DİSLİPİDEMİLER VE SINIFLAMALARI
Dr. Cem Heper
Özel Bursa Jimer Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, BURSA
Prof.Dr. Canan Ersoy
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı, BURSA
Alıntılandığı kaynak: Heper C, Ersoy C.Dislipidemiler. ın (eds) Heper C, Kenar Tiryakioğlu S. Kardiyoloji Bursa tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı.1.Cilt, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:407-475
DİSLİPİDEMİLER VE SINIFLAMALARI
2.a)Tanım ve Frederickson Levy sınıflaması
2.b)Sık karşılaşılan sekonder dislipidemiler
2.c)Sık görülen primer dislipidemiler
2.a) Tanımı ve Frederickson-Levy Sınıflaması:
Dislipidemi terimi, hem kandaki lipoproteinlerin yapısal bozuklukları, hem de lipid fraksiyonlarının kandaki miktarlarında oluşan anormallikler için kullanılmaktadır.
Dislipidemiler primer ve sekonder olarak etiyolojilerine göre sınıflandırılırlar.
Primer dislipidemilerin sınıflaması için1960’lı yıllardan beri Frederickson-Levy sınıflamasından yararlanılmaktadır.
Tablo:Frederickson-Levy Sınıflaması:
| Fenotip | I | II a | II b | III
(disbetalipoproteinemi) |
IV | V |
| Lipoprotein | Şilomikron | LDL | LDL+VLDL | Şilomikron artıkları | VLDL | Şilomikron + VLDL |
| Trigliserid | +++ | N | + | + | ++ | +++ |
| Kolesterol | +++ | ++ | + | ++ | + | +++ |
| Ksantomalar | Eruptif | Tendon | Yok | Palmar ve tuberoeruptif | Yok | Eruptif |
| Pankreatit | +++ | 0 | 0 | 0 | 0 | +++ |
| Ateroskleroz | 0 | +++ | +++ | ++ | +/- | +/- |
| Moleküler defekt(ler) | Lipoprotein lipaz,
ApoC-II |
LDL reseptörü, apoB-100 | ? | apoE | ? | ? |
Bu sınıflamada düşük HDL ve lipoprotein (a) yüksekliği yer almamaktadır.
Klinik uygulamada ve pratiğe yönelik mesleki kılavuzların çoğunda ise hiperlipidemiler laboratuar bulgularına göre üç kısımda sınıflanmaktadırlar. Bunlar:
-Hipertrigliseridemi: (Normal< 150mg/dL, Sınırda 150-200 mg/dL, Yüksek 200-499 mg/dL, Çok yüksek≥500mg/dL)
-İzole Hiperkolesterolemi
-Kombine hiperlipidemidir. (1-4)
2.b) Sık Karşılaşılan sekonder dislipidemiler:
Sekonder dislipidemiler çoğunlukla hipotiroidi, insülin direnci, diabetes mellitus, böbrek hastalıkları, beslenme bozuklukları, alkol ve ilaçlara bağlı olarak meydana gelir.
Hipertrigliseridemi ile karşımıza çıkan başlıca sekonder dislipidemi nedenleri; insülin direnci, metabolik sendrom, diabetes mellitus, böbrek hastalığı, şişmanlık, gebelik, kronik alkol tüketimi, tiroit fonksiyon bozuklukları, düşük kalori alımı ve glisemik indeksi yüksek gıdaların tüketilmesi ve kullanılan bazı ilaçlardır (kortikokosteroidler, retinoik asit türevleri, betablokerler, tiyazid grubu diüretikler, doğum kontrol hapları ve diğerleri…) .
Hiperkolesterolemi ile karşımıza çıkan sekonder hiperlipidemilerin başlıca nedenleri ; nefrotik sendrom, hipotiroidi, diabetes mellitus, gebelik, ilaçlar (siklosporin, steroidler, vd…) ve kolestatik hastalıklardır.
Sekonder kombine hiperlipidemilerin etkenleri ise yukarıdaki etkenlerin tamamını kapsar.
(Not: Kolestaz ile birlikte LDL yüksekliği görülen hastalarda lipoprotein X ve Y bakılması, bunlara doğrudan bakılma olanağı yoksa apoB100 bakılarak düşük veya yok olup, olmadığına göre tanıya gidilmesi önemlidir. Böylece altta yatan dislipoproteineminin tanı ve tedavisi ile, dislipidemiye yönelik ailesel genetik danışmanlık ihmal edilmemiş olur.
Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak hipotiroidi: Hipotiroidide LDL reseptörlerinin sayısı ve fonksiyonlarında azalma meydana gelerek plazma LDL düzeyi artar. Bu nedenle LDL yüksekliği olan hastalarda TSH taraması yapılarak hipotiroidinin ekarte edilmesi gerekir. Hipotiroidili hastalarda görülen sekonder hiperlipidemi, TSH 0,5-2 mU/mL arasında olacak şekilde yapılan tiroit hormon tedavisi ile tamamen düzelir. Yeterli etkinlikte tedavi yapılmasına rağmen dislipideminin devam etmesi hipotiroidi ile birlikte primer bir dislipideminin varlığını gösterir. Bu durumun görüldüğü hastalarda TSH hedef değerlere ulaştıktan sonra primer dislipidemiye yönelik ilaç tedavisi başlatılması akılcı bir yaklaşımdır.
(NOT: Hipotiroidisi olan hastalarda TSH değerleri istenen düzeye getirilmeden statin başlanması yan etki ve komplikasyon olasılığında artışa yol açabilir.)
Tablo: Dislipidemilere Genel Bakış
| Dislipidemi | Lipid fenotipi | Etiyoloji | Önemli özellikler | Ateroskle-rotik risk |
| Poligenik hiperkolesterolemi | LDL ↑-↑↑↑ | Birden fazla gen defekti | Ailesel. Aterosklerotik hastalıklar. Hiperkolesterolemi | LDL ne kadar yüksekse o kadar artar |
| Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi | LDL ↑↑↑ | LDL reseptör aktivitesinin düşüklüğü | 1/5000 sıklık
Ksantomalar, Atrosklerotik hastalıklar. Hiperkolesterolemi |
Belirgin yüksek risk |
| Homozigot ailesel hiperkolesterolemi | LDL >↑↑↑ | LDL reseptör aktivitesi yoksunluğu | 1/milyon. Ailesel. Planar ksantoma. Çocuk ve genç aterosklerotik hasta. | Aşırı artış |
| Ailesel apoB 100 defekti | LDL ↑↑-↑↑↑ | LDL reseptörüne bağlanmayı bozan apoB mutantı | 1/700. Ailesel. Ksantomalar. Ağır hiperkolesterolemi. Aterosklerotik hastalıklar | Belirgin yüksek risk |
| Şilomikronemi | Trigliserid ↑↑↑ | Apo C II defekti veya Lipoprotein lipaz eksikliği | Pankreatit. Polinöropati. Retinal lipemi. Eruptif ksantomalar | Yok veya hafif artış |
| Ailesel hipertrigliseridemi | Trigliserid↑↑-↑↑↑ | Lipoprotein lipaz aktivite azlığı veya apoCIII/II artışı | Ailesel. İzole trigliserid artışı | Yok veya hafif artış |
| Ailesel kombine hiperlipidemi | Trigliserid ↑↑-↑↑↑
LDL ↑-↑↑↑ |
Aşırı apoB yapımı | Ailesel. apoB yüksekliği | Artmış
Belirgin artış |
| Disbetalipoproteinemi | Trigliserid N/↑
LDL N/↓ Kolesterol ↑ |
ApoE2/2. VLDL ve remnant klerensi az | <1/100, VLDL↑, apoE yüksek. Geniş beta bandı | Belirgin artış |
| Abeta-/Hipobeta-Lipoproteinemi | LDL↓↓ | apoB yokluğu veya düşüklüğü | Steatore, nöropati, vitamin E ve A eksikliği | Artış yok |
| Ailesel Hipoalfalipoproteinemi | HDL 0-10mg/dL | apoAI:-
apoAII:- veya LCAT eksikliği |
nadir | Artmış
|
| Diyabetik dislipidemi | Trigliserid↑-↑↑
HDL ↓ LDL N/↑ |
VLDL yapımı artışı, insülin direnci | Küçük yoğun LDL↑
Prediyabet Diyabet
|
Belirgin artış |
Diyabetik bozukluklar ve insülin direncinde sekonder hiperlipidemi: İnsülin direncinden başlayarak diyabetik bozuklukların her safhasında diyabetik hiperlipidemi adı verilen düşük HDL, yüksek trigliserid düzeyi ile karakterize bir dislipidemi tablosu sıktır. ApoB ve nonHDL kolesterol ile birlikte aterojenitesi yüksek olan küçük yoğun LDL düzeylerinde artış görülmektedir.
