DİSLİPİDEMİLER

DİSLİPİDEMİLER

Alıntılandığı kaynak: Heper C, Ersoy C.Dislipidemiler. in (eds.) Heper C, Kenar Tiryakioğlu S. Kardiyoloji Bursa Tabio Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı.1.Cilt, Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa, 2021 :407-475

Dr.Cem Heper, Dr. Canan Ersoy

Dr Cem Heper

Özel Bursa Jimer Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, BURSA

Prof.Dr. Canan Ersoy

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı, BURSA

 

DİSLİPİDEMİLER

1.)Lipoproteinler ve özellikleri

                1.a)Lipoprotein nedir?

1.b)Normal Lipoproteinler

1.c)Anormal lipoproteinler

1.d)Lipoprotein metabolizmasının önemli unsurları (Apoprotein, reseptör ve enzimler)

1.e)Lipoprotein metabolizmasındaki önemli metabolik yollar

2.)Dislipidemiler ve sınıflamaları

                2.a)Tanım ve Frederickson-Levy sınıflaması

2.b)Sık karşılaşılan sekonder dislipidemiler

2.c)Sık görülen primer dislipidemiler

3.)Dislipidemilerin insan sağlığına etkileri

                3.a)Giriş ve epidemiyolojik bilgiler

3.b)Ateroskleroz

3.c)Lipotoksisite

3.d)Nörodejeneratif Hastalıklar

3.e)Psikiyatrik hastalıklar

3.f)İnflamatuar süreçler

3.g)Akut pankreatit

4.)Lipid bozukluklarının tanı ve tedavisindeki pratik noktalar

                4.a)Tanıya gidiş

4.b)Çocuklarda dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.c)Gebelerde dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.d)Böbrek yetmezliğinde dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.e)Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan dislipidemilerde yaklaşım ve tedavi

5.)Dislipidemilerde Tedavi Stratejileri

                5.a)Tedavi endikasyonu ve hedefleri

5.b)Yaşam tarzı değişiklikleri ve beslenme

5.c)Lipid düşürücü ilaçlar

5.d)Lipid aferezi

5.e)Cerrahi tedaviler

5.f)Gen Tedavisi

Anahtar Kelimeler:Hiperlipidemi, hiperkolesterolemi, Lipoprotein, dislipidemi, kolesterol, trigliserid, şilomikron,  HDL, LDL, IDL, ApoB, Apolipoprotein,  PCSK9, siRNA, Lipoprotein (a), Lipoprotein X, Lipoprotein Y, Beta-VLDL, lipoprotein metabolizması, Frederickson-Levy sınıflaması, LCAT, Tangier hastalığı, Hipoalfaproteinemi, ateroskleroz, lipotoksisite, Alzheimer hastalığı, akut pankreatit, çocuklarda dislipidemiler, fibrik asit türevleri, statinler, ezetimib, nikotinik asit, omega-3 yağ asitleri, lipid aferezi, RNA interferaz, ıncliseran, Aliricumab, evolocumab

 

LİPOPROTEİNLER VE ÖZELLİKLERİ

1.a)Lipoproteinlerin tanımı (Lipoprotein nedir?)

1.b)Normal lipoproteinler

1.c)Anormal lipoproteinler

1.d)Lipoprotein metabolizmasının önemli unsurları

1.e)Lipoprotein metabolizmasında rol oynayan önemli metabolik yollar

1.a) Lipoprotein nedir?

Yağlar veya bilimsel adı ile lipidler suda erimezler. Buna karşın plazmadaki su dışı maddelerin yaklaşık yüzde 70’i lipidlerden oluşur(1).

Biyolojik lipidler, yağ asitleri, mum tipi yağlar, eikosanoidler, monogliseridler, digliseridler, trigliseridler, fosfolipidler, sfingolipidler, steroller, terpenler, prenoller ve yağda eriyen vitaminler (A,D,E,K) gibi çeşitli gruplardan oluşurlar.

Bu moleküller biyolojik membranların yapımında, enerjinin depolanmasında ve yaşamsal olarak mutlaka gereken birçok düzenleyici molekülün yapısında yer alır ve yaşamın devamını sağlarlar. Bu nedenle kan yolu ile ihtiyaç duyulan doku ve hücrelere taşınabilmeleri çok önemlidir.

Yağların plazmada taşınması ve hücrelerce kullanılıp, işlenebilmesi bazı proteinlerle yaptıkları bileşikler sayesinde mümkün olur. Bu bileşiklere lipoprotein adı verilir. Lipopropoteinler olmasaydı yağların suda çözünmeleri ve kanımızda taşınabilmeleri mümkün olamazdı.

Bir lipoproteinin içerebileceği başlıca unsurlar; kolesterol, kolesterol esterleri, trigliseridler, fosfolipidler ve apoproteinlerdir.

Lipoproteinler içerdikleri protein ve lipidlere göre de adlandırılırlar.

Sağlık açısından kan lipoproteinlerinin miktarı kadar yapısal özelliklerine de dikkat edilmesi gerekir. Her lipoprotein tipinin içerik kompozisyonu ve özellikleri o tipe özgü olup, diğer lipoproteinlerden farklıdır.  Yapısal özelliklerine göre lipoproteinler; normal yapılı lipoproteinler ve anormal yapılı lipoproteinler olarak ikiye ayrılırlar. (1-4)

 

1.b)Normal lipoproteinler

Şilomikronlar, LDL (düşük dansiteli lipoprotein), HDL ( yüksek dansiteli lipoprotein), VLDL ( Çok düşük dansiteli lipoprotein), IDL ( Ara dansiteli lipoprotein), Lipoprotein (a) plazmada bulunan, normal lipoproteinler olarak kabul edilirler. Bu lipoproteinlerin kompozisyonlarını ve görevlerini olabildiğince kısaltarak gözden geçirmek ve bilgilerinize sunmak istiyorum.

Şilomikronlar: Şilomikronlar büyük ve trigliserid türü yağlardan zengin lipoproteinlerdir. Elektroforez bandındaki özellikleri hareketsiz oluşlarıdır. Dansitesi 0,95 g/ml’den daha düşüktür. Major bileşenleri trigliserid ve apoB48’dir. Görevi gıdalar ile alınan yağlarınbağırsaklardan karaciğere taşınmasıdır. Şilomikronların kan düzeyinde yemekten sonra yükselme olur ve on saate kadar bu durum sürebilir. Açlık durumunda ise (normalde) kan düzeyleri yüzde sıfıra kadar iner.

VLDL: Trigliseridlerden zengin ve karaciğerden kana salınan lipoproteinlerdir. Major bileşenleri trigliseridler, apoB100, apoE, ve apoC’dir. Dansitesi 1006g/ml’dir. Elektroforetik bandta prebetalipoprotein bölgesindedir.Görevleri endojen lipid taşıyıcılığı ve dokulara gereksindikleri trigliseridleri sağlamaktır. İçindeki trigliserid miktarı azalınca IDL’ye dönüşür.IDL de kısa süre içinde LDL’ye dönüşür. Bu nedenle lipid bozukluğu olmayanlarda saptanabilen IDL düzeyi son derece düşüktür.  IDL’nin dansitesi 1006-1019 g/ml’dir.

LDL: Aterosklerozla olan ilişkisi nedeniyle halk arasında veya hastalarımız tarafından kötü kolesterol veya lanetli kolesterol adları ile de adlandırılır. Ana bileşenleri kolesterol esterleri ve apoB100’dür. Dansitesi 1019-1063 g/ml’dir. Karaciğerde yapılan VLDL ve IDL den veya doğrudan karaciğerde sentezlenerek oluşur. Elektroforetik bandta betalipoprotein özelliğindedir.

LDL’lerin özellikleri içeriklerine göre değişiklikler gösterir. Bunlar arasında küçük yoğun LDL (small dense LDL) partikülleri en aterojenik olanlarıdır.

Küçük yoğun LDL partiküllerinin artması ile metabolik sendrom ve tip 2 diyabet arasında ilişki olduğu bildirilmiştir.  Kadınlarda da seks hormon bağlayıcı globülin düşüklüğünün küçük yoğun LDL artışı ve diabetik sürecin hızlanması ile ilişkili olabileceği bildirilmektedir.

Çeşitli araştırmalar aterojeniklik ile LDL’nin içerdiği apoB100 arasında ilişki olabileceğini göstermektedir. Günümüzün tanı ve tedavi kılavuzlarında apoB100 ve LDL’nin alt fraksiyonlarına bakılması hastaya özel durumlarda önerilirken, tedavi stratejileri genel LDL düzeylerine göre düzenlenmektedir (2,3, 5-7).

HDL: Aterosklerozu önleyici karakteri nedeniyle halk arasında ve hastalarımız tarafından hayırlı kolesterol veya iyi kolesterol olarak adlandırılır. Fakat HDL’nin HDL-1, HDL-2 ve HDL-3 şeklinde adlandırılan alt fraksiyonları olup, bunların ateroskleroza olan etkileri aynı yönde değildir. Bu nedenle HDL düzeylerinin ateroskleroz açısından etkileri LDL gibi belirgin değildir.

HDL karaciğer ve bağırsaklarda yapılır. Genel olarak kolesterolün dokulardan karaciğere taşınmasını sağlar. Elektroforetik bandta alfalipoprotein özelliğindedir. Ana bileşenleri kolesterol ve apoA’dır, dansitesi 1063-1210 g/ml’dir.

Lipoprotein (a):  Apo (a) içeren LDL partiküllerine lipoprotein (a) denmektedir. Ateroskleroz oluşumu ile lipoprotein (a) arasında ilişki olduğu bildirilmektedir. Ana bileşenleri kolesterol esterleri ve ApoB100 ile apo(a)’dır.

 

 

Tablo-1:  Molekül ağırlıklarına ve elektroforez bandındaki yerlerine göre lipoprotein tipleri ve işlevleri
Sınıfı	Elektroforetik Banttaki Özelliği	Asıl Fonksiyonu
Şilomikronlar	Elektriksel alanda hareketsiz	Eksojen trigliserid transportu
VLDL (Çok düşük dansiteli lipoprotein)	Prebeta lipoprotein	Endojen trigliseridlerin transportu ( LDL’ye dönüşür)
LDL (düşük dansiteli lipoprotein)	Beta lipoprotein	Hücresel kolesterol dengesinin düzenleyici faktörü. Ekstrahepatik hücrelere kolesterol taşıyıcısı. VLDL delipidize olduğunda oluşan son ürün
HDL	Alfa lipoprotein	Karaciğere kolesterol taşınması. Hücresel kolesterol dengesinin ve lipolizin düzenleyici faktörü
Açlık serumunda, normalde şilomikronlar %0, VLDL %10, LDL %70, HDL %20 civarında bulunur.

 

1.c)Anormal lipoproteinler (Lipoprotein bozuklukları)

Lipoprotein bozuklukları denince, hem lipoproteinlerin kan düzeylerindeki bozukluklar, hem de yapısal anomalileri anlaşılır.

Lipoprotein düzeylerindeki bozukluklar ile birlikte, yapı bozukluklarının bir arada olma olasılığı oldukça fazladır. Bu bölümde öncelikle yapısal bozuklukları ele alarak konumuza devam ederken, kan düzeyi bozukluklarını da ilerideki bölümlerde ele alacağız.

Beta-VLDL: Ailesel disbetalipoproteinemide gözlenir.Bu hastalarda apoE-2 ve kolesterolden zengin VLDL artışı tipiktir. Beta-VLDL’nin ksantoma ve erken ateroskleroz gelişimi ile ilişkisi vardır. Toplumda ailesel disbetalipoproteinemi görülme sıklığı 1/bin-1/5 bin arasındadır. Otozomal resesiftir. Diyabet, hipotiroidi veya obezite ile birlikte olması klinik tabloların oluşumunu hızlandırır.  Normolipidemik insanlarda beta-VLDL oldukça az görülür.

Lipoprotein X:LDL fraksiyonu içinde yer alır. ApoB içermez. Bunun yerine serbest kolesterol, fosfolipidler ve apoC içerir. Kolestatik karaciğer hastalığı veya kolestatik karaciğer hastalığı riski altında olanlarda görülür. Apo B 100 bakılarak tanısı konur. Bu hastalarda klinikleri, LDL yüksekliği ve apoB100 olmaması tanıyı koydurur.

Lipoprotein Y:  LDL ile aynı özelliklerde olan, fakat yapısında hem apoB100, hem de apoC içeren bir lipoproteindir.  Kolestatik karaciğer hastalarında ve kolestatik karaciğer hastalığı riski altında olanlarda araştırılınca yakalanmaktadır.

Kolestatik karaciğer hastalığı riski taşıyanlarda; LDL, lipoprotein X ve Y düzeylerine bakılması yararlıdır. Bu lipoproteinlere doğrudan bakılması olanağı yoksa, apoB100 bakılarak, apoB100 düzeyinin düşüklüğünden veya yokluğundan çıkarım yapılabilir ve LDL yüksekliğinin altında lipoprotein X veya Y bozukluğunun olup olmadığına karar verilebilir.

Sekonder dislipoproteinemiler:Çeşitli sorunlara ve durumlara bağlı olarak lipoproteinlerin yapısal ve fonksiyonel özellikleri değişebilir. En sık görülen sekonder dislipoproteinemi örnekleri okside lipoproteinler ve glikoze lipoproteinlerdir. Lipoproteinlerin okside olması da glikoze olması da aterojenitelerinde anormal artışlara neden olur.(8,9,10,12-16)

1.d) Lipoprotein metabolizmasının önemli unsurları (Apoprotein, reseptör ve enzimler)

Apoproteinler lipoproteinlerin salınımının düzenlenmesi, stabilizasyonu ve katabolizmasında görev yaparlar. Ayrıca, apoproteinler bazı enzimlerin kofaktörü olarak ta görev yaparlar. Apoproteinler ve görevlerini kısaca şu şeklide özetlemeye çalışabiliriz:

A-I: HDL’nin yapısında bulunur. HDL reseptörlerine bağlamayı ve LCAT (Lesitin Açil Transferaz) enziminin aktivasyonunu sağlar.

A-II: HDL’nin yapısında bulunur. Hepatik lipaz enzimini aktive eder.

A-IV: Şilomikronlar ve HDL’nin yapısında bulunur. Trigliserid metabolizmasına katılır. LCAT aktivasyonunda yer alır.

A-V: VLDL ve HDL yapısında bulunur.  Trigliseridden zengin lipoproteinlerin (TRL) metabolizmasında rol oynar.

B-100:VLDL, IDL, LDL yapısında bulunur. Lizolesitin kolesterol açil transferaz aktivasyonunda ve spesifik (LDL reseptörlerine) reseptörlere bağlanma fonksiyonu vardır.

B-48:Şilomikronların ve VLDL’nin yapısında bulunur. Yapısal bir bileşendir.

C-I:Şilomikronların ve VLDL’nin yapısında bulunur. LRP ve LDL reseptörlerine aşırı lipoprotein bağlanmasını önler.

C-II:Şilomikronların ve VLDL’nin yapısında bulunur ve Lipoprotein lipaz aktivasyonunu sağlar.

C-III:Şilomikronlar ve VLDL’nin yapısında bulunur.Lipoprotein lipazın inhibisyonuyla, lipoproteinlerin karaciğerdeki reseptörleri ile olan ilişkilerinde inhibisyona neden olur.

D (A-III):HDL-3 yapısında bulunur. LCAT’ın stabilizasyonunu ve aktivasyonunu sağlar.

E:Şilomikron, VLDL ve HDL-E yapısında bulunur. LDL reseptör ligandı, geriye kolesterol transportunu sağlar.

F:Şilomikronların yapısında yer alır.

G:VLDL yapısında yer alır

H:Şilomikronlarda, VLDL, LDL, HDL yapısında bulunur.  Beta 2-glikoprotein yapısında rol oynar . Kardiyolipin bağlayıcı defektine yol açar (16)

J:HDL-2 ve HDL-3 yapısında bulunur. Kompleman sisteminde rol oynar.

L1-6: HDL yapısında bulunur. Rolü bilinmemektedir.

M:HDL yapısında bulunur. Rolü bilinmemektedir.

(a): Lipoprotein (a) yapısında bulunmaktadır. Pıhtılaşma ve fibrinolizis olaylarında, aterojeniteyi ve komplikasyonlarını arttırıcı yönde etkileri vardır. Doku zedelenmelerinde rol oynamaktadır.

Lipid metabolizmasında yer alan enzimlerin başlıcaları: Lipazlar, LCAT (Lesitin Kolesterol Açil Transferaz), CETP (Kolesterol Ester Transfer Protein) ve diğer transfer proteinleridir.

Lipoprotein lipaz enziminin aktive olup trigliseridleri hidrolize edebilmesi için apoprotein C-II gerekir.

Hepatik lipaz enzimi, lipoprotein lipaz enziminden farklı olarak kofaktör varlığına ihtiyaç duymaz. HDL ve trigliseridlerden zengin lipoproteinlerin katabolizmasında önemli olan diğer enzimlerin başında fosfolipazlar ve endotelyal lipazlar gelir.  LCAT serbest kolesterolün kolesterol esterlerine dönüşümünü sağlar. Bu basamak, kolesterolün HDL tarafından yakalanmadanhücreye geri dönüşünü önler. CTEP HDL ve trigliseridden zengin lipoproteinler arasındaki kolesterol esteri alışverişini düzenler. Diğer transfer proteinleri de trigliserid ve fosfolipidlerindeğişiminde görev yaparlar. (1-8)

1.e) LİPOPROTEİN METABOLİZMASINDAKİ ÖNEMLİ YOLLAR

Lipoproteinlerin metabolizması üç kısma ayrılarak ele alınabilir: Eksojen yol, endojen yol ve kolesterolün geri transportu…

Eksojen metabolik yol:Gıdalar ile alınan lipoproteinlerin karaciğere gidene kadar gerçekleşen süreçlerine, metabolizmalarının eksojen yolu adı verilir. Bağırsaklardan emilen lipidler, trigliseritlerden zengin şilomikron adı verilen lipoproteinleri oluşturur ve lenfatik sistem içine yollanırlar. Endotelyumda bulunan lipoprotein lipaz enzimi trigliseridleri hidrolize eder. Daha küçük, fakat hala trigliseritlerden zengin olan şilomikron artıkları oluşur. Bu partiküller özel reseptörler aracılığıyla (remnant receptors) karaciğer tarafından tutulur.

Şilomikron ve şilomikron artıkları, apoB48, apoA-I, apoA-IV ile trigliseridlerden zengin kompleks lipoproteinlerdir.

Lipoproteinlerin ağızdan karaciğere kadar olan eksojen yolunda, apoC-II ve apoC-III düzenleyici olarak rol oynadıklarından çok önemlidirler. ApoC-II bir lipoprotein lipaz aktivatörü iken, apoC-III de bir lipoprotein lipaz inhibitörüdür.

Endojen metabolik yol: Lipoproteinlerinkaraciğerde sentezlenmesi ve vücuda salınımından, tekrar karaciğere dönüşleri ve temizlenmesine kadar olan döngüye endojen metabolik yol denir. En önemli olaylar ağırlıklı olarak karaciğerde gerçekleşir.

VLDL sentezi iki adımda olur. Birinci adımda küçük apoB 100 içeren lipoprotein partikülü sentezlenir. Sonra bupartikül proteinsiz yağ parçacıkları ile birleşir. VLDL oluşur. Bu nedenle lipid düzeyleri (özellikle serbest yağ asitlerinin düzeyi) VLDL sekresyonunun önemli bir düzenleyicisidir.

VLDLpartiküllerilipoprotein lipaz enzimi tarafından delipidize edilerek, plazma yarı ömrü yaklaşık üç gün olan kolesterol, kolesterol esterleri ve apoB100’den oluşmuş LDL partikülleri haline gelirler.

LDL’nin spesifik olmayan reseptörlerce (scavenger reseptors veya çöpcü reseptörlerce) yakalanıp adsorbe edilmesi bir inflamasyon başlatabilir veya mevcut bir inflamasyonun kronikleşmesine neden olabilir veya alevlenmesine neden olabilir. Bu süreç endotelyumun fonksiyonlarının bozulması ve aterosklerozun gelişiminde rol oynayan etkenlerin başında gelir.

LDL ve lDL’den gelişen okside LDL veya glukoze LDL gibi dislipoproteinler daha da fazla aterojeniktir.

 

Kolesterol sentezi 4 aşamada gerçekleşir. Aşağıda özetlenen bu safhaların ilk üçü hücrenin sitozolünde, son safhası ise mikrozomlarda oluşur.

• Üç asetat biriminin bir araya getirilmesiyle 6 karbonlu bir ara bileşik olan mevalonatın oluşumu
• Mevalonat’ın aktive olmuş izopren bileşiğine dönüşümü
• Beş karbonlu 6 izopren biriminin polimerizasyonu sonucu 30 karbonlu lineer bir yapı olan squalenin oluşumu
• Son olarak 4 tane squalen yapısının halkalaşması, yani steroid nükleusun oluşması ve (oksidasyon, metil gruplarının yer değişimi, vb ile) değişime uğrayarak son ürün olan kolesterolün oluşumu şeklinde bir süreç gerçekleşir.

Kolesterol sentezinin ilk adımında (mevalonat sentezinde), iki molekül asetilCoA birleşerek asetoasetilCoA olur, bu oluşan asetoasetilCoA ile tekrar bir asetilCoA ile birleşir ve 6 karbonlu bir bileşik olan beta-OH beta metil glutaril-CoA (HMG-CoA) oluşur. Buraya kadar olan sürecin ana kontrol enzimi HMG-CoA redüktaz enzimidir.  Statinler bu enzimi inhibe ederek kolesterol sentezini azaltırlar.

Kolesterolün geri transportu: Vücuttaki hücrelerden karaciğere kolesterol taşınması sürecine kolesterolün geri transportu adı verilmektedir.

Baş aktörleri HDL-kolesterol ve LDL reseptörleridir.

Olgunlaşmamış HDL karaciğer ve safra kesesinde sentezlenir. Başlangıçta oluşan HDL moleküllerinde apoA-1 olup, kolesterol daha sonra eklenir. HDL’nin kolesterol içermesini LCAT (Lesitin kolesterol açil transferaz) başlatır. HDL’nin içerdiği kolesterol esterleri CTEP (Kolesterol ester transferaz proteini) yolu ile trigiseridden zengin lipoproteinler ile etkileşir. Ortamda yeterli CTEP ve trigliseridten zengin lipoprotein varsa, trigliseridten zenginleşmiş HDL oluşur.

Trigliseridten zengin HDL’lerin plazma yarı ömrü kısa olup hepatik lipaz tarafından degrade edilirler. Hipertrigliseridemililerde görülen düşük HDL düzeylerinin altında yatan en önemli neden de bu mekanizma ile HDL yarı ömrünün azalmasıdır.

Kolesterol geri transportu ateroskleroz yönünden çok önemlidir.  Genel olarak HDL yüksekliği arttıkça ateroskleroz riskinde azalma görüldüğüne inanılmaktadır. Ancak bu güvenilir bir ilişki olmayıp, HDL yüksekliği ile ateroskleroz gelişimi arasında beklenen ters orantı bazen olamayabilmektedir.  Bunun en tipik örnekleri CTEP inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda HDL çok yüksek değerlere ulaşmasına rağmen kardiyovasküler olaylarda beklenen azalmanın ortaya çıkmamasıdır. Bir başka ters yönlü bulgu da apoA-1’in mutant bir varyasyonu olan Milano-apo-A1 taşıyıcılarında düşük HDL düzeyine rağmen kardiyovasküler olaylarda belirgin bir düşüklük gözlenmesidir. (Milano-apo-A1 kolesterol geri transportunun çok daha iyi olmasını sağlayabilmektedir.)

LDL’nin hücre içine girmesi hücre zarlarında yer alan LDL reseptörleri ile olur. Hücreye giren LDL partikülleri lizozomlara alınarak kolesterol ester hidrolaz ve katepsinler gibi enzimler aracılığı ile buralarda serbest kolesterol ve degrade apoB’ye dönüştürülürler. LDL reseptörleri tekrar hücre zarına geri döner.

Hücredeki kolesterol:

-HMG-CoA redüktaz (Hidroksimetilglutaril CoA redüktaz) kontrol enziminin yer aldığı metabolik yoldan endoplazmik retikulumda sentezlenerek

– LDL reseptörleri yolu ile SREBP-2 (steroid-duyarlı element bağlayıcı protein-2) kontrolü altında dışarıdan alınmış kolesterol’den

-Plazmadaki kolesterolün hücre zarından HDL ve apoA-1 gibi akseptör partiküllere ABCAI (ATP-bağlı bağlayıcı AI) ve ABCGI (ATP- bağlı bağlayıcı G1) aktarıcılar yoluyla içeriye girişi

-Hücre içinde ACAT (asetilCoA asetiltransferaz) üzerinden kolesterol esterifikasyonu

Kolesterol geri transportunun bir diğer önemli noktası LDL reseptörleri (LDL’nin uzaklaştırılmasının yüzde 70’e yakını bu reseptörler üzerinden olmaktadır)ve bunların yıkımında görev yapan PCSK9 (Proprotein Konvertaz Subtilisin Keksin 9) enzimidir. PCSK9 aktivitesi azaldıkça LDL reseptör sayısı ve yarı ömrü artarak kan LDL düzeyinde azalma görülürken, PCSK9 aktivitesi artınca LDL reseptörlerinin azaldığı ve kan LDL düzeyinde artış olduğu artık kesin olarak bilinmektedir. Bu nedenle PCSK9 inhibitörleri (Monoklonal antikor tedavilerinden olan Evolocumab, Aliricumab, vd )  veya sentez blokerleri (si-RNA tedavilerinin öncülerinden Incliseran gibi ajanlar) LDL ve ateroskleroz riskini,  belirgin şekilde azaltabilmektedir.(9-19)(Bkz. Tedavi ve ilaçlar)

 

 

2-) DİSLİPİDEMİLER VE SINIFLAMALARI

                2.a)Tanım ve Frederickson Levy sınıflaması

2.b)Sık karşılaşılan sekonder dislipidemiler

2.c)Sık görülen primer dislipidemiler

 

 

2.a) Tanımı ve Frederickson-Levy Sınıflaması:

Dislipidemi terimi, hem kandaki lipoproteinlerin yapısal bozuklukları, hem de lipid fraksiyonlarının kandaki miktarlarında oluşan anormallikler için kullanılmaktadır.

