Alıntılandığı kaynak: Heper C, Ersoy C.Dislipidemiler. ın (eds) Heper C, Kenar Tiryakioğlu S. Kardiyoloji Bursa tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı.1.Cilt, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:407-475
Dr. Cem Heper
Özel Bursa Jimer Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, BURSA
Prof.Dr. Canan Ersoy
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı, BURSA
DİSLİPOPROTEİNEMİLERİN TEDAVİ STRATEJİLERİ
Yaşam tarzının sağlıklı hale getirilmesi
Beslenme
Bedensel etkinliğin arttırılması
Tütün kullanımının önlenmesi
Lipid düşürücü ilaçlar
Statinler
Kolesterol rezorpsiyonu inhibitörleri (Ezetimib)
Fibratlar
Safra asidi bağlayıcı reçineler (Kolestiramin, kolestipol,kolesevelam,vd)
Nikotinik asit ve niasin
Balık yağı (Omega-3 yağ asitleri)
İlaç kombinasyonları
Lipid aferezi
Cerrahi tedavi
Gen tedavisi
——————————————————————————————-YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ
Yaşam tarzı değişiklikleri, hastaların bütün sağlık sorunları birden göz önüne alınarak düzenlenmelidir. Ana amaç, kardiyovasküler risklerin ortadan kaldırılmasıdır. Bu amaçla ilk planda beslenme ile bedensel aktivitenin düzenlenmesi ve tütün kullanımının tamamen ortadan kaldırılmasına çalışılır.
Hafif ve orta riskli gruplardaki bireylere ilaç başlanmadan önce 3-6 aylık bir dönemde yaşam biçimi ve özellikle diyet düzenlemeleri denenmeli, yeterli olmazsa ilaçlı tedavi eklenmelidir. Yüksek ve çok yüksek risk gruplarındaki bireylere de ilaç tedavisi ile aynı anda başta diyet olmak üzere bütün gerekli yaşam biçimi değişiklikleri başlatılmalıdır. İlaç tedavisinden beklenen yararın sağlanabilmesi, diyet ve diğer yaşam biçimi değişikliklerinin başarılmasına bağlıdır.
Beslenmenin düzenlenmesi ile besinlerin içerdiği lipidlerin yapı ve kompozisyonlarının iyileştirilmesi, fazla kiloların kaybı, yağların oksidasyonunu azaltmak, insülin duyarlılığını ve düzeylerini iyileştirmek ve kan basıncını düşürmek amaçlanır.
Hiperkolesterolemili hastalarda gıdalar ile alınan kolesterol düzeyi günde 200mg’ın altına indirilmeli, bir gün içinde alınan doymuş yağların miktarı toplam 10gramı aşmamalı, trans-yağ asitleri tüketilmemeli ve bunların yerine mono veya poliansatüre yağlar kullanılmalıdır. Özellikle omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinin beslenmenin içinde yer almasına önem verilmelidir. En önemli omega-6 yağ asidi Linolik asittir. Alfa linolenik asitte en önemli omega-3 yağ asididir. Kolza çekirdeği, soya yağı, tam tahıllar, meyvalar ve sebzelerde bulunur. Bu yağ asitlerinin yararları balık kökenli omega-3 yağ asitleri ile kıyaslanabilir düzeyde olup, en iyisi balık kökenli olanlarla kombine kullanımlarıdır. Doymuş yağ asitlerinin azaltılması ile LDL düzeylerinde düşme ortaya çıkmaktadır. Doymamış yağ asitlerinin alınan toplam kaloriyi arttırmayacak şekilde diyette yer alması LDL kolesterolün azalmasında etkili olarak görülmektedir. LDL’nin yapısındaki monoansatüre yağ asitlerinin oranı ne kadar yüksek olursa, LDL’nin oksidasyona olan direnci o kadar artmaktadır. Epidemiyolojik araştırmalarda da, zeytinyağından zengin beslenenlerde kardiyovasküler riskin daha düşük bulunması, buna bağlanmaktadır. Bu duruma ülkemizde zeytin mucizesi adı verilmektedir. Bu nedenle Avrupa (Kardiyoloji, Diyabet, Hipertansiyon, Ateroskleroz, vd…) kılavuzlarında, diyetteki temel yağ kaynağının, öncelikle zeytinyağı olması önerilmektedir.
Omega-3 yağ asitleri trigliserid düzeyini azaltmaktadır. Bu nedenle balık tüketiminin arttırılması önerilmektedir. Trans yağ asitleri ise LDL düzeylerini arttırmakta ve HDL düzeylerini düşürmektedir.
Karbonhidratların lipidlerimiz üzerine olan etkileri de son derece önemlidir. Glisemik indeksi yüksek olan rafine karbonhidratlar (şeker, beyaz un, nişasta, vb) trigliseridleri arttırmakta olup, kan insülin ve şeker düzeylerine de olumsuz yönde etkileri olabilmektedir. Alınan gıdaların lifli olması kardiyovasküler hastalık riskini azaltan bir etkendir. Bu lifler suda eriyen ve eriyemeyen lifler olarak ikiye ayrılır. Suda eriyen lifler öncelikle lipid profilini etkileyerek LDL düzeyini düşürmekte ve LDL partikül boyutlarını iyileştirmektedir. Yüksek lifli diyet ile kan kolesterol düzeylerinde %10-20 azalma sağlanabilmektedir. Günde 2-3gram bitkisel sterol ve stanol verilmesi ile kan LDL düzeyi %5-15 azalabilmektedir. E – C – A vitaminleri ve polifenoller birçok gıdada (meyvalar, kuruyemişler, tohumlar, tam tahıllar, kırmızı şarap, zeytin ve zeytinyağı, vd) bulunur ve antioksidan özellikleri vardır. Fakat diyete eklendikleri veya yüksek dozlarda kullanıldıkları araştırmalarda olumlu bir etkileri görülememiştir.
Trigliserid yüksekliği olan bireylere de alkol alımının trigliserid düzeyinde artışa yol açtığı anlatılmalı ve alkol kullanmamaları önerilmelidir. TEMD 2019 kılavuzunda da belirtildiği gibi fazla fruktoz alımı da trigliseridlerde yükselmeye neden olur. Bu nedenle trigliserid yüksekliği olanlarda fruktoz günlük enerjinin yüzde10’undan azını sağlayacak şekilde kısıtlanmalıdır.
Alkol alımının kısıtlanması (trigliserid yüksekliği yoksa en fazla 10-20 gram/gün), tuz alımının günlük 6 gramın altına indirilmesi, taze bitkisel gıdaların ve baklagillerin tüketiminin özendirilmesi, haftada en az 3 gün balıketi tüketilmesi, kırmızı et ve yağlı peynirlerin tüketiminin azaltılması, kalp hastalarında yumurta sarısı tüketiminden kaçınılması, lipid bozuklukları ve aterosklerozu olmayan diğer sağlıklı bireylerde de haftada 3 yumurta ile sınırlanması, kilo artışının önlenmesi ve fazla kiloların verilmesine dönük günlük kalori sınırlaması sağlıklı bir diyetin temelini oluşturmaktadır.