Tip 2 diyabetlilerde glisemik kontrol iyi bile olsa, genellikle lipid profilbozukluğu bulunmaktadır. Temel değişiklik karaciğerde VLDL sentezi artmasından kaynaklanmaktadır. Ayrıca plazma ve vücut proteinlerinin diyabetiklerde okside ve glukoze olması, fonksiyonel özelliklerinde ve antijenitelerinde değişime neden olur. Bu koşullarda HDL’nin antioksidan ve antiaterojenik özellikleri de değişir ve azalır.Bu nedenle diyabette glisemik kontrolün sağlanması, aterojenik lipid profilinin kontrol altına alınması açısından çok önemlidir. Dislipidemi açısından HbA1c değerinin %5,7’nin altında olması ideal olarak kabul edilmektedir.
Bütün diyabetik bozukluğu olan hastalarda postprandiyal plazma trigliserid düzeylerindeki artış aterosklerotik hastalık riskindeki artışı gösterdiği için önemlidir.
Tip2 diyabette görülen aterojenik lipid profili, diyabet gelişmeye başlamadan yıllar öncesindeortaya çıkar. İnsülin direncinin temelinde yatan nedenler (kronik anksiyete, uyku apnesi, uygunsuz beslenme ve obezite gibi tip 2 diyabet risk etkenleri) zamanında tedavi edilirlerse bu lipid profili, tıpkı insülin direnci gibi ortadan kaldırılabilir, diyabet ve aterosklerotik hastalıklardan korunma sağlanabilir.
Tip2 diyabetlilerin LDL düzeylerinde görülen ılımlı artışlar bile,hem proteinlerin oksitlenmesi ve şekerlenmesi, hem de büyük oranda küçük yoğun LDL partiküllerindeki artış nedeniyle çok önemlidir. Bu nedenle diyabetlilerdeki dislipidemilerin HbA1c ve CRP değerleri birlikte değerlendirilmesi, ayrıca tedavi düzenlenirken diyabetik risk etkenlerinin de araştırılması ve bulunanların tedavilerine çalışılması gerekli ve önemlidir.
Günümüzde geçerli olan bütün kılavuzlara göre, diyabetik hastalar aterosklerotik hastalıklar açısından yüksek ve çok yüksek risk grubunda yer alırlar. (1-3, 7-24)
Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak böbrek hastalıkları: Kronik böbrek yetmezliğinde ve özellikle son dönem böbrek hastalıklarında trigliserid lipolizisinin ve şilomikron artıklarının (remnants) klerensindeki azalmaya bağlı olarak orta derecede hipertrigliseridemi oluşur. Nefrotik sendromlu hastalarda da karaciğerden aşırı VLDL yapımına bağlı olarak trigliserid ve kolesterol düzeylerinde artış görülür. Nefrotik sendromlu hastaların böbrek fonksiyonlarının düzelmesi ile kan lipidlerinde de düzelme olabilir. Kronik nefrotik sendromu olan hastaların artmış kardiyolojik risklerinin azaltılması için gerekli olan tedaviler geciktirilmemelidir. Burada akılda tutulması gereken bir önemli nokta da aterojenik lipoproteinlerin aynı zamanda nefrotoksik olduğu ve lipid düşürücü tedavilerin kronik böbrek yetmezliğine gidişi yavaşlatabileceğidir. BaştaAmerikan Kardiyoloji Derneği,Amerikan Klinik Endokrinoloji Derneği, Avrupa Kardiyoloji Derneği,Avrupa Hipertansiyon Derneği, Amerikan Diyabet Derneği, Avrupa Ateroskleroz Derneği,Türk Kardiyoloji Derneği, Türk Endokrinoloji ve Metabolizma Derneklerinin kılavuzları olmak üzere 2017 ve 2020 yılları arasında yayınlanmış olan önemli ve popüler olan bilimsel kılavuzlara göre, hemodiyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliği hastaları, aterosklerotik hastalıklar yönünden çok yüksek riskli olarak değerlendirimektedir. Bu hastalara, kılavuzların önerdiği şekilde ve hiç gecikmeden, ilaçlı ( statin ya da statin+ezetimib, vd)tedavi başlanması önerilmektedir. Aterosklerotik hastalığı olan bir kronik böbrek hastası,hemodiyalize girmeden önce statin kullanıyorsa diyaliz programında datedavisine devam edilmesi uygundur. Renal transplantlı olgularda da risk ve lipidlerinin durumuna göre endike olan statin tedavisi kesinlikle ihmal edilmemelidir.