Dislipidemiler primer ve sekonder olarak etiyolojilerine göre sınıflandırılırlar.

Primer dislipidemilerin sınıflaması için1960’lı yıllardan beri Frederickson-Levy sınıflamasından yararlanılmaktadır.

Tablo:Frederickson-Levy Sınıflaması:

Fenotip	I	II a	II b	III (disbetalipoproteinemi)	IV	V
Lipoprotein	Şilomikron	LDL	LDL+VLDL	Şilomikron artıkları	VLDL	Şilomikron + VLDL
Trigliserid	+++	N	+	+	++	+++
Kolesterol	+++	++	+	++	+	+++
Ksantomalar	Eruptif	Tendon	Yok	Palmar ve tuberoeruptif	Yok	Eruptif
Pankreatit	+++	0	0	0	0	+++
Ateroskleroz	0	+++	+++	++	+/-	+/-
Moleküler defekt(ler)	Lipoprotein lipaz, ApoC-II	LDL reseptörü, apoB-100	?	apoE	?	?

Bu sınıflamada düşük HDL ve lipoprotein (a) yüksekliği yer almamaktadır.

Klinik uygulamada ve pratiğe yönelik mesleki kılavuzların çoğunda ise hiperlipidemiler laboratuar bulgularına göre üç kısımda sınıflanmaktadırlar. Bunlar:

-Hipertrigliseridemi: (Normal< 150mg/dL, Sınırda 150-200 mg/dL, Yüksek 200-499 mg/dL, Çok yüksek≥500mg/dL)

-İzole Hiperkolesterolemi

-Kombine hiperlipidemidir. (1-4)

2.b) Sık Karşılaşılan sekonder dislipidemiler:

Sekonder dislipidemiler çoğunlukla hipotiroidi, insülin direnci, diabetes mellitus, böbrek hastalıkları, beslenme bozuklukları, alkol ve ilaçlara bağlı olarak meydana gelir.

Hipertrigliseridemi ile karşımıza çıkan başlıca sekonder dislipidemi nedenleri; insülin direnci, metabolik sendrom, diabetes mellitus, böbrek hastalığı, şişmanlık, gebelik, kronik alkol tüketimi, tiroit fonksiyon bozuklukları, düşük kalori alımı ve glisemik indeksi yüksek gıdaların tüketilmesi ve kullanılan bazı ilaçlardır (kortikokosteroidler, retinoik asit türevleri, betablokerler, tiyazid grubu diüretikler, doğum kontrol hapları ve diğerleri…) .

Hiperkolesterolemi ile karşımıza çıkan sekonder hiperlipidemilerin başlıca nedenleri ; nefrotik sendrom, hipotiroidi, diabetes mellitus, gebelik, ilaçlar (siklosporin, steroidler, vd…) ve kolestatik hastalıklardır.

Sekonder kombine hiperlipidemilerin etkenleri ise yukarıdaki etkenlerin tamamını kapsar.

(Not: Kolestaz ile birlikte LDL yüksekliği görülen hastalarda lipoprotein X ve Y bakılması, bunlara doğrudan bakılma olanağı yoksa apoB100 bakılarak düşük veya yok olup, olmadığına göre tanıya gidilmesi önemlidir. Böylece altta yatan dislipoproteineminin tanı ve tedavisi ile, dislipidemiye yönelik  ailesel genetik danışmanlık ihmal edilmemiş olur.

 

Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak hipotiroidi: Hipotiroidide LDL reseptörlerinin sayısı ve fonksiyonlarında azalma meydana gelerek plazma LDL düzeyi artar. Bu nedenle LDL yüksekliği olan hastalarda TSH taraması yapılarak hipotiroidinin ekarte edilmesi gerekir. Hipotiroidili hastalarda görülen sekonder hiperlipidemi, TSH 0,5-2 mU/mL arasında olacak şekilde yapılan tiroit hormon tedavisi ile tamamen düzelir. Yeterli etkinlikte tedavi yapılmasına rağmen dislipideminin devam etmesi hipotiroidi ile birlikte primer bir dislipideminin varlığını gösterir. Bu durumun görüldüğü hastalarda TSH hedef değerlere ulaştıktan sonra primer dislipidemiye yönelik ilaç tedavisi başlatılması akılcı bir yaklaşımdır.

(NOT: Hipotiroidisi olan hastalarda TSH değerleri istenen düzeye getirilmeden statin başlanması yan etki ve komplikasyon olasılığında artışa yol açabilir.)

Tablo: Dislipidemilere Genel Bakış

Dislipidemi	Lipid fenotipi	Etiyoloji	Önemli özellikler	Ateroskle-rotik risk
Poligenik hiperkolesterolemi	LDL ↑-↑↑↑	Birden fazla gen defekti	Ailesel. Aterosklerotik hastalıklar. Hiperkolesterolemi	LDL ne kadar yüksekse o kadar artar
Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi	LDL ↑↑↑	LDL reseptör aktivitesinin düşüklüğü	1/5000 sıklık Ksantomalar, Atrosklerotik hastalıklar. Hiperkolesterolemi	Belirgin yüksek risk
Homozigot ailesel hiperkolesterolemi	LDL >↑↑↑	LDL reseptör aktivitesi yoksunluğu	1/milyon. Ailesel. Planar ksantoma. Çocuk ve genç aterosklerotik hasta.	Aşırı artış
Ailesel apoB 100 defekti	LDL ↑↑-↑↑↑	LDL reseptörüne bağlanmayı bozan apoB mutantı	1/700. Ailesel. Ksantomalar. Ağır hiperkolesterolemi. Aterosklerotik hastalıklar	Belirgin yüksek risk
Şilomikronemi	Trigliserid ↑↑↑	Apo C II defekti veya Lipoprotein lipaz eksikliği	Pankreatit. Polinöropati. Retinal lipemi. Eruptif ksantomalar	Yok veya hafif artış
Ailesel hipertrigliseridemi	Trigliserid↑↑-↑↑↑	Lipoprotein lipaz aktivite azlığı veya apoCIII/II artışı	Ailesel. İzole trigliserid artışı	Yok veya hafif artış
Ailesel kombine hiperlipidemi	Trigliserid ↑↑-↑↑↑ LDL ↑-↑↑↑	Aşırı apoB yapımı	Ailesel. apoB yüksekliği	Artmış Belirgin artış
Disbetalipoproteinemi	Trigliserid N/↑ LDL N/↓ Kolesterol ↑	ApoE2/2. VLDL ve remnant klerensi az	<1/100, VLDL↑, apoE yüksek. Geniş beta bandı	Belirgin artış
Abeta-/Hipobeta-Lipoproteinemi	LDL↓↓	apoB yokluğu veya düşüklüğü	Steatore, nöropati, vitamin E ve A eksikliği	Artış yok
Ailesel Hipoalfalipoproteinemi	HDL 0-10mg/dL	apoAI:- apoAII:- veya LCAT eksikliği	nadir	Artmış
Diyabetik dislipidemi	Trigliserid↑-↑↑ HDL ↓ LDL N/↑	VLDL yapımı artışı, insülin direnci	Küçük yoğun LDL↑ Prediyabet Diyabet	Belirgin artış

 

Diyabetik bozukluklar ve insülin direncinde sekonder hiperlipidemi: İnsülin direncinden başlayarak diyabetik bozuklukların her safhasında diyabetik hiperlipidemi adı verilen düşük HDL, yüksek trigliserid düzeyi ile karakterize bir dislipidemi tablosu sıktır. ApoB ve nonHDL kolesterol ile birlikte aterojenitesi yüksek olan küçük yoğun LDL düzeylerinde artış görülmektedir.

Tip 2 diyabetlilerde glisemik kontrol iyi bile olsa, genellikle lipid profilbozukluğu bulunmaktadır.  Temel değişiklik karaciğerde VLDL sentezi artmasından kaynaklanmaktadır. Ayrıca plazma ve vücut proteinlerinin diyabetiklerde okside ve glukoze olması, fonksiyonel özelliklerinde ve antijenitelerinde  değişime neden olur. Bu koşullarda HDL’nin antioksidan ve antiaterojenik özellikleri de değişir ve azalır.Bu nedenle diyabette glisemik kontrolün sağlanması, aterojenik lipid profilinin kontrol altına alınması açısından çok önemlidir. Dislipidemi açısından HbA1c değerinin %5,7’nin altında olması ideal olarak kabul edilmektedir.

Bütün diyabetik bozukluğu olan hastalarda postprandiyal plazma trigliserid düzeylerindeki artış aterosklerotik hastalık riskindeki artışı gösterdiği için önemlidir.

Tip2 diyabette görülen aterojenik lipid profili, diyabet gelişmeye başlamadan yıllar öncesindeortaya çıkar. İnsülin direncinin temelinde yatan nedenler (kronik anksiyete, uyku apnesi, uygunsuz beslenme ve obezite gibi tip 2 diyabet risk etkenleri) zamanında tedavi edilirlerse bu lipid profili, tıpkı  insülin direnci gibi ortadan kaldırılabilir, diyabet ve aterosklerotik hastalıklardan korunma sağlanabilir.

Tip2 diyabetlilerin LDL düzeylerinde görülen ılımlı artışlar bile,hem proteinlerin oksitlenmesi ve şekerlenmesi, hem de büyük oranda küçük yoğun LDL partiküllerindeki artış nedeniyle çok önemlidir. Bu nedenle diyabetlilerdeki dislipidemilerin HbA1c ve CRP değerleri birlikte değerlendirilmesi, ayrıca tedavi düzenlenirken diyabetik risk etkenlerinin de araştırılması ve bulunanların tedavilerine çalışılması gerekli ve önemlidir.

Günümüzde geçerli olan bütün kılavuzlara göre, diyabetik hastalaraterosklerotik hastalıklar açısından yüksek ve çok yüksek risk grubunda yer alırlar. (1-3, 7-24)

Sekonder hiperlipidemi nedeni olarak böbrek hastalıkları:  Kronik böbrek yetmezliğinde ve özellikle son dönem böbrek hastalıklarında trigliserid lipolizisinin ve şilomikron artıklarının (remnants) klerensindeki azalmaya bağlı olarak orta derecede hipertrigliseridemi oluşur. Nefrotik sendromlu hastalarda da karaciğerden aşırı VLDL yapımına bağlı olarak trigliserid ve kolesterol düzeylerinde artış görülür. Nefrotik sendromlu hastaların böbrek fonksiyonlarının düzelmesi ile kan lipidlerinde de düzelme olabilir. Kronik nefrotik sendromu olan hastaların artmış kardiyolojik risklerinin azaltılması için gerekli olan tedaviler geciktirilmemelidir. Burada akılda tutulması gereken bir önemli nokta da aterojenik lipoproteinlerin aynı zamanda nefrotoksik olduğu ve lipid düşürücü tedavilerin kronik böbrek yetmezliğine gidişi yavaşlatabileceğidir. BaştaAmerikan Kardiyoloji Derneği,Amerikan Klinik Endokrinoloji Derneği,  Avrupa Kardiyoloji Derneği,Avrupa Hipertansiyon Derneği, Amerikan Diyabet Derneği,  Avrupa Ateroskleroz Derneği,Türk Kardiyoloji Derneği, Türk Endokrinoloji ve Metabolizma Derneklerinin kılavuzları olmak üzere 2017 ve 2020 yılları arasında yayınlanmış olan önemli ve popüler olan bilimsel kılavuzlara göre, hemodiyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliği hastaları, aterosklerotik hastalıklar yönündençok yüksek riskli olarak değerlendirimektedir. Bu hastalara,kılavuzların önerdiği şekilde ve hiç gecikmeden, ilaçlı ( statin ya da statin+ezetimib, vd)tedavibaşlanmasıönerilmektedir. Aterosklerotik hastalığı olan bir kronik böbrek hastası,hemodiyalize girmeden önce statin kullanıyorsa diyaliz programında datedavisine devam edilmesi uygundur. Renal transplantlı olgularda da risk ve lipidlerinin durumuna göre endike olan statin tedavisi kesinlikle ihmal edilmemelidir.

Sekonder dislipidemi ve alkol kullanımı:Hipertrigliserideminin en önemli etkenlerinden biri de alkol kullanımıdır.  Alkol kullananlarda çoğunlukla orta derecede trigliserid artışı görülür. Nedeni tam anlaşılamayan bir mekanizmayla HDL artışı da görülebilmektedir.

Alkol kullananların karaciğerlerinde serbest yağ oksidasyonu azalır ve VLDL ile trigliserid salınımında artış meydana gelir. Dislipidemisi olan alkol kullanıcılarının alkol tüketimini azaltması ve karaciğer fonksiyonlarının dikkatle değerlendirilmesi önerilir.

Sekonder dislipidemi etkeni olarak ilaç kullanımı:İlaçların birçoğu plazma lipid düzeylerinde değişikliklere neden olurlar. Retinoik asit türevleri, betablokerlerin çoğu, tiyazid grubu diüretikler veya proteaz inhibitörleri gibi ilaçlar trigliserid artışına neden olurken, siklosporin gibi ilaçlar kolesterol artışına neden olmaktadırlar.

2.c) Sık görülen primer dislipidemiler:

Günümüzün şartları içinde çoğunlukla primer dislipidemi tanısı,  sekonder dislipidemi etkenlerinin ekarte edilmesi ile konabilmektedir. Trigliserid düzeylerine göre yapılacak sınıflamalar primer dislipidemilerde dört ana grup belirlenmesini sağlayarak tanıya gidişi kolaylaştırabilir. Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi de bunlara ek olarak ayrıca değerlendirilmelidir.

1-Trigliserid düzeyinin 1000mg/dL’nin üzerinde olduğu primer dislipidemiler

Ailesel şilomikronemi sendromu

Ailesel tip V hiperlipoproteinemi

2-Trigliserid düzeyinin 200-1000mg/dL arasında olduğu primer dislipidemiler

Ailesel kombine hiperlipidemiler

Tip III hiperlipoproteinemiler

Ailesel hipertrigliseridemi

3-Trigliserid düzeyinin 200mg/dL’den az olduğu primer dislipidemiler

Ailesel hiperkolesterolemi

Ailesel apoB 100 defekti

Otozomal resesif hiperkolesterolemi

Otozomal dominant hiperkolesterolemi

Poligenik hiperkolesterolemi

4-HDL düşüklüğü olan primer dislipidemiler

Ailesel apoA1 defekti ve yapısal apoA1 mutasyonları

Ailesel LCAT (Lesitin Kolesterol Açil Transferaz)defekti ve balık gözü (fish-eye)hastalığı

Tangier hastalığı (ABCA 1 mutasyonu)

Primer alfalipoproteinemi

*Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi

 

A-Ailesel Hiperkolesterolemi:  Yüksek kolesterollü insanların yüzde sekseninden fazlasında ailesel hiperkolesterolemi vardır.

a)Poligenik Hiperkolesterolemi: En sık görülen hiperkolesterolemidir. Endojen ve eksojen etkenler bir aradadır. Kolesterol düzeyleri 200-300mg/dL arasındadır.  Aterosklerotik kalp hastalığı riski 2-3 kat yükselmiştir.

b)Monogenik hiperkolesterolemiler:

-Ailesel Otozomal Dominant Hiperkolesterolemi:LDL reseptörleri ile ilgili gen fonksiyonlarında bozulmaya yola açan mutasyon vardır. Kolesterolün karaciğerde safra asidine dönüştürülerek atılmasının yüzde 70’inden fazlası LDL reseptörleri sayesinde olur. Bu nedenle LDL reseptörlerinin sayısı ve aktivitesi azalırsa plazma LDL düzeyinde artış meydana gelir. Heterozigotlar toplumun yaklaşık 1/500-1000’ünü oluştururken, LDL düzeyleri genel olarak 150-400mg/dL arasında değişir. Homozigotlarda LDL düzeyi 400-1000mg/dL arasında değişir. Homozigotların toplumda görülme sıklıkları 1/500bin-milyon arasında değişir. Homozigot olgularda kardiyovasküler hastalıklar çocukluk ve gençlik çağlarında ortaya çıkar. Heterozigotlarda koroner arter hastalığı sıklığı ve riski normalden en az 10 kat daha yüksek olarak hesaplanmaktadır. Erkeklerde 55 yaş öncesi, kadınlarda da 60 yaş öncesi koroner arter hastalığı oluşumuna neden olmaktadır. Genetik inceleme ve ailesel danışmanlık yapılması önemlidir.

-Ailesel apoB100 defekti: Toplumda 1/700-800 arasında bir oranda apoB100 defekti bulunur. Otozomal dominant geçişlidir.Olguların hemen tamamı heterozigottur. Total kolesterol düzeyi 250-500 arasında bulunur. ApoB100 ile LDL reseptörleri arasındaki ilişki bozulduğu için LDL’nin eliminasyonu yavaşlamış ve plazma düzeyi yükselmiştir.

-Apolipoprotein E varyantları: Toplumda yaklaşık 1/60-100 oranında görülmektedir.  Apo E polimorfizmine bağlı olarak (ApoE 3/4 ve 4/4fenotiplerinde) diyetteki kolesterol emiliminin ve kan düzeyine diyetin etkisinin  fazlalığı bildirilmiştir. Tedavi edilmediğinde koroner kalp hastalığı riskinde hafif bir artış olabilmesine karşın apoE4 taşıyıcılarında Alzheimer riskinde artış olduğu bilinmektedir.

B-Ailesel kombine hiperlipidemi:Toplumda görülme sıklığı 1/100-400 arasındadır. VLDL yapımının fazlalığı veya yıkımının bozukluğu ile ilgili genlerde mutasyonlara bağlı olarak apoB100 artışı söz konusudur.  Plazmadaki toplam kolesterol düzeyi 250-400mg/dL arasında ve trigliserid düzeyi de 250-550mg/dL arasındadır. ApoB>120 mg/dL ve Trigliserid> 133mg/dL (>1,5 mmol/L) olması ve ailesel genç yaşta kardiyovasküler hastalıklar olması öyküsü olası ailesel kombine hiperlipidemi tanısını düşündürmelidir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski LDL düzeyindeki artışa bağlı olarak artış göstermektedir.  Ancak aynı LDL düzeyinde olanlarda,  trigliserid düzeyi daha yüksek olanların kardiyak riski daha fazladır. Statin tedavisinden sağladıkları yarar da daha fazladır.  Ayırıcı tanıda tip III hiperlipoproteinemi (ailesel betadislipoproteinemi) ekarte edilmelidir.

C-Herediter hipergliseridemi (tip IV hiperlipoproteinemi):  Toplumda görülme sıklığı yüzde 1-2 civarındadır. HDL düşüklüğü ile birlikte 200mg/dL’den yüksek, bazen 1000mg/dL’nin üzerine çıkabilen trigliserid yüksekliği ile görülür. Bu olgularda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski, pankreatit riski, yağlı karaciğer hastalığı ve diyabet riski artmıştır. Ateroskleroz riski özellikle HDL düşüklüğü ve küçük yoğun LDL artışı ile bağlantılı olarak artmaktadır.

D-Ailesel Disbetalipoproteinemi (tip III hiperlipoproteinemi): Görülme sıklığı 1/1000-1/5000 arasında değişir.Otozomal resesiftir. Apolipoprotein E genindeki bir mutasyon sonucu özellikle de E2 izoformunda defekt oluştuğu için karaciğerdeki apoE reseptörlerine remnant lipoproteinlerin (şilomikronların, VLDL, IDL kalıntılarının) bağlanması bozulur.  Sonuçta, defektif apoE (apoE2, apoE3, apoE4,vd) nedeniyle lipoproteinlerin taşıdığı trigliseridler ve kolesterol plazmada artar. Kombine hiperlipidemi tablosu oluşur. Belirgin bir trigliserid yükselmesi varken HDL düşmesinin olmaması veya normale yakın olması, fark edilmesi için önemli bir işarettir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski artmaktadır.  Ancak diğer dislipidemilere göre periferik arter hastalığı riskindeki artış daha da belirgindir.  Palmar ksantomlar, dirsek, kalça ve dizlerde tüberoeruptif ksantomlar görülebilir. Ayak tabanı, avuçlar ve bileklerde turuncu-sarı renk değişiklikleri ile dikkati çekebilir.  Tip III hiperlipoproteinemi düşünülen hastaların mutlaka diyabet, hipotiroidi, böbrek hastalığı veya alkol kullanımı ve obezite gibi sekonder hiperlipidemi görülen ek sağlık sorunları yönünden araştırılması gerekir. Özellikle ailede Alzheimer öyküsü varsa apoE4 taşıyıcılığı araştırılması yararlı olabilir.

E-Şilomikronemi sendromları: Frederickson Levy sınıflamasındaki tip I ve tip V bozukluklarda görülürler.  Tip I ailesel dislipidemi grubunda yer alan şilomikronemi sendromları milyonda 1-2 sıklığında görülürler. Hastalarda ApoCII veya Lipoprotein lipaz gen defektleri mevcuttur. Ya lipoprotein lipaz eksikliği (1/milyon) veya lipoproein lipaz’ın kofaktörü olan ApoCII eksikliği (1/milyon) nedeni ile gelişir. Laboratuar bulgularında trigliserid düzeyinin 1000mg/dL üzerinde olması tipiktir. Bazen trigliserid plazma düzeyinin onbin mg/dL’ye çıkabildiği bildirilmiştir.

Tip V dislipidemi grubundaki şilomikronemi sendromları ise çok (ekstrem) nadir görülen dislipidemilerdendir.Muhtemelen bir lipoprotein lipaz inhibitörüne bağlı kalıtımsal bir bozukluktur. Trigliserid plazma düzeyinin 500mg/dL’den fazla olması ve LDL değerlerinin 130mg/dL’den yüksek bulunması tanıda akla gelmesini sağlamalıdır.

Şilomikronemi sendromlarının her iki tipinde de eruptif ksantomlar, lipemi retinalis gibi bulguların yanı sıra, pankreatit riskinde belirgin artış görülmekle beraber, tip V dislipidemililerde ayrıca aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risk artışı da belirgindir.

F-Lipoprotein (a) hiperlipoproteinemisi (Lp(a) yüksekliği): Lp (a) antiplazminojen etkili, plazminojene benzer, damar içi trombolizi inhibe eden bir apoprotein içerir. Bu proteine apo (a) denir. Aterojenik ve trombojeniktir. Bu nedenle Lp(a) yüksekliği,  aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve aterosklerotik aortik kapak stenozu için bağımsız, önemli ve genetik bir risk faktörüdür. (11)   Lp(a)  plazma düzeyinin, LDL yüksekliği arttıkça artan, azaldıkça azalan bir özelliğinin olması tedavide göz önüne alınması gereken bir etkendir. Lipoprotein (a) düzeyinin 30mg/dL’den daha yüksek olması tedavi gerektiren bir dislipidemi olarak kabul edilmektedir.

G-Ailesel HDL Düşüklüğü:Nadir görülen ve genellikle apoA I geni, LCAT ve ABCA 1 genleri ile ilgili bozukluklardan kaynaklanır. HDL 40 mg/dL’den düşük bulunur.

ApoA1 eksikliğinde HDL yapılamamaktadır. HDL düzeyi 0 veya oldukça düşüktür. Erken yaşlarda aterosklerotik hastalık riskine yol açan aterojenik bir bozukluk olduğu bildirilmektedir. (11).

ApoA 1 yapısal mutasyonları ise seyrek görülen durumlar olup, mutant apoA 1 taşıyıcılarında HDL düzeyi genellikle 15-30mg/dL arasında değişir.  Çoğu zaman aterojenik bir bozukluk olarak kabul edilir. Ancak en meşhur olan mutant A1’lerden biri antiaterojenik özelliği nedeniyle ApoA 1 Milano’dur. ApoA 1 Milano taşıyıcılarında HDL düşük olmasına rağmen ateroskleroz riskinde artış yoktur. Antiaterojenik etki ve serebral infarkt alanlarının sınırlanmasında görülen etkileri nedeni ile ApoA1-Milano’nun tedavi alanında çeşitli potansiyel endikasyonları araştırılmakta ve çalışmalar sürmektedir.(25)

Amiloid plaklarının primer bileşenlerinin arasında da çeşitli apoA1 mutantlarının yer alabildiği bildirilmiştir. (26)

Ailesel LCAT eksikliği ve balık gözü hastalığında, LCAT (lesitin kolesterol açil tranferaz) eksikliği iki farklı tablo ile karşımıza çıkmaktadır. Her iki tabloda da HDL oldukça düşük düzeyde bulunurken trigliserid düzeyinde değişik derecelerde artış ve kornealarda progresif opaklaşma izlenir. HDL genellikle 10mg/dL’den azdır.  Kısmi LCAT eksikliğinde (balık gözü hastalığında) HDL düşüklüğü ile kornea bulguları dışında ek bir özellik olmaz. Ancak tam LCAT eksikliğinde lipid ve kornea bulgularına ek olarak anemi, progresif proteinüri, ve böbrek yetmezliği gelişimi görülür. Tanı için plazma LCAT aktivitesinin belirlenmesi gerekir.