Yaşlı ve normokolesterolemik bireylerin günlük beslenmelerinde 2 yumurtaya kadar yumurta yemesi kalp sağlığı açısından hiçbir sakınca yaratmamakta gibi durmaktadır.Bunun nedeni normokolesterolemik olmalarıdır.
Dislipidemik bir hasta açısından yumurta konusuna değinildiğinde ise; günde yarım yumurta sarısı tüketilmesinin bile, kardiyovasküler risklerde yüzde 6 oranında artış yapabildiği bildirilmiştir. Bu durum göz önüne alındığında diyetin önemi ve bireysel özelliklere göre diyet tavsiyelerinin yapılmasının önemi daha da netleşmektedir.Diyetteki kolesterol içeriğinin kan kolesterolünü arttırdığı bilinmekte olup, dislipidemik hastaların, kalp yetmezliği riski taşıyanların, aterosklerotik hastalıkları olanların ve diyabetiklerin kolesterol içeriği yüksek olan gıdalardan kaçınmalarının gerekli olduğu bildirilmektedir. (12, 66-69) Ayrıca diyabetikler için HbA1c düzeyi dislipidemi tedavisinin en önemli hedeflerindendir. HbA1c yükseldikçe vücut proteinlerinin ve kan lipopoproteinlerinin glikozillenmesi ve oksidasyonu artmaktadır. Bu durumda hem diyabete bağlı bütün komplikasyonlar hızlanmakta hem de lipoproteinlerin aterojenitesi logaritmik olarak artmaktadır. HbA1c azalınca, lipoproteinlerdeki yapısal bozukluklar da azalmaktadır.
Aşağıdaki tablolarda kalp sağlığını koruyucu olarak sağlıklı insanlara önerilen diyetlerin temel özellikleri ile hiperkolesterolemili hastalara önerilen diyetlerin temel özelliklerini bir araya getirilerek özetlenmiştir.
| KARDİYOVASKÜLER SAĞLIK İÇİN ÖNERİLEN DİYETİN ÖZELLİKLERİ | |
| Satüre ve trans yağ asitleri | <Toplam kalorinin en fazla %10’u |
| Poliansatüre yağ asitleri | Toplam kalorinin %3-7’si |
| Lifler (Fiber) | 27-40 gram/gün |
| Meyva ve sebzeler | Desteklenmeli |
| Kuruyemiş ve tohumlar | Desteklenmeli |
| Kolesterol | <en fazla 200-300mg |
| Balık yağı | 200-2000mg/gün |
| Tuz | <en fazla 6 gram |
| HİPERKOLESTEROLEMİLİLERE ÖNERİLEN DİYETİN TEMEL ÖZELLİKLERİ | |
| Satüre (doymuş) yağ asidi azaltılması | < en fazla %7 olacak şekilde olmalı |
| Kolesterol alımı | <en fazla 200mg/gün olmalı |
| Bitkisel sterol ve stanollerin eklenmesi | 2 gram/gün |
| Eriyen liflerin (soluble fibers) eklenmesi | 10-25mg/gün |
| Vücut ağırlığının normalizasyonu | |
| Diğer risk faktörlerine yönelik öneriler | |
Bedensel aktivitenin arttırılması kardiyovasküler riskin azaltılmasında etkileri çok yönlü olan bir tedavi girişimidir. Kardiyovasküler risklerde yaklaşık % 20 azalma sağlayabilmektedir. Bedensel aktivite ile kas ve yağ dokularındaki lipoprotein lipaz aktivitesi artmakta, trigliseridten zengin lipoproteinler olan VLDL, IDL, şilomikronlar ve şilomikron artıkları (remnants)’nın kan düzeyleri azalmakta, HDL konsantrasyonu artmakta ve LDL subtiplerinin dağılımı normalleşmektedir.
Bedensel egzersizlerde, egzersizin yoğunluğundan çok süresinin önemli olduğu bildirilmektedir. Yürüyüş, bisiklete binmek, dans etmek, ip atlamak, ve benzeri uğraşıların günde en az 30 dakika ve kesintisiz olarak yapılması tavsiye edilmektedir.
Tütün kullanımının sonlandırılması kardiyovasküler sistem hastalıkların önlenmesinde ve tedavisinde son derece önemlidir. Önlenebilir hastalıkların yaklaşık yarısında, ve önlenebilir ölümlerin yarısından fazlasında, temel etkenin sigara içimi olduğu bildirilmektedir. Sigara içenlerde LDL oksidasyonunda ve düzeylerinde artış ve HDL düzeylerinde düşme olduğu bilinmektedir. Özellikle HDL düşüklüğü olanlarda tedavinin temelini bedensel aktivitenin arttırılması ve tütün dumanı ile temasın kesilmesi oluşturmaktadır.
LİPİD DÜŞÜRÜCÜ İLAÇLAR
Aşağıdaki tabloda ana endikasyonları ile birlikte etkilerini de özetlediğimiz lipid düşürücü ilaçlar, hiperlipidemi tedavisinin yaşam biçimi değişikliklerinden sonra en yaygın kullanılan basamağını oluştururlar. Daha sonraki basamakların uygulanmasındaki zorluklar ve riskler nedeniyle, ilaç tedavisindeki yeterliliğimizin en iyi seviyede olması son derece önemlidir. Bilgilerimizin yeterliliği sayesinde, hastalarımızın büyük bir çoğunluğunun koroner kalp hastalığı, damarsal bunama (vasküler demans), akut beyin damar hastalıkları ile bunlara bağlı sekelleri ve kronik böbrek yetmezliği gibi son derece önemli sağlık sorunlarının azalmasını veya oluşmamasını sağlayabiliriz. Devletlerin ve bireylerin hastane, ilaç, ameliyat, rehabilitasyon ve ikincil korunma için yapmak zorunda kalacağı masrafları azaltabilmemiz mümkün olabilir. Dislipidemiler için benimsediğimiz iki sloganı burada tekrarlayacağız:
“Geç kalan tedavi, kötü tedavidir”
“Lipid bozukluklarının tedavisi, anne karnından başlayıp, yaşam boyu kesintisiz olarak sürdürülürse başarılı olur.”
Obezite veya tiroid disfonksiyonu gibi dislipidemiye neden olan düzeltilebilir primer nedenler varsa, bunların düzeltilmesi ile lipid değerleri düzelebilir. Ancak, ilaç tedavisine ihtiyacı olan bir hastada, hedef değerlere ulaşınca ilaçları kesmeniz, beklenen yararları sağlamadığı gibi, dislipidemi ile bağlantılı komplikasyonların oluşmasına da neden olur. Çünkü tedavinin hedefi bireylerin hedeflenen lipid düzeylerini koruyarak sağlıklı tutulmasıdır. Aksi yapıldığında, ilaç kesildikten sonra etkisinin ortadan kalkması ile tekrar dislipidemik bulgu ve etkiler başlamış olur. Kısa süreli tedaviler; “ilacın etkili ama hekimlik bilgisinin yetersiz olduğunu”, artan sakatlıklar, ameliyatlar, ölümler ve gereksiz yere artan tedavi maliyetleri ile kanıtlayan, nedeni bilinmez bir saçmalık örneği olur. Bilimsel yaklaşıma ters bir durum ortaya çıkar.