Sekonder dislipidemi ve alkol kullanımı: Hipertrigliserideminin en önemli etkenlerinden biri de alkol kullanımıdır. Alkol kullananlarda çoğunlukla orta derecede trigliserid artışı görülür. Nedeni tam anlaşılamayan bir mekanizmayla HDL artışı da görülebilmektedir.
Alkol kullananların karaciğerlerinde serbest yağ oksidasyonu azalır ve VLDL ile trigliserid salınımında artış meydana gelir. Dislipidemisi olan alkol kullanıcılarının alkol tüketimini azaltması ve karaciğer fonksiyonlarının dikkatle değerlendirilmesi önerilir.
Sekonder dislipidemi etkeni olarak ilaç kullanımı:İlaçların birçoğu plazma lipid düzeylerinde değişikliklere neden olurlar. Retinoik asit türevleri, betablokerlerin çoğu, tiyazid grubu diüretikler veya proteaz inhibitörleri gibi ilaçlar trigliserid artışına neden olurken, siklosporin gibi ilaçlar kolesterol artışına neden olmaktadırlar.
2.c) Sık görülen primer dislipidemiler:
Günümüzün şartları içinde çoğunlukla primer dislipidemi tanısı, sekonder dislipidemi etkenlerinin ekarte edilmesi ile konabilmektedir. Trigliserid düzeylerine göre yapılacak sınıflamalar primer dislipidemilerde dört ana grup belirlenmesini sağlayarak tanıya gidişi kolaylaştırabilir. Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi de bunlara ek olarak ayrıca değerlendirilmelidir.
1-Trigliserid düzeyinin 1000mg/dL’nin üzerinde olduğu primer dislipidemiler
Ailesel şilomikronemi sendromu
Ailesel tip V hiperlipoproteinemi
2-Trigliserid düzeyinin 200-1000mg/dL arasında olduğu primer dislipidemiler
Ailesel kombine hiperlipidemiler
Tip III hiperlipoproteinemiler
Ailesel hipertrigliseridemi
3-Trigliserid düzeyinin 200mg/dL’den az olduğu primer dislipidemiler
Ailesel hiperkolesterolemi
Ailesel apoB 100 defekti
Otozomal resesif hiperkolesterolemi
Otozomal dominant hiperkolesterolemi
Poligenik hiperkolesterolemi
4-HDL düşüklüğü olan primer dislipidemiler
Ailesel apoA1 defekti ve yapısal apoA1 mutasyonları
Ailesel LCAT (Lesitin Kolesterol Açil Transferaz)defekti ve balık gözü (fish-eye)hastalığı
Tangier hastalığı (ABCA 1 mutasyonu)
Primer alfalipoproteinemi
*Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi
A-Ailesel Hiperkolesterolemi: Yüksek kolesterollü insanların yüzde sekseninden fazlasında ailesel hiperkolesterolemi vardır.
a)Poligenik Hiperkolesterolemi: En sık görülen hiperkolesterolemidir. Endojen ve eksojen etkenler bir aradadır. Kolesterol düzeyleri 200-300mg/dL arasındadır. Aterosklerotik kalp hastalığı riski 2-3 kat yükselmiştir.