LCAT eksikliklerinde düşük apoA1 ve HDL düzeylerine rağmen ateroskleroz riskinde artış görülmez.

Tangier hastalığında da ABCA 1 fonksiyonları monogenik mutasyona bağlı olarak bozulur. Heterozigotlarda aterosklerotik hastalık riski artmakla beraber tangier hastalığı bulguları gelişmemektedir. Homozigotlarda hastalık ortaya çıkmaktadır. Fonksiyonel ABCA 1 eksikliği dokulardaki ve özellikle makrofajlar gibi hücrelerin içindeki kolesterolün atılımında aşırı düzeyde azalmaya yol açar. ApoA 1’in lipidizasyonu bozulur. Kandaki HDL ileri düzeyde azalır. Retiküloendotelyal sistem başta olmak üzere çeşitli organ ve dokularda kolesterol birikimi oluşur. Sonuçta, hepatosplenomegali, intestinal mukoza anomalileri, büyümüş portakal rengi bademcikler ve periferik nöropati gibi çeşitli bulgular gelişir. Erken ateroskleroz riski bu hastalarda yüksektir. (27)

Sekonder HDL düşüklüğü ise genellikle şişmanlık, metabolik sendrom, diabetes mellitus, trigliserid yüksekliği, tütün ürünleri bağımlılığı, gebelik, androjenik ve anabolik ajanların kullanımı ve sedanter yaşam stili gibi durumlarla birlikte görülür.

H-HDL yüksekliği:   HDL değerinin yüksek olmasının özellikle kadınlardaki hafif LDL yüksekliğini dengelediği genel olarak kabul görmektedir. Ancak TEKHARF 2017 raporunda da belirtildiği gibi, son yıllarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda,  HDL ve apoA I artışı ile diyabet ve aterosklerotik hastalık gelişme risklerinde anlamlı bir ilişki görülmektedir.  Bunlar arttıkça beklenin tersine aterosklerotik hastalık riski ve diyabetik risk artışı; LDL ile eşit oranda, c-reaktif proteinin ise iki katı düzeyindedir. Aşırı HDL yüksekliğine yol açan SR-B1 gen mutasyonları da aterojeniktir.

*LDL metabolizmasındaki nadir genetik bozukluklar: PCSK9 gen mutasyonları: Karaciğerde PCSK9’un fonksiyon kaybı ile sonuçlanan mutasyonlar LDL reseptörlerinin sayısını arttırarak LDL düzeylerinin düşmesine neden olur.  Bu insanlarda ateroskleroz ve komplikasyonlarının olma olasılığı normalden daha düşüktür.

 

DİSLİPİDEMİLERİN SAĞLIK ÜZERİNE ETKİLERİ

Lipidler üzerindeki bilimsel çalışmalar bütün hızı ile devam etmektedir. Çünkü lipid metabolizması ve fizyolojisi, canlı organizmaların ve virusların var olmasını sağlayan en önemli unsurlardan biridir.

Dislipidemiler, temel tıp bilimlerinden klinik bilimlere, eczacılıktan kardiyolojiye, nörolojiye ve endokrinolojiye kadar birçok disiplini ilgilendiren, multidisipliner bir ilgi alanıdır.

Avrupa’da her yıl 4 milyondan fazla insan aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle ölmektedir. 2019 yılı Türkiye İstatistik Kurumu ölüm ve ölüm nedenleri istatistiklerine göre, ülkemizdeki ölüm nedenlerinin en sık görüleni kardiyovasküler sistem hastalıklarıdır.

Aterosklerozun oluşumunu ve ilerlemesini önlemek için, risk etkenleri olan dislipidemilerin, glukoz bozukluk ve hastalıklarının, nikotin bağımlılığının, hipertansiyonun ve obezitenin tedavisi ve/veya kontrol altında tutulması son derece önemlidir.

Pankreatitler, Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar, diabetes mellitus ve inflamatuar süreçler dahil bir çok olay ve hastalığın, hem oluşumunda, hem gelişiminde, hem de tedavisinde, dislipidemilerin yeri en az aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar kadar önemlidir.

Geçmişte anlaşılamayan veya yanlış anlaşılan birçok fizyolojik ve patolojik süreç artık bilinir hale gelmekte olup, sağlık açısından oluşan sakıncaların kontrol altına alınabildiği veya sebepleri ile birlikte yok edildiği bir dönem başlamıştır. Ateroskleroz ve komplikasyonlarının tedavisinde dislipidemilerin önemi ve yeri artık son derece iyi anlaşılmaya başlanmış olup, yeni gelişmelerin ışığında oluşan tanı kriterleri ve tedavi seçenekleri ile, gelişmeler son derece hızlanmıştır. Ortak bilim dili olarak İngilizce kullanımının yaygınlaşması, multidisipliner işbirliği ile plananan bilimsel eğitim ve araştırmaların çoğalması, bilimsel eğitim ve çalışmalara ayrılan kaynakların artması, tıbbın yanı sıra bütün bilimlerde günümüzün ve geleceğimizin alt yapısını oluşturmuştur.

Ateroskleroz

Epidemiyolojik, biyokimyasal, radyodiagnostik, farmakolojik, klinik, girişimsel ve patolojik çalışmalardan elde edilen veriler, dislipidemiler ile ateroskleroz arasındaki bağlantıyı oldukça kesin bir şekilde netleştirmiştir.

Aterosklerotik lezyonların geriletilmesinde, LDL düzeyinin 60 mg/dL’nin altında tutulmasının yararlarının gösterildiği ve sonuçları 2006 yılında yayınlanan ASTEROID çalışmasından sonra, aterosklerotik hastalar ve çok yüksek risk grubunda olan insanlar için LDL düzeylerinin 55mg/dL’nin altında tutulması, 2017-2020 yılları arasında yayınlanan kılavuzlarda, bütün ciddi uluslararası bilimsel kurum ve kuruluşların ortak tavsiyesi haline geldi. Ayrıca 2019 Avrupa kılavuzunda (ESC/EAS) LDL değeri 55mg/dL altında olmasına rağmen, iki yıldan kısa aralıklarla birden fazla akut vasküler olay yaşamış hastalarda LDL düzeyinin 40 mg/dL’nin altında tutulması da araştırma sonuçlarına dayanan yeni bir opsiyon haline gelmiştir.

Trigliserid yüksekliği ile birlikte, HDL düşüklüğü de ateroskleroz açısından risk artışına yol açan önemli bir bulgudur. Özellikle trigliserid glukoz (TyG) indeksi (Bkz. Lipotoksisite) arttıkça bir yandan aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski artarken, bir yandan da başta diyabetik mikro- ve makro-  anjiyopati ve diğer risklerde de belirgin bir artış meydana gelir.

İzole HDL düşüklüklerinde ise ateroskleroz yönünden daha karmaşık ve her zaman aynı kuralların geçerli olmadığı bir ilişki olduğu artık oldukça iyi bilinmektedir.  (Bkz. Ailesel ve sekonder HDL düşüklüğü)

Lipoprotein (a) yüksekliğinde de ateroskleroz gelişimi ve progresyonu riski ciddi ölçülerde artmaktadır.

Dislipidemilerin erken tanısı ve tedavisi, aterosklerozun önlenmesinde olduğu gibi, tedavisinde ve prognozunun iyileştirilmesinde de etkilidir.

Lipotoksisite

Uzun yıllardan beri diabetes mellitus ile trigliserid yüksekliği, HDL düşüklüğü ve küçük yoğun LDL partiküllerindeki artış arasındaki ilişki bilinmekte olup, bu tip dislipidemilere diyabetik dislipidemi adı verilmektedir. Çünkü lipid ve glukoz metabolizması arasında değişik metabolik yollar üzerinden ilginç bir etkileşim bulunmaktadır.  Son on yıllar içinde yapılan çalışmalar hipertrigliseridemilerde, özellikle de kandaki serbest yağ asitlerinin arttığı durumlarda insülin reseptör substratının fosforilizasyonunun bozulduğunu ortaya çıkarmıştır.

Bu durum intravenöz trigliseritlerden zengin solüsyon infüzyonu yapılanlarda da birkaç saat içinde ortaya çıkabilmektedir.

Trigliseridler, uzun zincirli esterifiye edilememiş yağ asitlerinin ve bunlardan oluşan seramidler ile diaçil gliserollerin depolanmasını sağlayarak ta etkili olabilen yapılardır. Şişmanlıkla birlikte oluşan aşırı düzeylerdeki diaçilgliserol ve seramidler, kronik inflamasyona yol açmakta ve birçok sistemi ve organı etkileyip zarar verebilmektedirler. Lipotoksisite; oluşan insülin direnci, yağ dokusu dışındaki kalp, böbrek, karaciğer, pankreas,  iskelet kası gibi sistem ve organlardaki yağ birikimi ve fonksiyon bozuklukları nedeniyle, ölüme kadar gidebilen çok ciddi bir klinik durumdur. (30)

Öte yandan obezitede aktive olan süreçler incelendiğinde de, kanda trigliserid artışına, şişmanların yağ dokularında oluşan yağ birikiminin son raddeye ulaşmasının, vücudun toplam yağ depolama kapasitesini azaltması ve insülinin yağ depolatıcı etkisine karşı direnç gelişmesinin neden olduğu ileri sürülmüştür. Yağ hücrelerinden lipolizise yol açan değişiklikler ile birlikte, yağların kanda taşınabilmesi için yapılması gereken işlemlerde yetersizlik gelişir. Plazmadaki serbest yağ asitleri artar ve bu durumun tedavisi gerçekleşmedikçe durum kronikleşir.  Yağ dokusu dışındaki organ ve dokularda yağ depolanması süreci başlamış olur.

Sonuçta, yağ dokusu dışındaki lipid birikimine, plazma lipidlerinde oluşan kronik değişikliklere ve insülinin etkisindeki bozulmaya lipotoksisite adı verilir.

Bir insülin direnci göstergesi olarak hipotiroidi dışındaki durumlarda kullanılması önerilmeye başlanan trigliserid glukoz göstergeci (TyG index) ile aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risk artışı arasında pozitif yönlü bir bağlantı olduğunu kanıtlayan çalışmalar da bu bağlamda anlamlı olabilir. Tip 2 diyabetlilerde TyG belirtecinin artması ile mikro ve makro anjiyopati riskinin de arttığı bildirilmiştir. (31-33).

Trigliserid glukoz göstergesi (TyG indeksi)= ln [açlık trigliseridi (mg/dL) x (açlık kan glukozu (mg/dL)x0,5)  olarak hesaplanabilmektedir. Metabolik sendrom için yapılan çalışmalarda insülin direncinin göstergesi olarak TyG indeksi, HOMA-IR’ye alternatif ve daha ekonomik bir parametre olarak önerilmektedir. Genel olarak çeşitli ırklara göre TyG değerinin 8,15’in veya 8,65’in üzerinde olması insülin direnci olarak kabul edilmekte ve metabolik sendrom tanısında kullanılması önerilmektedir. 2020 yılında yayınlanan bir çalışmada, diyabetik hastalardaki her tür vasküler komplikasyon gelişim riskleri açısından, hesaplanan optimal TyG değerinin 9,23’ün altında olması gerektiği bildirilmiştir. (34)

 

 

Nörodejeneratif hastalıklar

Merkezi sinir sisteminin gelişiminde ve sağlığının korunmasında esansiyel yağ asitleri son derece önemlidir. Esansiyel yağ asitlerinden fakir bir diyetle beslenenlerde beyinde hipomiyelinizasyon bulgularının geliştiği bilinmektedir. Ayrıca lipidlerin hem yapısal, hem de foksiyonel olarak önemi çok büyüktür. Beyindeki ve sinir sistemindeki hücre zarlarından organellere kadar birçok yapıda temel yapı taşı olarak bulunurlarken, nörotransmitterler aracılığıyla hücrelerden diğer hücrelere olan iletilerin oluşması ve aktarılmasında da görev yaparlar.Hücre zarlarındaki proteinlerin yerlerini ve fonksiyonları belirler ve nörondaki snaptik sinyallerin düzenlenmesinde görev yaparlar. Deneysel çalışmalarda n-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin membran oluşumunda, gliserolipidler, gliserofosfolipidler ve sfingolipidler gibi çok önemli bir temel eleman olduğu ortaya konmakta olup, bu durum çoklu doymamış yağ asitlerinin yeni tedavi seçenekleri arasında düşünülmesini sağlayan yeni diyet tedavilerinin meydana gelmesinde rol oynayabilmektedir.

Nörodejeneratif hastalıkların en hızlı artmakta olup, en çok korkulanı Alzheimer hastalığıdır. Bu hastalığın yüzde 90-95’i ileri yaşlarda sebebi bilinmeyen bir şekilde ortaya çıkarken, yüzde 5-10’u da beklenenden daha genç yaşlarda ve ailesel geçişli olarak meydana çıkar. Aterosklerotik risk faktörleri ve obezite ile yakın ilişkisi mevcuttur. Aβ42 ve Aβ40 subunitleri içeren beta amiloid birikimi ile karakterize, hafıza kaybı, konuşma bozukluğu, karar verme yetisinde bozukluk, ileri dönemlerde nöropsikiyatrik semptomlarla ortaya çıkan progresif ve dejeneratif bir nörolojik hastalıktır.  Etiyolojisinde apoE4 gen değişikliği  (apoE4 e4 alleli) taşıyıcılığı en önemli risk faktörü olarak görülmektedir.  Aβ40 HMG-CoA redüktazı inhibe etmekte, bu yolla lipidlerin ve kolesterolün sentezinde bozulmaya yol açmaktayken, Aβ42 nötral sfingomiyelinazı aktive ederek nörodejeneratif süreci hızlandıran seramid yapımını arttırmaktadır. Buradan hareket ederek Aβ40 ve Aβ42 antagonistlerinden zenginleştirilmiş diyet girişimleri Alzheimer hastalığının palyatif tedavisi ve önlenmesinde yer bulmaya başlamıştır. Ayrıca oksidatif stresi azaltıcı yaklaşımlarında hastalığın ilerlemesini yavaşlatıcı etkisinin olabileceği bildirilmektedir. Halen kesin bir tedavisi yoktur. ( 35,36)

Obezitenin demans riskini 4 kat arttırdığı bildirilmiştir.

Çoklu doymamış yağ asitlerinin yer aldığı diyet tedavilerinin Parkinson hastalığının ilerlemesini yavaşlatmakta ve hastaların asemptomatik duruma gelmelerinde etkili olabileceğini bildiren ve ayrıca levodopa’ya bağlı diskinezilerin azaltılmasında dokozahekzaenoik asitin (DHA) yararlı olabildiğini bildiren yayınlar da artmaktadır. (34-38)

Psikiyatrik Hastalıklar

Beyindeki lipidler mizaç yapısında, depresyonda, şizofrenide ve ilaç bağımlılığında önemli bir role sahiptir. Bu durum psikiyatrik hastalıklar ile lipidler arasındaki ilişkiyi ve tedavilerinde diyet yaklaşımlarını önplana çıkarmaktadır. Çünkü beynin fonksiyonlarında yer alan ana moleküllerin başında lipidler gelmektedir.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, beyindeki lipid homeostazisinde mental durumu etkileyen fosfolipid, sfingolipid ve endokanabinoid gruplarından lipidlere dikkatleri çekmektedir. Bunları, sadece beslenme değil, aynı zamanda uyku, stres, cinsiyet, yaş ve çeşitli hastalıklar (HIV demansı, Huntington hastalığı, Alzheimer veya şizofreni gibi hastalıklar) etkilemektedir.

Omega 3 yağ asitleri başta olmak üzere çoklu doymamış yağ asitlerinin tüketimde artması psikiyatrik sorunların iyi yönde etkilenmesini, depresif durumların hafiflemesini sağlayabileceği gibi, bunların diyetteki içeriğinin azalması impulsif, agresif ve depresif davranış ve tutumların artışı ile ilişkili olabilir. (39)

Psikiyatrik sorunlarda duyulan gerilime bağlı olarak oluşan nörohormonal aktivasyonun kronikleşmesi, hekim-hasta uyumunun ve ilaç uyuncunun bozulması gibi etkenler, aterosklerotik risk etkenlerinin ve atrosklerotik kardiyovasküler hastalıkların artmasına neden olur.  Hastaların psikiyatrik sorunlarının tedavisi, nörohormonal aktivasyonun metabolizmaya ve inflamatuar süreçlere olan etkilerinin de normalleşmesini sağlayabilir (37-40).

İnflamatuar süreçler

Kaynağı ne olursa olsun bütün inflamatuar süreçlerde plazmanın serbest yağ asidi profili ve konsantrasyonu değişir. İnflamatuar mediyatörler serbest yağ asitlerinin metabolizmasını değiştirirken, serbest yağ asitleri de inflamatuar sinyalleri değiştirir.

Parenteral ve enteral beslenmede uygulanan formüllere ve içerdikleri lipid fraksiyonlarına göre inflamatuar belirteçlerin değiştiği uzun zamandan beri yapılan çeşitli çalışmalarda bildirilmektedir. Bu nedenle lipidlerin inflamasyonun üzerine olan etkileri çeşitli sağlık sorunlarının tanısı, önlenmesi ve tedavisinde son derece önemlidir(41,42).

Akut Pankreatit

Akut pankreatit, aktif pankreas enzimlerinin ortama çıkarak meydana getirdiği pankreas iltihabıdır. Akut pankreatitin başta gelen nedenleri; safra yolu taşları ve hastalıkları, alkol kullanımı, hipertriglisemi ve diğer nedenlerdir.

Hipertrigliseridemiler, akut pankreatitlerin %1-14’ü arasında kalan bir oranından sorumludur. Gebelikte görülen akut pankreatitlerde ise bu oranlar değişebilir gibi görünmekte ve hipertrigliseridemi en önde gelen neden olmaktadır. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği kılavuzuna göre gebelikteki pankreatitlerin en sık görülen nedeni hipertrigliseridemidir. Tayvanda 1980-85 yılları arasında bir sağlık kurumuna kaydedilmiş olan 6790 gebenin incelendiği retrospektif bir çalışmada, çalışma kriterlerine uygun görülen 16 akut pankreatit olgusundan elde edilen verilere  göre,   gebelerde en sık görülen akut pankreatit nedeninin hipertrigliseridemi olduğu bildirilmiştir (%56). Aynı çalışmada bulunan ikinci neden ise safra kesesi taşlarıdır (%37,5).

Hipertrigliseridemili hastalarda akut pankreatite serbest yağ asitlerinin neden olduğu lipotoksisitenin  yol açtığı düşünülmektedir. Trigliserid düzeyi arttıkça pankreatit riski artmaktadır.Trigliseridlerin plazma düzeyi 1000 mg/dL olduğunda pankreatit riskinin %5’e ulaştığı, kan trigliserid düzeyi 2000 mg/dL’yi aşarsa riskin %10-20 civarına ulaştığı bilinmektedir. Bu nedenle trigliserid düzeylerinin takibi ve tedavisi çok önemlidir.

Tipik bir akut pankreatit atağı sırasında görülen, şiddetli karın ağrısı, bulantı ve kusma ile seyreden klinik tabloya ek olarak,hipertrigliseridemililerde;eruptif ksantomlar, ksantelezma, lipemi retinalis ve yağlı karaciğere bağlı hepatosplenomegali bulunabilir. Ayrıca, obezite, kontrolsüz diyabet,  alkol alımı öyküsü, daha önce kendisinde veya soygeçmişinde hipertrigliseridemi öyküsünün olması ayırd edici özellikleri arasında sayılabilir. Şilomikronemi sendromlarında (Lipoprotein lipaz veya apoC-II defektlerinde) çok yüksek trigliserid düzeyleri ile birlikte geçici serebral iskemik ataklar (TIA’lar) ve akut koroner sendromlar gibi dikkat çekici özgeçmiş bulgularının olması daha sıktır. (1,3,12,24,30,43-47)

 

LİPİD BOZUKLUĞU OLAN HASTALARIN TANI VE TEDAVİSİNDEKİ PRATİK NOKTALAR

 

                4.a)Tanıya gidiş

Anamnez

Fizik muayene

Biyokimyasal incelemeler

Kardiyovasküler risk belirlenmesi

ABI

EKG

EKO

Karotis ve/veya femoral arter ultrasonografisi

Koroner kalsiyum skorlama

İnvazif tanı bulguları

Bazı kılavuzlara göre risk sınıflaması ve tedavi hedefleri:

AACE/ACE 2020

ESC/EAS 2019

AHA/ACC 2018

TEMD 2019

4.b)Çocuklarda dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.c)Gebelerde dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.d)Böbrek yetmezliğinde dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

4.e)Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan dislipidemilerde yaklaşım ve tedavi

4.a) Dislipidemilerde tanıya gidiş

Dislipidemilerin kendilerine ait bir semptomu yoktur. Ancak oluşturdukları komplikasyonlara bağlı sağlık sorunlarının sorgulanması ve bu sorunların, aile öykülerinde dislipidemi öyküsü ile birlikte araştırılmasının ihmal edilmemesihastalar hakkında yararlı bilgiler sağlar. Dislipidemi riski taşıyanlar ve dislipidemikomplikasyonları olanların büyük çoğunluğunda öntanı anamnezle belirlenebilir.Ancak belirgin bir fenotip değişikliği yoksa laboratuar bulguları olmadan tanı konamaz. Bireylerin aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskleri veya bulguları bilinmeden de, sadece laboratuar bulgularına bakarak sonuçlarının iyi veya kötü olduğu söylenemez.  Laboratuar çoğu zaman  dislipidemi tanısının ve nedenlerinin anlaşılmasının tek yoludur. Bu nedenle dislipidemilere laboratuar semptomu veya laboratuar hastalığı adıda verilmektedir. Aşağıdaki tabloda önde gelen dislipidemiler özetlenmiştir:

DİSLİPİDEMİLERE GENEL BİR BAKIŞ
DİSLİPİDEMİ	LİPİD FENOTİPİ	NEDEN	ÖNEMLİ ÖZELLİKLERİ	KARDİYOVASKÜLER RİSK
POLİGENİK HİPERKOLESTEROLEMİ	LDL:↑-↑↑↑	Birden fazla gen defekti	Ailesel olması, Koroner kalp hastalığı, Hiper-kolesterolemi	LDL’ye bağlı olarak yükselmektedir.
HETEROZİGOT AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ	LDL:↑↑↑	LDL-reseptör aktivite azlığı	Prevalans:1/500 Ailesel olması, Koroner kalp hastalığı,Ksantoma, Ağır Hiperkolesterolemi	Belirgin artış
HOMOZİGOT AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ	LDL:>↑↑↑	LDL-reseptör aktivitesi yoktur	Prevalans:1/milyon Ailesel, çocukluk ve gençlikte koroner kalp hastalığı, planar ksantoma	Aşırı artış
Ailesel ApoB 100 defekti	LDL:↑↑-↑↑↑	LDL reseptörüne bağlanmayı bozan apoB mutantı	Prevalansı:1/700 Ailesel, Koroner kalp hastalığı, ağır hiperkolesterolemi, Ksantomalar	Belirgin artış
ŞİLOMİKRONEMİ	Tg:↑↑↑	LPL aktivitesi azlığı veya apoC-II defekti	Pankreatit, Polinöropati, retinal lipemi, eruptif ksantomalar	Yok veya hafif artış
AİLESEL HİPERTRİGLİSERİDEMİ	Tg:↑↑-↑↑↑	LPL aktivite azlığı ve apoCIII/II artışı	Ailesel, izole Tg artışı	Yok veya hafif artış
AİLESEL KOMBİNE HİPERLİPOPROTEİNEMİ	Tg:↑-↑↑↑ LDL:↑-↑↑↑	Aşırı apoB yapımı	Ailesel, apoB artması	Artmış veya belirgin artmış
DİSBETA-LİPOPROTEİNEMİ	Tg:N-↑ LDL:N-↓ Kolesterol↑	Apo E2/2, VLDL ve remnant klerensi az	Prevalans:<1/100, VLDL↑, apoE yüksek, geniş beta bandı	Belirgin artış
ABETA-/HİPOBETA-LİPOPROTEİNEMİ	LDL:↓↓	apoB yokluğu veya düşüklüğü	Steatore, nöropati, vitamin E ve A azlığı	Artış yok
AİLESEL HİPOALFA-LİPOPROTEİNEMİ	HDL:            0-10mg/Dl	ApoAI:-, ApoAII-, veya LCAT yetersizliği	Son derece nadir	Artmış
DİYABETİK DİSLİPİDEMİ	Tg:↑-↑↑ LDL: n-↑ HDL:↓	VLDLyapım artışı, insülin direnci	Küçük yoğun LDL↑,DM, glukoz intoleransı veya bozuk açlık şekeri	Belirgin artış

Hastaların dislipidemi yönünden taşıdığı riskler ve prognozları, dislipideminin nedeni ve ağırlığı kadar, dislipidemi ile birlikte bulunan durum ve hastalıklara da bağlıdır. Bunları belirlemeden dislipidemik hastanın tanısı tamamlanmış olmaz.  Bu gün mesleki uygulamalarımızda bizlere yol gösteren bütün kılavuzlara göre; dislipidemi tanısı konan her hastanın tedavi yaklaşımlarının ve yöntemlerinin belirlenmesinde aterosklerotik kardiyovasküler risk sınıflamasının ve dislipidemisinin etiyolojisine yönelik muayene sonuçlarının bilinmesi gerekmektedir. Bunun için:

1-Anamnez alınırken; hastanın yaşı, cinsiyeti, doğum ağırlığı,  aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklara ait yakınmaların varlığı (angina, kladikasyon, efor dispnesi, felç, vb), bilinen koroner arter hastalığı veya periferik arter hastalığı veya serebrovasküler hastalık olup olmadığının öğrenilmesi,   ailesinde koroner arter hastalığı veya diabetes mellituslu akrabaların olup olmadığının sorgulanması,  başta tütün kullanımı, hipertansiyon, diabetes mellitus ve tiroid hastalıkları olmak üzere, diğer risk etkenleri ve endokrin sorunların sorgulanması, tiroit, böbrek ve karaciğer hastalıklarının araştırılması,  son derece önemlidir.  Ayrıca hastaların kullandığı tüm ilaçların öğrenilmesi de gereklidir.  Bunların yanı sıra hastaların beslenme alışkanlıkları ve bedensel aktiviteleri ile ilgili bilgiler de anamnezin içinde yer almalıdır.