Aşağıdaki tabloda lipid düşürücü ilaç gruplarını ve bunların endikasyon ve etkilerini özetleyerek bilgilerinize sunuyorum. Bu tabloda ve bu günkü kitabımızda yer alan ajanlar, geliştirilmekte olan birçok ilacı içermemektedir. Yakın bir gelecekte, uygulama alanımıza girecek olan ilaçlı ve ilaçsız yeni tedaviler, bu gün için tedavisinde zorlandığımız birçok hastamızın tedavisine daha güvenli ve daha etkin seçenekler olabilecekmiş gibi görünmektedirler.
| İlaç | Endikasyon | Lipidlere olan etkileri |
| Statinler | -Hiperkolesterolemi
-Kombine hiperlipoproteinemi -??HDL düşüklüğü (Bkz ilgili bölüm ve statinler) |
%50-60’e dek LDL düşmesi
%25’e dek Tg düşmesi %10-12’ye dek HDL artışı |
| Fibratlar | -Hipertrigliseridemi
-Hipertrigliserideminin önplanda olduğu kombine hiperlipoproteinemi -??HDL düşüklüğü |
%20-30’a dek LDL düşmesi
%70’e dek trigliserid düşmesi %40’a dek HDL artışı |
| Kolesterol rezorpsiyon inhibitörleri (Ezetimib) | Hiperkolesterolemi (özellikle statin ile birlikte)
Kombine hiperlipoproteinemi (özellikle statin veya fibrat ile birlikte) |
%20 LDL düşmesi
%5 Tg düşmesi %10’a dek HDL artışı |
| Nikotinik asit ve niasin | Kombine hiperlipoproteinemi
Hiperkolesterolemi Hipertriglseridemi |
%30’a dek LDL azalması
%50’ye dek Tg azalması %20’ye dek HDL artışı |
| Omega-3 yağ asitleri | Ağır hipertriglseridemi | %50’ye dek Tg azalması |
| Safra asidi bağlayıcılar | Hiperkolesterolemi (özellikle statinlerle birlikte) | %20’ye dek LDL azalması
%5 HDL artışı %30’a dek trigliserid artışı |
Statinler:Statinler kolesterol sentezinin hızını ayarlayan, HMG-CoA’nın mevalonata dönüşümünü sağlayan HMG-CoA redüktaz enzimini inhibe ederler. Bu enzimin aktivitesi özellikle gece saatlerinde artar. Bu nedenle statinlerin gece yatmadan önce alınması önerilir. Şu an için en çok kullanılan statinler; rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin ve simvastatindir. Statinleri plazma yarı ömürleri farklı olmakla beraber hepsi günde tek doz uygulanırlar. Yüzde 20-60 arasında LDL düşüşü sağlayabilirler.
Statin kullanımı ile birlikte diyet uygulanmazsa, beklenen yarar sağlanamaz. Diyet yapmadan statin kullanan bir hastanın durumu, bir ülkenin piyasadan azaltmak istediği bir mal için, onun üretimini yapan fabrikalarını kapatırken, gümrüklerini açık unutmasına veya açık bırakmasına benzer. Bu ülkede ithalatın devam etmesi, piyasada o malınazalmasını nasıl engelliyorsa, kolesterolden zengin beslenmeye devam edenlerde de, ağızdan giren kolesterol nedeniyle, tek başına statinlerin kullanılması kandaki kolesterol düzeylerinde istenen düşmeyi sağlayamaz. Bu nedenle, iyi bir diyet eğitiminin verilmesi, tedaviden beklenen yararların sağlanmasında ve ilaç tüketiminin azaltılmasında son derece etkilidir.
Aterosklerotik kalp hastalarının ve yüksek risk altındaki hastaların prognozunu iyileştirdikleri uzun yıllardan beri bilinen ilaçların başında statinler gelmektedir.Hafif ve orta risk artışlı hastalarda ilaç başlangıç dozları aşağıdaki tablodaki gibi iken, günümüzün geçerli olan bütün kılavuzlarında, yüksek ve çok yüksek riskli gruplarda yer alan hastalara doğrudan yoğunlaştırılmış tedavi başlanması önerilmekte olup, Atorvastatin için 40-80 mg/gün, Rosuvastatin için ise 20-40mg/gün başlangıç dozu önerilmektedir. Aşağıdaki tabloda hafif orta riskli hiperlipidemililere öncelik verecek şekilde statinleri ve dozajlarını özetlenmiş olarak bilgilerinize sunuyorum.
| Etken madde | Başlangıç dozu | Maksimum dozu |
| Rosuvastatin | 5mg | 40mg |
| Atorvastatin | 10mg | 80-160mg |
| Simvastatin | 10mg | 40-80mg |
| Lovastatin | 20mg | 80mg |
| Pravastatin | 10-40mg | 40mg |
| Fluvastatin | 40mg | 80mg |
| Pitavastatin | 1mg | 4mg |
Statinlerin etkinlikleri oldukça farklılık göstermektedir. Pitavastatin, atorvastatin ve rosuvastatinin yarılanma ömrü uzun olup sırasıyla 12, 14 ve 21 saattir. Diğer statinlerin yarı ömrü 2-3 saattir. Atorvastatin plazma yarı ömrü uzun olduğu için günün herhangi bir saatinde kullanılabilirken, diğer statinlerin kısa yarı ömürleri nedeniyle geceleri alınması önerilir. 80mg dozunda Atorvastatin ile LDL düzeyinde yüzde 60’a dek düşme sağlanabilirken HDL değerlerinde de yüzde 10’a dek düşme olabilmektedir. Rosuvastatin ile de, LDL düzeylerinde az çok aynı oranlarda düşme sağlanırken, HDL düzeylerinde düşme olmadığı gibi, tam tersine artma olduğu da bildirilmektedir. Pitavastatin ile de LDL düşerken, HDL de artış bildirilmiştir. Diğer statinler ile, daha düşük oranlarda LDL azalması olurken, HDL düzeylerinde de değişik oranlarda azalmalar olmaktadır.
Statin tedavisi başlandığında hastaların 4-12 hafta içinde kontrola çağırılması ve etkinlik ile birlikte yan etkilerin ve komplikasyonların araştırılması gerekir. Yan etkiler için anamnez, fizik inceleme, ve gama-GT, CK ile ALT gibi transaminaz tetkiklerinin istenmesi genel olarak yeterlidir. Transaminazlarda 3 kat’tan fazla artış olan hastalarda veya hafif bile olsa CK yükselmesi ile birlikte myopati gelişen hastalarda statin tedavisinin kesilmesi gerekir.