b)Monogenik hiperkolesterolemiler:
-Ailesel Otozomal Dominant Hiperkolesterolemi:LDL reseptörleri ile ilgili gen fonksiyonlarında bozulmaya yola açan mutasyon vardır. Kolesterolün karaciğerde safra asidine dönüştürülerek atılmasının yüzde 70’inden fazlası LDL reseptörleri sayesinde olur. Bu nedenle LDL reseptörlerinin sayısı ve aktivitesi azalırsa plazma LDL düzeyinde artış meydana gelir. Heterozigotlar toplumun yaklaşık 1/500-1000’ünü oluştururken, LDL düzeyleri genel olarak 150-400mg/dL arasında değişir. Homozigotlarda LDL düzeyi 400-1000mg/dL arasında değişir. Homozigotların toplumda görülme sıklıkları 1/500bin-milyon arasında değişir. Homozigot olgularda kardiyovasküler hastalıklar çocukluk ve gençlik çağlarında ortaya çıkar. Heterozigotlarda koroner arter hastalığı sıklığı ve riski normalden en az 10 kat daha yüksek olarak hesaplanmaktadır. Erkeklerde 55 yaş öncesi, kadınlarda da 60 yaş öncesi koroner arter hastalığı oluşumuna neden olmaktadır. Genetik inceleme ve ailesel danışmanlık yapılması önemlidir.
-Ailesel apoB100 defekti: Toplumda 1/700-800 arasında bir oranda apoB100 defekti bulunur. Otozomal dominant geçişlidir.Olguların hemen tamamı heterozigottur. Total kolesterol düzeyi 250-500 arasında bulunur. ApoB100 ile LDL reseptörleri arasındaki ilişki bozulduğu için LDL’nin eliminasyonu yavaşlamış ve plazma düzeyi yükselmiştir.
-Apolipoprotein E varyantları: Toplumda yaklaşık 1/60-100 oranında görülmektedir. Apo E polimorfizmine bağlı olarak (ApoE 3/4 ve 4/4fenotiplerinde) diyetteki kolesterol emiliminin ve kan düzeyine diyetin etkisinin fazlalığı bildirilmiştir. Tedavi edilmediğinde koroner kalp hastalığı riskinde hafif bir artış olabilmesine karşın apoE4 taşıyıcılarında Alzheimer riskinde artış olduğu bilinmektedir.
B-Ailesel kombine hiperlipidemi:Toplumda görülme sıklığı 1/100-400 arasındadır. VLDL yapımının fazlalığı veya yıkımının bozukluğu ile ilgili genlerde mutasyonlara bağlı olarak apoB100 artışı söz konusudur. Plazmadaki toplam kolesterol düzeyi 250-400mg/dL arasında ve trigliserid düzeyi de 250-550mg/dL arasındadır. ApoB>120 mg/dL ve Trigliserid> 133mg/dL (>1,5 mmol/L) olması ve ailesel genç yaşta kardiyovasküler hastalıklar olması öyküsü olası ailesel kombine hiperlipidemi tanısını düşündürmelidir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski LDL düzeyindeki artışa bağlı olarak artış göstermektedir. Ancak aynı LDL düzeyinde olanlarda, trigliserid düzeyi daha yüksek olanların kardiyak riski daha fazladır. Statin tedavisinden sağladıkları yarar da daha fazladır. Ayırıcı tanıda tip III hiperlipoproteinemi (ailesel betadislipoproteinemi) ekarte edilmelidir.
C-Herediter hipergliseridemi (tip IV hiperlipoproteinemi): Toplumda görülme sıklığı yüzde 1-2 civarındadır. HDL düşüklüğü ile birlikte 200mg/dL’den yüksek, bazen 1000mg/dL’nin üzerine çıkabilen trigliserid yüksekliği ile görülür. Bu olgularda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski, pankreatit riski, yağlı karaciğer hastalığı ve diyabet riski artmıştır. Ateroskleroz riski özellikle HDL düşüklüğü ve küçük yoğun LDL artışı ile bağlantılı olarak artmaktadır.
