somatomedin- C)] aracılığı ile gösterir (1,4,17). GH, protein sentezini arttırır, glukoz kullanımını baskılar, yağ yıkımını devam ettirir, kas ve diğer organların büyüyüp gelişmesinde önemli rol oynar (13,14). GH kıkırdak yapımını arttırarak uzun kemiklerde büyümeyi sağlar (17). Eksikliği özellikle çocukluk döneminde büyümede yetersizliğe yol açar ve değişik tipte cücelikler görülür (1-4). GH sentez ve sekresyonu, hipotalamustan sekrete edilen GH sekrete ettirici [GH-releasing hormon (GH-RH)] tarafından düzenlenmektedir (17). Somatostatin, insülin, glukagon, TSH, FSH, ACTH gibi hormonlar GH sekresyonunu baskılarken, egzersiz, stres ve uykunun derin döneminde GH sekresyonunda artış vardır (17). Prolaktin: (Bkz. Alıntılanan kaynağımızdaki Resim 7’de Prolaktin sekresyonunu düzenleyen faktör ve hormonlar görülmektedir)  Hipotalamustan salgılanan prolaktin sekrete ettirici hormon [prolactin releasing hormone (P-RH)], ön hipofizdeki laktotrop (mammotrop) hücrelerdeki reseptörlerini etkileyerek prolaktin sentez ve sekresyonunu uyarır. Özellikle gebelik ve laktasyon sırasında ön hipofizdeki bu hücreler sayıca artar (18). Prolaktin, memelerin büyümesini ve özellikle gebelik ve laktasyon döneminde süt sekresyonunu uyarır (18). Stres, uykusuzluk, yorgunluk, seksüel davranışlar, bebeğin meme emmesi prolaktin sekresyonunu uyarır (1,18). Adrenokortikotropik hormon (ACTH): (Bkz. Alıntılanan kaynağımızdaki Resim 8: Hipotalamo-Pituiter-Adrenal Aks) Hipotalamustan sekrete edilen kortikotropin sekrete ettirici hormon [corticotropin releasing hormone (CRH)], ön hipofizdeki kortikotrop hücreleri uyararak proopiomelanokortin (POMC) adı verilen öncü maddenin enzimatik olarak parçalanmasına neden olur. Bu uzun molekülün ön hipofizin kortikotrop hücrelerinde parçalanması ile ACTH ve yanı sıra, β-lipotropin (β-LPH), β-endorfin ve melanosit uyarıcı hormon [melanosit stimulan hormon(MSH)] açığa çıkar (1,19). ACTH’nın kan konsantrasyonu sabah 08-09 saatleri arasında en yüksek, gece uykuda en düşük düzeyde olan günlük ritmi (circadian rhythm) vardır (19). ACTH adrenal korteks fonksiyonları ve gelişimi için esastır. Adrenal korteks hücrelerindeki reseptörleri etkileyerek kortizol sekresyonunu uyarır. ACTH aynı zamanda noradrenalin ve adrenalin gibi hormonların sekresyonu ve bazı biyokimyasal moleküller üzerinde de etkilidir (1-3,19). ACTH sekresyonu hipotalamus, ön hipofiz ve adrenal bezler tarafından düzenlenir. Bu üçlü aksa hipotalamo-hipofizer-adrenal [hypothalamic-pituitary aks (HPA)] ismi verilmektedir. ACTH sekresyonu ile yükselen kortizol hipotalamustan sekrete edilen kortikotropin sekresyonunu baskılayarak ACTH sekresyonu baskılar (1-3,19). Melanosit Uyarıcı Hormon [Melanocyte Stimulating Hormone (MSH)]: MSH, POMC ismi verilen öncül polipeptidden, hipotalamustaki melanotrop hücrelerde ve hipofizin ön lobundaki kortikotrop hücrelerde sentezlenir (1,4). POMC, hipotalamusun arkuat çekirdeği, dorsomediyal hipotalamus ve beyin sapındaki hücrelerde yoğun olarak bulunur. ACTH’nın ön maddesi POMC olduğu için aşırı ACTH yükselmelerinde POMC sentezi de artar ve dolaylı olarak MSH sekresyonunda da yükselme görülür (1,4). MSH, derinin epidermis hücreleri arasında bulunan ve melanin pigmenti içeren melanositleri etkileyerek, güneş ışığına maruz kalmakla cildde melanin depolanmasını sağlar. Bir anlamda derinin rengini belirleyen hormondur. Hormon azaldığı zaman cildin rengi açılır, arttığı zaman ise koyulaşır (1,3). Leptin: Leptin, tokluk duygusu yaratarak organizma içindeki yağ stoklarını ve iştahı düzenleyen bir hormondur. Tokluk hormonu diye de adlandırılan leptin, vücudun en büyük endokrin organı olan yağ (adipoz) dokudan sekrete edilir (1-3). Hipotalamo hipofizer adrenal aks hormonları ile ilişki içindedir ve nöropeptid Y ve melanokortin aracılığı ile etki gösterir (1-3). Leptin, fizyolojik olarak, adrenerjik reseptörler aracılığı ile santral sempatik aktiviteyi artırır, iştahı ve insülin direncini azaltır, endotelde nitrik oksit düzeyini artırır. Plazma leptin konsantrasyon yüksekliği ile kardiyovasküler olayların gelişme riski artar (1-3). Rezistin: Adipoz doku hücrelerinden sekrete edilen rezistin, periferik hücrelerde insülin duyarlılığını azaltır (1-4). Glukozun hücrelere girişi baskılanarak azalır. Karaciğerde LDL üretimini arttırıp, periferik hücrelerde LDL reseptörlerinin yıkımını hızlandırarak arteriyel endotel hücrelerinde LDL birikimini ve kardiyovasküler aterosklerozu kolaylaştırır (1-4). Proinflamatuvar uyarılar rezistin sekresyonunu uyarır (1-4). İnsülin: İnsülin pankreas beta hücreleri tarafından sekrete edilir ve kan şekerinin fizyolojik sınırlar içerisinde devam ettirilmesini sağlar (2,20). Pankreas beta hücrelerinde polipeptid zinciri olarak üretilen insülin, periferik hücrelere glukoz girişini ve kullanımını arttırarak başta karbonhidrat olmak üzere yağ ve protein metabolizmalarının düzenlenmesinde önemli rol oynar (2,20). Başta kan şekeri konsantrasyonu olmak üzere yağ asitleri, bazı aminoasitler (mannoz, lösin ve arginin), bazı hormonlar (sekretin, gastrin ve inkretinler) insülin sekresyonunu artırmaktadır (3-4). Glukoza bağımlı insülin sekresyonunda en önemli faktör; hücre membranındaki ATP-bağımlı potasyum kanallarıdır (20). Glukoz transporter-II (GLUT-II) aracılı kolaylaştırılmış difüzyon yolu ile beta-hücreleri içine giren glukoz, glukokinaz enzimi ile metabolize olur ve hücre içinde ATP düzeyi yükselir (1,3). Konsantrasyonu yükselen ATP, ATP-bağımlı potasyum kanalları aracılığı ile membran potansiyelini değiştirip hücre içerisine kalsiyum girişini uyararak hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu yükseltip insülin sekresyonunu uyarır (1-4). İnsülin sekresyonunu baskılayan maddeler arasında, leptin hormonu, somatostatinler ve sinir sistemi ile gelen mesajlar vardır (1-4). Glukagon: Glukagon, pankreas alfa hücrelerinden sekrete edilir (1-4). Glukagon sekresyonu, kan glukoz konsantrasyonunun düşmesiyle (hipoglisemi) uyarılır (1-4). Sekrete edilen glukagon, başta karaciğer olmak üzere periferik hücrelerde depolanmış olan glikojenin glukoza dönmesini uyarararak kan şekerini hızla yükseltir (1-4). Hipoglisemi halinde glukagon ile birlikte katekolaminlerin sekresyonu da artar (1-4). Paratiroid hormon [Parathormon (PTH)]: (Bkz. Alıntılanan kaynağımızdaki Resim 9’da: Parathormon ve D vitamini mekanizması ) Paratiroid bezlerde prohormon olarak sentezlenip sekrete edilir ve sonra 84 aminoasitlik bir kısma bölünerek aktif hormon haline gelir (2,21). Kan kalsiyum düzeyi normalin altına düştüğünde paratiroid bezlerdeki kalsiyuma duyarlı hücreler tarafından hormon sentez ve sekresyonu uyarılır(21). PTH, osteoklastların etkinliğini artırarak kemik yıkımını uyarır ve kemiklerden periferik dolaşıma, kalsiyum geçişi artar (21). Böbreklerden kalsiyum geri emilimi uyarılır, fosfat geri emilimi baskılanır ve böylece idrarla çıkan kalsiyum miktarı azalıp, fosfat miktarı artarak, periferik dolaşımda kalsiyum konsantrasyonu yükselir (21). PTH, karaciğer ve böbrek hücrelerini etkileyerek aktif D3 vitamini (1,25-dihidroksi-kolekalsiferol) sentezini uyarır (2,22). PTH ve aktif D3 vitamini birlikte etki ederek barsaklardan kalsiyum emilimini artırırlar (2,22). PTH, kemik, böbrek ve barsaklar üzerinde etkisini göstererek serum kalsiyum ve fosfor homeostazında primer rol oynayarak kemik dokusunun yıkım ve yeniden yapımında (remodeling)’de etkin rol oynar (2,4). Kalsiyum, üremeden apoptozise kadar birçok hücresel işlevin kontrolünden sorumlu ikincil haberci moleküldür (2-23). Çok sayıda hücresel işlev, kalsiyum iyonunun hücre içi konsantrasyonu ile kontrol edilmektedir. Kalsiyum, hücre bölünmesi, farklılaşması ve apoptozu gibi fonksiyonlarda önemli bir mesajcı molekül olarak etki gösterir (2,23). Hücre içi kalsiyum kosantrasyonunun, iskelet ve kalp kasında kasılma mekanizması, endokrin bezlerde sekresyon, fertilizasyon, sinir hücrelerinde iletim, hücre içi metabolizmanın devamlılığında önemli rolü vardır (2,3). PTH, sekresyonundaki aşırılık hiperkalsemiye neden olur (23). Hiperkalsemi, sinir ve kaslardaki iletimi aksatır (23). Kalpte aritmi oluşturur (2,23). Kemiklerde zayıflama (osteopeni) ve böbreklerde kalsiyum taşları (ürolityaz) görülür (23). Serum kalsiyum düşüklüğü PTH sekresyonunu uyarır. PTH, yeterince sekrete edilemez ise periferik dolaşımdaki kalsiyum konsantrasyonu azalır, hipokalsemi gelişir ve iskelet kaslarında ağrılı kramplar ve tetani ortaya çıkar (2-4). PTH’nun iki farklı türde reseptörü vardır. Bu reseptörlerden bir türü kemik ve böbrek hücrelerinde ve diğer türü merkez sinir sistemi, pankreas, testis, ve plasenta hücrelerinde yoğun olarak bulunur (2-4). Kalsitonin: Tiroid bezinin C hücrelerinden sekrete edilir (1,2). PTH’nun aksi yönde etkilere sahiptir (2). Kalsitonin kemik ve kalsiyum metabolizmasını etkileyerek kan plazmasında kalsiyum homeostazisini düzenler (2,4). Antidiüretik hormon (ADH) / Arginin Vasopressin (AVP) / (Vasopressin): ADH, peptid yapısında bir hormondur (2,24). Hipotalamustaki supraoptik ve paraventriküler çekirdekteki nöron hücrelerinde sentezlenir (2,3). ADH’nın bir kısmı doğrudan merkez sinir sistemine salıverilirken büyük çoğunluğu nörofizin adı verilen taşıyıcı proteinlere bağlanır ve nöronların aksonları boyunca taşınarak hipofiz arka lobuna ulaşır (2-4). Aksonlarda veziküller içerisinde bekletilen ADH, arka hipofize gelen uyarılarla akson uçlarından kan dolaşımına salıverilir (2-4). ADH, böbrek nefronlarının distal ve toplayıcı tübüllerinde suyun geri emilimini arttırarak idrarın daha az miktarda ve yoğun olmasını (antidiüretik etki) sağlar (24). Kanama ve diğer nedenli hipovolemik şok ve benzeri durumlarda ADH periferik damarların direncini artırarak arteriyel kan basıncının tekrar normal düzeylere getirilmesinde önemli rol oynar (2-4). Oksitosin hormonu: Oksitosin hormonu, hipotalamustaki supraoptik ve paraventriküler çekirdeklerdeki nöron hücrelerinde sentezlenir (1,2,25). Oksitosin, nörofizin adı verilen taşıyıcı proteinlere bağlanır ve nöronların aksonları boyunca taşınarak doğrudan hipofiz arka lobuna ulaştırılır (25). Arka hipofize gelen sinirsel uyarılarla aksonlarda veziküller içerisinde bekletilen oksitosin hormonu akson uçlarından periferik dolaşıma salıverilir (2,25). Doğum esnasında serviks ve uterusun gerilmesi ile oksitosin sekresyonu artar ve oksitosin, doğumda uterus düz kaslarını uyararak kuvvetli ritmik kasılmalarla doğumu kolaylaştırır (1,3). Doğumdan sonra, bebeğin memeyi emmeye başlaması ile meme başındaki duyusal reseptörlerden çıkan afferent uyarılar hipotalamustaki paraventrikuler ve supraoptik çekirdeklere ulaşır (25). Arka hipofizden periferik dolaşıma salıverilen oksitosin, meme alveollerini çevreleyen miyoepiteliyal hücrelerin kasılmasını ve sütün meme başına inmesini sağlar (2,25). Son zamanlardaki çalışmalarda oksitosin hormonunun anksiyete, eşler arasındaki ilişkiler, çiftleşme, sosyal davranış ve annelik davranışları gibi durumlarda etkisinin olduğu bildirilmektedir (2,25). Oksitosin hormonun yetersizliği sosyopati, psikopati, narsisizm ve genel uyarıcı davranış eğilimleri ile ilişkili bulunmuştur (2). Glikoprotein Hormonlar: Glikoprotein yapısındaki hormonlarda uzun polipeptid zincirine bir karbonhidrat grubu bağlanmıştır (3). Bu grupta luteinizan hormon (LH), follikül stimülan hormon (FSH), tiroid stimülan hormon (TSH) ve human chorionic gonadotropin hormon (hCGH) vardır (3). Glikoprotein hormonların, kovalent olmayan, 2 glikopeptidik alt birimi (alfa ve beta) vardır. LH, FSH, TSH ve hCG’nin alfa alt birimleri aynı beta alt birimleri farklıdır (3). FSH kadın ve erkeklerde LH ile sinerjik etki gösterir (1-4). Follikül stimülan hormon (FSH): FSH sekresyonu, hipotalamustan gelen gonadotropin sekrete ettirici hormon [gonadotropin releasing hormon (GnRH)] tarafından uyarılır (2,26). FSH, hipofiz ön lobundaki gonadotrop hücrelerden sekrete edilen, gonadotropik bir hormondur (3). FSH, ovaryum foliküllerinde proliferasyonu uyararak folikül gelişimini, erkeklerde ise testislerde seminifer tubülleri etkileyerek spermatogenezi düzenler (2,3). Sertoli hücrelerinde inhibin hormonun sentez ve sekresyonunu uyarır (2,3). Luteinizan Hormon (LH): LH, ön hipofiz bezindeki gonadotrop hücreler tarafından üretilen gonadotropik hormonlardan birisidir (2,3). LH, kadınlarda olgun folikülün ovulasyon ile overden fallopian kanallarına atılmasını ve korpus luteum gelişimini tetikler, erkeklerde leydig hücrelerinde testosteron sentez ve sekresyonunu uyarır (2,3). Tiroid stimülan hormon (TSH): TSH, hipofiz bezi ön lobundaki tirotrop hücrelerden hipotalamustan gelen tirotropin salgılattırıcı hormon [thyrotropin releasing hormone (TRH)] uyarısı ile sekrete edilir (2-4). TSH, tiroid hücre membranındaki reseptörleri aracılığı ile etkisini gösterip tiroid bezinin faaliyetini düzenler (2-4). Periferik dolaşımdaki tiroid hormonları TSH ve TRH sekresyonunu negatif geri bildirim, yolu ile etkileyerek TSH sekresyonu baskılanır (2-4). Periferik dolaşımdaki tiroid hormonlarının konsantrasyonu düşerse TSH üretimi artar (2-4). TSH, başta fetal dönem de dahil olmak üzere tiroid bezinin gelişim ve büyümesinde çok önemlidir (2-4). İnsan (Human) Koryonik Gonadotropin Hormon (hCGH): hCG hormon, insanlarda plasentayı oluşturan keselerden biri olan koryon kesesindeki villuslarda bulunan sinsityo trofoblast hücrelerinden sekrete edilen gonatlar üzerine etkili olan gonadotrop bir