Kardiyovasküler risk belirlemesi yapılmadan kimsenin laboratuar sonuçları iyi veya kötü olarak değerlendirilmemelidir. Kardiyovasküler risk değerlendirmesinde, anamnez, klinik, laboratuar ve kardiyolojik bulgular bir arada değerlendirilirler. Anamnezin ve klinik değerlendirmenin önemi bu nedenle çok büyüktür. İhmal edilmeden sabırla ve gerekli süre harcanarak yapılmalıdır.

2-Fizik muayenede;  kan basıncı, nabız hızı, boy,  göbek çevresi, bel/kalça oranı ve kilo ölçümleri yapılıp kaydedilmelidir. Cildin özellikleri ve ksantelezma (orbital deride kolesterol birikimi),  ksantomalar (planar, tendonal, tuberoz, eruptif ksantomalar), arkus lipoides (korneal arkusta kolesterol birikimi) gibi doğrudan dislipidemilere ait inspeksiyon bulgularının araştırılması ve kaydedilmesi çok önemlidir. Ayak bileği ve kol kan basıncı oranı (Ankle-Branchialis Index) da vasküler fonksiyonların bir göstergesi olarak, dislipidemi olasılığı ve risk belirteci olarak yarar sağlayan, maliyetsiz, fakat pratikte hak ettiği yeri bulamamış bir incelemedir.

3-Biyokimyasal incelemeler:20 yaşını bitirmiş olan insanların rutin sağlık incelemelerinin bir parçası olarak lipid profillerimutlaka incelemelidir.  Bu profiller en azından total kolesterol, LDL, HDL ve trigliserid değerlerini içermelidir.  Tetkikler alınırken hastaların en az 9 saat aç olmaları gerekir.

Lipid incelemelerinde kullanılan yöntemlerden biri olan lipoprotein elektroforezi son zamanlarda oldukça seyrek kullanılmaktadır. Bu gün için kolesterol ve trigliserid düzeylerinin belirlenmesindehakim olan yöntem, enzimatik metodtur. LDL konsantrasyonunun belirlenmesinde iseçeşitli yöntemler kullanılır. Bunların en düşük maliyetlisi Friedewald formülü ile hesaplanma yöntemidir.  Bu formül kan trigiserid düzeyi 400mg/dL’den düşük ise kullanılabilir.

Friedewald formülü ile hesaplanma:  LDL=T.kolesterol-(Trigliserid/5+HDL) şeklindedir. (Trigliserid plazma düzeyi 400mg/dL’den yüksek ise bu formül kullanılmamalıdır!)

Ultrasantifügasyonu takiben doğrudan LDL konsantrasyonunun belirlenmesi, pahalı ve zaman alıcı olmasına karşın,  altın standart olarak kabul edilmektedir. Presipitasyonu takiben de LDL konsantrasyonu doğrudan belirlenebilir.  Bir üçüncü LDL belirleme yolu da, immunoaffiniteyle LDL olmayan partiküllerin uzaklaştırılmasını takiben doğrudan ölçüm yöntemidir. HDLkonsantrasyonunun belirlenmesinde de sıklıkla apoB içeren bütün lipoproteinlerin presipitasyonunu takiben ölçüm yapılması yöntemi kullanılmaktadır. Trigliseridlerin ölçümleri de sıklıkla enzimatik yolla yapılmaktadır.

Kardiyovasküler risk belirlemesi yapılmadan, laboratuar sonuçları iyi veya kötü olarak değerlendirilmemelidir.

Kardiyovasküler risk değerlendirmesinde, aile öyküsü, hipertansiyon ve evresi, diyabet ve prediyabetik durumlar, tütün kullanımı, obezite, yaş, menopoz, depresyon öyküsü ve bedensel aktivite gibi aterosklerotik risk faktörlerine ait bilgiler ve aterosklerotik hastalık bulguları veya komplikasyonlarının öğrenilmesi gerekir.

4-Aterosklerotik taramada çeşitli incelemelerden yararlanılır. Bunların başlıcaları şunlardır:

ABI: (Ankle-Brachialis Index) ayak bileği ile kol sistolik kan basınçlarının oranları,  basit ve her yerde yapılabilecek bir incelemedir (ABI değerleri; 0.9-1.3 ise normal, 0.41-0.9 orta derecede, <0.40 ise ağır periferik arter hastalığını gösterir. ABI>1.3 ise arterler bası altındaki esnekliklerini kaybetmiş olarak değerlendirilirler ve bu bulgu, genellikle mediasklerozis için tanısal olarak kabul edilir. Yöntem ayaktaki dorsalis pedis ve posterior tibial arter sistolik basınçlarının,  brakiyal arter sistolik basınçlarına oranlanmasıdır.

Karotis ultrasonografisi diğer bir yöntemdir. Düşük ve orta risk artışlı olduğu düşünülen bütün hastalarda Amerikan ve Avrupa ateroskleroz, hipertansiyon, koroner arter hastalığı ve dislipidemi kılavuzlarında mutlaka yapılması önerilmektedir.

Karotislerde izlenenen plaklar ve stenotik lezyonlar hastaların çok yüksek risk artışı ile karşı karşıya olduğunu gösterir. Karotisteki bütün plak bulguları, %50’nin üzerindeki stenozlar veya semptomatik olan karotis lezyonları koroner arter hastalığına eşit risk (ekstrem risk artışı) olarak kabul edilirler. Bu bölgede özellikle, distal Carotis commonis’te intima-media  kalınlaşması (CIMT) ile kardiyovasküler risk artışı arasında da yakın bir ilişki vardır. CIMT>1.18mm ise miyokart infarktüsü riskinde en az 2.5 kat artış olduğu bildirilmiştir.  Normal kabul edilen CIMT değeri <0.8mm’dir. Kılavuzlara göre herhangi bir arterde plak bulgusu olan hastalar yüksek veya çok yüksek risk grubunda olarak, diğer bulgu ve risk etkenlerine göre sınıflanmaktadırlar.

İstirahat EKG’si geçirilmiş infaktüs bulguları ve hipertansif hastalarda sol ventrikül hipertrofisi/dilatasyonu bulguları ile yüksek risk grubundaki hastaların yakalanmasında değer taşırken, normal ise bir anlam taşımaz.

EKO (ekokardiyografi),  geçirilmiş infarktüslere ait bulgular, mitral annulusta kalsifikasyon bulgusu, aortik kapakta aterosklerotik dejeneratif bulgular,  aorta duvarındaki aterosklerotik bulgular, hipertansiyonun kardiyak komplikasyonları ve hipertansif kalp hastalığı bulgularının varlığının gösterilmesi gibi verileri sağlaması ile yüksek risk grubundaki veya daha ciddi hastaların yakalanmasında kullanılan, hastalara zarar verme riski olmayan,  son derece değerli bir yöntemdir.

Periferik arteryel ultrasonografilerde de vasküler anevrizma veya aterom plakları ile aterosklerotik lezyonların görülmesi yüksek risk bulgularıdır. Yüzde 50 üzerindeki stenozlar diğer risk etkenleri olsa da olmasada çok yüksek risk grubunda olunması (koroner arter hastalığı ile eş değer risk olduğu) anlamını taşımaktadır.

İskemi araştırmaları; kardiyovasküler risk artışı belirgin olan insanlarda endikedir. Belli bir algoritim içinde uygulanırlar. Bunların başlıcaları; eforlu stres-EKG testi, eforlu stres-EKO testi, farmakolojik stres-EKO testi, eforlu veya farmakolojik stres-miyokart perfüzyon sintigrafileri ve koroner anjiyografidir.

Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile de, herhangi bir arteryel aterosklerotik lezyonun saptanması son derece anlamlıdır. Ancak günümüzün belli araştırma merkezlerindeki çok yüksek Tesla’lık cihazları dışındaki rutin MRI cihazları ile koroner  aterosklerotik lezyonların taranması önerilmemektedir. Koroner MRI henüz geliştirilmekte ve  gelecekte en üstün yöntem olma potansiyelini taşıyan bir yöntemdir.

Kardiyak bilgisayarlı tomografi ile ateroskleroz taraması, koroner arter hastalığı riski yüksek olan veya iskemi araştırmalarında kesin bir değerlendirme yapılamayan, atipik göğüs ağrılı hastalarda ve koroner arter hastalığı riskinin belirlenmesinde yararlıdır. Konvansiyonel koroner anjiyografi gibi, bilgisayarlı tomografik koroner anjiyografi ve miyokart perfüzyon sintigrafisi önemli miktarlarda radyasyon içeren yöntemlerdir. Bu nedenle ateroskleroz taramasında rastgele ve düşüncesizce kullanılmamaları gerekir.

64 ve daha az kesitli sistemlerde hastaların aldığı  (yüzlerce akciğer grafisine eşit) radyasyonun, 256 ve 320 kesitin üzerindeki kesitle çekim yapabilme özelliği olan modern  cihazlar ve yeni yazılımlarla 8-10 kat azalması ve azalan radyasyona ek olarak, ileri derecede artmış görüntüleme hızları nedeniyle hareket artifaktlarının oluşturduğu değerlendirme sorunlarının büyük ölçüde ortadan kalkması nedeniyle güvenilirlikleri artmaktadır. Bu incelemelerde kullanılan daha yeni ve daha hızlı teknolojiler,  radyasyon ve kontrast madde riskleri de göz önüne alındığında, radyologlar ve hastalar açısından daha avantajlıdır.

Koroner kalsiyum skoru 0 olan hastalarda 10 yıllık koroner arter hastalığı riski düşük (%1,5-4) bulunurken, koroner kalsiyum skoru 100’ün üzerinde olanlarda on yıllık risk yüzde 18,9 (çok yüksek) olarak bildirilmiştir. (48)

Koroner anjiyografide aterosklerotik bulguların olması, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık mevcut ve sekonder profilaksi endike demektir.

5-Sekonder dislipidemi nedenlerinin araştırılması ihmal edilmemelidir. (Gebelik, nefrotik sendrom, hipotiroidi, diyabet, ilaçlar, endokrin hastalıklar, karaciğer hastalıkları,  vd…)

SIK KARŞILAŞILAN SEKONDER DİSLİPİDEMİLER
OBEZİTE, ALKOL, TÜTÜN, HAREKETSİZLİK, KARBONHİDRAT AĞIRLIKLI BESLENME	Tg:↑,HDL:↓,LDL:↑/↔
DİABET, METABOLİK SENDROM, İNSÜLİN DİRENCİ	Diabetik dislipidemi: Tg:↑, HDL:↓,LDL:↔/↑, Küçük yoğun LDL:↑
NEFROTİK SENDROM	Tg:↑, LDL:↑, Lp(a):↑
KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ	Tg:↑, LDL:↔
HİPOTİROİDİ	LDL:↑, Tg:↑
KOLESTATİK KARACİĞER HASTALIĞI	LpX? LpY? (LDL yüksekliği gibi görünür)
Androjenler, Siklosporin A, Tacrolimus	Tg:↑, LDL:↑, HDL:↓
STEROİD, BETABLOKER, TİYAZİDLER	Tg:↑, HDL:↓

 

Bazı kılavuzlara göre risk sınıflaması ve tedavi hedefleri

Aterosklerozun oluşumunu ve ilerlemesini önlemek için, risk etkenleri olan dislipidemilerin, glukoz metabolizması bozukluk ve hastalıklarının, hipertansiyonun, nikotin bağımlılığının ve obezitenin tedavisi ve/veya kontrol altında tutulması son derece önemlidir.

Kardiyovasküler hastalıklar ülkemizin ve Avrupanın en önemli ölüm nedenleridir.  Sadece Avrupada her yıl 4 milyondan fazla insan aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle ölmektedir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle 65 yaşından genç ölenler incelendiğinde, ölenlerin yaklaşık yüzde 70’inin erkeklerden olduğu görülmektedir (65 yaş altı ölenlerin 490 bini erkek, 193 bini kadın olarak bildirilmiştir). Hepsini birden incelediğimizde ise, 4 milyon civarındaki kaybın, yaklaşık 2,2 milyonunun kadın, 1,8 milyonunun da erkek olduğu anlaşılmaktadır. Yaş artıkça kadınların hastalığa yakalanma sıklığı artmakta ve ileri yaşlarda erkekleri geçmektedir.

 

Dislipidemi tedavisinin aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklardaki doğal gidişatı iyi yönde değiştirdiği son derece iyi bilinmektedir. Ancak ideal kan lipid değerlerinin, farklı özelliklere sahip bireylerde nasıl olması gerektiği hala tam olarak netleşememiştir. Bu durum otör kurum ve kuruluşların tanı ve tedavi kılavuzlarında oluşan değişimler ve iyileştirmelerle meslek hayatımıza yansımaktadır. Sürekli TıpEğitimi’nin (STE’nin) ne kadar yaşamsal bir alan olduğunu da bu durum son derece iyi bir şekilde kanıtlamaktadır.

Hastaların lipid düzeylerinin yorumları, günümüzün kılavuzlarına göre, bireysel özellikleri ve aterosklerotik risk kategorilerine göre yapılmaktadır. Bütün kılavuzlarda kardiyovasküler risk belirlemesi yapılmadan, lipidlerin laboratuar sonuçlarının iyi veya kötü olarak değerlendirilmemesi önerilmektedir.

Konumuzun bu kısmında son üç yıl içinde yayınlanmış Türk, Avrupa ve ABD kılavuzlarını kısaca özetleyerek, aralarındaki anlayış birliğinin ve bireylerin lipid sonuçlarının değerlendirilmesinde geçerli olan risk sınıflaması kavramının anlaşılması amaçlanmıştır.

2019 Avrupa Kardiyoloji ve Ateroskleroz Derneği Risk Sınıflaması (Kategorizasyonu)

2019 yılında Avrupa Kardiyoloji ve Avrupa Ateroskleroz Derneklerinin (ESC/EAS) yayınladığı kılavuza göre bütün bireyler kardiyovasküler risk yönünden 4 ana kategoriye ayrılmalıdır. Bu risk kategorileri; düşük riskliler ( on yıllık ölümcül kardiyovasküler hastalık riski:<%1), orta derecede riskliler (on yıllık ölümcül kardiyovasküler hastalık riski: %1-5), yüksek riskliler (on yıllık ölümcül kardiyovasküler hastalık riski: %5-10) ve çok yüksek riskliler (on yıllık ölümcül kardiyovasküler hastalık riski: >%10) olarak belirlenmiştir.

Bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı, her tipten diyabetliler, evre 3 hipertansiyonlular ve kronik böbrek yetmezlikli hastalar için her hangi bir risk değerlendirmesi yapılmadan, yüksek veya çok yüksek risk gruplarında olmalarından dolayı doğrudan hedef lipid değerlerine yönelik girişimlerin başlatılması önerilmektedir. Çünkü bu gruplardaki bireylerin gecikmeksizin başlatılacak tedaviye ihtiyaçları vardır. Başka bir deyişle: “Geç kalan dislipidemi tedavisi, iyi tedavi değildir!”

Kardiyovasküler risklerin belirlenmesinde Avrupa dernekleri (EAS, ESC, ESH, Türk Kardiyoloji Derneği, TEMD, vd…) SCORE risk değerlendirme sistemini önermektedirler. Bunun alternatifleri İngiltere, Kanada ve Amerikan dernekleri tarafından da önerilmekte olup, herhangi birinden yararlanılabilir. Pratik kolaylık yönünden ise iki risk etkeni olanlar orta risk artışlı grupta, ikiden fazla risk etkeni olanlar ise yüksek risk artışlı grupta yer alırlar denebilir. Burada hipertansiyonlularda kan basıncına göre evre 2 sınıflamasına girenlerin başka hiçbir risk etkeni yoksa orta risk artışlı, evre 3 sınıflamasında iseler yüksek risk artışlı grupta olmaları akılda tutulmalı, ancak kan basıncına göre evre 2 hipertansiyonla birlikte dislipidemisi olanların doğrudan yüksek risk grubunda yer aldığı da unutulmamalıdır.Benzer bir durum da diyabetliler için aşağıdaki tabloda gördüğünüz şekilde,  diyabetin süresi ve hastaların yaşına bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Diyabetliler buna bağlı olarak, yüksek risk ve çok risk gruplarında yer alırlar.  (48)

Tablo: 2019 ESC/EAS Kardiyovasküler Sistem Hastalığı (ASKH) Risk Belirleme Kategorileri

ÇOK YÜKSEK RİSK ARTIŞI     *10 yıllık ölümcül ASKH riski >%10	-Bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (koroner a. hastalığı, beyin damar hastalığı, periferik arter hastalığı, karotis hastalığı, vb…) -Diyabet ve hedef organ hasarı, veya diyabet dahil üç major risk etkeni olması, veya 20 yıldan fazla tip 1 diyabet olması, -Ailesel hiperlipidemilerde ilave bir major risk etkeninin olması -Ağır böbrek yetmezliği ( GFR<30 mL/dk/1.73m2) -SCORE veya diğer risk belirleme algoritmalarında hesaplanan on yıllık ölümcül kardiyovasküler hastalık (ASKH) riskinin %10 ve üzerinde olması
YÜKSEK RİSK ARTIŞI   *10 yıllık ölümcül ASKH  riski %5-10	-Tek bir risk etkeninin aşırı belirgin olanlar (Total kolesterolün 310 mg/dL’den daha yüksek olanlar, LDL değeri 190 mg/dL’den yüksek olanlar,  arteryel kan basıncı 180/110 mmHg’dan yüksek olanlar gibi…). -10 yıldan daha uzun süreli diyabet öyküsü olanlar. -Orta dereceli böbrek yetmezliği ( GFR 30-59 ml/dk/1.73m2). -SCORE veya benzeri risk hesaplayıcı algoritmalarda bulunan ölümcül kardiyovasküler hastalık (ASKH) riskinin yüzde 5-10 arasında olduğu bireyler
ORTA RİSK ARTIŞI *10 yıllık ölümcül ASKH riski %1-5	-Genç hastalar (Tip 1 diyabetli ise 35 yaşın altında, tip 2 diyabetli ise 50 yaşın altında olan hastalar genç gubunda değerlendirilirler), -10 yıldan daha kısa süreli diyabet öyküsü ile birlikte hiçbir ek risk faktörü olmayan hastalar, -SCORE benzeri risk hesaplayıcı algoritmalarda on yıllık ölümcül kardiyovasküler hastalık (ASKH) riski yüzde  1-5 arasında olan hastalar
DÜŞÜK RİSK ARTIŞI*10 yıllık ölümcül ASKH  riski<%1	-SCORE ve benzeri risk hesaplayıcılarda on yıllık ölümcül kardiyovasküler hastalık (ASKH) riski yüzde 1’den az olanlar

 

2019 ESC/EAS Dislipidemilerde Risk Gruplarına Göre Lipidler İçin Tedavi Hedefleri
	LDL(mg/dL)	NON-HDL (mg/dL)	ApoB(mg/dL)	Trigliserid(mg/dL)
Çok yüksek riskli	<55	<85	<65	<150
Yüksek riskli	<ilk LDL değeri:2 Ve  <70mg/dL	<85	<65	<150
Orta risk artışlı	<100	<100	<80	<150
Düşük risk artışlı	<116	<130	<100	<150

ESC/EAS 2019 kılavuzunda, hedef lipid değerlerine ulaşılmış olmasına rağmen, iki yıl içinde iki veya daha fazla kez akut vasküler olay yaşamış olan hastalarda LDL için hedef değerin 40mg/dL’nin altına çekilmesinin düşünülebileceği de dile getirilmiştir (48).

Aşağıdaki tabloda, 2018 Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC)  ve Avrupa Hipertansiyon Derneği (ESH) ortak kılavuzunda yayınlanmış olan SCORE uygulaması ile ölümcül kardiyovasküler hastalık riskine göre yapılan kategorizasyonu inceleyebiliriz. (49, 50)

 

Tablo: ESC/ESH-2018 Kılavuzuna Göre On Yıllık Toplam Kardiyovasküler Risk Sınıflaması
On Yıllık Kardiyovasküler Risk Kategorileri (Systematic COronary Risk Evaluation system: SCORE) (Risk oranları ölümcül kardiyovasküler riskler içindir)
Çok Yüksek Risk Artışlı (>%10)	-Klinik kardiyovasküler hastalık: Miyokart infarktüsü, akut koroner sendrom, koroner veya diğer arteryel revaskülarizasyon, TIA, iskemik veya hemorajik inme, Aort anevrizması, periferik arter hastalığı -Görüntüleme ile dökümante edilmiş kardiyovasküler hastalık:Ultrasonografik veya anjiyografik anlamlı plak (Örneğin: >%50 stenoz), –Diyabetlilerde hedef organ hasarı(Örneğin: proteinüri, kolesterol yüksekliği, evre 3 hipertansiyon, vd) -Ağır Kronik Böbrek Yetmezliği (eGFR<30ml/dk/1.73m2) -SCORE’da hesaplanan on yıllık riskin >%10 olması
Yüksek Risk Artışlı (%5-10)	-Çok yüksek tek bir risk faktörü olanlar (Örneğin sadece ailesel hiperkolesterolemisi (total kolesterol>310 mg/dL) olanlar gibi hastalar) -Evre 3 hipertansiyonlular -Ek risk faktörü ve hedef organ hasarı olmayan diyabetliler -Hipertansif sol ventrikül hipertrofisi -Orta dereceli kronik böbrek hastalığı (eGFR:30-59 ml/dk/1.73m2) -SCORE’da hesaplanan 10 yıllık riskin yüzde 5-10 arasında olması
Orta Risk Artışlı (%1-5)	-Evre 2 Hipertansiyon Orta yaşlıların çoğu bu kategoridedir! -SCORE’da hesaplanan 10 yıllık riskin %1-5 arasında olması
Düşük Risk Artışlı (<%1)	-10 yıllık SCORE değerinin yüzde1’den az olduğu nüfus

SCORE algoritmasına erkekler ve kadınlar için ayrı ayrı dillerde çeşitli kaynaklardan ve Türkçe olarak Türk Kardiyoloji Derneğinin Kalp Damar Sağlığı Bilgilendirme Portalı olan KardiyoBil’den erişmek mümkündür.  Türk Endokrinoloji ve Metabolizma Derneğinin kılavuzunda da önerilen SCORE Türkiye hesaplayıcısına (http://file.tkd.org.tr/kilavuzlar/ SCORETurkiye-160125.PDF?menu=52) ve SCORE kardiyovasküler risk hesaplayıcısını elektronik olarak kullanmak için de yandaki bağlantıdanyararlanılabilir (http://www.heartscore.org/ tr_TR/access-heartscore).

SCORE ile hesaplanan kardiyovasküler hastalığa bağlı ölüm riski üzerinden, toplam olay riski tahmin edilmek istenirse, erkeklerde bu risk puanının 3 katını almak gerekir. Bu katsayı kadınlar için biraz daha fazla, yaşlılar için ise biraz daha düşüktür. Yani eğer bir erkekte SCORE ile hesaplanan risk %5 ise, toplam aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski oranı yaklaşık %15’e yükselmektedir. Bu bilgi SCORE kullanılırken elde edilen risk yüzdelerinin, farklı kılavuzlardan yararlanılırken doğru değerlendirilmesini ve anlaşılmasını sağlar. Çünkü, bazı kılavuzların ölümcül risklere (ESC, ESH, TKD, TEMD, EAS kılavuzlarındaki gibi), bazılarının ise toplam aterosklerotik kardiyovasküler hastalık risklerine göre (AACE, ACE, AHA, ADA, ACC, NCE, vd…gibi) yaptığı sınıflamaların yanlış anlaşılmaması önemlidir. (1-3,7,9,11,12,43,48-50)

Amerikan Klinik Endokrinologlar Derneği ve Amerikan Endokrinoloji Koleji Kurumu (AACE-ACE 2020) raporuna göre risk grupları ve tedavi hedefleri: Amerikan Endokrinoloji Derneklerinin 2020 bildirgesinde lipid değerlerinin yorumunun risk kategorilerine göre nasıl değişmekte olduğunu aşağıdaki tabloda görebiliriz.