D-Ailesel Disbetalipoproteinemi (tip III hiperlipoproteinemi): Görülme sıklığı 1/1000-1/5000 arasında değişir.Otozomal resesiftir. Apolipoprotein E genindeki bir mutasyon sonucu özellikle de E2 izoformunda defekt oluştuğu için karaciğerdeki apoE reseptörlerine remnant lipoproteinlerin (şilomikronların, VLDL, IDL kalıntılarının) bağlanması bozulur. Sonuçta, defektif apoE (apoE2, apoE3, apoE4,vd) nedeniyle lipoproteinlerin taşıdığı trigliseridler ve kolesterol plazmada artar. Kombine hiperlipidemi tablosu oluşur. Belirgin bir trigliserid yükselmesi varken HDL düşmesinin olmaması veya normale yakın olması, fark edilmesi için önemli bir işarettir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski artmaktadır. Ancak diğer dislipidemilere göre periferik arter hastalığı riskindeki artış daha da belirgindir. Palmar ksantomlar, dirsek, kalça ve dizlerde tüberoeruptif ksantomlar görülebilir. Ayak tabanı, avuçlar ve bileklerde turuncu-sarı renk değişiklikleri ile dikkati çekebilir. Tip III hiperlipoproteinemi düşünülen hastaların mutlaka diyabet, hipotiroidi, böbrek hastalığı veya alkol kullanımı ve obezite gibi sekonder hiperlipidemi görülen ek sağlık sorunları yönünden araştırılması gerekir. Özellikle ailede Alzheimer öyküsü varsa apoE4 taşıyıcılığı araştırılması yararlı olabilir.
E-Şilomikronemi sendromları: Frederickson Levy sınıflamasındaki tip I ve tip V bozukluklarda görülürler. Tip I ailesel dislipidemi grubunda yer alan şilomikronemi sendromları milyonda 1-2 sıklığında görülürler. Hastalarda ApoCII veya Lipoprotein lipaz gen defektleri mevcuttur. Ya lipoprotein lipaz eksikliği (1/milyon) veya lipoproein lipaz’ın kofaktörü olan ApoCII eksikliği (1/milyon) nedeni ile gelişir. Laboratuar bulgularında trigliserid düzeyinin 1000mg/dL üzerinde olması tipiktir. Bazen trigliserid plazma düzeyinin onbin mg/dL’ye çıkabildiği bildirilmiştir.
Tip V dislipidemi grubundaki şilomikronemi sendromları ise çok (ekstrem) nadir görülen dislipidemilerdendir.Muhtemelen bir lipoprotein lipaz inhibitörüne bağlı kalıtımsal bir bozukluktur. Trigliserid plazma düzeyinin 500mg/dL’den fazla olması ve LDL değerlerinin 130mg/dL’den yüksek bulunması tanıda akla gelmesini sağlamalıdır.
Şilomikronemi sendromlarının her iki tipinde de eruptif ksantomlar, lipemi retinalis gibi bulguların yanı sıra, pankreatit riskinde belirgin artış görülmekle beraber, tip V dislipidemililerde ayrıca aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risk artışı da belirgindir.
F-Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi (Lp(a) yüksekliği): Lp (a) antiplazminojen etkili, plazminojene benzer, damar içi trombolizi inhibe eden bir apoprotein içerir. Bu proteine apo (a) denir. Aterojenik ve trombojeniktir. Bu nedenle Lp(a) yüksekliği, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve aterosklerotik aortik kapak stenozu için bağımsız, önemli ve genetik bir risk faktörüdür. (11) Lp(a) plazma düzeyinin, LDL yüksekliği arttıkça artan, azaldıkça azalan bir özelliğinin olması tedavide göz önüne alınması gereken bir etkendir. Lipoprotein (a) düzeyinin 30mg/dL’den daha yüksek olması tedavi gerektiren bir dislipidemi olarak kabul edilmektedir.
G-Ailesel HDL Düşüklüğü:Nadir görülen ve genellikle apoA I geni, LCAT ve ABCA 1 genleri ile ilgili bozukluklardan kaynaklanır. HDL 40 mg/dL’den düşük bulunur.
ApoA1 eksikliğinde HDL yapılamamaktadır. HDL düzeyi 0 veya oldukça düşüktür. Erken yaşlarda aterosklerotik hastalık riskine yol açan aterojenik bir bozukluk olduğu bildirilmektedir. (11).
