DİSLİPİDEMİLERİN SAĞLIK ÜZERİNE ETKİLERİ
Dr. Cem Heper
Özel Bursa Jimer Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, BURSA
Prof.Dr. Canan Ersoy
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı, BURSA
Alıntılandığı kaynak: Heper C, Ersoy C.Dislipidemiler. ın (eds) Heper C, Kenar Tiryakioğlu S. Kardiyoloji Bursa tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı.1.Cilt, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:407-475
DİSLİPİDEMİLERİN SAĞLIK ÜZERİNE ETKİLERİ
Lipidler üzerindeki bilimsel çalışmalar bütün hızı ile devam etmektedir. Çünkü lipid metabolizması ve fizyolojisi, canlı organizmaların ve virusların var olmasını sağlayan en önemli unsurlardan biridir.
Dislipidemiler, temel tıp bilimlerinden klinik bilimlere, eczacılıktan kardiyolojiye, nörolojiye ve endokrinolojiye kadar birçok disiplini ilgilendiren, multidisipliner bir ilgi alanıdır.
Avrupa’da her yıl 4 milyondan fazla insan aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle ölmektedir. 2019 yılı Türkiye İstatistik Kurumu ölüm ve ölüm nedenleri istatistiklerine göre, ülkemizdeki ölüm nedenlerinin en sık görüleni kardiyovasküler sistem hastalıklarıdır.
Aterosklerozun oluşumunu ve ilerlemesini önlemek için, risk etkenleri olan dislipidemilerin, glukoz bozukluk ve hastalıklarının, nikotin bağımlılığının, hipertansiyonun ve obezitenin tedavisi ve/veya kontrol altında tutulması son derece önemlidir.
Pankreatitler, Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar, diabetes mellitus ve inflamatuar süreçler dahil bir çok olay ve hastalığın, hem oluşumunda, hem gelişiminde, hem de tedavisinde, dislipidemilerin yeri en az aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar kadar önemlidir.
Geçmişte anlaşılamayan veya yanlış anlaşılan birçok fizyolojik ve patolojik süreç artık bilinir hale gelmekte olup, sağlık açısından oluşan sakıncaların kontrol altına alınabildiği veya sebepleri ile birlikte yok edildiği bir dönem başlamıştır. Ateroskleroz ve komplikasyonlarının tedavisinde dislipidemilerin önemi ve yeri artık son derece iyi anlaşılmaya başlanmış olup, yeni gelişmelerin ışığında oluşan tanı kriterleri ve tedavi seçenekleri ile, gelişmeler son derece hızlanmıştır. Ortak bilim dili olarak İngilizce kullanımının yaygınlaşması, multidisipliner işbirliği ile plananan bilimsel eğitim ve araştırmaların çoğalması, bilimsel eğitim ve çalışmalara ayrılan kaynakların artması, tıbbın yanı sıra bütün bilimlerde günümüzün ve geleceğimizin alt yapısını oluşturmuştur.
Ateroskleroz
Epidemiyolojik, biyokimyasal, radyodiagnostik, farmakolojik, klinik, girişimsel ve patolojik çalışmalardan elde edilen veriler, dislipidemiler ile ateroskleroz arasındaki bağlantıyı oldukça kesin bir şekilde netleştirmiştir.
Aterosklerotik lezyonların geriletilmesinde, LDL düzeyinin 60 mg/dL’nin altında tutulmasının yararlarının gösterildiği ve sonuçları 2006 yılında yayınlanan ASTEROID çalışmasından sonra, aterosklerotik hastalar ve çok yüksek risk grubunda olan insanlar için LDL düzeylerinin 55mg/dL’nin altında tutulması, 2017-2020 yılları arasında yayınlanan kılavuzlarda, bütün ciddi uluslararası bilimsel kurum ve kuruluşların ortak tavsiyesi haline geldi. Ayrıca 2019 Avrupa kılavuzunda (ESC/EAS) LDL değeri 55mg/dL altında olmasına rağmen, iki yıldan kısa aralıklarla birden fazla akut vasküler olay yaşamış hastalarda LDL düzeyinin 40 mg/dL’nin altında tutulması da araştırma sonuçlarına dayanan yeni bir opsiyon haline gelmiştir.
Trigliserid yüksekliği ile birlikte, HDL düşüklüğü de ateroskleroz açısından risk artışına yol açan önemli bir bulgudur. Özellikle trigliserid glukoz (TyG) indeksi (Bkz. Lipotoksisite) arttıkça bir yandan aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski artarken, bir yandan da başta diyabetik mikro- ve makro- anjiyopati ve diğer risklerde de belirgin bir artış meydana gelir.