hormondur (1-4). Döllenmiş yumurtanın (zigot) uterusa yerleşmesinden hemen sonra salgılanmaya başlar ve gebe kadının kanında ve idrarında döllenme sonrası 6-12 günde tespit edilebilir hale gelir (1-4). hCG, gebelik esnasında bulunan korpus luteum üzerinde zayıf LH ve FSH etkisi göstererek korpus luteumun gebelik döneminde devam ettirilmesinde önemli rol oynar (1-4). Steroid Hormonlar: (Bkz. Alıntılanan kaynağımızdaki Resim 10: Steroid Hormonların Sentez Basamakları) Steroid yapısındaki hormonlar kolesterolden türetilirler (1-4,27). Kortikosteroidler (kortizol, kortikosteron ve aldosteron), progesteron, androjenler, östrojenler ve D vitamini bu grup içerisinde yer almaktadır (27). Kimyasal yapılarında tam olarak hidrojenize olmuş siklo-pentano-fenantren (steran halkası) ismi verilen dörtlü bir molekül yer almaktadır (27). Steran halkası üç hekzagonal ve bir pentagonal halkanın birleşiminden meydana gelir. Hekzagonal halkalar sıra ile A, B, C ve pentagonal halka D olarak isimlendirilir (3,27). Temel halkanın aynı olmasına rağmen yan zincirler ve uzaysal yerleşimdeki farklılıklar nedeni ile bu hormonlar farklı etki ve özelliklere sahiptirler (3,27). Steroid hormonlar suda çözünmezler (hidrofobik) ve periferik dolaşımda taşıyıcı bir proteine bağlanarak hedef hücrelere giderler (27). Bu mekanizma steroid hormonların yarı ömrünün aminoasitlerden türetilen hormonlardan çok daha uzun olmasına neden olur (3,27). Örneğin, lipitten türetilmiş kortizol hormonunun, yarı ömrü 60-90 dakika iken, aminoasitten türetilen epinefrinin yarı ömrü bir dakika kadardır (1-4). Steroid hormonlar, yağda çözünebilen (lipofilik) yapıda oldukları için hedef hücrelerinin zarından kolayca hücre içerisine geçerek hücre içi nükleer reseptörlere bağlanıp etkilerini gösterirler (3,27). Steroid hormonlar, kolesterole karbon atomları ve C halkasının 18, 19 kısmına metil grupları, 20 ve 21 kısmına da yan zincirler eklenerek sentezlenir (2,3,27). Bu hormonların sentez ve sekresyonları polipeptid hormonlar tarafından regüle edilir (1-4). Yapısal ve fonksiyonel olarak dört ayrı grup steroid hormon vardır. Kortikosteroidler (C21), progesteron (C21), androjenler (C19), östrojenler (C18). Kortikosteroidler ve Prof. Dr. Şazi İmamoğlu 51 progesteron pregnandan türetilir, etil yan zincirleri ve iki metil grupları vardır (1-4). Androjenler, androstan’dan, östrojenler estran’dan türetilir. Androjenlerin, östrojenlerin ve D vitaminin C halkasının 17 nolu kısmına bir yan zincir, 10 ve 13 nolu kısmına metil grupları eklenmiştir (1-4). Kortikosteroidler: (Resim 11) Kortikosteroidler böbreklerin üzerindeki adrenal bezlerin kabuk (korteks) kısmında sentezlenip sekrete edilirler(27). Resim 11: Adrenal bezde hormon sentezlenen hormonlar ve sentez bölgeleri Kortizol: Kortizol, böbrek üstü bezinin korteks kısmının zona fasikulata (fasciculata) bölgesinde pregnanolondan türetilir (2,3,27). Steran halkasının C-11, C-17 ve C-21 karbonlarının hidroksilasyonu, C-3’ün yükseltgenmesi ve C-4’ü C-5’e bağlayan çift bağın izomerizasyonu ile sentezlenir(2,3,27). Kortizol, vücudun strese karşı gösterdiği tepkiyle ilişkili bir hormondur. Kan glukozunu, kan basıncını arttırır ve bağışıklık sistemini baskılar (2,3,27). Kortizol; karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmalarını düzenler (2). Sodyum potasyum metabolizmasına etki ederek periferik dolaşımda su ve tuz tutulmasını arttırır, arteriyel tansiyonu yükseltir, anti-inflamatuvar etkisi vardır, vücudun stresle baş etmesinde önemli rol oynar(1-4,27). Böbrek üstü bezinde kortizolun sentez ve sekresyonu hipotalamo hipofizer aks tarafından negatif geri bildirim ile düzenlenir (1,3). Yüksek stres veya kortizonlu ilaç tedavileri serum kortizolünü yükseltebilir, kilo alımına, hipertansiyona, uyku düzensizliğine, psikolojik sorunlara, enerji düşüklüğüne ve diyabete yol açabilir (1-4,27). 