ASKH RİSK KATEGORİLERİ VE TEDAVİ HEDEFLERİ (AACE/ACE 2020) (Risk oranları aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskine göre hesaplanmıştır)
Risk kategorisi	Risk Etkenleri ve 10 yıllık risk	Tedavi Hedefleri (mg/dL) LDL NonHDL ApoB TG
Ekstrem risk	-Kararsız angina dahil progresif ASKH -Diyabet veya kronik böbrek yetmezliği(GFR<59ml/dk/1.73m2) veya heterozigot ailevi hiperkolesterolemi ile birlikteki ASKH -Erken  ASKH öyküsü ( erkek<55yaş, kadın<65yaş)	<55	<80	<70	<150
Çok yüksek risk	-ASKH tanısı, Akut Koroner Olay nedenli hospitalizasyon geçmişi, karotis veya periferik arter hastalığı veya 10 yıllık riskin yüzde 20’den fazla olması -Diyabete ek olarak en az bir risk etkeninin daha olması -Albuminüri ile birlikte kronik böbrek hastalığı (GFR<60 ml/dk/1.73m2)	<70	<100	<80	<150
Yüksek risk	-en az 2 risk etkeni ve 10 yıllık riskin yüzde 10-20 arasında olması -diyabet ve başka risk etkeninin olmaması -Kronik böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dk/1.73m2) ve başka risk etkeninin olmaması	<100	<130	<90	<150
Orta risk	<2 risk etkeni, 10 yıllık risk <%10	<100	<130	<90	<150
Düşük risk	Hiç risk etkeni yok	<130	<160	önerilmez	<150
ASKH: Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık GFR: Glomeruler filtrasyon hızı

Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için AACE/ACE risk sınıflamasında kullanılan başlıca risk etkenlerini de aşağıdaki tabloda özetleyebiliriz:

AACE/ACE 2020’ye Göre ATEROSKLEROTİK KARDİYOVASKÜLER HASTALIK RİSK ETKENLERİ
MAJOR RİSK ETKENLERİ	İLAVE RİSK ETKENLERİ	GELENEKSEL OLMAYAN RİSK ETKENLERİ
İleri yaş Diyabet *Hipertansiyon Tütün kullanımı Kronik böbrek hastalığı ASKH aile öyküsü Yüksek total kolesterol Yüksek Non HDL Yüksek LDL Düşük HDL	Obezite, abdominal obezite Ailesel hiperlipidemi öyküsü Küçük yoğun LDL yüksekliği ApoB yüksekliği Artmış LDL partikül konsantrasyonu Açlık ve/veya tokluk hipertrigliseridemisi Polikistik Over Sendromu Dislipidemik triad (artmış trigliserid, düşük HDL, küçük yoğun LDL birlikteliği)	Artmış Lp(a) Artmış pıhtılaşma faktörleri Artmış inflamasyon belirteçleri (hsCRP, Lp-PLA2) Artmış Homosistein düzeyi ApoE4 izoform Artmış ürik asit Artmış trigliseridden zengin artıklar (remnants)
*Hipertansiyonun kan basıncı yüksekliğine göre evreleri arttıkça risk faktörü de her evre için ayrı bir faktör gibi artar. Örneğin evre 1 hipertansiyon 1 risk faktörüne eşit risk artışı iken, evre 2 iki risk faktörüne eşit risk artışı, evre 2 hipertansiyonun üstü ise 3 risk etkenine eşit risk artışı olarak kabul edilir. (Bkz.Yukardaki Tablo: ESC/ESH-2018 Kılavuzuna Göre On Yıllık Toplam Kardiyovasküler Risk Sınıflaması -On Yıllık Kardiyovasküler Risk Kategorileri (Systematic COronary Risk Evaluation system: SCORE) ASKH:  Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık Lp-PLA2 : Lipoprotein ilişkili fosfolipaz

2018 (AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/ AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA) Amerikan  Kolesterol Tedavi Kılavuzuna göre risk sınıflaması ( kategorizasyonu) :Bireylerin risk sıflamasının yapılması için gerek duyulursa, Amerika Birleşik Devletlerinin otör kuruluşları olan AHA veya ACC’nin web sitelerinden primer korunma amacıyla risk belirlemek için önerilen PCE algoritmasının (ASCVD Risk Estimator Plus) kullanılabileceği önerilmektedir. Bu algoritmanın referans noktaları içinde diyabetik geçmişin de yer alması uygulamanın duyarlılığını ve güvenilirliğini, diğerlerine göre arttırabilir.

Aşağıdaki tabloda,gelecekte var olabilecek on yıllık kardiyovasküler hastalık riskine göre bütün bireyler dört ana gruba ayrılırlar.Bu sınıflamanın ESC/EAS kılavuzuna göre en önemli farkı, risk için ölümcül hastalık yerine hastalık parametresinin kullanılmasıdır. (ESC/EAS kılavuzundakullanılan ölümcül hastalık kriterinin, toplam hastalık kriterine göre üç kat daha düşük olması, farklı kılavuzlardaki referans hastalık yüzdelerinin farklılığına açıklık getirir!)

2018 Amerikan Kolesterol Tedavi Kılavuzu Primer Koruma için Risk Sınıfları
Düşük risk	10 yıllık hastalanma riski < %5
Hafif risk artışı (Borderline)	10 yıllık hastalanma riski % 5-7,5
Orta risk	10 yıllık hastalanma riski %7,5-20
Yüksek risk	10 yıllık hastalanma riski >%20

Tablo: 2018 Amerikan Kolesterol Tedavi Kılavuzuna göre risk değerlendirmesini etkileyen özellikler

Ailede Erken ASKH Öyküsü olması (erkek>55 yaş, kadın < 65 yaş)

Primer hiperkolesterolemi ( LDL 160-189mg/dL veya non HDL 190-219 mg/dL)

Metabolik Sendrom (göbek çevresi artmış, Trigliserid >150 mg/dL, Hipertansiyon, şeker bozukluğu, düşük HDL gibi etkenlerin 3 tanesinin bir arada olması)

Kronik böbrek hastalığı (GRF <59 ml/dk/1.73m2, albuminüri olsun veya olmasın)

Kronik inflamatuar durumlar (Örneğin:Psoriasis, romatoid artrit, HIV/AIDS, vd…)

Premature menapoz (<40 yaş) Gebeliklerle ilgili, preeklempsi gibi ilerde ASKH riskini arttıran bir durum öyküsünün olması

Yüksek riskli ırk ve etnisiteler (Örneğin güney Asyalı soylar)

Lipid/biyobelirteçler: Artmış ASKH riski ile ilişkili bulgular

Kalıcı trigliserid yüksekliği (primer hipertrigliseridemi) >175 mg/dL

Bakılabiliyor veya bakılmışsa: *C reaktif protein yüksekliği (CRP>2 mg/L) *Lp(a) yüksekliği >50mg/dL (Ailede erken ASKH tanısı almış bireylerde olanak olduğu durumlarda bakılması endikedir.) *apoB >130 mg/dL (trigliserid >200mg/dL ise bakılması relatif endikasyon olarak bildirilmiştir. Bu durumda LDL’nin 160mg/dL’den yüksek olduğu kanıtlanmış olarak kabul edilir. *ABI >0,9 (Periferik arter hastalığı lehine bulgudur)

Tablo: 2018 Amerikan Kolesterol Tedavi Kılavuzu, Primer Profilaktik TedaviKararı İçin Öneriler

Gerekenler	Önerilenler
ASKH riskinin belirlenmesi	40-75 yaş arasında olup, LDL kolesterolü 190 mg/dL altında olan, diyabeti olmayan ve sekonder profilaksi gerekmeyenler için *ASVCD Risk Estimator plus kullanarak veya doğrudan  ASKH riskini hesaplayın. Aşağıdaki risk değerlendirmesini etkileyen özellikler tablosundan diğer risk özelliklerini değerlendirin. Eğer ASKH riskini belirleme konusunda kararınızı netleştirmek gereği varsa koroner kalsiyum skorunu isteyin.
Yaşam şeklinin iyileştirilmesi	Yaşam alışkanlıklarını değerlendirin (diyet, fizik aktivite, kilo veya beden kitle indeksi (BMI), sigara, vb…) Yaşam şeklini iyileştirici tedavi başlatın. Diyetisyen,  kardiyak rehabilitasyon, sigara bırakma programı, hazır internet veya yöresel rehabilitasyon ve sosyal destek programlarını devreye sokun.
İlaç tedavisinin potansiyel yararlarının tedavide yer almasının sağlanması	İlk sırada gelen ilaçlar statinlerdir. Gerekli durumlarda statinler statin olmayan ilaçlarla kombine edilebilir. (Örneğin: Ezetimibe) Lipid düşürücü tedavinin etkilerini hastalarınıza anlatın. (Olası yarar ve yan etkiler hakkında bilgilendirmeye önem verilmeli)
Maliyet ve Olanakların değerlendirilmesi	Hastalara ve gereğinde sağlık güvence şirketlerine yapılması planan primer koruma giderleri hakkında bilgilendirme
Tedavi kararının kesinleştirilmesi	Tedavi kararı verdiğiniz hastalarınızdan tanı, takip ve tedavi kararınız hakkında ne anladıklarını size sözlü olarak anlatmalarını isteyin. (Geri bildirim ile yanlış anlaşılmaların engellenmesi) Hastaların özellikle yaşam şekline dönük müdahalelerde gerektikçe yardım istemesini sağlayın. Takip ve tedavi planını birlikte oluşturun.
ASKH, Diyabetliler ve kronik böbrek hastaları ve LDL>190mg/dL olanlar için tedavi endikasyonu mevcut olup bu tabloda olmalarına gerek görülmemektedir.

 

Böylece konumuzun bu kısmında önemli ama farklı kılavuzlardaki risk sınıflamalarını ve her sınıf için hedeflenen tedavi hedeflerini gözden geçirmiş olduk. Genel olarak bütün kılavuzların aynı tedavi hedeflerini ve aynı tedavi önerilerini benimsemiş olduklarını gördük. Kısaca bir daha özetlersek:  Aralarındaki en önemli fark Avrupa Derneklerinin (ESC/EAS) 2019 kılavuzunda çok yüksek risk grubunda yer alan ve 2 yıldan kısa süre içinde 2 veya daha fazla akut vasküler atak geçirmiş hastalarda LDL tedavi hedefinin 40mg/dL’nin altına indirilmesinin düşünmeye değer olacağının bildirilmesiydi.

2017 yılından beri çok yüksek risk gruplarında yer alan hastalar için hedef LDL değerinin 55mg/dL’nin altında belirlenmesi genel kabul görmüş ve kanıtlara dayanan bir tedavi ilkesi olmuştur. Yüksek risk grubunda yer alan hastalar için ise yeni kılavuzların hepsinin ortak LDL hedefi 70mg/dL’nin altıdır. LDL düzeyi 116mg/dL’nin üzerinde olanlar en düşük risk grubunda bile olsalar tedavileri ihmal edilmemelidir. Trigliseridler için tedavi hedefi bütün erişkin risk grupları için 150 mg/dL’nin altıdır.

Çocuklarda dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

2 yaşına kadar insanların hepsinin lipid panellerinin en az bir kez incelenmesi ve alınması gereken bir önlem ve/veya uygulanması gereken bir tedavi varsa olabildiğince erken bir dönemde başlatılabilmesi gerekir. Ancak bunun mümkün olmadığı durumlar için; en azından soygeçmişinde diabetes mellitus veya genç yaşlarda oluşmuş aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü olanlar için,  çocukluk çağında iken sahip oldukları risklerin anlaşılması ve zamanında tedavilerinin başlatılabilmesi, kan lipidlerine bakılması sayesinde olabilir. Aşağıdaki tabloda, çocuklar için önerilmiş olan değerleri özetlenmiş olarak görülmektedir:

Özellikler	LDL	Trigliserid		HDL
Yaş (yıl)	2-19	2-9	10-19	2-9	10-19
Yükselme/Düşme	>130mg/dL	>100mg/dL	>130mg/dl	<40mg/Dl	<35mg/dL
Yükselme/Düşme	>3.4mmol/L	>1.1mmol/L	>1.5mmol/L	<1.0mmol/L	<0.9mmol/L
Sınır değerler (mg/dL)	110-129	75-99	90-129	40-45	35-45
Sınır değerler (mmol/L)	2.8-3.4	0.9-1.1	1.0-1.5	1.0-1.2	0.9-1.2
Uygun bulunan değerler (mg/dL)	<110	<75	<90	>45	>45
Uygun bulunan değerler (mmol/L)	<2.8	<0.9	<1.0	>1.0	>1.0

Dislipidemisi olan bir çocuk için, erişkinlerde de olduğu gibi, dislipideminin primer mi yoksa sekonder mi olduğu araştırılmalıdır. Primer dislipidemisi olan bütün çocukların tedavisi yaşam biçiminin düzenlenmesi ile başlamalıdır ( diyet, kilonun normalleştirilmesi, egzersiz, vd). Buna rağmen LDL değeri 190mg/dL’nin üzerinde olan ve 10 yaşından büyük olan çocuklara ilaç tedavisi başlanması önerilmelidir.

Ailesinde erken (erkeklerde 55 yaş öncesi, kadınlarda 65 yaş öncesi) kalp hastalığı görülmüş bireyler olan 10 yaşın üzerindeki çocuklarda da LDL değeri yaşam biçimi değişikliklerine rağmen 160mg/dL’nin üzerinde kalıyorsa ilaç tedavisinin başlanması değerlendirilmelidir.

Homozigot ailesel hiperlipidemili çocuklarda, diyet ve ilaç tedavisine çoğunlukla cevap alınır. Burada statin ve başta ezetimib olmak üzere çeşitli kombinasyonlar (statin+ezetimib veya safra asidi bağlayıcı reçineler+PCSK9 inhibitörleri gibi) kullanılırlar. Yine de ailesel hiperlipidemili çocukların ilaç tedavisinin yeterli etkinliği sağlayamadığı durumlarda lipid aferezinin gecikmeden başlatılması düşünülmelidir. Heterozigot ailesel hiperlipidemili çocuklarda puberte öncesindeyken ön planda diyet ve safra asidibağlayıcı reçineler ile yapılan tedaviyi, puberteden sonra diyet ve statin tedavisi (gerekli kombinasyonlar) izleyebilir. Çocuklarda ezetimib ile ilgili bilgilere göre safra asidi bağlayıcı reçineler ve statinler ile ilgili bilgiler oldukça daha uzun süreli ve daha yeterli düzeylerde olduğu için hala bir tercih sebebi olabilmektedir. Yeni gelişmeler günümüzün kombinasyonlarında değişimlerin olacağını düşündürmektedir.

Çocuklukta ağır hipertrigliseridemi oldukça seyrek görülmektedir. Eğer pankreatit ile birlikte şilomikronemi gibi çocuklukta son derece az görülen bir olgu görürseniz, bunun altında genellikle lipoprotein lipaz veya apoCII eksikliği yatar. ApoCII veya lipoprotein lipaz eksikliği bakamıyorsanız bu olguların derhal plazmaferez ile tedavisi başlatılması değerlendirilmelidir.  ApoCII eksikliği olanlarda plazmaferez olanağı yoksa taze donmuş plazma ile apoCII replasmanı tedavisi,  pankreatiti 1-2 gün içinde sonlandırabilmektedir. Çok sıkı bir diyet ile hastaların tedavilerinin devamı genellikle yeterli olmaktadır. Bu diyetin yağ oranı yüzde 15’in altında, kesinlikle alkol içermeyen ve sadece kompleks karbonhidratları içeren bir diyet olması gerekir. Kilo kontrolü ve egzersiz çok fayda sağlayacaktır. Gereğinde fibratlarda tedaviye eklenebilir. Kombinasyon tedavileri veya özel tedaviler gerektiren çocukların uzmanlaşmış servisler ve/veya çocuk metabolizma uzmanları tarafından tedavi edilmeleri önerilmektedir.

TEMD 2019 Dislipidemi kılavuzunda bildirildiğine göre: LDL düzeylerinin erken dönemde düşürülmesinin endotel disfonksiyonunu düzeltip aterogenezi azalttığı ve kardiyovasküler sonlanımları iyileştirdiği gösterilmiştir (12). Tedavide öncelikle sağlıklı beslenme önerilerinin yer alması ve gerekirse 8-10 yaşından itibaren ilaç (statin, vd…) tedavisi başlanması önerilmektedir. Bu grupta tedavi kararının en önemli belirleyicileri; LDL düzeyi, ASKH varlığı ve/veya diğer risk faktörlerinin durumudur. Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemisi (LDL-K>400 mg/dL) veya klinik olarak aterosklerotik hastalık tanısı olan çocuklarda tedavi geciktirilmeden başlatılmalıdır.

LDL >190 mg/dL olan ve buna ilave olarak birden fazla aile bireyinde erken başlangıçlı aterosklerotik hastalık olan veya birlikte en az bir yüksek risk faktörü veya en az iki orta derecede risk faktörü bulunan çocuklara ilaç (statin, vd…) tedavisi önerilmektedir.

Daha büyük (>10 yaş) çocuklarda ise;  LDL≥ 190 mg/dL veya LDL 160–189 mg/dL ile birlikte aile öyküsü varsa, ya da en az bir yüksek risk, ya da 2 orta risk faktörü varsa diyete ek olarak ilaç (statin, vd…) başlanması önerilmektedir. Bu gruptaki çocuklarda;  LDL 130–159 mg/dL ve birlikte en az iki yüksek risk, ya da bir yüksek risk ve 2 orta risk faktörü, ya da klinik ateroskleroz bulgusu varsa ilaç (statin, vd…) tedavisi başlanmalıdır. LDL≥250 mg/ dl olan tüm olgularda uzman tarafından ileri tedavi seçenekleri (ezetimib+statin+ diğer tedavi seçenekleri: PCSK9 inhibitörleri- aliricumab veya evolocumab, PCSK9 supressorü olan siRNA-inscliseran, lipid aferezi, karaciğer transplantasyonu, genetik tdv.ler  vb.) değerlendirilmelidir(12,18, 19,51-53).

Çocuklarda hipertrigliseridemi tedavisinde öncelik, diyet ve yaşam tarzı düzenlemesidir. On yaşından küçük çocuklarda trigliserid > 100 mg/dL ise ya da 10-19 yaş arasında trigliserid >130mg/dL ise sekonder dislipidemi nedenleri ekarte edildikten sonra trigliserid düzeyleri göz önüne alınarak diyet düzenlenmesi ve bu düzenlemede balık ve balık yağı tüketimine önem verilmesi akılcı bir yaklaşımdır. TEMD 2019 kılavuzuna göre, 10 yaşın altında olanların kan trigliserid düzeyi 200-499 mg/dL düzeyinde ve LDL hedefine ulaşıldığı halde non-HDL ≥145 mg/dL ise omega-3 balık yağı tedavileri ile tedavilerine başlanması daha uygun olabilir. Bu durumdaki çocuklar 10 yaş üzerinde ise statin ve/veya fibrat ve/veya nikotinik asit eklenmesi değerlendirilebilir. Ancak niasin ile yapılan çalışmaların sonuçlarına göre (en azından erişkinlerde) beklenen yararları göstermedikleri gibi yan etkiler ve diyabet riski yönünden de olumlu olmayan bazı veriler karşımıza çıkmıştır(54,55). Bu nedenle erişkin dislipidemi kılavuzlarında tedavide tercih edilebilirlikleri yönünden önemlerini kaybetmişlerdir. Trigliserid düzeyi ≥ 500 mg/dL olan tüm çocuk ve ergen bireylerinözellikle pediatrik endokrinoloji ve metabolizma hastalıkları uzmanlarına sevk edilerek ileri tedavi seçenekleri (gen tedavisi, lipid aferezi, karaciğer transplantasyonu, vb.) değerlendirilmesi en uygun yaklaşım olabilir. Genetik fonksiyonların modifikasyonu ve gen tedavileri alanındaki baş döndürücü gelişmeler, pediatrikyaş grubundaki primer lipid hastalarının tedavisinde baş döndürücü gelişmelerin başlamasına yol açmaktadır. Birkaç yıl içinde bu gelişmelerin klinik uygulamalarımızın içinde günümüze göre çok daha fazla yer alacağı ve hastaların prognozunu tamamen değiştirebileceği ve kılavuz değişikliklerinin daha da sıklaşacağı beklenmektedir.

TEMD 2019 kılavuzunda bildirildiğine göre: “Genetik test ile ailesel Lipoprotein lipaz eksikliği tanısı konmuş, etkin ilaç tedavisi ve diyette yağ kısıtlamalarına rağmen tekrarlayan ciddi pankreatit atakları geçiren erişkin hastalar için, Alipogenetiparvovec (Glybera), yağlı gıda alımı sonrası şilomikron parçacıklarının temizlenmesini sağlayan lipoproteinlipaz enzim aktivitesini geri kazandıran bir tedavi olarak onay almıştır. Trigliserid düzeylerinde yüzde 40-60 azalma sağladığı gösterilmiştir. Uygulamadan sonraki 6 yıllık izlemde trigliserid düzeyinden bağımsız olarak pankreatit sıklığı ve şiddetinin %50 azaldığı gösterilmiştir.”Ancak Alipogenetiparvovec maliyeti nedeniyle yaygın kullanılmamaktadır.

 

Gebelerde dislipidemiye yaklaşım ve tedavi

Gebelikte lipid metabolizmasında ortaya çıkan değişiklikler:  Gebelikte LDL-K ve trigliserid  düzeyleri  fizyolojik olarak artar. Fizyolojik olmayan durumlar ise hem anne hem de bebeği için son derece tehlikeli olabilir. Lipid düşürücü tedavilerin önemli bir kısmı ise konunun ilerideki kısımlarında da ele alacağımız gibi, gebelerde kontrendike veya etkileri sınırlıdır. Bu nedenle gebeliğin lipid metabolizmasının özelliklerinin bilinmesi çok önemlidir.

TEMD-2019 kılavuzunda gebelikte lipid bulgularının,lipid ve lipoprotein profilindeki değişiklikler ile ortaya çıkan bir insülin direnci tablosu gibi ele alınabileceği yazılmış olup, gebelikte başta trigliserid düzeyleri olmak üzere, tüm lipoproteinlerin konsantrasyonlarının fizyolojik olarak artmasının beklenebileceği bildirilmiştir.

Gebeliklerin çoğunda trigliserid düzeyleri terme yakın dönemde en yüksek seviyelere ulaşabilmekte ve genellikle 250 mg/dL düzeylerini aşmamaktadır. 250 mg/dL’i aşan trigliserid düzeyleri, gebeliğin yol açtığı hipertansiyon, preeklampsi, gestasyonel diyabet, gestasyonel yaşa göre iri bebek doğumu gibi komplike bir gebeliğin habercisi olabileceği için gereken tetkik ve tedavi girişimlerinin ihmal edilmemesi gerekir.

Önceden dislipidemisi olan gebelerdekilipidlerinartışıdaha belirgin olabilir. Beslenmedeki tercihler ve iştah artışı ile birlikte, artan glisemik indeksi düşük ve posadan fakir, ekzojen yağ asitlerinden zengin besinlerin tüketimi, plazma trigliserid konsantrasyonlarındaki artışa katkıda bulunabilir. VLDL artarken, trigliserid klirensi azalırken, son trimesterde trigliserid düzeyleri 2-3 kat artabilir. Gebeliğin geç döneminde fizyolojik kabul edilen trigliserid yüksekliklerinin genellikle klinik bir öneminin olmadığı düşünülmektedir.Fizyolojik trigliserid yüksekliği doğumdan 24 saat sonra normal düzeylere geriler. Fakat, bu arada katabolik yolaklarda bozukluk varsa hayatı tehdit eden ağır hipertrigliseridemiler ortaya çıkabilir. Maternal ve fetal kayıplara kadar giden komplikasyonlar olabilir.

TEMD 2019 kılavuzuna göre, dislipidemi için en iyi tarama zamanı gebelik öncesinde veya gebelik tanısı aldıktan sonraki erken antenatal dönemdir. Gebelik sonlandıktan sonra tarama amaçlı tetkikler, en az 6 hafta dolana kadaruygulanmamalıdır. ( Tarama değil, arama gereken akut pankreatit tablosu gibi akut bir sorun olmadıkça!) (12,  56- 58)

 Dislipidemi ve fetal risk: Maternal kolesterol yüksekliğinin çocuktaki etkilerinin altında yatan kesin mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Yükselmiş lipoprotein düzeyleri intrauterin gelişme geriliği, düşük doğum ağırlığı, prematürite ve ateroskleroza neden olabilir.  Maternal hiperlipidemi uteroplasental spiral arterlerde akut ateroskleroz ve hiperkoagulasyon ile birlikte,lokal tromboz ve plasental enfarktüsler ile, plasental yetersizlik ve fetal kayba yol açabilir.