ApoA 1 yapısal mutasyonları ise seyrek görülen durumlar olup, mutant apoA 1 taşıyıcılarında HDL düzeyi genellikle 15-30mg/dL arasında değişir. Çoğu zaman aterojenik bir bozukluk olarak kabul edilir. Ancak en meşhur olan mutant A1’lerden biri antiaterojenik özelliği nedeniyle ApoA 1 Milano’dur. ApoA 1 Milano taşıyıcılarında HDL düşük olmasına rağmen ateroskleroz riskinde artış yoktur. Antiaterojenik etki ve serebral infarkt alanlarının sınırlanmasında görülen etkileri nedeni ile ApoA1-Milano’nun tedavi alanında çeşitli potansiyel endikasyonları araştırılmakta ve çalışmalar sürmektedir.(25)
Amiloid plaklarının primer bileşenlerinin arasında da çeşitli apoA1 mutantlarının yer alabildiği bildirilmiştir. (26)
Ailesel LCAT eksikliği ve balık gözü hastalığında, LCAT (lesitin kolesterol açil tranferaz) eksikliği iki farklı tablo ile karşımıza çıkmaktadır. Her iki tabloda da HDL oldukça düşük düzeyde bulunurken trigliserid düzeyinde değişik derecelerde artış ve kornealarda progresif opaklaşma izlenir. HDL genellikle 10mg/dL’den azdır. Kısmi LCAT eksikliğinde (balık gözü hastalığında) HDL düşüklüğü ile kornea bulguları dışında ek bir özellik olmaz. Ancak tam LCAT eksikliğinde lipid ve kornea bulgularına ek olarak anemi, progresif proteinüri, ve böbrek yetmezliği gelişimi görülür. Tanı için plazma LCAT aktivitesinin belirlenmesi gerekir.
LCAT eksikliklerinde düşük apoA1 ve HDL düzeylerine rağmen ateroskleroz riskinde artış görülmez.
Tangier hastalığında da ABCA 1 fonksiyonları monogenik mutasyona bağlı olarak bozulur. Heterozigotlarda aterosklerotik hastalık riski artmakla beraber tangier hastalığı bulguları gelişmemektedir. Homozigotlarda hastalık ortaya çıkmaktadır. Fonksiyonel ABCA 1 eksikliği dokulardaki ve özellikle makrofajlar gibi hücrelerin içindeki kolesterolün atılımında aşırı düzeyde azalmaya yol açar. ApoA 1’in lipidizasyonu bozulur. Kandaki HDL ileri düzeyde azalır. Retiküloendotelyal sistem başta olmak üzere çeşitli organ ve dokularda kolesterol birikimi oluşur. Sonuçta, hepatosplenomegali, intestinal mukoza anomalileri, büyümüş portakal rengi bademcikler ve periferik nöropati gibi çeşitli bulgular gelişir. Erken ateroskleroz riski bu hastalarda yüksektir. (27)
Sekonder HDL düşüklüğü ise genellikle şişmanlık, metabolik sendrom, diabetes mellitus, trigliserid yüksekliği, tütün ürünleri bağımlılığı, gebelik, androjenik ve anabolik ajanların kullanımı ve sedanter yaşam stili gibi durumlarla birlikte görülür.
H-HDL yüksekliği: HDL değerinin yüksek olmasının özellikle kadınlardaki hafif LDL yüksekliğini dengelediği genel olarak kabul görmektedir. Ancak TEKHARF 2017 raporunda da belirtildiği gibi, son yıllarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, HDL ve apoA I artışı ile diyabet ve aterosklerotik hastalık gelişme risklerinde anlamlı bir ilişki görülmektedir. Bunlar arttıkça beklenin tersine aterosklerotik hastalık riski ve diyabetik risk artışı; LDL ile eşit oranda, c-reaktif proteinin ise iki katı düzeyindedir. Aşırı HDL yüksekliğine yol açan SR-B1 gen mutasyonları da aterojeniktir.
*LDL metabolizmasındaki nadir genetik bozukluklar: PCSK9 gen mutasyonları: Karaciğerde PCSK9’un fonksiyon kaybı ile sonuçlanan mutasyonlar LDL reseptörlerinin sayısını arttırarak LDL düzeylerinin düşmesine neden olur. Bu insanlarda ateroskleroz ve komplikasyonlarının olma olasılığı normalden daha düşüktür.
NOT: Daha detaylı ve kapsamı genişletilmiş bilgi kynağı olarak web sitemizdeki “Dislipidemiler” bölümüne bakmanızı veya alıntı yaptığımız “www.bto.org.tr/yayınlarımız” aderesinde yayınlanmakta olan e-kitaplarımızdan yararlanmanızı öneririz.