Statin tedavisi altında olan hastalarda ilaç etkileşimlerine dikkat edilmesi gerekir.(özellikle gemfibrozil, antipsikotikler, amiodarone, verapamil, siklosporin, makrolid antibiyotikler, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri, vd…)
Statinlerin metabolize edilmesinde rol alan CYP izoenzimlerinden en yaygın kullanılanı CYP3A izoenzimidir. Bunun dışında statinlerin metabolizmasında rol oynayan enzimlerin başlıcaları, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 gibi izoenzimlerdir. Dolayısıyla CYP sistemi ile metabolize olan ilaçlar statin kullananlara verilecekse, ilaçların birbirlerinin etkisini ve metabolizmalarını etkileyebilecekleri unutulmamalıdır. Bu risk en çok lovastatin ve simvastatin ile yüksektir. Daha az olmakla birlikte atorvastatin ile de ilaç etkileşimleri riski vardır. CYP3A4 ile güçlü etkileşimi bulunan ilaçların statin endikasyonu olan durumlarda kullanımı zorunlu ise pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin ve pitavastatin gibi statinlerin daha avantajlı olabileceği bildirilmiştir. Greyfurt suyu da bir CYP3A4 inhibitörü olduğu için statinlerle etkileşebilmektedir. Bu nedenle statin kulananlarca tüketilmemesi önerilmelidir. CYP3A4 ile metabolize olmamasına rağmen rosuvastatinin proteaz inhibitörü ilaçlar ile birlikte kullanıldığında plazma düzeyi artar. Siklosporin kullananlarda pravastatin’indaha uygun bir tercih olabileceği bildirilmiştir. Lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin ve simvastatin gibi statinler warfarin’in etkisini arttırırlar. Diğer statinlerle bu etkileşimin görülmeyebileceği bildirilmiştir. Warfarin kullanan hastalarda statin değişikliği yapılırken INR kontrollerinin sıklaştırılması ve antikoagülasyonda olabilecek değişikliklere karşı dikkatli olunması gerekir. Dabigatran, lovastatin ve simvastatin ile birlikte kullanıldığında major kanama riski artabilir.
Safra asidi bağlayıcıları:Vücuttaki kolesterol safra asitlerine dönüştürülerek ince bağırsağa atılır. Bunların %90’ı tekrar emilerek kana geçer. Bu döngünün oluşumunu engelleyen safra asidi bağlayıcı reçineler uzun yıllardan beri kolesterol yüksekliği olan hastaların tedavisinde kullanılmaktadır. Tek başlarına yüzde 20-30 LDL düşüşü sağlayabilmektedirler. Günümüzdeki kullanımlarının azalmasının ana sebebi sık görülen sindirim sistemi yan etkileri, trigliserid düzeyini arttırmaları ve diğer ilaçların emilimini azaltabilmeleridir. Buna karşın koroner arter hastalarının tedavisinde ve bu hastalığın gelişiminin önlenmesinde etkinlikleri kanıtlanmış ajanlardır. Günümüzde daha çok pediatrik hastalarda güvenilirlikleri nedeni ile kullanımları devam ettirilmektedir.
Safra asidi bağlayıcı reçinelerin başlıcaları Cholestyramine (8-24gram/gün), Colestipol (10-30mg/gün), Colesevalam (3.75mg/gün)’dır.
Trigliserid düzeyinde artışa neden olabildikleri için kombine hiperlipidemililerde kullanılmamaları uygun olabilir. Bu hastalarda kullanıldıklarıtaktirde, trigliserid düzeyi kontrollerinin sık olarak yapılması gerekir. Safra asidi bağlayıcı reçineleri kullanan hastaların diğer ilaçları, emilimlerinin bozulmaması için, bunlar alınmasından en az 1 saat önce veya alındıktan 4 saat sonra kullanmaları önerilmelidir. Statinler ile kombinasyon yapılırsa, yine aynı şekilde statin preparatı ilaç alınmadan en az 1 saat önce veya en az 4 saat sonra verilmelidir.
Kolesterol rezorpsiyon inhibitörleri (Ezetimib): Bu grup ilaçlardan sadece ezetimib piyasada bulunmaktadır. Günde 5 veya 10mg kullanımı önerilmektedir. Ezetimib hem besinler ile alınan kolesterolün emilimini önler, hem de safra asidi şeklinde bağırsaklara atılan kolesterolün geri emilimini önler. Tek başına kullanıldığında kan LDL düzeyinde yüzde 10-20 düşüşe yol açarken, statinler ile kombine kullanıldığında en az ek yüzde 20 düşüşe yol açabilmektedir. Bu statinlerin maksimum dozuna çıkılması ile varılabilecek LDL düşüşünden daha fazlasının ezetimibkombinasyonu ile elde edilebilmesini sağlayabileceğimiz anlamına gelmektedir. Özellikle yüksek doz statini tolere edemeyen hastalar veya maksimal statin dozuna rağmen istenen LDL hedeflerine ulaşılamayan hastalarda statin+ezetimib kombinasyonu ile başarı sağlanabilmektedir. Statin kullanamayan ve kombine hiperlipidemisi olan hastalarda fibratlar ile de kombine edildiğinde, tek başına fibratlarda elde edilene göre belirgin bir LDL düşüşü, trigliserid düşüşü ve HDL yükselmesi sağlandığı bildirilmiştir.
Fibratlar:Lipid metabolizmasında birçok değişikliği tetikleyen nükleer reseptör PPAR-alfa’nın agonistidirler (PPAR-alfa: peroxisome proliferator-activated receptor-alfa). Yağ asidi salınımını azaltarak, karaciğerde trigliserid sentezini ve VLDL sekresyonunu azaltırlar. Aynı zamanda HDL sentezini arttırırlar. Bu nedenle fibrat kullanan hastalarda trigliserid’lerde %30-70 azalma, LDL düzeyinde %10-20 azalma ve HDL düzeyinde %5-40 arasında artışlar olabileceği yayınlanmıştır. Ayrıca fibratlar ile LDL subgruplarında da olumlu değişiklikler olmakta, aterojenik küçük yoğun LDL düzeyinde azalma oluşmaktadır. Fibrat kullanan koroner arter hastalarında yapılan araştırmalarda, aterosklerozun gelişimini yavaşlatıcı ve kardiyovasküler olaylarda yüzde 20-25’e dek azalma oluşabileceği bildirilmiştir. Buna karşın metabolik sendromlularve tip 2 diyabetliler için Helsinki Heart Study ve VA-HIT çalışmalarında ortaya konan yararlar, 10bine yakın hastayı içeren FIELD çalışmasında oluşmamıştır. Bu durumun FIELD çalışmasında placebo kolunu oluşturan hastaların önemli bir kısmının statin kullanması ile ilgili olabileceği otörlerce ileri sürülmüştür. Sonuç olarak fibratların diyabetik ve metabolik sendromlu hastalarda etki mekanizmaları nedeni ile olan potansiyel yararlarının daha objektif çalışmalar ile dökümante edilmesi beklenmektedir. Kombinasyon gerektiğinde fenofibrat, statinler ile,ezetimib ile, ve nikotinik asit ile birlikte kullanılmaktadır. Fakat gemfibrozil’in rabdomiyoliz riski nedeni ile statinler ile kombine edilmemesi gerekir. Ezetemib ile fenofibrat veya diğerlerinin kombinasyonları şimdilik etkin ve güvenli gibi görünmekle beraber, nisbeten seyrek kullanıldıkları için, ileride oluşacak bilgilerin takibi yararlı olacaktır. Ayrıca aterosklerotik süreç üzerine olan yararı statinler kadar belirgin değildir.TEMD 2019 kılavuzunda da belirtildiği gibi, LDL düzeyleri hedefe ulaşan ama yüksek Trigliserid/düşük HDL düzeyleri olan yüksek riskli hastalarda fibrat tedavisi düşünebilir.