52 Endokrin Sistem ve Hormonlar Kortikosteron: Kortizolün bir ön maddesi olan kortikosteronun etkisi kortizola benzer, sodyum potasyum dengesini etkileyerek tansiyonu yükseltir (1-4). Aldosteron: Periferik dolaşımda sodyum ve potasyum dengesini düzenleyen bir hormon olan aldosteron, böbrek üstü bezinin korteks kısmındaki zona glomerulosa bölgesinde aldosteron sentaz enzimi aracılığı ile kolesterolden türetilir (1-4). Aldosteron, böbreğin toplayıcı kanallarındaki hücrelerde bulunan mineralokortikoid reseptörlerini etkileyerek bu hücrelerin membranlarında sodyum ve potasyum geçirgenliğini arttırır, sonuç olarak sodyum ve suyun yeniden kana reabsorbe olmasını, potasyumun da idrara geçmesini sağlar (19). Aldosteron ayrıca toplayıcı kanallardaki hücrelerin hidrojen iyonu salgılamasını uyararak plazma bikarbonat düzeylerini ve dolayısıyla kan pH’sını düzenler (2,3). Aldosteron sekresyonu, periferik dolaşımda bulunan anjiyotensin-II ve potasyum düzeylerinin artmasıyla uyarılır; bunların artışı kan sodyum konsantrasyonu ile ters orantılıdır. Ayrıca, kan pH’sının asitleşmesi (asidoz) ile de sekresyonu artar (2,3,19). Aldosteron elektrolit ve su balansında sodyum ve klorid retansiyonu ve potasyum ekskresyonunu devam ettirir (2,3,19). ACTH, aldosteron sentaz ve sekresyonunda rol oynasa da sekresyonunu esas etkileyen anjiyotensin-II’dir (2,3). Progesteron: Diğer steroid hormonlar gibi, dört halkalı hidrokarbon yapısı olan progesteron hormonu, kolesterol türevi olan pregnenolondan, böbrek üstü bezinde ve gebelik döneminde plasentada sentezlenir ve sekrete edilir (2,3,28). Progesteron sentezi başlıca iki aşamada gerçekleşir. İlk aşamada, 3-hidroksil grubu bir keto grubuna dönüşür, ve ikinci aşamada çift bağ C-4’ten C-5’e geçer (2,3,28). Progesteron, bir mineralokortikoid olan aldosteronun ön maddesidir (2,3). Ayrıca, başka bir doğal progesteron olan 17-hidroksi-progesterona dönüştükten sonra, kortizol ve androstendion da ondan türetilir (2,3). Andostendion’dan testosteron, estron ve estradiol sentezlenir (2,3,28). Progesteron hormonu östrojen hormonu ile birlikte uterusu döllenmeye hazırlar, döllenmiş yumurtanın endometriuma yerleşmesine yardımcı olur ve düşük olmasını engeller (2,3,28). Ovülasyon sonrası uterusta kalan korpus luteum progesteron ve östrojen sekrete etmeye devam eder (2,3). Doğumun gerçeklemesiyle beraber oldukça önemli bir progesteron kaynağı olan plasenta ortamdan ayrıldığı için progesteron düzeylerinde düşüş meydana gelir (2,3,28). Prof. Dr. Şazi İmamoğlu 53 Androjen hormonlar: Androjen hormonların çoğunluğu böbrek üstü bezlerinin zona retikülaris bölgesinde sentez ve sekrete edilir (2,3,29). Androjen hormonlar testosteron, dihidrotestosteron (DHT), dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenedion gibi, erkeğe ait cinsiyet hormonlarını içerir. Bu hormon türlerinden en aktif olanı testosterondur(3,4,29). Erkeklerde, bu ön maddeler testiste testosterona dönüştürülmektedir (2,3). Erkeklerde, böbreküstü bezlerinin sekrete ettiği androjenlerin önemi azdır, çünkü kolesterolden testosteron üretimi testislerde de yapılmaktadır (2,3,29). Overlerde de testislerde olduğu gibi testosteron sentezlenmekle birlikte bu çok az miktarda olup kadında başlıca testosteron kaynağı, böbrek üstü bezi kökenli delta-4-androstenediol’dür (2,3). Kadınlarda böbreküstü bezlerinin ürettiği androjenler önemlidir ve ergenlik çağında koltukaltı ve pubik bölgelerde kılların çıkmasından sorumludur (2,3). Östrojenler: Östrojen hormonlar hem erkek hem kadınlarda bulunmakla beraber, üreme yaşında kadınlarda düzeyleri çok daha yüksektir (2,3). Bu hormonlar kadınlarda sekonder seks karakterlerinin gelişimini mens döngüsüyle ilişkili olarak endometrium kalınlaşmasını ve diğer süreçleri düzenlerler (2,3,30). Overler birkaç çeşit östrojen ve progesteron hormonu sentez ve sekrete ederler. Bu hormonlar kadınlarda uterusu gebelik için hazırlarlar, memelerin ve diğer kadın karakterlerinin gelişmesinde rol oynarlar (2,3). Kadınlardaki östrojenlerin ön maddeleri androjenlerdir. Östradiol testosterondan, östron androstenedion’dan sentezlenir (2,3). Östrojen hormonlarının sentez ve sekresyonu FSH ve LH hormonları tarafından düzenlenerek kadınlarda üreme fonksiyonlarını düzenlerler (30). Kan dolaşımındaki östrojenlerin konsantrasyonu, FSH ve LH sentez ve sekresyonlarını negatif geri bildirim ile etkiler (2-4). D Vitamini: D vitamini gerçekte bir hormon olup, ciltte ultraviyole ışığın etkisi ile sentezlenip kan dolaşımına sekrete (release) edilir (2,3). D vitaminin aktif formu, kalsitriol (vitamin D3) olarak isimlendirilen 1,25-dihidroksi kolekalsiferol (1,25-OHCC)’dür (2,3). D vitamini ciltte kolesterol ve 7-dehidroksi kolesterolden sentezlenir ve iki hidroksilasyon basamağından sonra aktif hale gelir (2,3). Bu basamaklardan 25-hidroksilasyon karaciğerde, 1-hidroksilasyon böbrekte olmaktadır. 