Beden kitle indeksi (BMI) ve bel çevresi fazla olan annelerin çocuklarında hipertrigliseridemi, insülin düzeyi ve kan basıncının daha yüksek olması gibi bulguların olabildiği bildirilmiştir. (12,56-65)

Dislipidemi ve maternal risk:  Özellikle gebeliğin birinci trimesterinde trigliserid yüksekliği olanlarda; gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi, erken doğum ve iri fetüs riskleri ile anlamlı düzeyde ilişki bulunduğu bildirilmektedir.

Lipid bozuklukları olan gebelerde, anormal lipid düzeylerine yol açabilecek tıbbi durumlar özenle araştırılmalı ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Kılavuzlara göre,hipotiroidi, bilinmeyen diyabetik bozukluklar, kötü kontrollü diyabet, alkol, düşük moleküler ağırlıklı heparin, glukokortikoidler, böbrek ve karaciğer hastalığı, lipodistrofi gibi nedenlerin dislipidemi ile ilişkili başta gelen nedenler olabileceğiakla gelmeli ve sekonder dislipidemi nedenlerinin hepsine dönük incelemeler ihmal edilmemelidir.

Yüksek trigliserid düzeyleri en çok diyabetik bozukluklar, hipotiroidi veya ilaç ve alkol kullanımı gibi nedenlere bağlı olarak gelişebilmektedir. Her trigliserid yüksekliği olan gebenin aile öyküsü, sigara içimi, geçmişte pankreatit öyküsü, hipertansiyon,tiroit hastalığı, kardiyometabolik hastalık, alkol kullanımı, ilaç kullanımı ve yaşam tarzı sorgulanmalıdır.

Çok yükselmiş VLDL ve şilomikron düzeyleri genetik yatkınlığı olan bireylerde gözlenebilir, bu vakalarda TG düzeyleri genellikle çok yüksektir (>1000-2000 mg/dl) ve pankreatit riski artmaktadır. Akut hemorajik nekrotizan pankreatit varlığında, gebelik sonlandırılması önerilmektedir. Tek başına akut pankreatit ise, gebeliği sonlandırmak için yeterli değildir.

Ailesel Hiperkolesterolemili bireylerde miyokardiyal iskemi, erken ateroskleroz ve aort stenozu riski artmıştır. Gebelikte özellikle doğum esnasında artan hemodinamik stres önceden mevcut olan kardiyovasküler lezyonları ve akut olayları ortaya çıkartabilmektedir. Bu gebelerinileri ve özelleşmiş merkezlerde takibi önerilmektedir. (12, 56-65)

Gebelikte Dislipidemi Tedavi ve Takibi: Gebelik öncesinde dislipidemi tanısı mevcut olanların  safra asidi bağlayıcı ve omega-3 yağ asitleri dışında tüm lipid düşürücü ilaçlar kesilmesi genel olarak kılavuzların tamamında önerilmektedir. Statinlerin gebelik kategorisi X olup, konsepsiyondan 3 ay önce kesilmesi önerilmelidir. Bununla birlikte gebelikte statin kullananların incelendiği ve2008 de sonuçları yayınlanan, Taguchi ve arkadaşlarınca yayınlanmış küçük ama prospektif bir gebelik ve statin etkileri çalışmasında ise, 64 statin kullanmış gebe ile 64 statin kullanmamış gebenin sonuçları incelenmiş olup, bu gruplar arasında major malformasyonlar yönünden fark olmadığı, ancak doğum ağırlığı ve düşükler yönünden hafif bir fark görüldüğü bildirilmiştir. 2012 yılında Godfrey ve arkadaşlarının yayınladığı bir metaanalizde de statin kullanımı ile teratojenite arasında istatistiksel bir ilişki olmadığı bildirilmiştir. 2016 yılında yayınlanmış Karalis ve arkadaşlarının çalışmasında da statinlerin teratojenik olup olmadığı ile ilgili bilgilerin yetersiz olduğu bildirilmiştir. Bu durum statin kullanımının teratojenik olup olmadığı ile ilgili daha fazla çalışma ve bilgi birikimine ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir. Bu nedenle ilk trimesterde statin kullanımına bağlı abortus endikasyonunun değerlendirmesinde, ailenin iyice bilgilendirilmesi ve konsey kararları ile hareket edilmesinin yararlı olabileceği düşünülebilir.

Statinler konusundaki bilgiler kılavuzlarda netleşene kadar gebe olduğu bildirilen veya gebe kalma niyeti taşıyan kadınlarda statin kullanımından kaçınılmalıdır.

TEMD 2019 kılavuzuna göre, lipid düşürücüler içinde gebelik kategorisi B olan ilaçlar kolesevelam ve mipomersendir. Gebelik esnasında dislipidemi saptanırsa öncelikle diyet, egzersiz ve glisemik kontrolün sağlanması ile tedavi edilir. Ağır trigliserid yüksekliği durumunda hastalar omega-3 yağ asitleri, parenteral beslenme, plazmaferez ile tedavi edilebilir.Gebelikten dolayı ilaç kullanımı kontrendike olan kolesterol ve trigliserid düzeyi yüksek hastalarda lipid aferezi ile düzeyler kontrol altına alınabilir. Ailesel hiperkolesterolemi, ağır hipertrigliseridemi, hipertansiyon, preeklampsi, gestasyonel diyabet ve albuminüri gibi özellikleri olan gebelerin rezidüel kardiyometabolik risk yönünden takip edilmeleri gerekir.

Ailesel hiperkolesterolemililer safra asidi sekestranları alabilirler. Kolesevelam ve mipomersen yüksek LDL düzeyleri olan hastalarda kullanılabilir. Kılavuzlarda yer alan yeni tedavi protokollerigerekli olduğunda, gerekli bilgilendirme ve açık onam ile zorunlu hallerde uygulanabilirse de, bu bireylerin ileri merkezlerdeki özelleşmiş uzman takibi altında tedavilerinin düzenlenmesi ve takibi yararlı bir yaklaşım olabilir.

Emziren annelerin gelecek yaşamlarında visseral obezitenin daha az ve bel çevrelerinin daha düşük olması nedeniyle, maternal diyabet ve hiperlipidemi riskinin daha düşük bulunduğu bildirilmektedir.

Bütün yeni anne olan bireyler için, laktasyonda dislipidemiye yönelik bir diyet ve egzersiz programı düzenlenmesi önerilmiştir.

Yüksek trigliserid düzeyi olan hastalarda östrojenik oral kontraseptiflerden kaçınılması gerekir.

 

 

 

.DİSLİPOPROTEİNEMİLERİN TEDAVİ STRATEJİLERİ

Yaşam tarzının sağlıklı hale getirilmesi

                        Beslenme

                        Bedensel etkinliğin arttırılması

                        Tütün kullanımının önlenmesi

Lipid düşürücü ilaçlar

                        Statinler

                        Kolesterol rezorpsiyonu inhibitörleri (Ezetimib)

                        Fibratlar

                        Safra asidi bağlayıcı reçineler  (Kolestiramin, kolestipol,kolesevelam,vd)

                        Nikotinik asit ve niasin

                        Balık yağı (Omega-3 yağ asitleri)

                        İlaç kombinasyonları

Lipid aferezi

Cerrahi tedavi

Gen tedavisi

—————————————————————————————————————————

 

 

 

 

YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ

Yaşam tarzı değişiklikleri, hastaların bütün sağlık sorunları birden göz önüne alınarak düzenlenmelidir. Ana amaç, kardiyovasküler risklerin ortadan kaldırılmasıdır. Bu amaçla ilk planda beslenme ile bedensel aktivitenin düzenlenmesi ve tütün kullanımının tamamen ortadan kaldırılmasına çalışılır.

Hafif ve orta riskli gruplardaki bireylere ilaç başlanmadan önce 3-6 aylık bir dönemde yaşam biçimi ve özellikle diyet düzenlemeleri denenmeli, yeterli olmazsa ilaçlı tedavi eklenmelidir. Yüksek ve çok yüksek risk gruplarındaki bireylere de ilaç tedavisi ile aynı anda başta diyet olmak üzere bütün gerekli yaşam biçimi değişiklikleri başlatılmalıdır. İlaç tedavisinden beklenen yararın sağlanabilmesi, diyet ve diğer yaşam biçimi değişikliklerinin başarılmasına bağlıdır.

Beslenmenin düzenlenmesi ile besinlerin içerdiği lipidlerin yapı ve kompozisyonlarının iyileştirilmesi, fazla kiloların kaybı, yağların oksidasyonunu azaltmak, insülin duyarlılığını ve düzeylerini iyileştirmek ve kan basıncını düşürmek amaçlanır.

Hiperkolesterolemili hastalarda gıdalar ile alınan kolesterol düzeyi günde 200mg’ın altına indirilmeli, bir gün içinde alınan doymuş yağların miktarı toplam 10gramı aşmamalı, trans-yağ asitleri tüketilmemeli ve bunların yerine mono veya poliansatüre yağlar kullanılmalıdır. Özellikle omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinin beslenmenin içinde yer almasına önem verilmelidir. En önemli omega-6 yağ asidi Linolik asittir. Alfa linolenik asitte en önemli omega-3 yağ asididir. Kolza çekirdeği, soya yağı, tam tahıllar, meyvalar ve sebzelerde bulunur. Bu yağ asitlerinin yararları balık kökenli omega-3 yağ asitleri ile kıyaslanabilir düzeyde olup, en iyisi balık kökenli olanlarla kombine kullanımlarıdır. Doymuş yağ asitlerinin azaltılması ile LDL düzeylerinde düşme ortaya çıkmaktadır. Doymamış yağ asitlerinin alınan toplam kaloriyi arttırmayacak şekilde diyette yer alması LDL kolesterolün azalmasında etkili olarak görülmektedir. LDL’nin yapısındaki monoansatüre yağ asitlerinin oranı ne kadar yüksek olursa, LDL’nin oksidasyona olan direnci o kadar artmaktadır.  Epidemiyolojik araştırmalarda da, zeytinyağından zengin beslenenlerde kardiyovasküler riskin daha düşük bulunması, buna bağlanmaktadır.  Bu duruma ülkemizde zeytin mucizesi adı verilmektedir. Bu nedenle Avrupa (Kardiyoloji, Diyabet, Hipertansiyon, Ateroskleroz, vd…) kılavuzlarında, diyetteki temel yağ kaynağının, öncelikle zeytinyağı olması önerilmektedir.

Omega-3 yağ asitleri trigliserid düzeyini azaltmaktadır. Bu nedenle balık tüketiminin arttırılması önerilmektedir. Trans yağ asitleri ise LDL düzeylerini arttırmakta ve HDL düzeylerini düşürmektedir.

Karbonhidratların lipidlerimiz üzerine olan etkileri de son derece önemlidir. Glisemik indeksi yüksek olan rafine karbonhidratlar (şeker, beyaz un, nişasta, vb) trigliseridleri arttırmakta olup, kan insülin ve şeker düzeylerine de olumsuz yönde etkileri olabilmektedir.  Alınan gıdaların lifli olması kardiyovasküler hastalık riskini azaltan bir etkendir. Bu lifler suda eriyen ve eriyemeyen lifler olarak ikiye ayrılır. Suda eriyen lifler öncelikle lipid profilini etkileyerek LDL düzeyini düşürmekte ve LDL partikül boyutlarını iyileştirmektedir. Yüksek lifli diyet ile kan kolesterol düzeylerinde %10-20 azalma sağlanabilmektedir. Günde 2-3gram bitkisel sterol ve stanol verilmesi ile kan LDL düzeyi %5-15 azalabilmektedir. E – C – A vitaminleri ve polifenoller birçok gıdada (meyvalar, kuruyemişler, tohumlar,  tam tahıllar, kırmızı şarap, zeytin ve zeytinyağı, vd) bulunur ve antioksidan özellikleri vardır. Fakat diyete eklendikleri veya yüksek dozlarda kullanıldıkları araştırmalarda olumlu bir etkileri görülememiştir.

Trigliserid yüksekliği olan bireylere de alkol alımının trigliserid düzeyinde artışa yol açtığı anlatılmalı ve alkol kullanmamaları önerilmelidir. TEMD 2019 kılavuzunda da belirtildiği gibi fazla fruktoz alımı da trigliseridlerde yükselmeye neden olur. Bu nedenle trigliserid yüksekliği olanlarda fruktoz günlük enerjinin yüzde10’undan azını sağlayacak şekilde kısıtlanmalıdır.

Alkol alımının kısıtlanması (trigliserid yüksekliği yoksa en fazla 10-20 gram/gün), tuz alımının günlük 6 gramın altına indirilmesi, taze bitkisel gıdaların ve baklagillerin tüketiminin özendirilmesi, haftada en az 3 gün balıketi tüketilmesi, kırmızı et ve yağlı peynirlerin tüketiminin azaltılması, kalp hastalarında yumurta sarısı tüketiminden kaçınılması, lipid bozuklukları ve aterosklerozu olmayan diğer sağlıklı bireylerde de haftada 3 yumurta ile sınırlanması, kilo artışının önlenmesi ve fazla kiloların verilmesine dönük günlük kalori sınırlaması sağlıklı bir diyetin temelini oluşturmaktadır.

Yaşlı ve normokolesterolemik bireylerin günlük beslenmelerinde 2 yumurtaya kadar yumurta yemesi kalp sağlığı açısından hiçbir sakınca yaratmamakta gibi durmaktadır.Bunun nedeni normokolesterolemik olmalarıdır.

Dislipidemik bir hasta açısından yumurta konusuna değinildiğinde ise; günde yarım yumurta sarısı tüketilmesinin bile, kardiyovasküler risklerde yüzde 6 oranında artış yapabildiği bildirilmiştir. Bu durum göz önüne alındığında diyetin önemi ve bireysel özelliklere göre diyet tavsiyelerinin yapılmasının önemi daha da netleşmektedir.Diyetteki kolesterol içeriğinin kan kolesterolünü arttırdığı bilinmekte olup, dislipidemik hastaların, kalp yetmezliği riski taşıyanların, aterosklerotik hastalıkları olanların ve diyabetiklerin kolesterol içeriği yüksek olan gıdalardan kaçınmalarının gerekli olduğu bildirilmektedir.  (12, 66-69) Ayrıca diyabetikler için HbA1c düzeyi dislipidemi tedavisinin en önemli hedeflerindendir. HbA1c yükseldikçe vücut proteinlerinin ve kan lipopoproteinlerinin glikozillenmesi ve oksidasyonu artmaktadır. Bu durumda hem diyabete bağlı bütün komplikasyonlar hızlanmakta hem de lipoproteinlerin aterojenitesi logaritmik olarak artmaktadır. HbA1c azalınca, lipoproteinlerdeki yapısal bozukluklar da azalmaktadır.

Aşağıdaki tablolarda kalp sağlığını koruyucu olarak sağlıklı insanlara önerilen diyetlerin temel özellikleri ile hiperkolesterolemili hastalara önerilen diyetlerin temel özelliklerini bir araya getirilerek özetlenmiştir.

KARDİYOVASKÜLER SAĞLIK İÇİN ÖNERİLEN DİYETİN ÖZELLİKLERİ
Satüre ve trans yağ asitleri	<Toplam kalorinin en fazla %10’u
Poliansatüre yağ asitleri	Toplam kalorinin %3-7’si
Lifler (Fiber)	27-40 gram/gün
Meyva ve sebzeler	Desteklenmeli
Kuruyemiş ve tohumlar	Desteklenmeli
Kolesterol	<en fazla 200-300mg
Balık yağı	200-2000mg/gün
Tuz	<en fazla 6 gram

 

HİPERKOLESTEROLEMİLİLERE ÖNERİLEN DİYETİN TEMEL ÖZELLİKLERİ
Satüre (doymuş) yağ asidi azaltılması	< en fazla %7 olacak şekilde olmalı
Kolesterol alımı	<en fazla 200mg/gün olmalı
Bitkisel sterol ve stanollerin eklenmesi	2 gram/gün
Eriyen liflerin (soluble fibers) eklenmesi	10-25mg/gün
Vücut ağırlığının normalizasyonu
Diğer risk faktörlerine yönelik öneriler

 

Bedensel aktivitenin arttırılması kardiyovasküler riskin azaltılmasında etkileri çok yönlü olan bir tedavi girişimidir. Kardiyovasküler risklerde yaklaşık % 20 azalma sağlayabilmektedir. Bedensel aktivite ile kas ve yağ dokularındaki lipoprotein lipaz aktivitesi artmakta, trigliseridten zengin lipoproteinler olan VLDL, IDL, şilomikronlar ve şilomikron artıkları (remnants)’nın kan düzeyleri azalmakta, HDL konsantrasyonu artmakta ve LDL subtiplerinin dağılımı normalleşmektedir.

Bedensel egzersizlerde, egzersizin yoğunluğundan çok süresinin önemli olduğu bildirilmektedir. Yürüyüş, bisiklete binmek, dans etmek, ip atlamak, ve benzeri uğraşıların günde en az 30 dakika ve kesintisiz olarak yapılması tavsiye edilmektedir.

Tütün kullanımının sonlandırılması kardiyovasküler sistem hastalıkların önlenmesinde ve tedavisinde son derece önemlidir. Önlenebilir hastalıkların yaklaşık yarısında, ve önlenebilir ölümlerin yarısından fazlasında, temel etkenin sigara içimi olduğu bildirilmektedir.  Sigara içenlerde LDL oksidasyonunda ve düzeylerinde artış ve HDL düzeylerinde düşme olduğu bilinmektedir. Özellikle HDL düşüklüğü olanlarda tedavinin temelini bedensel aktivitenin arttırılması ve tütün dumanı ile temasın kesilmesi oluşturmaktadır.

 

LİPİD DÜŞÜRÜCÜ İLAÇLAR

Aşağıdaki tabloda ana endikasyonları ile birlikte etkilerini de özetlediğimiz lipid düşürücü ilaçlar, hiperlipidemi tedavisinin yaşam biçimi değişikliklerinden sonra en yaygın kullanılan basamağını oluştururlar.  Daha sonraki basamakların uygulanmasındaki zorluklar ve riskler nedeniyle, ilaç tedavisindeki yeterliliğimizin en iyi seviyede olması son derece önemlidir. Bilgilerimizin yeterliliği sayesinde, hastalarımızın büyük bir çoğunluğunun koroner kalp hastalığı, damarsal bunama (vasküler demans), akut beyin damar hastalıkları ile bunlara bağlı sekelleri ve kronik böbrek yetmezliği gibi son derece önemli sağlık sorunlarının azalmasını veya oluşmamasını sağlayabiliriz. Devletlerin ve bireylerin hastane, ilaç, ameliyat, rehabilitasyon ve ikincil korunma için yapmak zorunda kalacağı masrafları azaltabilmemiz mümkün olabilir.  Dislipidemiler için benimsediğimiz iki sloganı burada  tekrarlayacağız:

“Geç kalan tedavi, kötü tedavidir”

“Lipid bozukluklarının tedavisi, anne karnından başlayıp, yaşam boyu kesintisiz olarak sürdürülürse başarılı olur.”

Obezite veya tiroid disfonksiyonu gibi dislipidemiye neden olan düzeltilebilir primer nedenler varsa, bunların düzeltilmesi ile lipid değerleri düzelebilir.  Ancak, ilaç tedavisine ihtiyacı olan bir hastada, hedef değerlere ulaşınca ilaçları kesmeniz, beklenen yararları sağlamadığı gibi, dislipidemi ile bağlantılı komplikasyonların oluşmasına da neden olur. Çünkü tedavinin hedefi bireylerin hedeflenen lipid düzeylerini koruyarak sağlıklı tutulmasıdır. Aksi yapıldığında, ilaç kesildikten sonra etkisinin ortadan kalkması ile tekrar dislipidemik bulgu ve etkiler başlamış olur. Kısa süreli tedaviler;  “ilacın etkili ama hekimlik bilgisinin yetersiz olduğunu”, artan sakatlıklar, ameliyatlar,  ölümler ve gereksiz yere artan tedavi maliyetleri ile kanıtlayan, nedeni bilinmez bir saçmalık örneği olur. Bilimsel yaklaşıma ters bir durum ortaya çıkar.

Aşağıdaki tabloda lipid düşürücü ilaç gruplarını ve bunların endikasyon ve etkilerini özetleyerek bilgilerinize sunuyorum. Bu tabloda ve bu günkü kitabımızda yer alan ajanlar, geliştirilmekte olan birçok ilacı içermemektedir. Yakın bir gelecekte, uygulama alanımıza girecek olan ilaçlı ve ilaçsız yeni tedaviler, bu gün için tedavisinde zorlandığımız birçok hastamızın tedavisine daha güvenli ve daha etkin seçenekler olabilecekmiş gibi görünmektedirler.

İlaç	Endikasyon	Lipidlere olan etkileri
Statinler	-Hiperkolesterolemi -Kombine hiperlipoproteinemi -??HDL düşüklüğü (Bkz ilgili bölüm ve statinler)	%50-60’e dek LDL düşmesi %25’e dek Tg düşmesi %10-12’ye dek HDL artışı
Fibratlar	-Hipertrigliseridemi -Hipertrigliserideminin önplanda olduğu kombine hiperlipoproteinemi -??HDL düşüklüğü	%20-30’a dek LDL düşmesi %70’e dek trigliserid düşmesi %40’a dek HDL artışı
Kolesterol rezorpsiyon inhibitörleri (Ezetimib)	Hiperkolesterolemi (özellikle statin ile birlikte) Kombine hiperlipoproteinemi (özellikle statin veya fibrat ile birlikte)	%20 LDL düşmesi %5 Tg düşmesi %10’a dek HDL artışı
Nikotinik asit ve niasin	Kombine hiperlipoproteinemi Hiperkolesterolemi Hipertriglseridemi	%30’a dek LDL azalması %50’ye dek Tg azalması %20’ye dek HDL artışı
Omega-3 yağ asitleri	Ağır hipertriglseridemi	%50’ye dek Tg azalması
Safra asidi bağlayıcılar	Hiperkolesterolemi (özellikle statinlerle birlikte)	%20’ye dek LDL azalması %5 HDL artışı %30’a dek trigliserid artışı

 

Statinler:Statinler kolesterol sentezinin hızını ayarlayan, HMG-CoA’nın mevalonata dönüşümünü sağlayan HMG-CoA redüktaz enzimini inhibe ederler. Bu enzimin aktivitesi özellikle gece saatlerinde artar. Bu nedenle statinlerin gece yatmadan önce alınması önerilir. Şu an için en çok kullanılan statinler; rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin ve simvastatindir. Statinleri plazma yarı ömürleri farklı olmakla beraber hepsi günde tek doz uygulanırlar. Yüzde 20-60 arasında LDL düşüşü sağlayabilirler.

Statin kullanımı ile birlikte diyet uygulanmazsa, beklenen yarar sağlanamaz. Diyet yapmadan statin kullanan bir hastanın durumu, bir ülkenin piyasadan azaltmak istediği bir mal için, onun üretimini yapan fabrikalarını kapatırken, gümrüklerini açık unutmasına veya açık bırakmasına benzer. Bu ülkede ithalatın devam etmesi,  piyasada o malınazalmasını  nasıl engelliyorsa, kolesterolden zengin beslenmeye devam edenlerde de, ağızdan giren kolesterol nedeniyle,  tek başına statinlerin kullanılması kandaki kolesterol düzeylerinde istenen düşmeyi sağlayamaz. Bu nedenle,  iyi bir diyet eğitiminin verilmesi, tedaviden beklenen yararların sağlanmasında ve ilaç tüketiminin azaltılmasında son derece etkilidir.

Aterosklerotik kalp hastalarının ve yüksek risk altındaki hastaların prognozunu iyileştirdikleri uzun yıllardan beri bilinen ilaçların başında statinler gelmektedir.Hafif ve orta risk artışlı hastalarda ilaç başlangıç dozları aşağıdaki tablodaki gibi iken, günümüzün geçerli olan bütün kılavuzlarında, yüksek ve çok yüksek riskli gruplarda yer alan hastalara doğrudan yoğunlaştırılmış tedavi başlanması önerilmekte olup, Atorvastatin için 40-80 mg/gün, Rosuvastatin için ise 20-40mg/gün başlangıç dozu önerilmektedir. Aşağıdaki tabloda hafif orta riskli hiperlipidemililere öncelik verecek şekilde statinleri ve dozajlarını özetlenmiş olarak bilgilerinize sunuyorum.

Etken madde	Başlangıç dozu	Maksimum dozu
Rosuvastatin	5mg	40mg
Atorvastatin	10mg	80-160mg
Simvastatin	10mg	40-80mg
Lovastatin	20mg	80mg
Pravastatin	10-40mg	40mg
Fluvastatin	40mg	80mg
Pitavastatin	1mg	4mg

 

            Statinlerin etkinlikleri oldukça farklılık göstermektedir. Pitavastatin, atorvastatin ve rosuvastatinin yarılanma ömrü uzun olup sırasıyla 12, 14 ve 21 saattir. Diğer statinlerin yarı ömrü 2-3 saattir.  Atorvastatin plazma yarı ömrü uzun olduğu için günün herhangi bir saatinde kullanılabilirken, diğer statinlerin kısa yarı ömürleri nedeniyle geceleri alınması önerilir.  80mg dozunda Atorvastatin ile LDL düzeyinde yüzde 60’a dek düşme sağlanabilirken HDL değerlerinde de yüzde 10’a dek düşme olabilmektedir. Rosuvastatin ile de, LDL düzeylerinde az çok aynı oranlarda düşme sağlanırken, HDL düzeylerinde düşme olmadığı gibi, tam tersine artma olduğu da bildirilmektedir. Pitavastatin ile de LDL düşerken, HDL de artış bildirilmiştir. Diğer statinler ile, daha düşük oranlarda LDL azalması olurken, HDL düzeylerinde de değişik oranlarda azalmalar olmaktadır.