Nikotinik asit ve niasin:Periferik yağ dokusunun lipolizisini inhibe ederler. Bu yolla karaciğere gelen yağ asidi miktarını azaltır ve karaciğerden VLDL yapım ve salınımını azaltırlar. Ayrıca HDL metabolizmasını da doğrudan etkileyerek, HDL artışına yol açarlar. Nikotinik asit kullanan hastalarda görülen başlıca yan etkiler ciltte kızarıklık (flushing) ve insülin direncinde oluşan hafif bir artıştır. Buna karşın günde 500-2000mg dozlarında kullanılan niasinile; trigliserid düzeyinde yüzde 20-40 arası düşüş, HDL düzeyinde yüzde 25’e dek artış ve LDL düzeyinde yüzde 20’ye dek azalma oluştuğu bilinmektedir. Cilt kızarıklığı yan etkisi prostaglandinler üzerinden olduğu için, bir saat önce alınan aspirinle birlikte kullanıldığında, yan etki sıklığı azalabilmektedir. Ayrıca yeni çıkan yavaş salınımlı preparatların da, yan etki sıklığını azalttığı bildirilmektedir. İnsülin direncinde artışa yol açmaları nedeni ile diyabetik hastalarda kullanımlarından özel durumlar dışında ve uzman olmayanlarca kullanımlarından kaçınılması yararlıdır. Ayrıca yapılan büyük çalışmalarda anlamlı bir yarar görülmediği gibi kardiyovasküler risklerde de olumsuz bulguların bildirilmesinden dolayı kılavuzlardaki eski önemlerini kaybetmişlerdir. Bu çalışmaların en önde gelenleri: Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides, Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH) çalışmasında simvastatin tedavisine eklenen niasin ile ek yarar gösterilememiştir. Bunun da ötesinde niasin alan hasta grubunda iskemik serebrovasküler olaylarda artma bildirilmiştir. The HeartProtection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE)çalışmasında ise uzatılmış salınımlı niasin-laropiprant ile plasebo grupları karşılaştırıldığında, tedavi altında olan bireylerde vasküler olaylarda önemli bir azalma tespit edilmediği gibi, fatal veya nonfatal ciddi yan etkilerde önemli bir artış saptanmıştır. Sonuç olarak niasin ile yapılan klinik çalışmalar nikotinik asitin klinik sonlanım üzerine faydalı etkisinin belirsiz olduğunu, ama önemli yan etkileri açısından dikkatli olmak gerektiğini göstermiştir (70-72).
(Balık yağı) Omega-3 yağ asitleri ve icosapent ethyl: Trigliserid düzeyini yüzde 30- 50 oranına dek düşürebileceklerini gösteren araştırma sonuçları mevcuttur. Günde 3- 4 gram alınması önerilmektedir. Aritmileri baskılayıcı etkileri, hafif antiinflamatuar etkileri ve hafif antitrombotik etkileri nedeni ile de yararlı bulunmaktadırlar. En önemli yan etkileri alerjik reaksiyonlar ve aşırı miktarlarda kullanıldıklarında obeziteye yol açmalarıdır. Trigliserid baskılayıcı etkilerinin zaman içinde azalabileceği de bildirildiğinden, hastaların başta obezite ve hareketsizlik sorunlarına dönük olmak üzere, tüm yaşam biçimi değişikliklerinin hayatlarına geçmesine ve trigliserid düzeylerinin yakın kontrolüne dikkat edilmelidir. Tüm antilipidemik ilaçlar ile kombine edilebilirler. Hipertrigliseridemili hastalarda önerilen dozları 3-4 gram/gündür. REDUCE-IT çalışmasında bireylerin diyabeti olsa da, olmasa da, icosapent ethyl 4 gram/gün uygulaması ile hipertrigliseridemili bireylerde yüzde 25 risk azalması gerçekleştiği bildirilmiştir. Bu risk azalması her türlü kardiyovasküler hastalık, kardiyovasküler olay ve ölümlerde yüzde 25-26 civarında azalma ile gerçekleştiğinden klinik uygulamalar açısından dikkate değerdir. Diğer omega-3 balık yağlarının, icosapent ethyl gibi, yayınlanmış çalışmalarının olmamasının, onları bir tedavi seçeneği olmasını engellemediği, 2021 yılı Amerikan Diyabet Derneği (ADA) kılavuzunun kardiyovasküler hastalık ve risk yönetimi bölümünde ve hipertriglisedemilerin tedavisinde 2019 yılı Amerikan Kardiyoloji Derneği bilimsel tavsiyesi olarak bildirilmiştir(A Science Advisory From AHA) (73-74).
Mipomersen: Mipomersen ApoB-100 mRNA’sının yıkımını tetikleyerek etkinliğini azaltan bir antisense oligonükleotit’dir. Cilt altına verildikten sonra karaciğer hücrelerindeki ApoB protein sentezine özgü mRNA’ya bağlanmakta ve LDL ve lipoprotein (a) gibi aterojenik lipidlerin ve lipoproteinlerin yapımını azaltmaktadır. Diyet ve diğer ilaçlarla kontrol altına alınamayan Ailesel homozigot hiperkolesterolemili hastaların LDL yüksekliğinin tedavisinde, diğer ilaçlarla kombine edilerek kullanımı başlamıştır. Şimdilik bu ilaç ileri merkezlerde ve seçilmiş hastalarda kullanılabilmektedir.
Lomitapide: ABD’de 2012 yılından beri kullanılmaktadır. Mikrozomal trigliserid transfer protein (MTP) hücre içi lipid transferinden sorumlu bir enzimdir. Endoplazmik retikulumdan Trigliserid ve fosfolipidlerinApoB ile birleşerek salınımlarını sağlar. Bu enzimin inhibisyonu trigliserit ve fosfolipitlerin şilomikron ve VLDL’ye aktarılmasına engel olur. VLDL’den LDL oluşamayınca kan LDL düzeyleri azalır. Aynı zamanda ApoB içeren bütün aterojenik lipoproteinlerde azalma olur.