İzole HDL düşüklüklerinde ise ateroskleroz yönünden daha karmaşık ve her zaman aynı kuralların geçerli olmadığı bir ilişki olduğu artık oldukça iyi bilinmektedir. (Bkz. Ailesel ve sekonder HDL düşüklüğü)
Lipoprotein (a) yüksekliğinde de ateroskleroz gelişimi ve progresyonu riski ciddi ölçülerde artmaktadır.
Dislipidemilerin erken tanısı ve tedavisi, aterosklerozun önlenmesinde olduğu gibi, tedavisinde ve prognozunun iyileştirilmesinde de etkilidir.
Lipotoksisite
Uzun yıllardan beri diabetes mellitus ile trigliserid yüksekliği, HDL düşüklüğü ve küçük yoğun LDL partiküllerindeki artış arasındaki ilişki bilinmekte olup, bu tip dislipidemilere diyabetik dislipidemi adı verilmektedir. Çünkü lipid ve glukoz metabolizması arasında değişik metabolik yollar üzerinden ilginç bir etkileşim bulunmaktadır. Son on yıllar içinde yapılan çalışmalar hipertrigliseridemilerde, özellikle de kandaki serbest yağ asitlerinin arttığı durumlarda insülin reseptör substratının fosforilizasyonunun bozulduğunu ortaya çıkarmıştır.
Bu durum intravenöz trigliseritlerden zengin solüsyon infüzyonu yapılanlarda da birkaç saat içinde ortaya çıkabilmektedir.
Trigliseridler, uzun zincirli esterifiye edilememiş yağ asitlerinin ve bunlardan oluşan seramidler ile diaçil gliserollerin depolanmasını sağlayarak ta etkili olabilen yapılardır. Şişmanlıkla birlikte oluşan aşırı düzeylerdeki diaçilgliserol ve seramidler, kronik inflamasyona yol açmakta ve birçok sistemi ve organı etkileyip zarar verebilmektedirler. Lipotoksisite; oluşan insülin direnci, yağ dokusu dışındaki kalp, böbrek, karaciğer, pankreas, iskelet kası gibi sistem ve organlardaki yağ birikimi ve fonksiyon bozuklukları nedeniyle, ölüme kadar gidebilen çok ciddi bir klinik durumdur. (30)
Öte yandan obezitede aktive olan süreçler incelendiğinde de, kanda trigliserid artışına, şişmanların yağ dokularında oluşan yağ birikiminin son raddeye ulaşmasının, vücudun toplam yağ depolama kapasitesini azaltması ve insülinin yağ depolatıcı etkisine karşı direnç gelişmesinin neden olduğu ileri sürülmüştür. Yağ hücrelerinden lipolizise yol açan değişiklikler ile birlikte, yağların kanda taşınabilmesi için yapılması gereken işlemlerde yetersizlik gelişir. Plazmadaki serbest yağ asitleri artar ve bu durumun tedavisi gerçekleşmedikçe durum kronikleşir. Yağ dokusu dışındaki organ ve dokularda yağ depolanması süreci başlamış olur.
Sonuçta, yağ dokusu dışındaki lipid birikimine, plazma lipidlerinde oluşan kronik değişikliklere ve insülinin etkisindeki bozulmaya lipotoksisite adı verilir.
Bir insülin direnci göstergesi olarak hipotiroidi dışındaki durumlarda kullanılması önerilmeye başlanan trigliserid glukoz göstergeci (TyG index) ile aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risk artışı arasında pozitif yönlü bir bağlantı olduğunu kanıtlayan çalışmalar da bu bağlamda anlamlı olabilir. Tip 2 diyabetlilerde TyG belirtecinin artması ile mikro ve makro anjiyopati riskinin de arttığı bildirilmiştir. (31-33).