25-hidroksi kolekalsiferolün böbrekte olan 1-α hidroksilasyonu, paratiroid hormon, düşük serum kalsiyum ve fosfor düzeyi tarafından uyarılırken, serum kalsiyum ve fosforunun yükselmesi ile baskılanır (2,3). Baskılanma olduğu zaman böbrekteki 24 hidroksilaz enzimi devreye 54 Endokrin Sistem ve Hormonlar girer ve D vitaminin inaktif formu olan 24, 25 dihidroksi kolekalsiferol sentezlenir (2-4). İhtiyaca göre 1,25 veya 24,25 dihidroksikolekalsiferol üretilir (1,2). Grelin (Ghrelin) Hormonu: Grelin başlıca mide fundusundaki P/D1 ve pankreastaki epsilon hücrelerinde sentezlenip sekrete edilen açlık uyarıcı peptid yapısında bir hormondur. Grelin düzeyleri yemeklerden önce yükselir ve sonra düşer (1,2). Grelin hormonu, yağ dokusundan sekrete edilen ve yeterli miktarda olduğunda doygunluk hissi oluşturan leptin hormonunun karşıtı olarak kabul edilir (1-3). Grelin tokluk hormonu olarak ta isimlendirilir. Grelin tokluk etkisini melanokortinin aktivitesini inhibe edip, hipotalamusta nöropeptid Y (NPY)yi arttırarak sağlar (1-3). Grelin ön hipofizden büyüme hormonu sekresyonunu güçlü biçimde uyarır. Reseptörleri hipotalamusta, hipofizde ve gastrointestinal sistem boyunca yerleşmiş vagal uyarı getiren (afferent) sinir uçları ve gövdelerinde bulunur (2,3). Grelin sinir gelişiminde özellikle hipokampusta, değişen çevre şartlarına uyum sağlamada ve öğrenmede belirgin rol oynar (1). Son zamanlarda nitrik oksit sentaz enziminin endotelyal formunu aktive ettiği de gösterilmiştir. Beden ağırlığının düzenlenmesinde rol oynar (2). Fosfolipid bazlı hormonlar: Fosfolipidlerden sentezlenen aykosanoid (eicosanoid)’ler, prostaglandin, prostasiklin (prostacyclin), tromboksan (tromboxan) ve lökotrien (leucotrien)’ler bu gruba girerler ve hidrofobiktirler (3). Bu gruptaki hormonlar 18, 20 veya 22 karbonlu doymamış yağ asitlerinden siklo-oksijenaz ve lipo-oksijenazlar tarafından üretilir (3). Araşidonik asit aykosanoidlerin öncü maddesidir (3). Aykosanoidler birçok hücre tarafından üretilir ve genellikle az miktarı depo edilip diğer kısmı sekrete edilir (3). Aykosanoidlerin etkileri genellikle parakrin ve/veya otokrin olup çok kısadır (3). Aykosanoidlerin yapımı genellikle çeşitli hormonlar tarafından uyarılmaktadır ve hormonların gösterecekleri etkilerde bir mediatör olarak görev alırlar (3). Örneğin, prostaglandin E (PGE), hipofiz bezinden, GH ve PRL sekresyonunu engeller (3). Hidrofobiktirler, etkilerini hormonlara benzer şekilde hücre membranında ve/ veya hücre nukleusunda bulunan reseptörler aracılığı ile gösterirler (3). Atrial Natriüretik Peptid (ANP): Kalbin atriumlarında bulunan özel kas hücreleri (atrial miyositler) tarafından yüksek kan hacmine cevap olarak sekrete edilen, polipeptid yapısında bir hormondur (31). Güçlü vazodilatör etkisinin yanı sıra su, sodyum, potas- Prof. Dr. Şazi İmamoğlu 55 yum, ve adipoz doku homeostazında önemli rol oynar (31). ANP dolaşım sisteminde suyu azaltarak, plazma sodyum konsantrasyonunu düşürerek ve yağ yükünü azaltarak kan basıncını düşürür (31). ANP aldosteron hormonuna zıt etki gösterir (31). Aldosteron böbreklerde sodyum tutulmasını sağlıyorken, ANP sodyumun idrarla atılımını arttırır (31). Gastrin: Midenin pilorik bölgesi, duodenum ve jejenumun mukoza hücrelerinden sekrete edilen gastrin sindirim için gerekli olan gastrik asid sekresyonunu, pankreatik, safra ve intestinal sekresyonu uyarır (32). Gastrin, mide asit salgısını hem direkt hem de indirekt yoldan uyarır (32). Direkt yolda kolesistokinin-b reseptörü üzerinden kalsiyum kullanır (32). İndirekt yolda ise entero-kramaffin hücrelerini uyararak aşırı histamin salgısına neden olarak mide asit salgısını artırır (32). Antrum bölgesini ve pilor sfinkterini kasarak midenin boşalmasını yavaşlatır (32). Opioid Peptidler: Opioid peptidler, kısa amino asit zincirlerine sahiptir ve beyindeki opioid reseptörlerini etkilerler (3). Opioid peptidler vücudumuzda doğal olarak sentezlenen endorfin ve enkefalinlerdir (3). Beyinde tanımlanan opioid peptid sistemin duygusal motivasyon ve bağlılık davranışının ortaya çıkmasında, stresle başa çıkmada ve besin alınımının kontrolu üzerine etkisi olduğu gösterilmiştir (3). Enkefalin ağrı yolları, duygusal davranış ve motor kontrolde önemli rolü olan kısa ara nöronlarda bulunur (3). Enkefalinler doğal ağrı giderici (analjezik), uyuşturucu (anestezik) etkisi olan maddeler olarak düşünülebilir (3). Endorfinin en çok bilinen tipi β-endorfindir (3). Mutluluk hormonu olarak bilinir. Beyinden başka plasentadaki sinsityo-trofoblast hücrelerden de salındığı bilinmektedir (2,3). Strese karşı hipofizden ACTH ile birlikte salgılanır, enkefalinle birlikte ağrı duyumunun düzenlenmesinde görev alır (2-4). Beyindeki opiat reseptörlerine bağlanıp analjezi, sedasyon, solunum depresyonu ve miyozis oluştururlar. Opiat adı verilen dışarıdan verilen morfin ve kodein gibi maddeler bu peptidlerin etkisini taklit ederler (3). Timus Sekresyonu: Timus iki lobdan meydana gelmiş olup lenfatik sistemin bir parçasıdır. İmmun sistemdeki T lenfositlerin üretimi için gerekli olan timosin kanalı olmayan sekretuvar hücrelerden sekrete edilir (3). 