Lomitapide oral yoldan kullanılan bir MTP inhibitörüdür. Ailesel hiperkolesterolemide diğer ilaçlarla kombine olarak kullanımı onaylanmıştır. Hipertrigliseridemi ve kombine lipid bozukluklarında da yararlıdır. Afereze gidecek hasta sayısını azaltabildiği bildirilmektedir. Kullanımı sırasında karaciğerde yağlanma, transaminazlarda yükselme, gastrointestinal intolerans gibi dozla da ilişkili görülen sorunlar olabilmektedir. Bu nedenle lomitapide kullanılırken hasta eğitiminin ve karaciğer fonksiyonlarının takibinin özenli olması özellikle Avrupa (ESC/EAS) 2019 kılavuzunda vurgulanmıştır. İleri merkezlerde ve seçilmiş hastalarda kullanılabilmektedir.
Bempedoic acid: ABD’de onay alan ve oral yoldan kullanılabilen en yeni ilaçlardan biridir. HMG-CoA redüktazın hücre içinde artışını sağlayan ATP sitrat liyaz aktivitesini inhibe ederek kolesterol sentezini engeller. Statin aşırı duyarlılığı olan hastalar için avantajlı görülmektedir. Hem statinlerle, hem de ezetimib ile kombine edilebilmektedir. Monoterapide bempedoic asidin LDL’yi yüzde 30 civarında düşürebildiği, ezetimib ile kombinasyonunda ise yüzde 50 civarında düşürebildiği bildirilmiştir. Hiperürisemi, anemi, gastrointestinal problemler ve ekstremite ağrıları olarak bildirilmiştir. Gut hastalığı olanlar için iyi bir seçenek değildir.
PCSK9 inhibitörleri (Aliricumab, Evolocumab):Anti-PCSK9 monoklonal antikorlarıdır. PCSK9 monoklonal antikorları maksimum doz statin ile elde edilen LDL düşürücü etkiye ilave olarak %50-70 oranında daha düşmeye yol açarlar. Günümüzde statin kullanabilen hastalarda ezetimib + yoğun statin kombinasyonuna ek olarak kullanılmakta veya statin kullanılamayan hastalarda statinsiz kombinasyonlarda kullanılmaktadırlar. PCSK9 inhibitörlerinin önemli bir başka etkisi de Lp(a) düzeylerini azaltmalarıdır. Alirocumab iki haftada bir 75mg veya 150 mg, Evolocumab iki haftada bir 140mg veya ayda bir 420mg içeren hazır kalemlerle kullanılır. Bu ilaçlar maksimum doz statin tedavisiyle hedef LDL düzeylerine getirilemeyen ASKH’lı hastalarda bazal statin tedavisine eklenerek kullanırlar. Ayrıca statin intoleransı olan olgularda tek başlarına kulanılabilirler.
İnclisiran:Bu gün için yeni ve büyük umutlar veren bir ilaç grubu da, PCSK9 yapımını baskılayan siRNA’lardır. Bu grup, PCSK9 yapımını baskılayarak LDL reseptörlerinin sayısının artmasına yol açmakta ve LDL düzeylerini senede 2-3enjeksiyonla ortalama yüzde 50 oranında düşürebilmektedir. Çalışmaları tamamlanarak klinik uygulamalara hazır durumda olan PCSK9 yapım baskılayıcısı ilk siRNA insclisiran’dır. Henüz herhangi bir kılavuzda yer almadığından incliseran gibi siRNA PCSK9 supresörlerinin netleşecek olan kullanım ilkelerini, dozaj ve endikasyon bilgilerini yeni yayınların ve kılavuzların ışığında, önümüzdeki ay ve yıllarda daha detaylı olarak öğreneceğiz. EMA tarafından 2020 Aralık ayında onaylanmıştır.
İlaç kombinasyonları: Diyet, egzersiz ve yaşam biçimine dönük tüm önlemlerin alınmasına rağmen tek ajanlı tedavide (monoterapide) istenen hedeflerin sağlanamadığı, veya yan etkiler nedeniyle yüksek doz statinler tolere edilemediğinde, daha ileri tedavi yöntemlerini denemeden önce ilaç kombinasyonlarının yapılması gerekir.
Kombinasyon tedavilerine geçmeden önce, tedaviden beklenen yararları görmeyen hastaların lipid bozukluklarının primer mi, yoksa sekondermi olduklarına bir kez daha bakmak gerekir. En sık görülen sekonder hiperlipidemi nedenleri; hipotiroidi, kolestatik karaciğer hastalıkları, böbrek hastalıkları ve kronik alkolizmdir. Ayrıca hasta uyumunun diyet ve düzenli ilaç kullanımı yönünden değerlendirilmesi de çok önemlidir.
Sık kullanılan ikilikombinasyonların başlıcalarını aşağıdaki tabloda özetleyerek bilgilerinize sunuyorum. En güvenli kombinasyonların, endikasyonları farklı olmakla birlikte ezetimib+statin kombinasyonu ve balık yağı+fenofibrat kombinasyonu olduğunu belirtmekte yarar görüyorum. Bunların dışında üçlü kombinasyonlargereken durumlarda olabilmektedir. Ezetimib+statin+balık yağı dışındaki üçlü kombinasyonlar için, ikili kombinasyonlara göre gereksiz yan etki vekomplikasyon riski artışından kaçınılması, ikili tedaviye cevap alınamayan ve yüksek riskli veya hiperşilomikronemisi olan hastaların ileri merkezlere sevk edilmesi uygundur. Üçlü kombinasyonlar veya daha ileri tedaviler düşünülen hastaların geciktirilmeden ve herhangi bir komplikasyon gelişmeden önce ileri bir merkeze ve mümkünse özelleşmiş uzmanlara sevk edilmesi yararlıdır.
Son yıllarda kombinasyon tedavilerinde PCSK9 inhibitörleri yer almaya başlamış ve kılavuzlarca önerilmeye başlanmıştır. PCSK9 inhibitörlerinin LDL düzeyini, uygulanan dozaja bağlı olarak, ister monoterapide, ister kombinasyonlarda, nasıl uygulanılırlarsa uygulansınlar yüzde 36-59 arasında düşme ortaya çıkardığı bilinmektedir. Daha önceden üçte ikisi yoğun (yüksek doz) statin tedavi altında olmasına rağmen hedef LDL değerlerine ulaşılamayan, ASKH tanısı almış veya çok yüksek riskli grupta yer alan hiperlipidemili 27564 hastada yapılan FOURIER çalışmasında mevcut yoğun statin tedavisine evolocumab ilavesinin sonuçları incelendiğinde, PCSK9 inhibitörü alan çalışma kolunda ortalama LDL seviyesi 30 mg/dL olurken, placebo kolundaki ortalama LDL düzeyi 92mg/dL olarak bulunmuş ve ortalama 2,2 yıllık takip süresi içinde bütün miyokart infarktüsleri, inmeler, akut koroner ataklar veya revaskülarizasyon olayları yüzde 15 azalma göstermiştir. Sadece ölüm, inme ve miyokart infarktüsleri sonlanım noktası olarak ele alındığında ise bu çalışmadaki risk azalması yüzde 20’dir. ODYSSEY OUTCOMES çalışmasında da,akut koroner sendrom sonrası 18924 hasta üzerinde yapılan mevcut yoğun statin tedavisine Aliricumab kombinasyonun etkisi incelenmiştir. Ortalama 2,8 yıllık izlem sonrasında aliricumab+statin kombinasyonu ile FOURIER çalışmasındakine benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu nedenle son yıllarda PCSK9 inhibitörleri, ezetimib+statin kombinasyonu ile hedef LDL değerlerine ulaşılamayan hastaların tedavi seçenekleri arasına alınmıştır.
| KOMBİNASYON | ENDİKASYON | ÖNEMLİ UYARILAR |
| Statin+Ezetimib | Önemli LDL yükseklikleri | İyi tolere edilir |
| Statin+Fenofibrat | Önemli kombine hiperlipidemiler | Oldukça etkilidir.