Trigliserid glukoz göstergesi (TyG indeksi)= ln [açlık trigliseridi (mg/dL) x (açlık kan glukozu (mg/dL)x0,5) olarak hesaplanabilmektedir. Metabolik sendrom için yapılan çalışmalarda insülin direncinin göstergesi olarak TyG indeksi, HOMA-IR’ye alternatif ve daha ekonomik bir parametre olarak önerilmektedir. Genel olarak çeşitli ırklara göre TyG değerinin 8,15’in veya 8,65’in üzerinde olması insülin direnci olarak kabul edilmekte ve metabolik sendrom tanısında kullanılması önerilmektedir. 2020 yılında yayınlanan bir çalışmada, diyabetik hastalardaki her tür vasküler komplikasyon gelişim riskleri açısından, hesaplanan optimal TyG değerinin 9,23’ün altında olması gerektiği bildirilmiştir. (34)
Nörodejeneratif hastalıklar
Merkezi sinir sisteminin gelişiminde ve sağlığının korunmasında esansiyel yağ asitleri son derece önemlidir. Esansiyel yağ asitlerinden fakir bir diyetle beslenenlerde beyinde hipomiyelinizasyon bulgularının geliştiği bilinmektedir. Ayrıca lipidlerin hem yapısal, hem de foksiyonel olarak önemi çok büyüktür. Beyindeki ve sinir sistemindeki hücre zarlarından organellere kadar birçok yapıda temel yapı taşı olarak bulunurlarken, nörotransmitterler aracılığıyla hücrelerden diğer hücrelere olan iletilerin oluşması ve aktarılmasında da görev yaparlar.Hücre zarlarındaki proteinlerin yerlerini ve fonksiyonları belirler ve nörondaki snaptik sinyallerin düzenlenmesinde görev yaparlar. Deneysel çalışmalarda n-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin membran oluşumunda, gliserolipidler, gliserofosfolipidler ve sfingolipidler gibi çok önemli bir temel eleman olduğu ortaya konmakta olup, bu durum çoklu doymamış yağ asitlerinin yeni tedavi seçenekleri arasında düşünülmesini sağlayan yeni diyet tedavilerinin meydana gelmesinde rol oynayabilmektedir.
Nörodejeneratif hastalıkların en hızlı artmakta olup, en çok korkulanı Alzheimer hastalığıdır. Bu hastalığın yüzde 90-95’i ileri yaşlarda sebebi bilinmeyen bir şekilde ortaya çıkarken, yüzde 5-10’u da beklenenden daha genç yaşlarda ve ailesel geçişli olarak meydana çıkar. Aterosklerotik risk faktörleri ve obezite ile yakın ilişkisi mevcuttur. Aβ42 ve Aβ40 subunitleri içeren beta amiloid birikimi ile karakterize, hafıza kaybı, konuşma bozukluğu, karar verme yetisinde bozukluk, ileri dönemlerde nöropsikiyatrik semptomlarla ortaya çıkan progresif ve dejeneratif bir nörolojik hastalıktır. Etiyolojisinde apoE4 gen değişikliği (apoE4 e4 alleli) taşıyıcılığı en önemli risk faktörü olarak görülmektedir. Aβ40 HMG-CoA redüktazı inhibe etmekte, bu yolla lipidlerin ve kolesterolün sentezinde bozulmaya yol açmaktayken, Aβ42 nötral sfingomiyelinazı aktive ederek nörodejeneratif süreci hızlandıran seramid yapımını arttırmaktadır. Buradan hareket ederek Aβ40 ve Aβ42 antagonistlerinden zenginleştirilmiş diyet girişimleri Alzheimer hastalığının palyatif tedavisi ve önlenmesinde yer bulmaya başlamıştır. Ayrıca oksidatif stresi azaltıcı yaklaşımlarında hastalığın ilerlemesini yavaşlatıcı etkisinin olabileceği bildirilmektedir. Halen kesin bir tedavisi yoktur. ( 35,36)
Obezitenin demans riskini 4 kat arttırdığı bildirilmiştir.
Çoklu doymamış yağ asitlerinin yer aldığı diyet tedavilerinin Parkinson hastalığının ilerlemesini yavaşlatmakta ve hastaların asemptomatik duruma gelmelerinde etkili olabileceğini bildiren ve ayrıca levodopa’ya bağlı diskinezilerin azaltılmasında dokozahekzaenoik asitin (DHA) yararlı olabildiğini bildiren yayınlar da artmaktadır. (34-38)
Psikiyatrik Hastalıklar
Beyindeki lipidler mizaç yapısında, depresyonda, şizofrenide ve ilaç bağımlılığında önemli bir role sahiptir. Bu durum psikiyatrik hastalıklar ile lipidler arasındaki ilişkiyi ve tedavilerinde diyet yaklaşımlarını önplana çıkarmaktadır. Çünkü beynin fonksiyonlarında yer alan ana moleküllerin başında lipidler gelmektedir.
Son yıllarda yapılan çalışmalar, beyindeki lipid homeostazisinde mental durumu etkileyen fosfolipid, sfingolipid ve endokanabinoid gruplarından lipidlere dikkatleri çekmektedir. Bunları, sadece beslenme değil, aynı zamanda uyku, stres, cinsiyet, yaş ve çeşitli hastalıklar (HIV demansı, Huntington hastalığı, Alzheimer veya şizofreni gibi hastalıklar) etkilemektedir.