56 Endokrin Sistem ve Hormonlar Plasenta: Gebelik döneminde plasenta bir endokrin organ gibi fonksiyon görerek korionik gonadotropin, östrojen ve progesteron sekrete eder (3). Hormon sekresyonlarının düzenlenmesi: Hormon regülasyonunun yaygın yönetimi, negatif geri bildirim döngüsüdür (1-3). Negatif geri bildirim, hormonun yeterli konsantrasyonlarına yanıt olarak hormonun daha fazla sekresyonunun engellenerek hormonun kan konsantrasyonlarının dar bir aralıkta fizyolojik sınırlar içerisinde tutulmasına imkan tanır (1-3). Negatif geri bildirim döngüsünün bir örneği, hipotalamus ve hipofiz bezinin yönlendirdiği şekilde adrenal bezlerden glukokortikoid hormonlarının sekresyonunun kandaki glukokortikoid konsantrasyonları yükseldikçe, hipofiz bezine ve hipotalamusa negatif geri bildirim mesajları vererek daha fazla yükselmesi engellenir (1-4). Humoral uyaranlar, bir hormonun salgılanmasına veya inhibe edilmesine ve dolayısıyla homeostazı sürdürmesine neden olan, besinler veya iyonlar gibi hormon dışı kimyasalların kan seviyelerindeki değişikliklerdir (1-4). Örneğin, hipotalamustaki ozmoreseptörler, kan ozmolaritesindeki değişiklikleri (kan plazmasında çözünen madde konsantrasyonu) tespit eder. Kan ozmolaritesi çok yüksekse, yani kan yeterince seyreltilmemişse, osmo-reseptörler hipotalamusa ADH sekrete etmesi için sinyal gönderir (26). ADH, böbreklerin su geri emilimini arttırıp üretilen idrar hacmini azaltmasına neden olur (26). Bu reabsorpsiyon, kanı uygun seviyeye seyrelterek kan ozmolaritesinin azalmasına neden olur. Kan şekerinin düzenlenmesi başka bir örnektir (2). Yüksek kan şekeri seviyeleri, pankreastan insülin salınımına neden olur, bu da hücreler tarafından glukoz alımını ve glukozun karaciğerde glikojen olarak depolanmasını arttırır (2,3). Bir endokrin bezi, farklı bir endokrin bez tarafından üretilen başka bir hormonun varlığına yanıt olarak da bir hormon salgılayabilir (1,5). Bu tür hormonal uyarılar genellikle çeşitli hipofiz hormonlarının salgılanmasını kontrol eden salgılayan ve inhibe eden hormonlar üreten hipotalamusu içerir (5). Bu kimyasal sinyallere ek olarak nöral uyaranlara yanıt olarak hormonlar da salınabilir. Sinirsel uyaranlara yaygın bir örnek, sempatik sinir sistemi tarafından savaş ya da kaç tepkisinin etkinleştirilmesidir (4). Kişi tehlike algıladığında, sempatik nöronlar adrenal bezlere norepinefrin ve epinefrin salgılaması için sinyal gönderir (3). İki hormon kan damarlarını genişletir, kalp ve solunum hızını artırır, sindirim ve bağışıklık sistemlerini baskılar (2). Bu tepkiler vücudun oksijeni beyne ve kaslara taşımasını artırır, böylece vücudun savaşma veya kaçma yeteneğini geliştirir (3). Prof. Dr. Şazi İmamoğlu 57 Kaynaklar: 1. Kronenberg HM, Melmed S, Larsen PR, et al. Principles of Endocrinology. In: Kronenberg HM, Melmed S, Larsen PR, Polonsky KS, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2008: 3-12 2. Jameson JL, DeGroot LJ. Endocrinology. Impact on Science and Medicine. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology. 5th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2006: 3-14. 3. Webb P, Baxter JD. Introduction to Endocrinology In: Gardner DG, Shoback D, eds. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology. 8th ed. Mc Graw-Hill Education, 2007: 2-33. 4. Brook C, Marshall N. The Endocrine System. In: Brook C, Marshall N eds. Essential Endocrinology. 3th ed. Black Well Science, 1996: 186-220 5. Gardner DG, Nissenson RA. Mechanisms of Hormon Action In: Gardner DG, Shoback D, eds. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology. 8th ed. Mc Graw-Hill Education, 2007: 35-67. 6. Maeso JG, Sealfon SC. Hormon Signaling via G protein Coupled Receptors. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology. 5th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2006: 177-204. 7. Habener JF, Leech CA. Endocrinology: The Cyclic AMP Second Messenger Signaling Pathway. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology. 5th ed. Philadelphia; Saunders Elsevier. 