Statin tedavisi başlandığında hastaların 4-12 hafta içinde kontrola çağırılması ve etkinlik ile birlikte yan etkilerin ve komplikasyonların araştırılması gerekir. Yan etkiler için anamnez, fizik inceleme, ve gama-GT, CK ile ALT gibi transaminaz tetkiklerinin istenmesi genel olarak yeterlidir. Transaminazlarda 3 kat’tan fazla artış olan hastalarda veya hafif bile olsa CK yükselmesi ile birlikte myopati gelişen hastalarda statin tedavisinin kesilmesi gerekir.

Statin tedavisi altında olan hastalarda ilaç etkileşimlerine dikkat edilmesi gerekir.(özellikle gemfibrozil, antipsikotikler, amiodarone, verapamil, siklosporin, makrolid antibiyotikler, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri, vd…)

Statinlerin metabolize edilmesinde rol alan CYP izoenzimlerinden en yaygın kullanılanı CYP3A izoenzimidir. Bunun dışında statinlerin metabolizmasında rol oynayan enzimlerin başlıcaları,  CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 gibi izoenzimlerdir. Dolayısıyla CYP sistemi ile metabolize olan ilaçlar statin kullananlara verilecekse, ilaçların birbirlerinin etkisini ve metabolizmalarını etkileyebilecekleri unutulmamalıdır. Bu risk en çok lovastatin ve simvastatin ile yüksektir. Daha az olmakla birlikte atorvastatin ile de ilaç etkileşimleri riski vardır. CYP3A4 ile güçlü etkileşimi bulunan ilaçların statin endikasyonu olan durumlarda kullanımı zorunlu ise pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin ve pitavastatin gibi statinlerin daha avantajlı olabileceği bildirilmiştir. Greyfurt suyu da bir CYP3A4 inhibitörü olduğu için statinlerle etkileşebilmektedir. Bu nedenle statin kulananlarca tüketilmemesi önerilmelidir.  CYP3A4 ile metabolize olmamasına rağmen rosuvastatinin proteaz inhibitörü ilaçlar ile birlikte kullanıldığında plazma düzeyi artar. Siklosporin kullananlarda pravastatin’indaha uygun bir tercih olabileceği bildirilmiştir. Lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin ve simvastatin gibi statinler warfarin’in etkisini arttırırlar. Diğer statinlerle bu etkileşimin görülmeyebileceği bildirilmiştir. Warfarin kullanan hastalarda statin değişikliği yapılırken INR kontrollerinin sıklaştırılması ve antikoagülasyonda olabilecek değişikliklere karşı dikkatli olunması gerekir. Dabigatran, lovastatin ve simvastatin ile birlikte kullanıldığında major kanama riski artabilir.

Safra asidi bağlayıcıları:Vücuttaki kolesterol safra asitlerine dönüştürülerek ince bağırsağa atılır. Bunların %90’ı tekrar emilerek kana geçer. Bu döngünün oluşumunu engelleyen safra asidi bağlayıcı reçineler uzun yıllardan beri kolesterol yüksekliği olan hastaların tedavisinde kullanılmaktadır. Tek başlarına yüzde 20-30 LDL düşüşü sağlayabilmektedirler. Günümüzdeki kullanımlarının azalmasının ana sebebi sık görülen sindirim sistemi yan etkileri, trigliserid düzeyini arttırmaları ve diğer ilaçların emilimini azaltabilmeleridir. Buna karşın koroner arter hastalarının tedavisinde ve bu hastalığın gelişiminin önlenmesinde etkinlikleri kanıtlanmış ajanlardır.  Günümüzde daha çok pediatrik hastalarda güvenilirlikleri nedeni ile kullanımları devam ettirilmektedir.

Safra asidi bağlayıcı reçinelerin başlıcaları Cholestyramine (8-24gram/gün), Colestipol (10-30mg/gün), Colesevalam (3.75mg/gün)’dır.

Trigliserid düzeyinde artışa neden olabildikleri için kombine hiperlipidemililerde kullanılmamaları uygun olabilir. Bu hastalarda kullanıldıklarıtaktirde, trigliserid düzeyi kontrollerinin sık olarak yapılması gerekir. Safra asidi bağlayıcı reçineleri kullanan hastaların diğer ilaçları, emilimlerinin bozulmaması için,  bunlar alınmasından en az 1 saat önce veya alındıktan 4 saat sonra kullanmaları önerilmelidir. Statinler ile kombinasyon yapılırsa, yine aynı şekilde statin preparatı ilaç alınmadan en az 1 saat önce veya en az 4 saat sonra verilmelidir.

Kolesterol rezorpsiyon inhibitörleri (Ezetimib): Bu grup ilaçlardan sadece ezetimib piyasada bulunmaktadır. Günde 5 veya 10mg kullanımı önerilmektedir. Ezetimib hem besinler ile alınan kolesterolün emilimini önler, hem de safra asidi şeklinde bağırsaklara atılan kolesterolün geri emilimini önler. Tek başına kullanıldığında kan LDL düzeyinde yüzde 10-20 düşüşe yol açarken, statinler ile kombine kullanıldığında en az ek yüzde 20 düşüşe yol açabilmektedir. Bu statinlerin maksimum dozuna çıkılması ile varılabilecek LDL düşüşünden daha fazlasının ezetimibkombinasyonu ile elde edilebilmesini sağlayabileceğimiz anlamına gelmektedir. Özellikle yüksek doz statini tolere edemeyen hastalar veya maksimal statin dozuna rağmen istenen LDL hedeflerine ulaşılamayan hastalarda statin+ezetimib kombinasyonu ile başarı sağlanabilmektedir. Statin kullanamayan ve kombine hiperlipidemisi olan hastalarda fibratlar ile de kombine edildiğinde, tek başına fibratlarda elde edilene göre belirgin bir LDL düşüşü, trigliserid düşüşü ve HDL yükselmesi sağlandığı bildirilmiştir.

Fibratlar:Lipid metabolizmasında birçok değişikliği tetikleyen nükleer reseptör PPAR-alfa’nın agonistidirler (PPAR-alfa: peroxisome proliferator-activated receptor-alfa). Yağ asidi salınımını azaltarak, karaciğerde trigliserid sentezini ve VLDL sekresyonunu azaltırlar. Aynı zamanda HDL sentezini arttırırlar. Bu nedenle fibrat kullanan hastalarda trigliserid’lerde %30-70 azalma, LDL düzeyinde %10-20 azalma ve HDL düzeyinde %5-40 arasında artışlar olabileceği yayınlanmıştır. Ayrıca fibratlar ile LDL subgruplarında da olumlu değişiklikler olmakta, aterojenik küçük yoğun LDL düzeyinde azalma oluşmaktadır.  Fibrat kullanan koroner arter hastalarında yapılan araştırmalarda, aterosklerozun gelişimini yavaşlatıcı ve kardiyovasküler olaylarda yüzde 20-25’e dek azalma oluşabileceği bildirilmiştir.  Buna karşın metabolik sendromlularve tip 2 diyabetliler için Helsinki Heart Study ve VA-HIT çalışmalarında ortaya konan yararlar, 10bine yakın hastayı içeren FIELD çalışmasında oluşmamıştır. Bu durumun FIELD çalışmasında placebo kolunu oluşturan hastaların önemli bir kısmının statin kullanması ile ilgili olabileceği otörlerce ileri sürülmüştür.  Sonuç olarak fibratların diyabetik ve metabolik sendromlu hastalarda etki mekanizmaları nedeni ile olan potansiyel yararlarının daha objektif çalışmalar ile dökümante edilmesi beklenmektedir. Kombinasyon gerektiğinde fenofibrat, statinler ile,ezetimib ile, ve nikotinik asit ile birlikte kullanılmaktadır. Fakat gemfibrozil’in rabdomiyoliz riski nedeni ile statinler ile kombine edilmemesi gerekir. Ezetemib ile fenofibrat veya diğerlerinin kombinasyonları şimdilik etkin ve güvenli gibi görünmekle beraber, nisbeten seyrek kullanıldıkları için, ileride oluşacak bilgilerin takibi yararlı olacaktır. Ayrıca aterosklerotik süreç üzerine olan yararı statinler kadar belirgin değildir.TEMD 2019 kılavuzunda da belirtildiği gibi, LDL düzeyleri hedefe ulaşan ama yüksek Trigliserid/düşük HDL düzeyleri olan yüksek riskli hastalarda fibrat tedavisi düşünebilir.

Nikotinik asit ve niasin:Periferik yağ dokusunun lipolizisini inhibe ederler. Bu yolla karaciğere gelen yağ asidi miktarını azaltır ve karaciğerden VLDL yapım ve salınımını azaltırlar. Ayrıca HDL metabolizmasını da doğrudan etkileyerek, HDL artışına yol açarlar. Nikotinik asit kullanan hastalarda görülen başlıca yan etkiler ciltte kızarıklık (flushing) ve insülin direncinde oluşan hafif bir artıştır. Buna karşın günde 500-2000mg dozlarında kullanılan niasinile; trigliserid düzeyinde yüzde 20-40 arası düşüş, HDL düzeyinde yüzde 25’e dek artış ve LDL düzeyinde yüzde 20’ye dek azalma oluştuğu bilinmektedir. Cilt kızarıklığı yan etkisi prostaglandinler üzerinden olduğu için, bir saat önce alınan aspirinle birlikte kullanıldığında, yan etki sıklığı azalabilmektedir. Ayrıca yeni çıkan yavaş salınımlı preparatların da, yan etki sıklığını azalttığı bildirilmektedir. İnsülin direncinde artışa yol açmaları nedeni ile diyabetik hastalarda kullanımlarından özel durumlar dışında ve uzman olmayanlarca kullanımlarından kaçınılması yararlıdır. Ayrıca yapılan büyük çalışmalarda anlamlı bir yarar görülmediği gibi kardiyovasküler risklerde de olumsuz bulguların bildirilmesinden dolayı kılavuzlardaki eski önemlerini kaybetmişlerdir. Bu çalışmaların en önde gelenleri:  Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides, Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH) çalışmasında simvastatin tedavisine eklenen niasin ile ek yarar gösterilememiştir.  Bunun da ötesinde niasin alan hasta grubunda iskemik serebrovasküler olaylarda artma bildirilmiştir. The HeartProtection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE)çalışmasında ise uzatılmış salınımlı niasin-laropiprant ile plasebo grupları karşılaştırıldığında, tedavi altında olan bireylerde vasküler olaylarda önemli bir azalma tespit edilmediği gibi, fatal veya nonfatal ciddi yan etkilerde önemli bir artış saptanmıştır.  Sonuç olarak niasin ile yapılan klinik çalışmalar nikotinik asitin klinik sonlanım üzerine faydalı etkisinin belirsiz olduğunu, ama önemli yan etkileri açısından dikkatli olmak gerektiğini göstermiştir (70-72).

(Balık yağı) Omega-3 yağ asitleri ve icosapent ethyl: Trigliserid düzeyini yüzde 30- 50 oranına dek düşürebileceklerini gösteren araştırma sonuçları mevcuttur. Günde 3- 4 gram alınması önerilmektedir. Aritmileri baskılayıcı etkileri, hafif antiinflamatuar etkileri ve hafif antitrombotik etkileri nedeni ile de yararlı bulunmaktadırlar. En önemli yan etkileri alerjik reaksiyonlar ve aşırı miktarlarda kullanıldıklarında obeziteye yol açmalarıdır. Trigliserid baskılayıcı etkilerinin zaman içinde azalabileceği de bildirildiğinden, hastaların başta obezite ve hareketsizlik sorunlarına dönük olmak üzere, tüm yaşam biçimi değişikliklerinin hayatlarına geçmesine ve trigliserid düzeylerinin yakın kontrolüne dikkat edilmelidir. Tüm antilipidemik ilaçlar ile kombine edilebilirler. Hipertrigliseridemili hastalarda önerilen dozları 3-4 gram/gündür.  REDUCE-IT çalışmasında bireylerin diyabeti olsa da, olmasa da, icosapent ethyl 4 gram/gün uygulaması ile hipertrigliseridemili bireylerde yüzde 25 risk azalması gerçekleştiği bildirilmiştir. Bu risk azalması her türlü kardiyovasküler hastalık, kardiyovasküler olay ve ölümlerde yüzde 25-26 civarında azalma ile gerçekleştiğinden klinik uygulamalar açısından dikkate değerdir. Diğer omega-3 balık yağlarının, icosapent ethyl gibi, yayınlanmış çalışmalarının olmamasının, onları bir tedavi seçeneği olmasını engellemediği, 2021 yılı Amerikan Diyabet Derneği (ADA) kılavuzunun kardiyovasküler hastalık ve risk yönetimi bölümünde ve hipertriglisedemilerin tedavisinde 2019 yılı Amerikan Kardiyoloji Derneği bilimsel tavsiyesi olarak bildirilmiştir(A Science Advisory From AHA) (73-74).

Mipomersen: Mipomersen ApoB-100 mRNA’sının yıkımını tetikleyerek etkinliğini azaltan bir antisense oligonükleotit’dir. Cilt altına verildikten sonra karaciğer hücrelerindeki ApoB protein sentezine özgü mRNA’ya bağlanmakta ve LDL ve lipoprotein (a) gibi aterojenik lipidlerin ve lipoproteinlerin yapımını azaltmaktadır.  Diyet ve diğer ilaçlarla kontrol altına alınamayan Ailesel homozigot hiperkolesterolemili hastaların LDL yüksekliğinin tedavisinde, diğer ilaçlarla kombine edilerek kullanımı başlamıştır. Şimdilik bu ilaç ileri merkezlerde ve seçilmiş hastalarda kullanılabilmektedir.

Lomitapide: ABD’de 2012 yılından beri kullanılmaktadır. Mikrozomal trigliserid transfer protein (MTP) hücre içi lipid transferinden sorumlu bir enzimdir. Endoplazmik retikulumdan Trigliserid ve fosfolipidlerinApoB ile birleşerek salınımlarını sağlar. Bu enzimin inhibisyonu trigliserit ve fosfolipitlerin şilomikron ve VLDL’ye aktarılmasına engel olur. VLDL’den LDL oluşamayınca kan LDL düzeyleri azalır. Aynı zamanda ApoB içeren bütün aterojenik lipoproteinlerde azalma olur.

Lomitapide oral yoldan kullanılan bir MTP inhibitörüdür.  Ailesel hiperkolesterolemide diğer ilaçlarla kombine olarak kullanımı onaylanmıştır.  Hipertrigliseridemi ve kombine lipid bozukluklarında da yararlıdır. Afereze gidecek hasta sayısını azaltabildiği bildirilmektedir. Kullanımı sırasında karaciğerde yağlanma, transaminazlarda yükselme, gastrointestinal intolerans gibi dozla da ilişkili görülen sorunlar olabilmektedir. Bu nedenle lomitapide kullanılırken hasta eğitiminin ve karaciğer fonksiyonlarının takibinin özenli olması özellikle Avrupa (ESC/EAS) 2019 kılavuzunda vurgulanmıştır.  İleri merkezlerde ve seçilmiş hastalarda kullanılabilmektedir.

Bempedoic acid: ABD’de onay alan ve oral yoldan kullanılabilen en yeni ilaçlardan biridir. HMG-CoA redüktazın hücre içinde artışını sağlayan ATP sitrat liyaz aktivitesini inhibe ederek kolesterol sentezini engeller. Statin aşırı duyarlılığı olan hastalar için avantajlı görülmektedir. Hem statinlerle, hem de ezetimib ile kombine edilebilmektedir. Monoterapide bempedoic asidin LDL’yi yüzde 30 civarında düşürebildiği, ezetimib ile kombinasyonunda ise yüzde 50 civarında düşürebildiği bildirilmiştir. Hiperürisemi, anemi, gastrointestinal problemler ve ekstremite ağrıları olarak bildirilmiştir. Gut hastalığı olanlar için iyi bir seçenek değildir.

PCSK9 inhibitörleri (Aliricumab, Evolocumab):Anti-PCSK9 monoklonal antikorlarıdır. PCSK9 monoklonal antikorları maksimum doz statin ile elde edilen LDL düşürücü etkiye ilave olarak %50-70 oranında daha düşmeye yol açarlar. Günümüzde statin kullanabilen hastalarda ezetimib + yoğun statin kombinasyonuna ek olarak kullanılmakta veya statin kullanılamayan hastalarda statinsiz kombinasyonlarda kullanılmaktadırlar. PCSK9 inhibitörlerinin önemli bir başka etkisi de Lp(a) düzeylerini azaltmalarıdır. Alirocumab iki haftada bir 75mg veya 150 mg, Evolocumab iki haftada bir 140mg veya ayda bir 420mg içeren hazır kalemlerle kullanılır. Bu ilaçlar maksimum doz statin tedavisiyle hedef LDL düzeylerine getirilemeyen ASKH’lı hastalarda bazal statin tedavisine eklenerek kullanırlar. Ayrıca statin intoleransı olan olgularda tek başlarına kulanılabilirler.

İnclisiran:Bu gün için yeni ve büyük umutlar veren bir ilaç grubu da, PCSK9 yapımını baskılayan siRNA’lardır. Bu grup, PCSK9 yapımını baskılayarak LDL reseptörlerinin sayısının artmasına yol açmakta ve LDL düzeylerini senede 2-3enjeksiyonla ortalama yüzde 50 oranında düşürebilmektedir. Çalışmaları tamamlanarak klinik uygulamalara hazır durumda olan PCSK9 yapım baskılayıcısı ilk siRNA insclisiran’dır. Henüz herhangi bir kılavuzda yer almadığından incliseran gibi siRNA PCSK9 supresörlerinin netleşecek olan kullanım ilkelerini, dozaj ve endikasyon bilgilerini yeni yayınların ve kılavuzların ışığında, önümüzdeki ay ve yıllarda daha detaylı olarak öğreneceğiz. EMA tarafından 2020 Aralık ayında onaylanmıştır.

İlaç kombinasyonları: Diyet, egzersiz ve yaşam biçimine dönük tüm önlemlerin alınmasına rağmen tek ajanlı tedavide (monoterapide) istenen hedeflerin sağlanamadığı,  veya yan etkiler nedeniyle yüksek doz statinler tolere edilemediğinde, daha ileri tedavi yöntemlerini denemeden önce ilaç kombinasyonlarının yapılması gerekir.

Kombinasyon tedavilerine geçmeden önce, tedaviden beklenen yararları görmeyen hastaların lipid bozukluklarının primer mi, yoksa sekondermi olduklarına bir kez daha bakmak gerekir. En sık görülen sekonder hiperlipidemi nedenleri; hipotiroidi, kolestatik karaciğer hastalıkları, böbrek hastalıkları ve kronik alkolizmdir. Ayrıca hasta uyumunun diyet ve düzenli ilaç kullanımı yönünden değerlendirilmesi de çok önemlidir.

Sık kullanılan ikilikombinasyonların başlıcalarını aşağıdaki tabloda özetleyerek bilgilerinize sunuyorum. En güvenli kombinasyonların, endikasyonları farklı olmakla birlikte ezetimib+statin kombinasyonu ve balık yağı+fenofibrat kombinasyonu olduğunu belirtmekte yarar görüyorum. Bunların dışında üçlü kombinasyonlargereken durumlarda olabilmektedir. Ezetimib+statin+balık yağı dışındaki üçlü kombinasyonlar için, ikili kombinasyonlara göre gereksiz yan etki vekomplikasyon riski artışından kaçınılması, ikili tedaviye cevap alınamayan ve yüksek riskli veya hiperşilomikronemisi olan hastaların ileri merkezlere sevk edilmesi uygundur. Üçlü kombinasyonlar veya daha ileri tedaviler düşünülen hastaların geciktirilmeden ve herhangi bir komplikasyon gelişmeden önce ileri bir merkeze ve mümkünse özelleşmiş uzmanlara sevk edilmesi yararlıdır.

Son yıllarda kombinasyon tedavilerinde PCSK9 inhibitörleri yer almaya başlamış ve kılavuzlarca önerilmeye başlanmıştır. PCSK9 inhibitörlerinin LDL düzeyini, uygulanan dozaja bağlı olarak, ister monoterapide, ister kombinasyonlarda, nasıl uygulanılırlarsa uygulansınlar yüzde 36-59 arasında düşme ortaya çıkardığı bilinmektedir. Daha önceden üçte ikisi yoğun (yüksek doz) statin tedavi altında olmasına rağmen hedef LDL değerlerine ulaşılamayan, ASKH tanısı almış veya çok yüksek riskli grupta yer alan hiperlipidemili 27564 hastada yapılan FOURIER çalışmasında mevcut yoğun statin tedavisine evolocumab ilavesinin sonuçları incelendiğinde, PCSK9 inhibitörü alan çalışma kolunda ortalama LDL seviyesi 30 mg/dL olurken, placebo kolundaki ortalama LDL düzeyi 92mg/dL olarak bulunmuş ve ortalama 2,2 yıllık takip süresi içinde bütün miyokart infarktüsleri, inmeler, akut koroner ataklar veya revaskülarizasyon olayları yüzde 15 azalma göstermiştir. Sadece ölüm, inme ve miyokart infarktüsleri sonlanım noktası olarak ele alındığında ise bu çalışmadaki risk azalması yüzde 20’dir. ODYSSEY OUTCOMES çalışmasında da,akut koroner sendrom sonrası 18924 hasta üzerinde yapılan mevcut yoğun statin tedavisine Aliricumab kombinasyonun etkisi incelenmiştir. Ortalama 2,8 yıllık izlem sonrasında aliricumab+statin kombinasyonu ile FOURIER çalışmasındakine benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu nedenle son yıllarda PCSK9 inhibitörleri, ezetimib+statin kombinasyonu ile hedef LDL değerlerine ulaşılamayan hastaların tedavi seçenekleri arasına alınmıştır.

KOMBİNASYON	ENDİKASYON	ÖNEMLİ UYARILAR
Statin+Ezetimib	Önemli LDL yükseklikleri	İyi tolere edilir
Statin+Fenofibrat	Önemli kombine hiperlipidemiler	Oldukça etkilidir. Rabdomiyoliz yan etki riski nedeni ile gemfibrozil’i statinlerle kombine etmeyiniz!
Fibrat+Ezetimib	Önemli kombine hiperlipidemiler	İyi tolere edilir. Nadir kullanılan bir kombinasyondur.
Statin+ Safra asidi bağlayıcı reçineler	Önemli LDL yükseklikleri	İyi tolere edilemez.
Statin+nikotinik asit (niasin)	Önemli kombine hiperlipoproteinemi	Oldukça etkili, fakat, yan etkiler oldukça yaygın,diyabet riskini arttırması ve kardiyak risk azalması sağlayamaması nedeniyle kılavuzlarda önerilmiyor
Fibrat+nikotinik asit (niasin)	Ağır hipertrigliseridemi	Son derece nadir durumlarda düşünülebilir. Örneğin; tekrarlayıcı pankreatitlerve tedaviye dirençli hipertrigliseridemisi olan hastalarda düşünülebilir.
Ezetimib+Statin+PCSK9 inhibitörleri (Aliricumab, evolocumab,…)	Önemli LDL yüksekliği	Zorunlu olgularda
Balık yağı+fibrat	Ağır hipertrigliseridemi

 

 

(ESC/EAS 2019’a göre)LDL DÜŞÜRÜCÜ TEDAVİLERDE BEKLENEBİLECEK ETKİNLİK ORANLARI
Uygulanan tedavi	Ortalama LDL azalması
Orta yoğunlukta statin monoterapisi	%30
Yüksek yoğunlukta statin monoterapisi	%50
Yüksek yoğunlukta statin + ezetimibkombinasyonu	%65
PCSK9 inhibitörü	%60
PCSK9 inhibitörü+ yüksek yoğunlukta statin kombinasyonu	%75
PCSK9 inhibitörü+yüksek yoğunluklu statin+ezetimib kombinasyonu	%85

(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55,66-77)

 

LİPİD AFEREZİ

Aferez, ilaç tedavisinin yeterli olamadığı hastalarda uygulanabilen alternatif, fakat invazif ve maliyetli bir yöntemdir. Gerekli olduğu durumlarda hayat kurtarıcı ve prognozu kesin olarak iyileştirdiği iyi bilinen bir yöntemdir. Vücut dışına alınan kanın istenmeyen bileşenlerini kandan uzaklaştırmak veya istenen oranlara getirmek için yapılan bir çeşit süzme ve filtreleme işlemidir. 1975 yılından beri sürekli gelişerek ve güvenliği arttırılıp, maliyeti düşürülerek klinik kullanımı giderek artan bir yöntemdir.