Rabdomiyoliz yan etki riski nedeni ile gemfibrozil’i statinlerle kombine etmeyiniz! |
| Fibrat+Ezetimib | Önemli kombine hiperlipidemiler | İyi tolere edilir.
Nadir kullanılan bir kombinasyondur. |
| Statin+ Safra asidi bağlayıcı reçineler | Önemli LDL yükseklikleri | İyi tolere edilemez. |
| Statin+nikotinik asit (niasin) | Önemli kombine hiperlipoproteinemi | Oldukça etkili, fakat, yan etkiler oldukça yaygın,diyabet riskini arttırması ve kardiyak risk azalması sağlayamaması nedeniyle kılavuzlarda önerilmiyor |
| Fibrat+nikotinik asit (niasin) | Ağır hipertrigliseridemi | Son derece nadir durumlarda düşünülebilir. Örneğin; tekrarlayıcı pankreatitlerve tedaviye dirençli hipertrigliseridemisi olan hastalarda düşünülebilir. |
| Ezetimib+Statin+PCSK9 inhibitörleri (Aliricumab, evolocumab,…) | Önemli LDL yüksekliği | Zorunlu olgularda |
| Balık yağı+fibrat | Ağır hipertrigliseridemi |
| (ESC/EAS 2019’a göre)LDL DÜŞÜRÜCÜ TEDAVİLERDE BEKLENEBİLECEK ETKİNLİK ORANLARI | |
| Uygulanan tedavi | Ortalama LDL azalması |
| Orta yoğunlukta statin monoterapisi | %30 |
| Yüksek yoğunlukta statin monoterapisi | %50 |
| Yüksek yoğunlukta statin + ezetimibkombinasyonu | %65 |
| PCSK9 inhibitörü | %60 |
| PCSK9 inhibitörü+ yüksek yoğunlukta statin kombinasyonu | %75 |
| PCSK9 inhibitörü+yüksek yoğunluklu statin+ezetimib kombinasyonu | %85 |
(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55,66-77)
LİPİD AFEREZİ
Aferez, ilaç tedavisinin yeterli olamadığı hastalarda uygulanabilen alternatif, fakat invazif ve maliyetli bir yöntemdir. Gerekli olduğu durumlarda hayat kurtarıcı ve prognozu kesin olarak iyileştirdiği iyi bilinen bir yöntemdir. Vücut dışına alınan kanın istenmeyen bileşenlerini kandan uzaklaştırmak veya istenen oranlara getirmek için yapılan bir çeşit süzme ve filtreleme işlemidir. 1975 yılından beri sürekli gelişerek ve güvenliği arttırılıp, maliyeti düşürülerek klinik kullanımı giderek artan bir yöntemdir.
Aferezin hiperlipidemili hastalarda endike olduğu durumların başlıcaları şunlardır:
-Homozigot ailesel hiperkolesterolemililer (Genellikle LDL>600mg/dL)
-Koroner arter hastalığı olup her türlü ilaçlı tedaviye rağmen kan kolesterol düzeyi 130mg/dL’nin üzerinde kalanlar
-Optimal LDL düzeyinin sağlanmasına rağmen izole lipoprotein(a) düzeyinin yüksek olduğu koroner arter hastaları (Lp(a)>60mg/dL ise)
-Akut pankreatitle birlikteki hiperşilomikronemili hastalar
Aferez için kullanılan birçok yöntem vardır. Bunların başlıcaları; LDL immunoaferezi, HELP (Heparin induced extracorporal LDL precipitation), Dextrane sulfate’lı LDL aferezi, DALI (Direct adsorption of lipoproteins), Lipid filtrasyonu ve MDF (Membrane differantial filtration) ve plazmaferezdir.
TEMD 2019 kılavuzunda: Dislipidemide aferez uygulamaları için, Plazmaferez veya LDL-Aferezi olarak iki uygulama şekli ele alınmıştır.
Hipertrigliseridemiye bağlı akut pankreatit vakalarında atak sırasında uygulanan etkin tedaviye rağmen trigliserid düzeyi ≥1000 mg/dL olarak seyreden dirençli olgularda plazmaferez tedavisinin yararlı olabileceği bildirilmiştir.
“ Plazmaferez: Standard diyet ve maksimum doz statin tedavisine rağmen tedavi hedefine ulaşılamayan Ailesel Hiperkolesterolemili olgularda uygulanabilir. Nonspesifik bir tedavi yöntemidir. Plazma değişimi sırasında LDL ve trigliserid azalırken, albumin, immunoglobulinler, koagülasyon faktörleri, fibrinolitik faktörler gibi önemli plazma proteinleri ve bunların yanısıra HDL de azalır. Her aferez seansında LDL düzeylerinde yaklaşık %50 oranında düşme sağlanır. Nonspesifik bir yöntem olması plazmaferezin en önemli sınırlılığıdır.”
“LDL aferezi: Tıbbi tedaviye rağmen hedef değerlere ulaşılamayan dirençli veya statin intoleransı olan Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında, LDL düşürmek için etkin bir yöntemdir. Maksimum doz statin ve ezetimib tedavisiyle LDL-K düzeyleri hedefte olmayan hastalarda önemli bir seçenektir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık gelişiminin yanı sıra, kolesterol ilişkili embolik hastalık, fokal segmental glomerular skleroz, ani işitme kaybı, yaşa bağlı maküler dejenerasyon gibi diğer vasküler hastalıkların azalmasını sağlar. LDL aferezi selektif bir tedavi metodudur. LDL Aferezi ile LDL ve Apo-B gibi aterojenik lipoproteinlerin kandan uzaklaştırılması mümkün olur. LDL Aferezi HDL, total serum proteini, albumin ve immunoglobulin gibi diğer plazma bileşenlerinde önemli değişikliğe neden olmaz. Plazmafereze göre yaklaşık 2 kat daha pahalıdır ancak kardiyovasküler koruyuculuğu daha fazla, yan etkisi de daha azdır. Günümüzde Ailesel Hiperkolesterolemi tedavisinde statin ve ezetimibden sonra en önemli tedavi yöntemi LDL Aferezi olarak TEMD-2019 kılavuzunda önerilmektedir.LDL aferezi diyet ve maksimum doz statinle birlikte uygulanmalıdır. Aferez sıklığı için tedaviye alınan yanıt ve klinik durum önemlidir. Hastanın durumuna göre, Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında 2-3 haftada bir, Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında ise 1-2 haftada bir uygulanır. Seanslar arası LDL değerlerine göre kişiye özel bir tedavi planı çıkartılmalıdır. Homozigot hastalarda, komplikasyonların gelişmesini engellemek için mümkün olduğu kadar erken afereze başlanmalıdır.”