2006: 205-24. 8. Cabrera-Vera TM, Vanhauwe J, Thomas TO, et al. Insights into G protein structure, function, and regulation. Endocr Rev. 2003;24(6):765-81. doi: 10.1210/er.2000-0026. 9. Miller WL. Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr Rev. 1988;9(3):295-318. doi: 10.1210/edrv-9-3-295. 10. Visser WE, Friesema EC, Jansen J, Visser TJ. Thyroid hormone transport in and out of cells. Trends Endocrinol Metab. 2008;19(2):50-6. doi: 10.1016/j.tem.2007.11.003. 11. Chin WW. Molecular mechanism of thyroid hormon action. Thyroid. 1994;4(3):389-93. doi: 10.1089/thy.1994.4.389. 12. Vieja DLA, Dohan O, Levy O, Carrasco N. Molecular analysis of the sodium/iodide symporter: impact on thyroid and extrathyroid pathophysiology. Physiol Rev. 2000;80(3):1083-105. doi: 10.1152/physrev.2000.80.3.1083. 58 Endokrin Sistem ve Hormonlar 13. Nilsson M. Iodide handling by the thyroid epithelial cell. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(1):13-7. doi: 10.1055/s-2001-11014. 14. Gereben B, Zeöld A, Dentice M, Salvatore D, Bianco AC. Activation and inactivation of thyroid hormone by deiodinases: local action with general consequences. Cell Mol Life Sci. 2008;65(4):570-90. doi: 10.1007/ s00018-007-7396-0. 15. Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. Catecholamine metabolism contemporary review with implications for physiology and medicine. Pharmacol Rev. 2004;56(3):331-49. doi: 10.1124/pr.56.3.1. 16. Tsatmali M, Ancans J, Thody AJ. Melanocyte function and its control by melanocortin peptides. J Histochem Cytochem. 2002;50(2):125-33. doi: 10.1177/002215540205000201. 17. Spagnoli A, Rosenfeld RG. The mechanisms by which growth hormone brings about growth. The relative contributions of growth hormone and insulin-like growth factors. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25(3):615-31. doi: 10.1016/s0889-8529(05)70343-1. 18. Samson WK, Taylor MM, Baker JR. Prolactin-releasing peptides. Regul Pept. 2003;114(1):1-5. doi: 10.1016/s0167-0115(03)00110-1. 19. Stewart PM. Adrenal Cortex. In: Kronenberg HM, Melmed S, Larsen PR, Polonsky KS, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2008: 3-12. 20. Lang J. Molecular mechanisms and regulation of insulin exocytosis as a paradigm of endocrine secretion. Eur J Biochem. 1999;259(1-2):3-17. doi: 10.1046/j.1432- 1327.1999.00043.x. 21. Gensure RC, Gardella TJ, Jüppner H. Parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide, and their receptors. Biochem Biophys Res Commun. 2005;328(3):666-78. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.11.069. 22. Eaton DC, Malik B, Saxena NC, Al-Khalili OK, Yue G. Mechanisms of aldosterone’s action on epithelial Na + transport. J Membr Biol. 2001;184(3):313-9. doi: 10.1007/s00232-001-0098-x. 23. Marx SJ. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N Engl J Med. 2000;343(25):1863-75. doi: 10.1056/NEJM200012213432508. 24. Jones G, Strugnell SA, DeLuca HF. Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol Rev. 1998;78(4):1193-231. doi: 10.1152/ physrev.1998.78.4.1193. 25. Brown EM, MacLeod RJ. Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling. Physiol Rev. 2001;81(1):239-297. doi: 10.1152/physrev.2001.81.1.239. Prof. Dr. Şazi İmamoğlu 59 26. De Bree FM. Trafficking of the vasopressin and oxytocin prohormone through the regulated secretory pathway. J Neuroendocrinol. 2000;12(6):589-94. doi: 10.1046/j.1365-2826.2000.00521.x. 27. Simoni M, Gromoll J, Nieschlag E. The follicle-stimulating hormone receptor: Biochemistry, Molecular Biology, Physiology, and Pathophysiology. Endocr Rev. 1997;18(6):739-73. doi: 10.1210/edrv.18.6.0320. 28. Graham JD, Clarke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocr Rev. 1997;18(4):502-19. doi: 10.1210/edrv.18.4.0308. 29. Kandeel FR, Koussa VK, Swerdloff RS. Male sexual function and its disorders: Physiology, Pathophysiology, Clinical Investigation, and Treatment. Endocr Rev. 2001;22(3):342-88. doi: 10.1210/edrv.22.3.0430. 30. McEwen BS. Invited review: estrogens effects on the brain: Multiple sites and molecular mechanisms. J Appl Physiol (1985). 2001;91(6):2785-801. doi: 10.1152/jappl.2001.91.6.2785. 31. Widmaier EP, Raff H, Strang KT. Vander’s Human Physiology. 11th ed. McGraw-Hill, 2008: 291-509. 32. Beglinger C, Hildebrand P, Meier R, et al. A physiological role for cholecystokinin as a regulator of gastrin secretion. Gastroenterology. 1992;103(2):490-5. doi: 10.1016/0016-5085(92)90838-