Aferezin hiperlipidemili hastalarda endike olduğu durumların başlıcaları şunlardır:

-Homozigot ailesel hiperkolesterolemililer (Genellikle LDL>600mg/dL)

-Koroner arter hastalığı olup her türlü ilaçlı tedaviye rağmen kan kolesterol düzeyi 130mg/dL’nin üzerinde kalanlar

-Optimal LDL düzeyinin sağlanmasına rağmen izole lipoprotein(a) düzeyinin yüksek olduğu koroner arter hastaları (Lp(a)>60mg/dL ise)

-Akut pankreatitle birlikteki hiperşilomikronemili hastalar

Aferez için kullanılan birçok yöntem vardır. Bunların başlıcaları; LDL immunoaferezi, HELP (Heparin induced extracorporal LDL precipitation), Dextrane sulfate’lı LDL aferezi, DALI (Direct adsorption of lipoproteins), Lipid filtrasyonu ve MDF (Membrane differantial filtration) ve plazmaferezdir.

 

TEMD 2019 kılavuzunda: Dislipidemide aferez uygulamaları için, Plazmaferez veya LDL-Aferezi olarak iki uygulama şekli ele alınmıştır.

Hipertrigliseridemiye bağlı akut pankreatit vakalarında atak sırasında uygulanan etkin tedaviye rağmen trigliserid düzeyi ≥1000 mg/dL olarak seyreden dirençli olgularda plazmaferez tedavisinin yararlı olabileceği bildirilmiştir.

“ Plazmaferez: Standard diyet ve maksimum doz statin tedavisine rağmen tedavi hedefine ulaşılamayan Ailesel Hiperkolesterolemili olgularda uygulanabilir. Nonspesifik bir tedavi yöntemidir. Plazma değişimi sırasında LDL ve trigliserid azalırken, albumin, immunoglobulinler, koagülasyon faktörleri, fibrinolitik faktörler gibi önemli plazma proteinleri ve bunların yanısıra HDL de azalır. Her aferez seansında LDL düzeylerinde yaklaşık %50 oranında düşme sağlanır. Nonspesifik bir yöntem olması plazmaferezin en önemli sınırlılığıdır.”

“LDL aferezi: Tıbbi tedaviye rağmen hedef değerlere ulaşılamayan dirençli veya statin intoleransı olan Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında, LDL düşürmek için etkin bir yöntemdir. Maksimum doz statin ve ezetimib tedavisiyle LDL-K düzeyleri hedefte olmayan hastalarda önemli bir seçenektir. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık gelişiminin yanı sıra, kolesterol ilişkili embolik hastalık, fokal segmental glomerular skleroz, ani işitme kaybı, yaşa bağlı maküler dejenerasyon gibi diğer vasküler hastalıkların azalmasını sağlar. LDL aferezi selektif bir tedavi metodudur. LDL Aferezi ile LDL ve Apo-B gibi aterojenik lipoproteinlerin kandan uzaklaştırılması mümkün olur. LDL Aferezi HDL, total serum proteini, albumin ve immunoglobulin gibi diğer plazma bileşenlerinde önemli değişikliğe neden olmaz. Plazmafereze göre yaklaşık 2 kat daha pahalıdır ancak kardiyovasküler koruyuculuğu daha fazla, yan etkisi de daha azdır. Günümüzde Ailesel Hiperkolesterolemi tedavisinde statin ve ezetimibden sonra en önemli tedavi yöntemi LDL Aferezi olarak TEMD-2019 kılavuzunda önerilmektedir.LDL aferezi diyet ve maksimum doz statinle birlikte uygulanmalıdır. Aferez sıklığı için tedaviye alınan yanıt ve klinik durum önemlidir. Hastanın durumuna göre, Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında 2-3 haftada bir, Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olgularında ise 1-2 haftada bir uygulanır. Seanslar arası LDL değerlerine göre kişiye özel bir tedavi planı çıkartılmalıdır. Homozigot hastalarda, komplikasyonların gelişmesini engellemek için mümkün olduğu kadar erken afereze başlanmalıdır.”

Günümüzde, aferez tedavisi öncesi ilaç seçeneklerine hızla yeni seçeneklerin eklenmesi, hem maliyet, hem güvenlik, hem de mesleki başarının artması yönünden sevindiricidir. (Bkz. İlaçlar, ilaç kombinasyonları ve gen tedavileri)(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55,66-77)

 

CERRAHİ TEDAVİLER

İlaç ve aferez tedavilerinde sağlanan ilerlemeler, hiperlipidemi tedavisinde endike olabilecek cerrahi tedavi seçeneklerine artık gerek bırakmamaktadırlar. Bununla beraber, çok nadir de olsa, gerekebilme olasılıkları nedeniyle cerrahi yöntemler konusundaki bilgilerimizi tazelememiz gerektiğine inanıyorum.

İleal bypass: 40 yıl önce tasarlanıp uygulanmaya başlanan bu yöntemle safra asidi kaybı arttırılmakta ve karaciğerdeki LDL reseptörlerinin aktivisinde artış sağlanmaktadır. Homozigot hiperkolesterolemililerde karaciğer LDL reseptörü olmadığı için fazla yararlı olmayan bu yöntem heterozigotlarda yüzde 40 civarında LDL düşüşü sağlamaktadır. 1990 ve 1995 yıllarında sonuçları açıklanan 500’e yakın hasta içeren bir araştırma, miyokart infarktüsü geçiren orta derecede kolesterol yüksekliği olan hastalarda 9.7 yıllık sağ kalımı kontrol grubuna göre yüzde 37.7 sağ kalım artışı ve yüzde 35 civarında yeni miyokart infarktüsü azalması olduğu bildirilmiştir. Bunun yanı sıra opere grupta 6 kat fazla böbrek taşı ve 4 kat fazla safra taşı ve yüzde 6-8 ishal gelişimi bildirilmiştir. Tek başına ileal by-pass tedavisinin başarısı, yarattığı tüm sıkıntılara karşın, ılımlı bir statin tedavisinin başarısını aşamamaktadır. Öte yandan yüksek morbidite ve cerrahi mortalite riski bulunmaktır.

Portokaval şant: Portokaval şant operasyonu karaciğerdeki kolesterol yapımını ve HMG-CoA redüktaz aktivitesini yarı yarıya düşürmektedir. Portokaval şant operasyonu yapılan homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda operasyon sonrası LDL düzeylerinde yüzde 10 ile 70 arasında düşme olduğu bildirilmiştir.  Geniş çaplı ve kontrol grubu içeren bir portokaval şant araştırması henüz yayınlanamamıştır.

Karaciğer tranplantasyonu: Ailesel homozigot hiperkolesterolemili olup, oldukça az sayıdaki hastaya yapılan karaciğer nakillerinin sonuçları son derece dramatiktir. Transplantasyon sonrası kan LDL düzeyleri hızla normalleşmektedir. Sadece hiperkolesterolemisi olanlara karaciğer transplantasyonu yapılması nadir görülen bir durumken, ailesel homozigot hiperkolesterolemi ve buna bağlı iskemik kardiyomiyopatisi olanlarda, kalple birlikte kombine karaciğer transplantasyon yapılması gereklidir. Bu şekilde hastaların prognozları olabildiğince iyileşmektedir.

GEN TEDAVİSİ

Lipoprotein metabolizmasında yer alan ve çeşitli hastalıkların oluşumuna neden olan genlerin birçoğu saptanmış ve gen mühendisliği ile bunların tedavisine yönelik çalışmalar yıllar önce başlamıştır. Çeşitli hayvan çalışmalarının yanı sıra sonuçları uzun dönemde pek parlak olmayan insan olgularda yayınlanmıştır.

Lipid bozukluklarının gen tedavisinde karşılaşılan sorunların başında, gen nakledilecek karaciğer ile intestinal dokulardaki hücrelerin hücre bölünme hızlarının oldukça düşük olması ve bu hücreler ile bağışıklık sistemine uygun gen taşıyıcıların olmaması gelmektedir. Geçmişte,  gen aktarımı için ön planda tercih edilen vektörlerinin başında adenovirusler gibi viral vektörlergelmiştir. Bunlara karşı bağışıklık sisteminin verdiği cevap, gen tedavisinden beklenen tüm yararları belli bir süre içinde ortadan kaldırmıştır.  Günümüzde daha uygun gen aktarıcıları, veya invitro genetik onarımdan geçmiş dokuların kullanımı ile son derece dramatik ilerlemelerin olması umulmaktadır. mRNA ve siRNA yolu ile genetik açılımların değiştirilmesi, hücrelerin eksik fonksiyon ve/veya reseptör ve/veya enzimlere sahip olmaları sağlanabilir hale gelmeye başlamıştır. Bir başka deyişle genleri değiştirebilecek veya ekleyebilecek aşama için yapılan çalışmalar henüz gelişme döneminde ise de, mevcut genlerin çalışması değiştirilebilir hale gelmeye başlanmıştır. Bu durumun, dislipidemi tedavisinde mipopersen ve insclisiran gibi mRNA ve siRNA’ların uygulamaya girmesiyle, önümüzdeki ay ve yıllarda bu teknolojiyle yapılan uygulamaların hızla gelişmesi ve günümüzün ilaç tedavilerinde dramatik değişiklikler olması gerçekleşmeye başlamıştır.İncliseran 2020’de Avrupa Birliğinde (EMA) ilaç olarak onaylanmıştır. (12, 48, 79)

Genetik test ile ailesel Lipoprotein lipaz eksikliği tanısı konmuş, etkin ilaç tedavisi ve diyette yağ kısıtlamalarına rağmen tekrarlayan ciddi pankreatit atakları geçiren erişkin hastalar için, TEMD 2019 kılavuzunda,  Alipogenetiparvovec (Glybera), yağlı gıda alımı sonrası şilomikron parçacıklarının temizlenmesini sağlayan lipoproteinlipaz enzim aktivitesini geri kazandıran bir tedavi olarak onay aldığı bildirilmiştir. Trigliserid düzeylerinde yüzde 40-60 azalma sağladığı ve uygulamadan sonraki 6 yıllık izlemde trigliserid düzeyinden bağımsız olarak pankreatit sıklığı ve şiddetinin %50 azaldığı gösterilmiştir.(1,3,7,9, 11,12,19,44-46, 48, 51-55, 66-82)

 

 

 

 

Kaynaklar:

1. Genest J, Libby P. Lipoprotein Disorders and Cardiovascular Disease. In (eds) Mann DL, Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Thenth Edition Braunwald’s Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine. Elsevier Saunders. Philadelphia, 2015. S: 980-1000
2. Onat A, Yüksel H. Türk Halkında Lipid, Lipoprotein ve Apolipoproteinler. Onat A. TEKHARF 2017. Logos Yayıncılık. İstanbul, 2017. Sayfa 41-63
3. Heper C. Dislipidemiler. In (ed). Heper C.Multidisipliner Kardiyoloji Nobel Tıp Kitapevleri. İstanbul, 2002. Sayfa 161-175
4. Fredrickson DS, Lees RS. A system for phenotyping hyperlipoproteinemia. Circulation 1965;31:321-327.
5. Bibbins-Domingo K, Grossman D C, Curry SJ,et al. “Screening for Lipid Disorders in Children and Adolescents”.  2016;316 (6): 625–33. doi:10.1001/jama.2016.9852. PMID 27532917.
6. Chou ,Dana T, Blazina I, Daeges M, et al. “Screening for Dyslipidemia in Younger Adults: A Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force”. Annals of Internal Medicine 2016. 165 (8): 560–564. doi:7326/m16-0946
7. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease:Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/ Amercan Heart Association Task Force on Clinical Practise Guidelines. Circulation.2019;140.e5563-e595. Doi:10.1161/CIR 0000000000000677
8. Duncan AL, Ruprecht JR, Kunji ERS, Robinson AJ. Cardiolipin Dynamics and binding to conserved residues in the mitochondrial ADP/ATP carrier.Biochim Biophys Acta.2018;1860(5):1035-1045
9. American Diabetes Association.Cardiovascular Disease and Risk Management: Standarts of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care 2021;44(supll.1):S125-150
10. American Diabetes Association. Comprehensive Medical Evaluation and Assesment of Comorbidities: Standarts of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care.2021;44(Suppl 1):S40-S52.
11. Handelsman Y, Jellinger PS, Guerin CK, et al.Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinology on the Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Algorithm-2020 Executive Summary. Endocrine Practice 2020; 26(10):1196-1224
12. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Dislipidemi Tanı ve Tedavi Kılavuzu 2019.Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği. 7. Baskı. Ankara, 2019
13. Serdar Z, AslanK, Dirican M, Sarandöl E, Yeşilbursa D. Lipid and protein oxidation and antioxidant status in patients with angiographically proven coronary artery disease. Clinical Biochemistry, 2006:39; 794-803
14. Sarandöl A, Sarandöl E, Saygın S, et al.Oxidation of apolipoprotein B-containing lipoproteins and serum paraoxonase/arylesterase activities in major depresive disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology and biological psychiatry. 2006;30(6):1103-1108
15. Can Ü.Okside LDL ve reseptörülektin benzeri okside-LDL reseptör-1.Genel Tıp Derg 2016;26(4):121-126
16. Maiolino G, Rossitto G, Caielli P etal.The role of oxidized low-density lipoproteins in atherosclerosis:the myths and the facts. Mediators inflamm 2013;2013:714653
17. Hergenç G.Yüksek Dansiteli Lipoprotein Ailesi.Türk kardiyol dern arş 2000;28.190-197
18. Ray K K, Whright R S, Kallend D, et al. Two Pase 3 Trials of Insclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2020:382;1507-1519
19. Raal JF, Kallend D, Ray KK, et al. Insclisiran forthe Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 382:1520-1530.
20. de Ferranti SD, de Boer IH, Fonseca V, et al. Type 1 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation. 2014;130(13):1110- 1130. doi:10.1161/CIR.0000000000000034. 217.
21. Wu L, Parhofer KG. Diabetic dyslipidemia. Metabolism – Clinical and Experimental. 2014;63(12):1469-1479. doi:10.1016/j.metabol.2014.08.010.
22. Krauss RM. Lipids and Lipoproteins in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2004;27(6):1496-1504. doi:10.2337/diacare.27.6.1496.
23. Morgantini C, Natali A, Boldrini B, etal. Anti-inflammatory and antioxidant properties of HDLs are impaired in type 2 diabetes. Diabetes 2011;60(10):2617-2623
24. Feingold K R. Dislipidemia in Diabetes. İn Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. Editors.Endotext (İnternet). South Dartmouth (MA): MD Text.com,Inc.2000-.(August 10, 2020)
25. Ducroux C, Desilles J-P, Mawhin M-A, ett al. Protective effect of ApoA1 (Apoliprotein A1)-Milano in a Rat Model of Large Vessel Occlusion Stroke 2020;51:1886-1890
26. Eriksson M, Schönland S, Yumlu S, etal. Hereditary Apolipoprotein A1-Associated Amyloidosis in Surgical Pathology Specimens. Identification ofThree Novel Mutations in the APOA! Gene. J Mol Diagn.2009;11(3):257-262
27. Erdur C B, Yiğithan G. Çocuklarda Hipolipidemiler. İzmir Dr.Behçet Uz Çocuk Hast.Dergisi 2016;6(1):1-8
28. Savaş BS, Gültekin İnsülin direnci ve klinik önemi. SDÜ tıp fak Derg 2017:2483):116-125
29. Heper C. Ateroskleroz. İn Heper C.(ed) Multidisipliner Kardiyoloji 2002. Nobel Tıp Kitapevleri. İstanbul, 2002. Sayfa
30. Engin AB. What is Lipotoxicity?. Adv Exp Med Biol. 2017:960;197-220
31. Mutlu HH, Akyüzlü ZN. Tiroit hastalığı olanlarda trigliserit/glikoz indeksi insülin direnci belirteci olarak kullanılabilir mi?. Ege Tıp Dergisi 2020;59(3):165-173
32. Jin J-L, Cao Y-X, Wu L-G, et al. Triglyseride glucose index for predicting cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease. J Thorac Dis. 2018;10(11):6137-6146
33. Moon S, Park J-S, Ahn Y. The cut-off Values of Triglyserides and Glucose Index For Metabolic Syndrome in American and Korean Adolescents. J Korean Med 2017;32(3):427-433
34. Wang L, Cong H-L, Zhang J-X, et al. Triglyseride-glucose index predicts adverse cardiovascular events in patiens with diabetes and acute coronary syndrome. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19(1):80.doi:10.1186/s12933-020-01054-z
35. Shamim A, Mahmood T, Ahsan F, et al. Lipids:An insight into the neurodegenerative disorders. Clinical Nutrition Experimental. 2018;20:1-19
36. Cansev M. Nörodejeneratif Hastalıkların Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar: Tıbbi Beslenme. İn Heper C.(ed) Meslek Sevgisi Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi 2016-2018 Dönem Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları. 2018:111-125
37. Hauser RA, Zesiewics T A. Advances in the Pharmacologic Management of Early Parkinson Disease. Neurol, 2007; 13(3):126-132
38. Taneli B. Geriatrik Psikiatride Alzheimer Hastalığı ve Önleme Stratejileri. İn Heper C.(ed) Meslek Sevgisi Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp eğitimi 2016-2018 Dönem Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları. 2018:126-182
39. Schneider M, Levant B, Reichel M, et al. Lipids in psychiatric disorders and preventive medicine. Neubiorev.2017;76:336-362
40. Sivrioğlu Y. Kardiyovasküler Hastalıklar ve Psikiatri. In (ed). Heper C. Multidisipliner Kardiyoloji. 2004-2005. 2.Baskı. Nobel ve Güneş Tıp Kitapevi. Bursa; 2004:673-680
41. Toman H, Şahin H, Aydın H, et al. Yoğun Bakım Ünitesinde Kullanılan İki Farklı Paranteral Beslenme Ürününün İnflamatuar Yanıta Etkileri. DergiPark 2014;2(4):160-164
42. Şentürk E. Yoğun Bakımda Total Parenteral Beslenme. Klinik Gelişim .2011;24:50-52
43. Ganda OP, Mitri J. Current Consensus and Controversies in Guidelines for Lipid and Hypertension Management in Diabetes. Curr Cardiol Rep. 2016;18(11):114. doi:10.1007/s11886-016-0790-1
44. in Lane KAG (ed.). (çeviri editörü: Solakoğlu Z.) the Merck Manuel 18.th ed. Nobel Tıp Kitapevleri. İstanbul. 2008: 128-133
45. Chang CC, Hsieh YY, Tsai HD, Yang TC, Yeh LS, Hsu TY. Acute Pancreatitis in Pregnancy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1998;61(2):85-92.
46. Scherer J, Singh V, Pitchumoni CS, Yadav D. Issues in Hypertriglyceridemic Pancreatitis – An Update. Journal of clinical gastroenterology. 2014;48(3):195-203. doi:10.1097/01.mcg.0000436438.60145.5a.
47. Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A, et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice—Evidence‐Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Sixth Special Issue. Shaz B, ed. Journal of Clinical Apheresis. 2013;28(3):145-284. doi:10.1002/jca.21276.
48. Mach F, Baigent C, catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal (2020) 41: 111-188 doi:10.1093/eurheartj/ehz455
49. Heper C. 2018’den Hipertansiyon Notları.İn Heper C.(ed) Meslek Sevgisi. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp eğitimi 2018-2019 Dönem Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2020: 51-75
50. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. ESC/ESH 2018 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).Eur Heart J. 2018;39(33):3021-3104
51. Daniels SR. Pediatric guidelines for dyslipidemia. Journal of Clinical Lipidology. 2015;9(5):S5-S10. doi:10.1016/j. jacl.2015.03.105.
52. Guardamagna O, Cagliero P, Abello F. Management of Inherited Atherogenic Dyslipidemias in Children. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17(2):150-161. doi:10.1111/j.1744-9987.2012.01146.x.
53. Daniels SR. Management of hyperlipidemia in pediatrics. Current Opinion in Cardiology. 2012;27(2):92-97. doi:10.1097/HCO.0b013e32834fea6c. 205
54. Boden WE, ProbstfieldJL, Anderson T, etal.AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL colesterol levels receiving intensive statin therapy.N Engl J Med 2011;365:2255-2267
55. Landray MJ, haynes R, Hopewell JC, et al. HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended-relase niacin with laropiprant in high risk patients. N Engl J Med 2014;371:203-212
56. Cruciat G, Nemeti G, Goidescu I, et al. Hypertriglyceridemia in pregnancy-diagnostic approach, management and follow up care. Lipids Heath Dis. 2020;19(1):2.doi:10.1186/s12944-019-1180-7.
57. DeRuiter MC, Alkemade FE, Gittenberger-de Groot AC, Poelmann RE, Havekes LM, van Dijk KW. Maternal transmission of risk for atherosclerosis. Current Opinion in Lipidology. 2008;19(4):333-337. doi:10.1097/MOL. 0b013e328304b670.
58. Blaha M, Lanska M, Blaha V, Boudys L, Zak P. Pregnancy in homozygous familial hypercholesterolemia – Importance of LDL-apheresis. Atherosclerosis Supplements. 2015;18:134-139. doi:10.1016/j.atherosclerosissup.2015.02.024
59. Reynolds RM, Allan KM, Raja EA, et al. Maternal obesity during pregnancy and premature mortality from cardiovascular event in adult offspring: follow-up of 1 323 275 person years. BMJ. 2013;347(aug13 1):f4539-f4539. doi:10.1136/bmj.f4539.
60. Hochner H, Friedlander Y, Calderon-Margalit R, et al. Associations of Maternal Prepregnancy Body Mass Index and Gestational Weight Gain With Adult Offspring Cardiometabolic Risk FactorsClinical Perspective: The Jerusalem Perinatal Family Follow-Up Study. Circulation. 2012;125(11):1381-1389. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.070060.
61. Sun Y, Fan C, Wang S. Clinical analysis of 16 patients with acute pancreatitis in the third trimester of pregnancy. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2013;6(8):1696-1701.
62. Russi G. Severe dyslipidemia in pregnancy: The role of therapeutic apheresis. Transfusion and Apheresis Science. 2015;53(3):283-287. doi:10.1016/j.transci.2015.11.008.
63. Karalis KE, Hill AN, Wild RA. The risks of statin use in pregnancy. J Clin Lipidol.2016;10(5):1081-1090
64. Godfrey LM, Erramouse J, Cleveland KW, et al. Teratogenic risk of statins in pregnancy. Ann Pharmacother.2012;46(10)1419-1424
65. Taguchi N, Rubin ET, Hosokawa A, et al. Prenatal exposure to HMG-CoA redüctase inhibitors: effects on fetal and neonatal outcomes. Reprod Toxicol.2008;26(2):175-177
66. Siri-Tarino PW, Krauss RM. Diet, lipids, and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2016;27(4):323-328
67. Carson JAS, Lichtenstein AH, Anderson CAM, et al. Dietary Cholesterol and Cardiovascular Risk: A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2020;141:e39-e53
68. American Heart Association. Healty living.https://www.heart.org/en/healty living.
69. American Heart Association.Cholesterol.https://www.heart.org/en/healty topics/cholesterol
70. Investigators TA-H. Niacin in Patients with Low HDL Cholesterol Levels Receiving Intensive Statin Therapy. http:// dxdoiorg/101056/NEJMoa1107579. 2011;365(24):2255-2267. doi:10.1056/NEJMoa1107579.
71. Anderson TJ, Boden WE, Desvigne-Nickens P, et al. Safety Profile of Extended-Release Niacin in the AIM-HIGH Trial. http://dxdoiorg/101056/NEJMc1311039. 2014;371(3):288-290. doi:10.1056/NEJMc1311039.
72. Group TH-TC. Effects of Extended-Release Niacin with Laropiprant in High-Risk Patients. http://dxdoiorg/101056/ NEJMoa1300955. 2014;371(3):203-212. doi:10.1056/NEJMoa1300955.
73. American Diabetes Association. Cardiovascular Disease and Risk management: Standarts of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care 2021; 44(S1): s125-s150
74. Skulas-Ray AC, Wilson PWF, Haris WS, et al. Omega-3 fatty Acids for the Management of Hypertriglycedimia: A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation 2919;142(12):e673-e691
75. Cannon CP, Blazing MA, Guigliano RP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:1670-1681
76. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviot SD, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCKS9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaecemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol2017;5:941-950
77. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. ODYSSEY OUTCOMES Commees and Investigators. Alirucumab and cardivascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379-2107
78. Spivak H, Sakran N,Dicker D, et al. Different effects of bariatric surgical procedures on dyslipidemia: a registry-based analysis. Surg Obes Relat Dis 2017; 13(7):1189-1194
79. Mogadasian MH, Frohlich JJ, Saleem M, et al. Surgical management of dyslipidemia: clinical and experimantal evidence. J Invest Surg. 2001;14(2):71-78
80. O’Riordan. Insclisiran Approved in Europe for Lowering LDL Cholesterol.tctmd 2020.12.11
81. Cupido AJ, Reeskamp LF, Kastelein JJP. Novel lipid modifying drugs to lower LDL cholesterol. Current Opinion in Lipidology. 2017;28(4):367-373. doi:10.1097/MOL.0000000000000428.
82. .Gaudet D, Méthot J, Déry S, et al. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPL<sup>447x<1sup>gene therapy for lipoprotein lipaz defiency: an open label trial. Gene Therapy 2012;20(4):361-360. Doi:10.1038/gt.2012.43.