Omega 3 yağ asitleri başta olmak üzere çoklu doymamış yağ asitlerinin tüketimde artması psikiyatrik sorunların iyi yönde etkilenmesini, depresif durumların hafiflemesini sağlayabileceği gibi, bunların diyetteki içeriğinin azalması impulsif, agresif ve depresif davranış ve tutumların artışı ile ilişkili olabilir. (39)
Psikiyatrik sorunlarda duyulan gerilime bağlı olarak oluşan nörohormonal aktivasyonun kronikleşmesi, hekim-hasta uyumunun ve ilaç uyuncunun bozulması gibi etkenler, aterosklerotik risk etkenlerinin ve atrosklerotik kardiyovasküler hastalıkların artmasına neden olur. Hastaların psikiyatrik sorunlarının tedavisi, nörohormonal aktivasyonun metabolizmaya ve inflamatuar süreçlere olan etkilerinin de normalleşmesini sağlayabilir (37-40).
İnflamatuar süreçler
Kaynağı ne olursa olsun bütün inflamatuar süreçlerde plazmanın serbest yağ asidi profili ve konsantrasyonu değişir. İnflamatuar mediyatörler serbest yağ asitlerinin metabolizmasını değiştirirken, serbest yağ asitleri de inflamatuar sinyalleri değiştirir.
Parenteral ve enteral beslenmede uygulanan formüllere ve içerdikleri lipid fraksiyonlarına göre inflamatuar belirteçlerin değiştiği uzun zamandan beri yapılan çeşitli çalışmalarda bildirilmektedir. Bu nedenle lipidlerin inflamasyonun üzerine olan etkileri çeşitli sağlık sorunlarının tanısı, önlenmesi ve tedavisinde son derece önemlidir(41,42).
Akut Pankreatit
Akut pankreatit, aktif pankreas enzimlerinin ortama çıkarak meydana getirdiği pankreas iltihabıdır. Akut pankreatitin başta gelen nedenleri; safra yolu taşları ve hastalıkları, alkol kullanımı, hipertriglisemi ve diğer nedenlerdir.
Hipertrigliseridemiler, akut pankreatitlerin %1-14’ü arasında kalan bir oranından sorumludur. Gebelikte görülen akut pankreatitlerde ise bu oranlar değişebilir gibi görünmekte ve hipertrigliseridemi en önde gelen neden olmaktadır. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği kılavuzuna göre gebelikteki pankreatitlerin en sık görülen nedeni hipertrigliseridemidir. Tayvanda 1980-85 yılları arasında bir sağlık kurumuna kaydedilmiş olan 6790 gebenin incelendiği retrospektif bir çalışmada, çalışma kriterlerine uygun görülen 16 akut pankreatit olgusundan elde edilen verilere göre, gebelerde en sık görülen akut pankreatit nedeninin hipertrigliseridemi olduğu bildirilmiştir (%56). Aynı çalışmada bulunan ikinci neden ise safra kesesi taşlarıdır (%37,5).
Hipertrigliseridemili hastalarda akut pankreatite serbest yağ asitlerinin neden olduğu lipotoksisitenin yol açtığı düşünülmektedir. Trigliserid düzeyi arttıkça pankreatit riski artmaktadır.Trigliseridlerin plazma düzeyi 1000 mg/dL olduğunda pankreatit riskinin %5’e ulaştığı, kan trigliserid düzeyi 2000 mg/dL’yi aşarsa riskin %10-20 civarına ulaştığı bilinmektedir. Bu nedenle trigliserid düzeylerinin takibi ve tedavisi çok önemlidir.
Tipik bir akut pankreatit atağı sırasında görülen, şiddetli karın ağrısı, bulantı ve kusma ile seyreden klinik tabloya ek olarak,hipertrigliseridemililerde;eruptif ksantomlar, ksantelezma, lipemi retinalis ve yağlı karaciğere bağlı hepatosplenomegali bulunabilir. Ayrıca, obezite, kontrolsüz diyabet, alkol alımı öyküsü, daha önce kendisinde veya soygeçmişinde hipertrigliseridemi öyküsünün olması ayırd edici özellikleri arasında sayılabilir. Şilomikronemi sendromlarında (Lipoprotein lipaz veya apoC-II defektlerinde) çok yüksek trigliserid düzeyleri ile birlikte geçici serebral iskemik ataklar (TIA’lar) ve akut koroner sendromlar gibi dikat çekici özgeçmiş bulgularının olması daha sıktır. (1,3,12,24,30,43-47)
NOT: Bu bölümdeki bilgilerin kapsamını arttırmak ve tamamlayıcı bilgilere ulaşmak isteyen okuyucuların, sitemizde yer almakta olan “DİSLİPİDEMİLER” bölümünü okumasını veya www.bto.org.tr/yayınlarımız adresinden ulaşabilecekleri e-kitaplarımızdan yararlanmalarını öneririz.