Günümüzde, aferez tedavisi öncesi ilaç seçeneklerine hızla yeni seçeneklerin eklenmesi, hem maliyet, hem güvenlik, hem de mesleki başarının artması yönünden sevindiricidir. (Bkz. İlaçlar, ilaç kombinasyonları ve gen tedavileri)(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55,66-77)
CERRAHİ TEDAVİLER
İlaç ve aferez tedavilerinde sağlanan ilerlemeler, hiperlipidemi tedavisinde endike olabilecek cerrahi tedavi seçeneklerine artık gerek bırakmamaktadırlar. Bununla beraber, çok nadir de olsa, gerekebilme olasılıkları nedeniyle cerrahi yöntemler konusundaki bilgilerimizi tazelememiz gerektiğine inanıyorum.
İleal bypass: 40 yıl önce tasarlanıp uygulanmaya başlanan bu yöntemle safra asidi kaybı arttırılmakta ve karaciğerdeki LDL reseptörlerinin aktivisinde artış sağlanmaktadır. Homozigot hiperkolesterolemililerde karaciğer LDL reseptörü olmadığı için fazla yararlı olmayan bu yöntem heterozigotlarda yüzde 40 civarında LDL düşüşü sağlamaktadır. 1990 ve 1995 yıllarında sonuçları açıklanan 500’e yakın hasta içeren bir araştırma, miyokart infarktüsü geçiren orta derecede kolesterol yüksekliği olan hastalarda 9.7 yıllık sağ kalımı kontrol grubuna göre yüzde 37.7 sağ kalım artışı ve yüzde 35 civarında yeni miyokart infarktüsü azalması olduğu bildirilmiştir. Bunun yanı sıra opere grupta 6 kat fazla böbrek taşı ve 4 kat fazla safra taşı ve yüzde 6-8 ishal gelişimi bildirilmiştir. Tek başına ileal by-pass tedavisinin başarısı, yarattığı tüm sıkıntılara karşın, ılımlı bir statin tedavisinin başarısını aşamamaktadır. Öte yandan yüksek morbidite ve cerrahi mortalite riski bulunmaktır.
Portokaval şant: Portokaval şant operasyonu karaciğerdeki kolesterol yapımını ve HMG-CoA redüktaz aktivitesini yarı yarıya düşürmektedir. Portokaval şant operasyonu yapılan homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda operasyon sonrası LDL düzeylerinde yüzde 10 ile 70 arasında düşme olduğu bildirilmiştir. Geniş çaplı ve kontrol grubu içeren bir portokaval şant araştırması henüz yayınlanamamıştır.
Karaciğer tranplantasyonu: Ailesel homozigot hiperkolesterolemili olup, oldukça az sayıdaki hastaya yapılan karaciğer nakillerinin sonuçları son derece dramatiktir. Transplantasyon sonrası kan LDL düzeyleri hızla normalleşmektedir. Sadece hiperkolesterolemisi olanlara karaciğer transplantasyonu yapılması nadir görülen bir durumken, ailesel homozigot hiperkolesterolemi ve buna bağlı iskemik kardiyomiyopatisi olanlarda, kalple birlikte kombine karaciğer transplantasyon yapılması gereklidir. Bu şekilde hastaların prognozları olabildiğince iyileşmektedir.
GEN TEDAVİSİ
Lipoprotein metabolizmasında yer alan ve çeşitli hastalıkların oluşumuna neden olan genlerin birçoğu saptanmış ve gen mühendisliği ile bunların tedavisine yönelik çalışmalar yıllar önce başlamıştır. Çeşitli hayvan çalışmalarının yanı sıra sonuçları uzun dönemde pek parlak olmayan insan olgularda yayınlanmıştır.
Lipid bozukluklarının gen tedavisinde karşılaşılan sorunların başında, gen nakledilecek karaciğer ile intestinal dokulardaki hücrelerin hücre bölünme hızlarının oldukça düşük olması ve bu hücreler ile bağışıklık sistemine uygun gen taşıyıcıların olmaması gelmektedir. Geçmişte, gen aktarımı için ön planda tercih edilen vektörlerinin başında adenovirusler gibi viral vektörlergelmiştir. Bunlara karşı bağışıklık sisteminin verdiği cevap, gen tedavisinden beklenen tüm yararları belli bir süre içinde ortadan kaldırmıştır. Günümüzde daha uygun gen aktarıcıları, veya invitro genetik onarımdan geçmiş dokuların kullanımı ile son derece dramatik ilerlemelerin olması umulmaktadır. mRNA ve siRNA yolu ile genetik açılımların değiştirilmesi, hücrelerin eksik fonksiyon ve/veya reseptör ve/veya enzimlere sahip olmaları sağlanabilir hale gelmeye başlamıştır. Bir başka deyişle genleri değiştirebilecek veya ekleyebilecek aşama için yapılan çalışmalar henüz gelişme döneminde ise de, mevcut genlerin çalışması değiştirilebilir hale gelmeye başlanmıştır. Bu durumun, dislipidemi tedavisinde mipopersen ve insclisiran gibi mRNA ve siRNA’ların uygulamaya girmesiyle, önümüzdeki ay ve yıllarda bu teknolojiyle yapılan uygulamaların hızla gelişmesi ve günümüzün ilaç tedavilerinde dramatik değişiklikler olması gerçekleşmeye başlamıştır.İncliseran 2020’de Avrupa Birliğinde (EMA) ilaç olarak onaylanmıştır. (12, 48, 79)
Genetik test ile ailesel Lipoprotein lipaz eksikliği tanısı konmuş, etkin ilaç tedavisi ve diyette yağ kısıtlamalarına rağmen tekrarlayan ciddi pankreatit atakları geçiren erişkin hastalar için, TEMD 2019 kılavuzunda, Alipogenetiparvovec (Glybera), yağlı gıda alımı sonrası şilomikron parçacıklarının temizlenmesini sağlayan lipoproteinlipaz enzim aktivitesini geri kazandıran bir tedavi olarak onay aldığı bildirilmiştir. Trigliserid düzeylerinde yüzde 40-60 azalma sağladığı ve uygulamadan sonraki 6 yıllık izlemde trigliserid düzeyinden bağımsız olarak pankreatit sıklığı ve şiddetinin %50 azaldığı gösterilmiştir.(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55, 66-82)
NOT: Daha kapsamlı bilgi ve yukarıdaki yazının kaynaklarını öğrenmek isteyenlerin web sitemizde yayınlanmakta olan “DİSLİPİDEMİLER” bölümünden ve www.bto.org.tr/yayınlarımız adresindeki e-kitaplarımızdan yararlanmasını öneririz.